Abstracts Monatsschr Kinderheilkd 2015 · 163:634–650 DOI 10.1007/s00112-015-3370-3 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

Abstracts der 29. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS) „Angeborene Störungen der extrazellulären Matrix“ 04.–06.03.2015 in Fulda Vorsitzender: Prof. Dr. Frank Rutsch

Grußwort Erkrankungen des Bindegewebes stellen eine besondere Herausforderung für den Pädiater dar. Die Erkrankungen sind selten, ihre Zugehörigkeit zu einer bestimmten pädiatrischen Subdisziplin ist nicht definiert, und betroffene Patienten haben häufig eine Odyssee hinter sich, bevor die richtige Diagnose gestellt werden kann. Im Mittelpunkt unserer Jahrestagung stehen Vorträge ausgewiesener Experten zur Pathophysiologie und zu den wesentlichen Manifestationsorten von angeborenen Störungen der extrazellulären Matrix: Haut, Gefäßsystem und Skelett. In Ergänzung zu den eingeladenen Vorträgen zum Hauptthema tragen die Teilnehmer wie gewohnt mit Kurzvorträgen und Postern bei. Neben Beiträgen zum Hauptthema finden sich daher im Programm auch Forschungsbeiträge aus Klinik und Labor aus dem gesamten Feld der pädiatrischen metabolischen Medizin.

Frank Rutsch

Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Frank Rutsch Klinik für Kinder- und Jugendmedizin – Allgemeine Pädiatrie Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer-Campus 1, Gbde. A1 48149 Münster [email protected]

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Vorträge Extrazelluläre Matrix: Struktur und Funktion Allgemeine Einführung, Übersicht Bruckner P Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie, Universitätsklinikum Münster

Extracellular matrices (ECM) not only serve as structural scaffolds in organs and tissues, but also determine critical cellular properties through cell-matrix interactions. Common approaches to ECM-functions solely focus on properties of macromolecules. However, only a few specialised tasks are reserved for isolated ECM macromolecules which rather operate after polymerising into insoluble suprastructures, including fibrils, microfibrils, or networks. Natural ECM-suprastructures, in general, are heterotypic, i.e., composed of more than one macromolecular species assembled with the logic of metal alloys or composites. The precise composition of the macromolecular alloys and composites determine specific functions. For these reasons, molecular defects are propagated into assemblies that fail as a consequence of a phenomenon termed „molecular suicide“. For this reason, common genetic diseases are dominantly inherited but, as will become apparent from other contributions, recessive inheritance also occurs in special cases.

Collagen folding machinery: structure and synthesis Bächinger HP, Ishikawa Y, Boudko S, Pokidysheva E Shriners Hospital for Children, Portland, OR, USA

The biosynthesis of procollagens is a complex process that requires an ensemble of rough endoplasmic reticulum (rER) proteins as post-translational modifiers, foldases and molecular chaperones. Proline and lysine residues of the unfolded procollagen chains are post-translationally modified to 4-hydroxyproline, 3-hydroxyproline and hydroxylysine by distinct enzymes, prolyl 4-hydroxylases (P4Hs), prolyl 3-hydroxylases (P3Hs) and lysine hydroxylases (LHs). The rate limiting step in collagen folding is the cis-trans isomerization of peptide bonds. It was shown that PPIases can catalyze this process [1, 2]. The rER contains cyclophilin B, FKBP13, FKBP19, FKBP22, FKBP23, FKBP60 and FKBP65 as potential foldases for procollagen. A number of studies indicate that CypB is the major catalyst for collagen folding, but that CypB has multiple roles in the rER and that the FKBPs also are involved in procollagen biosynthesis. A portion of CypB in the rER is part of a trimeric complex P3H1/ CRTAP/CypB, which 3-hydroxylates certain proline residues, acts as a molecular chaperone and has protein disulfide isomerase/reductase activity. CypB forms multiple other interactions with resident rER proteins and it was recently shown that a mutation in CypB reduces the activity of LH1 [3]. FKBP65 acts as a molecular chaperone during procollagen biosynthesis and both the P3H1/CRTAP/CypB complex and FKBP65 stabilize the newly formed triple helix. The absence of either CypB or FKBP65 leads to a recessive form of osteogenesis imperfecta, whereas the absence of FKBP22 leads to a variant of Ehlers-Danlos Syndrome. The structure of FKBP22 was determined by x-ray crystallography and the biochemical analysis indicates a preference for the catalysis of X-Hyp bonds and an interaction with type III collagen. The chain selection and stagger of the collagen triple helix of type IX collagen is established by the NC2 domain [4]. The x-ray structure of this domain shows how the stagger of the triple helix is established. 1. Bächinger HP (1987) The influence of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase on the in vitro folding of type III collagen. J Biol Chem 262:17144–17148

2. Ishikawa Y, Boudko S, Bächinger HP (2015) Ziploc-ing the structure: Triple helix formation is coordinated by rough endoplasmic reticulum resident PPIases. Biochim Biophys Acta. S0304-4165(15)00019-7 3. Ishikawa Y, Vranka JA, Boudko SP, Pokidysheva E, Mizuno K, Zientek K, Keene DR, Rashmir-Raven AM, Nagata K, Winand NJ and Bächiner HP (2012) The mutation in cyclophilin B that causes hyperelastosis cutis in the American Quarter Horse does not affect peptidyl-prolyl cis-trans isomerase activity, but shows altered cyclophilin B-protein interactions and affects collagen folding. J Biol Chem 287:22253–22265 4. Boudko SP, Bächinger HP. The NC2 domain of type IX collagen determines the chain register of the triple helix.

Connective tissue disorders: core symptoms and basic diagnostics Malfait F Center for Medical Genetics, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium

Heritable disorders of connective tissue (HCTD), such as the Marfan syndrome, the Ehlers-Danlos syndromes and osteogenesis imperfecta, comprise a rapidly expanding group of Mendelian syndromes that can manifest with significantly overlapping clinical findings, especially involving the musculoskeletal, cardiovascular, respiratory, ophthalmologic, and cutaneous systems. The cornerstones for establishing a correct diagnosis are a personal medical history, an extended family history and a comprehensive physical examination, with special attention to potential dysmorphic features, body proportions, joint mobility, skeletal features, skin characteristics, and cardiac murmurs. When a certain HCTD is suspected, additional specific investigations may include an ophthalmologic evaluation, echocardiography with serial measurements of the aortic root at the sinuses of Valsalva and evaluation of the aortic arch, a CT or MR angiogram of the cerebral, neck, thoracic, abdominal, and pelvic arteries, a skeletal survey, a bone densitometry study and an audiologic assessment. For many of these disorders, but not for all, laboratory testing by means of molecular analysis is available. The advent of next generation sequencing techniques in this genetically extremely heterogeneous group of overlapping conditions is changing the very nature of modern-day mutation detection and gene discovery. Targeted resequencing of specific gene panels is already a time and cost-effective methodology for mutation detection, compared to the traditional Sanger sequencing. Further reductions in sequencing costs and machine run time, as well as improved bioinformatics, are likely to lead to the incorporation of whole exome, and probably whole genome sequencing into routine diagnostics for these conditions.

Erkrankungen mit Beteiligung des Gefäßsystems TGF-beta signaling in Marfan syndrome and related disorders Loeys B Center for Medical Genetics, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

The recent study of different connective tissue diseases and their homologous mouse models have dramatically altered our understanding of their pathogenesis. A major breakthrough was realized with the study of mouse model of Marfan syndrome (MFS). The study of emphysema development in a fibrillin-1 deficient Marfan mouse model pinpointed altered TGFβ signaling as the culprit in the pathogenesis. The role of TGFβ pathway was also proven in the study of aortic walls of fibrillin-1 mouse models. This central role of TGFβ in aortic aneurysm formation Monatsschrift Kinderheilkunde · 6 · 2015 

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Abstracts was confirmed by the identification mutations in the TGFBR1/2 genes (transforming growth factor beta receptor 1 or 2) as the cause of a new aortic aneurysm syndrome (Loeys-Dietz syndrome, LDS). This syndrome is characterized by the triad of hypertelorism, cleft palate/bifid uvula and widespread aneurismal disease with arterial tortuosity. Increased TGFβ activity was demonstrated in aortic walls of both LDS and MFS patients. Interestingly, in two rare autosomal recessive connective tissue disorder, the arterial tortuosity syndrome, caused by deficiency of a glucose transporter, GLUT10 and in the cutis laxa type 1B, caused by fibulin-4 deficiency, both also complicated with arterial aneurysms, we also showed TGFβ upregulation in vascular smooth muscle cells. Most recently, mutations in other components of the TGFβ signaling pathway, including SMAD3, TGFB2/3 and SKI have been associated with LDS-like phenotypes and Shprintzen-Goldberg syndrome. Finally, perhaps most intriguingly we identified domain specific FBN1 mutations as the molecular cause of a congenital form of scleroderma, stiff skin syndrome (SSS). We demonstrated that altered cell-matrix interactions in SSS accompany excessive microfibrillar deposition, impaired elastogenesis, and increased TGFβ concentration and signaling in the dermis. As such, these human diseases and different mouse models have offered the opportunity to unravel the complex interaction between aortic integrity and extracellular matrix regulation of TGFβ activity. There is increasing evidence indicating that dysregulation of TGFβ signaling owing to defects in extracellular proteins is centrally important to the development of aortic aneurysms. This view has now replaced the previous idea that aortic aneurysms were simply due to a structural deficiency of the elastin matrix in the aorta. Moreover, this new view offers excellent targets for therapeutic interventions.

Aortic aneurisms in patients with disorders of connective tissue Schönhoff F Universitätsklinik für Herz- und Gefäßchirurgie, Inselspital Bern

Acute dissections and ruptures of aortic aneurysms comprise for 1–2% of all deaths in industrialized countries. Dilation of the aorta is caused by a multitude of mechanisms including inherited connective tissue disorders such as Marfan (MFS) or Loeys-Dietz (LDS) syndrome. It is estimated that around 20% of patients undergoing aortic surgery carry a genetic predisposition for developing aortic aneurysms. MFS is one of the most common inherited connective tissue disorders affecting 1 in 5000 individuals. Although the phenotype of MFS can be quite variable, aneurismal dilation of the aortic root and consecutive acute aortic dissection is the leading cause of death in this patient population. In MFS patients presenting with aortic root aneurysm, surgery should be considered at a diameter of 50 mm or progress of more than 5mm per year. Since 15% of patients with MFS dissect at diameters of less than 50  mm, we contemplate surgery at a diameter of more than 45  mm, especially if a valve-sparing approach is possible. If aortic regurgitation is present and aortic root size is less than 45 mm, indication for surgery depends on the extent of regurgitation and hence left ventricular dimensions. In younger women with MFS who want to become pregnant, prophylactic root replacement is considered if aortic root size exceeds 40 mm. Surgical repair of the aortic arch and descending aorta is considered if the diameter exceeds 55 mm or in case of rapid enlargement, e.g. after Stanford type B dissection. There are several procedures available for the treatment of the aortic root in MFS patients; complete root replacement by means of a modified Bentall procedure, a simultaneous replacement of the aortic wall and the valve with reimplantation of the coronary arteries, or a valve-sparing root replacement. In patients with acute Stanford type A dissection, repair will most likely extend into the aortic arch and a hypothermic circulatory arrest will become necessary. Over the past years it has been shown that a comprehensive understanding of MFS provides greater understanding of vascular wall biology

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and identifies pathways relevant to aortic aneurysms and dissection in general. This has led to the discovery of other diseases associated with perturbations of the TGFβ pathway, such as LDS. Due to the lack of solid data, thresholds for intervention in patients with TGFBR1/2, SMAD3 or TGFB2 mutations are poorly defined. Unfortunately this is especially true for children presenting with aortic aneurysms at a young age. In adult patients with confirmed LDS, surgery is recommended at a diameter of 40 mm.

Homocystinurie versus Marfan-Syndrom Koch HG Städt. Klinikum Braunschweig, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Braunschweig

Das Marfan-Syndrom wurde erstmals Ende des 19. Jahrhunderts beschrieben und umfasst ein breites Spektrum von Symptomen, die sich auf eine Bindegewebsschwäche zurückführen lassen. Charakteristische Symptome sind u.  a. Skelettveränderungen im Sinne einer Arachnodactylie mit Gelenküberstreckbarkeit und Thoraxdeformität, Ektopie der Augenlinsen mit Myopie und Netzhautablösung und eine Ektasie der Aorta mit einem hohen Risiko für eine lebensbedrohliche Aortenruptur. Auf molekularer Ebene liegt der Erkrankung ein genetischer Defekt des Fibrillin 1 zugrunde, das elementarer Bestandteil der Mikrofibrillen ist. Die inter- und intrafamiliäre Variabilität der Erkrankung ist sehr ausgeprägt. Es sind einige andere Erkrankungen des Bindegewebes beschrieben, die differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden können. Die Homocystinurie ist jedoch die einzige Erkrankung mit einer phänotypischen Anlehnung an das Marfan-Syndrom, die auf einer metabolischen Störung beruht. Bei der klassischen Homocystinurie liegt ein autosomal-rezessiv vererbter Defekt der CystathioninBeta-Synthase (CBS) vor, der zu einer Akkumulation von Homocystein und Methionin sowie einem Mangel an Cystein führt. Das klinische Spektrum umfasst wie beim Marfan-Syndrom eine Arachnodactylie und Ektopie der Augenlinsen mit Myopie. Im Gegensatz zum MarfanSyndrom liegt eher eine eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit vor, sowie eine Neigung zu Osteoporose. Nicht selten führt die Erkrankung zu einer mentalen Retardierung. Ein ausgeprägt erhöhtes Risiko für Thromboembolien geht mit einer eingeschränkten Lebenserwartung einher. Auch bei der Homocystinurie liegt eine ausgeprägte Variabilität der Ausprägung der Erkrankung vor. Ein Teil der Patienten spricht auf eine hochdosierte Behandlung mit Vitamin B6 an und weist eine mildere Symptomatik auf. Marfanoide Symptome wie Arachnodactylie und Linsenektopie werden nur bei CBS-Defizienz beobachtet, nicht bei anderen Ursachen der Homocystinurie (z. B. Mangel an Methylentetrahydrofolat-Reduktase). Es stellt sich die Frage, ob und durch welchen Mechanismus die metabolischen Abweichungen bei Homocystinurie in die komplexen Strukturen der extrazellulären Matrix eingreifen und einen marfanoiden Phänotyp verursachen.

Pyrophosphatstoffwechsel und vaskuläre Verkalkungen Nitschke Y Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Münster

Vaskuläre Kalzifikationen sind mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert. Die Mechanismen arterieller Kalzifikationen sind allerdings weitgehend unbekannt. Durch die Erforschung seltener monogener Erkrankungen, die mit arteriellen Kalzifizierungen assoziiert sind, konnten wichtige Erkenntnisse über die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen gewonnen werden. Bei den drei seltenen monogenen Erkrankungen GACI („generalized Arterial calcification of infancy“), PXE („pseudoxanthoma elasticum“) und CALJA („calcification of joints and arteries“) handelt es sich um phänotypisch unterschiedliche Erkrankungen, in deren Verlauf es bei allen dreien zu kardiovaskulären Komplikationen und prägnanten Hydro-

xylapatitablagerungen in der arteriellen Media kommt. Den Erkrankungen zugrunde liegen Mutationen in den Proteinen NPP1, ABCC6 und CD37, die durch die Modulierung verschiedener Komponenten des extrazellulären Pyrophosphatstoffwechsels ein gemeinsames molekulares pathophysiologisches System zur Suppression vaskulärer Kalzifizierung bilden.

Erkrankungen mit Hautbeteiligung Skin hyperelasticity in EDS and EDS-related disorders Giunta C Division of Metabolism, Connective Tissue Unit, University Children’s Hospital and Children’s Research Center, Zurich, Switzerland

The Ehlers-Danlos syndrome (EDS) is a genetically and clinically heterogeneous group of connective tissue disorders which have in common joint hypermobility, skin hyperextensibility and fragility. Genetic defects affecting the biosynthesis or structure of collagens are implicated in EDS and form the basis of the current classification, which recognizes six subtypes, based on the severity of the clinical symptoms, the pattern of inheritance and the underlying biochemical and molecular defect(s). One of the cardinal features of EDS is skin hyperelasticity/ hyperextensibility, which refers to a rubber band-like property of the skin to stretch easily and snap back into place after release. This is in contrast to the presentation of cutis laxa, where the skin lacks elasticity, hangs in loose folds, and does not rebound rapidly after extension. Although skin hyperelasticity/hyperextensibility is a major feature of various forms of EDS (classical, arthrochalasis, kyphoscoliotic types) and EDS related disorders, such as the Brittle Cornea syndrome, the Spondylocheiro-dysplastic form of EDS and FKBP14-EDS, it is seldom a single property of the skin, but it occurs rather in combination with other signs: the skin is thin, fragile, smooth and velvety to the touch with a doughy feel. In combination with a wrinkly-skin appearance, skin hyperextensibility is found in patients with pyrroline-5-carboxylate reductase 1(PYCR1) deficiency. Insights into the biochemical and molecular genetic aspects of these rare disorders and their proposed pathophysiology will be presented and highlighted through specific clinical cases.

Metabolic cutis laxa syndromes Dionisi-Vici C Ospedale Pediatrico Bambino Gesù Childrens Research Hospital, Roma

A correct classification of skin and hair signs as well as the knowledge of cutaneous manifestations of inherited metabolic diseases is an important prerequisite to understand and diagnose this complex and heterogeneous class of disease. The profile of cutaneous signs, the age of the patient when manifestations initially occurred and the presence of associated symptoms is of particular importance for the diagnosis. Sometimes, the cutaneous signs may represent a hallmark for a specific metabolic disorder. Cutis laxa (CL) is a connective tissue disorder characterized by redundant, loose, wrinkling and inelastic skin. CL may occurs as an isolated sign or, more frequently, in combination with neurologic involvement or other systemic manifestations. Syndromic forms of CL are caused by several genetic defects and can be inherited as autosomal recessive, autosomal dominant, or as X-linked recessive traits. CL may occurs as a major clinical manifestation in specific metabolic disorders, which include Menkes disease, congenital disorders of glycosilation, disorders of proline metabolism, transaldolase deficiency, and other rare defects of intracellular trafficking. The current classification of CL syndromes is complex because of extensive phenotypic overlap between the different forms and a the differential diagnosis often represents a challenge for the clinicians.

Epidermolysis bullosa Bruckner-Tudermann L Klinik für Dermatologie und Venerologie, Universitätsklinikum Freiburg

Genetic diseases with skin fragility are caused by mutations in genes encoding the protein components of these structures. Epidermolysis bullosa (EB), the prototype of the skin fragility syndromes, represents a clinically and genetically heterogeneous group of diseases characterized by skin blistering after minor trauma. In the different EB forms, the phenotypes range from very mild to extensive blistering and multiorgan disease. Mutations in 18 distinct genes are responsible for the different subtypes, including genes for keratins, cell junction proteins, integrins, collagens, and laminins. These proteins have a major role in protecting the inner environment of the organism from the physical, chemical and biological insults of the external milieu. To achieve this, the structural proteins in the epidermis collaborate to secure cohesion of keratinocytes and their adhesion to the basement membrane. Multi-protein complexes, e.g. the hemidesmosomes, the focal contacts, or the anchoring fibrils, play an important role in the adhesion of keratinocytes to the basement membrane and the dermis. The study of the biological consequences of the gene mutations is useful for understanding the molecular disease mechanisms and for design of biologically valid therapeutic strategies. Equally importantly, it generates new indirect information on the normal functions of the affected proteins. This talk will address the functional characteristics and pathological alterations and regenerative possibilities of proteins involved in adhesion and stability of the skin.

Pseudoxanthoma elasticum: a rare hereditary disorder of matrix calcification Ludovic M Department of Dermatology, Angers University Hospital

PXE is a hereditary multisystem disorder affecting the elastic fibers-rich connective tissue. Clinically, organs affected in adult patients include the skin (cosmetic impact), the retina (risk of changes in visual acuity or even legal blindness) and the cardiovascular system (unfrequent but potentially lethal ischemic or hemorrhagic events). PXE has been attributed to mutations in the ABCC6 gene. Interestingly, the ABCC6 membrane transporter is primarily expressed in the liver, making PXE a nice example of a mineralization disease with “peripheral” connective tissue changes due to a “central” dysfunction, i.e. a metabolic, bloodborne disorder. However, the physiological role of ABCC6 remains speculative to date. Recent findings point to its implication in the biology of inorganic pyrophosphate (PPi), a potent inhibitor of mineralization. PXE is phenotypically mild in children, often limited to skin changes and/or incidental visceral calcification (kidney). Yet, it is probably useful to give an early diagnosis of PXE in order to provide the young patients with lifestyle counselling and thorough monitoring. One can speculate that specific treatment of PXE will be available in the coming years and this is another reason to give an early diagnosis, before the occurrence of severe, non-reversible, ocular or cardiovascular manifestations. Pediatricians should also be aware that overlapping clinical features and pathophysiological mechanisms exist between PXE and generalized arterial calcification of infancy (GACI), another inherited PPi disorder with ectopic mineralization but very severe prognosis.

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Abstracts

Freie Vorträge 1 Ein neues Mausmodell der junktionalen Epidermolysis bullosa: die LAMB3-628g>a-Knockin-Maus Hammersen J1, Hou J1, Wünsche S1, Brenner S2, Winkler T2, Schneider H1

Torsionen der großen Gefäße: eine neue Komplikation bei Patienten mit Mukopolysaccharidose Typ IVa (MPS IVa) Gökce S1, Tanyildizi Y2, Mengel E1, Kampmann C3, Müller-Forell W2, Hennermann JB1

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Kinder- und Jugendklinik, Erlangen, Germany, 2Lehrstuhl für Genetik, Universität Erlangen-Nürnberg, Germany

Villa Metabolica, ZKJM, Unimedizin Mainz, Mainz, Germany, 2Institut f. Neuroradiologie, Unimedizin, Mainz, Germany, 3Pädiatrische Kardiologie, ZKJM, Unimedizin, Mainz, Germany

Einleitung. Junktionale Epidermolysis bullosa (JEB), eine seltene Genodermatose, ist durch Spaltbildung in der epidermalen Basalmembran charakterisiert. Ursache sind Ankerproteindefekte. Fehlt eines dieser Ankerproteine, Laminin-332, völlig, versterben die Patienten meist innerhalb des ersten Lebensjahres. Es gibt Mausmodelle, denen die α3-, β3- oder γ2-Kette von Laminin-332 fehlt; betroffene Tiere überleben die Perinatalzeit nicht. Methoden. Durch Knockin der Punktmutation 628G>A (p.E210K) in das für die β3-Kette von Laminin-332 kodierende Gen LAMB3 wurde ein neues JEB-Mausmodell erzeugt. Beim Menschen führt diese Mutation zu moderater Blasenbildung ohne verkürzte Lebenserwartung. Ergebnisse. 14 homozygote LAMB3-628G>A-Mäuse wurden analysiert. Die meisten wiesen großflächige Hautblasen auf. Laminin-332 fehlte. Keines der Tiere lebte länger als 72 Stunden, obwohl die LAMB3-Genexpression quantitativ der von Wildtyp-Mäusen glich. Die Analyse des LAMB3-Transkripts ergab, dass alternatives Spleißen zum Verlust von Exon 7 und durch Leserasterverschiebung zu einem vorzeitigen StopCodon führt. Somit ähnelt der Phänotyp dem von Knockout-Mäusen. Schlussfolgerung. Die unerwartete Splicing-Variabilität verdeutlicht die Verschiedenheit von Mensch und Maus. Dennoch kann das neue Mausmodell dazu beitragen, molekulare Grundlagen der JEB besser zu verstehen.

Einleitung. MPS IVa ist bedingt durch eine N-AcetylgalactosaminSulfatase-Defizienz. Hauptmerkmale der Erkrankung sind Skelettveränderungen; Affektionen des Gefäßsystems wurden bislang nicht beschrieben. Ziel dieser Untersuchung war die Evaluation von Gefäßveränderungen bei MPS IVa am Beispiel der Aorta. Methoden. Wir analysierten hierzu retrospektiv die Daten von 37 Patienten im Alter von 6–53 Jahren (15,5±10,6 Jahre; Geschlechtsverteilung 1:1,7, W:M) anhand von 72 kraniospinalen MRTs und 7 CTs. Ergebnisse. Bei 23/37 Patienten (Geschlechtsverteilung 1:2, W:M) zeigte sich eine Aortenelongation, hierbei in 5/23 eine Undulation und in 19/23 ein aortales Kinking. Alle Patienten wiesen Kleinwuchs (Länge 106±19 cm), 17/37 Klappeninsuffizienzen, 9/37 Tachykardie und 3/37 arterielle Hypertonie auf. Aortale Veränderungen korrelierten nicht mit Herzfrequenz, Blutdruck, Körperlänge, jedoch mit Alter und Klappeninsuffizienzen. Schlussfolgerung. Dies ist die Erstbeschreibung von Gefäßveränderungen bei MPS IVa. Unsere Daten zeigen eine Zunahme der Gefäßtorsionen mit Progression der Erkrankung. Ursächlich könnte die Einlagerung von Glykosaminoglykanen in Intima/Media diese Gefäßveränderungen durch eine Ruptur elastischer Fasern bedingen. Gefäßveränderungen sollten daher in der Verlaufskontrolle bei MPS IVa abgeklärt werden

Langzeiteffekte einer Triheptanoin-Diät auf den kardialen Phänotyp in VLCAD-defizienten Mäusen Tucci S1, Beermann F1, Spiekerkoetter U1

Selektive Regulation von Sirtuin 5 in humanen Leberproben von Patienten mit Harnstoffzyklus-Defekten

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Div Metab Dis, Univ Child Hosp, Freiburg, Germany

Potthast A1, Bednarczyk J1, Baumann U2, Das AM1

Einleitung. Der Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase(VLCAD)Mangel ist der häufigste Defekt der β-Oxidation langkettiger Fettsäuren. Die empfohlene Therapie beruht auf der Supplementierung mit mittelkettigen C8 Triglyzeriden (MCT). Methoden. Ein neuer Therapieansatz ist die Anwendung von Triheptanoin (mittelkettigen C7 Triglyzeriden) aufgrund dessen anaplerotischer Wirkung. In dieser Studie untersuchen wir die Effekte einer Triheptanoin-Supplementierung auf den kardialen Phänotyp der VLCAD-/Maus. Die Herzfunktion wurde im Alter von 1 Jahr mittels in vivo cine-MR-Tomographie erfasst. Die Expression verschiedener Regulatoren und deren Targetgene wurde quantifiziert und die Aktivität verschiedener Enzyme der Glukoseoxidation und des Citratzyklus wurde gemessen. Ergebnisse. Die kardiale Dysfunktion, die sich bei VLCAD-/- Mäusen über einen Zeitraum von einem Jahr entwickelt, kann durch Triheptanoin nicht verhindert werden. Triheptanoin hat keinen Einfluss auf die Expression der untersuchten Gene sowie auf die Aktivität der Enzyme des Citratzyklus. Allerdings besteht eine deutliche Induktion der Glukoseoxidation. Schlussfolgerung. Unsere Daten zeigten, dass die Supplementierung mit Triheptanoin die progrediente kardiale Dysfunktion bei VLCAD-/Mäusen nicht verhindern kann. Anaplerotische Effekte sind im Herzen nicht quantifizierbar.

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Päd. Stoffwechselerkrankungen, MHH, Hannover, Germany, 2Päd. Lebererkrankungen, MHH, Hannover, Germany

Einleitung. Der Mensch hat 7 Siruine unterschiedlicher subzellulärer Lokalisation. Ziele der Sirtuine liegen u. a. im Bereich der metabolischen Regulation. Sirt5 besitzt eine Desuccinylase/Demalonylase-Funktion und reguliert darüber die Aktivität der Carbamylphosphat Synthase 1 (CPS1), das geschwindigkeitsbestimmende Enzym des Harnstoffzyklus. Patienten mit CPS1-Defizienz weisen einen verminderten Substratfluss des Enzyms auf, wodurch es zu einer geringeren Umsatzrate des gesamten Harnstoffzyklus kommt. Wir vermuten, dass Sirt5 in der Leber von Patienten mit Harnstoffzyklusdefekt (UCD) kompensatorisch heraufreguliert wird. Methode. Wir haben Sirt5 in Leberbiopsaten eines CPS1-defizienten Patienten untersucht. Als pathologische Kontrolle diente Biopsiematerial eines Citrullinämie-Patienten, als Kontrollen Biopsate ohne metabolischen Hintergrund. Neben den Transkript-, Protein- und Aktivitätsleveln von Sirt5 wurden auch die entsprechenden Sirt1-Level gemessen. Zudem wurden Sirt1 und Sirt5 in Fibroblasten der entsprechenden Patienten bestimmt. Ergebnis. Auf Transkript- und Proteinebene konnten wir eine Steigerung bei Sirt5auf 150% messen, auf Aktivitätsebene war eine Steigerung um 15% zu erkennen. Sirt1 zeigte keine Veränderung. Sirt-Werte in Fibroblasten änderten sich nicht. Fazit. Sirt5 in Lebergewebe von UCD-Patienten ist heraufreguliert.

Akutes Leberversagen und Koagulopathie bei Hyperammonämie in Patienten mit Ornithin-Transcarbamoylase-Mangel

Defekt nicht selten ist. Die Diagnose ist wichtig, da der Verlauf nach neonataler Manifestation offenbar milder ist als bei anderen Formen, die evtl. frühzeitig einer Lebertransplantation zugeführt würden.

Laemmle A1, Stricker T1, Baumgartner MR1, Häberle J1

Infantile RALF syndrome – recurrent acute liver failure with onset in infancy caused by mutations in NBAS

Div Metab Dis, Univ Child Hosp, Zurich, Switzerland

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Einleitung. Ein akutes Leberversagen mit Koagulopathie ist eine gelegentlich beschriebene Komplikation des Ornithin-Transcarbamoylase(OTC)-Mangels. Die einzige Kohortenstudie hierzu (71 Patienten mit OTC-Mangel) ergab retrospektiv eine Leberbeteiligung bei 57% der symptomatischen Patienten. Methoden. Zur Evaluation der Inzidenz einer Koagulopathie bei OTCMangel wurde die Schweizer Patientenkohorte, welche im Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC) und/oder European Registry and Network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD) eingeschlossen ist (20 weibliche, 5 männliche Patienten; insgesamt 114 Patientenjahre), retrospektiv analysiert. Zudem wurde in In-vitro-Experimenten in HepG2-Zellen die Albuminsynthese unter verschiedenen Ammoniakkonzentrationen (0, 1,5, 10 mM) untersucht. Ergebnisse. Mehr als 30% der Patienten zeigen irgendwann im Verlauf eine Leberbeteiligung mit oft ausgeprägter (zum Teil rein laborchemischer) Koagulopathie. Hohe Ammoniakspiegel korrelieren oft mit hohen INR-Werten und gehen mit niedrigen Konzentrationen hepatischer Gerinnungsfaktoren einher. Auch in Zellkulturexperimenten zeigt sich eine dosisabhängige Reduktion der Albuminsynthese von HepG2-Zellen nach Ammoniakbehandlung. Schlussfolgerung. Eine Koagulopathie ist eine häufige, zum Teil klinisch inapparente und möglicherweise unterdiagnostizierte Komplikation bei OTC-Mangel. Unsere Pilotexperimente legen als Pathogenese eine Hemmung der hepatischen Proteinsynthese als direkte Folge der Hyperammonämie nahe, müssen jedoch noch sorgfältiger weitergeführt werden.

Carboanhydrase-V-Mangel als neue Differentialdiagnose der neonatalen Hyperammonämie Santer R1, Tsiakas K1, Mühlhausen C1, Blohm M1, Häberle J2 Kinderklinik, UnivKlin Eppendorf, Hamburg, Germany, 2UnivKinderspital, Zürich, Switzerland 1

Einleitung. Neonatale Hyperammonämien sind durch Untersuchungen von Amino-/organischen Säuren (OS) und TMS klassifizierbar. Sind diese nicht weiterführend, liegt am ehesten ein Defekt der Carbamylphosphat-Synthetase 1 oder ein Mangel ihres Aktivators (NAG) vor. Vor kurzem wurde einmalig ein Defekt der mitochondrialen HCO3-Bildung beschrieben (CarboanhydraseV-Mangel; van Karnebeek, Am J Hum Genet 2014). Wir berichten über biochemische und genetische Befunde eines weiteren Falles.

Staufner C1, Haack TB2, Köpke MG2, Straub BK3, Kölker S1, Thiel C4, Freisinger P5, Baric I6, McKiernan PJ7, Dikow N8, Harting I9, Beisse F10, Burgard P1, Lenz D1, Kotzaeridou U1, Kühr J11, Himbert U12, Taylor RW13, Distelmaier F4, Vockley J14, Ghaloul-Gonzalez L14, Zschocke J15, Wieland T2, Terrile C2, Strom TM16, Meitinger T16, Prokisch H16, Hoffmann GF1 Dep of Gen Ped, Univ Hosp Heidelberg, Heidelberg, Germany, 2Inst Hum Gen, Techn Univ München, München, Germany, 3Inst of Pathology, Univ Hosp Heidelberg, Heidelberg, Germany, 4Dep Gen Ped, Univ Child Hosp, Düsseldorf, Germany, 5Children’s Hospital Reutlingen, Reutlingen, Germany, 6Dep of Ped, Univ Hosp Center Zagreb, Zagreb, Croatia, 7Liver Unit, Birmingham Child Hosp, Birmingham, United Kingdom, 8Inst Hum Gen, Univ Hosp Heidelberg, Heidelberg, Germany, 9Dep of Neurorad, Univ Hosp Heidelberg, Heidelberg, Germany, 10Ophthalmology Dep, Univ Hosp Heidelberg, Heidelberg, Germany, 11 Children’s Hospital Karlsruhe, Karlsruhe, Germany, 12Children’s Hospital St. Elisabeth, Neuwied, Germany, 13Wellcome Trust Cent for Mito Research, Newcastle upon Tyne, United Kingdom, 14Univ Pittsburgh School of Med,Child Hosp, Pittsburgh, United States, 15Div of Hum Gen, Innsbruck Medical Univ, Innsbruck, Austria, 16Inst Hum Gen, Helmholtz Zentrum München, München, Germany 1

Background. Acute liver failure (ALF) in infancy is a life-threatening condition in which the underlying cause remains unresolved in about 50%. Methods. Five index patients with fever dependent recurrent acute liver failure (RALF) of unknown cause were studied by whole exome sequencing. Fifteen further patients were analyzed by Sanger sequencing. Fibroblasts and liver biopsies were characterized functionally and via immunohistochemistry and electron transfer microscopy. Results. Biallelic pathogenic mutations in NBAS, a gene previously not related to liver disease, were identified in all five index patients. Six additional patients from five families were identified via candidate gene analysis. The patients show a phenotype characterized by RALF, which we named “Infantile RALF syndrome”. Crises start in infancy and are triggered by febrile infectious diseases. Effective antipyretic therapy and induction of anabolism including parenteral lipids ameliorated the course of liver crises. NBAS, involved in retrograde transport between the ER and Golgi, is significantly reduced in patient fibroblasts. Sensitivity to high temperature on protein and functional level is demonstrated. Conclusion. Infantile RALF syndrome is a new, rather frequent autosomal recessive cause of ALF with onset in early childhood and is related to retrograde transport between ER and Golgi. With specific metabolic management, liver crises can be diminished or even be prevented.

Fall. Bei einem 3 Tage alten Mädchen konsanguiner türkischer Eltern mit schwerer Hyperammonämie (1150 µM) waren o. g. Untersuchungen nicht wegweisend. Es lag aber eine metabolische Azidose (Laktat 10,7 µM) und Ketose (AcAc 730, 3-OHB 1950 µmol/mmol Krea) vor. BZ 45 mg/dl, keine weiteren Metabolite in OS. Unter maximaler konservativer Therapie (inkl. Carbamylglutamat) war eine Dialyse vermeidbar. Es wurde primär das CA5A-Gen untersucht und eine nonsense-Mutation (p.W41* homozygot) nachgewiesen. Unter Eiweißrestriktion, Benzoat und Arginin bis zum Alter von 4 Monaten keine weiteren Entgleisungen. Fazit. Der CA5A-Defekt ist eine neue wichtige Differentialdiagnose der neonatalen Hyperammonämie, auch wenn sich Zeichen einer Störung der Glukoneogenese und anderer Stoffwechselwege, an denen mitochondriale Carboxylasen beteiligt sind, nicht finden. Erste Untersuchungen, über die wir berichten wollen, deuten darauf hin, dass dieser Monatsschrift Kinderheilkunde · 6 · 2015 

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Abstracts

Poster Kongenitale Mydriasis und persistierender Ductus Arteriosus (PDA) als Leitsymptome des Syndroms der generalisierten Dysfunktion der glatten Muskulatur bei zwei Patienten mit heterozygoter de-novo ACTA2-Mutation R179H Hahn A1, Logeswaran T2, Lorenz B3, Friedburg C3, Biskup S4, Peters K4, Schänzer A5, Dreyer T6 Abt. Kinderneurologie der JLU, Gießen, Germany, 2Abt. Kinderkardiologie der JLU, Gießen, Germany, 3Klinik für Augenheilkunde der JLU, Gießen, Germany, 4 Center for Genomics and Transcriptomics, Tübingen, Germany, 5Institut für Neuropathologie der JLU, Gießen, Germany, 6Institut für Pathologie der JLU, Gießen, Germany 1

Einleitung. Die extrazelluläre Matrix (EZM) ist über Integrine mit dem intrazellulären Aktin-Zytoskelett verbunden. Alpha-Aktin2 (ACTA2) ist die hauptsächlich in der Gefäßwandmuskulatur exprimierte Isoform. Heterozygote ACTA2-Missense-Mutationen wurden als eine Ursache familiärer thorakaler Aneurysmen und Dissektionen identifiziert. Betroffene erleiden zudem gehäuft Herzinfarkte und Schlaganfälle bereits im frühen Erwachsenenalter. Kürzlich konnte zudem gezeigt werden, dass die spezifische Mutation R179H mit teilweise bereits bei Geburt bestehenden Symptomen anderer Organe mit glatter Muskulatur einhergeht. Methoden. Wir berichten anhand von 2 Patienten mit R179H-Mutation über die typischen klinischen und radiologischen Befunde. Ergebnisse. Alle bisher beschriebenen Patienten wiesen eine kongenitale Mydriasis und einen PDA auf. Weitere fakultative Symptome sind Ektasien der Nieren und ableitenden Harnwege, verminderte Peristaltik sowie Malrotation des Darms, ischämische Insulte und pulmonale Hypertonie. Fusiforme Aortenaneurysmen entwickeln sich bereits im 1. Lebensjahrzehnt. Neuroradiologisch finden sich ein atypisches MoyaMoya-Syndrom sowie eine periventrikuläre Leukenzephalopathie. Schlussfolgerungen. Während Aorten-Aneurysmen durch Elastizitätsverlust und Verschlüsse kleinerer Arterien durch pathologische ACTA2-Akkumulation in der Gefäßwand erklärt werden können, ist die Genese kongenitaler Organfehlbildungen weniger klar. Hier könnte eine gestörte Verknüpfung von abnorm polymerisierten Aktinfilamenten mit der EZM von Bedeutung sein.

Phänotypen des natürlichen Verlaufs angeborener Störungen des Tetrahydrobiopterinund Neurotransmitterstoffwechsels – das INTD-Patientenregister

erkrankungen [„International Working Group on Neurotransmitter related Disorders“ (iNTD); www.iNTD-online.org] gegründet. Mittels eines neuen Patientenregisters werden die klinischen, biochemischen und therapeutischen Verläufe von Patienten mit Störungen des BH4und Neurotransmitterstoffwechsels erfasst. Basierend auf diesen Daten werden Empfehlungen für das diagnostische Vorgehen und eine optimierte Therapie entwickelt. Schlussfolgerung. Die standardisierte Auswertung klinischer, biochemischer und therapeutischer Phänotypen von Patienten mit angeborenen Störungen des BH4- und Neurotransmitterstoffwechsels ist die Voraussetzung für eine optimierte Patientenversorgung.

Bisphosphonattherapie in einer Familie mit Torg-Winchester-Syndrom Pichler K1, Karall D1, Kotzot D2, Steichen-Gersdorf E1, Maurer K1, Ruemmele-Waibel A3, Mittaz-Crettol L4, Wanschitz J5, Bonafé L4, Superti-Furga A6, Scholl-Buergi S1 Pädiatrie I, Meduni Innsbruck, Innsbruck, Austria, 2Humangenetik, Meduni Innsbruck, Innsbruck, Austria, 3Pädiatrie, KH Dornbirn, Dornbirn, Austria, 4 Center Molec Dis, Unive Hosp Lausanne, Lausanne, Switzerland, 5Neurologie, Meduni Innsbruck, Innsbruck, Austria, 6Pädiatrie, Univ Hosp Lausanne, Lausanne, Switzerland 1

Einleitung. Das TWS ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die zu progredienten multizentrischen Osteolysen führt. Sie wird durch eine Mutation im Matrixmetalloproteinase-2-Gen verursacht. Wir berichten über drei betroffene Schwestern, welche mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Patienten. Patientin 1 (aktuell 14 Jahre) fiel im Alter von 4 Jahren mit schmerzhaften Schwellungen und Kontrakturen der kleinen Handund Fußgelenke sowie pathologischen Frakturen auf. Klinisch fand sich ein Kleinwuchs, vergröberte Gesichtszüge und eine Hypertrichose. Die radiologischen Untersuchungen ergaben eine generalisierte Osteopenie, zahlreiche Osteolysen und erweiterte, unregelmäßig aufgebaute Epiphysenfugen. Patientin 2 ist jetzt acht, Patientin 3 sechs Jahre alt. Beide zeigen ähnliche Symptome. Patientin 1 erhielt ab dem Auftreten der ersten Symptome bis zum Alter von 10 Jahren Pamidronat (1 mg/ kg/d an zwei aufeinanderfolgenden Tagen alle drei Monate), anschließend Zoledronat (0,05 mg/kg als Einzeldosis alle 6 Monate). Die Patientinnen 2 und 3 erhielten ausschließlich Zoledronat. Unter der Therapie kam es zu einer Zunahme der Knochendichte und fast vollständigen Linderung der Knochenschmerzen. Schlussfolgerung. Bisphosphonate stellen eine Möglichkeit der Schmerztherapie für Patienten mit TWS dar.

Diätetische Behandlung bei Tyrosinämie Typ 1 – eine multizentrische Querschnittsstudie

Opladen T1, Kuseyri O1, Garcia-Cazorla A2, Kurian M3, NTD I4

Mayorandan S1, Meyer U2, Das AM2

Div Metab Dis, Univ Child Hosp, Heidelberg, Germany, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, Spain, 3Neurocience U, UCL Inst Child Health, London, United Kingdom, 4Neurotransmitter, Research Group, Germany

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Hintergrund. Neurotransmitter vermitteln die synaptische Kommunikation zwischen Neuronen. Dazu gehören Dopamin und Serotonin, für deren Bildung Tetrahydrobiopterin (BH4) als Kofaktor essentiell ist. Angeborene Störungen im Neurotransmitter- und BH4-Stoffwechsel führen ohne Behandlung zu frühmanifestierenden Bewegungsstörungen. Eine frühe Diagnose und Therapiebeginn scheinen einen positiven Einfluss auf die Prognose der Erkrankungen zu haben. Eine systematische Evaluation des diagnostischen und therapeutischen Vorgehens oder der Langzeitprognose fehlt jedoch bisher. Methoden. Im Verbund mit Schwerpunktzentren für diese Erkrankungen wurde eine internationale Arbeitsgruppe für Neurotransmitter-

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Allgemein. Päd., Universitätsklinikum, Münster, Germany, 2Kinderklinik, Med. Hochschule Hannover, Hannover, Germany

Einleitung. Die Therapie der Tyrosinämie Typ 1 besteht aus der Gabe von NTBC (Nitisinon) und einer eiweißarmen Diät, supplementiert mit einer Aminosäuremischung (ASM). Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung existieren keine Leitlinien, Ziel unserer Studie war es, die diätetischen Vorgaben in den deutschsprachigen Ländern (D, A, CH) zu erfassen. Methoden. Es wurden Fragebögen zum diätetischen Management allgemein sowie bei individuellen Patienten an Stoffwechselzentren aus dem deutschsprachigen Raum verschickt. Daten von 42 Patienten aus 11 Zentren konnten erfasst und analysiert werden und wurden im Rahmen eines Workshops diskutiert.

Ergebnisse. Eine Berechnung der Eiweißzufuhr ist nicht notwendig, es werden eiweißarme Lebensmittel mit Einnahme von ASM verteilt auf 3 Portionen/d empfohlen. Die ASM-Zufuhr wird an das Körpergewicht angepasst, regelmäßige Ernährungsberatungen/-schulungen sind sinnvoll. In der Pubertät wird die Compliance oft schlechter. Die Gruppe empfiehlt eine Lockerung der Diät, sofern sich die Tyr-Werte im Zielbereich befinden. Schlussfolgerung. Für eine bessere Akzeptanz der Diät und lebenslange Umsetzung ist eine gelockerte Diät in der Regel möglich und sinnvoll.

Fatale Hyperammonämie und CarbamoylphosphatSynthetase-1(CPS)-Mangel nach myeloablativer Chemotherapie und Stammzelltransplantation Laemmle A1, Hahn D2, Hu L1, Rüfenacht V1, Gautschi M2, Leibundgut K3, Nuoffer JM2, Häberle J1 Div Metab Dis, Univ Child Hosp, Zurich, Switzerland, 2Institute Clin Chem, Univ Bern, Bern, Switzerland, 3Dep. Pediatr, Univ Child Hosp, Bern, Switzerland 1

Einleitung. In der Literatur sind mehrere Fälle von fataler Hyperammonämie nach Chemotherapie und/oder Stammzelltransplantation (SZT) beschrieben. Pathogenese und Ätiologie sind unklar und möglicherweise multifaktoriell. Patient und Methoden. Ein 2-jähriger Knabe mit Neuroblastom entwickelte nach myeloablativer Chemotherapie (Carboplatin, Etoposid, Melphalan) und autologer SZT eine ausgeprägte Hyperammonämie (maximal 475 µmol/L). Diese persistierte trotz sofortiger intensiver Therapie und der Patient verstarb infolge eines Hirnödems. Analysen von Aktivität, Expression und Genetik der Carbamoylphosphat Synthetase 1 (CPS1) in Proben des Patienten sowie In-vitro-Experimente in HepG2Zellen sollten die Ätiologie klären. Ergebnisse. Ammoniak und Glutamin (maximal 1757 µmol/L) waren suggestiv für einen proximalen Harnstoffzyklusdefekt. In Leberhomogenaten waren Enzymaktivität und Proteinexpression der CPS1 praktisch inexistent. In der CPS1 cDNA konnte jedoch keine Mutation nachgewiesen werden und die CPS1-mRNA-Expression war nur diskret erniedrigt. Untersuchungen in HepG2-Zellen zeigten nach Behandlung mit Carboplatin und Etoposid eine dosisabhängige Verminderung der CPS1 Proteinexpression bis auf 8% der Kontrollwerte. Schlussfolgerung. Diese Untersuchungen weisen auf einen erworbenen, Chemotherapie-induzierten CPS1-Mangel als Ursache der Hyperammonämie hin und bieten damit erstmals eine ätiopathogenetische Erklärung für die Hyperammonämie bei Chemotherapie und/oder SZT.

Kompletter AV-Block als seltene Komplikation einer generalisierten infantilen Arterienkalzifikation bei einem 15-jährigen Jungen Stella J1, Nitschke Y1, Kehl HG2, Rutsch F1 Allg. Pädiatrie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Münster, Germany, 2Päd. Kardiologie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Münster, Germany 1

Die generalisierte infantile Arterienkalzifikation (GACI) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung bedingt durch Mutationen im Gen der Ecto-Nukleotid Pyrophosphatase/ Phosphodiesterase 1 (ENPP1). ENPP1 generiert extrazelluläres Pyrophosphat, einen Kalzifikationsinhibitor. Die Erkrankung führt zu Kalzifikation und Stenosierung der Arterien und ist oft innerhalb der ersten sechs Lebensmonate letal. Langzeitverläufe sind bisher kaum beschrieben. Unser Patient wurde als drittes Kind konsanguiner türkischer Eltern geboren. Neonatal wurde eine Herzinsuffizienz und eine arterielle Hypertonie bei Kalzifikationen der Mitral- und Aortenklappe sowie der Aorta festgestellt. Eine ENPP1-Mutationsanalyse ergab Homozygotie für c.2677G>T (p.E893*).

Unter Therapie mit Bispohosphonaten entwickelte der Patient einen Phosphatdiabetes, Nierenarterien- und Carotis interna-Stenosen. Im Alter von 15 Jahren führten rezidivierende Synkopen zur stationären Aufnahme. Im EKG-Monitoring zeigte sich ein AV-Block III°, im Thorax-CT stellten sich Kalzifikationen des interventrikularen Septums im Bereich des Reizleitungssystems dar. Kardiale Rhythmusstörungen sind eine seltene Komplikation bei GACI hervorgerufen durch Kalzifikationen des kardialen Reizleitungssystems.

Pathomechanism of a COL1A1 signal peptide heterozygous mutation leading to severe osteogenesis imperfecta Lindert U1, Gnoli M2, Sangiorgi L2, Bedeschi MF3, Rohrbach M1, Giunta C1 Div Metab Dis, Univ Child Hosp, CTU, Zurich, Switzerland, 2Dep Med Gen& Skele rare Dis, Bologna, Italy, 3Med Gen Unit, Fondazione IRCCS, Milano, Italy 1

Introduction. Osteogenesis imperfecta (OI) is a disorder of connective tissue which is inherited in both a dominant and recessive manner. Most cases of OI are caused by dominant mutations in the genes encoding type I collagen (COL1A1 and COL1A2). Patient and methods. A foetus aborted at the 22nd week of gestation showed facial anomalies, shortening and bowing of all long bones, camptodactyly of hands and club feet. A COL1A1 heterozygous p.Gly22Arg disease variant at the -1 position of the signal peptide cleavage site was identified. In order to gain insights into the pathomechanism leading to OI in this patient, we applied a range of biochemical assays, electron microscopy of cultured fibroblasts and immunofluorescent staining. Results. COL1A1 p.Gly22Arg leads to: (i) reduced secretion of procollagen I by fibroblasts; (ii) intracellular retention of aberrant modified procollagen α1(I) and α2(I) chains; (iii) enlarged ER-cisternae and (iv) punctuate intracellular staining pattern not overlapping with ER-lumen or Golgi. Conclusions. Our results suggest that the mutation impairs cleavage and thus release of preprocollagen α1(I) chains from the ER-membrane, and might interfere with ER-integrity; this hypothesis is supported by our observation of enlarged ER-cisternae by transmission electron microscopy. The retention of aberrantly folded procollagen I in the ER, its degradation within the cell, and possibly the involvement of ER-stress is likely to be the pathomechanism leading to OI in the affected foetus.

Molecular characterization of the natural occurring SERPINH1 Dachshund model of osteogenesis imperfecta Lindert U1, Weiss MA2, Eyre D2, Seelinger F3, Hausser I4, Leeb T5, Rohrbach M1, Giunta C1 Div Metab Dis, Univ Child Hosp, CTU, Zurich, Switzerland, 2Dep Ortho& Sports Med, Seattle, United States, 3AstraZeneca R&D, Södertälje, Sweden, 4Elec Micro Lab, Derm Dep, Heidelberg, Germany, 5Inst Genet, University of Bern, Bern, Switzerland 1

Introduction. Osteogenesis imperfecta (OI) is a heritable connective tissue disease characterized by increased bone fragility, fractures and deformities of the skeleton. Mutations in at least sixteen genes have been associated with dominant and recessive forms of OI. SERPINH1 encoding the ER collagen chaperone HSP47 was identified to cause a severe form of OI in Dachshunds (Leu326Pro) and in one human patient. Methods. To elucidate the disease mechanism underlying OI in the dog model, we applied a range of biochemical assays to mutant and control skin fibroblasts as well as on bone samples. Results. Type I collagen synthesized by mutant cells had decreased electrophoretic mobility. Procollagen was retained intracellularly with concomitant dilation of ER cisternae and activation of the ER stress response marker GRP78. In line with the migration shift detected on SDSPAGE of cell culture collagen, extracts of bone collagen from the OI-dog Monatsschrift Kinderheilkunde · 6 · 2015 

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Abstracts showed a similar mobility shift and on tandem mass spectrometry the chains were post-translationally overmodified. The bone collagen had a higher content of pyridinoline than control dog bone. Conclusions. The SERPINH1 mutation in this naturally occurring model of OI impairs how HSP47 acts as a chaperone in the ER. This results in abnormal post-translational modification and cross-linking of the bone collagen.

Europäische Vernetzung der Dietitians auf dem Gebiet der angeborenen Stoffwechselstörungen (SSIEM-Dietitians Group) Rohde C1, Link R2 Uni Kinderklinik, Leipzig, Germany, 2former Leader DG-SSIEM, Wiesbaden, Germany 1

Hintergrund. Diätassistenten und Ernährungswissenschaftler (Dietitians), die auf dem Gebiet der angeborenen Stoffwechselstörungen arbeiten, haben sich europäisch organisiert und vernetzt. Sie gründeten 2008 mit einer Gruppe von Dietitians aus 5 europäischen Ländern die „European Metabolic Dietitians Group (EMDG)“. Anfang 2010 wurde die EMDG als erste „Working Group“ der SSIEM mit dem Namen „SSIEM Dietitians Group“ angegliedert und hat einen offiziellen Sitz im SSIEM-Council. Seitdem haben sich weitere Länder mit jeweils 2 Delegierten aus ihren nationalen Arbeitsgemeinschaften angeschlossen und die Dietitans Group hat 32 Delegierte aus 18 Ländern. Ihre Jahrestagung findet im Rahmen des SSIEM Kongresses statt, wo sie auch ihre wissenschaftlichen Ergebnisse präsentieren kann. Eine Mitgliedschaft können Dietitians unter der Homepage www.ssiem-org/dg beantragen. Ziele. Wissenschaftliche und professionelle Weiterentwicklung der Diätetik, Schaffung einheitlicher Fortbildungsmaßnahmen, Verstärkung des Erfahrungsaustausches auf internationaler Ebene und Bewertung von Behandlungsmethoden innerhalb der Mitgliedsländer, die inzwischen in 6 gemeinsamen Publikationen erschienen sind. Die sechste SSIEM-DG Jahrestagung findet 2015 in Lyon statt.

Hochauflösende nukleare magnetische Resonanzspektroskopie (NMRS): altersbezogene metabolische Profile im Urin bei gesunden Kindern Cannet C1, Trefz FK2, Schäfer H1, Spraul M1 Bruker Biospin GmbH, Rheinstetten, Germany, 2MVZ I Kreiskliniken Reutlingen, Gammertingen, Germany 1

Einleitung. Die NMRS ist zu einer wichtigen Methode für die Diagnostik angeborener Stoffwechselerkrankungen geworden. Aufgrund der hohen Reproduzierbarkeit der Profile wird die Unterscheidung zwischen gesund und metabolisch auffällig auch durch multivariate statistische Analysen möglich. Voraussetzung ist jedoch ein Datensatz von altersbezogenen Profilen gesunder Kinder. Patienten und Methode. Spontanurin von 245 gesunden Kindern (0–15 Jahre) wurde im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen U2–J2 gewonnen. Ernährung, klinische und somatische Daten wurden dokumentiert, die Analysen mit einem Bruker Avance IVDr-System bei 600 MHz durchgeführt. Ergebnisse. Die Profile zeigten eine deutliche Altersabhängigkeit mit einer höheren Ausscheidung von Metaboliten besonders bei Säuglingen. Die Quantifizierung ausgewählter Metabolite ergab eine nicht normale Verteilung und Abhängigkeit von der Ernährung besonders im Säuglingsalter. Vorläufige Untersuchungen bei behandelten PKU Patienten zeigte die Möglichkeit eines Monitorings der Behandlungsqualität bei Stoffwechselpatienten. Schlussfolgerung. Hochauflösende NMRS Profile im Urin ergeben neue Möglichkeiten der Stoffwechseldiagnostik und des Therapiemonitorings. Methodologische Vorteile der NMRS gegenüber HPLC/MS/MS oder GC/MS sind kurze Analysezeit, einfache Probenaufbereitung und hohe Reproduzierbarkeit.

Wachstumshormonmangel und zentrale Hypothyreose bei Sepiapterin-Reduktase-Mangel Zielonka M1, Makhseed N2, Blau N1, Hoffmann GF1, Opladen T1

Neurocognitives Outcome bei hepatorenaler Tyrosinämie Stange MS1, Prüfe JP1, Hartmann HH1, Das AMD1 Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany

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Einleitung. Die Einführung von Nitisinone (NTBC, Orfadin) hat das Langzeitüberleben der Patienten mit HT 1 deutlich verbessert, Leberund Nierenfunktion werden stabilisiert, die HCC-Rate ist niedrig. Es gibt allerdings Hinweise auf eine Beeinträchtigung der neurokognitiven Funktion. Ursache könnten hohe Tyrosinwerte oder eine Medikamententoxizität sein. Methoden. Fünf unserer HT-1-Patienten wurden mit den Testverfahren Bayley Scales of Infant Development (BSID; bis 3 Jahre) bzw. Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC; ab 6 Jahre) getestet. Ergebnisse. Vier Patienten hatten kognitive Defizite mit 1–2 SD unter dem Mittelwert. Bei den über 6-jährigen manifestierte sich dies besonders im wahrnehmungsgebundenen-logischen Denken und in der Verarbeitungsgeschwindigkeit. Auffällig ist ebenfalls eine Abnahme des Gesamt-Cognitive-Score mit zunehmendem Alter. Succinylaceton war bei den Patienten negativ. Die Tyrosinkonzentration lag bei durchschnittlich 419  µmol/l (min. 315, max. 636), die durchschnittliche NTBC-Dosierung bei 0,53 mg/kgKG/d (min. 0,13, max. 1) und die durchschnittliche NTBC-Blutkonzentration bei 13,7  µmol/l (min. 8,5, max. 25,7). Fazit. Es scheint im Langzeitverlauf bei HT1 trotz guter Diätcompliance zu kognitiven Einbußen zu kommen, die Ursache ist unklar.

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Universitätsklinik Heidelberg, Heidelberg, Germany, 2Jahra Hospital, Qadisiya, Kuwait 1

Einleitung. Der Sepiapterin-Reduktase(SR)-Mangel ist ein seltener autosomal-rezessiv vererbter Defekt in der Synthese von Tetrahydrobiopterin, der zu einer gestörten serotoninergen und dopaminergen Neurotransmission führt. Klassische Symptome sind muskuläre Hypotonie, globale Entwicklungsretardierung, Dystonien, Parkinsonismus und okulogyre Krisen, teils mit tageszeitlicher Variation. Der Phänotyp ist jedoch bislang nicht vollständig charakterisiert. Fallbericht. Wir berichten von einem 7-jährigen kuwaitischen Jungen, der sich mit psychomotorischer Retardierung, Tetraspastik, Parkinsonismus, okulogyren Krisen und Minderwuchs bei Verdacht auf Zerebralparese zur Zweitmeinung vorstellte. Durch Analyse der biogenen Amine und Pterine im Liquor wurde ein SR-Mangel diagnostiziert. Auffällig war ein Wachstumshormonmangel mit einer assoziierten zentralen Hypothyreose. Supplementation mit L-Dopa/Carbidopa führte zu einem prompten Anstieg von IGF-1, IGF-BP3 sowie einer Normalisierung der peripheren Schilddrüsenhormone. Fazit. Eine systematische endokrinologische Diagnostik sollte bei Patienten mit SR-Mangel erfolgen. Die Dopamin-Depletion mit konsekutiv verminderter D2-Rezeptor-Aktivierung führt zu einem Wachstumshormonmangel sowie zentraler Hypothyreose, die ihrerseits zur kognitiven Beeinträchtigung beitragen und mit lebensbedrohlichen Hypoglykämien assoziiert sind.

Ist ein erhöhtes TAU-Protein im Liquor ein Marker für lysosomale Speichererkrankungen (LSD) mit neurodegenerativem Verlauf?

Hepatopathie unklarer Genese – ARC-Syndrom als seltene Differenzialdiagnose Janssen A1, Grünewald I2, Linden T1, Kranz B1, Omran H1, Bettels R1

Michel M , Karall D , Humpel C , Pichler K , Haberlandt E , Albrecht U , Baumann M1, Scholl-Bürgi S1

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Div Metab Dis, Ped I, Med Univ Innsbruck, Innsbruck, Austria, 2Dep. of Psychiatry, Med Univ Innsbruck,, Innsbruck, Austria

Einleitung. Etwa die Hälfte der ca. 50 bekannten LSD zeigen einen neurodegenerativen Verlauf. Die Diagnose dieser LSD ist unter Umständen schwierig, da die Symptome anfänglich unspezifisch und nur wenig ausgeprägt sein können. Methoden. Bei insgesamt 8 Patienten mit einer zunächst unklaren neurodegenerativen Erkrankung und einer später diagnostizierten LSD (MLD: 2; GM1: 1; CLN2: 3; NP Typ C: 1; M. Krabbe: 1) wurde neben Routineparametern auch die Konzentrationen von Gesamt-TAU-Protein, Phospho-TAU-181 und β-Amyloid im Liquor bestimmt. Ergebnisse. Die Gesamt-TAU-Protein-Konzentration (in pg/ml, Cut-off 450) im Liquor war bei 7 von 8 Patienten mit LSD teilweise deutlich erhöht (MLD: 458, 652; GM1: 2800; CLN2: 606, 1920, 232; NP Typ C: 1112; M. Krabbe: 1837). Schlussfolgerung. Eine erhöhte TAU-Protein-Konzentration im Liquor ist bei Kindern nicht spezifisch für LSD, sollte aber abhängig von den Symptomen für eine erweiterte Diagnostik Anlass geben. Zudem könnte die erhöhte TAU-Protein-Konzentration ein Hinweis auf die Pathophysiologie der LSD mit zerebralem Verlauf sein (LSD = „TAUopathie“) und möglicherweise nicht nur diagnostisch sondern auch als Verlaufsparameter eingesetzt werden.

Einleitung. Hepatopathien im Kindesalter zeigen hinsichtlich der klinischen Symptomatik sowie der Pathophysiologie eine hohe Diversität. Fallbericht. Wir berichten über einen männlichen Patienten, der sich im Alter von 12 Monaten erstmalig in unserer Klinik mit Gedeihstörung, muskulärer Hypotonie und Ikterus vorstellte. Laborchemisch fielen eine Hyperbilirubinämie, erhöhte Gallensäuren und moderat erhöhte Transaminasen bei normwertiger Gamma-GT sowie eine normozytäre Anämie auf. Infektiologische Ursachen und Stoffwechselstörungen wurden ausgeschlossen, die MRT des Neurokraniums sowie eine Muskelbiopsie blieben unauffällig. Aufgrund einer Blutungsanämie im Rahmen der Muskelbiopsie wurde in der hämatologischen Diagnostik (Aggregometrie) eine Thrombozytenfunktionsstörung nachgewiesen, die sich im Verlauf als alpha-Granula-Defekt näher charakterisieren ließ. Den Verdacht eines ARC-Syndroms (Arthrogryposis, Renal dysfunction, Cholestasis) bestätigte die genetische Diagnostik, die eine heterozygote Mutation im VPSB33-Gen zeigte. Schlussfolgerung. Das ARC-Syndrom ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung mit variabel ausgeprägtem Phänotyp. Bislang sind mehrere Mutationen beschrieben, die für Proteine des intrazellulären Transports codieren. Die Mehrzahl der Patienten erreicht ein medianes Überleben von 8–12 Monaten. Todesursache sind in den meisten Fällen Blutungskomplikationen.

Ketogene Diäten bei angeborenen Stoffwechselstörungen

Zwei Generationen mit gemeinsamer Herausforderung: Phenylketonurie

Scholl-Bürgi S1, Höller A1, Michel M1, Pichler K1, Haberlandt E1, Baumann M1, Karall D1

Thiele A.G.1, Mütze U.1, Rohde C.1, Arelin M.1, Baerwald C. 2, Kiess W.1, Beblo S.1

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Div Metab Dis, Ped I, Med Univ Innsbruck, Innsbruck, Austria

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Einleitung. Ketogene Diäten (KD) sind die Therapie der Wahl bei Patienten mit Glukose Transporterstörungen und Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel. Zunehmend häufiger werden KD auch zur Therapie von anderen angeborenen Stoffwechselstörungen eingesetzt. Methoden. Literatursuche (pubmed) mit Schlüsselwörtern wie „inborn disorder/disease/error of metabolism“ und „ketogenic diet/modifed Atkins diet/low glycemic index treatment“ in verschiedenen Kombinationen. Ergebnisse. KD können den Intermediärstoffwechsel direkt beeinflussen („targeting underlying metabolic disorder“) und wurden bei Patienten mit Glykogenosen (GSD IIIa [n=5], GSD V [1]), Störungen der Glykolyse (Phosphofruktokinase-Mangel [1]) und Mitochondriopathien (z.B. mitochondriale Depletionssyndrome [6]; MELAS-Syndrom [1] und Atmungsketten-Defekte [>20]) erfolgreich eingesetzt. Zudem wurden mit KD auch die Symptome („targeting symptoms“) einer angeborenen Stoffwechselstörung, meist zerebrale Krampfanfälle/Epilepsien, behandelt (z.B. Non-ketotische Hyperglyzinämie [3], Argininosuccinatlyase-Mangel [2]). Schlussfolgerung. Auch Störungen des Intermediärstoffwechsels und andere Stoffwechselstörungen können von einer Therapie mit KD profitieren.

Allgemeine Pädiatrie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Universitätsklinikum Münster, Germany, 2Pathologie, Universitätsklinikum Münster, Germany

Uni.-klinik f. Kinder-u. Jugendmedizin, Leipzig, Germany, 2Uni.-klinik, Departm. Innere Med., Leipzig, Germany 1

Fallbericht. Diagnosestellung im Neugeborenscreening (NGS) und frühzeitiger Beginn der diätetischen Therapie ermöglichen Patienten mit Phenylketonurie (PKU) eine normale psychomotorische Entwicklung. Nach Ausreifung des Gehirns kann die Diät im 2. Lebensjahrzehnt etwas gelockert werden. Schwangere PKU-Patientinnen müssen jedoch zur Prävention der maternalen PKU die Diät erneut strikt einhalten. Wir berichten von einer Patientin (35 J.) und ihrer ebenso betroffenen Tochter (8 J.). Frau R. wurde nach Diagnosestellung im NGS über die ersten 13 Lebensjahre diätetisch therapiert. Während ihrer Schwangerschaft fiel es ihr schwer die Diät wieder konsequent einzuhalten. Ihre metabolische Einstellung war suboptimal (mediane Phe-Konzentration 453,3 µmol/l; Range: 241,0–903,3). Bei der 2006 geborenen und ebenfalls von klassischer PKU betroffenen Tochter zeigen sich inzwischen deutliche Beeinträchtigungen, v. a. im Bereich der Sprachentwicklung, Daueraufmerksamkeit und Konzentration. Nach intensiver Frühförderung wurde sie 2014 in eine Förderschule eingeschult. Schlussfolgerung. Dargestellt werden die Einflussfaktoren auf die Entwicklung der Tochter sowie die Rolle der Mutter bzgl. einer Vorbildfunktion in Bezug auf die weitere Lebensgestaltung der Tochter. Die Frage der Mehrgenerationenbetreuung bei PKU und das zunehmend wichtige Thema der maternalen PKU werden erörtert.

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Abstracts Characterization of lipid raft abnormalities in fibroblasts of patients with MEGDEL syndrome Shammas H1, Wortmann SB2, Wevers RA2, Naim HY3, Das AM1

Crisponi-Syndrom: Expressionsanalysen von CRLF1 als Voraussetzung zur Generation eines konditionellen Mausmodells

Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany, 2Radboud University Medical Center, Nijmegen, Netherlands, 3Tierärztliche Hochschule Hannover, Hannover, Germany

Lowe C1, Buers I1, Crisponi L2, Skryabin B3, Rutsch F1

Introduction. MEGDEL syndrome is a neurodegenerative disorder elicited by mutations in the SERAC1 gene. Impaired cholesterol trafficking can be demonstrated by filipin staining. We have previously found abnormal lipid rafts (LR) in M. Niemann-Pick Type C fibroblasts where cholesterol trafficking is impaired as well. Here we examined the LR distribution in fibroblasts from patients with MEGDEL syndrome. Methods. MEGDEL cells and wild type skin fibroblasts were solubilized with 1% Triton X-100, loaded on density sucrose-gradients and ultracentrifuged for 18 hours at 4°C. Fractions were collected corresponding to LR and the detergent-soluble membranes or non-LR. The distribution of LR in the gradient was examined by Western blotting utilizing antibodies against flotillin Results. LR were recovered from the floating fractions in the upper third of the density sucrose gradient as assessed by the distribution of flotillin 2. An altered distribution of flotillin 2 in MEGDEL fibroblasts and a shift from the floating LR fractions to the detergent-soluble non LR fractions was observed. This result strongly suggests that abnormalities in the composition of cellular membrane lipids in MEGDEL fibroblasts have occurred. Conclusion. Patients with MEGDEL syndrome have an altered LR composition which could play a role in the pathophysiology of the disease and the onset of clinical symptoms.

Das Crisponi-Syndrom (CS) ist eine komplexe seltene Erkrankung mit rezidivierenden Hyperthermien im Säuglingsalter und Kälte-induziertem Schwitzen in der Adoleszenz. Ursache hierfür sind Mutationen im Cytokin Receptor Like Factor 1 (CRLF1) Gen. Das CRLF1 Protein ist ein Ligand des Ciliary Neurotrophic Factor-Rezeptors und spielt eine Rolle bei der Differenzierung von Neuronen. Im Fokus unserer Forschung steht die Frage, ob ein Funktionsverlust von Crlf1 während der Entwicklung zu Störungen des autonomen Nervensystems führt, die mit Thermoregulationsstörungen einhergehen. Durch in situ Hybridisierung, immunohistologische und Western-Blot-Analysen wiesen wir die prä- und postnatale Crlf1-Expression sowie die Lokalisation des Crlf1-Proteins im Gehirn, Rückenmark und dorsalen Spinalganglien von Wildtypmäusen nach. Postnatal ist Crlf1 in reifen Neuronen des Gehirns zu finden. Zusätzlich ist es in Lunge, Leber und im Herzen von Mäusen detektierbar. Der Nachweis von Crlf1 in reifen Neuronen ist Grundlage für die Generierung einer konditionalen Crlf1 Knockout (KO)-Maus, in der Crlf1 spezifisch durch das Cre-lox-System in Neuronen deletiert wird. Da die konventionelle KO-Maus letal ist, wird die konditionale Crlf1 KO-Maus neue Erkenntnisse zur Rolle von Crlf1 in der Thermoregulation liefern und die Entwicklung von Therapiekonzepten ermöglichen.

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Möglichkeiten zur früheren Diagnosestellung der CLN2-Krankheit Lukacs Z1, Murko S1, Santer R.1, Kohlschütter A.1, Nickel M.1, Schulz A.1 Univ.klinik Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany

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Zielsetzung. Die CLN2-Krankheit mit spätinfantiler Verlaufsform wird durch einen Mangel des lysosomalen Enzyms Tripeptidylpepitdase 1 (TPP 1) verursacht. Eine frühzeitige Diagnose ist schon wegen der weiteren Familienplanung erstrebenswert. Bei unseren Patienten wurde die Diagnose in der Regel erst zwei oder mehr Jahre nach dem Auftreten der ersten charakteristischen Symptome gestellt. Wir suchten daher Möglichkeiten, die Zeitspanne zur Diagnosestellung zu verkürzen. Methodik. Da vereinzelt über Sprachentwicklungsstörungen berichtet wurde, untersuchten wir systematisch die frühkindliche Entwicklung von 28 Patienten mit Fokus auf der frühen Sprachentwicklung. Im Rahmen der Labordiagnostik wurde ein zielgerichtetes Screening auf Patienten mit Epilepsie und/oder Ataxie durchgeführt. Hierbei wurden Trockenblutproben von 142 Kinder enzymatisch auf CLN 1 und 2 untersucht. Ergebnis. Zwei Drittel der Patienten erlangten niemals Sprachleistungen im Normbereich für ihr Alter. Die meisten dieser Kinder wurden bereits früh als „Late Talkers“ erkannt. Weiterhin wurden, im Rahmen des diagnostischen Screenings aus Trockenblut, 6 Patienten mit CLN 2 neu identifiziert. Schlussfolgerung. „Late Talkers“ haben ein erhöhtes Risiko, präsymptomatische CLN2-Patienten zu sein. Die Verfügbarkeit eines einfachen und kostengünstigen Enzymtests mittels Trockenblutkarte hilft, rasch Klarheit in den Verdacht auf diese schwere genetische Krankheit zu bringen. Bei unklarer Diagnose sollte generell bei Patienten mit Epilepsie und/oder Ataxie eine enzymatische Untersuchung auf CLN 1/2 erfolgen.

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Dept Gen Ped, Univ Child Hosp, Münster, Germany, 2Genetic & Biomed Res Ins, Nat Res Counc, Cagliari, Italy, 3Inst Exper Path, Univ Münster, Münster, Germany 1

Überleben und Entwicklungszustand von Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus mit klinischer Manifestation im Neugeborenenalter – Review und Metaanalyse der Literatur über 30 Jahre Burgard P1, Kölker S1, Haege G1, Lindner M2, Rüdinger W3, Hoffmann GF1 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Heidelberg, Germany, 2Univ.-Kinderklinik Goethe-Universität, Frankfurt, Germany, 3Cytonet Hannover GmbH, Hannover, Germany 1

Aus 25 internationalen Publikationen wurden für Harnstoffzyklusstörungen [CPS1-, OTC-, ASS- ASL-Mangel] Daten extrahiert: Anzahlen berichteter Patienten, Patienten mit klinischer Manifestation im Neonatalalter (≤28 Tage), mit klinischer Manifestation ≤28 Tage die diese Krise überlebten; klinischer Zustand am Ende des 1. Lebensjahres (normal, retardiert, verstorben). Daten für OTC-Mangel wurden für Geschlechter getrennt untersucht. Metaanalysen wurden mit dem Programm metaphor [1] und der Methode von Barendregt [2] durchgeführt. Ergebnisse für OTC-Mangel: 50% Knaben (7% Mädchen) zeigten klinische Manifestation ≤28 Tage; davon überlebten jeweils 50% die Neonatalperiode. Am Ende des ersten Lebensjahres waren 23% der Knaben normal entwickelt, 60% retardiert, 17% verstorben. Für Mädchen fanden sich in der Literatur keine Daten. Ergebnisse für alle Harnstoffzyklusstörungen werden berichtet. Zur Evaluation von Diagnostik und Behandlung von Harnstoffzyklusdefekten ist ein Bezugsmaßstab unabdingbar. Randomisierte klinische Studien sind nicht zu erwarten. Ergänzend zu Registern [3, 4] ist die Metanalyse die beste Methode Referenzdaten für Behandlungen, Leitlinienentwicklung und Prognosen bereitzustellen. 1. Viechtbauer W (2010) Conducting meta-analyses in R with the metafor package. J Stat Soft 36(3):1–48 2. Barendregt JJ, Doi SA, Lee YY, Norman RE, Vos T (2013) Meta-analysis of prevalence. J Epidemiol Community Health 67(11):974–978 3. http://www.e-imd.org/en/index.phtml 4. http://www.rarediseasesnetwork.org/ucdc/

TACE-Behandlung von Leberadenomen bei Glykogenose Typ Ia

Mutation in LYRM7 bei zwei Geschwistern mit Leukoenzephalopathie und Laktatazidose

Barsaume L1, Köhler M2, Marquardt T1, Rutsch F1

Tsiakas K1, Hempel M2, Haack T3, Prokisch H3, Muntau AC1, Santer R1

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Münster, Institut für klinische Radiologie, Universitätsklinikum Münster, Münster, Germany 1

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Glykogenosen I und III sind mit Leberadenomen assoziiert, die rupturieren oder entarten können. Therapieansätze sind metabolische Kontrolle und ggf. Lebertransplantation. Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist ein repetitives interventionell-radiologisches Verfahren, das palliativ beim hepatozellulären Karzinom eingesetzt wird. In der Literatur ist bislang wenig über TACE bei Glykogenosen beschrieben. TACE wurde bei drei Patienten mit Leberadenomen und Glykogenose Ia im Alter von 18–24 Jahren angewendet. Die Leberadenome wurden bei sonographischen Kontrollen im Alter von 17–19 Jahren festgestellt. Die max. Adenomgröße lag bei 3,6×5 cm bis 8,7×7 cm, die max. Lebergröße bei 25 cm. Das Alfafetoprotein war nicht erhöht. Mittels Lipiodol ± Doxorubicin wurde TACE 1–6 Jahre nach Adenomdiagnose initiiert. Einmalig kam es postinterventionell zu einer Laktatazidose, die mit Natriumbicarbonat beherrscht wurde. Drei bis acht Monate nach TACE zeigte sich eine Größenkonstanz in zwei, eine Progredienz in einem Fall ohne Auftreten neuer Herde. TACE stellt eine potentielle Behandlungsoption von Leberadenomen bei Glykogenosen dar. Die Therapie ist im Langzeitverlauf auf Effektivität, als BridgingMethode oder zur Umgehung einer Transplantation zu evaluieren.

Schnelle und einfache LC-MS/MS-Methode zur Ausschlussdiagnostik der Methylmalonazidurie Langhans C.-D.1, Feyh P.1, Midasch O. 2, Ranke D.2, Lukacin R.2 Kinder und Jugendmed., Uni Heidelberg, Heidelberg, Germany, 2Chromsystems GmbH, Graefelfing, Germany

Kinderklinik, Univ Klin Eppendorf, Hamburg, Germany, 2Inst Humangenetik, Univ Klin Eppendorf, Hamburg, Germany, 3Inst Humangenet, Helmholtz Zentr München, Neuherberg, Germany 1

Einleitung. Mutationen in nuklär kodierten Genen, die mit Komplex-IIIDefizienz der Atmungskette assoziiert sind, findet man extrem selten. LYRM7 ist ein wichtiges Gen für die Reifung des Rieske Fe/S Proteins und folglich für die Assemblierung des Komplex III. Eine LYRM7-Mutation wurde bislang in nur einem Fall mit Leukoenzephalopathie und Laktatazidose beschrieben (Invernizzi et al, Human Mutat 2013). Wir berichten über eine neue LYRM7-Mutation bei einem Geschwisterpaar mit klinisch nicht klassifizierbarer Mitochondriopathie. Kasuistik. Beim 3-jährigen Mädchen und ihrer im 2. Lebensjahr verstorbenen Schwester fanden sich Muskelhypotonie, globale psychomotorische Entwicklungsverzögerung und Laktatazidose. Eine Leukoenzephalopathie mit angehobener T2-Signalintensität und massiver ADC-Absenkung in Marklager und Kleinhirnschenkel war im MRT nachweisbar, Globi pallidi waren diskret betroffen. Muskelbiopsie, Aktivitäten der Atmungskettenenzyme und die mitochondriale Paneldiagnostik waren nicht wegweisend. Die bei der jüngeren Schwester über mitoNET durchgeführte Exom-Sequenzierung zeigte eine Homozygotie für eine 4-bp-Deletion im LYRM7-Gen. Die verstorbene Schwester war ebenfalls homozygot; die gesunden, konsaguinen Eltern heterozygot. Fazit. Für die diagnostische Einordnung von Mitochondriopathien, spielt die molekulargenetische Diagnostik eine zentrale Rolle. In diesem Fall konnten wir durch die Exom-Sequenzierung eine anscheinend extrem seltene Form identifizieren und das Spektrum bekannter LYRM7-Mutationen erweitern.

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Einleitung. Die Methylmalonazidurie ist eine angeborene Stoffwechselerkrankung (Inzidenz 1:50.000), deren Ursachen genetische Defekte des Enzyms Methylmalonyl-CoA-Mutase oder die fehlende Bereitstellung des Coenzyms Adenosylcobalamin (AdoCbl) sind. Die Folge ist ein unvollständiger Abbau der Aminosäuren Valin, Isoleucin, Methionin und Threonin sowie von ungeradezahligen Fettsäuren und die charakteristische Akkumulation von Methylmalonsäure (MMA) im Blut, deren Intoxikation zu metabolischen Entgleisungen führen kann. Konsekutiv im Urin auftretende MMA kann zur Diagnose der Methylmalonazidurie herangezogen werden. Patienten/methoden: In dieser Studie wurde einer gaschromatographischen Referenzmethode eine einfache und schnelle LC-MS/MS-Methode gegenübergestellt und anhand paralleler Messungen von 41 Patientenurinen die Vergleichbarkeit überprüft. Ergebnisse. Die Auswertung der Vergleichsmessungen (GC-MS-Referenzmethode versus neuer LC-MS/MS-Methode) mittels linearer Regressionsanalyse zeigt eine außergewöhnlich gute Übereinstimmung von r2=0,99. Schlussfolgerung. Die hier vorgestellte LC-MS/MS-Methode für die Analytik der MMA aus Urinen ist zur Feststellung der Methylmalonazidurie geeignet und mit der Referenzmethode in ihrer Qualität vergleichbar.

Ein neues „Contiguous-gene“-Syndrom mit mitochondrialen Symptomen Tsiakas K1, Hempel M2, Haack T3, Prokisch H3, Santer R1 Kinderklinik, Univ Klin Eppendorf, Hamburg, Germany, 2Inst Humangenetik, Univ Klin Eppendorf, Hamburg, Germany, 3Inst Humangenet, Helmholtz Zentr München, Neuherberg, Germany 1

Einleitung. „Contiguous-gene-Syndrome“, die Atmungskettendefekte verursachen, sind extrem selten. Fallbericht. Wir berichten über eine Patientin mit Mitochondriopathie und Homozygotie für eine Deletion in der chromosomalen Region 5q21.1, die das jeweils erste Exon des NDUFAF2- und ELOVL7-Gens, sowie das komplette ERCC8-Gen betrifft. Das NDUFAF2-Gen kodiert für ein Chaperon-ähnliches Protein, das während der Assemblierung des Komplex I zu dessen richtiger Faltung führt. NDUFAF2-Mutationen sind eine seltene Ursache von Komplex I -Defizienz und LeighSyndrom. Das ELOVL7-Gen kodiert für eine Untereinheit des Elongasekomplexes der Fettsäuren und ist bisher keiner Krankheit zugeordnet. ERCC8-Mutationen sind durch Defekte im Nukleotid-Exzisionsreparatursystem mit Cockayne Syndrom (CS) assoziiert. Kasuistik. Im Alter von drei Jahren verstorbenes Mädchen mit intrauteriner Dystrophie, Dysmorphie, Muskelhypotonie, globaler Entwicklungsstörung, Nystagmus, Apnoen und Laktatazidose. Im MRT symmetrische T2-hyperdense Läsionen im Klein- und Mittelhirn. Die über mitoNET durchgeführte Exomsequenzierung zeigte eine Homozygotie für die oben genannte Deletion. Die gesunden konsaguinen Eltern sind heterozygot. Eine ähnliche Deletion ist bisher nur einmal beschrieben, bei einem Patienten mit fast identischem Phänotyp. Fazit. Die Exomsequenzierung ist ein wichtiges Instrument für die Diagnostik von Mitochondriopathien und in manchen Fällen auch für die Detektion von Mikrodeletionen geeignet. Bei unserer Patientin konn-

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Abstracts ten wir durch diese Methode die Ursache der Kombination von Mitochondriopathie und CS klären.

Bedeutung der Lipoxygenase-Signalkaskade beim Aufbau der epidermalen Barriere Dick A.1, Rosenberger S.2, Park J.1, Krieg P. 2, Rauh M.1, Schneider H.1 Kinder- und Jugendklinik Erlangen, Erlangen, Germany, 2Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Germany 1

Einleitung. Kongenitale Ichthyosen sind Hautkrankheiten, deren Symptomen eine eingeschränkte epidermale Barriere zugrunde liegt. Als genetische Ursachen wurden unter anderem Mutationen in den Lipoxygenase(LOX)-Genen ALOX12B und ALOXE3 identifiziert. Beide Genprodukte spielen eine wichtige Rolle bei der Prozessierung proteingebundener Ceramide, die für die Barrierefunktion der Haut unentbehrlich sind. Außerdem wird postuliert, dass auch die oxygenierten Linolsäure-Derivate, die bei der Ceramidprozessierung entstehen, wichtige Signalfunktionen haben. Methoden. Um die Rolle dieser Oxylipine in der Haut zu untersuchen, wurden aus der Epidermis von LOX-Knockout-Mäusen die Lipide nach Bligh und Dyer extrahiert und mittels Flüssigkeitschromatographie gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie analysiert und quantifiziert. Ergebnisse. LOX-defiziente Maushaut wies im Vergleich mit Wildtyphaut eine veränderte Lipidzusammensetzung auf. Sowohl der Anteil proteingebundener omega-Hydroxyceramide als auch die Menge signalaktiver Eicosanoide waren in der Epidermis von LOX-KnockoutTieren verringert. Als mögliche Metaboliten im epidermalen Lipidstoffwechsel konnten Trihydroxyverbindungen identifiziert werden. Schlussfolgerung. Oxygenierte Linolsäure-Derivate sind als Signalmoleküle wesentlich am Aufbau und Erhalt der Barrierefunktion der Haut beteiligt.

Immunogold-Elektronenmikroskopie als Werkzeug für die Untersuchung der suprastrukturellen Organisation der extrazellulären Matrix Hansen U1, Behrens DT2, Bruckner-Tuderman L3, Bruckner P2 Inst. Exp. Muskuloskel. Medizin, Münster, Germany, 2Inst. für Phys. Chem. & Pathobiochem., Münster, Germany, 3Hautklinik, Universitätsklinikum, Freiburg, Germany 1

Einleitung. Zellfunktionen werden von der extrazellulären Matrix (ECM) in einer struktur- und gewebsspezifischen Weise beeinflusst. Makromoleküle der ECM assemblieren zu Suprastrukturen (z.  B. Fibrillen oder Netzwerken) und diese wiederum zu höheren Organisationsstufen (z.B. Fasern oder Basalmembranen). Fehler in der Assemblierung der ECM können zu erheblichen funktionellen Störungen führen. Beispiele sind z.  B. genetisch bedingte Störungen bei der Assemblierung der dermo-epidermalen Junktionszone (DEJZ). Die Struktur der Makromoleküle und ihre Wechselwirkungen mit Zellen sind oft bekannt, Untersuchungen ihrer höheren Organisationsformen und deren zellulären Interaktionen sind jedoch nicht weit fortgeschritten. Methoden. Eine Möglichkeit ist die Analyse von authentischen Matrixstrukturen mit biochemischen, morphologischen und zellbiologischen Methoden. Fragmente der ECM werden mechanisch generiert, z.  T. spezifisch mit magnetischen Immunobeads getrennt, und durch Immunogold-EM und biochemische Analysen charakterisiert. Ergebnisse/Schlussfolgerungen. Untersuchungen zeigen, dass distinkte Basalmembrannetzwerke der DEJZ trennbar und kompositionell mit Immunogold-EM analysiert werden können. Weitere Analysen werden zum Verständnis von Abnormalitäten der DEJZ bei blasenbildenden Hauterkrankungen beitragen. Eine Erweiterung der Untersuchungen auf andere Störungen der ECM ist möglich.

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Fußorthetik bei Bindegewebserkrankungen mit Hypermobilität Link B1, Giunta C1, Baumgartner M1, Rohrbach M1 Div Metab Dis, Univ Child Hosp Zurich, Zürich, Switzerland

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Einleitung. Einige Bindegewebserkrankungen (BW) sind unter anderem durch Instabilität der Gelenke mit Schmerzen und verminderter Gehleistung gekennzeichnet. Ursächlich ist eine Störung der Biomechanik und geringe Resistenz gegen Druck und Scherkräfte. Dies macht jede orthetische Versorgung zur Herausforderung. Methode. Retrospektiv wurden 31 Patienten mit BW ausgewertet, die im Jahr 2014 in Zürich interdisziplinär betreut wurden. Es wurde nach Krankheit und Art der Orthese unterschieden. Die Beurteilung beinhaltete die Akzeptanz, Schmerzen, Gehleistung, Sitz der Orthese und das Gangbild. Ergebnisse. Eingeschlossen wurden 14 Patienten mit Marfan-Syndrom, 6 mit Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS I/II, III, VIA), 8 mit V. a. EDS, 1 mit OI-EDS und 2 mit nicht klassifizierbarer BW. 26 Patienten erhielten Orthesen. Vor der Versorgung berichteten 13 Patienten über Fußschmerzen (FS), 4 über andere Schmerzen (AS) und 8 waren schmerzfrei. Von den 18 Patienten, die ein Orthese wegen FS erhielten, hatten 7 keine und 9 weniger FS. 2 Patienten hatten gleichbleibend FS. Kein Patient ohne FS entwickelte Schmerzen nach Orthesenversorgung. Schlussfolgerung. Diese ersten Ergebnisse zur orthetischen Versorgung bei Patienten mit hypermobilen Bindegewebserkrankungen weisen darauf hin dass FS positiv zu beeinflussen, die Biomechanik zu verbessern und die Akzeptanz gut sind. Eine dem Pat. individuell gefertigte Orthese, die Beachtung der gestörten Biomechanik mit eingeschränkten Kompensationsmechanismen, sowie eine enge Zusammenarbeit zwischen Techniker, Patient und Arzt sind dabei zwingend notwendig.

Strukturelle und biochemische Untersuchung des Kollagenchaperons HSP47 und dessen Bedeutung in Osteogenesis imperfecta und Fibrosen Gebauer JM1, Oecal S1, Baumann U1 Institute für Biochemie/Uni Köln, Köln, Germany

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Einleitung. HSP47 (Heat shock protein 47kDa) ist ein kollagenspezifischer Faltungshelfer (Chaperon), der die tripelhelikale Form des Kollagens im Endoplasmatischen Retikulum erkennt und stabilisiert. Im Mensch und Hund gefundene Mutationen führen zu Osteogenesis imperfecta. Als notwendiger Faltungshelfer von Kollagenen spielt HSP47 eine wichtige Rolle in fibrotischen Erkrankungen und ist in diesen Fällen ein potenzieller therapeutischer Wirkort. Methodik. Basierend auf unser Röntgenstrukturanalyse wurden potentiell wichtige Aminosäuren, identifiziert und biochemisch untersucht. Ergebnisse. Es konnten wichtige Aminosäurenreste identifiziert werden, die für die physiologische wichtige Trennung des HSP47-KollagenKomplexes im Golgi verantwortlich sind. Ein HighThroughput-Screen zur Identifizierung von möglichen Inhibitoren wurde etabliert und wird durchgeführt. Diskussion. Die Kristallstruktur gibt wichtige Hinweise für das Verständnis der von anderen Wissenschaftlern gefundenen – und potenziell noch zu finden – Mutationen in Osteogenesis-imperfecta-Patienten. Die weitere biochemische Analyse der Histidinreste und des Kollangen-HSP47 Interfaces ermöglicht ein besseres Verständnis der HSP47 gestützten Kollagensynthese und dessen Erkrankungen. Die Suche nach Inhibitoren eröffnet einen möglichen therapeutischen Ansatz für (Haut-)Fibrosen.

Identifizierung der genetischen Ursache unbekannter Formen der Osteogenesis imperfecta durch Whole Exome Sequencing Bienias M1, Nitschke Y1, Giunta CG2, Hansen UH3, Rutsch F1 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Münster, Germany, Abteilung für Stoffwechselkrankheiten, Universitätskinderklinik Zürich, Switzerland, 3Experimentelle Muskuloskelettale Medizin, Universitätsklinikum Münster, Germany 1 2

Einleitung. In den letzten Jahren konnte die genetische Ursache mehrerer Varianten autosomal-rezessiver Osteogenesis imperfecta (OI) geklärt werden. Wir berichten über zwei Patienten mit OI, bei denen Whole Exome Sequencing (WES) eine genetische Einordnung ermöglichte. Fall 1. Weiblich, Kind konsanguiner Eltern, rezidivierende Frakturen seit dem Neugeborenenalter, Kleinwuchs. Nachweis einer neuen Mutation im FK506-Binding Protein 10 (FKBP10, c.897_898insTGATGGAC, p.M298Lfs*70). Fall 2. Männlich, Kind konsanguiner Eltern, rezidivierende Apophysenabrisse bei plötzlicher Belastung. Die biochemische Kollagenanalyse zeigte die intrazelluläre Retention von leicht übermodifizierten a1- and a2-Ketten des Kollagen Typ I und ein erniedrigtes Kollagen Pyridinolin-Crosslinks Verhältnis (LP/HP) im Urin. Elektronenmikroskopische Untersuchungen der von Patientenfibroblasten in vitro deponierten extrazellulären Matrix zeigten weniger, filigranere und flexiblere netzwerkartige Suprastrukturen. Die Immunogold-Markierung deutete auf einen verminderten Gehalt von Kollagen Typ I und III hin. Im WES wurden Mutationen in 36 Kandidatengenen nachgewiesen. Nach Sanger-Sequenzierung der Kandidatengene und einer Eingrenzung nach biologischer Relevanz konnte die Anzahl der Kandidaten auf drei Gene reduziert werden, die zurzeit funktionell untersucht werden. Schlussfolgerung. WES kann die genetische Ursache unbekannter Formen der OI bei individuellen Patienten klären. Funktionelle Untersuchungen unerlässlich, um die pathogenetische Bedeutung von Mutationen in „neuen“ OI-Genen zu überprüfen.

Bestimmung der mechanischen Stabilität der Aorta in einem Mausmodell für EhlersDanlos-Syndrom vaskulärer Typ (EDS IV) Münger J1, Meienberg J1, Crabb J2, Mauri A2, Kaiser C3, Barmettler G3, Giunta C4, Ziegler U3, Zeisberger S5, Mazza E2, Matyas G1,6 Zentrum für Kardiovaskuläre Genetik und Gendiagnostik, Stiftung für Menschen mit seltenen Krankheiten, Schlieren-Zürich, Schweiz, 2Abteilung für Maschinenbau und Verfahrenstechnik, Eidgenössische Technische Hochschule Zürich, Zürich, Schweiz, 3Zentrum für Mikroskopie und Bildanalyse, Universität Zürich, Zürich, Schweiz, 4Abteilung für Stoffwechsel, Kinderspital, Zürich, Schweiz, 5Zentrum für Regenerative Medizin, Universität Zürich, Zürich, Schweiz, 6Zürcher Zentrum für Integrative Humanphysiologie, Universität Zürich, Zürich, Schweiz 1

Einleitung. Ehlers-Danlos-Syndrom vaskulärer Typ (EDS  IV) ist eine autosomal dominant vererbte Bindegewebskrankheit, die das Risiko für Dissektion und Ruptur der Aorta erhöht und mit Mutationen im COL3A1-Gen assoziiert ist. Vergleichbar zum humanen Phänotyp zeigt ein kürzlich beschriebenes EDS-IV-Mausmodell mit echter Haploinsuffizienz von Col3a1 eine erhöhte Mortalität infolge spontaner Rupturen der Aorta. Unser Ziel war es, die mechanische Stabilität der Aorta in diesem Mausmodell im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen zu charakterisieren. Methoden. 1,5 mm breite Ringe der thorakalen Aorta von heterozygoten (+/-) und wildtyp (+/+) Col3a1-Mäusen wurden mit einem DMT-TissuePuller bis zum Geweberiss gestreckt, wobei die maximale Belastungskraft (mN) gemessen wurde.

Ergebnisse. Die mechanische Stabilität der Aorta nahm bei beiden Genotypen mit dem zunehmenden Abstand vom Herz ab, wobei die maximale Kraft bei +/- Tieren im Vergleich zu alters- und geschlechtsähnlichen +/+ Tieren sowohl in der Aorta ascendens als auch in der A. descendens signifikant niedriger war. Schlussfolgerungen. Unsere Daten zeigen, dass (1) in der mechanischen Stabilität sowohl innerhalb der Aorta als auch zwischen Genotypen große Unterschiede vorliegen und (2) unsere Methode geeignet ist, die mechanische Stabilität der Mausaortenwand zu bestimmen und dadurch Arzneistoffe für eine pharmakologische Therapie im Col3a1Mausmodell zu testen.

Freie Vorträge 2 A prospective 10-year study of individualized, intensified enzyme replacement therapy in advanced Fabry disease Ries M1, Swift C2, Wang X3, Schiffmann R2 Neuropäd, Univ Heidelberg, Heidelberg, Germany, 2Inst Metab Dis, Baylor Res Inst, Dallas, United States, 3Inst Immun Res, Baylor Res Inst, Dallas, United States 1

Objectives. To test the hypothesis that more frequent enzyme replacement therapy (ERT) slows the decline in kidney function in adult patients with Fabry disease. Methods. A single center open label 10-year prospective clinical trial of 12 patients with advanced Fabry disease who, after having experienced an ongoing decline in renal function after 2–4 years of receiving ERT at the approved dose of 0.2 mg/kg agalsidase alpha every other week (EOW), were switched to weekly (EW) ERT at the same dose. We used linear regression to fit each individual patient’s longitudinal estimated glomerular filtration rate (eGFR) record in order to compare the deterioration rates between EOW) and weekly EW ERT. Results. For the entire group, mean slope on agalsidase alfa every 2 weeks was −0.66±0.24 ml/min/month and −0.32±0.34 ml/min/month on weekly enzyme infusions (p=0.01, two-tailed paired t test). Three patients (25%) completed the entire study with relatively preserved renal function while 50% of patients reached end-stage renal disease (ESRD) during the 10 years of this study. The estimated average delay to ESRD was 166 months [n=11; 95% CI 8.4, 323.8]. One patient had a positive eGFR slope on weekly infusions while a patient with the highest antibody titer had a steeper slope after switching. Mean globotriaosylceramide concentrations in urine and plasma as well as urine protein excretion remained unchanged. Conclusions. Weekly enzyme infusions slowed the decline of renal function in a subgroup of more severe patients thus showing that existing ERT can be further optimized.

Die Bedeutung der Dihydrobiopterin-Reduktase in der ZNS-Entwicklung im Zebrafisch Breuer M1 University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany

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Einleitung. Die Dihydrobiopterin-Reduktase (DHPR, QDPR) ist zuständig für das Recycling von Tetrahydrobiopterin (BH4), den essentiellen Kofaktor in der Synthese von Dopamin und Serotonin. Beim angeborenen, unbehandelten DHPR-Mangel kommt es neben der Hyperphenylalaninämie, zum Neurotransmittermangel mit schweren neurologischen Beeinträchtigungen. Methoden. Der Zebrafisch ist ein geeigneter Modellorganismus für die Untersuchung der Embryonalentwicklung des ZNS. Mittels in-situ Hybridisierungen (ISH) wurde die Genexpression identifiziert und durch Monatsschrift Kinderheilkunde · 6 · 2015 

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Abstracts Morpholino (MO)-Injektionen wurde eine DHPR-Defizienz nachgestellt. Ergebnisse. ISH zeig eine Expression aller Genen des BH4 Stoffwechsels in der Hirnregion des Zebrafisch. Die Expression des Recycling, sowie des De-novo-Pathway beginnt in frühen embryonalen Stadien und zeigt sich lokalisiert zu mehreren Hirn-Kompartimenten. Ein Knockdown durch Morpholinos führt zu morphologischen Veränderungen der Hirnregion. Schlussfolgerung. Die Ergebnisse zeigen die entscheidende Bedeutung des BH4-Stoffwechsels für die ZNS-Entwicklung im Zebrafisch.

Synaptische Konnektivität im Hippokampus bei Phenylketonurie Schlegel G1, Horling K2, Vierk R1, Schultz S1, Ullrich K3, Santer R3, Rune G1 Inst Neuroanat, UnvKlin Eppendorf, Hamburg, Germany, 2Inst Anat Exp Morph, UnivKlin Eppendorf, Hamburg, Germany, 3Kinderklinik, UnivKlin Eppendorf, Hamburg, Germany 1

tischen (BH4) Kontext. (1) Verschiebung der optimalen PAH-Funktion in Richtung hoher Substratkonzentrationen, (2) in Richtung hoher Kofaktorkonzentrationen, (3) eng umschriebene Bereiche der optimalen PAH Funktion. Diskussion. Die Analyse der genotypabhängigen PAH Funktion als „activity landscapes“ erlaubt klinisch relevante Einblicke in den Zusammenhang von genetischer Variation, Phenylalaninstoffwechsel und diätetischer oder pharmakologischer Therapie. Damit ermöglicht diese Arbeit die Entwicklung neuer personalisierter Strategien zur Therapie von Patienten mit PKU. Eine webbasierte Applikation ermöglicht die Abfrage länderspezifischer Daten zu PAH Genotypen und genotypspezifischer PAH „activity landscapes“ zur Unterstützung der klinischen Betreuung von PKU Patienten.

Phenylalanin-Fluktuationen und kognitive Entwicklung von Kindern und Jugendlichen mit Phenylketonurie Feldmann R1, Schallert M1, Nguyen L1, Weglage J1, Rutsch F1 Allgemeine Pädiatrie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Münster 1

Einleitung. Die humane Stoffwechselkrankheit Phenylketonurie (PKU) führt unbehandelt zur Ausbildung einer stark ausgeprägten mentalen Retardierung. Ziel der Untersuchungen war die Aufklärung von Mechanismen, die zur Ausbildung der mentalen Retardierung bei PKU führen. Methoden. Untersucht wurden die Hippokampi von Phenylalanin-Hydroxylase-defizienten PAH(enu2)-Mäusen (Shedlovsky et al., Genetics 1993). Zur Klärung eines direkten Phenylalanineffekts wurden zudem hippokampale Neuronenkulturen mit Phenylalanin behandelt und analysiert. Ergebnisse. Im Hippokampus der PAH(enu2)-Maus ist der physiologische postnatal stattfindende Synapsenverlust (synaptisches Pruning) gestört, vermutlich induziert durch zu geringe neuronale Aktivität und in der Folge davon reduzierte Mikrogliaaktivität. Entsprechend zeigt die PAH(enu2)-Maus reduzierte Langzeitpotenzierung, ein Parameter für Lernprozesse sowie gestörte synaptische Transmission. Analoge in vitro-Daten bestätigen den direkten Einfluss von Phenylalanin auf die synaptische Konnektivität. Schlussfolgerung. Phenylalanin beeinflusst die neuronale Aktivität, was zu einer reduzierten Aktivität von Mikroglia und einem gestörten synaptischen Pruning führt. Diese postnatal stattfindende Reorganisation der synaptischen Konnektivität trägt mit hoher Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung der PKU bedingten mentalen Retardierung bei.

Hintergrund. Fluktuationen der Blut-Phe-Werte stehen im Verdacht, den IQ bei Kindern mit PKU zu beeinflussen. Methode: Wir erfassten bei 50 PKU-Patienten im Alter von sechs bis 18 Jahren über sechs Monate hinweg wöchentlich die Blut-Phenylalaninwerte. Von den 50 Kindern und Jugendlichen werden 27 durchgehend mit einer eiweißarmen Diät, 23 Kinder derzeit ergänzend mit Sapropterin behandelt. Nachfolgend wurde der IQ der Patienten gemessen. Ergebnisse. Der IQ der Kinder mit alleiniger Diätbehandlung korreliert nicht mit den Blut-Phe-Fluktuationen. Der IQ der Kinder mit Response auf Sapropterin korreliert negativ mit den Fluktuationen vor der Studie (i. e. vor Gabe von Sapropterin), jedoch nicht mehr mit den Fluktuationen während der Medikation. Diskussion. Einfluss auf den IQ von Kindern mit PKU geht insgesamt sicherlich von den tatsächlichen Blut-Phe-Werten aus, weniger von ihren Fluktuationen. Nur bei Kindern mit enzymatischer Restaktivität (Response auf Sapropterin) sind es die individuellen Fluktuationen der Phe-Werte, die erkennbar negativ auf den IQ wirken. Eine SapropterinBehandlung glättet die Fluktuationen der Blut-Phe-Werte. Mit Vorsicht – auch angesichts der geringen Stichprobengröße – ist zu sagen: diese Behandlung mindert auch den Einfluss der Phe-Fluktuationen auf den IQ der Kinder.

Kartierung der funktionellen Phenylalaninhydroxylaseaktivität häufiger Genotypen

Der Monocarboxylat-Transporter-1(MCT1)Mangel als Ursache ketoazidotischer Episoden

Staudigl M1, Danecka M K1, Woidy M1, Zschocke J2, Feillet F3, Muntau A C4, Gersting S W1

Sass JO1, Meili D2, Flier A2, Yamamoto R3, Lewis B4, Greed L4, Balasubramaniam S5

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Molecular Pediatrics, Univ Child Hosp, Munich, Germany, 2Div Hum Genet, Med Univ, Innsbruck, Austria, 3Dep Pediatrics, Hop d’Enfants Brabois, Nancy, France, 4 Uni Child Hosp, Univ Med Cent Eppendorf, Hamburg, Germany

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Hintergrund. Eine zuverlässige Vorhersage des Phänotyps bei PKU Patienten wird erschwert durch hohe genetische Heterogenität, häufige Compound-Heterozygotie und fehlender Daten zu genotypspezifischer PAH Funktion. Methode. Wir haben die Genotypen von 3066 Patienten aus 19 Ländern in der Region Europa/Mittlerer Osten kartiert. In einem zellkulturbasierten Experiment wurde die genotypassoziierte PAH Funktion in Abhängigkeit verschiedener Phenylalanin- und TetrahydrobiopterinKonzentrationen untersucht und als „activity landscapes“ dargestellt. Ergebnis. Die 30 häufigsten Genotypen umfassen 55% der PKU Patienten in der untersuchten Region. Wir beobachteten neben der mutationsbedingten Abnahme der Enzymaktivität unterschiedliche Muster der optimalen Enzymfunktion im metabolischen (Phe) und therapeu-

Genetisch bedingte Störungen der Ketonkörper-Nutzung können zu lebensbedrohenden ketoazidotischen Episoden führen. Als KetolyseDefekte kennt man vor allem den β-Ketothiolase(MAT)-Mangel, bei dem zusätzlich akkumulierende Isoleuzin-Metabolite diagnostisch wegweisend sein können, und den ebenfalls autosomal-rezessiv vererbten Sukzinyl-CoA:3-oxoazyl-CoA-Transferase (SCOT)-Mangel, bei dem spezifische diagnostische Marker fehlen. Mit dem MCT1-Defekt haben van Hasselt et al. kürzlich einen weiteren Ketolyse-Defekt beschrieben (N E J Med 2014; 371:1900–1907). Dies haben wir zum Anlass dazu genommen, bei unauffälligen MAT- und SCOT-Aktivitäten in Fibroblasten-Homogenaten die Diagnostik um eine Sequenzierung des SLC16A1-Gens zu erweitern, das für MCT1 kodiert. Dabei ergab sich

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Monatsschrift Kinderheilkunde · 6 · 2015

Angew Naturw, Hochschule Bonn-Rhein-Sieg, Rheinbach, Germany, 2Klin Chem Biochem, Univ-Kinderspital, Zürich, Switzerland, 3MVZ Dr Eberhard & Partner, Dortmund, Germany, 4Path West Lab,Princess Margaret Hospital, Perth, Australia, 5Metab Unit, Princess Margaret Hospital, Perth, Australia

bei durch ketoazidotische Episoden aufgefallenen Halbbrüdern Heterozygotie für eine bereits von van Hasselt et al. in homozygoter Form beschriebene Stopp-Mutation p.Arg328Ter. Van Hasselt et al. haben vermutet, dass sich der MCT1-Mangel in Abhängigkeit von weiteren genetischen und umweltbedingten Faktoren bereits bei heterozygoten Trägern einer Mutation in SLC16A1 mit variabler Penetranz manifestieren kann. Auch wenn nicht sicher ausgeschlossen werden kann, dass bei den von uns untersuchten Halbgeschwistern weitere Sequenzvarianten in SLC16A1 (z. B. auch in nichtkodierenden Bereichen) eine Rolle spielen, unterstützen unsere Befunde diese Interpretation und unterstreichen den Wert der Analyse des SLC16A1-Gens bei Verdacht auf einen Ketolyse-Defekt.

Spezifische IFIH1 „Gain-of-function“-Mutation als Ursache für das Singleton-Merten-Syndrom Buers I1, MacDougall M2, Lu C2, Nitschke Y1, Rice G3, Thiele H4, Nürnberg P4, Crow Y3, Feigenbaum A5, Hennekam R6, Rutsch F1 Dept. of General Pediatrics, Univ Hosp, Münster, Germany, 2Inst of Oral Health Res, Univ Alabama, Birmingham, United States, 3Acad Health Sc Centre, Univ Manchester, Manchester, United Kingdom, 4Center for Genomics, Univ Cologne, Cologne, Germany, 5Div of Clinc and Metab Gen, Univ SD, San Diego, United States, 6Dept of Pediatrics, Univ Amsterdam, Amsterdam, Netherlands 1

Einleitung. Das Singleton-Merten-Syndrom (SMS) ist ein komplexes autosomal-dominant vererbtes Krankheitsbild mit sehr früh auftretenden Verkalkungen des Aortenbogens und der Aortenklappen, Osteopenie, Akroosteolyse und dem Verlust der sekundären Dentition vor dem 18. Lebensjahr. Methoden. Durch Whole-Exome Sequenzierung und Sanger Sequenzierung identifizierten wir eine Missense Mutation, c.2465G>A (p.Arg822Gln), im Interferon-induced-with-helicase-C-domain1(IFIH1)-Gen [kodiert für das Melanoma differentiation-associated protein 5; (MDA5)] in fünf Patienten mit SMS aus drei Familien. Ergebnisse. Immunohistochemische Daten belegen die Lokalisation von MDA5 in allen betroffenen Geweben. Die von uns identifizierte IFIH1-Mutation führt in vitro zu einer erhöhten MDA5-Funktion und einer daraus resultierenden gesteigerten Interferon β-Induktion. Übereinstimmend konnten wir im Blut und Zellen aus der Zahnpulpa von Patienten mit SMS eine erhöhte Expression von Interferon-SignatureGenen wie IFI27 und SIGLEC1 nachweisen. Schlussfolgerung. Mutationen im IFIH1-Gen stehen mit einer Reihe von Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel dem Aicardi-GoutièresSyndrom, im Zusammenhang. Wir identifizierten eine „Gain-of-function“-Mutation im IFIH1-Gen als Ursache des SMS, die mit früh auftretenden arteriellen Verkalkungen und dentalen Entzündungsprozessen einhergeht.

Mutationen im Gen COA6 führen zu Defizienz der Cytochrome-c-Oxidase und neonataler hypertropher Kardiomyopathie. Baertling F1, van den Brand MAM2, Hertecant JL3, Al-Shamsi A3, van den Heuvel LP2, Distelmaier F1, Mayatepek E1, Smeitink JA2, Nijtmans LG2, Rodenburg RJ2

Ergebnisse. Erstmals präsentieren wir eine detaillierte klinische Beschreibung eines Patienten mit COA6-Mutation. Ferner werden erstmals Patientenfibroblasten funktionell charakterisiert: COA6 ist auf Proteinebene nicht detektierbar und Komplex IV und mehrere seiner Untereinheiten sind quantitativ reduziert nachweisbar. Während der Komplex IV-Biogenese in COA6 defizienten Zellen akkumuliert COX1. In Pulse-chase-Experimenten können wir einen gesteigerten Abbau mitochondrial kodierter Komplex-IV-Untereinheiten nachweisen. Auf Superkomplex-Ebene zeigt sich, dass der CI/CIII2/CIVn-Superkomplex stabil ist, trotz quantitativer Reduktion des Komplex-IV-Monomers. Durch Kupfersupplementierung kann die Komplex-IV-Defizienz in Patientenfibroblasten zum Teil behoben werden. Schlussfolgerung. Zusammenfassend zeigen wir, dass COA6 für die Stabilität von Komplex-IV-Untereinheiten benötigt wird. Außerdem zeigen wir erstmals einen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von betroffenen Patienten.

Mutationen in ECHS1: ein neuer Defekt im Abbau von Valin mit mitochondrialem Phänotyp Freisinger PJK1, Haack TB2, Kölker S3, Schülke-Gerstenfeld M4, Kotzeraidou U3, Klopstock T5, Mayr J6, Sperl W6, Taylor R7, Meitinger T5, Prokisch H2 Kinderklinik, Klinikum Reutlingen,, Reutlingen, Germany, 2Institut für Humangenetik Helmholtzzentr, München, Germany, 3Kinderklinik Universität Heidelberg, Heidelberg, Germany, 4NeuroCure Clinical Research Charité, Berlin, Germany, 5Institut für Humangenetik, TU München, München, Germany, 6Kinderklinik Universität Salzburg, Salzburg, Austria, 7Wellcome Trust Centre Univ Newcastle, Newcastle upon Tyne, United Kingdom 1

Einleitung. Das mitochondriale Enzym „Short-chain enoyl-CoA Hydratase“ (von ECHS1 kodiert) spielt u. a. eine wichtige Rolle im ValinAbbau und katalysiert die Umwandlung von MethacrylylCoA zu 3OHisobutyrylCoA. Vor kurzem wurden 2 Geschwister mit Mutationen in ECHS1 beschrieben mit einem Krankheitsbild ähnlich einer Mitochondriopathie, mit bilateralen Basalganglienveränderungen und Enzephalopathie (Peters et al 2014). Die Erkrankung kann durch die vermehrte Ausscheidung von S-(2-carboxypropyl)cysteine und Metaboliten von Methacrylat und Acrylat im Urin diagnostiziert werden. Fallberichte. Wir berichten von 12 Patienten mit Mutationen in ECHS1 und zeigen die phänotypische Breite dieses Defekts: bei allen Patienten sind schwere Dystonien, mentale Retardierung und Schwerhörigkeit die Leitsymptome. Bei 7/12 ist eine Epilepsie beschrieben. Eine Kardiomyopathie wurde in 4/12 Patienten beobachtet. Der Beginn der Erkrankung variiert zwischen Geburt und 3. LJ. Der älteste Patient ist 32 Jahre alt, 4/12 verstarben zwischen dem 4. LM und dem 8. LJ. In 7/11 Patienten zeigt das MRT symmetrische Veränderungen der Basalganglien, in 3/11 eine Leukenzephalopathie. Eine Laktaterhöhung in Blut/Liquor lag nur in 8/12 Patienten vor. Eine Valin-reduzierte Kost ist ein möglicher, zu evaluierender Therapieansatz. Fazit. Die Kombination einer schweren Dystonie mit Hörstörung und mentaler Retardierung, sowie die genannten MRT-Veränderungen, sollten an einen ECHS1-Defekt denken lassen und zur entsprechende Metabolitendiagnostik im Urin führen. Bei positivem Befund kann die Bestätigung molekulargenetisch erfolgen.

Dep of General Ped, Heinrich Heine Univ, Düsseldorf, Germany, 2Radboud Univ Med Centre, Dep of Ped, Nijmegen, Netherlands, 3Tawam Hospital, Dep of Pediatrics, Al Ain, United Arab Emirates 1

Einleitung. COA6/C1ORF31 spielt eine Rolle in der Biogenese der mitochondrialen Cytochrom-c-Oxidase (Komplex IV der Atmungskette). Wir präsentieren eine neue pathogene Mutation im COA6-Gen bei einem Patienten mit neonataler hypertropher Kardiomyopathie und isolierter Komplex-IV-Defizienz. Monatsschrift Kinderheilkunde · 6 · 2015 

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Abstracts

Erkrankungen mit Skelettbeteiligung

Hypophosphatasie: Neues zu Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie

Osteogenesis imperfecta: neue Erkenntnisse zu Genetik und Pathophysiologie

Hofmann C

Rohrbach M

Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene, angeborene Erkrankung des Knochen- und Mineralstoffwechsels, die bei schweren Formen einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen kann. Sie wird i. d. R. autosomal-rezessiv vererbt und geht auf Mutationen des ALPL-Gens zurück, welches für die gewebeunspezifische alkalische Phosphatase kodiert. Sekundär resultiert eine Akkumulation von Substraten (u. a. Pyridoxal-5`-Phosphat, anorganisches Pyrophosphat, ATP/ADP/AMP, P-Osteopontin), welche neben der Enzymdefizienz für die komplexe Pathophysiologie der Erkrankung verantwortlich sind. Klinisch präsentiert sich die HPP ausgesprochen heterogen, wobei die Erkrankungsschwere in der Regel invers mit dem Manifestationsalter korreliert. Neben Zähnen und Knochen können auch weitere Organsysteme betroffen sein, so dass man die HPP im Kindesalter inzwischen als Multisystemerkrankung ansieht. Zur Sicherung der klinischen Verdachtsdiagnose kommen laborchemische Analysen, humangenetische Tests sowie bildgebende Verfahren in Frage. Charakteristischerweise liegt eine unter den altersentsprechenden Normwert reduzierte AP-Aktivität vor. Insbesondere, da derzeit keine kurative Therapie für die Betroffenen zur Verfügung steht, ist eine symptomatische multimodale und multidisziplinäre Betreuung der Familien in einem erfahrenen Zentrum von großer Bedeutung. Erste vielversprechende Studienergebnisse zur Enzymersatztherapie bei schwer betroffenen Kindern zeigen ein erfreuliches muskuläres und radiologisches Ansprechen, eine respiratorische Verbesserung sowie ein verbessertes Gesamtüberleben.

Universitäts-Kinderspital Zürich, Schweiz

Osteogenesis imperfecta (OI) or „brittle bone disease” is currently best described as a group of hereditary connective tissue disorders related to type I collagen primary defects and alterations in type I collagen biosynthesis, both associated with osteoporosis and increased susceptibility for bone fractures. Classical autosomal dominant (AD) OI is caused by mutations either in COL1A1 and COL1A2; In the last 7–8 years defects in the genes encoding collagen chaperones, and proteins involved in type I procollagen assembly, processing and maturation as well as proteins involved in formation and homeostatis of bone tissue, have been identified as the genetic cause of several forms of OI with autosomal recessive (AR) inheritance. This summary will focus on both, AD and AR forms of OI in particular the molecular basis including the components of the collagen prolyl 3-hydroxylation complex (CRTAP, LEPRE1 and PPIB), collagen chaperons (SERPINH1, FKBP10), procollagen c-terminal processing proteins (BMP1/mTLD), bone formation/regulations and matrix mineralisation (SP7/OSX, SERPINF1, IFITM5), and disruption of osteoblast development (WNT1, CREB3L1, TMEM38B) but also discussing clinical and radiological characterisation. Delineation of these multiple causative defects provides crucial information not only for genetic counselling, but also to simplify current nosology and eventually opens the field to possibly beneficial chemical chaperones as new treatment modalities.

Therapie der Osteogenesis imperfecta: Wie, wann, womit? Semler O, Hoyer-Kuhn H, Schoenau E Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Köln

Einleitung. Osteogenesis imperfecta (OI) ist eine Kollagensynthesestörung, die zu einer erhöhten Frakturrate führt. Ursächlich sind meist Mutationen in den Genen COL1A1 oder COL1A2. Es wurden auch rezessive Formen beschrieben bei denen eine Störungen der posttranslationalen Kollagenmodifizierung, der -ausschleusung oder durch eine Fehlregulierungen der Osteoblasten-/Osteoklasten-Differenzierung zu den Symptomen führt. Im Kindesalter dominieren die skeletalen Befunde (Extremitäten- und Wirbelkörperfrakturen, Skoliose) während später Symptome wie Kleinwuchs, Mobilitätseinschränkungen und Schwerhörigkeit Beeinträchtigungen verursachen. Methoden. Therapeutisch sind im Kindesalter Bisphosphonaten die Standardtherapie. Bei schweren Verlaufsformen werden sie intravenöse appliziert. Die Weiterentwicklung der Bisphosphonate hat zu Präparaten geführt, die eine Reduktion stationärer Aufenthalte ermöglichen. Orale Bisphosphonate zeigen eine Zunahme der Knochenflächendichte, jedoch keine Reduktion der Frakturen. Zukünftig muss die Rolle neuer antiresorptiver Medikamente (Denosumab/Parathormon) im Kindes- und Erwachsenenalter untersucht werden. Schlussfolgerung. Medikamentöse Behandlungen der OI müssen durch orthopädische und physiotherapeutische Maßnahmen ergänzt werden, damit die Betroffenen, wenn ihr Skelettsystem durch die Medikamente stabiler wird, lernen dies adäquat zu nutzen, um ein möglichst selbständiges Leben zu führen.

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Monatsschrift Kinderheilkunde · 6 · 2015

Kinderklinik, Universitätsklinikum Würzburg