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Fotos: photos.com (links, rechts, auch S.27, 33)

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Seite 27 Webtipps: Sprechstunden, Studien, Informationen, Broschüren

Seite 34 3D-Rekonstruktionen zur Resektionsplanung von Lebermetastasen

Seite 33 Für Patienten: Hörbuch zum Leben mit Darmkrebs

T. Trarbach¹ · H. Lang² · C.-H. Köhne³ · S. Schmitz⁴ ¹ Innere Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Essen, ² Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Essen ³ Klinik für Onkologie/Hämatologie, Klinikum Oldenburg, ⁴ Gemeinschaftspraxis für Hämatologie und Onkologie, Köln

Lebermetastasen beim kolorektalem Karzinom Vielfältige Therapieoptionen nutzen Ungefähr die Hälfte aller Patienten mit kolorektalem Karzinom (KRK) entwickeln Lebermetastasen. Die Therapiemöglichkeiten bei Betroffenen mit metastasiertem KRK haben sich jedoch in den letzten Jahren erfreulicherweise positiv weiterentwickelt. Der Anteil resektabler Metastasen konnte gesteigert werden – einerseits durch optimierte chirurgische Techniken, andererseits durch die Erweiterung des Armentariums der systemischen Therapieoptionen. So sind oft eine Lebensverlängerung und z. T. eine Heilung möglich.

best practice onkologie | 2 · 2007 2:26–37 | DOI 10.1007/s11654-007-0015-6 | © Springer Medizin Verlag 2007

webtipps

Kolorektales Karzinom und Lebermetastasierung Das kolorektale Karzinom (KRK) gehört zu den häufigsten Malignomen der westlichen Welt, in Deutschland erkranken jährlich bei nahezu gleicher Geschlechtsverteilung etwa 65.000 Menschen an dieser Tumorentität. Dabei liegen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits bei >50% der Patienten Lymphknoten- (UICC III) oder Fernmetastasen (UICC IV) vor. Allein in Deutschland versterben etwa 30.000 Patienten/Jahr an den Folgen dieser Tumorerkrankung [5].

» Die R0-Resektion von Lebermetastasen führt zur Lebensverlängerung, teilweise zur Heilung « Ungefähr die Hälfte aller Patienten mit KRK entwickeln Leberfiliae. Bei etwa 20% sind diese bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nachweisbar. In etwa 30% entwickeln sie sich im weiteren Verlauf, meist in den ersten 3 Jahren nach Diagnosestellung [18][19]. Lange galt, dass eine Fernmetastasierung bei Patienten mit KRK mit einer infausten Prognose verbunden sei. In den letzten Jahren konnte jedoch gezeigt werden, dass durch eine R0-Resektion von Lebermetastasen eine Lebensverlängerung und in einem gewissen Prozentsatz sogar eine Heilung erzielt werden können. So wurden beim metastasierten KRK (mKRK) nach hepatischer Metastasektomie 5-Jahres-Überlebensraten von 30–50% beschrieben. Diese Ergebnisse sind bezogen auf das Vorliegen einer metastasierten Erkrankung zwar viel versprechend, sicherlich jedoch noch nicht zufrieden stellend, zumal nur bei 15–20% der Patienten mit isolierter Lebermetastasierung eine primäre Resektabilität gegeben ist [13][34]. Mögliche Ansätze, das Langzeitüberleben der Patienten mit einem metastasierten KRK in Zukunft zu verbessern, beinhalten einerseits eine Steigerung der R0Resektionsrate mittels Optimierung von Operationsplanung und -technik sowie andererseits die Integration innovativer, systemischer Behandlungskonzepte in

neoadjuvanter und adjuvanter Intention. Hierauf soll im Folgenden detailliert eingegangen werden.

Online-Informationen zum Thema Darmkrebs und Lebermetastasen

Definition der Resektabilität bzw. Nichtresektabilität Analysiert man die im Folgenden zu diesem Thema angeführten Studien, stellt man fest, dass bereits die Definition der Resektabilität klinisch problematisch ist, was sich in einem sehr heterogenen Bild der verwendeten Resektionskriterien widerspiegelt. So werden Parameter wie Anzahl der Metastasen, Größe und Lage derselben, Volumen des Restleberparenchyms nach Operation und das Vorliegen extrahepatischer Tumormanifestationen zur Definition herangezogen. Eindeutiger erscheint die durch einen internationalen chirurgischen Konsensus festgelegte Definition der Irresektabilität. Sie beinhaltet das Vorliegen nicht resektabler extrahepatischer Metastasen, den Befall von mehr als 70% des Leberparenchyms oder mehr als 6 Segmenten, Infiltration aller 3 Lebervenen, eine allgemeine Inoperabilität durch schwerwiegende Begleiterkrankungen sowie eine Leberinsuffizienz oder Zirrhose (Child B und C). Neben diesen Kriterien müssen weitere Aspekte, wie die Lagebeziehung von Metastasen zu Pfortader, Leberarterien und Gallenwegen zur Beurteilung der Resektabilität herangezogen werden. Zwischen klarer Resektabilität und absoluter Irresektabilität (definitive Irresektabilität) besteht ein fließender Übergang. Borderline-Fälle können der einen oder anderen Gruppe sowie einer Gruppe der potenziell resektablen Metastasen zugeordnet werden [31]. Bei Vorliegen eines sehr kleinen Restlebervolumens (<30% des Gesamtvolumens) ist von einem deutlich erhöhten Risiko für ein postoperatives Leberversagen auszugehen. Durch neue Verfahren wie die präoperative Pfortaderembolisation kann dieses jedoch deutlich verringert werden. Zudem erlauben neue Visua lisationstechniken wie 3D-Rekonstruktion der Leber und computerunterstützte vaskuläre Risikoanalyse eine zuverlässigere Operationsplanung.

Darmkrebs-Sprechstunde im Internet www.krebsgesellschaft.de/darmkrebs Die Deusche Krebsgesellschaft bietet eine regelmäßige Internetsprechstunde zum Thema Darmkrebs an. Kurz nach Ablauf jeder Sprechstunde wird das Protokoll mit Fragen und Antworten in das Archiv eingestellt und die Videoaufzeichnungen sind über die Homepage der Deutschen Krebsgesellschaft abrufbar. Damit können die aktuellen Daten jederzeit von allen Interessierten eingesehen werden.

Düsseldorf gegen Darmkrebs www.duesseldorf-gegendarmkrebs.de Die Aktion „Düsseldorf gegen Darmkrebs“ will das Thema Darmkrebs in die breite Öffentlichkeit bringen und die Krankheit enttabuisieren. Auf der Website finden sich zahlreiche Tipps zu Aktivitäten sowie Veranstaltungshinweise.

Aktuelle Informationen und Broschüren www.gastro-liga.de Die Homepage der Gastro-Liga e.V. bietet aktuelle Informationen und Mitteilungen zum Thema Darmkrebs, Broschüren für Patienten und Veranstaltungstipps für Ärzte.

Alle Studien auf einen Blick Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania Das Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania bietet auf der Website zum allgemeinen Thema „cancer“ eine Rubrik „Colon Cancer“, in der Informationen zu abgeschlossenen, derzeit laufenden und zukünftig geplanten Studien zu finden sind.

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Grundsätzlich gilt, dass jeder Patient zum Zeitpunkt der Diagnose einer isolierten hepatischen Metastasierung zur Beurteilung der Resektabilität einem erfahrenen hepatobiliären Chirurgen vorgestellt werden sollte.

Systemische Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mKRK) Viele Jahre galt die Gabe von 5-Fluorouracil (5-FU) in Kombination mit dem wirkungsverstärkenden Biomodulator Folinsäure (FA) als Standardtherapie des mKRK [3][29]. In den letzten Jahren führte die Entwicklung neuer Zytostatika, wie Oxaliplatin und Irinotecan, zur Erweiterung des Therapiespektrums. Bei Patienten mit einem mKRK resultieren diese Substanzen in Kombination mit 5-FU in 7 Remissionsraten von 40–50%, 7 einer Zeit bis zur Tumorprogression von 11 Monaten und 7 einer Gesamtüberlebenszeit von 20 Monaten [8][15][35]. Möglicherweise kann in Zukunft die 5-FUKomponente der Kombinationstherapie

durch orale 5-FU Prodrugs, wie z.B. Capecitabin oder UFT ersetzt werden. Abschließende Ergebnisse der hierzu laufenden Phase III-Studien stehen jedoch noch aus. In den letzten beiden Jahren wurde die zytostatische Therapie durch so genannte zielgerichtete Substanzen erweitert. Dabei haben im Wesentlichen 2 Prinzipien Einzug in die Standardbehandlung des mKRK gefunden: 7 die Blockade der durch den EGF („epidermal growth factor“) initiierten Wachstumsprozesse 7 die Hemmung der Angiogenese Für den chimären monoklonalen EGFRezeptor-Antikörper Cetuximab erfolgte die Zulassung für irinotecanrefraktäre Patienten auf dem Boden der BONDStudie, in der nach Versagen einer irinotecanhaltigen Therapie die Patienten entweder Cetuximab allein oder in Kombination mit dem zuletzt ineffektiven irinotecanhaltigen Therapieregime erhielten (7 Abb. 1). Dabei resultierte die Kombinationstherapie in einer signifikanten Erhöhung sowohl der Remissionsrate (22,9% vs. 10,8%) als auch des progressionsfreien Überlebens (4,1% vs. 1,5%) [7]. In der Erstlinientherapie des mKRK wurden in Pha-

Abb1 Therapie eines Patienten mit Cetuximab und Irinotecan von 2001 bis 2003

se-II-Studien mit verschiedenen cetuximabhaltigen Chemotherapiekombinationen viel versprechende Remissionsraten von 60–80% beobachtet [12]. Die Ergebnisse der entsprechenden Phase-III-Studien werden für 2007 erwartet. Bevacizumab, ein humanisierter Antikörper gegen den VEGF („vascular endothelial growth factor“), resultierte in der Erstlinientherapie des mKRK in Kombination mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure (IFL) vs. IFL allein in einer signifikanten Verbesserung der Remissionsrate (45% vs. 35%), des progressionsfreien (10,6% vs. 6,2%) und des Gesamtüberlebens (20,3% vs. 15,6%) [17]. Auch in Kombination mit 5FU/FA führte Bevacizumab zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (9,2 vs. 5,5 Monate) [20]. Aufgrund dieser Daten wurde es in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FA oder 5FU/FA im Jahr 2005 in Deutschland für die Erstlinientherapie des mKRK zugelassen.

Radiofrequenzablation (RFA) Zur lokalen Therapie hepatischer Metastasen wurden in der Vergangenheit verschiedenste Verfahren erprobt. Die mo-

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mentan etablierteste Methode ist sicherlich die Radiofrequenzablation (RFA). Bei potenziell kurativ resektablen hepatischen Metastasen gilt die Chirurgie aber nach wie vor als alleiniger Goldstandard. Lediglich bei lokaler oder allgemeiner Inoperabilität, z. B. bei schwerwiegender Komorbidität, kann die RFA in ausgewählten Fällen als Alternative zur Operation angeboten werden. Darüber hinaus erscheint bei fraglicher funktioneller Resektabilität die Kombination aus Resektion und Radiofrequenztherapie eine vertretbare Alternative zur ausgedehnten Leberteilresektion.

Rationale für eine neoadjuvante Therapie Der sinnvolle Einsatz neoadjuvanter Behandlungskonzepte ist beim mKRK aus folgenden Gründen denkbar: 7 Präoperative Verkleinerung (Downsizing) der Metastasen mit Erhöhung der R0-Rate und Ermöglichung einer limitierten Hepatektomie unter Schonung gesunden Leberparenchyms 7 Präoperative Eradikation potenzieller Mikrometastasen 7 Kontrolle der Effektivität der systemischen Therapie in vivo 7 Selektion der Patienten, die von einer Operation nicht profitieren, z. B. solche, bei denen sich unter neoadjuvanter Therapie eine bereits vorhandene Fernmetastasierung demaskiert

Neoadjuvante Therapie primär resektabler Lebermetastasen Bislang liegen hierzu nur wenige Erfahrungen vor. Erste Daten zur prinzipiellen Durchführbarkeit wurden im Rahmen einer Pilotstudie von Lorenz et al. [26] erhoben. Patienten, die einen hohen Risikoscore nach Nordlinger et al. [28] aufwiesen (Primärtumorgröße T3, N+, >3 Metastasen, kurzes Intervall zum Primärtumor, CEA-Erhöhung) wurden präoperativ mit FOLFOX behandelt. Dabei konnte die Arbeitsgruppe zeigen, dass eine neoadjuvante Vorbehandlung zu keiner wesentlichen Zunahme der perioperativen

Komplikationsrate führt. Basierend auf diesen Daten wurde die EORTC 40983Intergroup-Studie initiiert, in der Patienten mit resektablen Lebermetastasen entweder primär operiert oder einer neoadjuvanten Chemotherapie mit FOLFOX4 (jeweils 6 Zyklen prä- und postoperativ) zugeführt wurden. Bisher wurden lediglich Machbarkeitsdaten von 346, in eine Interimsanalyse aufgenommenen Patienten präsentiert. Insgesamt hatten etwa 81,5% aller Patienten die vorgesehenen 6 Zyklen Chemotherapie präoperativ erhalten. Dabei war die Morbidität im Chemotherapiearm mit 24,5% gegenüber 13,3% im „Nur“-Operationsarm insbesondere durch eine vermehrte Rate an biliären Fisteln, vorübergehende Einschränkung der Leberfunktion, Blutungen, Infektionen sowie kardio-pulmonalen Komplikationen erhöht. Dies blieb allerdings ohne Einfluss auf die perioperative Letalität (0,9% vs. 1,6%). Computertomographisch konnte durch die präoperative Chemotherapie eine Verkleinerung des Metastasendurchmessers mit einer medianen Differenz von 30% verzeichnet werden. Erste Daten zum Gesamtüberleben werden für 2007 erwartet [16][28]. Auf dem Boden der bislang vorliegenden Daten kann die neoadjuvante Chemotherapie bei primär resektablen Lebermetastasen noch nicht zum Standard erhoben werden.

Neoadjuvante Therapie primär nicht resektabler Lebermetastasen Ersten kleinen retrospektiven Analysen folgend, die das Prinzip des Downsizing von primär nicht resektablen Metastasen mittels einer systemischen Therapie und damit das Erzielen einer sekundären Resektabilität beschrieben, analysierten Adam et al. [1] in einer großen monozentrischen retrospektiven und in den vergangenen Jahren mehrfach aktualisierten Untersuchung systematisch Patienten mit mKRK hinsichtlich ihres Verlaufs nach neoadjuvanter Chemotherapie. Von insgesamt 1439 Patienten, von denen 38% extrahepatische Filiae aufwiesen, wurden 1104 als primär nicht resektabel eingestuft und in 70% mit einer oxalipla-

tinhaltigen Kombinationschemotherapie behandelt. Weitere 335 Patienten wurden bei primärer Resektabilität einer Metastasektomie zugeführt. Unter den 1104 Patienten, die chemotherapeutisch vorbehandelt wurden, konnte bei 12,5% sekundär eine Resektion erfolgen, was in einem 5- und 10-Jahres-Überleben von 33% und 23% und einem krankheitsfreien Überleben von 22% und 17% resultierte.

» In der neoadjuvanten Situation sollten effektive Kombinationstherapien eingesetzt werden « Weitere retrospektive Daten wurden von Giacchetti et al. [14] erhoben, die 151 Patienten mit nicht resektablen isoliert hepatischen Metastasen nach einer oxaliplatinhaltigen Chemotherapie auswerteten. In dieser Untersuchung konnten 38% der neoadjuvant behandelten Patienten sekundär reseziert werden, was in einem medianen Überleben von 48 Monaten resultierte. Im Gegensatz dazu wurde in der Gruppe der nichtoperierten Patienten lediglich ein medianes Überleben von 16 Monaten verzeichnet. Im Rahmen dieser retrospektiven Analysen wurden für das neoadjuvante, rein chemotherapeutische Vorgehen folgende negative Prognosefaktoren bezüglich des Gesamtüberlebens identifiziert: 7 Anzahl der Läsionen 3 7 Erhöhung des CA 19–9-Werts 7 präoperativer Durchmesser der Läsionen >10 cm 7 Durchführen einer nichtkurativen Hepatektomie 7 ein im Rektum lokalisierter Primarius 7 2 Hepatektomien in der Vorgeschichte Auch das Ansprechen auf die neoadjuvante Chemotherapie kann als prognostischer Faktor herangezogen werden. So wiesen Patienten, bei denen unter einer präoperativen Chemotherapie eine Krankheitsstabilisierung oder Regression auftraten, eine signifikant höhere 5-Jahres-Überlebensrate auf als solche, die unter der systemischen Therapie eine Progression entwickelten (30% vs. 5%) [2].

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Eine prospektive Validierung der genannten prognostischen Faktoren ebenso wie die Überprüfung derselben nach Integration der zielgerichteten Substanzen in das neoadjuvante Therapiekonzept steht allerdings noch aus.

Resektionsraten nach chemotherapeutischer Vorbehandlung Betrachtet man die Resektionsraten nach chemotherapeutischer Vorbehandlung in allen zur Verfügung stehenden retro- und prospektiven Studien, ergibt sich mit einer Spannbreite von 1–60% zunächst ein sehr heterogenes Bild. Dies liegt sicherlich in erster Linie in der unterschiedlichen Patientenselektion, der uneinheitlichen Definition von Resektabilität und Irresektabilität sowie der Wahl der primären Studienendpunkte begründet. Durch Analyse dieser Studien demonstrierten Folprecht et al. [11] jedoch erstmals eine Korrelation der erzielten Resektionsraten mit dem Ansprechen auf das gewählte Therapieregime. Dabei wurden die Studien in solche mit selektierten (ausschließliche Lebermetastasierung) und nichtselektierten Patienten (hepatische und extrahepatische Metastasierung) unterteilt. Für erstere, zumeist kleinere Studien konnte eine hochsignifikante Korrelation der Ansprechraten (48–73%) mit den jeweils beobachteten Resektionsraten (29–43%) nachgewiesen werden. Aber auch für nichtselektierte Patientenpopulationen, die im Wesentlichen im Rahmen größerer Phase-II- und -IIIStudien behandelt worden waren, wurde diese Korrelation bestätigt [11]. Auf dem Boden dieser Daten erscheint es sinnvoll, in der neoadjuvanten Situation möglichst effektive Kombinationstherapien einzusetzen. Dieses Prinzip wurde bereits in Phase-II-Studien umgesetzt. So berichteten Masi et al. [27] für nichtselektierte Patienten mit mKRK, die mit einer Viererkombination (Oxaliplatin, Irinotecan, 5-FU und FA) behandelt worden waren, Ansprechraten von 72% und Resektionsraten von 26%. Des Weiteren wurde von Falcone et al. [9] beim ASCO 2006 eine randomisierte Studie zu diesem Thema vorgestellt. In dieser zeigten sich bei 244 Patienten, die entweder mit FOLFIRI oder mit FOLFIRI+Oxaliplatin behandelt wor-

den waren, signifikant höhere Ansprech(66% vs. 41%) und Resektionsraten (36% vs. 12%) für die Viererkombination..

Neoadjuvante Therapie und ziellgerichtet Substanzen Ob die Kombination einer neoadjuvanten Chemotherapie mit zielgerichteten Substanzen zu einer Erhöhung der Resektionsraten führen wird, kann aktuell noch nicht abschließend beantwortet werden. Auf dem Boden viel versprechender Resektionsraten von bis zu 23% nach Behandlung nichtselektierter Patienten mit Cetuximab plus Chemotherapie in der Erstlinientherapie des mKRK [12] wird diese Fragestellung systematisch in einer randomisierten Phase-II-Studie angegangen, bei der Patienten mit primär nicht resektablen kolorektalen Lebermetastasen neoadjuvant entweder mit Cetuximab+FOLFOX oder Cetuximab+FOLFIRI behandelt werden (CELIM-Studie).

» Es gibt nur wenige Daten zur Integration von Bevacizumab in die adjuvante Therapiestrategie « Zur Integration von Bevacizumab in die neoadjuvante Therapiestrategie liegen bisher nur wenige Daten vor. So berichteten Gruenberger et al. [16] über eine Pilotstudie mit 22 Patienten, die in neoadjuvanter Intention mit Oxaliplatin, Capecitabin und Bevacizumab behandelt worden waren. Insgesamt konnten 11 von 12 evaluierbaren Patienten einer sekundären Metastasektomie zugeführt werden. Die Analyse der perioperativen Morbidität erbrachte lediglich eine Gallengangsleckage sowie eine Infektion im Wundgebiet. In größeren Patientenkollektiven fanden sich, falls die Operation ohne Intervall zur systemischen Therapie durchgeführt worden war, unter einer bevacizumabhaltigen Chemotherapie Wundheilungsstörungen tendenziell häufiger als unter alleiniger Chemotherapie (13% vs. 3,4%). Berücksichtigt man jedoch das gemäß der 2-fachen Halbwertzeit empfohlene therapiefreie Intervall von 6–8 Wochen zwischen letzter Bevacizumabapplikation und Ope-

pharma aktuell

ration, ergibt sich kein wesentlicher Unterschied (1,3% vs. 0,5%) [33].

ßerte, allerdings ohne signifikanten Einfluss auf die Mortalität blieb.

Nebenwirkungen der neoadjuvanten Therapie

Präoperative Therapie: Wie lange?

Auch bei der alleinigen chemotherapeutischen Vorbehandlung stellt sich grundsätzlich die Frage, ob eine neoadjuvante Therapie zu einer erhöhten perioperativen Morbidität und Mortalität führen kann. Diese ist auf dem Boden der vorliegenden Daten noch nicht abschließend zu erklären. Sicher ist allerdings, dass eine neoadjuvante Chemotherapie zur Schädigung des gesunden Leberparenchyms führen kann. Dabei spielen sowohl vaskuläre Veränderungen als auch eine chemotherapieassoziierte Steatohepatitis eine wesentliche Rolle. So demonstrierten Rubbia-Brandt et al. [32] bei >80% der mit Oxaliplatin vorbehandelten Patienten histologische Veränderungen des Lebergewebes in Form sinusoidaler Obstruktionen, gekennzeichnet durch Endothelschäden, Gefäßverschlüsse und Fibrose. Diese Veränderungen gehen makroskopisch mit einer subkapsulären Zirkulationsstörung, der so genannten „blue liver“, einher [32]. Aloia et al. [4] berichteten zwar, dass eine oxaliplatinhaltige neoadjuvante Behandlung weder mit einer erhöhten perioperativen Morbidität noch Mortalität einherging, allerdings wiesen Patienten nach mehr als 12 Chemotherapiezyklen ein erhöhtes Risiko für einen verlängerten Krankenhausaufenthalt auf. Die chemotherapieassoziierte Steatohepatitis (CASH) wurde hauptsächlich bei Patienten mit vorbestehender Adipositas oder Steatosis hepatis, insbesondere nach irinotecan-, seltener nach oxaliplatinhaltiger Chemotherapie beobachtet [10]. Liegt eine CASH vor, kann eine geplante ausgedehnte Leberteilresektion evtl. nur eingeschränkt erfolgen. Des Weiteren wurde in einer retrospektiven Analyse für diese Patienten im Vergleich zu einem nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Kollektiv eine erhöhte 90-Tages-Letalität beobachtet (14% vs. 1,6%) [36]. Im Gegensatz dazu beschrieben Kooby et al. [23] zwar eine erhöhte perioperative steatosisbedingte Komplikationsrate, die sich v. a. in einer vermehrten Infekthäufigkeit äu-

Abschließend stellt sich die Frage, wie lange eine wirksame präoperative Therapie durchgeführt werden sollte. Sowohl die beschriebenen Toxizitäten als auch die Tatsache, dass bei einem maximalen Ansprechen die zu resezierende Metastase intraoperativ möglicherweise nicht mehr auffindbar ist, sprechen für eine Operation, sobald diese technisch möglich ist. Dieses Vorgehen wird durch die Daten von Benoist et al. [6] unterstützt, die bei bildgebend kompletter Remission nach neoadjuvanter Therapie bei 80% der Patienten mikroskopisch residuelle Tumorzellen im Resektat nachwiesen bzw. bei 74% innerhalb 1 Jahrs einen lokalen Rückfall beobachteten, falls die Metastase nicht reseziert werden konnte. Die optimale Terminierung des Operationszeitpunkts in einem solchen Konzept setzt allerdings eine kontinuierlich enge Zusammenarbeit zwischen Onkologen, Chirurgen und Radiologen voraus.

Adjuvante Chemotherapie nach hepatischer Metastasektomie Da bei vielen Patienten nach hepatischer Metastasektomie sowohl intrahepatisch als auch extrahepatisch ein Tumorrezidiv auftritt, ist die Evaluation adjuvanter systemischer Behandlungsstrategien ein wichtiger Ansatz. Von Portier et al. [30] wurden 173 Patienten nach hepatischer Metastasenresektion entweder mit 5-FU/FA behandelt oder nachbeobachtet. Dabei wurde die Studie nach 10 Jahren wegen schlechter Rekrutierung abgebrochen, bevor die geplante Zahl von 200 einzuschließenden Patienten erreicht war. Nach 5 Jahren fand sich ein signifikant erhöhtes krankheitsfreies Überleben (33,5% vs. 26,7%) bei den Patienten, die mit einer adjuvante Chemotherapie behandelt worden waren. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens erreichte allerdings nicht das Signifikanzniveau (51,1% vs. 41,1). Im Rahmen einer EORTC-Studie, die bisher lediglich als Abstract vorliegt,

Hörbuch zum Leben mit Darmkrebs

Speziell für Darmkrebspatienten und deren Angehörige hat die Merck Pharma GmbH in Zusammenarbeit mit Fachärzten und Psychoonkologen das Hörbuch „Leben mit Darmkrebs – zuhören, begreifen, handeln“ entwickelt. In sieben Kapiteln wird der Zuhörer über Diagnose, Operation, Strahlen-und Chemotherapie sowie die modernen Antikörperbehandlungen bei Darmkrebs informiert. Auch Nebenwirkungen der Therapien werden erläutert und Ratschläge für den Umgang damit gegeben.

Fachliche Information und Tipps von Betroffenen In jedem Kapitel kommen namhafte Experten zu Wort, außerdem berichten Betroffene über ihre Erfahrungen mit der Therapie. Dadurch erhalten die Patienten nicht nur fachliche Informationen, sondern auch Empfehlungen von anderen Betroffenen, die ihnen bei ihren Sorgen und Problemen helfen können. Ein Begleitheft zu dem Hörbuch enthält Erklärungen der medizinischen Fachbegriffe sowie Adressen, bei denen weitergehende Informationen zu bekommen sind. Das 80-minütige Hörbuch kann kostenfrei telefonisch oder per E-Mail unter Angabe der gewünschten Anzahl angefordert werden: Telefon: 06151/72-0 (montags bis freitags von 8 bis 18 Uhr) E-Mail: [email protected] Quelle: Informationen der Merck Pharma GmbH

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wurden 129 Patienten nach Metastasektomie entweder einer Chemotherapie mit 5-FU/ FA oder einer Beobachtungsphase zugeführt. Hier zeigte sich bei den Patienten, die chemotherapeutisch nachbehandelt worden waren, lediglich eine Tendenz zu einem verlängerten krankheitsfreien Überleben (45% vs. 35%) und zu einem Gesamtüberleben (57% vs. 47%) [24]. Betrachtet man die vorliegenden Studien, bleibt zu diskutieren, ob das Nichterreichen des Signifikanzniveaus, insbesondere hinsichtlich des Gesamtüberlebens, letztendlich in der Ineffektivität

der Therapiekonzepte oder vielmehr in der mangelnden Rekrutierung und somit der geringen Zahl der in die Studien eingeschlossenen Patienten begründet liegt. Des Weiteren stellt sich die Frage, ob der Endpunkt Gesamtüberleben zur Überprüfung der Effektivität eines adjuvanten Therapieregimes bei der Vielfalt der systemischen Therapieoptionen, die im Fall eines Rezidivs den Krankheitsverlauf beeinflussen können, adäquat ist und nicht vielmehr der Endpunkt krankheitsfreies Überleben zu bevorzugen wäre. Ob die Integration neuer chemotherapeu-tischer und zielgerichteter Therapie-

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optionen zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien und Gesamtüberlebens führen wird, bleibt zu klären. Diese Fragestellung wurde von der Arbeitsgruppe Lebermetastasen in einer Studie untersucht, die Patienten einer adjuvanten Chemotherapie mit Oxaliplatin und Capecitabin oder einer alleinigen Beobachtung zuführte (AdhocStudie). Auch diese Studie wurde wegen mangelnder Rekrutierung vorzeitig abgebrochen. Auch wenn die beschriebenen Daten einen Trend aufzeigen, erlauben sie es nicht, eine adjuvante Chemotherapie

Abb2 a–d CT mit einer kolorektalen Lebermetastase in den Lebersegmenten V/VIII und partiell in IVa und IVb. Gesamtlebervolumen 1294 ml. b Die 3-D-Rekonstruktion des portalvenösen Systems zeigt, dass der rechte Pfortaderhauptstamm sowie die Pfortaderäste zu den Segmenten VI (blau) und VII (grün) im rechten Leberlappen nicht tumorinfiltriert sind. c 3-D-Rekonstruktion des lebervenösen Systems. d Resektionsplanung und Volumetrie für die Entfernung der Metastase mittels zentraler Leberresektion (Entfernung der Segmente IVa/IVb/V/VIII). Die linke (rot) und rechte (grün) Lebervene sind erhalten, die mittlere Lebervene (braun) ist reseziert. Das verbleibende Lebergewebe mit erhaltender lebervenöser Drainage beträgt 760 ml (entsprechend 59% des Gesamtlebervolumens). * In Kooperation mit MeVis – Zentrum für Medizinische Diagnosesysteme und Visualisierung gGmbH, Bremen

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nach Metastasektomie zum generellen Standard zu erheben. Die Rekrutierungsschwierigkeiten deuten jedoch darauf hin, dass in zukünftigen Studien ein Vergleichsarm ohne adjuvante Chemotherapie offensichtlich nur schwerlich akzeptiert werden wird. Offensichtlich gehört diese Behandlung aufgrund der oben aufgeführten Diskussionspunkte bereits zur interdisziplinären Realität, wobei die Entscheidung meist unter Abwägung der individuellen Patientenrisikoprofile getroffen wird.

Adjuvante hepatische intraarterielle Infusionstherapie (HAI) Sie basiert darauf, dass Lebermetastasen im Gegensatz zum gesunden Lebergewebe überwiegend durch die Leberarterien versorgt werden. Im Wesentlichen liegen 3 randomisierte Studien zu dieser Therapiemodalität in der adjuvanten Situation des mKRK nach hepatischer Metastasektomie vor. In einer Studie der ECOG wurden insgesamt 109 Patienten entweder beobachtet oder einer Behandlung mit intraarteriellem Floxuridin und systemischem 5-FU zugeführt. Dabei zeigte sich im Therapiearm nach 4 Jahren ein signifikant verlängertes krankheitsfreies Überleben (46% vs. 25%), ein Überlebensvorteil konnte nach diesem Zeitraum jedoch lediglich als Trend beobachtet werden (62% vs. 53%) [22]. In einer weiteren Studie wurden 156 Patienten nach hepatischer Metastasektomie entweder mit einer adjuvanten i.v. Therapie, bestehend aus systemischem 5-FU/FA, oder einer Kombination von systemischem 5-FU/FA und intraarteriellem Floxuridin behandelt. In dieser Studie zeigte sich weder im Hinblick auf die progressionsfreie Zeit noch das mediane 5-Jahres-Überleben ein signifikanter Vorteil für die Kombinationstherapie [21]. Die bislang größte Studie zur adjuvanten regionalen Chemotherapie wurde durch die Arbeitsgruppe für Lebermetastasen durchgeführt. Insgesamt wurden 209 Patienten entweder beobachtet oder intraarteriell mit 5-FU/FA behandelt. Auch hier konnte kein Über-

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s e r v i ce

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2. Offene Krebskonferenz erfolgreich Die 2. Offene Krebskonferenz der Krebsgesellschaft NRW und der Deutschen Krebsgesellschaft fand großen Anklang: 5480 Besucher informierten sich am 24. und 25. Februar 2007 in Düsseldorf umfassend über das Thema Krebs. Das Wissen um die Ursachen und den Krankheitsverlauf bei Krebserkrankungen mehrt sich ständig. Gleichzeitig verbessern sich die Möglichkeiten von Diagnose und Behandlung unablässig. Damit steigt der Bedarf nach aktuellen und zuverlässigen Informationen zum Thema Krebs. Diesem Bedürfnis kam die 2. Offene Krebskonferenz nach, auf der sich Betroffene und Interessierte über Tumorerkrankungen informieren konnten. Neben den Krebsgesellschaften gestalteten Selbsthilfeorganisationen die Konferenz aktiv mit. In Vorträgen sprachen nicht nur Experten sondern auch Betroffene über ihre Erfahrungen.

lebensvorteil für die Patienten des Behandlungsarms beobachtet werden [25]. Der Stellenwert der HAI unter Einsatz moderner chemotherapeutischer Substanzen, wie Oxaliplatin und Irinotecan, wird derzeit in weiteren klinischen Studien überprüft. Zusammenfassend kann auf dem Boden der vorliegenden Daten die adjuvante hepatische intraarterielle Infusion nach Metastasektomie nicht empfohlen werden.

Foto: Krebsgesellschaft NRW

Fazit für die Praxis

Zusammentreffen von Betroffenen und Experten: Die offene Krebskonferenz kommt dem großen Informationsbedürfnis von Patienten nach

Besonders groß war das Interesse an den Sitzungen zu den Haupttumorarten Brust-, Darm-, Prostata- und Lungenkrebs. Hier standen aktuelle Studienergebnisse und die Wirksamkeit neuester Therapieverfahren, wie die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) und die Immuntherapie, im Mittelpunkt. Viele Besucher stellten konkrete Fragen zu sozialrechtlichen Leistungen, Kontakt zur Selbsthilfe, Paar- und Familienkonflikten, Ernährung bei Tumorerkrankungen und Problemen im Klinikalltag. Einen großen Platz im Programm nahmen auch die Leukämien, Lymphome und Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen ein. In den Gesprächen der Betroffenen untereinander und mit den Experten wurde die Notwendigkeit eines gemeinsamen Forums immer wieder betont. Beide Seiten waren sich auch einig darüber, dass die Vielzahl von Behandlungsmöglichkeiten ganz individuelle Chancen eröffnet und die Therapieentscheidung immer gemeinsam von Arzt und Patient getroffen werden soll. Dazu allerdings sei eine klare Grenze zwischen bewiesenen Wirkungen und unseriösen Informationsangeboten zu ziehen. Die Offene Krebskonferenz ist bereits jetzt ein wichtiges Bindeglied zwischen Deutscher Krebsgesellschaft, den Landeskrebsgesellschaften und Betroffenen sowie Interessierten. Das erfolgreiche Konzept soll fortgesetzt werden. Quelle: Krebsgesellschaft NRW, Deutsche Krebsgesellschaft, www.krebskonferenz.de

Erfreulicherweise erleben wir zurzeit eine dynamische Entwicklung der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms. So können Patienten mit einer hepatischen Metastasierung durch entsprechende leberchirurgische Maßnahmen längerfristig überleben oder sogar geheilt werden. Neue Visualisationstechniken wie 3DRekonstruktion der Leber und computerunterstützte vaskuläre Risikoanalyse erlauben eine zuverlässigere Operationsplanung (7 Abb. 2). In den letzten Jahren konnte der Anteil resektabler Metastasen einerseits durch optimierte chirurgische Techniken, andererseits durch die Erweiterung des Armentariums der systemischen Therapieoptionen gesteigert werden. Allerdings ist dies nur durch die kontinuierliche enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen internistischen Onkologen und hepatobiliären Chirurgen zu verwirklichen. Die Herausforderung der Zukunft wird es sein, die Patienten zu definieren, die von bestimmten therapeutischen Vorgehensweisen profitieren, um dem individuellen Patienten bei minimaler therapiebedingter Morbidität und Mortalität den größten Langzeitbenefit zu verschaffen.

Korrespondierender Autor PD Dr. S. Schmitz Gemeinschaftspraxis für Hämatologie und Onkologie Sachsenring 69 50677 Köln [email protected]

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weißt auf eine Verbindung mit folgenden Firmen hin: Beratungstätigkeit, Vorträge, Studien und wissenschaftliche Projekte für die Firma Hoffmann-La Roche. Trotz des möglichen Interessenkonflikts ist der Beitrag unabhängig und produktneutral.

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