L’Endocrinologo DOI 10.1007/s40619-016-0255-1
R A S S E G NA
Pubertà precoce: diagnosi e terapia Mariacarolina Salerno1 · Martina Rezzuto1 · Sara Alfano1
© Springer International Publishing AG 2017
Sommario In questa rassegna vengono analizzati gli aspetti eziologici, diagnostici, terapeutici e prognostici della pubertà precoce. Viene quindi affrontato il problema clinico di differenziare tra forme centrali, periferiche e varianti benigne della norma, focalizzando poi l’attenzione sulle prime, di cui viene discusso l’iter diagnostico e le indicazioni e modalità di trattamento. Infine, vengono analizzate le più recenti evidenze sugli outcome associati alla terapia bloccante nel medio e lungo termine. Parole chiave Pubertà precoce · Stadi di Tanner · GnRH analogo
Introduzione La pubertà è un periodo fondamentale della vita dell’individuo in cui si realizza una complessa sequenza di eventi, caratterizzati dalla comparsa e dalla normale progressione dei caratteri sessuali secondari e dalla maturazione funzionale delle gonadi, che conducono all’acquisizione di una piena capacità riproduttiva. Il primo segno di pubertà è rappresentato, nelle femmine, dalla comparsa del bottone mammario (telarca) e, nei maschi, dall’aumento del volume testicolare pari o superiore a 4 ml [1]. Dal punto di vista ormonale, Proposto da Marco Cappa. Materiale elettronico supplementare La versione elettronica di questo articolo (DOI:10.1007/s40619-016-0255-1) contiene materiale supplementare, disponibile per gli utenti autorizzati.
B M. Salerno
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1
U.O. di Endocrinologia Pediatrica, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università degli studi di Napoli Federico II, Napoli, Italia
l’inizio della pubertà è caratterizzato da un aumento progressivo nell’ampiezza e frequenza dei picchi di secrezione del GnRH che, a sua volta, promuove la secrezione da parte dell’adenoipofisi di FSH e LH, con conseguente attivazione delle gonadi, definita “gonadarca”. La produzione di estradiolo da parte dell’ovaio è responsabile del progressivo ingrandimento della ghiandola mammaria, dell’accelerazione accrescitiva (spurt puberale) e del rapido avanzamento della maturazione ossea. Il testosterone prodotto dal testicolo determina l’ingrandimento del pene, l’incremento della peluria pubica e la sua conversione in estradiolo è responsabile dello spurt puberale [2]. Il termine “adrenarca” è utilizzato per indicare l’inizio della produzione di androgeni da parte del surrene responsabili della comparsa della peluria pubica (pubarca) che in genere si accompagna ai primi segni di sviluppo puberale, ma è indipendente dall’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi [3]. I meccanismi che regolano l’attivazione dei neuroni GnRH secernenti non sono ad oggi del tutto noti; tuttavia, recenti evidenze [4] suggeriscono che un ruolo chiave in tale processo possa essere svolto dalla kisspeptina, molecola sintetizzata da un gruppo di neuroni ipotalamici del nucleo arcuato e periventricolare anterolaterale, denominati KND (kisspeptina, neurokinina B e dinorfina). La kisspeptina agisce infatti su di uno specifico recettore accoppiato a una proteina G sulla superficie dei neuroni GnRH secernenti, inducendone l’attivazione. La neurokinina B e la dinorfina, a loro volta, agiscono localmente rispettivamente come stimolatore e inibitore della secrezione della kisspeptina stessa, realizzando un meccanismo di controllo autocrino che ne regola finemente la secrezione [3]. Peraltro, i neuroni KND sono molto probabilmente anche l’elemento principale di raccordo tra funzionalità del sistema riproduttivo e status energetico dell’organismo, in quanto è stato dimostrato che la leptina, molecola di segnale dei depositi energetici periferici, e,
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probabilmente, anche il neuropeptide Y e la proopiomelanocortina stimolano, direttamente o tramite un neurone intermedio, la secrezione della kisspeptina, mentre la ghrelina la sopprime. Un ruolo nella regolazione della pubertà è stato attribuito anche alle cellule della neuroglia che, attraverso sinapsi dirette e tramite la produzione di fattori di crescita come il TGF-β e i peptidi EGF-like, stimolano lo sviluppo e l’attivazione dei neuroni GnRH secernenti [3]. Regolatore negativo della secrezione pulsatile del GnRH sarebbe invece la Makorin ring finger protein 3 (MKRN3), repressore trascrizionale recentemente identificato, che è stato trovato ampiamente espresso nel cervello in via di sviluppo, in particolare a livello del nucleo arcuato [5]. Tradizionalmente, si definisce “pubertà precoce” (PP) la comparsa dei caratteri sessuali secondari prima degli 8 anni nella femmina e prima dei 9 nel maschio. Nell’ultimo secolo si è assistito a un progressivo abbassamento dell’età media di esordio puberale soprattutto nelle femmine; pertanto, nel 1999 la Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (LWPES) suggeriva di indagare per pubertà precoce solo in caso di comparsa di bottone mammario o peli pubici prima dei 7 anni nelle bambine di razza bianca, prima dei 6 nelle afro-americane e in età successive solo in caso di forme rapidamente progressive, mentre non modificava il cut-off di 9 anni per il sesso maschile [6]. Tuttavia, tali suggerimenti sono stati oggetto di critiche sia perché basati su studi che rilevavano solo ispettivamente la comparsa del bottone mammario, sia per il rischio di sottostimare casi di pubertà precoce legati a sottostanti patologie endocrine. Recentemente anche dati europei, relativi alla popolazione danese, hanno confermato un anticipo di circa 1 anno della comparsa del telarca nella femmina. L’età del menarca, invece, non sembra aver subito modifiche sostanziali nelle popolazioni americana ed europea suggerendo, quindi, un allungamento della durata del periodo puberale e un aumento dell’incidenza di forme di pubertà lentamente progressive [6]. Per quanto riguarda, in particolare, la popolazione italiana, uno studio su una coorte di bambini del Nord Italia ha evidenziato che il 50° percentile dell’età di comparsa della pubertà risulta anticipato di 1 anno per ambo i sessi, mentre il 3° percentile non si è sostanzialmente modificato rispetto ai cut-off tradizionalmente utilizzati [7]. Pertanto, al momento si considera ancora valido il cut-off di 8 anni nella femmina e 9 nel maschio [2]. L’età di comparsa della pubertà è influenzata da fattori genetici, ambientali, nutrizionali e socioeconomici. Si stima che l’ereditarietà incida per una quota pari al 60–80%, come dimostrato anche dall’elevata concordanza dell’età del menarca tra gemelli monozigoti rispetto ai dizigoti [8]. Tra i fattori ambientali, particolare attenzione riveste l’“epidemia di obesità”, che sta coinvolgendo in modo preponderante i Paesi industrializzati. Recenti evidenze supportano l’associazione tra alti livelli di adiposità viscerale e anticipazione
della maturazione puberale soprattutto nelle bambine, verosimilmente legata al ruolo attivatore dell’azione estrogenica svolto dal tessuto adiposo. Altri fattori potenzialmente implicati nell’avvio della pubertà sono i cambiamenti nutrizionali in epoca fetale, le abitudini alimentari nell’infanzia, l’attività fisica, le adozioni internazionali e l’esposizione a interferenti endocrini [6]. L’incidenza complessiva della pubertà precoce è stimata essere 1:5.000–1:10.000 [5]. Mancano attualmente dati epidemiologici sulla consistenza del fenomeno “pubertà precoce” in Italia. In Europa, dati del registro di popolazione danese stimano la prevalenza complessiva di tutte le forme di pubertà precoce intorno allo 0,2% nelle femmine e <0,05% nei maschi. L’incidenza annuale oscilla tra i 15 e i 29 casi su 100.000 bambine, mentre nel sesso maschile risulta approssimativamente 10–15 volte più bassa [6]. Complessivamente, negli ultimi decenni si sta assistendo a un incremento della diagnosi di PP, che riflette probabilmente l’aumentata attenzione al problema, più che un effettivo incremento della sua incidenza.
Eziologia Le principali cause di PP sono elencate nella Tabella 1. La Pubertà Precoce Centrale (PPC), o vera o completa o gonadotropino-dipendente, risulta dall’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e, sebbene lo spettro delle differenti eziologie sia simile nei maschi e nelle femmine, la forma idiopatica si riscontra più frequentemente nel sesso femminile (circa il 90% dei casi) e quella organica nel sesso maschile (circa il 40% dei casi) [9]. La PPC idiopatica rappresenta, in termini assoluti, la forma più frequente e la comprensione dei meccanismi che ne sono alla base è attualmente molto dibattuta. Recentemente, sono stati identificati due pathway genetici implicati in alcune forme familiari di PPC. Il più frequente di questi è la via di MKRN3; sono state infatti descritte 10 diverse mutazioni di questo gene in 22 famiglie con PPC. MKRN3 si trova sulla regione critica della sindrome di Prader-Willi, 15q11.2, e le mutazioni descritte, ereditate con il meccanismo dell’imprinting materno, causano perdita di funzione della MKRN3 coinvolta nel segnale inibitorio sulla secrezione pulsatile del GnRH. L’altra via identificata è quella della kisspeptina, ormai riconosciuto gatekeeper dell’esordio della pubertà; recentemente mutazioni attivanti di KISS1 e del recettore della kisspeptina sono state identificate in 3 casi di PPC ad esordio nel primo anno di vita [5]. In altri casi la PPC può essere causata da lesioni, congenite o acquisite, del Sistema Nervoso Centrale. In alcuni casi il sospetto può essere posto in presenza di sintomi e segni aspecifici (cefalea, disturbi visivi e/o cognitivi, deficit ormonali, astenia, segni di ipertensione endocranica),
L’Endocrinologo Tabella 1 Cause di pubertà precoce. PPC, pubertà precoce centrale; PPP, pubertà precoce periferica; MKRN3, Makorin ring finger protein 3; SNC, sistema nervoso centrale; NF1, neurofibromatosi tipo 1 GnRH dipendenti – Idiopatica •
Di singoli geni (inattivanti di MKRN3, attivanti di KISS1/KISS1R)
•
Associate a sindromi (di Williams, di Silver Russell, disomia uniparentale materna del cromosoma 14)
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Cisti aracnoidee
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Cisti sovrasellari
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Facomatosi (NF1, sclerosi tuberosa, sindrome di Sturge-Weber)
•
Mielomeningocele
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Displasia setto ottica
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Sindrome della sella vuota
•
Idrocefalo
– Anomalie di sviluppo del SNC
•
Amartoma ipotalamico
– Lesioni acquisite del SNC
•
Tumori del SNC (gliomi del chiasma ottico (NF1), astrocitomi, craniofaringiomi, ependimomi, medulloblastomi, adenomi LH-secernenti, pinealomi)
•
Paralisi cerebrali
•
Irradiazione cranica
•
Traumi cranici
•
Infezioni del SNC
•
Ascessi intracranici
•
Tumori ovarici secernenti estrogeni
•
Tumori a cellule di Leydig
•
Tumori secernenti gonadotropina corionica umana
•
Tumori surrenalici secernenti androgeni
•
Iperplasia congenita del surrene
•
Testotossicosi familiare
•
Sindrome di McCune-Albright
•
Eccesso di aromatasi
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Sindrome di Peutz-Jegher
•
Resistenza familiare ai glucocorticoidi
•
Ipotiroidismo primario
•
Cisti ovariche
•
Esposizione a estrogeni esogeni
•
Esposizione ad androgeni esogeni
– Mutazioni genetiche
– Anomalie congenite del SNC
– Adozioni internazionali GnRH indipendenti – Tumori
– Mutazioni genetiche
– Altro
Varianti fisiologiche – Adrenarca prematuro – Telarca prematuro – Sanguinamento vaginale prepuberale
oppure specifici di alcune patologie, come crisi gelastiche in caso di amartoma ipotalamico o neurofibromi cutanei, macchie caffè-latte, noduli di Lisch in caso di tumore associato a neurofibromatosi. Tuttavia, spesso la clinica neurologica è completamente assente, di qui il ruolo diagnostico diffe-
renziale fondamentale della risonanza magnetica nucleare (RMN) encefalo. La Pubertà Precoce Periferica (PPP) o gonadotropinoindipendente o pseudopubertà precoce è invece caratterizzata dalla comparsa di caratteri sessuali secondari, iso- o
L’Endocrinologo Fig. 1 Approccio diagnostico al bambino/a con pubertà precoce. IUGR, ritardo di crescita intrauterino; BMI, indice di massa corporea; βhCG, subunità β della gonadotropina corionica umana
etero-sessuali, secondaria all’aumento degli steroidi sessuali indipendente dall’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisigonadi (Tabella 1). Vanno considerate varianti fisiologiche dello sviluppo puberale il telarca prematuro isolato, il pubarca prematuro isolato e il menarca prematuro isolato.
Diagnosi Pubertà precoce centrale L’approccio diagnostico a un bambino/a con sospetta PPC è schematizzato nella Fig. 1. Utile nell’anamnesi l’informazione relativa ai tempi di sviluppo dei familiari. L’esame clinico e l’auxologia svolgono un ruolo fondamentale. La maturazione sessuale viene valutata attraverso la classificazione di Tanner (Tabella 2, Fig. 2). Il primo segno di sviluppo puberale è il raggiungimento dello stadio II di Tanner, ovvero il bottone mammario nella femmina e un volume testicolare pari o superiore a 4 ml nel maschio. Il volume testicolare può essere valutato sia ecograficamente, sia in modo attendibile attraverso la valutazione comparativa mediante l’or-
chidometro di Prader (Fig. 3). La valutazione della statura e della velocità di crescita lineare sono estremamente importanti, soprattutto nella femmina. L’inizio della pubertà si accompagna spesso a un’accelerazione del ritmo di crescita con statura superiore al bersaglio familiare. Utile anche la valutazione dell’età ossea mediante radiografia di polso e mano sinistra che, nei pazienti con PPC, risulta avanzata rispetto all’età cronologica. Nella femmina, l’ecografia pelvica è utile nel differenziare forme centrali, periferiche e varianti fisiologiche/benigne. Un diametro longitudinale dell’utero >34 mm è suggestivo di attivazione puberale mentre un rapporto uterino corpo/collo >1, la presenza di rima endometriale, un volume ovarico >1 ml (in alcuni studi >3 ml) sono considerati criteri aggiuntivi [9]. La diagnosi di pubertà precoce viene infine completata dalle indagini ormonali. Sebbene con tecniche di immunoassay ultrasensibili valori basali di LH superiori a 0,3 UI/l possano essere suggestivi di attivazione dell’asse, il Gold standard per la diagnosi di PPC rimane il test da stimolo con GnRH, (2 µg/kg, max 100 µg, e.v. in bolo) con dosaggio di FSH e LH dopo 30–40 minuti, oppure dopo 60 minuti in caso di test con leuprolide [9]. Si considera diagnostico
L’Endocrinologo Tabella 2 Stadi di Tanner Stadio
Mammella/Breast (B)
Peluria pubica (P)
Genitali maschili (G)
1
Pre-pubere. Assenza di bottone mammario
Pre-pubere. Presenza del solo vello
Pre-puberi. Pene, scroto e testicoli sono infantili
2
Presenza di bottone mammario con elevazione di mammella e papilla
Presenza di pochi peli, lunghi, lisci e poco pigmentati alla base del pene nel maschio o delle grandi labbra nella femmina
Ingrossamento dello scroto e dei testicoli. Nessun aumento delle dimensioni del pene
3
Aumento delle dimensioni della mammella e dell’areola con contorni “non” separati
Peli più scuri e arricciati presenti su un’area del pube più estesa
Crescita del pene in lunghezza. Ulteriore aumento di dimensioni di testicoli e scroto
4
Areola e papilla diventano sporgenti e appaiono rilevati rispetto alla mammella
Peli di aspetto “adulto” distribuiti su tutto il pube
Crescita del pene anche in spessore con sviluppo del glande
5
Mammella adulta con protrusione del solo capezzolo
Peli adulti per qualità e quantità distribuiti sul pube e all’interno delle cosce
Genitali adulti
Fig. 2 Stadi di Tanner. Modificato da Michal Komorniczak (2009) from Wikimedia Commons: http://commons.wikimedia.org/wiki/ File:Tanner_scale-female.svg; http://commons.wikimedia.org/wiki/ File:Tanner_scale-male.svg
un picco di LH superiore a 5 UI/l; criterio aggiuntivo è un rapporto LH/FSH superiore a 0,66 [3]. Ulteriori metodiche, come la valutazione dei livelli di LH urinario mediante tecniche di immunochemiluminescenza, potrebbero in futuro semplificare la diagnosi di PPC [10]. Il dosaggio basale di estradiolo o testosterone è utile ma da solo non è sufficiente per la diagnosi [9]. La diagnosi va completata con l’esecuzione di una RMN encefalo, con particolare della regione ipotalamo-ipofisaria per escludere cause organiche di PPC in tutti i maschi e nelle
bambine di età inferiore a 6 anni per la maggiore frequenza di cause organiche. Controversa è invece l’indicazione alla RMN nelle femmine tra i 6 e gli 8 anni, visto il basso rischio di patologie organiche. Tuttavia, poiché nel 2–7% è presente una patologia organica e nell’1% una lesione tumorale [9], la decisione se effettuare tale indagine in questa fascia di età deve essere individualizzata. La pubertà precoce può avere una evoluzione lenta, senza particolare compromissione della statura adulta, o può essere rapidamente progressiva. Pertanto, una volta formu-
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Fig. 3 Orchidometro di Prader per la misurazione del volume testicolare
lata la diagnosi, è utile un periodo di osservazione di 3–6 mesi per valutare l’evolutività clinica prima di considerare l’opportunità di una terapia frenante. Pubertà precoce periferica Nella Pubertà Precoce Periferica (PPP) o gonadotropinoindipendente, i segni puberali variano in base al tipo di steroidi sessuali prodotti e possono essere sia iso- che eterosessuali. Dal punto di vista laboratoristico si rilevano livelli più o meno marcatamente elevati di testosterone/estradiolo ma il basso valore di LH dopo test da stimolo con GnRH è indicativo di soppressione dell’asse. Le principali cause sono elencate nella Tabella 1. – Tumori a cellule di Leydig. Esordiscono in genere come pseudo pubertà precoce con edema e asimmetria testicolare; il gold standard per la diagnosi è l’ecografia testicolare. – Tumori secernenti gonadotropina corionica umana (hCG). Causano pubertà precoce prevalentemente nel sesso maschile; la localizzazione può essere a carico del sistema nervoso centrale come i germinomi e corionependimomi, oppure si può trattare di epatoblatomi, teratomi e seminomi. – Tumori ovarici. Hanno come sintomo più frequente il dolore addominale, seguito da segni clinici di attivazione puberale. L’ecografia pelvica rappresenta l’indagine di scelta per la valutazione delle masse ovariche. – Tumori surrenalici. Producono androgeni, con conseguente virilizzazione sia nei maschi che nelle femmine; raramente si tratta di tumori producenti estrogeni; il sospetto può essere posto per il riscontro di livelli aumentati di DHEAS o di altri steroidi surrenalici e di un eventuale quadro ecografico suggestivo; la conferma avviene mediante TAC (Tomografia Assiale Computerizzata) o RMN addome. – Cisti ovariche ricorrenti. Sono talvolta causa di sanguinamento vaginale aciclico e ricorrenti episodi di ingrossamento del seno. Anche in questo caso l’ecografia pelvica risulta essere l’indagine di scelta.
– Ipotiroidismo primario severo. Se non trattato può associarsi a PPP senza accelerazione della velocità di crescita e dell’età ossea. – Esposizione a steroidi sessuali esogeni, quali creme androgeniche o interferenti endocrini chimici ad attività estrogenica. In questi casi, una buona anamnesi può essere dirimente. – Sindrome adrenogenitale. È la causa più frequente di pseudo pubertà precoce nel maschio. Tipicamente si riscontrano aumentati livelli sierici di precursori steroidei surrenalici, in particolare di 17-OHprogesterone (basale e dopo stimolo con ACTH-test). – Testotossicosi familiare (autosomica dominante con espressività limitata al sesso maschile). È causata da una mutazione attivante il recettore dell’LH espresso dalle cellule di Leydig del testicolo e si manifesta con un ingrandimento dei testicoli da lieve a moderato e segni virilizzazione nel bambino tra i 2 e i 4 anni non associati ad aumento delle gonadotropine ipofisarie. – Sindrome di McCune-Albright. Si osserva soprattutto nelle femmine ed è dovuta alla mutazione somatica del gene GNAS che si manifesta con una triade caratteristica: displasia fibrosa poliostotica, macchie caffè-latte e pubertà precoce. Frequentemente esordisce con telarca rapidamente progressivo e/o perdite ematiche vaginali. Altre endocrinopatie associate possono essere: ipertiroidismo, sindrome di Cushing, adenomi ipofisari secernenti prolattina o somatotropina, osteomalacia ipofosfatemica. – Mutazioni puntiformi sensibili al calore del gene GNAS. Tale difetto causa attivazione del gene a livello testicolare a causa della più bassa temperatura scrotale e perdita di funzione negli altri organi, ove è normalmente attivo, a causa della più elevata temperatura corporea. Clinicamente presenta le caratteristiche di una PPP e dello pseudoipoparatiroidismo tipo 1 nei maschi. – Mutazione del gene dell’aromatasi (CYP19). È responsabile di iperestrogenismo, che si traduce clinicamente in ginecomastia nel sesso maschile e pubertà precoce in quello femminile. – Mutazioni inattivanti del gene per il recettore dei glucocorticoidi. Inducono incremento degli androgeni surrenalici con segni di pubertà precoce isosessuale nel maschio ed eterosessuale nella femmina. Varianti cliniche benigne di sviluppo puberale precoce Sono quadri clinici caratterizzati dalla comparsa di caratteri sessuali secondari isolati generalmente non evolutivi né associati ad accelerazione del ritmo accrescitivo e avanzamento dell’età ossea. Telarca prematuro Il telarca prematuro consiste nella comparsa del bottone mammario prima degli 8 anni, frequente prima dei 2 e dopo
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i 5. L’eziologia non è del tutto chiara. Le ipotesi proposte per spiegare questo fenomeno sono: transitoria secrezione di estradiolo da cisti ovarica, aumentata sensibilità del seno a minimi livelli circolanti di estradiolo, aumento della produzione di estradiolo da steroidi surrenalici, assunzione esogena di estrogeni con la dieta (pollame, prodotti contenenti fitoestrogeni, micotossine ad azione estrogenica) o di sostanze chimiche interferenti endocrini (ftalati). È caratterizzato da statura nella norma, adeguata al potenziale familiare, velocità di crescita regolare, età ossea corrispondente all’età cronologica, dimensioni dell’utero prepuberi e assenza di progressione clinica durante un periodo di osservazione di alcuni mesi. Pertanto, appare inutile in queste forme l’esecuzione di indagini ormonali e di test dinamici che invece andranno effettuati qualora nel tempo si osservi un’evoluzione clinica. Menarca prematuro isolato Il menarca isolato è caratterizzato da un sanguinamento vaginale prima degli 8 anni di età, senza altri segni di sviluppo puberale. I livelli di gonadotropine e di estradiolo sono in genere pre-puberi. Nella maggior parte dei casi si tratta di forme idiopatiche che vanno incontro a risoluzione spontanea dopo alcuni episodi. Tuttavia, vanno escluse altre cause di sanguinamento vaginale sporadico riconducibili ad eziologia traumatica o infettiva, ad eventuale abuso sessuale, alla presenza di corpo estraneo, tumori vaginali/uterini o coagulopatie. Di conseguenza nelle bambine che presentano sanguinamento abbondante, ricorrente o continuo è sempre necessario un approfondimento diagnostico. Pubarca prematuro È caratterizzato dalla comparsa di peluria pubica e ascellare, odore acre del sudore e, talora, acne a un’età inferiore agli 8 anni nelle femmine e a 9 anni nel maschio, non associata ad altri segni di pubertà. È caratterizzato da statura nella norma, adeguata al potenziale familiare, velocità di crescita regolare, età ossea corrispondente all’età cronologica. In genere è legato a un anticipo dell’adrenarca, caratterizzato da un aumento del valore sierico di DHEAS, di solito nel range tra 30 e 150 µg/dl. Tuttavia, nei bambini che presentino un’accelerazione della maturazione ossea e/o segni di iperandrogenismo è necessario dosare 17-OH-P, androstenedione e testosterone e, eventualmente, effettuare un ACTHtest per escludere un’iperplasia congenita del surrene forma non classica o eventuali altre cause di iperandrogenismo. In caso, invece, la peluria pubica sia associata ad altri segni di pubertà (bottone mammario nella femmina e ingrandimento dei testicoli nel maschio) è necessario escludere una pubertà precoce vera.
Terapia della pubertà precoce centrale Il trattamento di scelta della pubertà precoce centrale è rappresentato dagli analoghi del GnRH (GnRHa); essi derivano da una sostituzione chimica alle posizioni 6 e 10 della molecola nativa di GnRH, che incrementa la sua resistenza alla degradazione enzimatica e la sua affinità per il recettore ipofisario, con conseguente desensitizzazione dello stesso. Ciò risulta, in ultima istanza, nell’inibizione della secrezione di gonadotropine, con ritorno a livelli prepuberi degli steroidi sessuali circolanti. La decisione di iniziare una terapia bloccante si basa innanzitutto sull’evolutività clinica della pubertà e su criteri auxologici e/o psicosociali. Poiché la conseguenza principale della PPC non trattata è rappresentata da una compromissione della statura definitiva, il trattamento è indicato nei soggetti con accelerazione della maturazione ossea e predizione della statura adulta ai limiti inferiori della norma o al disotto del bersaglio familiare. Rimane ancor oggi oggetto di discussione l’utilità di una terapia frenante per le bambine con un inizio di pubertà borderline tra 7 e 8 anni, lenta progressione clinica e prognosi staturale non particolarmente compromessa. Nei bambini molto piccoli o in quelli con immaturità psicosociale il trattamento frenante è necessario per evitare disagio relazionale e comportamenti a rischio derivanti dallo sviluppo precoce. Scopo della terapia è ridurre i livelli di estradiolo e testosterone, bloccare la progressione dello sviluppo puberale o favorirne la regressione e rallentare la progressione della maturazione ossea. Nella bambina, già entro i primi sei mesi dall’inizio della terapia, le dimensioni di seno e utero diminuiscono, mentre la peluria pubica più spesso persiste. Talora, possono verificarsi transitorie perdite vaginali pochi giorni dopo la prima iniezione del GnRHa, conseguenza dell’iniziale azione flare-up (stimolatoria) sul recettore del GnRH, che causa un transitorio aumento dell’LH e degli steroidi sessuali. Questo effetto è rapidamente seguito da una completa soppressione dell’asse ormonale. Nel maschio il volume testicolare si riduce, le erezioni diventano meno frequenti e si riduce l’aggressività legata agli alti livelli di testosterone. Le principali formulazioni di GnRHa attualmente utilizzati nella terapia della PPC sono riportati nella Tabella 3. Si tratta di formulazioni depot a somministrazione i.m. ogni 28 giorni o ogni 3 mesi che sono associate a una buona compliance da parte dei pazienti. La formulazione più utilizzata è quella mensile che alla dose di 60–80 µg/kg sopprime l’asse ipofisi-gonadi. In alcuni casi può essere necessario aumentare la dose (fino a 120 µg/kg) o effettuare iniezioni più frequenti, ogni 21 giorni, per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse. Anche la formulazione trimestrale sembra
L’Endocrinologo Tabella 3 Formulazioni di analoghi del GnRH Principio attivo
Nome commerciale
Casa farmaceutica
Preparazione
Dosaggio disponibile
Goserelina
Zoladex
AstraZeneca
Impianto a rilascio prolungato per uso sottocutaneo
3,6 mg
Buserelina
Suprefact
Sanofi-Aventis
soluzione iniettabile Spray nasale
1 mg/ml 10,5 mg
Leuprolide
Enantone
Takeda
Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato
3,75 mg/ml
Triptorelina
Decapeptyl
Ipsen
Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato
3,75 mg/2ml 11,25 mg/2ml
Gonapeptyl depot
Ferring
Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato
3,75 mg
Istrelina
Non disponibile in Italia
assicurare un’adeguata soppressione dell’asse, mancano tuttavia dati sull’outcome a lungo termine dei pazienti trattati con tale formulazione. Negli Stati Uniti è disponibile una formulazione di GnRHa, Istrelina, a rilascio continuo mediante impianto subdermico con durata di 1 o 2 anni. In termini di efficacia, sicurezza, tollerabilità e compliance il trattamento con Istrelina è una buona alternativa al trattamento standard, nonostante richieda un intervento chirurgico e un’anestesia [11]. I GnRHa sono solitamente ben tollerati. Bruciore, dolore e ascessi sterili nel sito di iniezione sono gli effetti avversi più frequenti, seguiti dai sintomi menopausali minori (vampate di calore, cefalea, nausea); reazioni anafilattiche sono estremamente rare. Gli impianti subdermici presentano come principali effetti avversi reazioni infiammatorie locali e i rischi legati all’esecuzione della procedura chirurgica e della sedazione. I vantaggi sono sicuramente rappresentati dal fatto che non richiedono iniezioni multiple. Il monitoraggio della terapia va eseguito a intervalli di 3– 6 mesi, valutando l’aderenza alla stessa, la velocità di crescita e lo stadio puberale; utile anche il monitoraggio ecografico delle dimensioni di utero e ovaie. Il monitoraggio biochimico/ormonale non è indicato di routine [9]. Ancora dibattuto invece appare quando interrompere il trattamento frenante. Diverse variabili possono essere considerate quali l’età cronologica, la durata della terapia, l’altezza e la velocità di crescita. I migliori risultati in termini di statura finale sembrano ottenersi interrompendo la terapia al raggiungimento nella femmina di un’età cronologica di 11 anni o di un’età ossea di 12–12,5 anni e nel maschio di un’età ossea di 13,5 anni. Tuttavia, ad oggi non ci sono sufficienti evidenze per basare tale decisione su un unico fattore; è opportuno tenere conto di tutte le variabili, insieme alle preferenze di pazienti e genitori adeguatamente informati, al fine di perseguire la migliore scelta per il singolo caso [9].
Effetti a lungo termine della terapia con GNRHa Uno degli obiettivi a lungo termine della terapia frenante è il miglioramento della crescita staturale. Il guadagno staturale rispetto a coorti storiche non trattate indica un miglioramento della statura adulta di circa 8,3 cm nelle femmine e di 13,7 nei maschi [12]. Nei casi in cui il guadagno staturale sia stato valutato rispetto alla statura prevista con il metodo di Bayley-Pinneau, sulla base della maturazione ossea, il maggiore guadagno staturale è stato osservato nelle bambine con inizio della pubertà prima dei 6 anni (circa 9–10 cm), mentre in quelle con esordio tra i 6 e gli 8 anni il guadagno staturale è stato variabile (da 4,5 ± 5,8 a 7,2 ± 5,3 cm) per effetto dell’eterogeneità dei vari studi riguardo l’età di esordio la durata del trattamento [9]. Una migliore prognosi staturale è associata a un’età cronologica <6 anni e un modesto avanzamento dell’età ossea all’inizio del trattamento e a una maggiore durata del trattamento [12]. La funzione gonadica non sembra essere compromessa dalla terapia con GnRHa. La comparsa, o alcuni casi la ripresa, del menarca avviene tra 0 e 62 mesi dalla sospensione del trattamento (mediamente entro 12–16 mesi). Studi a lungo termine nelle pazienti trattate non hanno riscontrato differenze significative rispetto alla popolazione generale riguardo la regolarità del ciclo mestruale e la fertilità. Ancora non conclusivi sono invece i dati sulla frequenza di iperandrogenismo e sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) nelle PPC. Tuttavia, il confronto tra donne con PPC trattate e non trattate evidenzia una maggiore incidenza di irregolarità mestruali, irsutismo e/o PCOS e problemi di fertilità nel secondo gruppo. Sembra, quindi, che la disfunzione neuroendocrina causa della PPC persista in età adulta e predisponga a una disfunzione ovarica. La terapia frenante con GnRHa avrebbe quindi un effetto protettivo sul sistema riproduttivo e sulla fertilità [12]. I pochi dati disponibili sulla prognosi riproduttiva dei maschi con PPC riportano un normale sviluppo puberale, con
L’Endocrinologo
raggiungimento di un volume testicolare, livelli ormonali e valori di spermiogramma nella norma dopo la sospensione della terapia. Mancano invece dati relativi alla paternità. Tra gli effetti a lungo termine associati al GnRHa è stato ipotizzato un effetto peggiorativo sul BMI e sulla densità minerale ossea (BMD); tuttavia, studi a lungo termine non evidenziano effetti negativi del trattamento con GnRHa su BMI e BMD [1, 12]. Un altro outcome importante, per quanto difficile da valutare, è rappresentato dallo sviluppo psicosociale di questi pazienti. Alcuni studi sembrano indicare un’associazione tra un anticipo dei tempi puberali e una maggiore incidenza di sintomi funzionali (cefalea, dolori addominali, artralgie) e depressivi, e un anticipo dell’attività sessuale. Suggerendo quindi che l’anticipo puberale, se non adeguatamente supportato dal punto di vista educazionale e familiare, possa rappresentare uno stress aggiuntivo al processo adattativo dell’adolescenza. Mancano tuttavia dati conclusivi su pazienti con PPC e sull’eventuale effetto benefico del trattamento [11].
Conclusioni La comparsa di segni puberali prima degli 8 anni nelle femmine e dei 9 anni nei maschi deve essere sempre valutata con attenzione. In alcuni casi può trattarsi di forme varianti della norma che non richiedono indagini complesse o terapia ma solo monitoraggio nel tempo. In caso di PPC un breve monitoraggio clinico può aiutare nel valutare l’evolutività clinica e decidere se effettuare terapia frenante. Il trattamento con GnRHa migliora la prognosi staturale e non sembra essere associato a effetti avversi a breve e a lungo termine; anzi, in alcuni casi sembra avere un ruolo protettivo sul sistema riproduttivo e sulla fertilità. Mancano invece dati conclusivi sugli aspetti psicosociali legati alla precocità puberale; tuttavia, la maturazione psicologica, affettiva ed emozionale di questi pazienti deve essere opportunamente presa in considerazione per una piena e adeguata gestione della patologia.
Conflitto di interesse Gli autori Mariacarolina Salerno, Martina Rezzuto e Sara Alfano dichiarano di non aver conflitti di interesse. Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana. Studi sugli animali studi sugli animali.
Gli autori di questo articolo non hanno eseguito
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