L’Endocrinologo DOI 10.1007/s40619-015-0112-7
R A S S E G NA
La sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 2 in Italia Corrado Betterle1 · Silvia Garelli1 · Monica Salvà1
© Springer International Publishing AG 2015
Sommario Questo articolo prende in considerazione l’epidemiologia, la clinica, l’immunologia, la genetica, la diagnostica per immagini e la terapia della sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 2 in generale. Presenta inoltre tali caratteristiche in un’ampia popolazione italiana con questa sindrome.
Nel 1964 Carpenter [3] notò che nella sindrome di Schmidt, oltre ad una maggiore incidenza di tiroidite cronica (TC), poteva associarsi anche il diabete mellito di tipo 1 (DM-1) [4] per cui la triade MA, tireopatia autoimmune (TA) e DM-1 fu denominata anche sindrome di Carpenter.
Parole chiave Poliendocrinopatie autoimmuni · Sindromi autoimmuni multiple · Morbo di Addison · Tireopatie autoimmuni · Diabete mellito tipo 1
Caratteristiche generali della sindrome
Introduzione storica Le sindromi poliendocrine autoimmuni (SPA) sono condizioni caratterizzate dall’associazione di due o più patologie di tipo autoimmune. La prima dimostrazione dell’esistenza di associazioni di più malattie autoimmuni ha origini remote: già nel 1849, Addison descrisse per la prima volta il caso di un paziente affetto da Morbo di Addison (MA) idiopatico, anemia perniciosa e vitiligine [1]. Per quanto riguarda la SPA di tipo 2, cioè l’associazione tra il MA non tubercolare e la tiroidite linfocitaria, la prima descrizione fu fatta da Schmidt nel 1926 [2] e da allora fu definita sindrome di Schmidt. Proposto da Corrado Betterle. Materiale elettronico supplementare La versione elettronica di questo articolo (DOI:10.1007/s40619-015-0112-7) contiene materiale supplementare, disponibile per gli utenti autorizzati.
B C. Betterle
[email protected]
1
Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Complessa di Endocrinologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Padova, Via Ospedale Civile 105, 35128 Padova, Italia
Nel 1980 Neufeld e Blizzard [5] furono i primi che stilarono una classificazione su base clinica delle SPA organizzandole in 4 tipi (Tabella 1). Tuttavia, tenuto conto che: 1. il numero di patologie autoimmuni negli anni successivi è andato aumentando e, quindi, le associazioni sono diventate sempre più complesse; 2. il termine di SPA non è completamente appropriato poiché, se alcuni di questi pazienti hanno multiple patologie endocrinologiche (es. MA+TC o TC+DM-1), vi è spesso un’associazione anche tra malattie non endocrine (candidiasi cronica e ipoparatiroidismo o TC e gastrite autoimmune o TC e celiachia, ecc.); 3. la storia naturale delle patologie autoimmuni può evolvere attraverso tre stadi: inizialmente può essere presente uno stadio potenziale, caratterizzato dalla presenza di una predisposizione genetica associata alla positività anticorpale, in assenza di danno d’organo e di evidenza clinica di malattia, seguito da uno stadio subclinico caratterizzato dalla presenza di autoanticorpi circolanti associati all’evidenza (ove possibile) di deterioramento dell’organo bersaglio in assenza però di sintomatologia clinica e, infine, da uno stadio clinico in cui la patologia è clinicamente manifesta [6, 7]; oggi noi possiamo identificare una SPA non solo nei pazienti con due o più malattie autoimmuni clinicamente manifeste,
L’Endocrinologo
come proposto inizialmente da Neufeld e Blizzard [5], ma anche nei casi con SPA subclinica o potenziale. In seguito a queste considerazioni, negli anni recenti abbiamo ripreso, modificato e ampliato la vecchia classificazione di Neufeld e Blizzard, come da Tabella 2 [6, 7]. È stato inoltre da noi proposto il termine più appropriato di Multiple Autoimmune Syndromes (MAS) per definire queste SPA [6, 7]. Tabella 1 Classificazione della SPA secondo Neufeld e Blizzard SPA 1
Candidiasi mucocutanea cronica, ipoparatirodismo cronico, Morbo di Addison (almeno 2 presenti)
SPA 2
Morbo di Addison, tireopatia autoimmune e/o diabete mellito tipo 1
SPA 3
Tireopatia autoimmune associata con: 3(A) diabete mellito tipo 1; 3(B) gastrite autoimmune semplice o con anemia perniciosa; 3(C) vitiligine, alopecia o miastenia gravis
SPA 4
due o più patologie autoimmuni che non ricadano nelle precedenti categorie
Tabella 2 Classificazione delle SPA/MAS (modificata da [6, 7]) SPA/MAS-1 o Autoimmune Poly-Endocrine Candidiasis Ectodermal Dystrophy (APECED)
Candidiasi mucocutanea cronica, ipoparatiroidismo cronico, Morbo di Addison (almeno due presenti)
SPA/MAS-2 o Sindrome di Schmidt
– Morbo di Addison (sempre presente) + – Tireopatia autoimmune clinica, subclinica o potenziale e/o – Diabete mellito tipo 1 clinico, subclinico, potenziale
SPA/MAS-3
– Tireopatia autoimmune clinica, subclinica o potenziale + – 3A (una o più malattie autoimmuni endocrine cliniche, subcliniche o potenziali) (escluso il Morbo di Addison); – 3B (una o più malattie autoimmuni gastrointestinali o epatiche cliniche, subcliniche o potenziali); – 3C (una o più malattie autoimmuni cutanee, del sistema nervoso, o ematologiche cliniche, subcliniche o potenziali); – 3D (una o più malattie autoimmuni reumatologiche, o vasculitiche cliniche, subcliniche o potenziali)
SPA/MAS-4
Qualsiasi altra combinazione di malattie autoimmuni cliniche, subcliniche o potenziali non inclusa nelle precedenti
Tabella 3 SPA/MAS-2 combinazioni possibili cliniche, subcliniche e potenziali della triade principale
Per quanto riguarda la SPA/MAS-2, essa può quindi oggi essere caratterizzata non solo dalla associazione di MA + una tireopatia autoimmune e/o diabete mellito di tipo 1 come proposto da Neufeld, ma da una più complessa associazione come riassunto nella Tabella 3. In questo modo la frequenza della SPA/MAS-2 è diventata più frequente di quanto segnalato in passato. Riguardo alla classificazione delle SPA non tutti sono daccordo su tali classificazioni, infatti, ci sono gli splitters (o separatori) che sono in accordo con Neufeld [5], tra i quali ci siamo anche noi [6, 7], che sono fautori dell’esistenza di 4 forme separate di SPA/MAS, e i lampers (o raggruppatori) [8]. Questi ultimi riconoscono la sola dicotomia tra SPA-1 e SPA-2. Infatti, essi considerano: – la SPA/MAS-1 come l’associazione di candidiasi mucocutanea cronica + ipoparatiroidismo cronico + Morbo di Addison (detta anche SPA giovanile) associata alla presenza di mutazioni del gene AIRE; – la SPA/MAS-2 nei casi con qualsiasi altra associazione di malattie autoimmuni non considerate nel precedente gruppo (per contrasto chiamandola SPA dell’adulto con un esordio più avanzato e associata all’HLA) [8]. Tra i raggruppatori alcuni considerano, inoltre, che la SPA/MAS-2 possa non avere la presenza obbligatoria del MA e ammettono, invece, la presenza dell’ipoparatiroidismo, cosa che può creare quindi, secondo noi, una certa confusione con la SPA/MAS-1 [9]. A nostro avviso, la distinzione di SPA/MAS in 4 tipi permette di classificare meglio condizioni clinicamente tra loro differenti per inquadramento diagnostico, andamento clinico, età di comparsa, genetica e progressione di malattia.
Ipotesi patogenetiche Se, da un lato, comunemente si ammette che una malattia autoimmune sia la combinazione di più fattori (genetici, epigenetici, ambientali ed endogeni) che concorrono nella sua patogenesi (Fig. 1), dall’altro non è ancora chiaro perché un individuo sviluppi una singola malattia autoimmune e perché un altro sviluppi una SPA [10]. Una delle ipotesi formulate per spiegare la comparsa di una SPA prevedeva che tessuti derivati da una stessa linea germinale potessero condividere antigeni target con elementi ambientali esogeni capaci di stimolare una risposta immunitaria comune [11]; tuttavia, questa teoria potrebbe essere valida per spiegare associazioni di patologie come TC e ga-
Morbo di Addison +
Tireopatia autoimmune clinica e/o DM-1
SPA/MAS-2 clinica
Morbo di Addison +
Tireopatia autoimmune subclinica e/o alterata tolleranza glucidica
SPA/MAS-2 subclinica
Morbo di Addison +
Autoanticorpi anti-tiroidei e/o anti-pancreas endocrino
SPA/MAS-2 potenziale
L’Endocrinologo
Fig. 1 Fattori che condizionano lo sviluppo di una malattia autoimmune
striti, che condividono la stessa linea germinale endodermica, ma non riesce a giustificare, per esempio, l’associazione tra patologie coinvolgenti tiroide e/o pancreas (origine endodermica) e surrene (origine mesodermica) che sono proprio quelle che interessano la SPA/MAS-2. Le difficoltà nella progressione delle conoscenze in merito alla patogenesi delle SPA derivano anche dalla rarità di modelli animali capaci di sviluppare spontaneamente tali patologie.
Epidemiologia della SPA/MAS-2 La SPA/MAS-2 è una rara condizione con una prevalenza di 1,4–2 pazienti ogni 100.000 abitanti, con incremento dell’incidenza di tale condizione negli anni recenti grazie anche alla possibilità di identificare casi con SPA/MAS-2 subclinica e/o potenziale. La malattia può svilupparsi a qualsiasi età, anche se soggetti di età media (30–50 aa) e di sesso femminile sono quelli maggiormente coinvolti, con un rapporto F/M fino a 3,7/1. Come già precisato, la condizione si caratterizza dall’associazione di Morbo di Addison (MA) (sempre presente) con una tireopatia autoimmune (TA) e/o diabete mellito di tipo I (DM-1), non solo clinicamente manifesti ma anche in fase subclinica o potenziale (Tabella 3). In passato sono stati pubblicati vari lavori sulla SPA/MAS-2; in particolare, quattro lavori comprendevano una coorte di pazienti [9, 12–14] le cui caratteristiche sono riassunte nella Tabella 4. Il coinvolgimento della tiroide (sotto forma di tiroidite cronica o di Morbo di Graves) è
risultato presente tra il 69 e l’88% dei casi, mentre il 23– 52% dei pazienti aveva DM-1. Altre patologie erano presenti in questi pazienti come condizioni minori, ma a bassa frequenza rispetto alla SPA/MAS-1 (Tabella 4).
Genetica della SPA/MAS-2 La SPA/MAS-2 è una condizione autosomica dominante a penetranza, però, incompleta; più frequentemente nei parenti di primo grado di pazienti SPA/MAS-2 si è notata un’elevata frequenza di patologie autoimmuni. In questo gioca un ruolo importante l’assetto genetico e, in particolare, il pattern HLA capace di determinare la risposta T cellulare agli antigeni. Differenti studi hanno riconosciuto negli alleli di Classe II HLA DQ2-8 e DR3-4 (e meno frequentemente DP) i determinanti più significativi nello sviluppo delle patologie connesse nella SPA/MAS-2 [15]. Inoltre, sono stati coinvolti nella SPA/MAS-2 geni della Classe III dell’HLA quali il gene per TNF-α, alcuni geni della classe I dell’HLA quali il MICA [9]. Inoltre, sono stati coinvolti anche altri geni quali il cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4), che è un inibitore delle cellule T e il protein PTPN22 [9].
SPA/MAS-2 in Italia Presso la nostra UOC di Endocrinologia sono stati raccolti e seguiti 561 pazienti affetti da SPA/MAS-2 che provenivano prevalentemente dal Nord Italia, ma anche da tutte le altre regioni del territorio nazionale per cui possiamo consi-
L’Endocrinologo Tabella 4 Malattie maggiori e minori e loro frequenza nella SPA 2 in 4 coorti di pazienti Casistica
Neufeld 1981 [12]
Papadopoulos 1990 [13]
Betterle 2004 [14]
Kahaly 2009 [9]
Range
Numero casi studiati
224
22
146
151
Femmine/Maschi
nd
2/7
4/1
3/1
Componenti fondamentali
%
%
%
%
%
Morbo di Addison
100
100
100
33
33–100
Malattie autoimmuni della tiroide
69
73
88
61
61–88
DM di tipo 1
52
41
23
44
23–52
Componenti minori
%
%
%
%
%
Vitiligo
4,5
4,5
12
20
4,5–20
Ipogonadismo ipergonadotropo
3,6
9,0
10
5,3
3,6–10
Alopecia
0,5
nd
4
nd
0,5–4
Gastrite atrofica con o senza AP
nd
nd
3
5,3
3–5,3
Artrite cronica
nd
nd
2
nd
2
Epatite autoimmune
nd
nd
3
nd
3
Miastenia gravis
nd
n
0
nd
0
Ipoparatiroidismo
0
0
0
3
0–3
Ipopituitarismo
nd
nd
0
2
0–2
Fig. 2 Numero di pazienti con diagnosi di SPA/MAS-2 suddiviso per decadi dal 1947 ad oggi seguiti presso il nostro centro
derare che la nostra casistica possa essere espressione della SPA/MAS-2 italiana. Si tratta, comunque, della più vasta casistica di pazienti con questa patologia raccolta fino ad ora in un’unica nazione. I pazienti sono stati arruolati secondo i criteri di Neufeld e Blizzard [5] rielaborati da Betterle e collaboratori [6, 7], che implicano la presenza obbligatoria del MA associato a una TA e/o al DM-1, includendo non solo i casi clinici, ma anche quelli subclinici o potenziali (cioè anche quelli con il MA associato alla presenza degli autoanticorpi markers della TA (anti-tireoperossidasi, TPOAbs, e/o antitireoglobulina, TgAbs) e/o del DM-1 (anti-insula pancreatica, ICA, e/o anti-decarbossilasi dell’acido glutammico, GADAbs). In questi pazienti è stata ricercata, inoltre, la presenza di altre patologie autoimmuni minori mediante valutazione cli-
nica e/o determinazione di test ematochimici specifici e/o presenza degli autoanticorpi tipici delle singole patologie. Il reclutamento di questi pazienti è avvenuto in un intervallo di tempo compreso tra il 1947 e il 2014, come evidente in Fig. 2, con incremento della frequenza negli anni 1987– 2014. I pazienti sono stati seguiti per un periodo medio di osservazione di circa 14 anni per un complessivo follow-up di 7365 anni dopo la comparsa del MA. L’età media di comparsa del MA è stata di 36 anni; tuttavia, la malattia è comparsa tra i 6 mesi e gli 80 anni, con una distribuzione nelle differenti decadi di vita, come evidenziato nella Fig. 3. Solo il 13% dei pazienti ha sviluppato la SPA/MAS-2 in età pediatrica-giovanile (sotto i 20 anni) con rapporto Adulti/Giovani di 8,5/1, a differenza della SPA/MAS-1 che si sviluppa nel 90% dei casi in età pediatrica; pertanto, la
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Fig. 3 Classi di età di esordio del MA, delle TA e del DM-1 nei nostri pazienti con SPA/MAS-2
SPA/MAS-2 è una sindrome appannaggio della popolazione adulta anche se non in modo esclusivo, con rapporto F/M pari a 2/1. Al termine del follow-up, 491 (87%) dei nostri pazienti con SPA/MAS-2 sono risultati affetti da una TA clinica o subclinica. L’età media alla diagnosi della TC è stata di 35 anni con range tra 8 e 80 anni e una distribuzione di malattia per tutte classi di età, come dimostrato nella Fig. 3. Per quanto riguarda il DM-1, al termine del follow-up 80 pazienti (14%) ne sono risultati affetti a un’età media di 25 anni e range tra 2 e 63 anni. Nella Fig. 3 è presentata la distribuzione per classi d’età dei pazienti con DM-1.
Tabella 5 Combinazioni della triade principale della SPA/MAS-2 (*, due malattie; ‡, tre malattie; #, presenza di MA con autoanticorpi anti-tiroidei e/o anti pancreas endocrino)
SPA/MAS-2: come si combinano le tre patologie principali
SPA/MAS-2: prevalenza delle tre malattie autoimmuni principali
In 459 dei 561 pazienti (81%) con SPA/MAS-2 la sindrome era costituita dalla presenza di MA combinato con una sola delle altre malattie autoimmuni fondamentali, cioè con le TA o col DM-1, mentre solo in 56 casi (11%) la malattia si era manifestata con la triade completa; infine, in 46 casi (8%) la SPA/MAS-2 era costituita dalla presenza del MA (unica malattia clinicamente presente associata alla presenza degli anticorpi di una o delle altre due malattie in assenza di alterazioni funzionali tiroidee e/o pancreatiche). La Tabella 5 riassume le varie combinazioni della SPA/MAS-2 nella nostra casistica.
Al termine del follow-up dei 561 pazienti studiati, 491 (87%) sono risultati affetti da una TA clinica o subclinica: in particolare, 422 avevano una TC (75%) ed erano in terapia ormonale sostitutiva con L-tiroxina, 69 avevano un Morbo di Graves (MG) (12%) in fase attiva e, quindi, in terapia con farmaci antitiroidei o in terapia con L-tiroxina per esito di terapia con radioiodio o chirurgia; la maggior parte di tali pazienti erano positivi per TPOAbs e/o TgAbs o per anticorpi anti-recettore del TSH; inoltre, erano presenti 37 pazienti positivi per autoanticorpi anti-tiroide con normale funzione tiroidea (Tabella 6). Questi ultimi pazienti saranno seguiti
Combinazioni SPA/MAS-2
No casi
%
MA + TC*
372
66
MA + MG*
63
11
MA + DM-1*
24
4
MA + TC + DM-1‡
50
10
MA + MG + DM-1‡
6
1
MA + anticorpi anti-tiroide e/o anti-pancreas endocrino#
46
8
L’Endocrinologo Tabella 6 Frequenza e tipo di malattie autoimmuni cliniche subcliniche o potenziali principali (*) o minori (#) nella SPA/MAS-2 Patologie
Pazienti no (%)
Età media
F/M
Morbo Addison*
561 (100)
36 (1–80)
2/1
– Tiroidite cronica
422 (75)
35 (8–80)
2,5/1
– Morbo Graves
69 (12)
31 (7–55)
0,5/1
491 (87)
35 (7–80)
Tireopatie autoimmuni*
TOT – Solo positività anticorpale
37 (6)
Diabete autoimmune* – DM-1
TOT
– Solo positività anticorpale
80 (14)
25 (2–63)
1,2/1
41 (7)
Menopausa precoce (su 387 femmine)#
TOT
StCA e/o Abs contro antigeni della steroidogenesi
74 (19)
32 (18–40)
26 (6,7)
Gastrite autoimmune# – isolata e/o con anemia macrocitica
TOT
79 (14)
Vitiligo#
TOT
58 (10)
Patologie reumatiche autoimmuni#
TOT
35 (6,2)
– PCA e/o IFA positivi
45
3/1
101 (18) 31
1,8/1 5/1
S. di Sjogren (9), Psoriasi (9), Artrite reumatoide (7), F. di Raynaud (4), LES (4), Connettivite indifferenziata (1), CREST (1) Alopecia#
TOT
19 (3,3)
Patologie ematologiche#
TOT
19 (3,3)
TOT
13 (2,3)
29
3,7/1
28
1,3/1
Piastrinosi/poliglobulia (7), orticaria da crioglobuline (4), piastrinopenia (3), orticaria cronica (3), deficit IgA (2) Celiachia# Abs Patologie neurologiche#
1 TOT
4 (0,7)
3/1
TOT
4 (0,7)
3/1
Sclerosi multipla (3), miastenia gravis (1) Malattie infiammatorie croniche intestinali#
annualmente con il dosaggio del TSH, in quanto la presenza di tali anticorpi determina un rischio di disfunzione del 3,8% per anno. Per quanto riguarda il DM-1, al termine del follow-up 80 pazienti (14%) ne sono risultati affetti, la maggior parte di essi presentavano la positività anticorpale verso il pancreas endocrino; inoltre, 41 pazienti presentavano una positività anticorpale verso il pancreas endocrino in assenza di alterazione della tolleranza glucidica (Tabella 6). Questi ultimi pazienti verranno seguiti annualmente con valutazione di glicemia e HbA1c, perché la presenza di tali anticorpi infonde in tale popolazione un rischio di DM-1 dello 0,2% per anno.
quenti sono risultate: la menopausa precoce (MP) (19% delle femmine), la gastrite autoimmune isolata o associata all’anemia perniciosa (14%), la vitiligine (10%), le malattie reumatiche autoimmuni (6,2%), l’alopecia (3,3%), le patologie ematologiche autoimmuni (3,3%), la celiachia (2,3%), le patologie neurologiche autoimmuni e le malattie infiammatorie intestinali (0,7%) rispettivamente (Tabella 6). Inoltre, una parte di questi pazienti sono risultati positivi per gli autoanticorpi specifici delle varie patologie minori senza un corrispettivo clinico o subclinico, per cui saranno periodicamente rivalutati per la funzione degli organi segnalati da autoimmunità (Tabella 6).
SPA/MAS-2: tumori SPA/MAS-2: prevalenza delle malattie autoimmuni minori I pazienti con SPA/MAS-2 possono presentare una costellazione di altre patologie autoimmuni minori; quelle più fre-
Una menzione a parte meritano le malattie tumorali maligne: l’8% della nostra popolazione con SPA/MAS-2 ha sviluppato neoplasie maligne; la più frequente è rappresentata dal tumore della mammella, seguita dalle neoplasie tiroi-
L’Endocrinologo Tabella 7 Frequenza e tipi di tumore nella SPA/MAS-2 Tumori
No pazienti
Mammella/utero
13
Tiroide
10
Cerebrali/neurologici
8
Gastroenterico
4
Sistema linfatico
4
Cute/mucose/osso
3
Polmone
1
Paratiroide
1
Parotide
1
Seminoma
1
TOT
45 (8%)
F/M
32/13
dee, a riprova del fatto che le patologie autoimmuni possono rappresentare talora una condizione favorente lo sviluppo di tumore (Tabella 7) [16].
SPA/MAS-2: Morbo di Addison e autoanticorpi anti-corteccia del surrene Nei nostri pazienti con SPA/MAS-2 (tutti affetti da MA) gli autoanticorpi anti-corteccia del surrene ricercati mediante immunofluorescenza indiretta su sezioni criostatiche di surrene umano o di animale (ACA) e/o gli autoanticorpi anti21-idrossilasi (21-OHAbs) ricercati mediante metodi RIA valutati entro 2 anni dalla diagnosi di MA sono risultati positivi nel 97% dei casi (Fig. 4). Nei pazienti con MA di durata tra 2 e 10 anni di malattia, il 91% è risultato positivo per almeno un anticorpo (Fig. 4). Nei pazienti con durata di malattia > 10 anni, l’83% era ancora positivo per almeno un anticorpo (Fig. 4), dimostrando una correlazione molto elevata tra malattia e positività autoanticorpale e rilevando anche una tendenza molto lenta alla riduzione della frequenza autoanticorpale. Dai nostri dati emerge anche una correlazione lineare tra ACA e 21-OHAbs, anche se i 21-OHAbs sono risultati leggermente più specifici e sensibili degli ACA.
Fig. 4 Frequenza degli ACA e/o 21-OHAbs nei pazienti con MA di durata variabile di malattia
Per quanto riguarda il morbo di Graves (MG), il 74% ha sviluppato la patologia precedentemente all’insorgenza del MA e il 26% dopo la diagnosi di MA. Per quanto riguarda il DM-1, il 66% degli affetti ha sviluppato DM-1 precedentemente alla diagnosi MA, mentre il 34% lo ha sviluppato successivamente alla diagnosi di MA. Per quanto riguarda la menopausa precoce (MP), il 78% delle pazienti affette ha sviluppato la malattia prima della diagnosi di MA e il 22% dopo la diagnosi del MA. Per quanto riguarda la gastrite autoimmune il 23% dei pazienti l’ha sviluppata prima del MA, mentre il 77% è stato diagnosticato successivamente al MA. Infine, per quanto riguarda la celiachia, il 77% l’ha sviluppata successivamente al MA, solo nel 23% dei casi la diagnosi è stata posta prima del MA ad un’età media di 28 anni. Pertanto, risulta importante al momento dell’esordio del MA ricercare, qualora non fossero già note, le TA, la gastrite autoimmune, il DM-1, la MP e la celiachia. Se la donna ha meno di 40 anni, sarà utile valutare se esistono alterazioni del ciclo e/o anticorpi contro le cellule steroido-secernenti. Nonostante la rarità della celiachia, questa si sviluppa in genere dopo il MA, per cui nei pazienti con SPA/MAS-2 andrebbero ricercati gli anticorpi anti-tranglutaminasi, soprattutto in presenza di disturbi sospetti per celiachia. Anche ICA e GAD-Abs dovrebbero essere ricercati, in quanto è possibile che, in alcuni casi anticorpo-positivi, possa avvenire un esordio più tardivo del DM-1.
SPA/MAS-2: relazione temporale tra la comparsa del Morbo di Addison e delle altre patologie autoimmuni
Genetica della SPA-2 nella popolazione italiana
Grazie alla numerosità del nostro campione abbiamo potuto valutare, per la prima volta, il rapporto temporale tra insorgenza delle diverse patologie rispetto al MA, come evidente in Fig. 5. Nei pazienti affetti anche da TC, il 52% ha sviluppato la malattia prima del MA, mentre il 47% dopo il MA.
Per quanto riguarda la familiarità nella nostra popolazione con SPA/MAS-2, solo 11 casi (2%) presentavano un altro familiare affetto da MA e solo 2 casi presentavano un altro familiare affetto da SPA/MAS-2. Di 156 pazienti con SPA/MAS-2 è stato indagato il pattern genetico e, rispetto
L’Endocrinologo Fig. 5 Rapporti temporali tra MA e altre patologie
Fig. 6 Frequenza degli HLA nei pazienti con SPA/MAS-2
alla popolazione generale di controllo, sono risultati significativamente aumentati DRB1*03 e DRB1*04, sottolineando un fattore genetico predisponente, mentre sono risultati significativamente ridotti DRB1*01, DRB1*07 e DRB1*13, a sottolineare un elemento genetico di protezione, con una distribuzione come da Fig. 6. Abbiamo anche valutato se vi erano correlazioni particolari con le differenti combinazioni di malattie (MA+TA o MA+DM-1, o MA+TA+DM-1), ma non sono emerse differenze significative nel pattern genetico HLA [17].
Diagnostica per immagini La diagnostica per immagini, con TAC, RMN o ecografia dei surreni, è stata indagata in 189 pazienti con SPA/MAS-2; il 98% presentava surreni di dimensioni normali o ridotte. Solo in 4 casi veniva segnalato un surrene lievemente più globoso del controlaterale. Ne deduciamo che la presenza degli anticorpi anti-corteccia del surrene definisca la natura autoimmune del MA e che, in caso di loro positività, non sia necessario ricorrere all’imaging surrenalico. L’imaging
è opportuno eseguirla, invece, in caso di negatività degli anticorpi anti-surrene per documentare altre forme eziologiche di MA [17].
Terapia Il trattamento della SPA/MAS-2 è di tipo sostitutivo dato dalla somma dei trattamenti delle singole patologie coinvolte nella triade (idrocortisone o cortisone acetato e fludrocortisone per il MA, L-tiroxina per la TC, metimazolo per il MG, insulina per il DM-1, estroprogestinici per la MP, ferro e/o vitamina B12 per la gastrite autoimmune, dieta priva di glutine per la celiachia, ecc.). Nel caso in cui vi sia la concomitante presenza di più patologie, l’iposurrenalismo è sempre il primo che va corretto, seguito dall’ipotiroidismo con L-tiroxina e dalle altre terapie, per evitare precipitazioni della funzionalità surrenalica [17]. Conflitto di interesse Gli autori Corrado Betterle, Silvia Garelli e Monica Salvà dichiarano di non avere conflitti di interesse. Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana.
L’Endocrinologo Tabella 8 Quadro sinottico farmaci citati Principio attivo
Nomi commerciali
Case farmaceutiche
Preparazione
Dosaggi
Cortisone acetato
Cortone acetato
Teofarma Srl
Compresse
25 mg
Idrocortisone
Idrocortisone
Sanofi-Aventis Spa
Compresse
10 mg
Fludrocortisone
Florinef
Bristol-Myers Squibb
Compresse
0,1 mg
L-tiroxina
Eutirox
Bracco Spa
Compresse
25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 mcg
Tirosint
IBSA
– Compresse – Soluzione orale monodose – Gocce
– 50, 100 mcg – 25, 50, 75, 100 mcg
Metimazolo
Tapazole
Teofarma Srl
Compresse
5 mg
Propiltiouracile
Propycil
Swissmedic
compresse
50 mg
Vit B12
Insulina
Benexol B12
Bayer Spa
Fiale i.m.
100 mg/ml
Benerva
Teofarma Srl
Fiale i.m.
2500 mcg/ml
Cobaforte
EG Spa
Fiale i.m.
2500 mcg/ml
Humalog
Fiale s.c.
Estroprogestinici
Compresse
Ferro
Compresse
Per l’elenco completo dei farmaci citati e le relative schede tecniche si rimanda al prontuario dei farmaci
Studi sugli animali studi sugli animali.
Gli autori di questo articolo non hanno eseguito 8.
Bibliografia
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