Abstract-Band zur 184. Tagung der Rheinisch-Westfälischen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. Düsseldorf, 19. bis 21. November 2009

CME-Kurse: 19. November 2009 Heinrich-Heine-Universität, Ev. Krankenhaus Düsseldorf Tagung: 20./21. November 2009 · MEDICA, CCD Ost

Update interdisziplinäre Innere Medizin 1. Vorsitzender Prof. Dr. med. Rainer Haas Universitätsklinikum Düsseldorf Direktor der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie Moorenstr. 5 · 40225 Düsseldorf

Med Klin 2010;105:209–17 DOI 10.1007/s00063-010-1029-3

210

184. Tagung der Rheinisch-Westfälischen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. Med Klin 2010;105:209–17 (Nr. 3)

POSTERBEITRÄGE Atherosklerotische Manifestationen in verschiedenen Gefäßprovinzen sind mit einem steigenden kardiovaskulären Risiko in unterschiedlichen Stratifikationsalgorithmen assoziiert – Querschnittsdaten aus der Heinz Nixdorf Recall Studie Bauer M.1, Möhlenkamp S.1, Lehmann N.2, Hoffmann B.2, Roggenbuck U.2, Moebus S.2, Kälsch H.1, Jöckel K.-H.2, Erbel R.1, für die Investigatoren der Heinz Nixdorf Recall Studie 1 Klinik für Kardiologie, Westdeutsches Herzzentrum Essen, Universität DuisburgEssen; 2 Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Universität Duisburg-Essen Einleitung: Die erweiterte Risikobewertung mittels quantitativer Indizes einer Atheroskleroselast kann die Risikovorhersage zukünftiger Ereignisse neben den traditionellen Risikofaktoren verbessern. Wir untersuchen den Zusammenhang zwischen kardiovaskulärem (KV) Risiko und Atherosklerosemanifestationen in unterschiedlichen Gefäßprovinzen. Methodik: Bei n=3298 Teilnehmern (1366 Männer und 1109 Frauen) im Alter zwischen 45- und 75 Jahren aus der deutschen Heinz Nixdorf Recall Studie (HNR), ohne Schlaganfall und koronararterielle Erkrankung, wird die koronare Plaquelast (CAC) mittels Elektronenstrahl-CT quantifiziert, der Knöchel-Arm-Index (ABI) berechnet sowie der Anstieg der carotidalen Intima-Media Dicke (IMT) via B-Mode Sonographie gemessen. KV Risikofaktoren werden mittels standardisierter Techniken ermittelt. Unterteilung der Risikostratifikationsalgorithmen Framingham Risiko Score (FRS) und European Heart Score (EHS) in ein niedriges, mittleres und hohes Risiko. Atherosklerose wird definiert als CAC>0, als IMT>75. Perzentile oder als ABI<0,9. Ergebnisse: In Gefäßprovinzen ohne Atherosklerose betragen FRS und EHS (Medianwerte) 9,0% und 4,0% bei Männern und 5,0% und 1,0% bei Frauen. Anstieg des KV Risikos auf 27.0% und 14,5% bei Männern und auf 11,0% und 6,0% bei Frauen (p<0,0001 für Trend) bei Atherosklerosemanifestationen in allen drei untersuchten Gefäßprovinzen. 1,2 oder 3 positive atherosklerotische Tests werden bei 72,6% und 67,1% der Männer und Frauen unter Verwendung des FRS beobachtet (EHS: bei 59,1% und 54,4% der Männer und Frauen). Schlussfolgerung: Atherosklerosemanifestation in unterschiedlichen Gefäßprovinzen ist streng mit dem KV Risiko assoziiert. Die Messung atherosklerotischer Manifestationen in unterschiedlichen Gefäßprovinzen hilft, Menschen mit einem höchsten KV Risiko zu identifizieren.

Transcriptional Changes Induced by Imatinib and Nilotinib in the Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Cell Line K562 Brünnert D.1, Bruns I.1, Koch A.1, Gattermann N.1, Kronenwett R.1, Haas R.1, Neumann F.1 1 Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie, Heinrich-HeineUniversität, Düsseldorf, Germany Background: Nilotinib is a selective bcr-abl tyrosine kinase inhibitor that is 30-fold more potent than Imatinib in vitro. To examine the molecular and functional effects of Nilotinib and Imatinib we performed gene expression and functional analyses in K562 cells following in vitro treatment with the two tyrosine kinase inhibitors. Particular emphasis was put on 303 genes which we found to be differentially expressed in primary CD34+ cells from patients with CML in CP before and 7 days after treatment with Imatinib (Bruennert et al, Leukemia, 2008). Methods: Affymetrix U133A 2.0 microarrays covering 21.722 probe sets were used to analyse the gene expression profile of 5×107 K562 cells after 24h in vitro treatment with Imatinib (0.5 µM) or Nilotinib (0.05 µM) (half maximal inhibitory concentration). Gene expression data of the treated cells were compared with data of untreated cells. In addition, proliferation (MTS Assay, Promega), apoptosis (Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche) and cell cycle (FITC BrdU Flow Kit, BD Pharmingen) assays were performed. Protein levels were detected with western blots. Results: Looking at those 303 differentially expressed genes in K562 cells which distinguish patients with CML before and after treatment with Imatinib, we found that Imatinib led to a significant differential expression of 45 genes. In general, the effect of Nilotinib with regard to the number of genes affected and degree of suppression was more pronounced resulting in a significant differential expression of 120 genes. Of note, genes affected by Nilotinib in-

cluded all genes altered by Imatinib. Downregulation of genes involved in cell cycle was mainly observed following Nilotinib exposure. The stronger effect of Nilotinib is in line with the results of cell cycle experiments showing that Nilotinib exposed cells had the lowest proportion of actively cycling cells. The proportion of apoptotic K562 cells was 5.5 fold greater following treatment with Nilotinib in comparison to Imatinib after 24 hours. Further explanation of this finding is given by protein analysis of STAT5, pSTAT5(Thr694), PIM1 and PIM-2 as both tyrosine kinase inhibitors completely inhibit phosphorylation of STAT5, but Nilotinib inhibits PIM-1 and PIM-2 more than Imatinib does. Conclusion: Nilotinib is apparently more potent than Imatinib with regard to the number of genes downregulated and the degree of their suppression. Many of the suppressed genes are associated with and cell cycle.

Bestimmung von Gerinnungsparametern bei Patienten mit Niereninsuffizienz unter der Therapie mit Enoxaparin Grobbel Ch.1, Bröcker-Preuß M.2, Müller-Beißenhirtz H.3, Kribben A.1, Witzke O.1 1 Klinik für Nephrologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen; 2 Zentrallabor, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen; 3 Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen Einleitung: Unter unzureichender Dosierung der Antikoagulanzien können Thrombosen und unter zu hoher Dosierung Blutungen auftreten. Bei höhergradiger Niereninsuffizienz besteht die Gefahr einer Kumulation der zur Antikoagulation eingesetzten Substanzen mit der Gefahr von Blutungen. Es ist das Ziel der prospektiven Studie, Gerinnungsparameter, vor allem die anti-Xa-Aktivität, bei Patienten zu bestimmen, bei denen eine prophylaktische Gabe von Enoxaparin durchgeführt wird. Risikofaktoren bei einer Niereninsuffizienz für die nicht im Zielbereich liegende anti-Xa-Aktivität sollen festgestellt werden. Methodik: Es wurden bisher 63 Patienten eingeschlossen (29 w, 34 m). Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 55 ± 16 Jahren. Eine Nierentransplantation erhielten 51 Patienten. Das Stadium der Niereninsuffizienz nach der NFK (National Kidney Foundation) lag entweder im Stadium 3 (n=18), im Stadium 4 (n=26) oder im Stadium 5 (n=19). Die Einschlusskriterien waren das Vorliegen einer Niereninsuffizienz und eine Therapie mit Enoxaparin in prophylaktischer Dosierung. Die anti-Xa-Spitzenspiegel wurden vier Stunden nach der subkutanen Applikation gemessen und der Zielspiegel sollte nach Gabe prophylaktischer Dosierungen zwischen 0,1 und 0,4 IE anti-Xa/ml liegen. Die mittlere Dosis der Enoxaparin-Gabe lag bei 33 ± 7,1 mg. Auf das Körpergewicht bezogen lag die mittlere Dosis der Enoxaparin-Gabe insgesamt bei 0,45 ± 0,14 mg/kg KG. Ergebnisse: Nach der anti-Xa-Aktivität waren 24 von 63 Patienten nicht korrekt eingestellt. Bei elf Patienten lag die anti-Xa-Aktivität unterhalb und bei 13 Patienten überhalb des Zielbereichs. Die hohe anti-Xa-Aktivität (0,49 ± 0,06 U/ml) wurde bei sieben von 13 Patienten an Tag 0 bei einer Dosis gemessen, die über der empfohlenen Dosis lag. Weitere Risikofaktoren für die nicht im Zielbereich liegende anti-Xa-Aktivität bei einer Niereninsuffizienz konnten nicht festgestellt werden. In Bezug auf das Geschlecht, das Alter, die Kreatinin-Clearance (p=0,16), die CystatinC-Clearance (p=0,42), eine Proteinurie, Gerinnungsparameter wie INR (p=0,72) und aPTT (p=0,74) sowie auf die Thrombozytenzahl (p=0,4) und das C-reaktive Protein (CRP) (p=0,1) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bei einer zu hohen anti-Xa-Aktivität im Vergleich zu einer im Zielbereich liegenden anti-Xa-Aktivität. Diskussion: Bei der laut Fachinformation empfohlenen Dosierung von 30 mg Enoxaparin für Patienten mit Niereninsuffizienz waren die meisten im Zielbereich der anti-Xa-Aktivität. Es wurde kein anderer Parameter identifiziert, der ein Risikofaktor für die nicht im Zielbereich liegende anti-Xa-Aktivität ist.

184. Tagung der Rheinisch-Westfälischen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. Med Klin 2010;105:209–17 (Nr. 3)

211 POSTERBEITRÄGE

Erfassung von Medikamentencompliance mit dem Essener Compliance Score (ECS) Haferkamp L.H.1, Türk T.R.1, Franke G.H.2, Jagla M.2, Reimer J.3, Kribben A.1, Witzke O.1 1 Klinik für Nephrologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen; 2 Rehabilitationspsychologie, Hochschule Magdeburg-Stendal, Stendal; 3 Klinik für Psychatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Universität Hamburg-Eppendorf Einleitung: Compliance ist ein großes Problem der Transplantationsmedizin. Je nach Studie beträgt die Noncompliance-Rate 20-50% der behandelten Transplantierten. Als wichtige Einflussfaktoren auf die Compliance sind neben der Arzt-Patient Beziehung unter anderem Lebensqualität und die Medikamentenanzahl sowie die Häufigkeit ihrer Einnahme bekannt. Ziel der Studie war es einen Fragebogen zu entwickeln und zu validieren, der die Medikamentencompliance nierentransplantierter Patienten erfasst. Er soll in der alltäglichen Routine ohne großen Mehraufwand einsetzbar sein. Mittels dieses Fragebogens soll die Compliance im Patientenkollektiv der Nierentransplantationsambulanz des UK Essen untersucht werden. Es gilt die Frage zu klären, welche Gründe (u. a. niedriger Hb-Wert, Anzahl der einzunehmenden Medikamente, Begleiterkrankungen, Rejektionen etc.) zu einer schlechten Compliance führen und wie wir eine Verbesserung der Compliance in unserer Ambulanz erzielen. Methodik: Beim Essener Compliance Score (ECS) handelt es sich um ein eigens für diese Studie entwickelten Fragebogen zur Erfassung der Medikamentencompliance. Wir modifizierten den Morisky-Score zum Essener Compliance Score (ECS). Der ECS setzt sich zusammen aus dem Morisky-Score, dessen Fragenkatalog um 20 Fragen erweitert wurde, und einer Likert-Skala zur Verbesserung des Grades der Zustimmung. Klinische Daten (u. a. SerumKreatinin, GFR, GFR-Slope, Medikamentenspiegel etc.) sowie psychologische Fragebögen (ESRD-SCL-TM, Essener Fragebogen zur Krankheitsverarbeitung (EFK), SF-8, Kurzform des Fragebogens zur sozialen Unterstützung (F-SozuK14)) wurden zur Validierung des ECS herangezogen. Den Patienten unserer Ambulanz wurden nach Aufklärung über das Forschungsvorhaben die Fragebögen mit Einverständnis-Erklärung ausgehändigt. Anschließend wurden die erhobenen Daten und die zugehörigen Laborparameter in das Datenbanksystem SPSS eingegeben. Ergebnisse: Zwischen Dezember 2007 und Juli 2008 haben 148 nierentransplantierte Patienten die Fragebögen in unserer Ambulanz beantwortet. 18 der 24 Fragen waren zur Entwicklung des ECS geeignet. Bei etwa einem Drittel der untersuchten Patienten war eine sehr gute Compliance zu verzeichnen, ein weiteres Drittel zeigte eine mittlere Compliance und ein weiteres Drittel wies eine schlechte Compliance auf. Bezüglich der Validität des Gesamtscores zeigten sich positiv statistische Zusammenhänge mit klinischen Parametern (Kreatinin) und negativ statistisch signifikante Zusammenhänge mit soziodemographischen und klinischen Parametern (Alter, Familienstand, Hb-Wert). Das Ergebnis des ECS zeigte Signifikanz mit der ESRD-SCL-TM, dem EFK, sowie SF-8 und F-Sozu-K14. Diskussion: Der Essener Compliance Score (ECS) ist ein reliables und valides Instrument zur Erfassung der Medikamentencompliance. Er korreliert mit klinischen Daten und psychologischen Parametern. Durch den ECS ist eine differenzierte Erfassung der Medikamentencompliance möglich. Er ist weiterhin ein wichtiges Instrument zur Erfassung der Gründe für schlechte Compliance und trägt somit dazu bei, dass wir die Compliance unseres Patientenkollektivs in Zukunft stetig verbessern können.

Erfolgreicher Einsatz der Kombination Temsirolimus plus Bevacizumab nach Versagen einer Temsirolimus-Monotherapie bei einem Patienten mit klarzelligem, fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom – Fallbericht P. Heinen1, P. Staib1 1 Klinik für Hämatologie/Onkologie, St.-Antonius-Hospital Eschweiler Hintergrund: Bei vortherapierten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom konnten in einer Phase I/II-Studie mit der Kombination aus mTOR-Inhibitor Temsirolimus und anti-VEGF-monoklonalem Antikörper Bevacizumab vielversprechende Ergebnisse bzgl. Ansprechen und Verträglichkeit erzielt werden (Merchan et al., JCO 2007). Derzeit liegen keine standardisierten Empfehlungen zur Therapie nach Versagen einer Temsirolimus-

Monotherapie vor. Wir berichten über unsere Erfahrungen mit dem Einsatz der Kombination Temsirolimus/Bevacizumab nach Versagen einer Temsirolimus-Monotherapie bei einem Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom. Methoden: Bei dem 46 Jahre alten männlichen Patienten wurde 10/2006 ein lokal fortgeschrittenes, klarzelliges Nierenzellkarzinom diagnostiziert. Von 11/2006 bis 1/2007 wurde der Patient mit Sunitinib behandelt, war zunächst stabil, dann lokal progredient. Nach explorative Laparaskopie und Tumorembolisation war der Patient nicht operabel. Ab 2/2008 bis 7/2008 erhielt der Patient Temsirolimus (25mg 1x/Wo.). Von 8/2008 bis 4/2009 erfolgte die Therapie mit Temsirolimus (25mg 1x/Wo.) plus Bevacizumab (10mg/kg, Tag 1+15, Wdh. Tag 28). Ergebnisse: Nach Versagen der Therapie mit Sunitinib bei gleichzeitigen Nebenwirkungen wie Hauttoxizität und Abgeschlagenheit wurde unter der anschließenden Temsirolimus-Therapie eine stabiler Erkrankung in Bezug auf die Tumorgröße erreicht. Temsirolimus wurde vom Patienten sehr gut vertragen. Nach 6 Monaten wurde im MRT bei vormals stabiler Erkrankung ein Progess in Form von Zunahme der Tumorgröße und progredientem Ascites diagnostiziert. Mit der weiterführenden Therapie Temsirolimus plus Bevacizumab wurde (zum ersten Mal trotz 2 Vortherapien) eine partielle Remission erreicht, im weiteren Verlauf blieb die Erkrankung stabil, bei zurückgehender Ascites-Bildung. Zu erneutem Progress kam es nach 7 Monaten. Es traten keine Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie auf. Schlussfolgerungen: Unser Fallbericht zeigt, dass – nach Versagen einer vorhergehenden Temsirolimus-Monotherapie – mit der Kombination Temsirolimus plus Bevacizumab erneut ein Ansprechen bei einem Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom erzielt werden kann. Sowohl die Temsirolimus-Monotherapie als auch die Kombination mit Bevacizumab wurde gut vertragen.

Blutdruckeinstellung bei Typ-2-Diabetikern mit bestehender Nephropathie – Analyse eines nephrologisch-diabetologischen Patientenkollektivs Klein B.C.1, Klofat R.1, Bach D.1 1 Medizinische Klinik III, HELIOS Klinikum Krefeld Einleitung: Die arterielle Hypertonie (HT) ist eine häufige Begleiterkrankung von Typ-2-Diabetikern. Liegt ein Diabetes mellitus in Kombination mit einer Nierenerkrankung vor, begünstigt die Hypertonie eine Progression der Nephropathie und erhöht als kardiovaskulärer Risikofaktor die Morbidität und Mortalität der Patienten. Der Zielblutdruck bei Diabetikern mit einer Nephropathie beträgt <130/80 mmHg*. Wie ist die Blutdruckeinstellung in einem Hochrisikokollektiv von nierenkranken Typ-2-Diabetikern zum Zeitpunkt der Vorstellung in einem nephrologisch-diabetologischen Zentrum? Finden sich signifikante Abhängigkeiten zwischen klinischen Parametern dieser Patienten und dem Vorliegen einer Hypertonie? Methodik: Wir analysierten den Blutdruck (BD) von 328 nicht selektionierten Typ 2-Diabetikern (T2D) mit einer Nephropathie, die sich zwischen 8/1999–6/2008 konsekutiv in unserer nephrologisch-diabetologischen Klinik vorstellten. Entsprechend ihres BD wurden die T2D in eine Gruppe mit vorliegender Hypertonie (BD ≥140/90 mmHg) und eine Gruppe ohne Hypertonie (RR <140/90 mmHg) aufgeteilt. Tabelle 1 gibt die klinischen Basisdaten des Patientenkollektivs wieder, die auf eine mögliche Korrelation zum Vorliegen einer arteriellen Hypertonie untersucht wurden. Statistik: Kategoriale und ordinale Merkmale wurden mit absoluten und relativen Häufigkeiten beschrieben. Metrische Variablen wurden mit Mittelwert und Standardabweichung beschrieben. Die Verteilung dieser Variablen bei Patienten mit und ohne Hypertonie wurde mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Mit dem exakten Fisher-Test wurde getestet, ob eine signifikante Abhängigkeit zwischen einem entsprechenden Parameter (siehe Tabelle 1) und dem Blutdruck besteht. Ergebnisse: 24,2 % (n=74) der insgesamt 306 auswertbaren Typ-2-Diabetiker weisen eine arterielle Hypertonie auf (Abb. 1); 75,8 % (n=232) weisen eine normotensive Blutdruckeinstellung auf. Ein geschlechtsspezifisch signifikanter Unterschied liegt nicht vor. Der mittlere Blutdruck betrug 166,9/95,7 mm Hg in der Gruppe der Hypertoniker und 137,2/75,2 mm Hg in der Gruppe der normotonen Patienten (Abb. 2). Die antihypertensive Therapie war in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (Abb. 3 und 4).

184. Tagung der Rheinisch-Westfälischen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. Med Klin 2010;105:209–17 (Nr. 3)

212 POSTERBEITRÄGE

Tabelle 1. Deskription des Patientenkollektivs. Parameter

n (%)

– Männlich

129 (55)

– Alter

324

Mw ± SD

Range

67,7 ± 10,7 Jahre kg/m2

12,3–92,5 15,4–60,6

– BMI

307

29,4 ± 6,4

– Diabetesdauer

298

13,6 ± 10,7 Jahre

– Raucher

45 (15)

– Niere > 10 cm

103 (85)

– Serumkreatinin

323

2,9 ± 2,1 mg/ml

0,5–11,0

– Kreatininclearance

228

39,7 ± 33,5 ml/min

2,3–222

– Harnstoffclearance

53

16,8 ± 11,7 ml/min

1,9–76,0

– HbA1c

282

8,0 ± 1,9%

4,5–16,8

– Hämoglobin

296

11,9 ± 2,1 g/dl

6,2–18,2

– RRsys.

307

144,4 ± 23,5 mmHg 62–230

– RRdiast.

305

80,2 ± 12 mmHg

38–140

– Gesamtcholesterin

307

208,1 ± 61,2 mg/dl

70–495

0–63,3

– Triglyceride

257

288,7 ± 300,3 mg/dl 45–2966

– HDL-Cholesterin

228

42,4 ± 15,4 mg/dl

21–152

– LDL-Cholesterin

222

130,4 ± 40,8 mg/dl

28–279

– Proteinurie

154

2,8 ± 17,6 g/die

0–21,8

– Pos. Mikroalbuminurie 141 (72) Statistisch signifikant wiesen die Hypertoniker – ein niedrigeres Alter (Abb. 5), – eine kürzere Diabetesdauer (Abb. 6), – einen niedrigeren HbA1c (Abb. 7) und – einen höheren BMI (Abb. 8) als die Nicht-Hypertoniker auf. Die Nierenfunktionseinschränkung bzw. Ausprägung korreliert nicht signifikant mit dem Vorliegen einer arteriellen Hypertonie (Abb. 9). Diskussion: Ein Viertel der nicht selektionierten nephropathischen Patienten sind mit einer antihypertensiven 2,5fach-Therapie nicht normotensiv eingestellt. Diese hypertonen Diabetiker sind jünger und adipöser als die normotensiv eingestellten T2D, des Weiteren ist die Dauer ihrer Diabeteserkrankung kürzer als die der normotensiv eingestellten Diabetiker. Genau dieses Patientenkollektiv profitiert jedoch insbesondere vom Erreichen der Blutdruckzielwerte und sollte eine antihypertensive Mehrfachtherapie zur Progressionsverlangsamung der Nephropathie und Reduktion des kardiovaskulären Risikos erhalten. * Hypertonie beim Diabetes mellitus, Praxis Leitlinien der DDG, Diabetologie und Stoffwechsel, S2 2008.

Einfluss von Adipozyten auf die Proliferation von Präosteoblasten Kühn M.C.1, Scherbaum W.A.1, Schinner S.1 1 Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie; Universitätsklinikum Düsseldorf Einleitung: Osteoporose ist eine systemische Erkrankung des Skeletts, die durch niedrige Knochenmasse und erhöhte Frakturneigung charakterisiert ist. Es wird eine positive Verbindung zwischen dem Body-Mass-Index (BMI) beziehungsweise der Fettmasse und der Knochendichte postuliert. Adipozyten sezernieren Signalmoleküle (Adipokine), die auf andere Organe wirken. Zusätzlich zum subkutanen und viszeralen Fettgewebe sind Adipozyten auch im

Knochenmark vorhanden. Aus diesem Grund untersuchen wir den direkten Einfluss von Adipozyten auf Präosteoblasten. Methodik: Fettzellkonditioniertes Medium wurde von primären humanen Adipozyten gewonnen. Primäre humane Präosteoblasten wurden aus Femurköpfen isoliert. Die Aktivität der alkalischen Phosphatase diente zur Kontrolle der Differenzierungsfähigkeit. Zur Bestimmung der Aktivität des kanonischen Wnt-Signalwegs wurden Zellen mit einem TCF-Reporter-Plasmid (TOPFLASH) transfiziert und die Luciferase-Aktivität gemessen. Die Zellproliferation wurde durch ein ³H-Thymidin-Uptake-Assay untersucht. Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass die Behandlung mit fettzellkonditioniertem Medium (FCCM) die Proliferation der murinen präosteoblastischen Zelllinie MC3T3-E1 steigert (2,12fach; P<0.0001) und den Wnt-Signalweg aktiviert (3,7fach vs. Kontrolle; P<0.0001). Eine Hemmung des Wnt-Signalwegs auf Rezeptorebene durch DKK1 hatte jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die FCCM-stimulierte Proliferation von MC3T3-E1-Zellen. Stattdessen führte die Behandlung mit 10 µM Genistein, ein Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor, zu einer signifikanten Reduktion der FCCM-stimulierten Proliferation. Übereinstimmend damit konnten wir zeigen, dass eine Hemmung der PI3-Kinase den proliferativen Effekt von Adipozyten auf MC3T3-E1Zellen komplett blockte. Weiterhin führte eine Hemmung des FGF-Rezeptors sowohl in der murinen präosteoblastischen Zelllinie MC3T3-E1 als auch in primären humanen Präosteoblasten zu einer signifikanten Abnahme der FCCMstimulierten Proliferation (um 22% in primären humanen Präosteoblasten; P<0.0001). Diskussion: Unsere Daten demonstrieren einen direkten Effekt von Adipozyten auf Präosteoblasten. Ein Aspekt dieser Wirkung ist eine gesteigerte Proliferation, die vom FGF-Rezeptor und von der PI3-Kinase abhängig ist. Dieses In-vitro-Modell kann helfen, den klinisch beobachteten protektiven Effekt von Übergewicht auf die Knochendichte zu erklären und dadurch potentielle Ansätze für zukünftige Therapiekonzepte zu liefern.

Incidence and Prevalence of Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) in Düsseldorf 1996–2005 Neukirchen J.1, Germing U.1, Aul C.2, Gattermann N.1, Schoonen M.3, Haas R.1 1 Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie, Heinrich-HeineUniversität Düsseldorf, 2 Medizinische Klinik II, St. Johannes Hospital Duisburg, 3 Amgen Ltd., Cambridge, UK Introduction: Population-based data on myelodysplastic syndromes (MDS) are scarce. Since its inception in 1982, the Düsseldorf MDS Registry has captured 3598 patients with MDS, of whom 21% live in the town district of Düsseldorf. Between 1996 and 2005 we are confident that all MDS patients residing in the town district of Düsseldorf were entered and followed in the registry through regular follow-ups. As yearly age- and sex-specific population counts are also available for Düsseldorf, the registry provides a unique opportunity to estimate MDS disease frequency. Here we aim to quantify the incidence and prevalence of MDS disease subtypes. Methods: Patients were identified from the MDS Registry. Age- and sexspecific yearly population counts were obtained from the Statistical Office of North-Rhine Westphalia. The number of residents in Düsseldorf minimally increased during the study period from 1996 to 2005 (mean: 571,000 residents). The number of patients with a newly diagnosed MDS in a given calendar year (incident cases) was divided by the total Düsseldorf population in that year to estimate the incidence. Prevalence was estimated by dividing the number of existing plus incident MDS patients in a given year by the total population of Düsseldorf that year. Incidence per 100,000 person-years (PY) and prevalence per 100,000 persons are presented with corresponding 95% confidence intervals (CI) calculated using the delta and Wilson methods, respectively. Low-risk MDS was defined as WHO subtypes RA, RCMD or MDS with del(5q). High-risk MDS included the subtypes RAEB-I and RAEB-II. Results: 344 MDS patients were included in our analysis (279 incident patients). Incidence and prevalence of low-risk MDS was 2.87 (95%CI 2.46-3.35) per 100,000 PY and 12.4 (95%CI 11.5-13.4) per 100,000 persons, respectively, with no difference between men and women. High-risk disease was less common. The incidence of high-risk disease in men appeared to be higher (1.22 (95%CI 0.87-1.72) per 100,000 PY) than in women (0.63 (95%CI 0.40-0.99) per 100,000 PY). Prevalence of high-risk disease among men was statistically significantly higher in men compared to women (2.93 (95%CI 2.35-3.65) per 100,000 persons) and 1.56 (95%CI 1.17-2.08) per 100,000 persons) respectively.

184. Tagung der Rheinisch-Westfälischen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. Med Klin 2010;105:209–17 (Nr. 3)

213 POSTERBEITRÄGE

Conclusions: In this population-based study we found that MDS is more common in men than in women. The majority of MDS cases had low-risk disease. Incidence and prevalence of high-risk disease (but not low-risk) is higher in men compared to women.

Cholangiodrainage in einer Roux-en-Y-Situation: Implantation von großkalibrigen Endoprothesen mittels Single-Ballon-Enteroskopie Albers D.1, Peitz U.1 1 Raphaelsklinik Münster, Abteilung Innere Medizin II – Gastroenterologie Einleitung: Endoskopische Cholangiodrainage bei voroperierten Patienten mit Roux-en-Y-Rekonstruktion ist häufig nur mit einem Push-and-PullEnteroskop möglich. Aufgrund des geringen Durchmessers des Arbeitskanals sind bisher jedoch lediglich Plastikendoprothesen mit einer Größe von 7 French implantiert worden. Methodik: Wir berichten über eine Methode, die die Single-Ballon-Enteroskopie mit einer nicht-transendoskopischen Vorgehensweise kombiniert und die Implantation von großkalibrigen Plastikendoprothesen ermöglicht. Hierbei wird ein modifiziertes, erstmalig von Kautz et al. für die konventionelle ERCP vorgestelltes Führungsinstrument verwendet, das die Implantation von Plastikendoprothesen unabhängig vom Arbeitskanal des Endoskops ermöglicht. Ergebnisse: Anhand von drei Fallbeispielen demonstrieren wir die komplikationslose Implantation von 14 French-Endoprothesen via Single-Ballon-Enteroskop, deren Wechsel und das Komplikationsmanagement bei Stentdislokation. Diskussion: Die Verwendung von Stents mit größeren Durchmessern liefert längere Offenheitsraten bei größerer Effektivität. Perkutane Drainageverfahren können häufig vermieden werden.

Activation of T- and NK- Cells through CD19xCD3 and CD19xCD16A Bispecific TandAb Antibodies in Patients with B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma Poertner L.M.1, Uhrberg M.2, Schönberg K.2, Bruennert D.1, Reusch U.3, Little M.3, Haas R.1, Neumann F.1 1 Dept. of Hematology, Oncology and Clinical Immunology, Heinrich-HeineUniversity, Düsseldorf, Germany; 2 Institut für Transplantationsdiagnostik und Zelltherapeutika, Heinrich-Heine-University, Düsseldorf, Germany; 3 Affimed Therapeutics AG, Heidelberg, Germany Purpose: Bispecific, tetravalent antibodies (TandAbs) directed against the Bcell-surface marker CD19 and activating receptors on T or NK cells (CD19xCD3 or CD19xCD16b) have shown promising effects in vitro and in preclinical studies. The present study examines their effects on the cytotoxic responses of viable T and NK cells isolated from patients with B-cell non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). Methods: Peripheral blood MNCs were obtained from 30 patients with BNHL (high grade=6, low grade=24) after successful prior therapy and from 17 healthy donors (HD) and were enriched for NK cells by immunomagnetic separation with CD56-microbeads, the other one was enriched for T cells. After overnight stimulation (RPMI-1640 with 10% FCS, 1% Pen/Strep and human recombinant IL-2 (Novartis) (NK: 1000U/ml; T: 100U/ml) cells were stained with CD107a, a surface marker indicating cytotoxicity. Cells were exposed to K562 alone, to Raji cells alone and finally to the TandAbs CD19xCD3 (T cells) or CD19xCD16A (NK cells) (conc. 1µg/ml). Using FACS analysis we determined the percent fraction of activated CD3 or CD56 cells being positive for CD107a. Results: To look for functional NK cells and T cells of HD and NHL patients first we exposed the cells to the K562 cell line. Both groups, HD and NHL patients expressed CD107a similarly (NK: 27.7±12.0% vs. 28.5±14.6%; T: 9.75±7.1% vs. 8.1±5.7%), indicating functional NK and T cells. To observe if NK or T cells would upregulate CD107a expression when exposed to lymphoma cells alone we performed experiments with Raji cells and measured the CD107a response. NK cells of both, patients and HD responded with similar levels of CD107a expression. T-cells of patients showed more cytotoxic activity towards Raji cells than observed in HD (3.1±8.4% vs. 0.1±0.2%). Next we added the CD19xCD3 or the CD19xCD16 TandAb to T/NK cells in the presence of Raji cells. In the patients´ NK-cell-population the fraction of

activated cells increased from 10.7% (Raji cells alone) to 30.7±19.2% when TandAb was added. The mean reaction in the group of HD was increased from 9.2% up to 27.7%. CD107a expression of T cells from NHL patients increased from 3.1% when exposed to Raji alone up to 21.3±14.3% when TandAb was added which was comparable to the results of HD (19.6%±11.4%). Conclusion: Patients with NHL have functional intact effector cells which show cytotoxic activity in response to TandAbs in presence of lymphoma cells similar to that of HD. These TandAb antibodies are therefore suitable for patients with B-cell NHL as potential maintenance therapy.

Prolonged Clinical Symptoms and Chronic Norovirus Excretion in Renal Transplant Recipients Probst P.1, Voiculescu A.1, Adams O.2, Rump L. C.1, Schieren G.1 1 Klinik für Nephrologie; Universitätsklinikum Düsseldorf, Moorenstraße 5; 40225 Düsseldorf; 2 Institut für Virologie; Universitätsklinikum Düsseldorf Introduction: Noroviruses (NV) are responsible for the majority of acute viral gastroenteral infections in humans worldwide, affecting all age groups. In immunocompetent subjects, infection is self-limiting with symptoms ceasing within 60 h. Data on NV infections in renal transplant recipients, however are sparse. Here, we present a retrospective analysis of 27 renal transplant recipients infected with NV between April 2007 and April 2009. Methods: Renal transplant recipients with NV infection as demonstrated by positive stool sample RT-PCR were included. Retrospective analysis included type and duration of clinical symptoms, duration of virus excretion, immunosuppression at infection, and number of relapse episodes. Results: 27 renal transplant recipients were included (19 male, 8 female, mean age 55 yrs). NV infection predominantly occurred within 60 d after kidney transplantation (16/27) with either triple (n=15) or quadruple (n=9) immunosuppressive regiments including FK506, MMF, steroids±basiliximab. Symptoms described included diarrhoea (27/27), acute renal failure (12/25), elevated serum calcineurin-inhibitor levels (16/24), vomiting (11/27), hypokalemia (serum K+ < 3,5 mmol/l) (8/27). Median duration of diarrhoea was 24 d (range 2-164); median duration of virus excretion was 96 d (range 11-206). Interestingly, duration of (asymptomatic) virus excretion was dependent of the degree of immunosuppression, while duration of clinical symptoms was not. A reduction or pause of immunosuppression with MMF could not enhance virus elimination. Conclusion: NV infection in renal transplant recipients differs substantially from infected immunocompetent subjects both in severity and duration of clinical symptoms. Diarrhoea was associated with elevated serum calcineurininhibitor levels, which in addition to hypovolaemia, might contribute to acute renal failure. Furthermore, infection is characterized by a high prevalence of chronic viral excretion. Reduction or pause with immunosuppression could not alter disease course.

Inhibition of the Terminal Complement System Using Eculizumab for the Treatment of Cold Agglutinin Disease (CAD) Röth A.1, Hüttmann A.1, Dührsen U.1, Philipp T.2 1 University Hospital Essen, Department of Hematology, Essen, Germany; 2 University Hospital Essen, Department of Nephrology, Essen, Germany Background: Eculizumab, a monoclonal antibody targeting complement factor C5, has become the standard of treatment for symptomatic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) through inhibition of terminal complement activation. In cold agglutinin disease (CAD), IgM autoantibodies can activate the complement system in colder areas of the body (e.g. extremities), resulting in red blood cell hemolysis. Steroids are typically ineffective and only on rare occasions can chemotherapy suppress autoantibody production. Some cases are mild and self-limited, but others require hospitalization and can be lifethreatening. Supportive transfusions of red blood cells may be necessary. Based on the pathogenesis of CAD, blockade of terminal complement by eculizumab could be a new possible therapeutic approach. Here, we report the results of the chronic use of eculizumab in a refractory patient with CAD. Aims/Methods: To test for efficacy of eculizumab in a transfusion-dependent patient with chronic CAD refractory to extensive previous treatments (including several cycles of rituximab) and experiencing elevated hemolysis for at least

214

184. Tagung der Rheinisch-Westfälischen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. Med Klin 2010;105:209–17 (Nr. 3)

POSTERBEITRÄGE 1 year prior to treatment. Prior to treatment, the patient was vaccinated against Neisseria meningitidis as eculizumab treated patients are at an increased risk for meningococcal infection. Eculizumab was dosed as follows: 600 mg IV every 7 days x 4; 900 mg 7 days later; and then 900 mg every 14±2 days. Transfusion requirements, clinical and biochemical indicators of hemolysis were monitored. Results: Hemolysis, as measured by lactate dehydrogenase (LDH) against time, was significantly reduced 47% from 848 ± 41.2 U/L (mean ± SE) to 446 ± 8.3 U/L (12 months pre-treatment vs. 20 months post-treatment). The chronic control of hemolysis resulted in an improvement in anemia (median of 9.9 g/dl 12 months pre-treatment vs. 11.6 g/dl 20-months post-treatment) and reduced transfusion requirements by 100% from 18 PRBC units during a 12month pre-treatment period to 0 during 20 months of treatment. Furthermore, the patient continues to report a sustained improvement in fatigue and quality of life and no longer suffered from angina pectoris at 20 months of treatment. There were no drug-related adverse events and ongoing therapy with eculizumab continues to be safe and well tolerated in this patient. Conclusions: Here we present a long-term follow-up of our initial report of eculizumab efficacy in a CAD patient. Importantly, since the initiation of eculizumab treatment, hemolysis has been controlled with no exacerbations of the disease. Chronic treatment with eculizumab remains safe and highly effective. With limited available effective treatment options, these results with a well-tolerated antibody are the rationale for the DECADE Trial for the use of eculizumab in patients with CAD.

Wnt/Klotho-Interaktion reguliert die Proliferation pankreatischer Beta-Zellen Ülgen F.1, Scherbaum W.A.1, Schinner S.1 1 Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie; Universitätsklinikum Düsseldorf Einleitung: Die Regulation der Beta-Zell-Masse ist ein zentraler pathogenetischer Faktor beim Diabetes mellitus Typ 2. Der Wnt-Signalweg wurde als Regulator der Beta-Zell-Proliferation neu identifiziert. Eine akute Stimulation von Beta-Zellen mit Wnt-Agonisten induziert eine Steigerung der Proliferation und der Insulinsekretion. Aber in anderen Zellsytemen wurde chronische Wnt-Stimulation als Induktor zellulärer Alterung identifiziert. Klotho ist ein Wnt-Antagonist, der ebenfalls zelluläres Altern reguliert. Die Expression und Funktion von Klotho in Beta-Zellen ist nicht bekannt. In dieser Arbeit haben wir die Wirkung von chronischer Wnt-Stimulation und die Interaktion mit klotho auf die Beta-Zell-Proliferation untersucht. Methodik: Transiente Transfektionen von Ins-1 Beta-Zellen. Isolation und Kultivierung primärer Inseln der Maus. Semiquantitative PCR. Proteinisolation und Western-Blot-Analysen von primären Beta-Zellen und Ins-1-Zellen. Immunhistochemie an Pankreata von Wildtyp- und NZO-Mäusen. Proliferationsbestimmung von Beta-Zellen mittels 3H-Thymidin-Einbau. Ergebnisse: In Beta-Zellen zeigte sich Klotho als ein Antagonist des kanonischen Wnt-Signalwegs, da die Wnt3a-induzierte Transkription eines kanonischen TCF-Reportergens (Topflash) durch rekombinantes Klotho-Protein gehemmt wurde. In primären Beta-Zellen der Maus konnten wir Klotho auf mRNA-Ebene (PCR) und mittels Western-Blot-Analysen auf Proteinebene nachweisen. Immunhistochemisch fanden wir die Expression von Wnt-4 und Klotho in Beta-Zellen der Maus. In der NZO-(New Zealand Obese-)Maus, einem Tiermodell des metabolischen Syndroms, fand sich im Vergleich zum Wildtyp eine vermehrte Expression von Wnt-4 und eine verminderte Expression von Klotho. Funktionell hatten wir bereits in Vorarbeiten eine Stimulation der Beta-ZellProliferation (Ins-1 und primäre Beta-Zellen der Maus) durch akute (24h) Stimulation mit Wnt3a gezeigt. Jetzt zeigte sich im Gegensatz zur akuten Stimulation eine Proliferationshemmung unter chronischer Wnt-Stimulation (35d) auf 18%, p<0.05: Zugabe von Klotho unter laufender Wnt-Stimulation führte zu einem signifikanten Wiederanstieg der Beta-Zell-Proliferation auf 136% (p<0.001). Diskussion: Die Ergebnisse zeigen die Expression von endogenen Wnts und Klotho in pankreatischen Beta-Zellen und deren differentielle Regulation in einem Tiermodell des metabolischen Syndroms. Im Gegensatz zur akuten Stimulation bewirkt eine chronische Stimulation mit Wnt eine Proliferationshemmung der Beta-Zelle, die durch Klotho aufgehoben werden kann. Dies impliziert eine Rolle in der Wnt/Klotho-Interaktion für die langfristige Regulation der Beta-Zell-Masse.

Clinical Value of the First Automated TSH Receptor Autoantibody Assay for the Diagnosis of Graves’ Disease: an International Multicenter Trial Schott M.1, Broecker-Preuss M.2, Eckstein A.3, Hermsen D.4, Casati M.5, Mas J.C.6, Gassner D.7, Golla R.7, Graeber C.1, van Helden J.8, Inomata K.9, Jarausch J.7, Kratzsch J.10, Miyazaki N.11, Moreno M.A.N.6, Murakami T.9, Roth H.J.12, Stock W.7, Noh J.Y.11, Scherbaum W.A.1, Mann K.2 1 Department of Endocrinology, Diabetes and Rheumatology, University Hospital Duesseldorf, Germany; 2 Department of Endocrinology and Division of Laboratory Research, University Hospital Essen, Germany; 3 Department of Ophthalmology, University Hospital Essen, Germany; 4 Central Institute for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Hospital Duesseldorf, Germany; 5 Department of Clinical Pathology, San Gerardo Hospital, Monza, Italy; 6 Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, Spain; 7 Roche Diagnostics, Penzberg, Germany; 8 Medical Center for Laboratory Medicine, Mönchengladbach, Germany; 9 Noguchi Thyroid Clinic and Hospital Foundation; 10 Institute of Laboratory Medicine, Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, University Hospital Leipzig, Germany; 11 Ito Hospital, Tokyo, Japan; 12 Limbach Laboratory, Heidelberg, Germany Background: Most recently, a new rapid and fully automated electrochemiluminescence immunoassay for the determination of TSH receptor autoantibodies (TRAb) based on the ability of TRAb to inhibit the binding of an human thyroid-stimulating monoclonal antibody (M22) has been established. Objective: The aim of this study was to evaluate this assay system in clinical routine based on an international multicenter trial and to compare the results with other established TRAb assays. Patients and Measurements: 508 Graves’ disease (GD), 142 autoimmune thyroiditis, 107 subacute thyroiditis, 109 non-autoimmune nodular goiter, 23 thyroid cancer patients and 446 normal controls were retrospectively evaluated. Results: ROC plot analysis revealed an area under curve of 0.99 (95% CI: 0.99 – 1.0) indicating a high assay sensitivity and specificity. The highest sensitivity (99%) and specificity (99%) was seen at a cut-off level of 1.75 IU/L. Here, the calculated positive predictive value was 95%, whereas the negative predictive value was 100%. Applying the ROC plot-derived cut-off of 1.75 IU/L we found a sensitivity for TRAb positivity within the group of newlydiagnosed GD patients of 97% which is in accordance to the sum of different non-automated porcine TSH receptor-based assays with a sensitivity of 94% indicating an excellent analytical performance of the new assay format. Detailed comparison of the automated and the sum of manual assays revealed a near identical specificity. Conclusion: Our results demonstrate that this new assay system has a high sensitivity for detecting GD and specificity for discriminating from other thyroid diseases. This assay may represent the future technology for rapid fully automated TRAb detection.

Lp(a) und kardiovaskuläres Risiko – Metaanalyse aus prospektiven Studien mit 161222 Patienten Genser B.1, Dias K.1, Siekmeier R.2, Stojakovic T.3, Grammer T.4, März W.4,5 1 BGStats Consulting, Graz; 2 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn; 3 Klinisches Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik, Medizinische Universität Graz; 4 Synlab, Medizinisches Versorgungszentrum für Labordiagnostik, Heidelberg; 5 Mannheimer Institut für Public Health, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Mannheim Fragestellung: Die Rolle des Lp(a) als kardiovaskulärer Risikofaktor wurde in einer Vielzahl von Studien untersucht. Mögliche Ursachen der teils widersprüchlichen Ergebnisse sind Unterschiede der Studienkollektive und des Studiendesigns. Wir analysierten daher ausschließlich prospektive Studien zur Abklärung des prognostischen Wertes der Lp(a)-Konzentration auf das kardiovaskuläre Risiko und die Mortalität. Methoden: Es erfolgte eine Auswertung aller bis September 2007 in Medline veröffentlichten prospektiven Studien (Kohortenstudien, nested Case-Control Studien) mit einer Follow-up-Periode von mindestens einem Jahr mit Vergleich der Studienergebnisse und Berechnung der Odds Ratios. Ergebnisse: Die Medline-Recherche erbrachte 63 prospektive Studien mit insgesamt 161222 Patienten. Für den Endpunkt kombinierter koronarer Ereignisse (33 Studien) fand sich ein kombiniertes rel. Risiko (RR) von 1.61

184. Tagung der Rheinisch-Westfälischen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. Med Klin 2010;105:209–17 (Nr. 3)

215 POSTERBEITRÄGE

(95% CI: 1.41-1.84). Ein vergleichbares Ergebnis fand sich in einer Untergruppe von 13 populationsbasierten Studien (RR: 1.49, 95% CI: 1.22-1.82). Der Einfluss einer erhöhten Lp(a)-Konzentration war höher, wenn eine vorangegangene koronare Herzerkrankung vorlag (6 Studien, RR: 2.34, 95 % CI: 1.41-3.97). Darüber hinaus zeigte sich in populationsbasierten Studien ein signifikanter Einfluss auf die Mortalität (3 Studien, RR: 1.44, 95% CI: 1.02-2.05). Es fand sich jedoch kein signifikanter Einfluss auf den Endpunkt Schlaganfall (15 Studien, RR: 1.13, 95% CI: 0.98-1.30, p>0.05). Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Metaanalyse der eingeschlossenen prospektiven Studien zeigen eine deutliche Beziehung zwischen einer Zunahme der Lp(a)-Konzentration und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Darüber hinaus besitzt Lp(a) in populationsbasierten Studien einen Einfluss auf die Gesamtmortalität.

Systeme zur Blutzuckerselbstmessung – Vergleich der Meldungen zu Produktmängeln für die Meldezeiträume 1999–2005 und 2006–2008 Siekmeier R.1, Behmann I.1, Schröder D.1, Wetzel D.1 1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn Fragestellung: Seit Implementierung der Richtlinie 98/79/EG zu In-vitroDiagnostika (IVD) müssen Vorkommnisse und korrektive Maßnahmen zu IVD den zuständigen Behörden gemeldet werden. Für fast alle IVD ist dies das BfArM. Ziel der Studie war die Analyse der Meldungen zu Blutzuckermesssystemen. Methoden: Alle bis Ende 2008 eingegangenen Meldungen wurden für die Meldezeiträume vor/nach Ende 2005 bezüglich Meldequelle, Häufigkeit/Art von Produktfehlern bzw. korrektiven Maßnahmen analysiert. Ergebnisse: Bis Ende 2005 erhielt das BfArM 128 Meldungen zu Blutzuckermesssystemen (19.6 % aller Meldungen), danach 706 (53.3 %). Anfangs erfolgten die Meldungen meist von Herstellern und Anwendern (jeweils 57) sowie Behörden (12), später meist von Herstellern (684), seltener Anwendern (16). Bis Ende 2005 (danach) fanden sich in 31 (73) Fällen kein Produktfehler, in 35 (86) Fällen Produktfehler und in 29 (14) Fällen Anwenderfehler sowie zusätzlich 33 (533; z. B. Geräte nicht untersucht, da Fehler bekannt, Teststreifen fehlen) unklare Fälle. Typische Fehlerbilder waren bis Ende 2005 falschhohe/unplausible Messwerte, danach ein Ausfall von Segmenten auf dem Display, unplausible Messergebnisse (etwa 30 % mit Hypoglykämie) und spontanes Umstellen der Messeinheiten. Korrektive Maßnahmen erfolgten abhängig von der Fehlerursache bis Ende 2005 (danach) in 34 (28) Fällen und umfassten u. a. Kundeninformation, Rückruf, Softwareupgrades und Materialänderungen. Meist erfolgten keine korrektiven Maßnahmen, da kein Produktfehler vorlag, ein Anwenderfehler zugrundelag, die Ursache nicht identifiziert wurde oder die Meldung im Nachgang zu einer bereits durchgeführten Maßnahme (z. B. Restgeräte im Markt bei Fällen ab Ende 2005) erfolgte. Schlussfolgerungen: Meldeverhalten, Häufigkeit/Art von Produktfehlern und korrektiven Maßnahmen veränderten sich vor/nach Ende 2005. Die Ergebnisse zeigen die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Marktüberwachung und weisen auf eine gute, jedoch weiter optimierbare Funktion des bestehenden Systems hin.

Progrediente Dyspnoe als Manifestation einer intrakardialen Raumforderung Szabo S.1, Bluschke V.1, Oikonomopoulos T.2, Hoffmeister H.M.2 1 Kardiologische Gemeinschaftspraxis, Langenfeld; 2 Klinik für Kardiologie und Allgemeine Innere Medizin, Städtisches Klinikum, Solingen Kasuistik: Eine 39-jährige Patientin wurde zur weiteren kardiologischen Untersuchung bei seit 2-3 Monaten zunehmender Belastungsdyspnoe zugewiesen. Es bestanden bislang keine relevanten Vorerkrankungen, keine Immobilisation, vorbekannte Hyperlipidämie und familiäre Disposition bzgl. kardiovaskulärer Erkrankungen. Die auswärtige Lungenfunktion und CTThorax hatten keine wegweisenden Pathologika erbracht, der Verdacht auf eine Kardiomegalie wurde geäußert. Bei der Vorstellung unauffälliger körperlicher Untersuchungsbefund, im EKG normofrequenter Sinusrhythmus, 70/min, keine weitergehenden Veränderungen. Die Echokardiographie ergab einen normal großen, nicht hypertro-

phierten linken Ventrikel mit guter systolischer Funktion, geringgradige Mitralund Trikuspidalklappeninsuffizienz, im rechten Atrium zeigte sich eine rundliche, pendelnde, echohomogene 3 x 3 cm große Struktur. 2 Wochen später wurde die Patientin in minimal-invasiver Technik operiert und die Raumforderung entfernt, es zeigte sich im pathologischen Befund thrombotisches Material, keine Malignität oder Spezifität. Die Operation hatte die Patientin gut überstanden und wurde mit Aspirin in beschwerdefreiem Zustand entlassen. Als seltene Differenzialdiagnose einer Belastungsdyspnoe bei jüngeren Menschen sollten auch intrakardiale Raumforderungen mit in die Überlegungen einbezogen werden.

MR-Knochenmarkbefunde beim Morbus Gaucher Typ I: Klinische Befunde und prognostische Faktoren bei einer Kohorte von 63 erwachsenen Patienten Poll L.W.1, 3, Willers R.2, Mödder U.3, Häussinger D.4, Schütz S.5, Cox M-L.5, vom Dahl S.4, 5 1 BG-Unfallklinik, Duisburg-Buchholz; 2 Rechenzentrum, Heinrich-HeineUniversität, Düsseldorf; 3 Institut für Diagnostische Radiologie, Heinrich-HeineUniversität, Düsseldorf; 4 Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf; 5 St. Franziskus-Hospital, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Köln, Köln Einleitung: M. Gaucher ist eine Sphingolipidose, die auf einem autosomalrezessiven Defekt der ß-Glucocerebrosidase beruht. Sie führt unbehandelt zu Hepatosplenomegalie, Anämie, Thrombozytopenie, Knochenschmerzen und Knochenkrisen, Invalidisierung und Verkürzung der Lebenserwartung. Die Knochenmarkinfiltration durch Gaucher-Zellen gilt als zentraler Pathomechanismus der Gaucher-assoziierten Knochenerkrankung. Die Kernspintomographie ist Goldstandard der Knochendiagnostik bei dieser seltenen Erkrankung, welche seit 1991 sehr effektiv behandelt werden kann. Die oben angeführte Arbeitsgruppe hat zu diesem Zweck den semiquantitativen sog. Düsseldorfer Gaucher-Score etabliert [1-2]. Ziel: In der vorliegenden Untersuchung sollte mit Hilfe des DGS (DüsseldorfGaucher-Score) das MR-Befallsmuster der Patienten systematisch ermittelt und mit den klinischen Determinanten verglichen werden. Es sollte herausgearbeitet werden, welche Prädiktoren für eine Major-Komplikation der Gaucher-Erkrankung, die avaskuläre Knochennekrose (AVN), existieren und so MR-Risikofaktoren für klinische Knochenkomplikationen ermittelt werden. Methoden: Ein Standardprotokoll mit koronaren T1- and T2-gewichteten Sequenzen der unteren Extremitäten wurde zwischen 1996 und 2008 bei 63 therapienaiven erwachsenen Patienten (m:w=26:37; mittleres Alter: 50 Jahre (22–75), 21 splenektomiert) mit enzymatisch gesicherter Diagnose eines M. Gaucher angewendet. Die Lokalisation des Knochenmarkbefalls wurd mittels Düsseldorf-Gaucher-Score (DGS) quantifiziert und die Morphologie (homogen Typ A versus inhomogen Typ B) klassifiziert. Die erhobenen Befunde wurden mittels Multivarianzanalyse mit den klinischen Befunden korreliert. Ergebnisse: Die Knochenmarkbeteiligung war proximal (femoral) stärker als distal (tibial) ausgeprägt. Ein hoher Düsseldorf-Gaucher-Score war signifikant mit Morphologie-Typ B, avaskulären Knochennekrosen und Knocheninfarkten korreliert (alle p<0.001). Splenektomierte Patienten hatten einen signifikant höheren Düsseldorf-Gaucher-Score und mehr Knocheninfarkte als NichtSplenektomierte (beide p<0.05). Eine AVN wurde bei 46% der Patienten mit Typ-B-Morphologie versus 3% derer mit Morphologie-Typ A gefunden (p<0.001). Diskussion: Der DGS hat hohen prädiktiven Wert für das Vorhandensein objektiver Knochenkomplikationen. Die Typ-B-Morphologie und ein extensiver Knochenbefall (DGS >6) sind signifikant mit dem Risiko von Knochenkomplikationen assoziiert. Diese Befunde sind prädiktiv und tragen daher zur Entscheidungsfindung bei der Indikation und Dosierung der individualisierten, effektiven, aber sehr kostenaufwändigen Enzymersatztherapie bei [3,4]. 1 Poll, L. W., Koch, J. A., Willers, R., Aerts, H., Scherer, A., Häussinger, D., Mödder, U. and vom Dahl, S. (2002) Correlation of bone marrow response with hematological, biochemical, and visceral responses to enzyme replacement therapy of nonneuronopathic (type 1) Gaucher disease in 30 adult patients. Blood Cells. Mol. Dis. 28, 209–220. 2 vom Dahl, S., Poll, L., Di Rocco, M., Ciana, G., Denes, C., Mariani, G. and Maas, M. (2006) Evidence-based recommendations for the treatment and monitoring of bone disease in Gaucher patients. Curr. Med. Res. Opin. 22, 1045-1064

216

184. Tagung der Rheinisch-Westfälischen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. Med Klin 2010;105:209–17 (Nr. 3)

POSTERBEITRÄGE 3 de Fost, M., Hollak, C. E., Groener, J. E., Aerts, J. M., Maas, M., Poll, L. W., Wiersma, M. G., Häussinger, D., Brett, S., Brill, N. and vom Dahl, S. (2006) Superior effects of high-dose enzyme replacement therapy in type 1 Gaucher disease on bone marrow involvement and chitotriosidase levels: a 2-center retrospective analysis. Blood 108, 830-835 4 Weinreb, N., Taylor, J., Cox, T., Yee, J. and vom Dahl, S. (2008) A benchmark analysis of the achievement of therapeutic goals for type 1 Gaucher disease patients treated with imiglucerase. Am. J. Hematol. 83, 890-895

Der Einfluss antihypertensiver Medikamente auf den SUSPPUP-Quotienten bei der Abklärung für einen primären Aldosteronismus Willenberg H.S.1, Späth M.1, Winkler E.1, Hermsen D.2, Cupisti K.3, Schinner S.1, Schott M.1, Scherbaum W.A.1 1 Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, UKD, Düsseldorf; 2 Zentralinstitut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, UKD; 3 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, UKD, Düsseldorf Einleitung: Wir konnten kürzlich zeigen, dass ein Quotient aus den Serumund Urinelektrolytkonzentrationen, der „serum sodium to urinary sodium to (serum potassium)2 to urinary potassium“ (SUSPPUP)-Quotient, die Potenz eines Mineralokortikoidexzesses widerspiegelt und mit dem Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ) korreliert. Wir untersuchten jetzt, ob Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) modulieren, einen nennenswerten Einfluss auf die SUSPPUP-Ratio haben. Methodik: In diese Studie wurden 52 Patienten mit einem Conn-Syndrom (primärer Aldosteronismus, PA) und 89 Patienten mit essentieller Hypertonie (EH) eingeschlossen. Sie wurden in Gruppen aufgeteilt, die mit β-Blockern (BBL) oder/und Clonidin (Clon), mit Thiaziddiuretika (HCT), mit ACEHemmern (ACEI) oder/und AT1-Blockern (ARB) bzw. mit Kalziumkanalantagonisten (CCB) oder/und α-Blockern (ABL) behandelt wurden. Ihre Daten bezüglich Alter, Blutdruck, ARQ und SUSPPUP-Ratio wurden verglichen und statistisch ausgewertet. Ergebnisse: HCT oder CCB/ABL hatten keinen Einfluss auf den ARQ oder die SUSPPUP-Ratio. Die Behandlung mit BBL und Clon neigte zu niedrigeren Renin-Konzentrationen und zu erhöhten ARQ-Werten, während die Gabe von ACEI oder/und ARB mit höheren Reninkonzentrationen und niedrigerem ARQ assoziiert war. Diese Effekte waren stärker bei Patienten mit EH als mit PA ausgeprägt. Die SUSPPUP-Ratio war nicht unterschiedlich zwischen den BBL/Clon- oder ACEI/ARB-Gruppen. Diskussion: Antihypertensiva beeinflussen den ARQ stärker als die SUSPPUPRatio. Das Phänomen, dass der Einfluss der Antihypertensiva bei Patienten mit EH größer ist als bei Patienten mit PA, könnte ein Ausdruck der autonomen Aldosteronsekretion sein. Es zeigt, dass das RAAS zwar bei Patienten mit EH durch die gängigen Antihypertensiva modulierbar ist, dass bei Patienten mit Conn-Syndrom jedoch der Einfluss der Medikamente auf das ohnehin supprimierte RAAS verloren geht.

Biochemische und histologische Charakteristika sporadischer Aldosteron- und Cortisol-produzierender Adenome – ein neuer Subtyp des Conn-Syndroms Willenberg H.S.1, Späth M.1, Maser-Gluth C.2, Engers R.3, Anlauf M.3, Dekomien G.4, Cupisti K.5, Scherbaum W.A.1 1 Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, UKD, Düsseldorf; 2 Steroidlabor, Pharmakologisches Institut, Universität Heidelberg; 3 Institut für Pathologie, UKD, Düsseldorf; 4 Institut für Humangenetik, Ruhr-Universität, Bochum; 5 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, UKD, Düsseldorf Einleitung: Aldosteron- und Cortisol-produzierende Nebennierenadenome (A/CPAs) sind bis jetzt lediglich anekdotisch aufgearbeitet worden, oft postoperativ nach Auftreten einer Addison-Krise infolge einer Adrenalektomie beim Conn-Syndrom. Methodik: Hier teilen wir die basalen, nach endokrinen Funktionstests bzw. nach Operation erhobenen hormonellen Funktionsparameter mit, die bei zwei Patienten mit A/CPA erhoben wurden. Außerdem zeigen wir die Ergebnisse der histologischen Aufarbeiten bezüglich der Expression der 17α-Hydroxylase, des ACTH- (MC2R) und des Angiotensin-1-Typ-2-Rezeptors (AT1R) und vergleichen diese mit puren Aldosteron- (APA) bzw. Cortisol-produzierenden Nebennierenadenomen (CPA). Ergebnisse: Wir fanden, dass Aldosteron, 18-Hydroxycorticosteron (18-OHB) und 18-Hydroxycortisol (18-OH-F) mit Fludrocortisoneinnahme nicht und mit Dexamethason nur teilweise supprimierbar waren. Die Indizes eines Mineralokortikoidexzesses verbesserten sich nach Spironolactontherapie und nach Operation. Nach Adrenalektomie entwickelte sich bei beiden Patienten eine Nebennierenrindeninsuffizienz; 18-OH-B und 18-OH-F normalisierten sich ca. 8 Wochen nach Adrenalektomie. Immunhistologisch zeigte sich im Vergleich zu CPAs und APAs eine relativ geringe Proteinexpression für MC2R und AT1R. Die 17α-Hydroxylase ist in APAs, CPAs und A/CPAs gleichermaßen exprimiert und zeigt seminquantitativ nur geringe Unterschiede. Mutationen im Gen der Aldosteronsynthase konnten ausgeschlossen werden. Diskussion: A/CPAs der Nebenniere sind ein neuer Subtyp der Conn-Syndroms. Auch bei dieser Entität werden höhere Spiegel an Hybridsteroiden gemessen. Eine bekannte monogenetische Erkrankung liegt nicht zugrunde. Die verminderte MC2R- und AT1R-Expression mag Ausdruck der durch das Faszikulata-Gewebe gewonnenen Autonomie bezüglich der Cortisol- und Aldosteronproduktion sein. Klinisch ist es wichtig, bei Patienten mit Conn-Syndrom die Cortisolsekretion abzuklären, um postoperative Addison-Krisen zu verhindern. Auch für die Durchführung von Nebennierenvenenkathetern hat dies Konsequenzen, da die Aldosteronsekretion auf die Cortisolwerte korrigiert wird.

184. Tagung der Rheinisch-Westfälischen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. Med Klin 2010;105:209–17 (Nr. 3)

217

POSTERAUTOREN A Adams O. ...............................213 Albers D. ................................213 Anlauf M. ...............................216 Aul C. ....................................212

Hoffmeister H.M. ...................215 Hüttmann A. ..........................213

Poll L.W. ................................215 Probst P. .................................213

I Inomata K...............................214

B Bach D. ..................................211 Bauer M. ................................210 Behmann I. .............................215 Bluschke V. ............................215 Bröcker-Preuß M. .......... 210, 214 Brünnert D. .................... 210, 213 Bruns I. ..................................210

J Jagla M. ..................................211 Jarausch J. ...............................214 Jöckel K.-H. ...........................210

R Reimer J. ................................211 Reusch U. ..............................213 Roggenbuck U. ......................210 Röth A. ..................................213 Roth H.J. ...............................214 Rump L. C. ............................213

C Casati M. ................................214 Cox M-L. ...............................215 Cupisti K. ...............................216 D Dekomien G. ..........................216 Dias K. ...................................214 Dührsen U. .............................213 E Eckstein A. .............................214 Engers R. ...............................216 Erbel R. .................................210 F Franke G.H. ...........................211 G Gassner D. ..............................214 Gattermann N................. 210, 212 Genser B.................................214 Germing U. ............................212 Golla R. .................................214 Graeber C. ..............................214 Grammer T.............................214 Grobbel Ch. ...........................210 H Haas R. ...................210, 212, 213 Haferkamp L.H. ......................211 Häussinger D. ................. 215, 216 Heinen P. .................................. ? Hermsen D. .................... 214, 216 Hoffmann B. ...........................210

K Kälsch H. ................................210 Klein B.C. ..............................211 Klofat R. ................................211 Koch A. ..................................210 Kratzsch J................................214 Kribben A. ...................... 210, 211 Kronenwett R. .......................210 Kühn M.C. .............................212 L Lehmann N. ...........................210 Little M. .................................213 M Mann K. .................................214 März W. .................................214 Mas J.C. .................................214 Maser-Gluth C. ......................216 Miyazaki N. ............................214 Moebus S................................210 Mödder U. .............................215 Möhlenkamp S. ......................210 Moreno M.A.N. .....................214 Müller-Beißenhirtz H. ............210 Murakami T. ..........................214 N Neukirchen J. .........................212 Neumann F. ................... 210, 213 Noh J.Y. .................................214 O Oikonomopoulos T. ...............215 P Peitz U. ..................................213 Philipp T. ...............................213 Poertner L.M. .........................213

S Scherbaum W.A. .....212, 214, 216 Schieren G. .............................213 Schinner S. ............ 212, 214, 216? Schönberg K. ..........................213 Schoonen M. ..........................212 Schott M. ....................... 214, 216 Schröder D. ............................215 Schütz S..................................215 Siekmeier R.................... 214, 215 Späth M. .................................216 Staib P. ...................................... ? Stock W. ................................214 Stojakovic T. ..........................214 Szabo S. ..................................215 T Türk T.R. ..............................211 U Uhrberg M. ............................213 Ülgen F. .................................214 V van Helden J. ..........................214 Voiculescu A. .........................213 vom Dahl S.............................215 W Wetzel D. ...............................215 Willenberg H.S. ......................216 Willers R. ...............................215 Winkler E. ..............................216 Witzke O. ...................... 210, 211