Zweiter Sitzungstag

Donnerstag, den 15. April 1971, 8.30 Uhr s. t. II. Hauptsitzung zum II. Leitthema

Tumoren a) Neue A s p e k t e zur Tumorgenese Pr~isident: Ich bcgriiBe Sie zum zweiten KongreBtag und erSffne die zweite ttauptsitzung, die unter dem Leitthema Tumoren steht. Wir wollen versuchen, in einem ersten allgemeinen Teil ,,neue Aspekte zur Tumorgenese" zu besprechen und in einem zweiten Toil am Vormittag dann speziell die Chirurgie des Colon- und des Rectum-Carcinoms, das zuletzt vor 10 J a h r e n auf unserem Kongreg besprochcn worden ist und bei dem sichcr in der Zwischenzeit weitere Fortschritte erreicht worden sind. Ich darf zun~ehst, u m das Gesamtproblem Tumor -- ich darf wohl sagen -- von sachkundigster Seite umreiBen zu lassen, Hcrrn Kollegen Bauer u m seine einleitenden Ausffihrungen bitten.

10 2. Zum Tumorproblem (Einffihrungsvortrag) K. H. BAuEr-Heidelberg The Tumour Problem

Summary. First the present position of cancer in man is described: 1. further increase in cancer, 2. disproportionately high increase in bronchial carcinoma, especially in males, 3. shift of cancer incidence in b o t h sexes, 4. rate of cures (stage 1--55°/0, all stages together--35°/0 five-year cures). Of the causes of cancer first t a r cancer (1874) and bladder cancer of aniline workers (1895) are mentioned. W i t h regard to the best documented chemical and physical cancer noxae, all radiant energy of wave lengths shorter t h a n visible light is potentially carcinogenic. Age b y itself does not produce cancer b u t prepares the ground. Cancer is a n exogenous disease in 90 °/0 of cases. Among the new aspects in h u m a n cancer research the transmission b y carcinomatous donors in organ transplant a t i o n is pointed out, especially the already great n u m b e r of early tumours in recipients following the use of immunosuppressive cytostatic drugs. The main chance of an "anti-cancer future" lies in prevention. Legislative possibilities are pointed out. New hope stems from the discovery of carcinogens in the environment a n d from mutagenicity research which promise to find potentially carcinogenic substances even before they enter the biosphere of man. Smoker's cancer proves the importance of individual prophylaxis. I t is no longer possible to plead ignorance. U p to the year 2000 a further increase in cancer must be anticipated.

Zusammen/assung. Der Vortrag zieht zun/ichst eine Krebsbilanz beim Menschen: 1. Weitere Krebszunahme, 2. Unverhi~ltnismiiBig hohe Bronchialkrebszunahme, besonders beim Mann,

Neue Aspekte zur Tumorgenese

251

3. Massenverschiebung beim Krebs beider Geschlechter, 4. Heilzifferbilanz (Stadium I 550/0, alle Stadien zusammen 35 °/0 Fiinfjahresheilnng). Bei der Krebsverursachung wird vom Teerkrebs (1874 !) und vom Blasenkrebs der Anilinarbeiter (1895) ausgegangen. Von den besten erforschten chemischen und physikalischen Krebsnoxen: Alle Strahlernergien mit Wellcnl/£ngen kiirzer als das ~sichtbare Licht, sind potentiell krebsauslSsend. Das Alter selbst erzeugt keinen Krebs, aber ermSglicht ihn. Krebs ist ein zu 900/0 exogen erworbenes Leiden. Bei den neuen Aspekten in der mcnschlichen Krcbsforschung wird anf die Krebsfibertragung durch krebskranke Spender bei der Organtransplantation hingewiesen, vor allem auf die bereits hohe Zahl yon friihzeitigen Tumoren bei den Empf~ngern als Folge immunosuppressiver Cytostatica. Die ,,Antikrebszukunft" hat ihre Hauptchance in der Krebsvcrhiitung, tIinweise auf gesetzgeberische MSglichkeiten. Neue Hoffnungen knfipfen sich an die Erforschung der Carcinogene der Umwelt nnd an die Mutagenit~tsforschung, die potentiell krebserzeugende Substanzen schon zu entdecken verspricht, bevor sie in die Biosph/£re des Menschen gelangen. Am l~aucherkrebs erweist sich die Bedeutung der Xndividualprophylaxe. Nicht-Wissen ist nicht mehr vorschfitzbar. Bis zum Jahre 2000 ist noch mit einer weiteren Krebszunahme zu rechnen. Herr President, zun~chst aufrichtig Dank ffir die Aufforderung, als Kliniker die Vortragsreihe zum Tumorproblem zu erSffnen! Es geht m i r d a r u m , a) K r e b s b i l a n z b e i m Menschen zu ziehen, b) neue Aspekte ffir die klinische K r e b s f o r s c h u n g aufzuzeigen u n d c) Stichworte zur A n t i k r e b s z u k u n f t zu liefern.

I° ad a) KrebsbiIanz: Faktum I : Krebs nimmt weiter zu/ D e r P r o z e n t a n t e i l der K r e b s t o t e n a n der Gesamtsterblichkeit b e t r u g im im im im im im

Jahr Jahr Jahr Jahr Jahr Jahr

1922 1928 1938 1948 1956 1967

6,50/0 9,8°/o 12,6°/0 15,0°/o 18,6°/o 20,9°/0 .

Das b e d e u t e t : 1922 war erst jeder 15. Todesfall ein K r e b s v e r s t o r b e ner, 1938 bereits jeder 8. u n d h e u t e s t i r b t jeder 5. Mensch a n Krebs. Natfirlich spielt hierbei - - vgl. d e n b e k a n n t e n T e r r y - B e r i c h t 1 (Abb. 1) - - die Z u n a h m e 1. d u t c h d e n Bev61kerungszuwachs u n d 2. ( d a n k der Z u n a h m e der d u r c h s c h n i t t l i c h e n Lebensdauer) der Altersfaktor -- day o n noch sp/~ter! - - eine wichtige, aber d u r c h a u s n i c h t die allein entschei1 Benannt nach L.L. Terry, dem Surgeon General of the US-Public HealthService als Chairman des Beratungskomites ,,Smoking and tIealth".

Tumoren

252 0 70

Zusdtzliche Zunahme

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40

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30

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Zunahrne

durch Wachstum der BevSlkerung

10 1900

Zunahme d u r c h Ver.-

Krebstodesfdl[e 1900 1910

1920

1930

1940

1950

1960

Abb. 1. KrebssterblichkeR (alle Formen) in den USA yon 1900--1960 (aus dem ,,Terry-Bericht" 1966) dende Rolle; denn es gibt noch das dritte grol~e Feld ,,residual increase", die ,,zus/~tzliche Zunahme" (Abb. 1 oben). Hinter diesem Areal verbirgt sieh vornehmlieh das F a k t u m I I der Krebszunahme: der groteske Bronchiallcrebsanstieg seit der Jahrhundertwende: I n England gab es 1900 -- abgerundet -- 250 Bronchialkrebsverstorbene, 1968 26 500! Das ist mehr als das Hundertfache. Bei uns (vgl. Abb. 2) stieg die Zahl der Bronchialkrebstodesf/~lle von 7 650 im Jahre 1952 bis 1967, also in 15 Jahren, auf 19 550. Das sind mehr als 154°/0 Zunahme, mehr als 10o/o pro Jahr. Damit bin ich zugleich beim F a k t u m I I I : der Massenverschiebung beim Krebs beider Geschlechter. Dank der Genitaltumoren starben frfiher -- z. B. noch 1925 -- 12°/o mehr Frauen an Krebs als Miinner. 1959 betrug das Frauen-Plus noch 1,8°/o . Heute sterben 8,60/0 mehr M~nner an Krebs als Frauen. Gleich die Itauptgrfinde: Bei der Frau nimmt deren h~ufigster Krebs, das Uteruscarcinom, st~ndig ab. Die Gyn~kologen heilen im Stadium I 91°/o und erzielen -- alle Formen und Stadien zusammengenommen -eine absolute Krebsheilziffer yon fiber 500/0: Also Rfickgang der Krebssterbeziffern durch Steigerung der Krebsheilziffern! Beim Mann dagegen ist der Bronchialkrebs nicht nur der h~ufigste, sondern zugleich der prognostisch ungfinstigste 0rgankrebs: Weniger als 5 °/0 Ffinfjahresheilung aller Zug~nge. Dieser doppelt negative Effekt tr~gt

253

Neue Aspekte zur Tumorgenese Altersabh~ngige Sterblichkeit a n Lungenkrebs 1952-1960 (bezogenauf je 100000Einwohner desselbenJahres)

fihmer

Frauen

Abb. 2.'Altersabh~ngige Sterbliehkeit an Bronchialkrebs yon 1952--1960, jeweils bezogen auf 100000 Einwohner des gleichen Jahres (aus K. H. Bauer: Arbeitsgemeinschaft des Landes Nordrhein-Westfalen, Heft 174. Opladen: Westdeutscher Verlag, 1963)

die H a u p t s c h u l d a) a n der K r e b s z u n a h m e fiberhaupt, b) a n der Massenv e r s c h i e b u n g des Krebses zu L a s t e n der M/inner. Ffir d e n K l i n i k e r ist natfirlich die Bilanz aller B i l a n z e n - - Faktum I V / - - die Heilzi[/erbilanz. U n b e s t r e i t b a r : Die Heilziffern steigen. Es bleibt

254

Tumoren

aber die harte Wirklichkeit: Wir erzielen im Stadium I wohl 550/0 Fiinfjahresheilung, alle Stadien und alle Formen zusammengenommen aber nut 35 °/0. 65 °/0 bleiben also auf die Dauer ungeheflt, das sind zwei Drittel. Das bedeutet, die Prozentzahlen umgerechnet in die absoluten Zahlen: Von den heute fiber 60 Millionen Einwohnern der Bundesrepublik werden zwar 6 Mfllionen vom Krebs geheilt werden, abet wenigstens 12 Millionen werden dem Krebs erliegen. Es ist klar: Wir mfissen durch diesen Bilanz-Schock hindurch, wenn wit zu neuen Ufern gelangen wollen. Alle 4 Fakten zusammen laufen schlie61ich hinaus auf den erst menschenspezifischcn Urdrang: rerum cognoscere causas! Tats/ichlich ist die Kausalit/itsforschung der Triumph der letzten 50 Jahre, zugleich das naturwissenschaftliche Fundament der Krebsprophylaxe. II. Bei der Krebsverursachung w/ire es im 99. Jahre unsercr Geschichte eine Unterlassungss/inde, ged/ichte ich nicht der Pioniere der Krebskausalit/it aus unseren eigenen Reihen. 1874 berichtete Volkmann-Halle auf unserem 3. Kongrel~ fiber den ,,Theer- und Ruflkrebs" bei Arbeitern in Braunkohlentheer- und Paraffinfabriken, die -- wSrtlich! -- ,,mit dem noch fl/issigen oder breiigen Fabrikationsmaterial manipulierten und sich mit ihnen fortw/ihrend die Kleider impr/ignierten". Die nachfolgendc ,,Thcerkr/itze" wurde die erste Teer-Pr/icancerose und die resultierenden Hautkrebse (unter sp/iter vielen anderen), die ersten Berufskrebse dutch lokal wirkende Teer-Carcinogene. Man ist fiberrascht, welch' ganz verschiedene Berufsarten vom ,,Teer= krebs" betroffen sind. Itier einige Beispiele: Teerarbeiter Seiler Fischer Pecharbeiter

Schornsteinfegcr RuBstampfer Baumwollspinner Asphaltarbeiter

Kesselheizer Paraffinarbeiter Brikettarbeiter Rullsacktr~ger

Ich fibergehe die ersten experimentellen Teer-Carcinome (Hautkrebsc, und Tierpinselung) durch Yamagiwa und Ishikawa 40 Jahre, und die chemische Aufkl/irung der Teer-Carcinogene durch das Londoner Krebsinstitut 60 Jahre nach Volkmanns erster Beschreibung. Nur zwei der zahlreichen Teer-Carcinogene seien herausgegriffen (Abb. 3): Das schwach carcinogeue 1,2-Benzanthracen und das 3,4~ Benzpyren, lctzteres eines der st/irkst carcinogenen Stoffe fiberhaupt~ Dieses Benzpyren muB als eine wahre Schicksalssubstanz aller industrialisierten VSlker bezeichnet werden. Zwar ist Benzpyren nicht der einzige polycyclische Kohlenwasserstoff, der die Umwelt des Merrsch~n carcinogen verseucht, er ist aber fiir chemische Krebsnoxen repr/ise~tativ wie k a u m ein anderer Stoff. Benzpyrcn ist der wirksame Bestandteil j eglicher Sort(~

Neue Aspekte zur Tumorgenese

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© Benzol

Anthracen

1 : 2 -Benzanthraeen

3:4-Benzpyren

Abb. 3. Carcinogene polycyelische Kohlenwasserstoffe (Teerderivate)

Abb.4. Hautcarcinom bei M~iusen nach Pinselung mit 0,3°/oiger L6sung von 3 : 4Benzpyren in Ather (aus K. H. Bauer: Das Krebsproblem, 2. Aufl., Abb. 101, S. 363. Berlin-Heidelberg-New York: Springer 1963)

y o n Teer, auch v o n T a b a k t e e r . E r erzeugt K r e b s , wo n u r i m m e r m a n es a p p l i z i e r t (Abb. 4). B e n z p y r e n e n t s t e h t bei jeder, v o r allem bei j e d e r unv o l l k o m m e n e n V e r b r e n n u n g , es finder sich in den A b g a s e n aller A r t e n y o n V e r b r e n n u n g s m o t o r e n , i m R a u c h u n d R u ~ d e r HochSfen, d e r F a b r i k u n d H a u s s c h l o t e usw. K u r z u m , B e n z p y r e n finder sich h e u t e allfiberall, s e l b s t v e r s t ~ n d l i c h n u r in G a m m a w e r t e n , daffir a b e r in P e r m a n e n z . N o e h b e d e u t s a m e r w a r d e r V o r t r a g y o n L. l ~ e h n - F r a n k f u r t a u f uns e r e m Kongrel~ 1895 fiber die ,,Blasengeschwi~lste bei Fuchsinarbeitern" einer A n i l i n f a b r i k . W i e kfihn war d a m a l s seine inzwischen e x p e r i m e n t e l l u n d b i o c h e m i s c h b e s t ~ t i g t e Schlu~folgerung, d a b n i c h t d a s zugeffihrte chemische A g e n s selbst, s o n d e r n d a ~ - - wSrtlich! ,,in d e m y o n den N i e r e n a u s g e s c h i e d e n e n U r i n Stoffe in LSsung v o r h a n d e n sind, welche d u r c h chemischen Reiz (in d e r Blase) eine G e s c h w u l s t b i l d u n g h e r v o r r u f e n " .

256

Tumoren

Anilin

d = Naphthylamin

/~' = Naphthylamin

Abb. 5. Das den ,,Blasenkrebs der Anilinarbeiter" auslSsende ~-Naphthylamin

Dieser yon L. Rehn durch seine ars combinatoria aller beobachteten Tatsachen postulierte wasserlSsliche Stoff im Nierenurin ist inzwischen als das Anilinderivat ~-Naphthylamin (Abb. 5) biochemisch nachgewiesen und tierexperimentell als carcinogen ffir das Blasenepithel best~tigt. Damit hatte L. Rehn den ersten Krebs eines inneren Organs, hervorgerufen durch bestimmte exogene chemische Noxen, entdeckt und zugleich als Erster dargetan, dab es (neben den nur lokal) auch ,,resorptiv wirksame" Stoffe gibt, die erst auf dem Weg fiber ein Umwandlungsprodukt im Organismus -- hier am Ort der Ausscheidung -- den Krebs erzeugen. I-Ialten Sie es bitte meiner Fachgebundenheit zugute, dab ich mieh auf die chirurgischen Uranf~nge der Krebsverursachung beschr~nke. Sie waren es, die bereits die Grunderkenntnis lieferten, dab Krebs exogenchemisch verursacht zu werden vermag. Heute umfassen allein die lokal und resorptiv wirksamen Carcinogene ganze Stoffklassen, darunter vSllig neue, doch will ich hierin den Herren Schm~hl und Preussmann nicht vorgreifen. Auch bei den physilcalischen Krebsnoxen liefern bestimmte Berufskrebse, so z.B. der Schneeberger Lungenkrebs, der ,,Lichtkrebs" der Landleute und Seefahrer, der RSntgenkrebs der RSntgen£rzte und die Leuk~mien im weiteren Umkreis yon Hiroshima, den Schlfisse| zum Gesamtergebnis: Alle strahlenden Energien mit Wellenl~ngen kfirzer als das sichtbare Licht sind als ionisierende Strahlen (Beispiel Abb. 6) samt und sonders potentiell krebsauslSsend. Alle chemischen und physikalischen Sch~digungen zusammengenommen, ergeben bis heute an die 600 bekannt gewordene m6gliche KrebsscMiden. Weitaus die meisten sind, gleichviel, ob Teer, RuB, Pech, Auspuffgase, ob RSntgenstrahlen oder radioaktive Spaltprodukte, Eigen-, Neben- oder Abfallprodukte der modernen Technik, alles zugleich Noxen, ffir die der Mensch weder Schutzinstinkte noch Abwehrreaktionen besitzt. Wie steht es aber nun mit dem ,,Altersfalctor"? Hier brachten die ,,standardisierten Krebssterbeziffern" Verwirrung. Selbstverst~ndlich sind letztere eine legitime Methode, um z. B. bei VSlkern verschiedener Alterszusammensetzung dadurch vergleichbar zu machen, dab man den Altersfaktor rechnerisch ausschaltet und alles auf eine ,,standardisierte BevSlkerung" eines bestimmten Jahres bezieht.

Neue Aspekte zur Tumorgenese

257

Abb. 6. Strahlennachweis in einer Thorotrast-Rattenleber nach 1000 mg Th02 i.v. (tt.-E.-F~rbung, elektronenempfindlicher ~ilm, Autoradiographie, 13/4 Jahre post inj.). Links oben radiare Strahlenspuren yon u-Teilchen, ausgehend yon einem Thorotrastpartikelchen, sonst diffuse Markierung. (Pr~parat u. Photo Prof. W. Wenz, Chirurg. Univ.-Klinik Heidelberg) Wendet man jedoch diese Altersausschaltung auf einen langen Zeitraum beim gleichen Volke an, so schaltet man mit dem Alter gerade den Faktor aus, der aus der Krebsentstehung nicht wegdenkbar ist, ist ja fiir den Krebs nichts charakteristischer als seine meist fiber Jahre, beim Raucherkrebs z. B. sich fiber Jahrzehnte sich erstreckende Latenzzeit. Das ist eben jene lange Zeitperiode, in der sich die krebserzeugenden Stoffe in ihren tiiglichen Dosen fortgesetzt summieren und kumulieren, bis dann dank der lange genug gelebten Zwischenzeit die GesamtschKdigung die Krebsumwandlung vollbringt. Krebs ist also keine Alterskrankheit, das Alter hat aber die obligate Funktion der ffir den Summationseffekt krebserzeugender Noxen erforderlichen Zeit. Das ,,Alter" selbst erzeugt also nieht den Krebs, aber nur zu o/t erm6glicht es ihn erst. Krebs nimmt also altersbedingt zu, weft mit ihrer l~ngeren Lebensdauer mehr Menschen den Krebs erleben als frfiher und weiterhin zu, weft die Ursachen zunehmen, die den Krebs bedingen. Zukunftsentseheidend ist: Krebs ist sicher zu 90 °/0 ein yon jedem neu Erkrankenden exogen neu erworbenes Leiden. Damit ist Krebs zugleich mit ein Test fi~r die heutige Umweltverseuchung des Menschen geworden. 17

Langenbecks Arch. Chir., Bd. 329 (Kongrel3bericht)

258

Tumoren

H/itte es noch eines Experimentalbeweises bedurft, der Bronchialkrebs hat ihn erbracht. Er ist 1/~ngst zum ,,Modell der Krebsentstehung beim Menschen" (K. H. Bauer, 1967) geworden. Item, die Krebsnot ist so groB, daB sie kostenm/iBig jeden Einsatz rechtfertigt, zumal die Krebsbekdmpfung Vorspanndienste fi~r alle UmweltSanierung leistet. III. Was aber zeigt nun die aktuelle Krebsforschung fiir neue Aspekte, bezogen auf den menschlichen Krebs ? Ich muB mich hier natfirlich auf Stichproben beschr/~nken. Aktuell sind die Organtransplantationen. I h r Erfolg setzt eine Unterdrfickung der immunbiologischen Abwehrreaktion voraus. Dazu werdcn Corticosteroide und Cyto-, besser Carcinostatica verwandt. Wie stark immunoaggressiv letztere zu wirken vermSgen, beweisen 5 F~lle (Penn, 1970), bei denen yon krebskranken Spendern mit dem Spenderorgan auch dessen Krebszellen mit transplantiert wurden und dann zur tSdlichen Krebsausbreitung im Empf/~nger ffihrten, natfirlich nur als Folge der Immunosuppression, denn ohne diese ist eine homoioplastische Krebsfibertragung ausgeschlossen. Aber noch wichtiger sind 37 F/~lle von oft schon nach Monaten im Empf/inger cntstandenen Krebsen bei der Transplantation von krebsfreien Spendern. Es gibt 3 MSglichkeiten: Entweder wirken die immunosuppressiven Cytostatica carcinogen -- N/~heres werden Sie durch Herrn Schm~hl hSren -- oder die Unterdrfickung der immunbiologischen Abwehr unterdrfickt auch die natfirliche Abwehr gegcn Krebsentstehung, oder beides wirkt zusammen. Sie werden von Herrn Grundmann immunbiologisch vSllig andere und neue Tatbest/~nde erfahren, die es verst/indlich machen, dab wir in Heidelberg in der Betriebsendstufe des Deutschen Krebsforschungszentrums auch ein Institut ffir ,,Tumorimmunologie" errichten. Eine andere Forschungsrichtung, die schon in zwei Instituten betrieben wird -- N/iheres durch Herrn Preussmann --, ist die experimentelle Erzeugung embryonaler, kongenitaler und frfihkindlicher maligner Tumoren durch diaplaccntaren Careinogen-~Jbergang. Bedenken Sie: Bei Kindern und Jugendlichen bis zu 30 Jahren betr/igt der Krebsanteil unter den Todesursachen 10,7°/0! Wie vieles h/~tte ich sonst noch aus dem Heidelberger Deutschen Krebsforschungszentrum (Abb. 7) fiber neue Aspekte der Krebsforschung zu berichten. Ich beschr/inke mich als Einzelbeispiele auf die ComputerKrebsdiagnostik mit Hilfe der Cytophotometrie, die elektronenmikroskopische Autoradiographie als Brficke zwischen mikroskopischer und molekularer Betrachtungsweise, die virusinduzierte Krebszellentstehung

Neue Aspekte zur Tumorgenese

259

Abb. 7. Deutsches Krebsforschungszentrum tteidelberg/Bauendstufe. Stand der Bauarbeiten Mi~rz 1971. Von den 5 Flachbauten sind die fiir die Reaktorhalle, Werkstart, Tierlaboratorien, Institut ffir Dokumentation etc. durch das 8stSckige Hauptgeb~ude verdeckt. Wird im Januar 1972 in Betrieb genommen

in d e r G e w e b e k u l t u r , die szintigraphische T u m o r l o k a l i s a t i o n d u r c h b e s t i m m t e R a d i o n u k l i d e , endlich noch die in K r e b s i n s t i t u t e n e r s t m a l i g e Kombination yon Forschungsreaktor, Zyklotron und Gro~computer u n t e r einem D a c h . D o c h g e h t es h e u t e n i c h t u m Details, s o n d e r n urns Ganze. K r e b s ist eine F e s t u n g , die n i c h t i m t t a n d s t r e i c h , s o n d e r n n u r d u r c h Angriff y o n allen Seiten e r o b e r t w e r d e n k a n n . IV. D a m i t b i n ieh bei d e r Antilcrebszukunfl. Vorl/iufig n i m m t eben - - aller K r e b s d i a g n o s t i k u n d - t h e r a p i e z u m T r o t z ! - - d e r K r e b s jeweils je 100000 der B e v S l k e r u n g - - i m m e r n o c h u n d f o r t g e s e t z t zu (Abb. 8). Es ist k l a r : W i r mfissen neue W e g e gehen, v o r allem d u r c h Krebsverhiitung a u f d e m U m w e g e fiber die S a n i e r u n g unserer d e n a t u r i e r t e n U m w e l t . E s g e h t zun/iehst - - i i b e r s p i t z t ausgedrfiekt - - u m die , , E n t - b e n z p y r e n i s i e r u n g " v o n L u f t , W a s s e r , L e b e n s m i t t e l n , M e d i k a m e n t e n usw. Die F r a g e dr/ingt sich auf: G i b t es eine gesetzgeberische Krebsverhi~tung? J a , die g i b t es, u n d zwar schon seit u r l a n g e r Zeit: Die rituelle Beschneid u n g z. B. v e r h i n d e r t in n a h e z u 100°/o d a s Penis- u n d i m Vergleich m i t a n d e r e n VSlkern zu drei Vierteln der Erwartungsfiille d a s U t e r u s c a r c i n o m . Die J o d p r o p h y l a x e des K r o p f e s v e r h f i t e t w e i t g e h e n d den K r o p f k r e b s , die 17"

260

Tumoren

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Herzkrankheiten

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Krebs und o.ndere bosortige Neubildungen

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1 Reichsgebiet- 2 Ab 1949 Bundesgebiet- 3 Ab 1959 einschl. Saarlond --

Krebs usw.

- - - - Herzkrankheiten Altersschw~tche

- - - - - Gef~13st.d. ZNS ...... Lungenentz~ndung

- - - - - Ubr. Krankh. d. Kreislaufsystems c---o Unf~J[le

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o----o Selbstmord

Tbc insges,

Abb. 8. Die wichtigsten Todesursachen, bereohnet auf 100000 der BevSlkerung yon 1933--1961 (Statistisches Bundesamt 1962)

malignc Struma. Gewerbehygienische MaBnahmen haben viele Berufskrebse, so z . B . den Schornsteinfegerkrebs oder den Blasenkrebs der Anilinarbeiter zum Aussterben gebracht. Die hierbei angewandten MaBnahmen sind zugleich zum Modell geworden ffir die allgemeine Krebsverhfitung. Gesundheitspolitisch geht es um die ganze Biosph/~re des heutigen Menschen tiberh~upt. Ein erster Anfang ist gemacht. Wir haben 4 Gesetze mit krebsgefahrmindernder Wirkung: Das Gesetz zur Reinhaltung der Luft, das Wasserhaushalts-, das Lebensmittel- und das Atomgesetz. Was abet nutzt beispielsweise das Luftreinhaltegesetz, wenn bei uns z. B. die Autos -- sie haben sich seit 1960 vervierfacht -- ungeniert und ungestraft ihre toxischen und carcinogenen Substanzen durch den Auspuff ausstoBen dfirfen, w/ihrend dies bei den gleichen z. B. nach den USA exportierten Autotypen ausgeschaltet ist. DaB auch die Wasserschutzgesetze unzureichend sind, beweisen 3 Beispiele von tausend-tonnenweiser Versenkung hSchstgradig krebs-

l~/eue Aspekte zur Tumorgenese

261

erzeugender Stoffe auf dem Meeresgrund, so z. B. 7000 t Arsen in Batonbeh~ltern in dan Bottnischen Meerbusen, viele tausand Tonnan von Gelbkreuz und Grfinkreuz aus dem 1. Weltkrieg im Bereich der Insel Bornholm und der Tausende yon Tonnen Atommfill in den tiefen Meeresgraben westlieh der Kanarischen Inseln. Naua Aspekte erbrachte nur das Lebensmittelgesetz, hiar vor allem in puneto der friiheren Chemisiarung der Nahrungsmittel durch frfiher fiber 1000 chemische Fremdstoffe. Ehedem war eben alles erlaubt, was nicht verboten war, heute ist alles verboten, was nieht ausdrfieklich erlaubt ist. So wirkt es wirklieh wie ein Silberstreff am Horizont, daI] endlich ein Krebs sich eindeutig auf dem Ri~ckmarsch befindet, der Magenkrebs, a m st/~rksten in den USA, hier um fast 50°/0, weft von dort die Antifremdstoffkampagne ihren Ausgang genommen hat. Erfreuliaherweise nehmen in der Bundesrepublik die Neubildungan aller Verdauungsorgane ab. Die standardisierten Sterbaziffern je 100 000 Lebende gingen yon 95,4 im J a h r e 1952 auf 83,7 im J a h r e 1967 zurfiek. Beida Zahlenreihen bereehtigen uns zu sagen: Rein gesetzgeberisch hat die Antikrebs-Zukunft bereits begonnen und erste Erfolge zu varzeichnen. Bleiben wit uns aber bewuBt: Wir bewegen uns auf einem Teufelslcreis. Zur Zeit verdoppelt sieh die Erdbav61kerung in 35 Jahren (vgl. Abb. 9). Das bedeutet zugleieh Verdoppelung des Iqahrungsmittelbedarfes. Diese Verdoppelung ist aber nur denkbar dureh mehr Kunstdfinger, mehr Seh~dlingsbek/~mpfungsmittel, mehr Chemikalien ffir die Konservierung, Lagerung, ftir den Transport yon Lebensmitteln usw. Wir mfissen also, sofern die angekfindigte ,,Bev61kerungsexplosion" nieht verhiitet wird, die Chemisiarung unserer Umwelt, die wir heute dureh die Vorderttira hinauswaisen, morgen durch die Hintertfire wieder hereinlassen. Dazu kommen noeh als Verunreinigungen die vielen Abfallprodukte der Teehnik, wia St/iube, D/~mpfe, Abgase, die radioaktiven Spaltprodukte und vieles andere mehr. Halten Sie es bitte dem alten Krebskliniker zugute, dab er seiner Genugtuung darfiber Ausdruek verleiht, dab am tteidelberger Krebsforschungszentrum untar t t e r r n Schm/ihl ein Zentrum ,,Careinogene der Umwelt" entstanden und durch ttereinnahme der Freiburger Forschergruppe Preussmann und Ivankowie weiter ausgebaut wordan ist. Wie anders sollen wir die Umwelts-Carcinogene verhfiten lernen als dureh ihre vorherige Erforschung und Erfassung! Die Antikrebs-Zukunft sieht aber noeh andere neue Aspelcte in der stfirmisch sieh entwiekelnden molelcularen Genetik. 1928 wagte ein junger Privat-Dozent, ausgereehnet ein Chirurg, in einer ,,Mutationstheorie der Geschwulstentstehung" jane erbgenetische Formuliarung aufzuzeigen, die

Tumoren

262 600(

500(

4000 E 0

WeltbevSIkerungsZunahme (UNO) 1. Verdoppelung 1600 Jahre 2. Verdoppeluncj 230 Jahre 3. Verdoppelung 100 Jahre 4.Verdoppelung 35 Jahre

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200C

100C

8000 v.Chr.

0

1650

1900

1950

2000

Abb. 9. Zunahme der WeltbevSlkerung yon vorgeschichtlicher Zeit bis zum Jahre 2000 (nach Nachtsheim, 1966) (aus dem ,,Terry-Bericht" 1966) es erlaubt, das, was aller Geschwulstentstehung gemeinsam ist, auf einen Generalnenner zu bringen. Alles 1/~uft darauf hinaus, das Prim~rereignis aller Krebsentstehung darin zu suchen, dab exogene Faktoren (gleichviel, ob chemisehe oder physikalische) KSrperzellen in Krebszellen dann umzuwandeln, ,,zu cancerisieren" vermSgen, wenn sie in KSrperzellen das genetische Substrat fiir die cellul~re Wachstumsregulation zu ,,mutieren", d . h . ffir dauernd, also auch fiir alle nachfolgenden Krebszellen abzu~tndern in der Lage sind. Das war damals eine Arbeitshypothese. Die widerspruchslose Erkl~rungskraft war ihr bestes Argument. Heute ist die Desoxyribonucleinsiiure (DNS) als Erbsubstanz aller Lebewesen bis in ihre biochemische Struktur hinein v611ig aufgekldrt. Sie werden dem Vortrag des Herrn Preussmann entnehmen, dab heute ffir chemische Carcinogene und ffir ionisierende Strahlen biochemisch genau definierte Abdnderungen der D N S als molekulare Grundlage der Mutation vielfach erwiesen sind. Seitdem ist die Mutationstheorie molekulargenetisch interpretierbar und zugleich experimentell nachprfifbar geworden. Ich spr~che natfirlich nicht davon, hKtte dies nicht antikrebszukunftstrgchtige Konsequenzen. Wit setzen im Krebsforschungszentrum groBe Hoffnung auf ein ,,Institut fi~r Genetik", denn alles, was chemisch und physikalisch in Keimzellen Mutationen ausl6st, ist immer suspekt

Neue Aspekte zur Tumorgenese

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darauf, in KSrperzellen Krebs zu erzeugen. Die Mutagenitgtsteste an Einzellern sind hier ebenso schnelle wie einfache Vorteste auf Carcinogenitdt. Klar: Wir mfissen in Z u k u n f t u n t e r den neu synthetisierten ehemischen Stoffen potentiell krebserzeugende Substanzen sehon entdecken u n d ausschalten, bevor sie in die Biosphere des Menschen zu gelangen vermSgen. I e h bin a m Schlufl. Ffir Zweckoptimismus ist beim Krebs wenig Platz. Zukunftsweisend ist die Grunderkenntnis, dab Krebs ein iiberwiegend exogen erworbenes Leiden darstellt. Zukunftsweisend ist die immer st£rker spezialisierte, zugleich aber kooperative Krebsforschung. E r m u t i g e n d ist der Rfiekgang einer Reihe y o n Organkrebsen. Tier deprimierend ist dagegen die Bronchialkrebszunahme. Hier ist ein weites Feld fiir die Individualprophylaxe, denn ~ i e h t Wissen ist nicht vorsehfitzbar. H e u t e ist jedermann aufgekl~rt. Die K r e b s p r o p h y l a x e durch gesetzgeberische Mal3nahmen h a t in der Berufskrebs-Verhfitung durch Ausschaltung carcinogener Berufsnoxen ihr Modell. Manches ist erreicht, das Entscheidende ist aber erst noch zu tun. Tr6stlich ist es, dal3 die 0ffentlichkeit hinsichtlieh der Umweltverseuchung alarmiert ist. TrSstlich ist es weiterhin, dab in der Geschichte der Medizin der Ursachen-AufklSrung die Ursaehen-Verhi~tung stets gefolgt ist, wenn auch meist mit erheblichem Zeitverzug. Bei den oft jahrzehntelangen Latenzperioden zwischen Krebsverursachung u n d Krebsmanifestation ist bis z u m J a h r e 2000 noeh nicht mit einer durchgreffenden ~ d e r u n g zu rechnen. MSchte der E i n t r i t t ins 3. J a h r t a u s e n d den entscheidenden Abw~rtsknick der heutigen K r e b s k u r v e n erbringen! Schliel31ich h a t der Krebs letztlich k a u m andere Waffen als solche, die der Mensch selber ibm reicht. L i t e r a t u r

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Tumoren

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Prdsident: Wer kSnnte uns besser als Herr Kollege Bauer, der in der Pathogenese des Tumorgeschehens entscheidende Impulse gesetzt hat, fiber die Aspekte der seitherigen Entwicklung wie aber auch der Zukunftsperspektiven dessen, was zu geschehen hat, informieren als Herr Bauer in bewKhrter Weise. Ich danke lhnen sehr herzlich.

103. Zur Immunologie des Krebses E. GRu~D~A~-Wuppertal On the hnmunology of Cancer

Summary. Immunological problems play a part in a) the origin of cancer, b) the growth of cancer. Experimental evidence for a) consists of the observation that malignant tumours occur in conditions which are associated with chronic protracted states of immune-insufficiency. As examples one can name the frequency of malignant tumours in mice after neonatal thymectomy, after survival from acute graft* versus-host reactions or in genetically immunopathological mice of the NZB/NZW strain. Doses of antilymphocytic serum or other immunosuppressive drugs can also favour the development of malignant growth, while conversely, most cancerogenic substances and radiation specially favour the immune-competent cell systems. In virus tumours and chemically induced carcinomas, tumour--specific antigens have been demonstrated with complete certainty. Considerable procedural difficulties prevent similar investigations in the human subject. It is certain that the tumour carrier develops an immunological tolerance for his tumour which is specific for that particular tumour. Evidence for b) ( = immunological dependence of cancer growth) could be provided by experiments with inoculation tumours in rats: species-specific antilymphocytic serum did not prevent the formation of the characteristic "inflammatory" wall of lymphoeytes in the vicinity of the tumour but even accelerated the growth of the tumour. In the same way the injection of immune-competent cells, mostly lymphocytes, into animals can inhibit the growth of tumours and lead to the recovery of the animals. Attempts to apply this knowledge in human subjects are in progress. One can. on the whole, consider malignant