PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2007; 9 (2): 59-74 1590-9158/07/0002-0059/$44.95/0 © 2007 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.
L’utilizzo di modelli decisionali per le valutazioni economiche dei farmaci in Italia: stato dell’arte e prospettive future A. Cicchetti,1 A. Manca,2 M. Ruggeri1 1 Università Cattolica del Sacro Cuore, Facoltà di Economia e Policlinico “A. Gemelli”, Roma 2 Centre for Health Economics, University of York, UK
The use of decision-analytic models for pharmacoeconomics in Italy: corrent status, future perspectives
Summary
Objectives: To appraise the methodological quality of the Italian pharmacoeconomic models. Background: In most of the developed countries the institution of HTA agencies has been one of the major concerns in order to support the decisions for reimbursement of new drugs. Italy is experiencing a remarkable lack in this field. Design: 18 Italian models published between 1998 and 2005 selected using EMBASE and MEDLINE search engines. Inclusion criteria: (a) Italian nationality of the first author, (b) Italian baseline population. Studies were appraised using the checklist developed by Philips et al. (2004). Results: Although the alternatives and the basic framework of the pharmacoeconomic models are usually well defined and specified, the studies present a lack of data about treatment effects, utilities, analysis of uncertainty, considerations about heterogeneity and generalisability of results. Conclusion: Despite the high level of competence of the authors, the pharmacoeconomic models quality is largely affected by the scarce interest of Italian institutions for the use of ICER-based criteria, in favour of a priceminimization one. The institutional use of ICER-based criteria should be strongly recommended for a rational resource use in healthcare.
Introduzione Negli ultimi 20 anni, il miglioramento delle condizioni di vita, l’innovazione tecnologica, il mutato quadro epidemiologico, l’invecchiamento della popolazione e, di conseguenza, le sempre più complesse esigenze in materia di salute, hanno determinato nella maggior parte dei Paesi industrializzati una crisi dei sistemi sanitari. Tale crisi è ag-
gravata dalla sempre maggiore scarsità di risorse disponibili per soddisfare il sempre più complesso e costoso bisogno di salute. L’Health Technology Assessment (HTA) può essere ricondotto alla necessità sempre crescente di allocare in maniera efficiente ed efficace le risorse a disposizione di un sistema il cui obiettivo sia l’erogazione di servizi atti a migliorare le condizioni di salute di una popolazione di riferimento, coeren-
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temente con la “vision” e l’insieme di valori morali e istituzionali espressi dalla collettività cui essi sono rivolti. Anche se non sempre e non esclusivamente utilizzata a tal fine, la farmacoeconomia, nell’ambito del processo di HTA, è vista come un’utile e specifica metodica di valutazione allorché ci si trovi a dover prendere decisioni in merito all’adozione di un nuovo farmaco e quando il Terzo Pagante si trovi a dover decidere se ammettere quel farmaco alla rimborsabilità. Allo stato attuale, molti Paesi (es.: UK, Canada, Australia, Spagna) richiedono alle compagnie farmaceutiche di inserire all’interno di un report HTA un modello decisionale che fornisca evidenza scientifica in merito alle proprietà di cost-effectiveness dei farmaci che ambiscano al rimborso da parte del sistema sanitario. Il compito di valutare la correttezza metodologica di tali studi è affidato a specifiche agenzie governative, che, con il fondamentale supporto di comitati scientifici formati da autorità accademiche specializzate, formulano i propri giudizi sulla base del rispetto o meno di un insieme di requisiti che i report sotto analisi devono possedere. Tale attività di appraisal è compiuta sottoponendo lo studio da valutare a specifiche checklists. L’esempio di riferimento è il NICE (National Institute for Clinical Excellence) britannico, ma appare chiaro che ogni agenzia di HTA deve essere in grado di supportare le decisioni sulla base delle evidenze che sono maggiormente rilevanti per la sua giurisdizione (regionale, nazionale). Obiettivo del presente lavoro è di comprendere lo stato dell’arte e le prospettive per la costituzione di un’agenzia di HTA italiana, mediante una valutazione del livello di qualità metodologica attualmente dominante negli studi di farmacoeconomia italiani basati su modelli decisionali. La spesa farmaceutica in Italia
Dal 2000 al 2006 alcuni significativi interventi del legislatore hanno cambiato le politiche farmaceutiche in Italia. È utile, in questa sede, citare le più importanti: - Legge 16 novembre 2001, n. 405: imposizione alle regioni di un tetto massimo alla spesa
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farmaceutica pari al 13% della spesa sanitaria totale; - Decreto Legge 156/2004: possibilità per le regioni di incrementare il tetto massimo dal 13 al 16% cumulando spesa ospedaliera e territoriale; - 22 dicembre 2004, (supplemento ordinario n.184 alla G.U. n. 299 del 22/12/2004): nuova definizione del Prontuario Farmaceutico Nazionale e applicazione del reference price collegato a quello del generico (con riferimento solo a determinate ATC); - Legge finanziaria per il 2006 (23 dicembre 2005, n. 266): riduzione del 4,4% dei prezzi dei medicinali a carico del sistema sanitario nazionale (SSN) e sconto dello 0,6% sui listini dei farmaci. La spesa farmaceutica netta a carico del SSN nel primo semestre 2006 si è attestata a circa 6.542 milioni di euro, con un aumento del 10,8% rispetto allo stesso periodo del 2005. L’assistenza farmaceutica convenzionata è stata pari a 113,02 euro per ciascun cittadino italiano. L’aumento di spesa nel semestre è legato all’aumento del numero di ricette (+5,9% rispetto al 2005) e della spesa media per ricetta del 4,6% (dati Federfarma, comunicato stampa del 7/09/2006). L’aumento del costo delle ricette è attribuibile al fatto che dal 1 novembre 2005 è stato abolito lo sconto del 4,12% sul prezzo al pubblico a carico dell’industria farmaceutica. Tale provvedimento doveva in realtà essere contenuto dalla riduzione del 4,4% dei prezzi dei medicinali a carico del SSN e dallo sconto a carico dell’industria farmaceutica dello 0,6%. La quota di ripiano a carico dei privati (il 60% dello sfondamento totale, essendo l’altro 40% a carico delle regioni) è stata calcolata dall’AIFA in 795 milioni di euro. La stima è stata così ripartita: 496 mln per la farmaceutica convenzionata sul territorio (canale farmacia) e altri 299 per il superamento del tetto di spesa della farmaceutica ospedaliera (inclusa la distribuzione diretta da parte di ASL e ospedali). Il debito da 496 mln sulla spesa farmaceutica convenzionata “canale farmacia” è stato così ripartito: 331 mln a carico delle industrie, 132 mln sui conti delle farmacie e 33 mln dei grossisti. L’intera quota di 299 mln di debito della farmaceutica ospedaliera, invece, è stata pagata dall’industria.
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Modelli decisionali nelle valutazioni economiche dei farmaci in Italia
Il nuovo Prontuario Farmaceutico Nazionale
La formulazione del nuovo Prontuario Farmaceutico Nazionale (PFN), entrato in vigore dal 1 gennaio 2005, ha subito l’influenza delle vigenti normative riguardanti la protezione dei brevetti depositati sui farmaci. Nel 1991 (art. 5 Legge n. 349) era stato istituito il CPC (Certificato di Protezione Complementare), che garantiva ai farmaci neo-brevettati una copertura fino a 18 anni. L’art. 13 del Regolamento Comunitario n. 1768/92/CEE prevedeva invece che la durata del certificato raggiungesse un massimo di 5 anni; tuttavia, l’art. 20 del Regolamento CEE prevedeva che i CPC concessi in base alla normativa italiana potessero essere ugualmente validi, ragion per cui fra il 1991 e il 1993 (anno di entrata in vigore del sistema di regolamentazione CEE) circa 400 farmaci in Italia avevano ricevuto il CPC guadagnando quindi un periodo di esclusiva molto più lungo rispetto a quello degli altri Paesi UE. Il Decreto Legge n. 63 emanato dal Governo italiano il 15 aprile del 2002 dedicava l’art. 3 al prezzo dei farmaci rimborsabili dal SSN. Il comma 8 dell’art. 3 prevedeva l’allineamento della durata dei CPC italiani a quella contemplata dal regolamento CEE, secondo una procedura che riduceva la protezione di un anno nel 2002 e di due anni per ciascuno degli anni successivi.[1] Tale provvedimento era volto essenzialmente alla riduzione della spesa farmaceutica, in quanto creava un incentivo alla produzione e alla commercializzazione dei meno costosi farmaci generici (unbranded). Sempre in un’ottica di contenimento della spesa farmaceutica, la Legge del 16 novembre 2001, n. 405, e infine il Decreto Legge del Governo dell’8 luglio 2002, n. 138, successivamente convertito in legge il 2 agosto 2002, stabilivano, per i farmaci non coperti da CPC, un rimborso corrispondente al prezzo del farmaco generico con il prezzo più basso disponibile sul mercato, laddove vi fosse stata l’offerta di più prodotti alternativi ma identici nel principio attivo, modalità di somministrazione e dosi. Fortemente influenzato dalla normativa vigente in materia di rimborsabilità, e in particolare dalla Legge n. 405/2001, il nuovo PFN, entrato in vi-
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gore dal 1 gennaio 2005, è stato aggiornato per “assicurare ai cittadini la copertura farmacologica completa di tutte le patologie clinicamente ed epidemiologicamente rilevanti e per offrire ai medici di medicina generale la possibilità di scegliere tra un adeguato numero di principi attivi con le stesse indicazioni terapeutiche nel rispetto della compatibilità economica. In particolare, il PFN 2005 dispone un ampliamento del numero dei farmaci erogati gratuitamente ai cittadini senza alcuna riclassificazione in fascia C e, al fine di procedere alla correzione dell’incremento della spesa farmaceutica 2004 rispetto al tetto programmato, prevede l’adozione di un sistema di riduzione dei prezzi da applicare a 56 principi attivi (294 confezioni) che nel primo semestre 2004 hanno determinato un aumento del volume di spesa superiore al valore medio dell’intero settore (+8,6%). Nessun farmaco, di conseguenza, è stato privato del regime di rimborsabilità ma, al contrario, è stato ampliato il numero di specialità coperte da brevetto e di farmaci generici a disposizione gratuitamente di tutti i cittadini” (www.ministerosalute.it). Tuttavia, il metodo di compilazione del nuovo PFN sembra registrare alcune anomalie di fondo. L’applicazione del principio di rimborsabilità, limitato ai farmaci con il prezzo inferiore, laddove siano disponibili alternative con le stesse caratteristiche, vorrebbe richiamarsi all’applicazione di un principio di costo-efficacia, secondo criteri farmacoeconomici. Il criterio che ha ispirato la compilazione del Prontuario è che il farmaco inserito per il rimborso totale da parte del SSN sia quello con prezzo inferiore, che si suppone essere anche efficace e costo-efficace. In tal modo il criterio di compilazione del PFN 2005 risponde a una combinazione, originale e non supportata da letteratura scientifica, fra criterio di minimizzazione del prezzo e criterio prezzo-efficacia. Gli ostacoli allo sviluppo della farmacoeconomia in Italia
Attualmente l’applicazione di criteri ispirati alla farmacoeconomia per la compilazione del PFN sembra essere ostacolata dai seguenti problemi di fondo.
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1. Negli studi di farmacoutilizzazione, l’unità di misura considerata ottimale è la DDD (Defined Daily Dose, dose giornaliera definita), che permette di misurare in “dosi” i volumi di consumo, in modo omogeneo tra sostanze diverse, e di confrontare i consumi in termini di intensità. Nonostante il grande contributo alle analisi fornito dalla DDD, essa non rappresenta la “vera” base per misurare le risorse effettivamente impiegate ai fini di una valutazione dei costi di trattamento. A questo fine sembrerebbe più opportuno supportare l’impiego di due unità di misura, la RDD (Received Daily Dose, dose giornaliera ricevuta) e la PDD (Prescribed Daily Dose, dose giornaliera prescritta). Il valore di quest’ultima è indicativo di quella che può essere definita come la compliance da parte del medico prescrittore, cioè il suo attenersi a eventuali linee guida o altre indicazioni di “corretto dosaggio”. 2. Come risulta anche dalla breve rassegna normativa proposta sopra, il mercato farmaceutico è stato soggetto, negli ultimi 10 anni, a persistenti interventi congiunturali anziché di medio-lungo termine. Questo ha impedito l’adozione e l’istituzionalizzazione degli studi di farmacoeconomia come uno dei fattori determinanti per l’adozione e il rimborso dei farmaci all’interno di un più ampio processo di HTA. 3. La mancata adozione a livello istituzionale della farmacoeconomia è dovuta anche all’assenza di reali linee guida che indichino i metodi e le procedure da adottare per la conduzione di tali studi e per la presentazione dei risultati. L’obiettivo principale delle linee guida è quello di proporre un formato standard per la conduzione degli studi di valutazione economica.[2] Insistere su un formato comune presenta alcuni vantaggi: una maggiore trasparenza dei risultati e delle evidenze fornite, facilitando in questo modo la valutazione del lavoro svolto dall’analista; un aumento nella confrontabilità degli studi, in modo che le differenze nel rapporto costi-efficacia non siano influenzate dalle diverse caratteristiche metodologiche delle analisi, ma riflettano quelle reali dei pro-
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grammi a confronto. Il rischio è che tali linee guida vengano interpretate come uno standard massimo da raggiungere e non come uno schema minimo da seguire, costituendo così un ostacolo ai miglioramenti metodologici di iniziativa personale. 4. Come conseguenza, lo strumento più importante su cui si fonda l’approccio farmacoeconomico, vale a dire il principio di marginalità e di rapporto costo-efficacia incrementale (ICER), sembra non essere preso nella debita considerazione, con il risultato che le decisioni di rimborso sono prese utilizzando criteri discrezionali e disomogenei, non certo compatibili con la sistematicità che caratterizza gli approcci che si rifanno a tecniche di costo-efficacia o di costo-utilità.[3] Da ciò emerge quanto sia importante valutare la qualità metodologica degli studi di valutazione economica al fine di verificare l’attendibilità delle evidenze fornite.[2] Gli studi con un robusto background metodologico possono costituire a pieno titolo un punto di partenza essenziale per prendere decisioni razionali.[4] L’utilizzo delle checklists per la valutazione della qualità metodologica degli studi
Gli strumenti di una valutazione critica sono le checklists, che sottolineano attributi e standard di studi di buona qualità. La formulazione dei requisiti di buona qualità metodologica è funzionale alla preliminare identificazione di linee guida che tentino di assicurare che gli studi siano quantomeno conformi a uno standard minimo accettabile.[5] Le checklists mirano, anzitutto, a fornire una struttura per la valutazione critica degli articoli pubblicati, ma le stesse domande possono essere usate per guidare l’analista nel tentativo di migliorare la qualità della presentazione dello studio.[6] Solitamente il compito di valutare criticamente la qualità metodologica degli studi di farmacoeconomia e l’attendibilità dei risultati forniti è affidato a specifiche agenzie governative (NICE, PBMA, CADTH), le quali, con il fondamentale supporto di unità di valutazione indipendenti, esprimono il giudizio sulla base del rispetto di alcuni requisiti.
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Modelli decisionali nelle valutazioni economiche dei farmaci in Italia
La qualità degli studi economici ha recentemente ricevuto attenzione anche in relazione al processo di revisione tra pari cui le riviste mediche sottopongono i lavori proposti per la pubblicazione, tra cui, per citarne una, quella adottata dal British Medical Journal (BMJ). Un buon livello di qualità sarebbe auspicabile per molte ragioni. Prima di tutto gli studi economici servono a rendere esplicite ipotesi di distribuzione delle risorse. Dal momento che qualsiasi ipotesi distributiva comporta un costo-opportunità, appare eticamente discutibile fondare simili decisioni sulla base di studi qualitativamente imperfetti. Inoltre, gli studi di cattiva qualità costituiscono essi stessi uno spreco di risorse, che potrebbero essere meglio spese in modo alternativo. I metodi non sufficientemente rigorosi, infine, impediscono la generalizzazione degli studi, un’attività di cui ci sarà sempre più bisogno in futuro, a causa del costo crescente degli studi primari.[7] Materiali e metodi Come contributo alla diffusione di una cultura HTA in Italia, un buon punto di partenza può essere quello di fornire informazioni sul livello di qualità metodologica fino a oggi mostrato dagli studi effettuati dalla comunità scientifica nazionale, aventi il nostro Paese come riferimento. Per questa ragione, in questo lavoro, sono state effettuate una revisione sistematica e una valutazione critica di 18 studi pubblicati su riviste nazionali e internazionali fra il 1998 e il 2005 da autori italiani. Si è cercato di riprodurre, per ciascuno studio, la parte relativa alle valutazioni di costo-efficacia del più ampio processo di appraisal che le agenzie nazionali di HTA generalmente compiono per sostenere e diffondere le evidenze a supporto delle decisioni cliniche e per uniformare i criteri utilizzati per formulare giudizi di rimborsabilità di un nuovo farmaco. Revisione della letteratura
La ricerca della letteratura di riferimento è stata effettuata utilizzando motori di ricerca quali MED-
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LINE, SCOPUS ed EMBASE. Dei circa 30 studi reperiti, è stata operata una selezione adottando i criteri di inclusione definiti a priori nel seguente ordine: - gli studi dovevano includere la valutazione comparativa di almeno due tecnologie alternative; - lo studio doveva avere implementato un modello decisionale (albero decisionale, modello di Markov); - la nazionalità del primo autore doveva essere italiana, senza considerare la nazionalità dell’attuale istituzione o ente di appartenenza; - i dati del modello dovevano riferirsi alla realtà italiana (pazienti, strutture sanitarie, regioni). Gli studi che comparavano l’Italia con altri Paesi sono stati esclusi. Tale decisione è stata dettata dal fatto che l’obiettivo dello studio era quello di delineare lo stato dell’arte dello sviluppo dei metodi di farmacoeconomia in Italia. Inserire nella revisione studi che prendevano in considerazione più Paesi poteva introdurre una distorsione nella valutazione anche a causa della necessità, a tal punto, di dover fare delle considerazioni sulla generalizzabilità degli studi. Tale passo, allo stato attuale, è parso prematuro. La checklist
Per la revisione critica della letteratura in esame, questo lavoro ha utilizzato la checklist proposta in Philips et al.[8] Per metterla a punto gli autori considerarono 26 articoli che proponevano linee guida metodologiche contenenti indicazioni riguardo a tutte le varie caratteristiche che dovrebbero essere presenti negli studi basati su modelli decisionali di buona qualità. Degli studi presi in esame, 15 rispondevano ai criteri di inclusione scelti a priori e le indicazioni raccolte vennero sintetizzate in un’unica checklist. Gli elementi di giudizio sulla qualità metodologica di uno studio HTA furono raggruppati in tre capitoli: - struttura del modello; - qualità dei dati; - coerenza. Ogni capitolo risultava composto di un numero variabile di dimensioni di evidenza.
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Struttura
La tesi di fondo era che la struttura di un modello decisionale di buona qualità dovesse essere in grado di definire: il problema oggetto di decisione, la prospettiva dell’analisi, la logica sottostante la struttura del modello, le assunzioni di base, la strategia di scelta delle alternative alla tecnologia da valutare, il tipo di modello adottato, l’orizzonte temporale dell’analisi, le possibili evoluzioni della malattia e la lunghezza dei cicli del modello nel caso di modelli markoviani. - La corretta individuazione del problema decisionale sotto esame riguarda la capacità di definire chiaramente l’oggetto della scelta, la coerenza del modello scelto e dell’obiettivo della valutazione con il problema in esame, la corretta individuazione e specificazione del decisore. - La prospettiva dell’analisi deve essere definita in modo chiaro e gli input del modello devono essere scelti in modo coerente. Lo scopo del modello deve essere inoltre giustificato così che gli outcomes siano coerenti. Lo scopo del modello deve inoltre essere giustificato, così che gli outcomes siano coerenti con l’obiettivo e la prospettiva dell’analisi. - La base logica del modello deve essere specificata in modo che esso configuri adeguatamente alla teoria clinica le evoluzioni nelle condizioni di salute che sono attribuibili alle alternative sotto valutazione. Per questo motivo è importante che siano esplicitate le fonti di letteratura clinica usate per costruirlo. Infine dovrebbero essere giustificate in modo chiaro le relazioni di causa-effetto descritte dalla struttura del modello. - Le assunzioni di base devono essere trasparenti e giustificate, ma soprattutto ragionevoli e coerenti con la prospettiva adottata dal modello. - La corretta individuazione delle alternative alla tecnologia da valutare passa per la chiara definizione delle opzioni disponibili da usarsi come comparatori. Deve essere specificato se tutte le opzioni possibili sono state prese in considerazione e, in caso contrario, è necessario giustificare le esclusioni.
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- Il tipo di modello adottato deve essere appropriato e coerente con il problema oggetto di valutazione e deve specificare le possibili relazioni casuali esistenti fra i parametri del modello stesso. - L’orizzonte temporale del modello deve essere sufficiente a riflettere tutte le differenze più importanti fra le opzioni in valutazione. L’orizzonte temporale, inoltre, deve essere descritto e giustificato congiuntamente alla durata del trattamento. - Gli stati della malattia, nel caso di modelli markoviani espressi in termini di probabilità di transizione o nel caso di alberi decisionali descritti da percorsi (o rami dell’albero), devono riflettere il processo biologico della patologia in questione e l’impatto dell’intervento (tecnologia sotto valutazione) su di essa. - Nel caso di modello di Markov, infine, la lunghezza dei cicli deve essere giustificata in termini di storia naturale della patologia. Dati
Per quanto attiene la qualità dei dati a disposizione, la valutazione è affidata all’osservazione dei metodi di identificazione, del metodo di modellizzazione, della base dati di partenza, delle evidenze disponibili sugli effetti del trattamento, dei costi, dei pesi utilizzati per modellizzare la qualità della vita, dei metodi di incorporazione dei dati nel modello e della valutazione dell’incertezza. - L’identificazione dei dati deve essere trasparente nei metodi e appropriata, dati gli obiettivi di fondo del modello. Nel caso in cui fossero state operate delle scelte tra fonti di dati, queste dovrebbero essere giustificate in modo esauriente. Particolare attenzione deve essere dedicata all’identificazione dei dati utilizzati per la specificazione dei parametri del modello (es. mortalità ecc.). La qualità dei dati dovrebbe essere, inoltre, valutata correttamente mentre, nel caso si facesse ricorso a opinioni di esperti, i metodi di selezione e intervista di costoro dovrebbero essere correttamente specificati. - La modellizzazione dei dati deve seguire una metodologia basata su tecniche statistiche ed epidemiologiche giustificabili scientificamente.
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Modelli decisionali nelle valutazioni economiche dei farmaci in Italia
- La base dati di partenza deve essere ampiamente giustificata e descritta. Le probabilità di transizione devono essere calcolate in modo appropriato. È consigliabile inserire una correzione “half-cycle”, che permette di sviluppare l’analisi costo-efficacia non necessariamente avendo come punto di riferimento cicli di 1 anno, ma considerando anche gli effetti di metà ciclo (6 mesi). Nel caso in cui tale accorgimento non venga adottato, sia per i costi sia per gli outcomes sarebbe opportuno giustificarne l’omissione. - Gli effetti del trattamento, nel caso in cui fossero derivati da evidenze scientifiche basate su trials clinici, devono essere sintetizzati utilizzando le appropriate tecniche (es. metanalisi). In particolare è importante esplicitare e giustificare i metodi adottati e le ipotesi di partenza per estrapolare dati di efficacia di breve periodo. La robustezza delle ipotesi di base dovrebbe essere esplorata tramite un’analisi di sensibilità. Oltre a ciò è fondamentale che gli effetti di lungo periodo del trattamento in esame, in termini di miglioramento delle condizioni di salute a trattamento terminato, vengano esplicitati e documentati correttamente. Anche in questo caso la robustezza delle ipotesi dovrebbe essere verificata tramite analisi di sensibilità. - I costi e i tassi di sconto inseriti all’interno del modello devono essere giustificati nella loro natura e nella loro fonte. Devono inoltre essere coerenti con l’obiettivo del decisore e con la prospettiva dell’analisi. - I pesi relativi agli indicatori di qualità della vita dovrebbero essere inseriti nel modello in maniera appropriata. La fonte di riferimento utilizzata per derivare tali pesi deve essere esplicitata, così come i metodi utilizzati per la loro estrapolazione (es. revisioni sistematiche della letteratura). - I metodi di incorporazione dei dati nel modello devono essere descritti e referenziati in maniera adeguata. Nel caso di uso di dati tra loro in conflitto, la scelta in favore di una fonte deve essere opportunamente giustificata. In generale il processo di incorporazione dei dati deve essere il più possibile trasparente. Se l’inse-
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rimento dei dati è avvenuto ipotizzando una distribuzione stocastica, la scelta della variabile casuale dovrà essere opportunamente descritta e giustificata (es. mediante riferimenti ad altri lavori). In questo caso è importante fare riferimento all’impatto di tali scelte sull’aumento dell’incertezza del secondo ordine. - La valutazione dell’incertezza deve essere sviluppata facendo riferimento alla distinzione tra i quattro ordini in cui essa può presentarsi. In caso contrario, tale omissione deve essere opportunamente giustificata. L’incertezza del primo ordine (attinente ai metodi utilizzati) dovrà essere valutata sviluppando versioni alternative del modello con ipotesi metodologiche alternative. Quella del secondo ordine (relativa alla struttura del modello) deve essere valutata tramite un’opportuna analisi di sensibilità. L’eterogeneità (incertezza del terzo ordine) deve essere considerata impostando il modello separatamente per differenti sottogruppi del campione ipotetico di riferimento (es. per sesso). Infine, l’incertezza del quarto ordine, relativa ai parametri inseriti nel modello, deve essere valutata secondo metodi appropriati. In particolare, se i parametri sono stati incorporati nel modello come stime puntuali, allora i range usati per l’analisi di sensibilità devono essere specificati chiaramente e giustificati. Coerenza
Questo capitolo è formato da due dimensioni: la coerenza esterna e quella interna. La coerenza esterna deve essere valutata spiegando in modo dettagliato ogni risultato controintuitivo del modello. È opportuno, inoltre, comparare i risultati del modello con quelli di analisi precedenti e spiegare ogni possibile differenza esistente. La coerenza interna deve essere valutata verificando che la correttezza, dal punto di vista della logica matematica sottostante la struttura del modello, sia stata validata ex ante. In Appendice forniamo un facsimile della checklist di Philips et al.,[8] dove i requisiti appena discussi vengono tradotti in un questionario di valutazione che abbiamo applicato allo scopo di valutare le ricerche prese in esame in questo nostro lavo-
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Cicchetti et al.
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ro. La lista di tali ricerche è stata inserita nella Tabella I, che riporta: il nome del primo autore, il nome della rivista in cui lo studio è stato pubblicato, l’anno di pubblicazione, il volume e il numero della rivista, le pagine. I titoli degli studi sono stati riportati per esteso in bibliografia.[9-26] Risultati In questo paragrafo vengono mostrati alcuni risultati relativi alla valutazione critica degli studi riportati nella Tabella I. La qualità metodologica di ogni dimensione di ogni ricerca presa in esame è stata valutata sottoponendo il suo contenuto al questionario in Appendice. Alle domande del questionario era possibile rispondere: SI, NO o N/A. A ogni risposta SI è stato attribuito un punteggio pari a 1, a ogni NO o N/A un punteggio pari a 0. La valutazione della qualità metodologica relativa a una certa dimensione è data dalla media aritmetica dei punteggi attribuiti agli items che la caratterizzano e può assumere un valore fra 0 e 1. Le valutazioni relative a ogni dimensione sono state raggruppate secondo le sezioni principali della checklist (Struttura, Dati, Coerenza) e rappresentate mediante tre istogrammi.
I grafici presentano una serie di valori espressi in percentuale che si riferiscono a ogni dimensione della checklist e rappresentano il livello di qualità metodologica presente nei 18 studi selezionati. Struttura
La Figura 1 mostra un istogramma in cui sono riportati i valori relativi alla qualità metodologica delle dimensioni strutturali, come risulta dalla valutazione critica dei 18 studi selezionati. In generale la definizione del problema di decisione e la prospettiva dell’analisi sono ben specificate (88,3%). Ancora, si osserva un buon livello per quanto attiene alla descrizione delle ipotesi strutturali e alla definizione della tipologia di modello adottato (80%). La definizione del razionale della struttura e dell’orizzonte temporale è stata specificata nel 70% degli studi inclusi nel nostro campione. Spesso la strategia di scelta delle alternative e l’evoluzione della malattia non sono specificate in modo accurato (58,5% e 50%, rispettivamente). In ogni caso il punto in cui si registra una forte mancanza di evidenza è nella definizione della lunghezza dei cicli del modello markoviano sottostante l’analisi, che compare nel 20% degli studi esaminati.
Tabella 1. Lista degli studi inseriti nella valutazione critica Primo autore
Rivista
Anno
Volume
N.
Pagg.
Barosi[9] Berto[10] Berto[11] Colombo[12] Lorenzoni[13] Lucioni[14] Lucioni[15] Lucioni[16] Mantovani[17] Mantovani[18] Mantovani[19] Marchetti[20] Marchetti[21] Messori[22] Messori[23] Messori[24] Russo[25] Tarricone[26]
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1998 2000 2004 2003 1999 2002 2003 2004 1998 1999 2003 1999 2004 1998 1999 1999 2001 2001
78 20 6 4 29 4 5 6 37 14 4 84 26 9 16 23 3 21
6 2 3 4 3 1 1 2 5 4 1 8 9 6 2 5 2 7
781-787 109-121 151-160 185-192 269-276 15-23 23-34 81-93 345-351 953-958 11-16 730-737 1546-1561 491-502 153-163 489-495 81-89 453-464
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Modelli decisionali nelle valutazioni economiche dei farmaci in Italia
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Dimensioni strutturali 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0% S1
S2
S3
S4
S5
S6
S7
S8
S9
S1 - Definizione del problema di decisione S2 - Definizione della prospettiva S3 - Razionale della struttura S4 - Corretta specificazione delle ipotesi strutturali S5 - Corretta specificazione della strategia di scelta delle alternative S6 - Corretta specificazione della tipologia di modello scelto S7 - Corretta specificazione dell'orizzonte temporale S8 - Corretta specificazione degli stati di malattia S9 - Corretta specificazione della lunghezza dei cicli del modello Fig. 1. Qualità metodologica: dimensioni strutturali degli studi selezionati.
Dati
La Figura 2 mostra i risultati relativi alla valutazione della qualità metodologica riguardo all’impiego dei dati usati come input e output del modello. L’istogramma mostra che, nei 18 studi, le dimensioni in cui si registra un migliore livello qualitativo sono quelle relative a: - descrizione delle informazioni sui costi (78%); - valutazione dell’incertezza dei parametri (75%); - specificazione delle procedure di modellizzazione dei dati (70%); - valutazione dell’incertezza strutturale (65%). Le rimanenti dimensioni presentano una considerevole carenza di informazione. In particolare la specificazione delle procedure di valutazio-
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ne dell’incertezza e la distinzione nei quattro tipi sembra essere, nella maggior parte dei casi, trascurata. In particolare i problemi inerenti la valutazione dell’incertezza metodologica sono affrontati soltanto in un caso (0,5%), mentre i problemi di eterogeneità sono trattati molto raramente (15%). Altre dimensioni in cui si registra una necessità di incrementare il livello di qualità metodologica sono: - la descrizione dei pesi da attribuire alla qualità di vita (20%); - la descrizione dei dati di partenza (25%); - la spiegazione e descrizione degli effetti del trattamento in analisi (33%); - la trasparenza nelle procedure di incorporazione dei dati (34%).
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Dati 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0% D1
D2
D2a
D2b
D2c
D2d
D3
D4
D4a
D4b
D4c
D4d
D1 - Corretta specificazione e descrizione dei dati D2 - Corretta specificazione delle procedure di modellizzazione dei dati D2a - Descrizione dei dati di partenza (baseline) D2b - Esauriente spiegazione e giustificazione degli effetti del trattamento D2c - Descrizione delle informazioni sui costi D2d - Esauriente descrizione dei pesi da attribuire alla Qualità di Vita D3 - Trasparenza nella descrizione delle procedure di incorporazione dei dati D4 - Corretto utilizzo dei metodi di valutazione dell'incertezza D4a - Corretta valutazione dell'incertezza metodologica (I tipo) D4b - Corretta valutazione dell'incertezza strutturale (II tipo) D4c - Corretta valutazione dell'eterogeneità (III tipo) D4d - Corretta valutazione dell'incertezza dei parametri (IV tipo) Fig. 2. Qualità metodologica: dimensioni sulla qualità dei dati degli studi selezionati.
Coerenza
Il capitolo sotto cui sono raggruppate le ultime due dimensioni di qualità della checklist è quello relativo alla coerenza. Per quanto attiene alla valutazione della coerenza interna si ha un livello qualitativo piuttosto basso, pari al 41,25%; il livello di coerenza esterna è pari invece al 55% (Figura 3). Questi due risultati suggeriscono che, affinché migliori la qualità dei lavori che implementano modelli decisionali, sono necessari significativi miglioramenti dal punto di vista della cura della solidità logica dei modelli proposti e della verifica del
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loro potere di conferma degli altri modelli disponibili in alternativa e delle convinzioni empiricamente diffuse. Conclusioni I risultati della nostra ricerca mostrano come, allo stato attuale, i modelli decisionali impiegati nelle valutazioni economiche delle tecnologie sanitarie in Italia presentino molti margini di miglioramento, necessario affinché possano essere considerati un valido strumento di supporto alle politiche sanitarie.
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Coerenza 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0% Coerenza interna Coerenza esterna Fig. 3. Qualità metodologica: dimensioni sulla coerenza degli studi selezionati.
In questo studio abbiamo utilizzato la checklist proposta da Philips et al.,[8] per sistematizzare questi margini di miglioramento e per individuare le aree di maggiore criticità. La qualità metodologica di 18 studi è stata osservata sotto molteplici dimensioni relative alla struttura, alla qualità dei dati e alla coerenza del modello. In particolare, dal punto di vista strutturale si può rilevare la necessità di migliorare le informazioni legate all’implementazione dei modelli markoviani. In particolare, sembrano non sempre esaurienti le informazioni in merito ai cicli del modello e ai percorsi relativi alla patologia in esame. In ogni caso i margini di miglioramento sembrano ancora più estesi se si considera il livello della qualità dei dati disponibili. Da questo punto di vista sembra opportuno raccomandare una più precisa distinzione, nella valutazione dell’incertezza, fra le quattro tipologie: strutturale, metodologica, dell’eterogeneità e relativa ai parametri del modello. Infatti, la maggior parte degli studi sembra concentrarsi sull’incertezza strutturale e quella relativa alla stima dei parametri. Inoltre, un significativo miglioramento dovrebbe consistere in una più accurata analisi degli effetti del
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trattamento in valutazione, il che implica l’utilizzo più frequente di tecniche di revisione della letteratura e di metanalisi. Ci si attende, infine, un significativo miglioramento anche sul versante della coerenza sia interna sia esterna, da un lato esplicitando in modo più esauriente la giustificazione dal punto di vista della logica matematica dei modelli in uso, dall’altro facendo più spesso ricorso a confronti con i risultati di studi simili, spiegando, eventualmente, le differenze nei risultati ottenuti. L’attuale produzione di studi di farmacoeconomia è dunque lungi dal poter essere considerata soddisfacente dal punto di vista della qualità metodologica, ma ciò non sembra imputabile a una mancanza di competenze da parte degli autori. Piuttosto è possibile formulare alcune considerazioni al proposito: 1) in primo luogo è da valutare positivamente il fatto che tali studi inizino a diffondersi sempre di più e che da varie parti (istituzioni, università) si cominci a prendere coscienza della necessità di istituzionalizzare la produzione di studi a supporto delle decisioni di rimborsabilità; 2) in secondo luogo, la scarsità di database accessibili e immediatamente fruibili sia per i costi sia per le conseguenze dei trattamenti, sembra frenare lo sviluppo qualitativo degli studi. In particolare, dal punto di vista dei costi sarebbe auspicabile lo sviluppo di sistemi informativi sanitari sempre più orientati verso logiche di microcosting. Dal lato delle conseguenze, invece, sarebbero da incentivare iniziative mirate a implementare un sistema di rilevazione delle utilità sanitarie, per esempio secondo le linee guida EuroQol; 3) in terzo luogo, la mancanza di linee guida che fondino su basi rigorose un criterio di rimborsabilità dei farmaci (per esempio basandolo su evidenze di costo-efficacia incrementale) sembra togliere l’incentivo alla produzione di studi basati su tale principio e coerenti con le linee guida metodologiche fornite dalla letteratura internazionale.[27] Nel 1996 il Regno Unito, con l’istituzione del NICE, si è dotato di una specifica agenzia che adotta gli strumenti di HTA come supporto alle decisioni di politica sanitaria, in particolare quelle le-
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gate al rimborso dei farmaci da parte del National Health Service (NHS). Altri Paesi europei hanno sviluppato agenzie di HTA. Nel dibattito sull’evoluzione del SSN emerge la necessità di dotarsi di meccanismi capaci di implementare le logiche di HTA per informare i decisori a livello centrale, regionale e locale sull’introduzione e l’utilizzo di tecnologie biomedicali. Il consolidamento di una funzione di HTA che possa operare ai diversi livelli del sistema potrebbe certamente rappresentare un importante stimolo al miglioramento della qualità degli studi. In questo contesto sembra auspicabile sostenere l’idea che l’AIFA, avvalendosi della collaborazione di università e centri di ricerca, basi le proprie decisioni su criteri di costo-efficacia. Questo potrebbe attuare un circolo virtuoso per cui le imprese farmaceutiche avrebbero incentivi a produrre studi metodologicamente robusti e i centri di ricerca, coin-
volti in un ruolo istituzionale, avrebbero interesse a formare ricercatori specializzati in tale campo. Considerazioni aggiuntive dovrebbero essere fatte per tutta l’area che riguarda i dispositivi, le procedure e le tecnologie elettromedicali, ma costituirebbe già un buon risultato poter contare su un’agenzia che utilizzi strumenti di HTA per dare un solido fondamento alle decisioni inerenti il farmaco. Gli autori dichiarano che non esistono conflitti di interesse e che la ricerca è stata condotta soltanto con le risorse dei rispettivi enti di appartenenza. Ringraziamenti Gli autori desiderano esprimere la loro gratitudine al Chiar.mo Professor Severino Sterpi per i suoi preziosi consigli nella fase di stesura dell’articolo.
Appendice – Checklist sottoposta agli studi per la valutazione critica (da Philips et al. 2004[8]) Heading A - Structure S1 - Statement of decision problem
a. Is there a clear statement of the decision problem? b. Is the objective of the evaluation and model specified and consistent with the stated decision problem? c. Is the primary decision-maker specified? S2 - Statement of the scope/perspective
a. Is the perspective of the model stated clearly? b. Are the model inputs consistent with the stated perspective? c. Has the scope of the model been stated and justified? d. Are the outcomes of the model consistent with the perspective, scope and overall objective of the model? S3 - Rationale for structure
a. Is the structure of the model consistent with a coherent theory of the health condition under evaluation? b. Are the sources of data used to develop the structure of the model specified? c. Are the casual relationships described by the model structure justified appropriately?
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S4 - Structural assumptions
a. Are the structural assumptions transparent and justified? b. Are the structural assumptions reasonable given the overall objective, perspective and scope of the model? S5 - Strategies/comparators
a. Is there a clear definition of the options under evaluation? b. Have all feasible and practical options been evaluated? c. Is there justification for the exclusion of feasible options? S6 - Model type
a. Is the chosen model type appropriate given the decision problem and specified causal relationships within the model? S7 - Time horizon
a. Is the time horizon of the model sufficient to reflect all important differences between options? b. Are the time horizon of the model, the duration of treatment and the duration of treatment effect described and justified? S8 - Disease states/pathways
a. Do the disease states (state transition model) or the pathways (decision tree model) reflect the underlying biological process of the disease in question and the impact of interventions? S9 - Cycle length
a. Is the cycle length defined and justified in terms of the natural history of disease? Heading B – Data D1 - Data identification
a. Are the data identification methods transparent and appropriate given the objectives of the model? b. Where choices have been made between data sources, are these justified appropriately? c. Has particular attention been paid to identifying data for the important parameters in the model? d. Has the quality of the data been assessed appropriately? e. Where expert opinion has been used, are the methods described and justified? D2 - Data modelling
a. Is the data modelling methodology based on justifiable statistical and epidemiological techniques? D3 - Baseline data
a. Is the choice of baseline data described and justified? b. Are the transition probabilities calculated appropriately? c. As a half-cycle correction been applied to both cost and outcome? d. If not, has this omission been justified? D4 - Treatment effects
a. If relative treatment effects have been derived form trial data, have they been synthesised using appropriate techniques?
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b. Have the methods and the assumptions used to extrapolate short-term results to outcomes been documented and justified? Have alternative assumptions been explored trough sensitivity analysis? c. Have assumptions regarding the continuing effect of treatment once treatment is complete been documented and justified? Have alternative assumptions been explored through sensitivity analysis? D5 - Costs
a. Are the costs incorporated into the model justified? b. Has the source for all costs been described? c. Have discount rates been described and justified given the target decision-maker? D6 - Quality of life weights (utilities)
a. Are the utilities incorporated into the model appropriate? b. Is the source for utility weights referenced? c. Are the methods of derivation for the utility weights justified? D7 - Data incorporation
a. Have all data incorporated into the model been described and referenced in sufficient detail? b. Has the use of mutually inconsistent data been justified (i.e. are assumptions and choices appropriate?) c. Is the process of data incorporation transparent? d. If data have been incorporated as distributions, has the choice of distribution for each parameter been described and justified? e. If data have been incorporated as distributions, is it clear that second order uncertainty is reflected? D8 - Assessment of uncertainty
a. Have the four principal type of uncertainty been addressed? b. If not, has the omission of particular terms of uncertainty been justified? D9 - Methodological
a. Have methodological uncertainties been addressed by running alternative versions of the model with different methodological assumptions? D10 - Structural
a. Is there evidence that structural uncertainties have been addressed via sensitivity analysis? D11 - Heterogeneity
a. Has heterogeneity been dealt with by running the model separately for different subgroups? D12 - Parameter
a. Are the methods of assessment of parameter uncertainty appropriate? b. If data are incorporated as point estimates, are the ranges used for sensitivity analysis stated clearly and justified? Heading C - Consistency C1 - Internal consistency
a. Is there evidence that the mathematical logic of the model has been tested thoroughly before use?
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C2 - External consistency
a. Are any counterintuitive results from the model explained and justified? b. If the model has been calibrated against independent data, have any differences been explained and justified? c. Have the results of the model been compared with those of previous models and any differences been explained and justified? d. Have the results of the model been compared with those of previous models and any differences in results explained? Bibliografia 1. De Benedetti F. I certificati complementari di protezione: la storia continua. Notiziario dei Consulenti in Proprietà Industriale 2002; 17 N.3 2. Bryan S, Williams I, McIver S. Seeing the NICE side of costeffectiveness analysis: a qualitative investigation of the use of CEA in NICE technology appraisal. Health Econ 2007; 16: 179-93 3. Colombo F, Mennini FS. Una valutazione delle politiche sanitarie nei paesi OCSE. Roma Rapporto CEIS Sanità, 2004 4. Culyer AJ. NICE´s use of cost effectiveness as an example of a deliberative process. Health Economics Policy and Law 2006; 1: 299-318 5. Walley T, Haycox A, Boland A, editors. Pharmacoeconomics. Edinburgh: Churchill-Livingstone, 2004 6. Drummond MF, O’Brien BJ, Stoddart GL, Torrance GW (Ed. it. a cura di Fattore G, Garattini L, Lucioni C). Metodi per la valutazione economica dei programmi sanitari. II ed. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2000 7. Jefferson T, Demicheli V, Mugford M. La valutazione economica degli interventi sanitari. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 1998 8. Philips Z, Ginnelly L, Sculpher M, et al. Review of guidelines for good practice in decision-analytic modelling in health technology assessment. Health Technol Assess 2004; 8: iii-iv, ix-xi, 1-158 9. Barosi G, Marchetti M, Liberato NL. Cost-effectiveness of recombinant human erythropoietin in the prevention of chemotherapy-induced anaemia. Br J Cancer 1998; 78: 781-7 10. Berto P, Munro V, Gaddi A, et al. Cost-effectiveness analysis for statin therapies in the primary prevention of coronary heart disease in Italy. Clin Drug Investig 2000; 20: 109-21 11. Berto P, Morsanutto A, Lopatriello S, et al. Analisi costo-efficacia di Rituximab+CHOP versus CHOP in soggetti affetti da linfoma non-Hodgkin aggressivo. Pharmacoeconomics-Italian Research Articles 2004; 6: 151-60 12. Colombo G, Fallace G. Cost analysis of buprenorphine vs methadone in the treatment of opioid dependent subjects. Farmeconomia e Percorsi Terapeutici 2003; 4: 185-92 13. Lorenzoni R, Mazzotta G, Gensini GF, De Caterina R. Valutazione economica dell’uso dell’abciximab come preparazione dell’angioplastica coronarica nel contesto sanitario italiano. G Ital Cardiol 1999; 29: 269-76 14. Lucioni C, Mangrella M, Mazzi S, et al. Impiego di un’associazione fissa di formoterolo e budesonide nel trattamento del paziente asmatico. Pharmacoeconomics-Italian Research Articles 2002; 4: 15-23 15. Lucioni C, Chiroli S, Roggeri D, Annoni G. Analisi di costo della terapia con celecoxib vs FANS tradizionali nell’artrosi in Italia.
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Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Matteo Ruggeri, Unità di Valutazione delle Tecnologie, 5° Piano ala F, Policlinico Universitario “A. Gemelli”, Largo F. Vito 1, 00168 Roma E-mail:
[email protected]
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