Monatsschr Kinderheilkd 2001 · 149:1372–1382 © Springer-Verlag 2001

Arzneimitteltherapie T. Niehues · U.Wintergerst · M. Funk · G. Notheis Für die Konsensusgruppe der Pädiatrischen Arbeitsgemeinschaft Aids (PAAD)

Empfehlungen zur antiretroviralen Therapie bei HIV-infizierten Kindern Vollständig überarbeitetes und aktualisiertes Konsensusstatement der Pädiatrischen Arbeitsgemeinschaft Aids (PAAD) und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI)

Zusammenfassung

Schlüsselwörter

Durch die effektive antiretrovirale Kombinationstherapie konnte ein Wandel des klinischen Erscheinungsbilds der HIV-Infektion von einem schweren Immundefekt mit akut lebensbedrohlichen opportunistischen Infektionen zu einer chronischen, behandelbaren Infektion erreicht werden.Die Ergebnisse der Grundlagenforschung und aktuelle klinische Studien belegen, dass mit der derzeitig verfügbaren Therapie eine Eradikation von HIV nicht möglich ist, bei vielen Patienten nur eine unzureichende Suppression der Viruslast erreicht wird und langfristige Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden können.Zwar besteht berechtigte Hoffnung, dass weitere effektive Medikamente gegen die HIV-Infektion entwickelt werden, zum jetzigen Zeitpunkt ist aber ungewiss, ob die Therapieerfolge auch langfristig beibehalten werden können.Dies erfordert einen neuen Ansatz für eine langfristig erfolgreiche Therapiestrategie HIVinfizierter Kinder in Deutschland.Die PAADKonsensusgruppe hat daher die bestehenden Empfehlungen hinsichtlich Indikation, Durchführung,Therapiebegleitung, Initialtherapie und Therapieumstellung der antiretroviralen Therapie vor dem Hintergrund der neuen Erkenntnisse überarbeitet und legt die aktuellen Therapierichtlinien für die antiretrovirale Therapie der HIV-Infektion im Kindesalter vor.

Kinder · HIV · Aids · Antiretrovirale Therapie · Viruslast · Vertikale Transmission · Medikamenteninteraktionen · Konsensusstatement

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Grundlagen Seit Einführung der effektiven antiretroviralen Kombinationstherapie Mitte der 90er Jahre sind eine signifikante Viruslastreduktion und eine klinisch relevante Immunrekonstitution bei HIVinfizierten (HIV: humanes Immundefektvirus) Kindern und Jugendlichen möglich. Die Inzidenz opportunistischer Infektionen und anderer Aids (acquired immunodeficiency syndrome) definierender Erkrankungen im Kindesalter ist in den westlichen Ländern dramatisch zurückgegangen. So wurde in Deutschland in den Jahren 1999 und 2000 (Stand September 2000) nur jeweils 1 neuer Aids-Fall/Jahr im Alter <13 Jahren gemeldet, im Vergleich zu etwa 10 Fällen/Jahr in der Ära vor der Einführung von hochaktiven antiretroviralen Kombinationstherapien [15]. Neben den Erfolgen in der Therapie HIV-infizierter Kinder sind inzwischen entscheidende Fortschritte in der Prävention der HIV-Transmission von der Mutter auf das Kind gemacht worden.

Die Erkenntnisse über die Charakteristika der vertikalen Transmission haben zu der Entwicklung einer sehr effektiven Transmissionsprophylaxe und einer deutlichen Senkung der Transmissionsrate auf <2% in den entwickelten Ländern geführt [9, 13, 18, 22]. Trotz Verfügbarkeit einer hochwirksamen Transmissionsprophylaxe kommt es aber weiterhin zu Neuinfektionen, wenn der HIVStatus der Mutter in der Schwangerschaft unbekannt bleibt, die Transmissionsprophylaxe bei mangelhafter Compliance nur unvollständig durchgeführt wird oder die Mutter in ihrem Herkunftsland während der Schwangerschaft keinen Zugang zur Transmissionsprophylaxe hat.

Die HIV-Infektion des Kindesalters unterscheidet sich bezüglich Infektionsweg,Virusdynamik, Reife des Immunsystems und des natürlichen Verlaufs von der Infektion des Erwachsenenalters. Diese Charakteristika erfordern eine auf das Kindesalter abgestimmte Therapie und dementsprechend pädiatrische Richtlinien für Indikationsstellung, Therapiedurchführung und Therapieumstellung.

Dr.T. Niehues Ambulanz für Pädiatrische Immunologie und Rheumatologie, Zentrum für Kinderheilkunde, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf

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T. Niehues · U.Wintergerst · M. Funk G. Notheis Recommendations for antiretroviral therapy in HIV-infected children. Completely revised and updated consensus statement of the Pediatric AIDS Committee (PAAD) and the German Society for Pediatric Infectology Abstract In the era of effective antiretroviral combination therapy, the clinical presentation of HIV infection in childhood and adolescence has changed from a severe immunodeficiency with acute potentially fatal opportunistic infections to a chronic infection that can be treated quite successfully.However, the latest results of basic research and clinical studies on the current antiretroviral therapy regimens show, that eradication of HIV cannot be achieved, that there is an insufficient suppression of viral replication in many children and that long term side effects of the medication cannot be ruled out.While there is substantial evidence that new effective antiretroviral drugs will become available, it is uncertain whether the success of antiretroviral therapy can be maintained long term.Consequently there is a need for a new treatment approach.On this basis the Pädiatrische Arbeitsgemeinschaft AIDS (PAAD) consensus group has updated the recommendations regarding when to start, what regimen to start with and how to monitor antiretroviral therapy in childhood. Keywords Children · HIV · AIDS · Antiretroviral therapy · Viral load · Drug interactions · Consensus statement

Diese wurden von der Pädiatrischen Arbeitsgemeinschaft Aids (PAAD) erstmals 1998 zusammengefasst [36]. Das Gebiet der HIV-Infektion erfreut sich an einem extremen Wissenszuwachs wie kaum ein anderes Gebiet der Grundlagen- und klinischen Forschung. Daher war 1998 eine regelmäßige Überarbeitung der Therapieempfehlungen für notwendig erachtet worden. Im Rahmen der PAAD-Tagung 2000 in Düsseldorf wurden die bestehenden Therapierichtlinien in einem 2-tägigen Treffen der Konsensusgruppe mit dem Ziel überarbeitet, die Richtlinien zu aktualisieren und – soweit angemessen – zu vereinfachen. Nach Erstellung wurden die Richtlinien schließlich mit der DGPI (deutsche Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie) abgestimmt. Diskussionsgrundlage beim Treffen der Konsensusgruppe waren einerseits die aktuellen Ergebnisse der Grundlagen- und klinischen Forschung sowie die Empfehlungen des Expertengremiums amerikanischer Kinderärzte vom Januar 2000 [38]. Insbesondere stellt die klinische Erfahrung in der Behandlung HIV-infizierter Kinder an deutschen Zentren die Basis für die überarbeiteten Empfehlungen dar. In den folgenden Punkten haben sich innerhalb der letzten 3 Jahre neue Aspekte ergeben: 1. Neue antiretrovirale Medikamente Es liegen Daten zu neuen antiretroviralen Medikamenten und Kombinationstherapien aus klinischen Studien bei Kindern vor, die eine rationale Auswahl und Kombination der antiretroviralen Medikamente erleichtern. Bei den bereits bekannten Medikamenten haben sich Dosierung und Darreichungsform zum Teil erheblich geändert. 2. Eradikation Zu Beginn der Ära von hochaktiver antiretroviraler Therapie (highly active antiretroviral therapy, hoch aktive antiretrovirale Therapie, HAART) war aufgrund von Berechnungen der Halbwertszeit infizierter Zellen spekuliert worden, dass eine Eradikation von HIV innerhalb von 2–3 Jahren möglich sei [30]. Inzwischen wird davon ausgegangen, dass eine Eradikation mit den z. Z. verfügbaren Mitteln nicht erreicht werden kann, da auch bei nicht messbarer Viruslast eine ständige Virusreplika-

tion im Blut und lymphatischen Gewebe stattfindet [10, 14, 40]. Diese Erkenntnis hat zur Folge, dass Nutzen und Risiko der antiretroviralen Therapie neu abgewogen werden müssen. 3. Unzureichende Viruslastsuppression und Therapieversagen Unter dem Selektionsdruck der patienteneigenen Immunantwort und hochaktiver ART (antiretrovirale Therapie) ist eine Resistenzentwicklung nicht überraschend und auch für Kinder belegt [33]. Die Erfahrungen an den deutschen Zentren zeigen bei vielen Kindern bereits 1–2 Jahre nach Therapiebeginn eine unzureichende Viruslastsuppression (Definition s. unten). Trotz unter Therapie nachweisbarer Virusreplikation befindet sich der überwiegende Anteil der Kinder in einem immunologisch und klinisch stabilen Zustand ohne Hinweise für eine Krankheitsprogression. Allerdings fehlen wissenschaftliche Untersuchungen zur Krankheitsprogression und zur prognostischen Bedeutung residualer Virusreplikation unter antiretroviraler Therapie im Kindesalter, in diesem Zusammenhang wird auf die Meldung der Patienten an das PAAD-Therapieregister hingewiesen (Dr. M Funk, Zentrum für Kinderheilkunde, Johann Wolfgang Goethe Universität Theodor Stern Kai 7, 60956 Frankfurt/Main). 4. Nebenwirkungen Mit zunehmender Beobachtungsdauer und Anwendung der HAART mehren sich die Berichte über Nebenwirkungen der antiretroviralen Therapie: Im Erwachsenenalter wird im Zusammenhang mit Proteaseinhibitoren (PI) über Diabetes mellitus, Fettverteilungsstörungen (Lipodystrophie, Lipoatrophie), Hyperlipidämie und Dyslipidämie berichtet, der Mechanismus ist unverstanden [5]. Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) werden für eine mitochondriale Funktionsstörung verantwortlich gemacht (neuromuskuläre Funktionsstörungen, Kardiomyopathie, Panzytopenie, Pankreatitis) [4]. In der Erfahrung der Autoren wird die antiretrovirale Therapie im Kindesalter entgegen diesen Beobachtungen in den meisten Fällen gut vertragen. Monatsschrift Kinderheilkunde 12•2001

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Arzneimitteltherapie Allerdings finden sich auch bei Kindern Laborveränderungen (Hyperlipidämien), deren prognostische Bedeutung unbekannt ist [27]. Da bei derzeitigem Kenntnisstand von einer lebenslangen HAART auszugehen ist, sind die Langzeitfolgen der antiretroviralen Therapie für den wachsenden Organismus des Kindes derzeit nicht absehbar.

Indikation zur HAART und Therapiestrategie Unerlässliche Voraussetzung für den Einsatz antiretroviraler Medikamente bleibt weiterhin die zweifelsfrei gesicherte Diagnose einer HIV-Infektion [36, 38].

Viruslast Bei unbehandelten Kindern konnte eindeutig und übereinstimmend eine inverse Beziehung zwischen Viruslast und individueller Prognose belegt werden [23, 28, 34]. Aufgrund dieser Daten kann sich bereits ausschließlich auf der Basis virologischer Befunde die Indikation für eine antiretrovirale Therapie ergeben. In den ersten 2 Lebensjahren zeigt sich beim Kind eine um etwa 1 Zehnerpotenz höhere Viruslast, verglichen mit Erwachsenen. Der besonderen Virusdynamik im Kindesalter wird in den Richtlinien weiterhin Rechnung getragen, indem altersabhängig abgestuft wird. In der Erfahrung der Konsensusgruppe spielen darüber hinaus strategische Gesichtspunkte eine wichtige Rolle:

In Anbetracht einer lebenslang notwendigen Therapie, einer begrenzten Anzahl an verfügbaren Therapiekombinationen und der möglichen Nebenwirkungen erscheint insbesondere im Kindesalter ein vorzeitiger „Verbrauch“ effektiver Therapiekombinationen wenig sinnvoll. Aus diesen Gründen wurde der Konsens erreicht, für den Beginn der Initialtherapie ein Anheben der Viruslastgrenzwerte gegenüber den Empfehlungen von 1998 vorzunehmen (Tabelle 1), sodass bei asymptomatischen Kindern mit einer geringen Viruslast und ohne Immundefekt die Möglichkeit besteht, mit dem Beginn der HAART zu warten. Die Viruslastgrenzwerte wurden so gewählt, dass sie einem maximalen Pro-

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gressionsrisiko von 25% in einem Zeitraum von 5 Jahren entspricht [23]. Ein ähnlicher Trend (Anheben der Viruslastgrenzwerte bei der Indikation zur initialen Therapie) zeigt sich bei den neuesten amerikanischen Empfehlungen für die Therapie HIV-infizierter Erwachsener (http://www.hivatis.org). Konsens ist, dass generell in den ersten 3 Lebensmonaten eine Therapie sinnvoll ist. Ist es trotz Transmissionsprophylaxe zu einer Infektion gekommen, ist für die Wahl der Therapie des Neugeborenen die Medikamentenanamnese der Mutter zu berücksichtigen, da Resistenzen gegenüber mütterlicher ART übertragen werden können [6, 26], Empfehlungen zur Transmissionsprophylaxe siehe unter http://www.rki. de/INFEKT/AIDS_STD/BR_LINIE/ BR_LINIE.HTM). Darüber hinaus ist darauf hinzuweisen, dass zur Pharmakokinetik im Kindesalter wenig Daten vorliegen und dass insbesondere die Pharmakokinetik der antiretroviralen Medikamente im Neugeborenenalter stark von der Pharmakokinetik im Säuglings- und Kindesalter differieren kann. Da amerikanische und europäische Studien übereinstimmend belegen, dass die Viruslast bei Kindern in den ersten 2 Lebensjahren um ein Vielfaches höher liegt als bei älteren Kindern, ohne dass dies auf eine schlechtere Prognose hinweist, werden die Grenzen für den Einsatz der antiretroviralen Therapie in den Lebensmonaten 4–24 mit 75.000 Kopien/ ml (bDNA) höher angesetzt als bei Erwachsenen. Ab dem Alter von 24 Monaten sollte oberhalb von 25.000 Kopien/ ml (bDNA) behandelt werden. Es ist zu

betonen, dass diese Viruslastwerte lediglich Richtwerte darstellen, die nicht durch klinische Studien im Kindesalter abgesichert sind. Wichtig ist, bei der Viruslast immer mit derselben Bestimmungsmethode zu arbeiten. Der Grund ist, dass mit der RTPCR (z. B. HIV-Amplicor Monitor, Roche Diagnostics) in der Regel doppelt so hohe Werte ermittelt werden wie mit dem bDNA-Assay (Quantiplex, Chiron Corp.). Entsprechend verschieben sich die Grenzwerte für eine HAART. Therapieentscheidungen sollten immer auf der Messung zweier unabhängig voneinander entnommener Blutproben basieren. Blutuntersuchungen sollten, wenn irgendwie möglich, im Abstand von mindestens 14 Tagen zu einer Infektion oder Impfung gemacht werden, da sowohl Infektionen wie auch Impfungen die Viruslast durch Aktivierung HIV-infizierter Zellen erhöhen können.

Immunologische und klinische Kriterien Das Risiko, an Aids zu erkranken, und die Mortalität der HIV-Infektion sind eng mit den CD4-Zellzahlen korreliert. Unverändert zu den bisherigen Empfehlungen und übereinstimmend mit den amerikanischen Empfehlungen sind die Autoren daher der Meinung, dass alle Kinder in den immunologischen Kategorien 2 und 3 sowie klinischen Kategorien B und C unabhängig von der Viruslast antiretroviral behandelt werden sollten [36, 38]. Bei älteren Jugendlichen kann als immunologisches Kriterium die CD4-Zellzahl aus den Therapieemp-

Tabelle 1

Indikation zur HAART gemäß Alter und Viruslast für Patienten in den Kategorien N1 und A1 Alter

Empfehlung 2001a

0–3 Monate

Therapie unabhängig von der Viruslastb

4–24 Monate

Therapie bei bDNA >75.000 Kopien/ml (RT-PCR >150.000 Kopien/ml)

>24 Monate

Therapie bei bDNA >25.000 Kopien/ml (RT-PCR >50.000 Kopien/ml)

a Die Empfehlungen stellen einen Minimalkonsens dar. Im Einzelfall kann ein großzügigeres Vorgehen gerechtfertigt sein b Für folgende Medikamentenkombinationen liegen pharmakokinetische Daten im Neugeborenen- und Säuglingsalter vor: Didanosin-StavudineNelfinavir; Zidovudine-Lamivudine-Nevirapin

e g i e z n A e n i e t h t n e Hier ste m e is t r e v d a n a s i s i h T

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Arzneimitteltherapie fehlungen für Erwachsene (<350/µl) herangezogen werden (http://www.rki. de/INFEKT/AIDS_STD/BR_LINIE/ BR_LINIE.HTM). Solange Langzeitstudien zu HAART fehlen, kann bei Kindern in den Stadien N1 und A1 nicht generell zur HAART geraten werden. Unbehandelte HIV-infizierte Kinder bedürfen regelmäßiger Kontrollen in Abständen von etwa 3–6 Monaten.

Definition der Therapieziele, Therapie begleitende Unterstützung Primäres Behandlungsziel ist die Senkung der Viruslast, um Schäden am Immunsystem zu minimieren. Die Virusnachweisgrenze ist abhängig vom verwendeten Testverfahren. Inzwischen werden hochsensitive Tests mit Nachweisgrenzen bei etwa 20–50 Kopien/ml verwendet. Theoretisches Ziel der antiretroviralen Behandlung muss es sein, die HIV-RNA-Konzentration im Plasma unter die Nachweisgrenze zu drücken und diesen Zustand lebenslang aufrecht zu erhalten. In Anbetracht der Erfahrungen in der Behandlung HIV-infizierter Kinder erscheint den Autoren dieses Ziel aber langfristig mit der z. Z. verfügbaren Therapie schwer erreichbar zu sein. Daher sind neue Behandlungskonzepte und die Entwicklung neuer Medikamente weiterhin dringend notwendig. Die Compliance oder Therapieadhärenz bezeichnet die Einhaltung der gemeinsam von Patient/Familie und Behandler definierten Therapieziele [20]. Mangelhafte Compliance ist eine wichti-

ge Ursache der Resistenzentstehung und des Versagens der antiretroviralen Therapie im Kindesalter [37]. Die regelmäßige Motivation der Patienten und Eltern ist die wichtigste Maßnahme, um eine anhaltende Unterdrückung der Virusreplikation und eine Stabilisierung des Immunsystems zu erreichen. Die Modalitäten der Medikamenteneinnahme müssen detailliert abgesprochen und dem Tagesablauf der Kinder angepasst sein. Medikamentenpläne und altersgerechte Cartoons über die Wirkungsweise der Medikamente können die Bereitschaft zur Compliance fördern. In der Erfahrung aller Autoren stellt sich die Compliance von Jugendlichen in der Pubertät als besonders problematisch dar. Oft kann eine ausreichende Compliance nur durch intensive Betreuung im Behandlungsteam gemeinsam mit Pflegepersonal, Psychologen und Sozialarbeitern gewährleistet werden. Die Beurteilung der Compliance bereitet oft Schwierigkeiten. Evaluierung durch Fragebögen, elektronische Registrierung der Medikamentenabgabe und Resistenzuntersuchungen stellen vielversprechende Möglichkeiten dar, um zukünftig die Therapiesteuerung zu verbessern. Therapiebegleitende Plasmaspiegelbestimmungen der Medikamente dienen nicht nur der Beurteilung der Compliance, sondern erlauben möglicherweise auch eine Einschätzung der antiretroviralen Effektivität, der patientenspezifischen Pharmakokinetik und der potenziellen Toxizität des untersuchten Medikamentes [1]. Der Stellenwert dieser Untersuchungen bei der Therapiesteuerung im Kindesalter

Tabelle 2

Durchführung der initialen HAART Regime

Empfehlung

NRTI-Monotherapie

Nicht mehr zu empfehlen

NRTI-1+NRTI-2

Nicht mehr zu empfehlen

NRTI-1+NRTI-2+PI oder NRTI-1+NRTI-2+NNRTI

Primär sollten Kinder im Rahmen von kooperativen klinischen Studien (z. B. PENTA) behandelt werden. Kommt dies nicht in Frage, wird eine 3er-Kombination empfohlen

NRTI nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Lamivudin, Stavudin, Abacavir), PI Proteaseinhibitor (Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir/Ritonavir), NNRTI nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz)

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wird zurzeit in mehreren Studien intensiv überprüft.

Die Entscheidung zur HAART hat erhebliche Konsequenzen für die betroffenen Kinder und ihre Familien, da es sich um eine lebenslange Dauertherapie handelt. Jede Unterbrechung der Therapie oder eine inkonsequente Durchführung verursacht möglicherweise größere Schäden als der (vorläufige) Verzicht auf Behandlung. In diesem Zusammenhang war es die Meinung aller Autoren, dass das Aussetzen der Therapie in Form strukturierter Therapieunterbrechungen (so genannte „drug holidays“) derzeitig bei der Therapie HIV-infizierter Kinder nicht empfohlen werden kann, da hierzu noch keine Studien im Kindesalter vorliegen und mit einer Zunahme des virulenten Wildtyps und einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellen gerechnet werden muss [7].

Durchführung der Initialtherapie bei Kindern Tabelle 2 fasst das Behandlungskonzept zusammen. Eine initiale Monotherapie mit einem NRTI oder eine Therapie mit 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren kann heute nicht mehr als Initialtherapie empfohlen werden. Inzwischen konnte belegt werden, dass eine Kombination, die einen PI enthält, eine größere Effektivität hat als eine Zweierkombination aus 2 NRTI [25]. Konsens ist, dass bei langfristig zu erwartender Therapieumstellung eine Initialtherapie nur 2 Substanzklassen (2NRTI+PI oder 2NRTI+NNRTI) enthalten sollte. Da sowohl im Bereich der NNRTI (nichtnukleosidale ReverseTranskriptase-Inhibitoren) als auch bei PI innerhalb einer üblichen Behandlungsdauer mit hoher Wahrscheinlichkeit Kreuzresistenzen auftreten, erlaubt diese Strategie im Falle einer Therapieumstellung die Einführung einer neuen Substanzklasse und damit eine langfristig bessere Wirksamkeit der Therapie. Alle neu mit HAART behandelten Kinder sollten nach Möglichkeit im Rahmen von klinischen, kooperativen Studien (z. B. PENTA: Pediatric European Network for Treatment of Aids; MRC HIV Clinical Trials Unit, 222 Euston Road, London NW1 2DA, UK; Tel.: 0044/ 2076700/4700; E-Mail: Lynda.Har-

per@ctu. mrc.ac.uk) therapiert werden, damit in möglichst kurzer Zeit möglichst große Erfahrungen gesammelt werden, die in ein zukünftiges Behandlungskonzept einfließen. Die Erfahrungen bei Erwachsenen zeigen, dass unter kontrollierten Bedingungen klinischer Studien bessere Behandlungsergebnisse erzielt werden. Die meisten Erfahrungen mit einer antiretroviralen Dreifachtherapie bei infizierten Kindern ohne Vortherapie existieren derzeit mit einer Kombination aus 1 PI und 2 NRTI [11, 12] und mit der Kombination von 1 NNRTI und 2 NRTI [21]. Da Langzeitstudien fehlen, konnte bisher noch nicht geklärt werden, welche initiale Kombination langfristig am wirkungsvollsten bzw. im Hinblick auf Folgetherapien am sinnvollsten ist. Zur Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie mit 3 NRTI liegen für Kinder bisher keine veröffentlichten Studien vor. Bei Wahl der Medikamente ist die Zulassungssituation zu beachten, allerdings müssen im Einzelfall Nutzen und Risiko des Medikaments abgewogen werden. Bei nur in den USA zugelassenen Medikamenten ist eine spezielle Einverständniserklärung notwendig.

Die Wahl der initialen Therapie sollte sich daher in erster Linie an der individuellen Verträglichkeit und der größten Chance einer dauerhaften Compliance orientieren. Bei einer PI-NRTI-Kombination müssen pro Tag je nach Körpergewicht und Einzelsubstanz zwischen 10 und 16 Tabl. in gelöster oder ungelöster Form eingenommen werden, bei einer NNRTI-NRTIKombination sind es zwischen 5 und 7 Tabl. Es ist sinnvoll, in größeren Abständen Plasmaspiegelbestimmungen durchzuführen, um Einnahmefehler und Unterdosierungen frühzeitig zu erkennen. Eine mehrtägige stationäre Aufnahme der Patienten bei Therapiebeginn oder bei einem Therapiewechsel kann insbesondere zur Kontrolle der richtigen Einnahme durch geschultes Pflegepersonal sowie für die Behandlung von Nebenwirkungen (z. B. medikamentenassoziierten allergischen Reaktionen) erforderlich sein (gemäß § 39 SGB V, Notwendigkeit einer vollstationären Behandlung). Im Folgenden werden die einzelnen Substanzen im Hinblick auf ihren Einsatz im Kindesalter disku-

tiert. Dosierung, optimale Plasmaspiegel und Nebenwirkungen werden in Tabelle 3 aufgeführt.

Nukleosidische ReverseTranskriptase-Inhibitoren (NRTI) In der Kombination mit einem PI oder NNRTI werden häufig die Substanzen Zidovudin (Retrovir) und Lamivudin (Epivir) kombiniert. Bei älteren Kindern (>35 kg KG) kann mit dem Kombinationspräparat (Combivir=Zidovudin+Lamivudin) begonnen und so die tägliche Tablettenmenge reduziert werden. Die Kombination von Stavudin (Zerit) und Didanosin (Videx) ist bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit als gleichwertig anzusehen. In jüngster Zeit ergibt sich mit dem fünften NRTI Abacavir (Ziagen) eine zusätzliche Kombinationsmöglichkeit z. B. mit Zidovudin oder Lamivudin in der Initialtherapie [29]. Derzeit lässt sich die Gefahr einer Hypersensitivitätsreaktion unter Abacavir, insbesondere bei jüngeren Kindern,noch nicht eindeutig abschätzen. Die Eltern sollten daher über diese Gefahr gut aufgeklärt werden. Bei Auftreten der Hypersensitivitätsreaktion muss in jedem Fall das Medikament dauerhaft abgesetzt werden,da ein Wiederansetzen von Abacavir potenziell fatal verlaufen kann.Ggf.ist mit dem Beginn der Abacavir-Therapie bzw. bei fraglichen Unverträglichkeitsreaktionen eine stationäre Überwachung sinnvoll. Ob eine dieser NRTI-Kombinationen bezüglich Wirksamkeit oder Resistenzentwicklung anderen NRTI-Kombinationen

überlegen ist, lässt sich nach dem derzeitigen Wissensstand nicht beantworten.

Nichtnukleosidische ReverseTranskriptase-Inhibitoren (NNRTI) Bei dem Einsatz von NNRTI sollte beachtet werden, dass eine Monotherapie mit diesen Substanzen innerhalb von wenigen Wochen zur Resistenzentwicklung führen kann. Die antiretrovirale Kombinationstherapie sollte daher nie isoliert mit einem NNRTI begonnen werden. NNRTI müssen immer gleichzeitig mit den anderen antiretroviralen Substanzen eingesetzt werden, sodass eine Hemmung der Virusreplikation gewährleistet ist. Aufgrund der langen Halbwertszeit von 40–50 h muss Efavirenz (Sustiva) nur einmal am Tag (vorzugsweise abends) eingenommen werden, wodurch sich bei einigen Patienten die Compliance für die Gesamttherapie verbessern lässt.Als Nebenwirkungen von Efavirenz können ZNS-Symptome wie Schwindel, Albträume und depressive Stimmungslage vorkommen [35], scheinen aber im Kindesalter eher selten zu sein. Sie treten zu Beginn der Therapie auf und verlieren sich nach 3–6 Wochen bei den meisten Patienten. In etwa 30% der Patienten wird ein juckendes makulöses Exanthem beobachtet, das sich trotz Fortführung der Therapie innerhalb von Tagen bessert. Die Patienten sollten vor Therapiebeginn auf die möglichen Nebenwirkungen hingewiesen werden, um sich auf die schwierige Anfangsphase einstellen zu können. Die häufigste Nebenwirkung

Abb.1  Beurteilung des Therapieansprechens unter HAART anhand des Verlaufs der Viruslast (VL), Patient A ausreichende Viruslastsuppression, Patient B unzureichende Viruslastsuppression, Patient C unzureichende Viruslastsuppression, falls VL>5000(>10.000) oder >1 log vom Nadir (reproduziert innerhalb von 1 Monat), Patient D unzureichende Viruslastsuppression, falls <1,5 log Reduktion nach 6 Monaten Monatsschrift Kinderheilkunde 12•2001

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Arzneimitteltherapie Tabelle 3

Antiretrovirale Medikamente zur Therapie der HIV-Infektion im Kindesalter Medikamente

Dosierung pro Tag (Plasmaspiegel)

Hauptnebenwirkungena

Einnahme

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) Azidothymidin (AZT), Zidovudin (ZDV) Kapseln,Suspension, Tabletten,Ampullen Retrovir®

2-mal 180 mg/m2 p.o.,Alter <3 Monate (z.B.in der Transmissionsprophylaxe): 4-mal 2 mg/kg p.o.oder 4-mal 1,3 mg/kg i.v.Max.2-mal 300 mg

Hämatotoxizität (Neutropenie und Anämie), selten: Myopathie,Myositis,Hepatotoxizität, Laktatazidose

Unabhängig vom Essen

Stavudin (D4 T) Kapseln, Suspension Zerit®

2-mal 1 mg/kg,Max.2-mal 40 mg

Selten: periphere Neuropathie,Pankreatitis, Leberenzymanstieg

Unabhängig vom Essen,Suspension 30 Tage im Kühlschrank haltbar

Zalcitabin (DDC) Tabletten, Suspension in Vorbereitung HIVID®

3-mal 0,01 mg/kg,Max.3-mal 0,75 mg

Selten: periphere Neuropathie,Pankreatitis, Hepatotoxizität,orale und ösophageale Ulzera, Hämatotoxizität

Nüchtern (1 h vor oder 2 h nach dem Essen)

Didanosin (DDI) Tabletten, Suspension Videx®

1-mal 200 oder 2-mal 100 mg/m2 Alter <3 Monate: 2-mal 100 mg/m2, Max.1-mal 400 mg

Selten: periphere Neuropathie,Hyperurikämie, retinale Depigmentation,Pankreatitis, Elektrolytstörungen

Nüchtern (1 h vor oder 2 h nach dem Essen)

Lamivudin (3TC) Tabletten, Suspension Epivir®

2-mal 4 mg/kg,Max.2-mal 150 mg Alter <3 Monate: 2-mal 2 mg/kg

Selten: Neutropenie,periphere Neuropathie, Pankreatitis

Unabhängig vom Essen

Abacavir (ABC) Tabletten, Suspension Ziagen®

2-mal 8 mg/kg,Max.2-mal 300 mg

3% der Patienten in klinischen Studien entwickelten eine potenziell fatale Überempfindlichkeitsreaktion, die gewöhnlich innerhalb der ersten 6 Wochen nach Beginn der Behandlung auftritt

Unabhängig vom Essen

Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) Efavirenz (EFV) Kapseln, Suspensionb Sustiva®

1-mal täglich nach KG: 10–15 kg: 200 mg, 15–20 kg: 250 mg,20–25 kg: 300 mg, 25–33 kg: 350 mg,33–40 kg: 400 mg, >40 kg: 600 mg,Max.1-mal 600 mg

ZNS: Somnolenz,Albträume,Verwirrung, Konzentrationsschwäche,Amnesie,Agitation, Veränderungen der Persönlichkeit,Halluzinationen, Euphorie,Hautausschlag,Teratogen bei Primaten

Unabhängig vom Essen

Nevirapin (NVP) Kapseln, Suspension Viramune®

Einschleichen über 14 Tage, 1-mal 120 mg/m2,dann 2-mal 120–200 mg/m2,Max.2-mal 200 mg

Hautausschlag,selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Leberenzymerhöhung,Hepatitis

Unabhängig vom Essen

Delavirdin (DLV) Tabletten Rescriptor®

Unbekannt,begrenzte Erfahrung mit 2-mal 15–20 mg/kg

Hautausschlag

Unabhängig vom Essen

Nelfinavir (NFV) Kapseln, Suspension Viracept®

2-mal 55 mg/kg Alter <3 Monate: 2-mal 75 mg/kg (Cmax: >3000 ng/ml Cmin: >1000 ng/ml),Max.2-mal 1250 mg

Typisch: Durchfall Selten: gestörter Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel

Mit dem Essen

Ritonavir (RTV) Kapseln, Suspension Norvir®

Vorwiegend als Booster-Medikament eingesetzt: 2-mal 75 mg/m2 Sonst: 2x 350–400 mg/ m2 (Cmax >11.000 ng/ml Cmin >1100 ng/ml), Max.2-mal 600 mg

Als Booster-Medikament kaum Nebenwirkungen. Sonst: Anorexie,Geschmackstörungen,periorale Parästhesie.Selten: Blutungen bei Hämophilie, Pankreatitis,gestörter Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel

Mit dem Essen

Amprenavir (APV)c Kapseln, Suspension Agenerase®

Kapseln: 2-mal 20 mg/kg Saft: 2-mal 22,5 mg/kg (Cmax >5000 ng/ml Cmin >280 ng/ml),Max.2-mal 1200 mg

Periorale Parästhesien,Stevens-Johnson-Syndrom (1%) Unabhängig vom Selten: Blutungen bei Hämophilien,gestörter LipidEssen und Kohlenhydratstoffwechsel,Exanthem

Indinavir (IDV) Kapseln Crixivan®

2-mal 500 mg/m2 Zusammen mit RTV 2-mal 75 mg/m2 Ohne RTV 3-mal 400 mg/m2,Max.3-mal 800 mg

Hyperbilirubinämie (10%)Selten: Nephrolithiasis (4%) Blutungskomplikationen bei Hämophilie,gestörter Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel,Hämolyse, Thrombozytopenie

Proteaseinhibitoren

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Einnahme nüchtern oder mit leichter fettfreier Mahlzeit 1 h vor oder 2 h nach dem Essen.Ausreichende Flüssigkeitszufuhr,nicht mit Grapefruitsaft

Tabelle 3 Fortsetzung

Antiretrovirale Medikamente zur Therapie der HIV-Infektion im Kindesalter Medikamente

Dosierung pro Tag (Plasmaspiegel)

Hauptnebenwirkungena

Einnahme

Saquinavir (SQV) Hartgelkapseln, Weichgelkapseln Invirase®,Fortovase®

Unbekannt,begrenzte Erfahrung mit 2-mal 50 mg/kg

Selten: Blutungen bei Hämophilien,gestörter Lipidund Kohlenhydratstoffwechsel,Photosensitivität

2 h nach MZ Verbesserte Resorption mit Grapefruitsaft

Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Kapseln,Suspension Kaletra®

Nach KG: 7–15 kg: 2-mal 12/3 mg/kg, 15–40 kg: 2-mal 10/2,5 mg/kg, >40 kg: Max.2-mal 400/100 mg

Hautausschlag,Durchfall Selten: Blutungen bei Hämophilien,gestörter Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel,Leberenzymerhöhung

Mit dem Essen

Max. Höchstdosierung, KG Körpergewicht aAlle aufgeführten Medikamente können zu Kopfschmerzen, Müdigkeit, gastrointestinalen Beschwerden, Durchfall, Übelkeit und Hautausschlag führen bEfavirenzsuspension steht im Rahmen eines Expanded-access-Programms zur Verfügung, für Suspension ist 20% höhere Dosierung notwendig als für die Kapseln cIn Kombination mit Efavirenz/Nevirapin höhere Dosierung notwendig (s. Packungsbeilage)

von Nevirapin (Viramune) in der Anfangsphase ist ebenfalls ein ausgeprägtes Hautexanthem, das zum Abbruch der Therapie führen kann. Um die Häufigkeit von Exanthemen zu reduzieren, sollte Nevirapin während einer 2-wöchigen „Einschleichphase“ einmal pro Tag, danach zweimal pro Tag eingenommen werden.

Proteaseinhibitoren (PI) Nelfinavir (Viracept) ist für Kinder ab dem 3. Lebensmonat zugelassen. Als Nebenwirkung treten hauptsächlich Durchfälle auf. Das Medikament wird jedoch von den meisten Kindern gut vertragen. Um die Einnahme zu erleichtern, können die Tabletten in Flüssigkeit gelöst oder verkapselt werden (Leerkapsel 0). Ritonavir (Norvir) ist für Kinder ab dem 12. Lebensmonat zugelassen, als unerwünschte Nebenwirkungen stehen vor allem gastrointestinale Störungen mit initial auftretenden Bauchschmerzen und Erbrechen im Vordergrund [24]. Das Medikament sollte als Kapsel und nicht als Lösung eingenommen werden, da der Geschmack von den meisten Kindern nicht toleriert wird. Ritonavir wird heute vorwiegend als sog. Booster-Medikament eingesetzt. In niedriger Dosis verabreicht hemmt es den Abbau anderer PI in der Leber und erhöht deren Plasmaspiegel, ohne selbst zu relevanten Nebenwirkungen zu führen. Amprenavir (Agenerase) ist ab dem 3. Lebensjahr im Kindesalter zugelassen. Gastrointestinale Störungen einschließlich Diarrhö sowie Kopfschmerzen sind die häufigsten Neben-

wirkungen. Sowohl Nelfinavir, Ritonavir wie auch Amprenavir können gut in Kombination mit 2 NRTI eingesetzt werden. Zu Indinavir (Crixivan) liegen zurzeit nur in begrenztem Umfang Daten mit Jugendlichen vor, da das Medikament für Kinder <16 Jahre derzeit in Deutschland nicht zugelassen ist. In einer niederländischen Studie konnte unter Steuerung mittels Plasmaspiegelkontrollen eine gute antiretrovirale Wirksamkeit nachgewiesen werden [31]. Saquinavir (Fortovase) sollte wegen seiner schlechten Bioverfügbarkeit nur in Kombination mit einem zweiten PI eingesetzt werden und ist daher ein Medikament für eine Folgetherapie [16]. Sehr hoffnungsvolle Daten wurden kürzlich über die neue Koformulierung der Proteaseinhibitoren Lopinavir und Ritonavir (Kaletra) berichtet. Innerhalb dieser Koformulierung dient Ritonavir als Booster-Medikament. Bei 44 naiven und 56 zum Teil intensiv vorbehandelten Kindern wurde in etwa 70 bzw. 60% eine Senkung der Viruslast unter 50 Kopien/ml beobachtet [32].

Beurteilung von Therapieeffektivität und Therapieversagen Viruslastsuppression Abbildung 1 zeigt typische Verläufe der Viruslast nach Beginn einer HAART. Von einem vollständigen Therapieansprechen sprechen wir, wenn die Viruslast unter die Nachweisgrenze gesenkt wird und dort verbleibt. Bisherige Erfahrungen der Autoren zeigen aller-

dings, dass dieser optimale Therapieerfolg nur bei einem Teil der Kinder erreicht werden kann. Für jedes einzelne Kind ist entscheidend, welchem Verlaufstyp es entspricht. Folgende Punkte sprechen für ein Therapieversagen hinsichtlich der Viruslastsuppression: 1. Die Viruslast wird nach 6 Monaten um <1,5 Log-Stufen reduziert. 2. Die Viruslast steigt nach initial gutem Ansprechen auf die Therapie wieder auf >5000 Kopien/ml im bDNA-Assay (>10000 in der RT-PCR) oder um >1 Log-Stufe über den Nadir an oder der Initialwert (set point) wird überschritten.

Immunologische und klinische Kriterien Immunologische Kriterien für ein Therapieversagen können sein: eine Progression innerhalb der CDC-Kategorien [36, 38], stark abfallende CD4-Zellen >30% des Absolutwerts in <6 Monaten oder bei Kindern mit CD4<15% ein Abfall der CD4-Prozentzahl von >5%. Klinische Kriterien können eine Toxizität der Medikamente, eine Progression innerhalb der CDC-Klassifikation [36, 38], eine auffällige Häufung banaler Infekte ohne Änderung des Stadiums, eine beginnende Enzephalopathie oder eine Gedeihstörung darstellen. Interessanterweise wird bei einigen Patienten trotz unzureichender Viruslastsuppression dennoch eine signifikante und langfristige Zunahme der CD4-Zellzahlen beobachtet, und die Unterschiede der CD4-Zellrekonstitution Monatsschrift Kinderheilkunde 12•2001

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Arzneimitteltherapie Vorschläge für Therapiesequenzen

Tabelle 4

Empfehlungen bei Therapiewechsel Altes Regime

Neues Regime

2 NRTI

2 Neue NRTI+ 1 PI/NNRTI, falls 2 neue NRTI nicht möglich: mindestens 1 neuer NRTI+1 PI/NNRTI

2 NRTI+PI A+B+Nelfinavir A+B+Ritonavir A+B+Indinavir A+B+Saquinavir Multiple Vortherapie

Die nachfolgenden Vorschläge stellen lediglich eine Orientierung dar (Tabelle 5). Für diese Kombinationen liegen bei einigen Autoren Erfahrungen vor. Das Alter des Kindes (nicht alle Medikamente sind für alle Altersklassen zugelassen), die Verfügbarkeit geeigneter Darreichungsformen, Nebenwirkungen und Interaktionen mit anderen Medikamenten müssen berücksichtigt werden.

X+Y+SQV+RTVa X+Y+SQV+RTVa oder X+Y+IDV+RTVa oder X+ABC+EFV X+Y+SQV+ RTVa oder X+ABC+EFV X+Y+SQV+ RTVa oder X+Y+IDV+ RTV oder X+ABC+EFV Lamivudin+Abacavir+Amprenavir+EFV+RTVa oder Lamivudin+Abacavir +Amprenavir+Delavirdin, Resistenzanalyse, Einsatz von Lopinavir

Wenig sinnvolle Kombinationen antiretroviraler Medikamente

A+B bzw. X+Y stehen für NRTI, RTV Ritonavir, NFV Nelfinavir, IDV Indinavir, SQV Saquinavir, NVP Nevirapin, EFV Efavirenz, DLV Delavirdin, ABC Abacavir, PI Proteaseinhibitor aRTV niedrig dosiert: 2-mal 50–75 mg/m2 Tag

zwischen virologisch erfolgreicher und nicht erfolgreicher Therapie sind nicht signifikant. Die Ursache dieses Phänomens, das auch in anderen Studien beobachtet wird, ist ungeklärt. Eine mögliche Erklärung wäre eine verminderte Virulenz („Fitness“) der unter Selektionsdruck (HAART) in vivo entstehenden Virusvarianten, wie sie in vitro bereits gezeigt worden ist [39]. Dies zeigt, dass eine eindeutige Definition des Therapieversagens (z. B. nur aufgrund der Viruslast) schwierig ist.

Zusammenfassend sollten Viruslastverlauf, immunologische und klinische Befunde bei der Entscheidung zum Therapiewechsel berücksichtigt werden. Eine eindeutige, allgemein gültige Empfehlung für die Indikation zur Therapieumstellung kann aber zum jetzigen Zeitpunkt nicht gegeben werden.

wissenschaftlich etabliert. Eine entsprechende Studie (PERA oder Penta-8) ist in Vorbereitung. Wir empfehlen, solange bis geeignete Daten vorliegen, spätestens vor der 3. Umstellung einen Resistenztest durchzuführen (z. B. Dr. B. Schmidt, Institut für klinische und molekulare Virologie, Nationales Referenzzentrum für Retroviren, Schlossgarten 4, 91054 Erlangen) und wenn möglich mindestens 2–3 empfindliche Medikamente neu in die Therapie einzuführen. Hierbei ist selbstverständlich die Medikamentenanamnese zu beachten. Zum Einsatz einer Mega-HAART-Therapie mit der Kombination von 5 bis 6 antiretroviralen Substanzen liegen im Kindesalter keine Daten vor. Dennoch kann es in Einzelfällen mit Therapieversagen trotz multipler Vortherapie notwendig sein, bis zu 5 Medikamente einzusetzen (s. Tabelle 4).

Aus verschiedenen Überlegungen heraus (Kreuzresistenzen, Kumulation von Nebenwirkungen etc.) sind bestimmte Kombinationen von NRTI kontraindiziert: ● ● ● ●

AZT+D4T DDC+DDI D4T+DDC 3TC+DDC.

Medikamenteninteraktionen Um die notwendige Arzneimittelsicherheit für Kinder zu gewährleisten, sind bei Einsatz anderer Medikamente vielfältige Arzneimittelinteraktionen zu berücksichtigen. Es gibt eine große Zahl an Medikamenteninteraktionen, die die Steuerung der Therapie unter Beibehaltung der Sicherheit für den Patienten außerordentlich schwierig machen. Ein besonderes Beispiel stellt die medikamentöse Behandlung von Begleitinfektionen (Tuberkulose, CMV-Infektion etc.) dar. Wegen der zu erwartenden Interaktionen mit der HAART und der Gefahr z. T. schwerer Nebenwirkungen wird emp-

Therapieumstellung Tabelle 4 gibt eine Übersicht über denkbare Behandlungsalternativen. Die Senkung der Viruslast hängt vor allem von der antiretroviralen Vortherapie ab. Je intensiver und länger vorbehandelt wurde, umso geringer ist die Reduktion. Bei Erwachsenen wurde in randomisierten, prospektiven Studien gezeigt, dass eine nach Resistenztests gesteuerte Therapieumstellung zu einem besseren Therapieansprechen führen kann [2, 8]. Der Wert von genotypischen oder phänotypischen Resistenztests zur Optimierung der Therapie ist bei Kindern noch nicht

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Tabelle 5

Vorschläge für Therapiesequenzen Therapieregime 1.Wechsel bei Beginn ZDV-3TC-NFV ZDV-3TC-EFV ZDV-ABC-NFV D4T-DDI-NFV

D4T-DDI-EFV oder D4T-DDI-SQV-RTV D4T-DDI-NFV D4T-DDI-EFV oder D4T-DDI-SQV-RTV ZDV-3TC-SQV-RTV oder ZDV-3TC-EFV

Resistenztestung Resistenztestung Resistenztestung Resistenztestung

ZDV Zidovudin, 3TC Lamivudin, NFV Nelfinavir, D4T Stavudin, DDI Didanosin, EFV Efavirenz, SQV Saquinavir, RTV Ritonavir, ABC Abacavir

fohlen, Rücksprache mit einem Zentrum zu nehmen, das Erfahrungen mit der HAART im Kindesalter hat. Weitere Informationen unter http://www.hiv-druginteractions.org.

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Modifikation der HAART bei Hepatitis B Studien bei Erwachsenen haben für Lamivudin (3TC) eindeutige antivirale Aktivität gegenüber Hepatitis-B-Virus gezeigt [19]. Auch wenn größere Studien bisher noch nicht vorliegen, erscheint es sinnvoll, bei gegebener Indikation zur HAART ein Regime unter Einschluss von 3TC zu wählen [17]. Ziel dabei ist nicht nur, die Replikation von HepatitisB-Virus zu hemmen, sondern auch einen potenziellen Kofaktor bei der HIVReplikation zu vermindern. Erhöhungen der Transaminasen sind unter HAART bei erwachsenen Patienten mit Hepatitis B oder Hepatitis C und HIV-Infektion häufiger, führen aber selten zum Abbruch der antiretroviralen Therapie [3].

PAAD-Konsensusgruppe ●

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Prof. Dr. I. Grosch-Wörner, Dr. K. Seel Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Tagesklinik Kinder Virchow-Klinikum Charite Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Tel.: 030/450 66 501; Fax 030/450 66 956 E-Mail: ilse.grosch-woerner@charite. de; [email protected] Priv.-Doz. Dr. med. T. Böhler Medizinischer Dienst Krankenkassen Baden-Württemberg, Heidelberg Adenauerplatz 1 69115 Heidelberg E-Mail: [email protected] Dr. B. Buchholz HIV-Ambulanz Universitätskinderklinik Klinikum Mannheim 68167 Mannheim Tel.: 0621–383–2504; Fax 0621–383–2026 E-Mail: [email protected]

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Dr. G. Notheis, Priv.-Doz. Dr. U. Wintergerst Immundefektambulanz Dr. von Haunersches Kinderspital Universität München Lindwurmstraße 4 80337 München Tel.: 089–5160–3931; Fax 089–5160–3964 E-Mail: [email protected]. uni-muenchen.de; [email protected]. uni-muenchen.de Dr. M. Funk Zentrum für Kinderheilkunde Immundefektambulanz Johann-Wolfgang-GoetheUniversität Theodor-Stern-Kai 7 60596 Frankfurt am Main Tel.: 069–6301–6432; Fax 069–6301–4464 E-Mail: [email protected] Dr. T. Niehues Ambulanz für Pädiatrische Immunologie und Rheumatologie Zentrum für Kinderheilkunde Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf Tel.: 0211–811–8297; Fax 0211–811–6539 E-Mail: [email protected]

Danksagung. Wir danken der Michael Stich Stiftung (Postfach 305290, 20136 Hamburg) und der Kinder-Aids-Hilfe Deutschland (Kasernenstraße 59, 40213 Düsseldorf) für die großzügige Unterstützung in der Versorgung HIV-infizierter Kinder in Deutschland.

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