KLINISCHE WOCHENSCHRIFT 46JAHRGANG, H E F T 1

1. JANUAR 1968

Ubersichten Die Leukoeyten- und Thrombocyten-Grupl)enantigene des Menschen* S~. Tmv,I ~ D v , ~ Institut fiir H/~m~t~logie der GSF, Assoziation mit EURATOM, M:iinehen (Leiter: Prof. Dr. W. STrew) Einfiihrtmg.

1. Einteilung der Leukocyten- und Thrombocytenantigene. 2. Beurteilung der verwendeten immunMimatologischen :~achweismethoden. 3. Bedeutung der Leukocyten- und Thrombocytenantigene in der A. Genetik, B. Klinik, 1. Transfusionspraxis a) mchth~molytische, febrile Reaktionen (lurch leukoeyt~re und thrombocyt/~re IsoantikSrper, b) akute, posttransfusionelle Purpura S I ~ U L ~ . 2. Fetomaternale Sensibilisierung, a) Neonatale Neutropenie, b) isoimmlme, neonatale Purpura 3. Transplantation.

4. Chemic und Patholohysiologie der Leu~ocyten- und Thrombocytenantlgene. 5. Schlufi]olgerungen. Die Entdeckung yon antigenen Strukturen au/Leukocyten verdanken wit ME~Cm~IKO~F [70], dcr 1899 die Wirklmg eines Anti-Rattenleukocytenserums veto Meerschweinchen beschrieb. I~EI~INO [69] gewalm 1905 ein Anti-Kaninchenthromboeytenserum veto Meerschweinehen. Noch heute sind viete Antigene chemiseh meist wenig genau eharakterisierte Verbindungen und im wesentliehen dutch ihre Eigensehaft, Antik6rper zu bflden, definiert. Somit konzentriert sich aueh das Stndium der leukocyti~ren und thromboeytEren Antigene auf die Dffferenzierung der entsprechenden AntikSrper. Da im Gegensatz zur ervthroeytEren ImmunhEm~tologie keine pr~formierten, sog. natiirlichen IsoantikSrper gegen Leukocyten und Thromboeyten naehgewiesen wurden, hat man zun~ichst Antik6rper zur Definition yon Leukocyten- und Thrombocytenantigenen durch Immunisation provoziert.

Bedeutung der Antik6rperinduktiou /i~r die Definition yon Leukocyten-und Thrombooytenantigenen Von den beiden grundsEtzlichen Immunisationssehemen zur Antik6rpergewinnung, n~mlich der homologen Immunisation zweier Individuen der gleiehen Spezies und der he~erologen Immunisation zweier Individuen verschiedener Species, wurde anf~nglieh das letztere versucht. Es bet sich ans zwei Griinden an: einm~l bereitet die homo!oge Immunisation yon lVlenschen experimentelle und rechtliche Schwierigkeiten, zum anderen fiihl~ bei Leukoeyten mid Thrombocyten die heterologe Immunisation zu potenteren AntikSrpern als die homologe, isologe Immunisation. Dem Vorteil yon hochtitrigen AntikSrpern nach heteroIoger Immunisation steht allerdings der ffir eine Antigengruppierung entscheidende Naehteit einer viel geringeren Spezifit~t der entstandenen AntikSrper gegenfiber. Aus diesem Grunde verzSgerte sieh denn auch die Entwicklung der leukocyti~ren bzw. thrombocytiiren ImmunhEmatologie um Jahrzehnte: die gewolmenen heterologen AntikSrper reagierten f~st immer (Ausnahme: MkJsxr [67], s. unten) init allen menschlichen Leukoeyten bzw. Thrombocy~en. Sic waxen nicht in der Lage, Gruppenantigene zu unterscheiden und somit eigentlieh yon geringem serologischen Weft. Erst die jfingsten Erkenntnisse veto immunosuppressiren Effekt heterologer, lymphocytErer AntikSrper (WooDR~gF und A~D]~RSO~ [122], S. auch Plcm~l~IA:z-l~et al. [84]) haben d~s Ini~resse an den gruppenunspezffischen Leukoey~enantigenen wieder entiacht. * Studie im Rahmen der Assoziation H~matologie EUI~ATO~-GSF. I a Klin. Wschr., 46. 5ahrg.

Den zweiten und bis heute anhaltenden Impnis erhieltdie Immunh~matologie der Leukoeytengruppen 1954 dureh DAUSSETS [37] Naehweis der Isospezifit~Lt gewisser Leukocytenagglutinine: diese waren nach homologer Immunisation, n~mlieh multiplen Transfusionen zwisehen Mensch und Menseh, entstanden mid rcagierten nicht mit patienteneigenen Leukoeyten und nut mit einem bestimmten Prozentsatz yon Leukocytensuspensionen fremder Leukocytenspender, also nieht mit allen Individuen der Species wie bei den durch heterologe Immunisation gewonnenen LeukocytenantikSrpern. DAVSSETs Nachweis yon Leukoeytengruppenantigenen mittels transfusionsbedingten, homologen Antik6rpern wurde in der Folgc yon zahlreichen Autoren, insbesondere vA>%LoG~E~ et al. [65], PAYEE [80], vA~ ROOD [95], best~tigt und erweiter~. 1958 entdeckten P~:e~¢~et al. [79] und vA~¢Rood et aL [95] auch bei Frauen nach der Schwangerschaft Leukocytenagglutinins mit Gruppenspezifit~t. 1959 zeigten DAUSSET [83] und vxg R.OOD et at. [94], dab diese LeukocytenantikSrper nicht nur Antigene auf Leukocyten sondern die gleichen Antigene auch auf Thrombocyten und Placentargewebe identifizierten. Zu diesem Zeitpnnkt war eine yon WIC~ELS und L ~ e E [121] so~4e yon S e c r E t e und GEN~EEICtt [100] nntersuehte, yon DAVSSET et al. [38] und anderen Autoren (s. unten) 1954 wieder aufgegriffene Fragestellung weitgehend beantwortet: viele der bekarmten erythrocyttiren Antigene lieBen sich auch auf Leukocyten und Thrombocyten nachweisen. SchlieBlieh erkalmten S~VL~A~ et al. [105] 1962, dab ein Tell der yon itmen nachgewiesenen Thrombocytengruppenantigene auch auf Leukoeyten vorkommen. Es zeigte sich also, dab zwar hoehspezifisehe AntikSrper ihre entsprechenden Antigene auf Leukocyten bzw. Thromboe3~en identifizierten, dab diese Antigene abet hEufig nicht auf den bezeichneten Zelltyp beschrEnkt sind, sondern dab der Begriff ,,Leukoeytenantigen" bzw. ,,Thromboeytenantigen" entstand, weft man das betreffende Antigen anf diesem oder jenem Zelltyp erstmalig naehwies. Unter diesem Gesichtspunkt lassen sieh dis sowieso sehon schwer fibersehbaren Antigengruppierungen auf Leukocyten und Thromboeyten leichter einteilen:

1. Einteilung der Leukocyten- und Thromboeytenantigene A. Gruppenantigene, die Leukocyten, Thrombocyten und Erythrocy~en gemeinsam besitzen. B. Gruppenantigene, die auf Erythrocyten fehlen. a) Gruppenantigene, die Leukocyten und Thrombocyten gemeinsam besitzen. b) Gruppenantigene, die nut auf Leukocyten nachgewiesen wurden. ~) Gruppenantigene, die auf Granuloey~en vorkommen, fl) Gruppenantigene, die auf Lymphoeyten vorkommen. c) Gruppenantigene, die nur auf Thrombocyten nachgewiesen wurden. C. Mensehliche Leukocyten- und Thrombocytenantigene, die bci anderen Spezies nachgewiesen wurden. A. Gruppenantigene, die Leukoeyten, Thromboeyten und Erythro%vten gemeinsam besitzen (s. T~belle 1). Am besten gesichert erscheint das Vorkommen der erythroeyti~ren Antigene A und B auf Leukocvten und Thromboeyten. Obwohl die Anti A- bzw. Anti B-Agglutinine Leukocyten und Thrombocyten der entspreehenden Blutgruppe im allgemeinen nicht agglutinieren, werden sic doeh yon diesen absorbiert, was in einem Titerverlust naeh Absorption zum Ausdruck kommt. Aueh mit der Mischzellagglutination naeh COOMBS

2

Erythrocytdire Antigene au/ Leukocyten und Thrombocyten (erwe#ert nach D~VSSET [27]). Die Zahlen geben die entsprechenden Literaturzitate

TabeHe 2

.Tabelle I.

Leukocytenantigene (zusammengestellt nach DAUSS~T [26, 27]) Vorkom-

Antigen

AB

D

Klin. Wschr.

ST. THIEI~FELDER: Die Leukocyten- und Thrombocyten-Gruppenantigene des Menschen

Letakoeyten

Thromboeyten

m e n

vorabzweifelhanden wesend haft

vorabzweifelhanden wesend haft

1, 5, 10, 16, 48, 60, 85, 101,121

5, 11, 9*, 24, 38, 18"*, 46, 50, 63** 71, 76, 97, 100, 102, 114, 6"**, 82"**

10,34, 51, 72

- -

47, 8, -44, 47, 60, 61, 98, 101

15,20, 34, 68, 75, 96

--

5, 18, 114 46, 61, 66, 71, 100, 102, 83

C

--

--

--

20, 68, 96

5, 66

--

Cw

--

--

--

20

--

--

c

--

--

--

20, 66

5

--

E

12

--

--

12, 20, 71,102 68, 114

5

- -

- -

9 6

- -

- -

39, 68, 114

71, 102 5

e

- -

)/IN

--

104, 101

47, 57, 60

P

--

4

.

S

4

.

Tj a

4, 47, 6O

--

--

5

--

--

Lab

--

4

47

2

- -

5

.

.

.

.

.

.

Leb

.

- -

- -

47

- -

- -

5

.

.

5

.

K

- -

- -

- -

41

- -

- -

Tj a

- -

- -

- -

40

- -

- -

Xg a

- -

43

.

.

.

DAUSSET PAYNE YAI'IRooD SIIULI~AN TEl~A-

d e r

S A K I

BevStkerung (%) 46--60 29 35 79

{(MAC) LA2 . . . -LA3* 2

8a . --

62--71 39 19 23 34 65--86 18

3 (X a) 4 5 -6 7 (X b)

4a

.

.

-. . 4e .

2

--

--

-. . --

3

1

.

.

. .

. . --

.

PtGrLyB~

.

.

4b

-.

- -

7

- -

- -

- -

- -

5

---

6a 6b

---

---

-----

7a 7b 7c (6c) 7d**

P1GrLy c l ----

-----

--

--

5a

--

--

---

---

5b 9a

---

---

ii 12 13

- -

- -

.

- -

8

- -

37

- -

4d

88--91 52--57

-9

26--30 76 31--34 32

--10 --

33 97 65

21 31 26

LAI

- .

.

.

.

.

.

.

* LA4 als Allel postuhert. ** MSglicherwe£se mit DAvss~n's Antigen 8 identisch.

.

Lu b

.

i n

.

* Als unspezifische Absorption 16slicher A- und B-Substanzen interpretiert. ** Wegen nol-maler Thrombocyf~nlebensdauer. *** Wegen verminderter Thromboeytenwiederauffindbarkeit. und B~DFOI~D [24], der Antihumanglobulinkonsumption [75] und der verminderten Wiederauffindbarkeit, ,,recovery", 51Cr markierter Thromboeyten [6, 88] konnten die A- und B-Antigene auf Leukocyf~n und Thromboeyten nachgewiesen werden. U m s t r i t t e n dagegen erseheint das Vorkommen yon Rhesusantigenen auf Leukocyten und Thrombocyten. W/ihrend sic mit der Antihumanglobulinkonsumption nachgewiesen wurden, deutet die meist negative t~schzellagglutination [5, 47] und die 51Cr Markierung [83] eher auf ein Fehlen der l~hesusantigene, zumindest auf Thrombocyten, hin. Von den fibrigen, kliniseh weniger bedeutsamen, erythrocyt~ren Antigenen auf Leukocyten und Thromboeyten liegen nur vereinzelte, z.T. widerspriiehliche Untersuchungen vor (s. Tabelie 1). B. Gruppenantigene, die Leukocyten und Thrombocyten gcmeinsam besitzen (s. Tabelle 2 und Abb. 1). Es handett sich um die am intensivsten bearbeitete Antigenklasse. Sic wurde zun~chst unter Heranziehung der Leukocytenaggintination definiert. DAVSS]~T [36] beschrieb 1958 das erste Leukocytenantigen, MAC. Die identifizierenden AntikSrper e n t s t a m m t e n einer Immunisation yon sieben Freiwilligen, die mit Leukocyten des gleichen Spenders sensibilisiert worden waren. Die resuttierenden ~ t i k 6 r p e r zeigten gegen Leukocyten fremder Spender ein gleichf6rmiges Agglutinationsspektrum, woraus eine MAC-Antigenfrequenz yon 52,63 in der franzSsischen Bev61kerung abgeleitet wurde (s. Tabelle 2).

Aus verschiedenen Grfinden (s. unten, Abschn. 2) wurden bisher nie vSllig identische Leukoeytenagglutinationsspektren von zwei oder mehreren AntikSrpern gefunden [29]. Man verlieB daher die in der erythroeyt~ren Immunhiimatologie gefibte Vorsicht, AntikSrper und ihre Antigene nut dann als identisch zu bezeichnen, wenn sic identische, serologische Reaktionen ergeben. Man begniigte sich mit einer statistisch signifikanten Gleicb~Srmigkeit tier Agglutinationsreaktionen als Kriterium ffir die Identifier zweier, das gleiche Antigen definierender Antik6rper. Vxz¢ ROOD [91] entwickelte 1961 eine statistische Methode, die ibm gestattete, mit Hilfe einer Datenverarbeitungsmaschine ein all-alleles Leukocytengruppensystem,die Gruppe 4, zu definieren. Der Autor testete 60 Seren, die Leukoeytenagglutinine enthielten, gegen die Leukocyten yon 100 unausgew~hlten Spendern. Die erhaltenen 6000 Resultate wurden progr~mmiert zur Frage, ob einige dieser Seren das gleiehe Antigen naehwiesen, und wenn alas der Fall wax, ob diese Antigene zu einander in Korrelation stehen. Die Computeranalyse deckte drei mehr oder minder gleichf6rmig reagierende Seren auf, die dasselbe Antigen identifizierten, welches 4a bezeichnet wurde, und ffinf Seren, die das zu 4 a in reziproker Beziehung stehende 4 b identifizierten (s. Tabelte 2). Anscblietende Kreuzabsorptionen und Famitienuntersuchungen machten wahrscheinlich, dab das Gruppe 4-System yon zwei Allelen repr~sentiert wird. VA~ R o o d u. Mitarb. [98, 89, 90, 62] definierten mit ihrer s t a t i s t i s c h e n

I V i e t h o d e

n o c h

w e i t e r e

L e u k o c y t e n g r u p p e n -

syst~me: 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 7c, 7 d ; die Systeme 8a und 9a sind noch unvollst~ndig. Bev61kerungsstatistische Untersuchungen ergaben eine im allgemeinen gute ~bereinstimmung zwischen den erwarteten und gefundenen Frequenzen der Ph~notypen. I n der Gruppe 4 land sich allerdings eine zu hohe Zahl yon Heterozygoten des Ph~notyps 4 a - ~ 4 b A - . VAw R o o d et al. [89] diskutieren Ms Ursaehe einen bisher nicht erfaBten Antik6rper in seinen 4 a- und 4b- Seren, schlieBen abet ein noch unbekanntes Allel im Gruppe 4-System nicht aus.

Ahnliche ~Jberlegungen miissen wohl auch fiir die zu hohe Zahl yon heterozygof~n Kindern der G r u p p e 6 angestellt werden. PAYN~ e¢ al. [77] berichteten 1964 fiber ein LA genanntes Leukocytengruppensystem, yon dem sic zun~chst zwei Allele

g6.Jg., Heft 1, 1968

ST. Tms~gr~nD~g: Die Leukocyten- und Thrombocyten-Gruppenantigenedes Menschen

identifizierten: LA 1 und LA 2, 1966 LA 3 [17]. Ein yon den Autoren erreehnetes LA 4 ist noeh nicht entdeekt. Aueh Dat-ssET et M.[32] formulierten aus ihrem MateriM von Leukoeytenantik6rpern unter Zuhilfenahme der statistisehen Methode YAW RooDs zwei Leukoeytengruppensysteme, X a und X b so~4e ya, yb, yc. Seit 1962 wurden neben der LeukoeytenaggluVmation andere Indieatorsysteme zur Gruppierung yon Leukocytenantigenen herangezogen. Mit einer zungchst far Thromboeyten entwickelten Komplementbindungsmethodedefinierten S~L~LMArC etaI. [105] zwei Antigene, P1GrLyBt und PIGHbyC1, die genau wie die bisher durch Agglutination festgestellten Antigene auf Gramfloeyten, Lymphocyten nnd Thromboeyten vorkommen. Die yon W ~ O R D et al. [118] wie aueh yon T~a~S~KI etM. [111] propagierte Lymphocytotoxieitgtsre0&tion ist gleichfalls eine Komplementbindungsreaktion, bei der jedoeh nicht die Menge dos gebundenen Komplements gemessen wird, sondern der biologisehe Effekt des Komplements, in Anwesenheit leukocytgrer Antik6rper die Leukoeytenmembran ffir kolloidale Farbstoffe durehlgssig zu machen. Mit der Cytotoxicitgtsreaktion erhielten W~L~O~D et al. [I16] die Antik6rper Willet (h6chstwahrscheinlich mit vA~ l~ooDs anti-Td identiseh), anti-LC-lb und anti-LC-1C. T~ASA~I et al. [110] entwiekelten fiir die Cytotoxicitgtsreaktion eine Mikromethode, deren Resultate in Einheiten ausgedriickt werden. Unter Verwendung yon mnltispezifischen Schwangersehaftsantik6rpern gruppierten die Autoren die ,,Leuko cytenfaktoren" 1--7. 1 B. b. e) Gruppenantigene, die nm" auf Granulocyten nachgewiesen warden. LA~EZAaI und B E ~ a D [59] untersuchten verschiedene Fglle yon neonataler Neutropenie. Im miitterlichen Serum fand sich jeweils ein agglutinierender, nicht komplementbindender Antik6rper, der nut mit neutrophilen Gramflocyten, nieht mit eosinophilen Granulocyten, Monocyten, Lymphoeyten, Thrombocyten, Nierenzellen, Leberzellen oder Lungenzellen reagierte. Zwei der gefundenen Antiseren hatten die Spezifitgt NA~, das dritte die Spezifitgt NB~[58]. Bei einer Vergleichstestung bemerkten die Autoren, dab anch das Antiserum B/14 yon CE~ELLI~I eine auf neutrophile Granuloeyten beschrgnkte Spezifitiit besitzt. 1 B. b. fl) Gruppenantigene, die nur auf Lymphocyten naehgewiesen wurden. Mit dem Antigen LyD ~ formulierten St~vL~a~ et aI. [10,5] das bisher einzige auf Lymphoeyten beschrgnkte Gruppenantigen. Der Anti-LyD~-AntikSrper reagierte nieht mit Granuloeytenprgpararationen, aueh nieht mit myeloisehen Zellen aus dem Blut eines Patienten mit ehroniseh myeloiseher Leukgmie, wohl abet mit dessen Lymphknotenzelten. Die ungefghre Gen{requenz liegt bei 0,20. Die Existenz weiterer, nut gegen Lymphoeyten wie aueh nut gegen Granuloeyten geriehteter, Antik6rper ~warde neuerdings dutch E ~ c ~ a I ~ et al. [48] mit dem Leukoeytotoxicitgtstest fes~gesfMlt.

3

Tabelle 3. Antigene, die allein oder zuerst au/ Thrombocyten ge]underb wurden, (PIGrLyB~, PIGrLyC~ wurde auch au[ Granulocyten und Lymphocyten nachgewiesen) Antigen

Ungefghre Indicatorsystem Genfrequenz

Literatar

Duzo

0,12

Antihumanglobulinablenkungsmethode

~ I o t ~ I ~ I ~ , 1957

Ko a

0,074

Agglutination

YAN DEl% W E E ! ~ D T et al., 1961

Ko b

0,926

Agglutination

VAN D:EI~WEERDT

Zwa(Pl&) 0.845

C-Fixation, Inhibition der Retraktion des Blutkuchens

V A N LOG~:EM et al.,

Agglutination

V A N DEl~ W E E R D T

et aL, 1965

Zwb(PIA,)

0,155

P1GrLyB~ 0,26

P1GrLyC~ 0,17

P1E~

0,975

C-Fixation, Inhibition der C-Fixation C-Fixation, Inhibition der C-Fixation C-Fixation

III

Ungefghre Phgnotypfrequenz ( % ) 25

IV V

8 24

VI

38

VII

3

C-Fixation

1959 S~VLMA~ et al., 1961 et al., 1963 S~L~A~ et al., 1962 St]:UL2CIAN e t a].~

1962 SHUL~AN et al., 1962--1964

ASTEI~ et al., 1964

Die Typisierung yon Rhesusaffenleukocyten mit menschlichen leukoagglutinierenden Antiseren wurde wegen schlecht reproduzierbarer Ergebnisse wieder aufgegeben. S~L~IA~r etal. [103] fanden mit dem Komplementbindungstest Leukocyten- und Thromboeytenantigene hoher Frequenz auch auf Leukoeyten und Thromboeyten anderer Primat~n, n~mlieh das vorlgufig als P1GrLyF~ bezeiehnete Antigen, ferner pIA,, plt~l. PIA1 ,a-drde aueh auf Hunde- und Kaninchenthromboeytennachgewiesen, nicht abet anf Thrombocyten yon Meerschweinchen and Ratten. Alle Versuche durch heterologe Immunisation yon Kaninchen, Meerschweinchen und Ratten Leukocyten- oder Thrombocytenantigene zu definieren, waren erfolglos. Nur 1 B. e. Gruppenantigene, die nur auf Thromboeyten naehMAasxY [67] land Thrombocytenlysine im immunisiel~en gewiesen wurden (s. Tabelle 3). Kaninehen, die lficht mit allen menschliehen Thrombocyten Mov~I~I~ etM. [74] definie~en 1957 mit dem yon reagierten. ~{o~LI~i~a entwiekelten Antihumanglobulinkonsumptionstest 2. Beurteilung der verwendeten immunhgmatologisehen ein Thrombocytenantigen Dnzo mit der ungefghren Genfrequenz 0,12. In der Folge wurden eine ganze Reihe yon Naehweismethoden. Unter den Indicatorsystemen fib" Leukoeyten- und Thromboeytenan~igenen, vor allem yon der Amsterdamer Thromboeytenantigene lassen sich zwei Gruppen nnterArbeitsgruppe vA~ LOGXE~ et al. [6g] und VA~ D ~ W ~ D ~ r et M. [119, 120] mit der Agglutinationsreaktion, entdeckt. scheiden: a) Naehweismethoden mit guter Reproduzierbarkeit: Gleichzei~ig definierten Sn~r~L~ u. Mitarb. [10g] weitere Thrombocytenantigene mit ihrer Komplementbindungsme- Thrombocytenagglutination, Thrombocytenkomplementbinrhode. Diese erfaBt hgufiger als die Agglutinationsreaktion dung. b) Nachweismethoden mit geringerer Reproduzierbarkeit: thrombocytgre AntikSrper and gestattet, da sic quantitativ ist, in manchen Thromboeytengruppensystemenden Nachweis Leukoeytenagglutination, Leuko- and Lymphocytotoxicitgtstestung, Leuko eytenmischkultur. eines Dosiseffektes: Thrombocyten eines homozygoten Erbmalstrggers binden mit dem entspreehenden Antik6rper mehr Mit der Thrombocytenagglutinationwurde das Zw-System Komplement als Thrombocyten eines heterozygoten Erbmals- und das Ko-System definiert [119, 120] (s. Tabelle 3). Wenn trggers. Auf diese Weise kormten S~trr,~A~¢ et al. [10g] das auch die Thrombocytenagglutination ein wenig sensibles P1E, bei heterozygoten Erbmalstrggern identifizieren und Indicatorsystem ist, weil wenige thrombocytgre AntikSrper mugten nicht nach homozygoten P1E,-Thrombocyten suehen, agglutinieren, so ist sie doch fiir die agglutinierenden Antideren Tr~ger mit einer Hgufigkeit yon 0,0006 sehr selten sind. k6rper durchaus zuverlgssig. Ebenfalls gut reproduzierbar ist 1 C. Menschliche Leukocyten- und Thrombocytenantigene, der yon S~t-gL~rA~u. Mitarb. [104] entwiekelte ThrombocytenKomplementbindungstest. A u c h e r ist nicht sehr sensibel, die bei anderen Species naehgewiesen wurden. 1"

4

ST. TmE~FEL])E~: Die LeukoeyCen- und Thromboey~en-Gruppenantigene des Mensehen

ffihrte aber zur Entdeckung zahlreicher Antigene auf Thrombocyten, yon denen einige dana aneh anf Leukoeyten nachgewiesen wurden (s. Tabelle3). Mit dem Komplementbindungstest wurden in S~UL~A~s Laboratorium z.B. 14 Antisera nachgewiesen, die alle das gleiehe Antigen, n~mlieh P1GrLyB1 identifizierten. Das Auffinden identisch reagierender AntikSrper erseheint uns eine Selbstverst~ndliehkeit, weft sie eine Voraussetzung fiir die Entwicklung der erythrocyt~ren Blutgruppenserologie war. Diese Voraussetzung gilt ffir die zweite Klasse der leuko/ thromboeyt~ren Indicatorsysteme keineswegs. So waren bis 1966 etwa 40 Leukoeytenantigene beschrieben worden und doch stellte D A u s s ~ [29] 1966 lest, dab seines Wissens noch keine Leukozyten/mm3

It000. 10~)00-

IMMUN

O~

- SERUM

J

9000-

o

8000. 70006000. 5000-

li iI .......

4000. 3000. 20001000.

Abb. 1.

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|

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0

1

2

3

4

5

6

Stunden

_~NAP = aggintination-negative-absorptien-positive-

phenomenon. Infusion yon 1O0 ml LeukoeytenisoantikSrper~[mmunserum ( ) bewirkt im Gegensatz zu Normalserum (. . . . . . . ) einen starken Leukoeytenabfall. Das Immun. serum hatte an drei verschiedenen Tagen gegen die Leukoeyten des Freiwilligen einen Titer yon 1/32--1/128. Obwohl bei einer weiteren Testung die Agglutination ausblieb, liel~ sich in vivo die AntikSrperaktivit~t naehweisen zwei agglutinierenden oder cytotoxischen LeukocytenantikSrper bekarmt seien, die gegen ein genfigend grebes Leukocytenpanel vollkommen identische Reaktionen erg~ben. Diese T~tsache verdient hervorgehoben zu werden, dena bier weicht die Leukocytenserologie grunds~itzlich yon der bisher erarbeiteten Blutgruppenserologie ab. Im klinisehen EinzelfaI1 ist es somit auch den Autoren, die die betreffenden Leukocytenantigene beschrieben haben, noch nicht mSglich, Leukoeytengruppen mit der Sicherheit, die wir ffir die Bestimmung yon ery~hrocyt~ren Gruppen voraussetzen, anzugeben. Es liegt au~ der Hand, dab gro/~e Anstrengungen untern o m m e n wurden, diese Unsieherheitsfaktoren in der Leukocytenserologie zu analysieren. Ursachen ]i~r die Unsicherheit bei der Bestimmung yon Leukocytengrup~gen A. Reproduzierbarkeit. Die Lenkoagglutinationsmethode an zwei versehiedenen Tagen mit dem gleiehen Antiserum und den Leukoeyt~n des gleiehen Spenders getestet, ergibt eine Reproduzierbarkeit yon etwa 85% (D.(vss~r et al. [29]). ~iit ausgew~alten, hShertitrigen Seren (Titer fiber 1/64) kann die Reprodnzierbarkeit 95% erreiehen. Diese potenteren Seren sind ]edoeh wegen ihrer Multispezilit~t nicht zu gebrauehen (s. unten). Eine Ursaehe fiir die geringere Reproduzierbarkeit der L e ~ o a g glutination scheint in tier wechseinden Agglutinabilit~t der

Klin. Wschr.

Lenkoeytensuspensionen zu liegen. V . ~ Rood et al. [90] besehrieben das agglutination-negative-absorption-positive Ph~nomen (ANAl?), was heiBen soil, dab es Leukoeytensuspensionen gibt, deren spezielles Antigen vom identifizierenden Antik6rper nieht agglutiniez~ wird und damit als anf diesen Leukoeyten abwesend interpretiert werden wiirde, wenn nieht mit aufwendigen Absorptionsversuehen anschlieBend festgestellt wird, dab die nicht agglutinablen Leukocyten mit ihrem Antigen den Antik6rper absorbieren. Mithin kann ein negativer Leukoagglutinationsbefund ein falseh negatives Resultat vortgusehen. Ob das _&_NAP genetiseh determiniert ist, wurde nieht untersueht. DaB es nieht genetiseh verankerte ANAP gibt, zeigte uns ein Freiwilliger (s. Abb. 1), gegen dessen Leukoeyten ein ausgew~hltes Antisertun einen Agglutinationstiter yon 1/32--1/64 an drei versehiedenen Tagen ergab. An einem Tag war die Leukoagglutination jedoeh negativ, worauf dem Leukocytenspender 100 ml des Antiserums infundiext wurde. Den starken, kurz anhaltenden Leukoeytenabfall zeigt die Abb. 1. Die den Leukoeyt~n anha~tende, weehselnde Agglutinabilitat lieB sieh in analoger Weise auch an einem PyramidonLeukoeytenantik6rper --7 ebenfatls bei ein und demselben Loukoeytenspender - - demonstrieren [113]. Die Leukoagglutination, dort we sic sehwaeh auJsfi~llt, leidet ferner unter der Subjektivitgt des Interpreten, der entscheidet, welche Agglutination noch als positiv anzusehen ist und welehe nicht mehr. ]3. Geringe Unterschiede in der Antigenizitgt der Leukocytengruppen. Im Gegensatz zur erythroeyt~ren Immunh~matologie ist das Auftreten mehrerer AntikSrper im gleiehen Immunserum in der Leukoeytenserologie sehr h~ufig. Offenbar sind zumindest die mit der Leukoagglutination und der CytotoxizitEtsreaktion feststellbaren Antigene so ahnlich stark, dab sehr h~ufig mehrere von ihnen gleiehzeitig ihre entspreehenden homologen AntikSrper provozieren. Dies hat zur Folge, dab sieh sine Hyperimmunisierung zur Gewinnung hoehtitriger, serologiseh vielleieht eindeutiger reagierender Antik6rper kanm lohnt, denn je stgrker immunisiert wird, umso mehr Antik6rper entstehen, welche dana wieder anfgetrennt werden mfil3ten. C. Die genetisehe Komplexit~t des Leukoeytenantigenmosaiks. s. folgender Paragraph. Angesiehts dieser Sehwierigkeiten, welche die Serologie der Leukoeytengruppen zu bew~ltigen hat, sei auf das yon WALrO~D et al. [116] benutzte Immunisierungsschema hingewiesen. Er benutzte Hautspender- und -empf~nger, die sich durch die Testung mit einer Batterie yon leukocyt~ren Immunseren in ihren Leukoeytenantigenkombinationen als gleich, zumindest sehr ~hnlieh auswiesen. Bei soleh weitgehender Gleichartigkeit, Kompatibilit~t, steht zu erwarten, dab eine noch unerkazmt gebliebene Restink0mpatibflit~t sehon wesentlieh geringer ist, als werm unausgew~hlte Spender und Empf~nger zur Immunisation verwendet werden. ¥erringerte Inkompatibilit~t bedeutet aber kleinere Zahl von provozierbaren Antik6rpern. Und tats~ehlieh: 11 Tage nach der Transplantation wurde die Fremdhaut abgestoBen. Folgende intradermale Boosterinjektionen mit Leukocyten des Hautspenders fiihrten in einem Fall zu einem dureh Kreuzabsorption gesieherten monospezifischen AntlkSrper, in einem weiteren F a l l zu einem Immunserum mit zwei AntikSrpern. Das monospezifisehe Serum (WILLET)dstimmte in seiner Spezifit~t fiberein mit vx~RooDsanti-7 , dasandereImmunserum (Cu~T]~) stimmte mit VAN ROODs 7e iiberein. Da Immunserum CUTTE~ jedoch zwei Antik6rper enth~lt, steUt es die 5ionospezifit~t yon anti-7 e in Frage. Bei der Leukoeytenmisehkultur werden Spender und Empf~ngerlymphoeyten in einem Kulturmedium inkubiert. Die danaeh auftretende Umwandlung kleiner Lymphoeyten in ,,pS-zoninophile", blasten~hnliehe Zellen wird als Ausdruek tier immunologischen Reaktion au:[ Leukocytenantigene gewertet. Die Aussagekrait dieser In-vitromethode leidet an der m~Big guten Reproduzierbarkeit, aueh darunter, dab die immunologisehe Auseinandersetzung der zwei Zellpopulationen naeh beiden Riehtungen verlauft. So kann eine starke Reaktion yon Lymphoeyten des Spenders A gegen B die sehw~ehere wnd damit kompatiblere Reaktion yon B gegen A verdeeken. Dutch Zusatz yon Mitomycin C kann jetzt die Reaktion in eine Einwegreaktion umgewandelt werden. Jiingste Unter-

~6.Jg., Heir 1, 1968

ST. THIERFELDER: Die Leukoeyten- und Thrombocyten-Gruppenantigene des Mensehen

suehungen yon BAc~ [7] zur Definition yon Leukocytenantigenen mit dieser Methode scheinen ermutigend.

3. A. Die Genetik tier Leukocyten- und Thrombocytenantigene W~hrend das p1A(Zw)-System, das Ko-System, das P1:~System einfache di-allele Systeme sind, die keine Koppelung mit bekannten Blutgruppensystemen erkennen lassen, scheint die mit der Leukocytenagglutination und der Cytotoxicit~tsreaktion nachgewiesene Antigenklasse genetisch komplizierter zu sein. Neben der unbefriedigenden Reproduzierbarkeit der Indieatorsysteme einerseits und der Multispezifit~t der Immunseren andererseits seheint die genetische Situation der Leukocytenantigene die Ursache zu sein, warum bisher keine identiseh reagierenden AntikSrper gefunden wurden. Gruppe 4, 5, 6 sind offenbar di-allele-Systeme, wenn auch die etwas zu hohe Zahl Heterozygoter weitere Allele nicht

DAUSSET

vom LA-System lest. Familienuntersuchungen in jfingster Zeit spreehen hingegen fiir die Gfiltigkeit der Daussetsehen Hypothese [26].

3. B. Die Bedeutung der Leukocyten- und Thrombocytengruppen. antigene liar die Klinik 1. Transfusionspraxis. a) niehth~molytische, febrile Reaktionen durch leukoeyt~re und thromboeyt~re IsoantikSrper. Es besteht kein Zweifel mehr, dab leukocyt~re IsoantikSrper Ursaehe nichth~moly~iseher, febrfler Transfusionsreaktionen sein kSnnen [3, 19, 35, 42, 43, 49, 54, 55, 78, 99, 9d]. Die ~bertragung yon Leukoeyten mit einem Antigen, gegen das der AntikSrper des Empf~ngers geriehtet ist, ffihrt zur selmellen Elimination der antik5rperbesetzten Zellen aus dem

TERASAKI

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SHULMAN

VAN ROOD

R.PAYNE

PIGrLy B1

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5

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PIGrLy C1

© ® ® ....... ® Abb. 2. HU-1 (Histocompatibilitysystem Nr. 1) System (DAvssET et al. [29]) Schematische Darstellung der Beziehung zwischen den zetm Antigenen des HU-1 Systems. ( ) signifikant positive Korrelation, (. . . . . . . ) signifikant negative Korrelation ganz aussehliel3t [87]. Gruppe 7 wurde als tri-allel definiert, rout abet wohl wegen der angezweifelten Monospezifit~t yon anti-7 c (s. oben) neu iiberarbeitet werden. Gruppe LA besitzt 4 Allele[17]. Sehon bei diesen Systemen seheint eine multiple Allelie keine Seltenheit zu sein. Hinzu kommt, dal~ die Antigene vieler leukoeyt/~rer Gruppensysteme offenbar Produkte einer Genkoppelung sind. VA~ R o o d et al. [87] Ianden eine Genkoppelung zwisehen Gruppe 6 und 7. So ging z.B. das hohe g2 beim Vergleieh yon 6b und 7e auf die Tatsaehe zuriick, da$ 7 e nur selten vorhanden war, wenn 6b fehlte, was an das Verh/fltnis yon C und D i m Rhesussystem erinnert. Die Beziehungen der Leukocytenantigene untereinander kuliminierten in DAUSSETs [29, 31] Hypothese, dal~ die Mehrzahl der Reaktionen seiner 50 Immunseren auf zehn Antigene zuriickgehen, die multiple Allele eines einzigen Systems sind (s. Abb. 2). Da die mensehliehen Leukoeytenantigene als Transplantationsantigene aufgefal3t werden (s. 3. B. 3), nannten DAVSSET et al. [28] die yon ihnen zusammengestellten Leukoeytenantigene in bewuBter Analogie zum H-2-System der Maus Hu-1 (Human histoeompatibility Nr. 1) (Abb. 1). DAVSSET et al. [26] beschrieben in jilngster Zeit weiterhin das Antigen 11 (wahrseheinlich identiseh mit LA~) mit einer Frequenz yon 21%, ferner Antigen 12 mit 31% und Antigen 13 mit 26%. Abb. 2 zeigt die errechneten positiven und negativen Korrelationen der beiden yon DAVSSET et al. [27] errechneten Antigengruppierungen 1--10. DAUSSETS Hypothese ist znn~chst nicht nnwidersprochen geblieben. So stellten BODM:ER und PA:zICE [17] eine unabh~ngige Vererbung des 4-Systems

Empf~ngerkreislauf und wohl auch - - abgesehen yon der anaphylaktoiden Reaktion dutch die Antigen-AntikSrperkomplexe - - durch die unmittelbare Freisetzung fiebererregender Substanzen aus den zerstSrten Leukocyten zur Temperatm'erhShung. Die Symptomatologie solcher Transfusionsreaktionen ist sowohl yon der Menge der fibertragenen Leukocyten abh~ngig als auch yon der individuellen Reaktionsbereitschaft. P ~ K r ~ s et al. [81] zeigten bei sieben Patienten, dab die Reaktionsschwelle - - eine Temperaturerh5hung um I ° C vom Ausgangswert - - zwisehen 0,25 und mehr als 2,5 X 109 Leukoeyten sehwankt. Starke Reaktionen kSnnen mit hohem Fieber, Kopfr6tung, Schfittelfrost, ja sogar cerebralen Kr~mpfen einhergehen. Nicht nur Granulocyten und Lymphoeyten, auch Thromboeyten kSnnen fiir febrile Transfusionsreaktionen - - etwa nach Gabe eines Thromboeytenkonzentrats - - verantwortlich sein, was naeh der dargelegten Antigengemeinschaft zwischen Leukoeyten und Thrombocyten aueh nicht verwundert [81]. Die therapeutische Konsequenz nach Zwischenfi~llen durch Leukocyten- oder Thrombocytengruppeninkompatibilit~t ist entweder die Wahl einer leukoeyt~r bzw. thrombocyt/ir kompatiblen Konserve, was abet auf praktische Schwierigkeiten stol3en karm - - oder die Deleukocytierung [35] der n~chsten Blutkonserve. ~icht immer ist der E m p ~ n g e r Tr/iger der ffir den Transfusionszwischenfall verantwortliehen Antik5rper, auch der Spender - - eine gesunde Frau nach mehreren Schwangerschaften z.B. - - kann leukoeyt/ire oder thrombocyt~ire Antik5rper haben, i n letzterem Falle kann eine leukoeyt~re und thrombocyt~re Kreuzprobe die Ursaehe des Transfusionszwis chenfalles aufdecken.

6

ST. T~I~X~ELD~R:Die Leukoeyten- und Thromboeyten-Gruppenantigenedes ~Iensehen

Kiln. Wschr.

T~belle 4

Posttrans/nsionelle Purpura ( S H v ~ ) .

Vergtelch der Symptomatolo~ie der bisher vergHentlichten .F~i~le (MomcIso~ st al., [73])

Tail

Literatur

Gesch]echt

Alter Zahl der Schwangerschaften

BIuttransfusion am Tag 0

Beginn der Purpura (Tag)

Dauer der Putpura (Tage)

Thrombo- Behandeyto1~nie lung

Antik6rperspezifit~i.t

Zw(pIA~)

1

VAN LOG~E.~et al.

~

51

3

1

7

8

21

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2

Z v o K ~ et al.

~

56

3

< 1

5

26

26

3

SnVL~A~ et al.

!~

40

3

<3

7

3

6

4

S~UL~[ANet at.

g~

43

3

<2

6

20

30

5

SHULMANet al.

~

41

--

<6

7

3

24

6

MORR~SO~et al.

~

55

4

2

6

35

40

ACTH, ? Cortison Austauseh- P1A~ transfusion ACT]=[, P1A1 Prednison ACTH, P1At Prednison Prednison P1A1

Die H~ufigkeit febriler Transfusionsreaktionen, welche attf Leukocyten- oder Thromboeytenantigene zurfickgehen, werden zwischen 31% und 67% geschgtzt [81]. b) Die akute posttransfusionelle Purpura St~gL~A~. Sechs F~lle dieses seltenen, theoretisch aber sehr interessanten Syndroms wurden bisher verSffentlicht. S~IUL~AX et al. [106] besetu'ieben urspriinglieh zwei Patientinnen, die 6 Tage post transfusionem eine gefi~hrliehe thrombocytopenische Purpura entwiekelten. Im Patientenserum fanden sie einen komplementbindenden, thrombocytgren Isoantik6rper, anti-P1A1, yon der gleiehen Spezifit~t wie der kurz zuvor yon VAN Loo~E~ et al. [64] mitgeteilte, agglutinierende AntikSrper. Das Verdienst der Arbeitsgruppe SgVL~A~ besteht unter anderem im Hinweis auf die mit dieser Purpuraform einhergehenden Symptomatologie: Eine Woehe nach Gabe einer oder weniger Konserven entwickeln die Patienten, die zuvor noch nieht transfundiert worden waren, eine thromboeytopenisehe Purpura. In ihrem Serum finder sich ein p1Al(Zwa)-AntikSrper. Die Thromboeytopenie - - wenn sie keine Austauschtransfusion efforderte - - , hielt 2 4 - 4 0 Tage an und versehwand spontan. Der in der Remission noch feststellbare Antik5rper reagierte nicht mit den patienteneigenen Thromboeyten. Die bemerkenswerte GleiehfSrmigkeit der posttransfusionellen Purpura ist in Tabelte 4 wiedergegeben. S~L~A~ et aI. [106] erkl~ren das immunhgmatologisehe Para~loxon, nEmtieh daft ein Isoantik6rper patienteneigene Zellenwie einAutoan~'kSrper attaekiert, mit einem der ImmunadhErenz analogen Ph~nomen: Die Transfusion yon Thromboeyten mit dem Antigen ptA1 in Pt A~ negative Patienten stimuliert einen p1A~-AntikSrper. Dieser reagiert mit den wenigen, noeh zirkulierenden Fremdthromboey~en oder -thrombocytenbestandteilen, welche ja das p1ALAntigen besitzen. Es bilden sieh p1A1-Antigen-Antik6rperkomplexe, welche sieh nun an die p1ALnegativen Thrombocyten des Patienten anlagern und diese eliminieren. Ist das Kopplungsglied in der Reaktionskette, nEmIieh das mit der Konserve iibertragene P1A~-Thromboeytenantigen aufgebraueht, darm kann der P1A~-AntikSrper des Patienten die P1A~-negativen, patienteneigenen Thrombocyten nicht mehr ~ttackieren: die Thromboeytopenie normalisier~ sieh spontan. Es tiegt auf der Hand, wetehe Vorteile die Kenntnis der sezologisehen Zusammenh~i~ge bei der posttransfusionetlen Purpura dem Kliniker bietet. W~hrend er in einer anderen Situation eine akute Thrombocytopenie mit Transfusionen yon Voltblut oder Thrombocytenkonserven bessern k6nnte, wfrde eine solche Therapie die posttransfusionelle Purpura akut verschlimmern. Dagegen hat sieh die Austauschtransfusion in diesem Tall bereits bew~hrt.

3. B. 2. Die lclinische Bedeutung der /oetomaternellen Sensibilisierung dutch Leukocyten- und Thrombocytenantigene a) Neonatale Neutropenie. Die Entstehung leukocyti~rer AntikSrper wahrend der Schwangersehaft auf Grund eines Leukocytenantigens, das der Fetus vom Vater geerbt hat, und das der Mutter fehlt, wurde yon VAN ROOD et al. [95] und PAYN~ et ah [79] 1958 nachgewiesen u n d i s t heute vielfach belegt. Eine solche Sensibflisierung wird ab der zweiten Schwangerschaft mit bis zu 20% [52] angegeben.

In auffallendem Gegensatz zu dieser haufigen Sensibflisierung stehen die sehr seltenen, bis vor kurzem sogar noch umstrittenen Beriehte fiber neonatale Leukopenien. LAL•ZARI und :BERNARD [59] ver5ffentlichten 1966 eine sehr sorgfi~ltige Studie an zwei Miittern, yon denen mehrere Kinder eine neonatale Neutropenie gehabt hatten. Im mfitterlichen Serum fanden sieh agglutinierende AntikSrper (s. 1. B. b. ~), deren Reaktionen gegen ein auf neutrophile Granuloeyten beschranktes Antigen gerichtet war. Mit dieser hoehgradigen Zellspezifitat erklaren die Autoren auch die Diskrepanz zwischen der Haufigkeit sehwangerschaftsbedingter Leukocytenagglutinine und der Seltenheit der Neugeborenenleukopenien: die grofe Mehrzahl der durch eine fetomaternelle Sensibilisierung entstandenen Leukoagglutinine sind AntikSrper, die mit Antigenen reagieren, die nieht nur auf allen Leukocyten, sondern auch auf Thrombocyten und anderen K5rpergeweben vorkommen. Mithin wird der die Plaeentaschranke passierende, mfitterliche AntikSrper yon den fetalen Geweben sofort absorbiert: die Schwangersehaft wird komplikationslos ausgetragen. Entsteht aber der sehr seltene miitterliche AntikSrper, welsher nur gegen neutrophile Granuloeyten gerichtet ist, so wird dieser yon den iibrigen KSrpergeweben nicht absorbiert: die gesamte Antik6rperaktivit~t konzentriert sieh auf die neutrophilen Granuloeyten. Es kommt zur neonatalen Neutropenie. b) Isoimmnne, neonatale Purpura. Die Nengeborenenthrombopenie dureh Thrombocytenantigene ist wohl h~ufiger als die Neugeborenenneutropenie, wenngleich sie immer noch selten ist. S~rgL~IANet al. [104] geben 1--2 Fi~lle auf 10000 Geburten an. Wie bei der post~ransfusionellenPurpura so zeigten SEVL~A~-U. Mitarb. [104] auch bei der isoimmunen neonatalen Purpura die Sonderstelhmg des Thrombocytenantigens P1AI: Obwoh] die P1A1Inkompatibilit~t nur in weniger als 3% aller Schwangersehaften a.uf~itt, war in 46% der serologisch belegbaren FalIe ein anti-p1A1-AntikSrper ff~" die neona~tate Purpara verantwortlich. An 2. Stelle steht das PIGrLyS~-AntigenMs Ursache fiir die isoimmtme Neugeborenenpurpura.

3. B. 3. Bedeutung der Leukocyten- und Thrombosytenantigene ]i~r die Transplantation VAN ROOD et aI. [88, 89] immunisier~enseehs presumptive

autempfgnger gegen Leukoeyten, die 6b+6c+ waxen. Die ~ berlebenszeit der ttauttransptantate yon Spendern der

Gruppe 6b+c+ war 6 Tage, yon Spendern der Gruppe 6b - e durchsehnittlich 11 Tage... Diese statistisch signifikante Verkiirzung ( p < 0,03) der Uberlebenszeit bei prgimmunisierten Transplantatempfi~ngern wurde als Indiz ffir die transplantationsantigene Eigenschaft der Leukoeytenantigene aus der Gruppe 6 gewertet. Ebenfalls unter Verwendung pr~immunisierter Empfgnger stellten DAvssET et al. [31] eine weitgehende ~bereinstimmung zwisehen ~berlebenszeit und Prognose auf Grund serologiseher Kompatibiliti% bei Hauttransplantationen lest. Die hierbei untersuehten Leukoeytenantigene waren I(MAC), 2, 3 (4a), 5, 7 (4b). Die Aussagekraft einer solchen Versuehsanordnung wird allerdings durch die der Transplantation vorausgegangene Immunisierung abgesehwgcht, wird doch durch die Immunisierung gerade das Antigen, dessen grunds~tzliehe Bedeutung

46.Jg., He/t 1, 1968

ST. T~IERFELDER:Die Leukocyten- und Thrombocyten-Gruppenuntigenedes Menschen

fiir die Transplantationskompatibflit~t gezeigt werden soll, gegeniiber anderen Antigenen kfinstlich bevorzugt. Aus diesem Grund testeten vA~ ROOD etal. [87] sine nicht priiimmunisierte Spender-Empfgngerserie yon C E ~ E L L ~ etal. [23] retrospektiv. W~hrend Spender-Empfiingerkombinationcn, die nieht verwandt waren oder solche, wo die Haut yon den Ettern auf die Kinder iiberpflunzt worden waren, keinen Zusammenhang zwisehen Leukocytengruppen und L?berlebenszeit der Hauttransp]antate zeigten, wurde sin soleher bei Hauttransplantationen unter Geschwistern geflmden. Aus diesen Untersuehungen 1EBt sich auch der Stand der Leukoeytenserologie in Beziehung zur Kompatibilit~tstestung bei Hauttransplantationen ublesen: Gfinstigenfatles, d.h. unter Gesehwistern, kann dureh eine in vitro Testung der AbstoBung eines Hautstiiekes um durchsehnittlich etwa 7 Tage verz6gert werden. Die Bedeutung der Leukoeytenserologie ffir die Nierentransplantation ist wesentlich schwerer zu ermessen. Die immunosuppressive Behandlung und die verschiedengradige, die Transplantationsimmunit~t vermindernde Uriimie erschweren jede Aussage. Die jiingsten Untersuchungen an Leukocytenantigenen yon Nierenspendern und -empfi~ngern lassen /ihnlich wie bei den Hauttransplantaten einen Zusummenhang zwischen der Uberlebenszeit der Niere und den Leukocytenantigenen yon Spendern und Empf~ngern erkennen, aber nur wenn diese miteinander verwandt sind (VA~ ROOD et ul. [86]). TEgASAXI etal. [108] untersuchten eine gr6Bere Gruppe yon Nierentransplantationen speziell auf Leukocytenantigene und stellten einen statistiseh siguifikunten Zusammenhang zwischen ?dberlebenszeit und Leukocytenkomputibilitii,t lest. Zweifellos gibt es abet - - wie es uueh aus TE~ASAXISTabetle (s. Tabelle 5) hervorgeht - - lunge ~berlebenszeiten vonNierentransplantaten, die auf Gmmd der Inkompatibilit~ten der Leukocy~enantigene nicht zu erwurten wuren. Tabelle 5. [)berlebensdauer naeh Nierentransplantation in Beziehung zur Kompatibilit~ der Leukocytenantigene zwischen Spender und Emp]iinger (TERASAKIetaI., [108])

7

Spender und Empfgnger zuriickgeffihrt. Die Kenntnis der serologfischen Einzelheiten 1/~flt sich nun therapeutisch ausniitzen. Die akute, posttransfusionelle Purpura SHVLMAS wurde als neues Krankheitsbild entdeekt. Die isoimmune Neugeborenenpurpura wurde serologiseh verankert. Die Seltenheir der Neugeborenenleukopenie und die H~ufigkeit schwangerschaftsbedingter teukocyt~rer AntikSrper wurde mit der besonderen Zellspezifitiit muncher Antik6rper in Zusammenhang gebraeht. Eine groBe Zahl yon Thromboeyten- und Leukocytenantigenen wurde mit Agglutinations- und Komplementbindungsreaktionenerkarmt. Die Bedeutung der Leukocytenantigene fiir die Transplantationsehh'urgie wnrde untersueht. Der in den letzten Jahren mit immer intensiveren serologischen Bemfihungen angestrebte Beweis, Leukocytenantigens seien Transplantationsuntigene, fist indessen noch nicht vo]lgfiltig erbracht. Die auffallige Tatsache, dab ein Znsammenhang zwischen Leukocytenkompatibilit~t und Transplantationsantigenenbisher nur unter Verwandten, vor allem Geschwister-SpenderEmpf~ngerkombinationen deutlich wurde, l~13t sich mit den immer noch ungenfigenden Kenntnissen in der Leukoeytenserologie erld~ren. Eine andere Interpretation ist aber - - wie auch C~P~LLI~I [22] diskussionshalber erinnerte - - ebenfalls denkbar, niimlich dab Leukocytenantigene nieht Transplantationsantigene sind, sondern mit letzteren nur mehr oder minder stark korreliert sind. Das Hu-l-(histocompatibflity Nr. 1) System muff vorli~ufig noch als erwfinsehte und angestrebte Analogie zum H-2-Locus der Maus mit seinen zahlreiehen, gut reproduzierbar ausgetesteten I-Iistokompatibilit~tsantigenen angesehen werden. Die Bemiihungen gehen z.Z. dahin, eine ttierarchie der Wertigkeit der Leukoeytenantigene fiir die Transplantationsimmunitgt zu finden (DAusSET [25]). Sobatd unter den zahlreiehen Leukocytenantigenen solehe gefunden werden, die st~xker ,,~ransplantationsantigen" sind als die iibrigen, so dab eine kompatible Spenderauswahl praktikabel fist, wird aueh die Transplantationsehirurgie unmittelbaren Gewinn aus der Kenntnis der Leukocytenantigene ziehen.

Kompatibel Inkomputibel Am Leben Gestorben 4.

69 17

65 24

Chemic und Pathophysiologie der Leukoeytsn- und Thrombocytenantigene

(Jber die chemische Struktur dieser Antigenklassen ist noch wenig bekannt. Die Antigene P1A~, P1GrLyB~, P1GrLyC~, LyD~, Pllh und P1E~ sind Obefflgchenautigene, an die Stromata lysierter Zellen gebunden. Eine halbstfindige Inkubation bei 56° C, bei pH 3 oder 10, gefforen oder lyophilisiert, ver~ndert nicht die F~higkeit der Antigene, ihre Antik6rper zu absorbieren. Erst 100° C 10--15 mill zerst6rten die Absorptionsf~higkeit der Antigene. Trypsin inaktivierte das pIAIAntigen nicht. Eine Reihe einfacher Zucker sowie Oligo- oder Polysacoharide, die z.T. erythrocyt~re AntikSrper inhibieren,waren auf die Komplementbindungsf~higkeit yon anti-p1Al,-P1GrLyB', PIGrLyC~ und P1E~ ohne EinfluB. Unter ihnen befanden sich L-Fucose, d-Galaktose, N-aeetyI-d-glueosamin, d-Glucose, d-Glueosamin, N-ae~d-d-galaetosamin, d-Glueurons~ure, d~iannose, d-~ibose, d-Melibiose, D-P~affinose, Dextran und Glykogen (SHuL~A~ etal. [/04]). BR~-~I~ etal. [21] homogenisie~en Plucenturgewebe. Aktive Leukoeytengruppensubstanz 4 fand sieh im 100000 g Sediment und war in 0,5 % igem Desoxyehotut lSslich. Elektronenmikroskopisch zeigte sieh an Lymphoeyten nach einer Inkubation yon 90 mill mit eytotoxischen Antik6rpern und Komplement ein Verlust der peripheren Zellforts~tze, ein Verschwinden yon Ribosomen, eine Fragmentierung der Mitochondrien sowie eine ausgepr~gte Erweiterung nnd Blasenbildung der Kernmembran [117].

5. Schlufi/olgerungen UberbIick% man die groBe Frills des Erurbeiteten in der Serologic der Leukocyten- und Thrombocytenantigene, so erhebt sich die Frage nach dem Erreichten und dem Angestrebten. Viele der nichth~molytischen Transfusionsreaktionen wurden auf immunhgmatologisehe Unvertr~glichkeiten der Leukocytengruppen und Thrombocytengrnppen zwischen

Zusammen[assung. 5 Leukocyten/Thrombocytenantigenklassen wurden unterschieden: 1. Antigene auf Erythroeyten, Leukocyten und Thrombocyten. 2. Antigene auf Leukoeyten und Thrombocyten. 3. Antigene auf Lymphocy~en. 4. Antigene auf neutrophilen Granulocyten. 5. Antigene auf Thromboeyten. Die immunhgmatologischen Nuchweismethoden wurden nach ihrer l~eproduzierbarkeit beurteilt und die methodischen Schwierigkeiten dargelegt. Die komplexe, genetische Situation und das Hu-l-System wurden geschildert. Die Kenntnis der Leukocyten/Thrombocytenantigene bei Transfusionsreaktionen und der fetomaternalen Sensibilisierung hat unmittelbare klinische Bedeutung. Es wurden ferner die gegenw~rtigen Vorstellungen yon den Leukocytenantigenen als Transplantationsantigene umrissen. Die Kenntnisse der Chemic und Puthophysiologie der Leukocyten/Thromboeytenantigene warden zusammengefaBt. Summary. 5 classes of leueoeyte/thrombocyteantigens can be differentiated: 1. antigens on erythroeytes, leucocytes and thromboeytes. 2. antigens on leucocytes and thrombocytes. 3. antigens on lymphoeytes. 4. antigens on neutrophilic granuIocytes. 5. antigens on thromboeytes. The immunhematologic indicatorsystems were discussed according to their reproducibility. The complex genetics including the Hu-1 system were considered. The knowledge of the leucoeyte/thrombocyte antigens with regard to transfusion and fetomaternal sensitisation has important clinical implications. The present situation of leucocyte antigens in transplantationimmunology was summarized. Some chemical and pathophysiologic data on leucocyte/thrombocyte antigens were presented. Literatur. [1] AND~J~SON,R., and 1~. WALFORD: Detection of leukocyte antibodies by means of I131-1abelled,purified anti-

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ST. THIERFELDER: Die Leukocyten- and Thrombocyten-Gruppenantigene des iV[enschen

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0. HAFE~KAm': ~ber das Xanthofibrogranulom und seine klinisehe Bedeutung

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Institut fGr H~m~tologie 8000 Miinehen 15, Landwehrstr. 61

t~ber das Xanthofibrogranulom des Retroperitoneum, der 0rbita, des Mediastinum, der Lungen und der Leberwurzel u_ud seine klinische Bedeutung OTTOt~A~E~KA~V Pathologisehes Institut der Universit$t Bonn (Direktor: Prof. Dr. It. HA~P~m~) Kiirzlich haben wir (HAF~m~P, 1963; HA~EI~KAMPU. ~-~AX~TINEZ-TELLO,1964) versehieden lokalisierte, bereits mehrfach beobachtete und oft falseh gedautete krankhafta Erscheinungsbilder auf Grund ihres gleiehartigen morphologischen Varhaltens unter dem Begriff des ,,Xanthofibrogranuloms" zusammengefatt. Die Bereehtigung hierzu sahen wir darin, da$ im Retroperitoneum (hier oft als retroperitoneale Fibrose bezeichnet) im Mediastinum, in den Lungen und an der Lebarwurze] - - sowie offenbar auch in der 0rbita - - ein granulomatSser Prozel~ (s. Abb. lb, 2b und 3) auftreten karm, der zu Beginn neben Capillarwucherungen ein geradezu entzfindungsgemg~es Zellgut (Lymphocyten, l~eticulumzellen, Plasmazetlen, Fibroblasten, bzw. Fibrocyten und - - manchmal aueh mehrkernige - - ttistiocyten) zeigt. ])as Bemerkenswerte an diesem granulomatSsen Prozel~ ist ~fir alle aufgefiihrten Lokalisationen einmal sein Vordringen in ein Gewebe (racist Binde- und Fettgewebe), welches keine Nekrose, Blutung oder exsudative Entzfindung, also keina wegbereitende Vergnderung aufweist, die eine Erklg.rung ftir dam granu]omatSse Vorwuchern bietet (s. Abb. 1 b). Es liegt also gewisserma$en eine ,,idiopathische", ehronisch-granulierende Entz~indung ohne morphoIogisch fa$bare Urs~che vor. Bald kommt es dann zu einer Verfettung (Abb. 2b) der Histiocyten und zu einer starken Varnarbung mit bandfSrmiger Hya]inisierung kollagener Fasern, so da8 man bei diesem Prozel~ ein zellreiches yon einem Narben-Stadium unterseheiden kann. Letzteres bietet leieht die MSglichkeiten differentialdiagnostischerFehlschlfisse, daes dann oft nicht yon Narben anderer Genese unterschieden werden kann; so spricht MITCm~SOlV (1965) sogar yon einer idiopathischen Fibrose im Sinne einer Systemerkrankung des Fettgewebes; MATms,SE~ und HOLLA (1966) glauben an die Folgen eines chronischen LymphSdems. Wir haben dem hier in Rede stehenden Proze$ den Namen ,,Xanthofibrogranulom" gegeben, um neben der Verfettung und der Vernarbung die tumorgem~$e, in etwa selbstgndig erscheinende Proliferation des Granulationsgewebes zum Ausdruck zu bringen. Sein Wachsrum kommt nieht nur aus bisher unerkl~rliehenGrfindenunterschiedlich frtih zum Stfllstand; vielmehr kSnnen offenbar dureh Narbenkontraktionen spontane Verkleinerungen auftreten. Sehliel~liehmu~ noch die innigeVerkniipfungmit Organkapseln, dem Epineurium yon grSl~eran Narven, sowie den Wandungen yon Hohlorg~nen hervorgehoben werden, dabei kann das Granulom auch in Bronehien, Galleng~nge und BlutgefgBe eindringen; dies fiihrte dazu, da]~ HAl~D~EIEI~und HEDINGEI~bei einem publizierten Fall eine Beziehung zwischen einer retroperitonealen trod paraa~rtMen Form des hier in Rede stehendan Granuloms und der Tak~yasuschen Arteriitis ~nnehmen. Sehr oft besteht aber eine ausgesproehene Diskrepanz zwisahen dem granutomatSsen ProzeB und dem ummauerten IIohlorgan, indem sich einer ~ h e z u unver~nderten und niaht einmal vernarbten Wandung ein hyalinisiertes Narbeugewebe nnd diesem erst ein zellreiehes xanthofibrogranulomatSses Gewebe anlagert, das allerdings darm auch entlang bindagewabiger Septen yon aul~en herkommend Organe wie Leber and Nieren i~iltrieren und schadigen kann. Der frische, zellreiche granulomatSse ProzeS weudet also nicht se]ten dem ummauerten Hohlorgan gewisserma~en den I~ticken, d. h. sein Narbenstadium, zu. Unabhangig yon einer besonderen Lokalisation mul~ das Xanthofibrogranulom in erster Linie pathologisch-histologisch yon der Lymphogranulomatose, der Hand-SchfillerChristianschen Erkrankung, die nach LETTE~E~ auch einmal ~uf eine 0rtliehkeit beschrgnkt auftreten kann, der sklerosierenden, riesenzelligen Lipogranulom~tose (WvKETIC~, 1963) und dem generMisierten ,,gro~zelligen Granulom" (HAFE~KA~, NL4~TI~z-TELnO u. WALTENBEEG, 1967) abgegrenzt

werden; daneben abar kommen hier auch alle mSglichen Xanthomatosen in Betraaht, ffir die ieh auf die kiirzlich erschienane Ubersicht yon JANS]S~ (1967) hinweisen mSchte. Um den Leser mit den vielfaehen, lokalisationsbezogenen Besonderheiten vertraut zu machen, sei kurz auf die bevorzugten Lokalisationen unter Hinzuziehung mir zur Verffigung stehender klinischer Eaten, des Verlaufes, der Therapie nnd der Differentialdiagnose hingewiesen.

1. In seiner retroperitonealen, di]/usen und (selten) knoten/6r~,igen Ausbreitun9 (s. Abb. 1a) [yore Erstbeschreiber des akuten, zellreichen Stadium 0BEgLI~G, 1935 ,,Retroperitoneales Xanthogranulom", im angloamerikanisehen Schrifttum als ,,Ormondsche Erkrankung oder 0rmondsches Syndrom", auch ,,Gerotasehe Fasciitis", in seinam l~arbenstadium gerne ,,retroperitoneale Fibrose", und yon mir 1959 ,,Retroperitoneales Granulom°' (waitere Synonyme bei v. NIED~t~d~VSE~N, 1964) bezaichnet] ~vurde es bereits im Handbueh der Urologie (1964) dm'ch v. ~N~ED~USE~,~ eingehend beschrieben (weitere ~dbersichten bei GSTZE~, 1960; S2ELZNE~, 1960; B~osm, 1960); VIIKAI~I,1963; Mrrc~iNso~, 1965; KoPP, 1966; F i s c a l , 1966) nnd in der Ubel~chrif~ - - woh] in Anlehmmg an BLANC (1948) - - ,,La liposcl6rose r6trop6riton@ale compressive" benannt. Zusammengefal~t stehen kliniseh (ffir RSntgendiagnostik und Lymphangiographie s. bei BELTZ u. LYI~iPEROI~OULOS, 1966) fiir die Besonderheit dieser Lokalisation neben den am SchluB zu erwahnenden allgemeinen, lokalisationsunabh~ngigen Symptomen Beschwerden yon seiten der Nieranlager - - sehr oft beiderseits, jedoeh rechts etwas h~ufiger als links - oder des Abdomen, meist mit Zeichen der Harnstauung, seltener aueh mit l~ektumstrikturen (Co~EIE~]s, MACXIE u. MvnP~Y, 1966) oder BeinSdemen (bei Infiltration des Beckens) und in gewissen Zeitabstgnden (Wochan oder Monaten) wachselnd stark erhShte Blutch'uekwerte im Vordergrund; auffallend ist der langsame Verlauf mit Remissionen nach zeitweiligem Stillstand. Bei frfihzeitiger Therapie [operative Freilegung der Harnwege (s. v. NIED~RHXVSERN, GSTzEN, BELTZ U. L¥~BEI~O~'OULOS u.a.), Cortison-, RSntgen- oder Butazolidintherapie (L~'bersicht s. bei HAa~OW und SLeAzE, 1962)] ist die Prognose im allgemeinen gut. Betont werden mtiSte noch die Di]/erentialdiagnose, die jedoeh sehr selten klinisch, sondern meist nur dutch eine histologische Untersuchung gekl~rt warden kann; es kommen hier alle Formen yon abdominalen mud retroperitonealen Geschwtilsten [z. B. Met~stasen eines scirrhSsen Magencarcinoms, Sarkome, ein angiomat~ses, lymphoides Hamartom (Tv~'G u. McCo~)[ACK, 1967)], sowie vom Urogenit~lsystem bzw. Darmtraktus ausgehende, echt-entzfindliehe Prozesse ~ericolitis, Pariureteritis und PeripyeIitis (z.B. xanthogranulomatosa)], Fettgewebsnekrosen und ge]egentlieh aueh eine Arteriitis nodosa mit ihren unklaren Symptomen in Frage. Daes offenbar im Bereiche eines Eierstockes vorkommt (~V~INKOWITZ,PRIED-MAXund HENNIGER, 1965), kSnnen sich auch Besehwarden wie bei einem Tumor oder einar Entzfindung der Adnexe hinzugescllen. 2. Knrz kann ich reich ffir die Orbita fassen, da ich bier keine eindeutigen F~lle im histo]ogischen Pr~parat gesehen habe. Durch SZEPESS¥ (1951), TOS:SLI~I(1953), BABEL (1954), sowie yon EASTON uud S~Ia'H (1961) beschriebane Fglle yon orbitalen Pseudotumoren (orbitale Granulome, Cellulitis fibroplastiea) kSnnten durchaus mit dem Xanthofibrogranulom im Gewebsbfld identisch sein. Bevor die Zahl der Falle aber eindeutig abgesichert ist, erscheint es mir val'frtiht, hier auf die Klinik, den Verlauf, die Therapie ui~d die Prognose einzugehen. 3. Die mediastinale 2~orm des Xanthofibrogranuloms mit ihrer stets di]]usen Au~breitung beweist die Verwandtsehaft