Z Rheumatol 58:333±344 (1999) ° Steinkopff Verlag 1999
N. Rinaldi M. Schwarz-Eywill
Molecular mechanism of cell-cell and cell-matrix interactions in the pathophysiology of rheumatoid arthritis Zusammenfassung Bei der rheumatoiden Arthritis ist die urspruÈngliche Struktur einer Synovialmembran durch EntzuÈndungsinfiltrate, Vermehrung von Synoviozyten (SZ) und GefaÈûen sowie Ablagerung extrazellulaÈrer Matrixproteinen nicht
Eingegangen: 10. September 1999 Akzeptiert: 21. September 1999
Dr. med. N. Rinaldi ()) Abt. Infektiologie und Klinische Immunologie III. Medizinische Klinik Robert-Koch-Straûe 8, Oberer Eselsberg D-89081 Ulm Dr. med. M. Schwarz-Eywill I. Medizinische Klinik Klinikum Dresden Friedrichstadt D-01067 Dresden
ÛBERSICHT
Molekulare Mechanismen der Zell-Zellund Zell-Matrix-Interaktionen in der Pathophysiologie der Rheumatoiden Arthritis
mehr erkennbar. Eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung dieser pathologischen VeraÈnderungen spielen die AdhaÈsionsmolekuÈle. In diesem Ûbersichtsartikel wird die Rolle der Selektine, Integrine, ImmunglobulinSuperfamilie und des CD44-MolekuÈles in der Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktion am Beispiel der entzuÈndlichen VeraÈnderungen bei der rheumatoiden Arthritis diskutiert.
ecule in the cell-cell and cell-matrix interaction in the pathogenesis of the inflammatory changes in rheumatoid arthritis. SchluÈsselwoÈrter Matrix ± Synoviozyten ± AdhaÈsionsmolekuÈle Key words Matrix ± Synoviocyte ± adhesion molecule
Summary The original structure of the synovial membrane is completely destroyed in the rheumatoid synovium and is characterized by mononuclear cell infiltration, synoviocyte proliferation, neo-vascularization, and deposition of extracellular matrix proteins. Adhesion molecules play an important role in the development of these pathologic changes. In this review we discuss the role of the adhesion receptors of the selectin, integrin and immunglobulin families and of the CD44 mol-
Einleitung
ZfRh 191
Die Charakterisierung der pathophysiologischen VeraÈnderungen bei der rheumatoiden Arthritis ist in den letzten Jahren erheblich genauer geworden, wobei die Synovialis als Ort der EntzuÈndung im Vordergrund des Interesses steht. WaÈhrend zunaÈchst SekundaÈrphaÈnomene wie die Freisetzung von bestimmten Zytokinen im Serum bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beschrieben und als
AktivitaÈts- und Prognosemarker diskutiert wurden, erlauben die Untersuchungen an der Synovialis RuÈckschluÈsse auf die Aktivierungsprozesse vor Ort, mit dem Ergebnis einer weitgehenden Umwandlung der Architektur der jeweils betroffenen Synovialis. Ein besseres VerstaÈndnis der Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen ist dabei von Bedeutung, da diese dynamisch zu verstehenden Prozesse fuÈr den Gestaltwandel bzw. fuÈr die Aufrechterhaltung der physiologischen Organtextur wichtig sind.
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Zeitschrift fuÈr Rheumatologie, Band 58, Heft 6 (1999) ° Steinkopff Verlag 1999
Durch die Etablierung von Zellkulturen und Tiermodellen wird der Versuch unternommen, diese AktivierungsvorgaÈnge nachzuvollziehen und EinfluÈsse von Medikamenten zu simulieren. Die folgenden AusfuÈhrungen sollen zeigen, daû wir durch entsprechende Modelle durchaus in der Lage sind, das komplizierte System von Aktivierung und Deaktivierung unterschiedlicher Zellstrukturen und Proteine besser zu verstehen und therapeutische AnsaÈtze daraus entwickeln zu koÈnnen. Die im Detail in dieser Ûbersicht gezeigten Ergebnisse beschreiben primaÈr VeraÈnderungen bei der rheumatoiden Arthritis, beziehen sich auch auf vergleichende Untersuchungen bei den sogenannten degenerativen Gelenkerkrankungen. Gerade der Vergleich dieser beiden Erkrankungen ist interessant, unterstreicht er doch die Annahme, daû auch bei der Osteoarthrose biologisch aktive VorgaÈnge eine Rolle spielen, die sich jedoch quantitativ und qualitativ von denen bei der rheumatoiden Arthritis unterscheiden. Eine normale Synovialmenbran besteht aus zwei Schichten: der synovialen Intima, die aus ein bis drei Reihen von Synoviozyten (SZ) besteht, und aus dem Bindegewebe der Subintima. Lange Zeit war unklar, wie die StabilitaÈt der Synovialmembran gewaÈhrleistet wird, da ultrastrukturell keine definierte Basalmembran zwischen Intima und Subintima erkennbar ist (5, 26). Somit schien die Synovialmenbran aus losen Zellen ohne interzellulaÈre Verbindung zu bestehen. DemgegenuÈber konnten immunhistologische Studien zeigen, daû extrazellulaÈre Matrixproteine wie Laminin, Kollagen Typ IV und Entaktin als Hauptbestandteile der Basalmembran einen direkten Kontakt zu den SZ haben und damit die StabilitaÈt gewaÈhrleisten (86). UrspruÈnglich bestand der Eindruck, als ob diese extrazellulaÈren Matrixproteine als inaktive Komponenten ohne biologische Funktion lediglich als ¹FuÈllstoffª aufzufassen seien. Die in den letzten Jahren gewonnenen Ergebnisse belegen jedoch eindeutig, daû diese extrazellulaÈre Matrix eine Bedeutung in der ZellDifferenzierung, der Zell-AdhaÈsion und Zell-Migration hat (50, 63, 90). Interaktionen zwischen diesen extrazellulaÈren Matrixproteinen und ZelloberflaÈchen-AdhaÈsionsrezeptoren auf den SZ sind fuÈr die Aufrechterhaltung der Organisation und fuÈr die StabilitaÈt der Synovialmenbran entscheidend (74). Bei der rheumatoiden Arthritis ist diese Architektur erheblich veraÈndert, indem es zur Hyperplasie der SZ, der Infiltration von EntzuÈndungszellen und zur Neubildung kleiner BlutgefaÈûe kommt (34). Bei diesen ZerstoÈrungsvorgaÈngen spielen AdhaÈsionsmolekuÈle eine zentrale Rolle (72) (siehe Fig. 1).
AdhaÈsionsmolekuÈle ZelloberflaÈchenmolekuÈle, die die AffinitaÈt einer Zelle fuÈr eine andere Zelle oder fuÈr einen Bestandteil der ex-
trazellulaÈren Matrix durch die Bindung an spezifische Liganden erhoÈhen, werden als AdhaÈsionsmolekuÈle bezeichnet. Die bekanntesten AdhaÈsionsmolekuÈle sind Vertreter der Immunglobulin-Superfamilie, der Selektine und der Integrine (92). Die Selektine und einige Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie (ICAM-1, ICAM-3, VCAM-1) und der Integrin-Familie (b2-Integrine und a4 b1) vermitteln die Zell-Zell-Interaktionen (siehe Tab. 1 und 2), waÈhrend die uÈbrigen Integrine verantwortlich fuÈr die Zell-Matrix-Interaktion sind (siehe Tab. 3). Auûer diesen AdhaÈsionsrezeptoren ist ebenfalls das CD44-MolekuÈl zu erwaÈhnen, das sowohl die ZellZell- als auch die Zell-Matrix-Interaktion vermitteln kann (siehe Tab. 2). Durch die sequentielle Induktion von verschiedenen AdhaÈsionsmolekuÈlen koÈnnen Leukozyten zum Ort des EntzuÈndungsgeschehens gebracht werden, indem sie aus den GefaÈûen austreten und im Gewebe in hoher Konzentration angesiedelt werden. AdhaÈsionsmolekuÈle der Zell-Zell-Interaktion Selektine werden nach dem Zelltyp, fuÈr den primaÈr die Expression dieser AhaÈsionsmolekuÈle gezeigt werden konnte, in verschiedene Gruppen unterteilt: L-Selektin (Lymphozyten), P-Selektin (¹plateletsª, Thrombozyten) und E-Selektin (Endothelzellen). Funktionell wird durch die Induktion der Selektine in der FruÈhphase der EntzuÈndung eine Reduktion in der Geschwindigkeit der Leukozytenbewegung am Endothel erreicht. Dieses PhaÈnomen wird als ¹rollingª definiert und erleichtert die Migration durch die GefaÈûwand in das Gewebe. L-Selektin wird auf allen Leukozyten exprimiert und spielt eine wichtige Rolle in der fruÈhen Bindung von EntzuÈndungszellen an aktivierte Endothelzellen (99). Monoklonale AntikoÈrper gegen L-Selektin koÈnnen diesen Prozeû blockieren (75). In einem weiteren Schritt verlieren die Leukozyten dann die FaÈhigkeit, L-Selektin zu exprimieren (98). L-Selektin wird moÈglicherweise durch den Effekt von Metalloproteinasen von der ZelloberflaÈche der Leukozyten abgeloÈst und kann im Serum nachgewiesen werden (85). Die bisherigen Daten uÈber den L-SelektinSpiegel im Serum von Patienten mit entzuÈndlich rheumatischen Erkrankungen sind widerspruÈchlich (42, 43). Im zweiten Schritt muÈssen die Leukozyten aktiv das BlutgefaÈû verlassen und in das Gewebe einwandern. WaÈhrend die Expression von L-Selektin auf aktivierten Leukozyten reduziert ist, zeigen in situ Untersuchungen in Synovialmembranen von Patienten mit rheumatoider Arthritis eine erhoÈhte Expression von E- und P-Selektin (55). Diese Daten stehen in Einklang mit dem Nachweis eines erhoÈhten Spiegels dieser MolekuÈle im Synovialerguû von Patienten mit rheumatoider Arthritis (12, 42).
N. Rinaldi und M. Schwarz-Eywill 335 Molekulare Mechanismen der Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen in der Pathophysiologie
a1 and a6 der b1-Integrine
Abb. 1 VeraÈnderung der Expression der AdhaÈsionsmolekuÈle auf Synoviozyten und Endothelzellen bei der rheumatoiden Arthritis
P-Selektin wird von Thrombozyten aber auch von Endothelzellen exprimiert. Dieses MolekuÈl befindet sich in den ¹Weibel-Palade bodiesª der Endothelzellen und wird nach Stimulation auf deren OberflaÈche exprimiert. Eine besondere Rolle in der fruÈhen Phase der rheumatoiden Arthritis wird diesem MolekuÈl in der Rekrutierung von Monozyten in die Synovialis hinein zugeschrieben (28). Der P-Selektin-Spiegel ist im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritis erhoÈht und korreliert mit der klinischen AktivitaÈt der Erkrankung (24, 64).
Nicht aktivierte Endothelzellen sind E-Selektin-negativ. Die Expression dieses Proteins kann in vitro auf Endothelzellen nach Stimulation mit Interleukin-1 beta (IL1b) und Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-a) voruÈbergehend induziert werden (17, 84). Die E-Selektin-vermittelte Bindung von Leukozyten an die Endothelwand erleichtert und stabilisiert die weitere AdhaÈsion durch die b2-Integrine (60, 65). Da die E-Selektin-Konzentration im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritis erhoÈht ist, traÈgt moÈglicherweise E-Selektin zur AdhaÈsion der EntzuÈndungszellen an die GefaÈûwand in der rheuma-
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Tab. 1 AdhaÈsionsmolekuÈle der Zell-Zell Interaktion: Familie der Selektine und Integrine Familie
Name
Synonym/e (CD)
Gegenrezeptor/ Ligand
Selektine
L-Selektin
LAM-1; Mel-14 (CD62L)
Selektine
E-Selektin
Selektine
SpezifitaÈt
Expression in SM/Serum */SE * bei RA
Funktion in der Zell-Zell-Interaktion bei der RA
Referenz
Glycam-1, CD34, T-Zellen, MadCAM-1, Monozyten/ Sulfatreste Makrophagen, PMN
; Leukozyten aus Blut/SE ; *Serum, ; *SE
Leukozyten-rolling
(7, 44)
ELAM-1 (CD62E)
Glykosilierte muzinaÈhnliche MolekuÈle und SialinsaÈure fuÈr alle Selektine
Endothelzellen
: Endothelzellen SM : *Serum
rolling auf der GefaÈûwand
(10, 55)
P-Selektin
GMP-140 PADGEM (CD62P)
Sulfatreste
Thrombozyten, Endothelzellen
/ Endothelzellen SM : *Serum
rolling auf der GefaÈûwand
(24, 42)
b1Integrine
a4 b1
VLA-4 (CD49d/CD29)
VCAM-1, FN(CS-1), PP-HEV
T-/B-Zellen, Monozyten/ Makrophagen
: T-Zellen SM/SE ; T-Zellen aus Blut
Lymphozyten sticking
(46, 97)
b2Integrine
aL b2
LFA-1 (CD11a/CD18)
ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3
Leukozyten
/ : T-Zellen / Synoviozyten SM
Leukozyten sticking, diapedesis, Antigen-PraÈsentation
(20, 72, 97)
b2Integrine
am b2
MAC-1; CR3 (CD11b/CD18)
ICAM-1, C3bi, FN, FX
Monozyten, PMN, Synoviozyten
: Monozyten aus Blut : PMN aus SE : Synoviozyten SM
Leukozyten sticking, diapedesis, AdhaÈsion an SZ
(20, 46, 97)
AbkuÈrzungen: CD, cluster of differentiation; SM, Synovialmembran; SE, Synovialerguû; RA, rheumatoide Arthritis; FN, Fibronektin; CS-1, connecting segment-1, PP-HEV, Peyer's patch-high endothelial venules; CR3, complement receptor 3; FN, Fibronektin; FX, PMN, Polymorphonukleate; FX, Faktor X. *Konzentration des loÈslichen Proteins Tab. 2 AdhaÈsionsmolekuÈle der Zell-Zell-Interaktion: Immunglobulin-Superfamilie und CD44 Familie
Name
CD
Gegenrezeptor/ Ligand
SpezifitaÈt
Expression in SM/Serum */SE * bei RA
Funktion in der Zell-Zell-Interaktion bei der RA
Referenz
Immunglobuline
ICAM-1
CD54
aL b2, am b2
Leukozyten, Endothelzellen, Synoviozyten
: Lymphozyten aus SE : Endothelzellen Synoviozyten SM : *Serum
Leukozyten-sticking und diapedesis AdhaÈsion an Endothelzellen und Synoviozyten
(52, 67, 96)
Immunglobuline
ICAM-2
CD102
aL b2
Leukozyten, Endothelzellen
/ Endothelzellen SM / Leukozyten SM
minimale Rolle
(21, 94)
Immunglobuline
ICAM-3
CD50
aL b2
Leukozyten, aktivierte Endothelzellen
: Endothelzellen SM : Synoviozyten SM : Makrophagen SM : Serum*, : *SE
AdhaÈsion an Endothelzellen und Synoviozyten
(21, 42, 94)
Immunglobuline
VCAM-1
CD106
a4 b1
Endothelzellen, Synoviozyten
: / Endothelzellen Synoviozyten SM : *Serum
Lymphozyten sticking AdhaÈsion an Synoviozyten
(53, 64, 108)
Immunglobuline
LFA-3
CD58
CD2
Leukozyten, Endothelzellen, Synoviozyten
; *Serum, ; *SE
Lymphozyten sticking
(40, 41)
CD44
CD44
CD44
Hyaluronat
Makrophagen, Leukozyten, Synoviozyten
: Lymphozyten aus SE : / Synoviozyten : *Serum
Lymphozyten diapedesis, AdhaÈsion an Synoviozyten
(39, 49, 51)
N. Rinaldi und M. Schwarz-Eywill 337 Molekulare Mechanismen der Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen in der Pathophysiologie Tab. 3 AdhaÈsionsmolekuÈle der Zell-Matrix-Interaktion: b1-Integrin-Familie Name
Synonym(e) (CD )
Gegenrezeptor/ Ligand
SpezifitaÈt
Expression in SM/ Serum/SE bei RA
Funktion in der Zell-Matrix-Interaktion bei der RA
Referenz
a1 b1
VLA-1 (CD49a)
Kollagen Typ IV, Laminin (Fragment E1)
Aktivierte Lymphozyten, Endothelzellen, Synoviozyten
: Lymphozyten aus SE ; Synoviozyten SM
T-Zell-Aktivierung zum Erhalt der Struktur der Synovia
(4, 38, 87)
a2 b1
VLA-2 (CD49b)
Kollagen, Laminin, Tenaszin
Ruhende Lymphozyten Fibroblasten, Endothelzellen
/ Lymphozyten / Endothelzellen
Strukturelle Funktion
(22, 37)
a3 b1
VLA-3 (CD49c)
Kollagen Typ I, IV, Fibronektin (RGD), Entaktin, Epiligrin
Endothelzellen, aktivierte Synoviozyten
: Lymphozyten SM und aus SE : Synoviozyten : Endothelzellen
T-Zell-Aktivierung, SynoviozytenAktivierung
(22, 36, 77, 87)
a5 b1
VLA-5 (CD49e)
Fibronektin (RGD)
Endothelzellen, aktivierte Synoviozyten
: Lymphozyten aus SE : Synoviozyten SM
T-Zell-Rekrutierung und Aktivierung von Synoviozyten
(25, 87, 107)
a6 b1
VLA-6 (CD49f)
Laminin (Fragment E8)
Endothelzellen, ruhende Synoviozyten
; Synoviozyten, / Endothelzellen
Erhaltung der Struktur der Synovialis
(77, 88)
AbkuÈrzungen: CD, cluster of differentiation; SM, Synovialmembran; SE, Synovialerguû; RA, rheumatoide Arthritis; RGD, Arg-Gly-Asp
toiden Synovialis bei (100). Desweiteren zeigen in vitro Daten, daû der loÈsliche Rezeptor eine Rolle in der Angiogenese bei der rheumatoiden Arthritis hat (56). Mit der Hilfe von gegen E-Selektin gerichteten radioaktiv markierter AntikoÈrpern konnte ein erhoÈhtes Signal in Endothelzellen in der rheumatoiden Synovialis nachgewiesen werden. Die StaÈrke dieses Signals korreliert mit dem EntzuÈndungsgrad der rheumatoiden Synovialis (10). a4 b1- und b2-Integrine Der Terminus Integrin wurde geschaffen, um die Funktion dieses Zellrezeptors hervorzuheben. So ging man anfangs davon aus, daû die Integrine in ihrer Form als membrangebundene Glykoproteine hauptsaÈchlich zur Erhaltung der IntegritaÈt eines Gewebes Bedeutung haben, andererseits durch ihre spezielle Struktur das intrazellulaÈre Zytoskelett mit der extrazellulaÈren Matrix verbinden. Dieses Konzept wurde in den letzen Jahren erheblich erweitert. So konnte gezeigt werden, daû die Integrine eine entscheidende Rolle in der Embryogenese, in der HaÈmostase, in immunologischen Prozessen, im Rahmen der Wundheilung und bei der EntzuÈndung spielen (1). Die Integrine werden auf der Basis der verschiedenen b-Ketten in verschiedene Gruppen unterteilt. Besonderes wichtig scheint a4 b1 fuÈr die Rekrutierung von ruhenden und aktivierten Lymphozyten in die Synovialis zu sein, indem er an aktivierte Endothelzellen uÈber das VCAM MolekuÈl der Superfamilie der Immunglobuline bindet (78, 103). Weitere Informationen
konnten durch den Einsatz von Peptiden gewonnen werden, die die Funktion des a4 b1-Rezeptors blockieren. Durch die Inhibition der a4 b1/VCAM-1-Interaktion konnte der Ûbergang von Lymphozyten in die Synovialis blockiert werden und die EntzuÈndungsaktivitaÈt bei der rheumatoiden Arthritis reduziert werden (48). Die b2-Integrin-Familie besteht aus drei leukozytenspezifischen Rezeptoren LFA-1 (leukozytaÈres Funktionsantigen-1), Mac-1 und p 150/95, die mit der gemeinsamen b2-Kette (CD18) und den jeweiligen drei a-Ketten (CD11a, CD11b, CD11c) die ab-Heterodimere bilden. CD11a und CD11b scheinen dabei eine wichtige Rolle in der Leukozyten-Zirkulation und AdhaÈsion an Endothelzellen zu haben, da die gegen CD11a und CD11b aber nicht gegen CD11c-gerichteten AntikoÈrper die Leukozyten-AdhaÈsion an Endothelzellen verhindern (65). CD11a ist auch als ein Teil des LFA-1 bekannt, da dieses MolekuÈl eine wichtige Rolle in der Zirkulation und AdhaÈsion von Lymphozyten spielt (92). Einsicht in die Funktion des CD11a-MolekuÈles konnte gewonnen werden, nachdem das LFA-1-MolekuÈl als Ligand fuÈr ICAM-1 (CD54, der Familie der Immunglobuline) beschrieben wurde. TatsaÈchlich koÈnnen gegen LFA-1 gerichtete AntikoÈrper in vitro die AdhaÈsion von Lymphozyten an spezialisierte GefaÈûe mit hohem Endothel (high endothelial venules) in Gefrierschnitten von Lymphknoten blockieren (67). CD11a/CD18 ist auch Rezeptor fuÈr die Liganden, ICAM-2 und ICAM-3 (15, 94). CD11a traÈgt zur Aktivierung von T-Lymhozyten bei und ist auf GedaÈchtnis (memory) T-Lymphozyten erhoÈht (80, 82).
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CD11b oder Mac-1 ist ein weiteres Mitglied der b2Integrin-Familie. Es wird hauptsaÈchlich von Monozyten, Granulozyten und von Killer-Lymphozyten exprimiert. Eine ErhoÈhung der Expression dieses MolekuÈls wird auch in SZ bei der rheumatoiden Arthritis beobachtet (21). CD11a/CD18 und CD11b/CD18 vermitteln die Passage der Leukozyten von den GefaÈûen in das Gewebe durch die Bindung an MolekuÈle der ImmunglobulinSuperfamilie (ICAM-1, ICAM-2 und ICAM-3). Die Interaktion von CD11a-CD11b/CD18 mit den MolekuÈlen der Immunglobulin-Superfamilie und von a4b1 mit VCAM-1 spielen beim ¹stickingª PhaÈnomen eine Rolle (91). Diese Interaktion vermittelt eine feste Bindung der Leukozyten an das Endothelium und folgt der fluÈchtigen und labilen AdhaÈsion an Endothelzellen, die durch Selektine vermittelt wird. Die b2-Integrine vermitteln nicht nur eine rein physikalische Reaktion zwischen zwei Zellen sondern koÈnnen auch die Zell-Funktion durch Signal-Transduktion beeinfluûen. Der interzellulaÈre Kontakt zwischen T-Lymphozyten und SZ bei der rheumatoiden Arthritis fuÈhrt zu einer erhoÈhten Synthese von IL-1b in SZ (76). Die dynamische Expression der AdhaÈsionsmolekuÈle auf den Leukozyten geht mit einer VeraÈnderung des Expressionsmusters der entsprechenden Liganden einher. Die Liganden fuÈr die b2-Integrine und den a4 b1-Rezeptor gehoÈren zu der Immunglobulin-Superfamilie. Immunglobulin-Superfamilie Diese MolekuÈle sind strukturell durch eine Immunglobulin-aÈhnliche DomaÈne charakterisiert. Die Immunglobulin-Superfamilie beinhaltet mehrere OberflaÈchenantigene: CD4, CD8 und CD3 sowie die MolekuÈle des HaupthistokompatibilitaÈtscomplexes Klasse I und Klasse II. Diese MolekuÈle dienen hauptsaÈchlich zur Restriktion der zellulaÈren Immunantwort. Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie, die als AdhaÈsionsrezeptoren fungieren sind ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 und LFA-3. ICAM-1 ist der wichtigste aber nicht der einzige Ligand fuÈr LFA-1. Die Bindung von LFA-1-positiven Zellen an ICAM-1 vermittelt den Ûbergang von EntzuÈndungszellen von den GefaÈûen in das Gewebe und spielt eine wichtige Rolle im Rahmen der EntzuÈndung wie bei der rheumatoiden Arthritis (19). In verschiedenen nicht stimulierten Zelltypen ist die in vitro Expression von ICAM-1 kaum nachweisbar, aber kann durch Stimulation mit verschiedenen Zytokinen wie IL-1b, TNF-a, Interferon-gamma (IFN-c) in Endothelzellen, Fibroblasten und SZ hochreguliert werden (18, 68, 71). Die Expression von ICAM-1 ist daher mit einem aktivierten Zustand der Zellen assoziiert. Das erklaÈrt eine erhoÈhte Expression von ICAM-1 in Endothelzellen, SZ, Chondrozyten und aus Synovialerguû isolierten Lymphozyten
in der rheumatoiden Synovialis (52, 55, 97). Die erhoÈhte Expression von ICAM-1 vermittelt folglich die Bindung und den Ûbergang von LFA-1-positiven Zellen in die rheumatoide Synovialis. Weiter spielt dieses MolekuÈl auch eine Rolle zur Erhaltung des EntzuÈndungsprozesses. Das MolekuÈl ICAM-1 auf SZ uÈbertraÈgt Aktivierungssignale in die Zellen und fuÈhrt zur Stimulation des Transkriptionsfaktors AP-1, der wichtig fuÈr die Transkription des IL-1b-Gens ist (57). Auch der Spiegel des loÈslichen ICAM-1 im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritis ist erhoÈht (69). ICAM-2 wird konstitutionell von Leukozyten und Endothelzellen exprimiert und spielt eine Rolle in der normalen Zirkulation der Leukozyten und in der fruÈhen Phase der EntzuÈndung. Eine unterschiedliche Expression von ICAM-2 wurde auf Leukozyten und Endothelzellen in der rheumatoiden Synovialis gefunden, aÈhnlich der Verteilung in der Synovialis von Patienten mit Osteoarthrose (21, 96). ICAM-3 wird auf ruhenden Leukozyten, nicht jedoch auf inaktiven Endothelzellen exprimiert. Im Gegensatz dazu ist bei der RA eine Expression auf Endothelzellen, Makrophagen und SZ vorhanden (96). Die ICAM-3-Expression auf Endothelzellen und SZ laÈût wenig Zweifel daran, daû dieses Protein eine Rolle fuÈr die Rekrutierung von EntzuÈndungszellen in die Synovialis spielt. Entsprechend sind die Konzentrationen von ICAM-3 im Serum und in der SynovialfluÈssigkeit von Patienten mit RA erhoÈht. Patienten mit Osteoarthrose zeigen eine deutlich geringere Konzentration von ICAM-3. Die Konzentration von ICAM-3 korreliert dabei mit der Blutsenkungsgeschwindkeit bei Patienten mit aktiver RA (42). VCAM-1 wurde urspruÈnglich auf IL-1b und TNF-astimulierten humanen Endothelzellen identifiziert (8). VCAM-1 wird von verschiedenen Zellen, wie dendritischen Zellen, Makrophagen, SZ exprimiert und bindet durch a4 b1 an Monozyten und Lymphozyten, aber nicht an Neutrophile. Eine erhoÈhte Expression von VCAM-1 findet man in Endothelzellen in der Synovialis von Patienten mit rheumatoider Arthritis. MoÈglicherweise vermittelt a4 b1 eine erhoÈhte Bindung von Leukozyten an VCAM-1 positive Endothelzellen (108). Die Expression dieses Proteins wird auch durch IL-1b und TNF-a auf Chondrozyten induziert (52). Diese Daten lassen eine Rolle dieses Proteins in der Rekrutierung von EntzuÈndungszellen annehmen. Eine starke VCAM1-Expression wird insbesondere von SZ gezeigt, die sich in Kontakt mit dem Knorpel befinden (74). Die Expression von VCAM-1 scheint daher mit einem aggressiven Verhalten der SZ assoziiert zu sein (58). Auch im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen entzuÈndlich rheumatischen Erkrankungen ist der Spiegel des loÈslichen VCAM-1 erhoÈht (64). Experimentelle Daten in vitro zeigen, daû das rekombinante loÈsliche VCAM-1-Protein durch die Bindung an a4 b1
N. Rinaldi und M. Schwarz-Eywill 339 Molekulare Mechanismen der Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen in der Pathophysiologie
positive stimulierte T-Lymphozyten die lymphozytaÈre Reaktion auf verschiedene Stimuli antagonistisch hemmen kann (70). CD58 oder LFA-3 (leukozytaÈres Funktionsantigen-3) kann in verschiedenen Zelltypen wie Epithelzellen, SZ und haÈmatopoetischen Zellen nachgewiesen werden (6, 93). LFA-3 ist ein Ligand fuÈr das CD2-MolekuÈl auf TLymphozyten. Der Spiegel des loÈslichen LFA-3 ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Patienten mit Osteoarthrose im Serum und in der SynovialfluÈssigkeit reduziert (40, 41). Da das loÈsliche Protein eine hoÈhere AffinitaÈt fuÈr CD2 als das membrangebundene Protein hat, scheint das loÈsliche LFA-3 die Interaktion zwischen CD2 und LFA-3-positiven Zellen zu blockieren. Eine reduzierte Freisetzung des loÈslichen Proteins koÈnnte zu der Ansammlung von T-Lymphozyten beitragen (40, 41). CD44 CD44 ist der wichtigste Rezeptor fur das Hyaluronat und hat eine weite Verbreitung auf unterschiedlichen Zellen: Fibroblasten, Makrophagen, Lymphozyten, Epithelzellen und Muskelzellen (2, 13, 62, 81, 102). Hyaluronat ist die wichtigste nicht strukturelle Komponente der extrazellulaÈren Matrix und spielt eine Rolle fuÈr die Erhaltung der Wasser- und Protein-Homeostase sowie fuÈr den Schutz der Zellen vor Mikroorganismen (59). CD44 bindet auch an die Karboxyterminale HeparinBindungsregion von Fibronektin (49). UrspruÈnglich wurde dieses MolekuÈl als homing Rezeptor fuÈr Lymphozyten beschrieben, das eine Rolle in der Migration von Lymphozyten in dem lymphatischen System im Maus-Tiermodell spielt (11, 104). Die Vielzahl der Funktionen wird auf die verschiedenen Varianten dieses MolekuÈls zuruÈckgefuÈhrt, die durch die Verbindung (splicing) von mindestens 10 verschiedenen Exonen hervorgerufen werden (27, 29). Die kuÈrzeste Form von CD44 ist die sogenannte Standardform (CD44s) und kommt in einer Vielzahl von Geweben vor. Da die Standardform in den meisten haÈmatopoetischen Zellen exprimiert ist, wurde dieses MolekuÈl urspruÈnglich auch haÈmatopoetisches CD44 (CD44H) genannt. Die Expression der verschiedenen splice-Varianten (CD44v) ist konstitutionell bei Erwachsenen nur auf einige Gewebe insbesondere auf einige Epithelien beschraÈnkt. Die Expression der CD44v, die in den verschiedenen Epithelien unterschiedlich ist, ist meistens auf die Regionen mit einem hohem Zell-Proliferationsgrad beschraÈnkt (110). Die meisten Epithelien exprimieren das Exon v9 und sehr viel geringer die Exone v6 und v4 (66). Eine Neo-Expression verschiedener Exone wurde bei Tumoren beschrieben (31). So scheint die Konzentration des loÈslichen CD44 im Serum mit der Tumor-Progression bei Patienten mit Magen- und Kolonkarzinom zu korre-
lieren (32). Ein erhoÈhter Spiegel der Exonen v5 und v6 fand sich im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritis (33, 54). Da die Konzentration dieser MolekuÈle mit der entzuÈndlichen AktivitaÈt der rheumatoiden Arthritis korreliert, scheinen diese CD44-Varianten eine nicht naÈher definierte Rolle in der EntzuÈndung zu spielen. In der SynovialfluÈssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis ist ein erhoÈhter Spiegel von Hyaluronat gefunden worden (3). Eine wichtige Rolle in der Synthese von Hyaluronat spielen synovialaÈhnliche Fibroblasten bei der rheumatoiden Arthritis (9). Da die Expression von CD44s auf Leukozyten bei der rheumatoiden Arthritis erhoÈht ist, traÈgt moÈglicherweise dieses MolekuÈl zur Rekrutierung von EntzuÈndungszellen in der rheumatoiden Synovialis bei (35, 51).
AdhaÈsionsmolekuÈle der Zell-Matrix-Interaktion b1-Integrine Neben der schon diskutierten b2-Integrin-Familie, die im wesentlichen Zell-Zell-Interaktionen vermittelt, spielen die Rezeptoren der b1-Integrin-Familie eine zentrale Rolle in der Zell-Matrix-Interaktion (45). Die b1-Integrine werden auch unter dem Begriff der VLA-Familie zusammengefaût. VLA steht fuÈr ¹very late antigensª, da einzelne Mitglieder der b1-Integrin-Familie auf T-Lymphozyten in spaÈten Aktivierungsphasen nachgewiesen wurden (38). Eine Zusammenstellung der Funktion der einzelnen Integrinrezeptoren wird in der Tabelle 3 gezeigt. Eine reizlose Synovialmembran exprimiert von den b1-Integrinen nur den klassischen Rezeptor a6 b1 fuÈr den Liganden Laminin (87, 88). Laminin ist ein wichtiger Bestandteil der Basalmembran. Auch wenn keine definierte Basalmembran in der Synovialis erkennbar ist, konnten immunhistologische Untersuchungen dieses Protein in der Synovialmembran zwischen den SZ und den Zellen der Intima nachweisen (86). In einem Gewebe, das keine Verbindungsstrukturen zwischen den Zellen und zwischen der Intima und Subintima darstellt, ist davon auszugehen, daû die AdhaÈsion der a6 b1-positiven SZ an Laminin eine Rolle zur Erhaltung der Struktur der Synovialmembran spielt. In der Synovialis bei der rheumatoiden Arthritis sieht man eine Abnahme von Laminin, die mit der Schwere des EntzuÈndungsprozesses einhergeht. Ein kompletter Verlust dieses Proteins besteht bei der rheumatoiden Synovialis. Der Verlust des Laminins ist mit einer VeraÈnderung der Expression des Laminin-Rezeptors assoziiert (77, 88) . Bei einer leichten Abnahme des Liganden scheinen die SZ mit einer ErhoÈhung der Synthese des a6 b1-LamininRezeptors zu reagieren. Bei weiterer Abnahme und Verlust des Laminins wird dann die Expression des a6 b1-
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Laminin-Rezeptors herabgesetzt. Die Integrine vermitteln daher moÈglicherweise nicht nur eine physikalische Interaktion zwischen Zellen und Matrix, sondern koÈnnen zusaÈtzlich durch die transmembranoÈse Struktur Informationen in die Zelle uÈbertragen und dadurch die Expression der Matrixrezeptoren selbst regulieren (43). WaÈhrend der Laminin-Rezeptor in SZ bei der rheumatoiden Arthritis herabreguliert wird, zeigt sich eine Neo-Expression von a3- und a5 b1 in der Synovialis bei Patienten mit Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis. Eine Zunahme der positiven Zellen fuÈr diese Rezeptoren steht in AbhaÈngigkeit von der Schwere der Synovialitis bei der rheumatoiden Arthritis (22, 83, 87). Diese Integrinrezeptoren erkennen als Ligand Fibronektin, wie funktionelle Studien an kultivierten SZ gezeigt haben (89). Einer erhoÈhten Expression der FibronektinRezeptoren entspricht eine verstaÈrkte Synthese des Fibronektins in der Synovialis bei der rheumatoiden Arthritis (14). Dieses Protein dient auch als chemotaktischer Faktor fuÈr EntzuÈndungszellen bei der rheumatoiden Arthritis (23). Dies erklaÈrt die erhoÈhte Expression von a5 b1 auf den aus dem Synovialerguû isolierten TLymphozyten bei der rheumatoiden Arthritis (107). Die erhoÈhte Expression von a5 b1 geht mit einer verstaÈrkten AdhaÈsion der SZ und Lymphozyten an Fibronektin einher (89, 107). Die a5 b1-vermittelte AdhaÈsion an Fibronektin kann die Synthese von IL-1b und von Matrix-degradierenden Enzymen wie Metalloproteinasen regulieren (101). Da die Bindung der SZ an Fibronektin durch a5 b1 auch mitotische Signale in den Zellen uÈbertragen kann, kann die starke Expression von a5 b1 in den SZ zur Entstehung des rheumatoiden Pannus beitragen (46, 50, 63). Ein anderer Integrinrezeptor, der nur voruÈbergehend bei leichter Synovialitis von SZ exprimiert wird, ist a1 b1 (89). Dieser Integrinrezeptor erkennt zwischen den verschiedenen Liganden auch Kollagen Typ IV. Bei einer schweren Synovialitis wird die Expression von a1 in der Synovialis herabgesetzt. Dieser Befund geht auch mit einer Reduktion und Verlust des Kollagen Typ IV einher (persoÈnliche Mitteilung von Rinaldi N.). Die Expression der Integrine unterliegt Kontrollmechanismen durch Zytokine und Medikamente (61). Der Effekt der Zytokine auf die Expression der verschiedenen Integrinrezeptoren ist unterschiedlich. WaÈhrend IL1b und TNF-a zu einer Hochregulation von a3 und a5 auf in vitro SZ fuÈhren (89), zeigen diese Zytokine einen hemmenden Effekt auf die Expression von a6 auf kultivierten SZ, die aus Patienten mit rheumatoider Arthritis isoliert wurden. Corticosteroide, Methotrexat und SalizylsaÈure zeigen dagegen einen hochregulierenden Effekt auf die Expression von a6 aus Fibroblasten-aÈhnlichen SZ bei der rheumatoiden Arthritis (88). a6 b1 auf SZ kann moÈglicherweise durch die Bindung an Laminin in vivo zur Erhaltung der Organization der Synovialmembran beitragen.
Effekte antirheumatischer Therapie auf AdhaÈsionsvorgaÈnge Insbesondere Corticosteroide und Basistherapeutika sowie die aktuell in die Therapie eingefuÈhrten Substanzklassen wie monoklonale AntikoÈrper beeinfluûen die oben beschriebenen Prozesse erheblich. Dabei liegen einige Daten uÈber VeraÈnderungen der genannten AdhaÈsionsvorgaÈnge im Serum und am Ort der EntzuÈndung vor. Es konnte z. B. gezeigt werden, daû Corticosteroide zu einer Reduktion von E-Selektin auf Endothelzellen und von LFA-1 auf den aus dem Blut und Synovialerguû isolierten Leukozyten fuÈhrt (95, 109). Eine Reduktion des loÈslichen Rezeptors ICAM-1 konnte im Serum von Patienten unter einer Behandlung mit Sulfasalazin gefunden werden. Bei diesen Patienten korreliert der ICAM-1-Spiegel mit der klinischen AktivitaÈt der Gelenkerkrankung (69). Methotrexat fuÈhrt zu einer Reduktion der Expression von E-Selektin und VCAM-1 in Endothelzellen in der rheumatoiden Synovialis (16). Durch die Therapie mit anti-TNF-a-AntikoÈrpern wird eine Reduktion der loÈslichen Rezeptoren E-Selektin und ICAM-1 im Serum erreicht (72, 109). Die Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit den genannten Medikamenten fuÈhrt zu einer Reduktion der Expression der AdhaÈsionmolekuÈle sowohl auf Endothelzellen als auch auf Leukozyten und veraÈndert die Rekrutierung von EntzuÈndungszellen in die Synovialis. Da die Migration und die ¹AnhaÈufungª der EntzuÈndungszellen bei der rheumatoiden Arthritis zur ChronizitaÈt des EntzuÈndungsprozeûes beitraÈgt, sind in den letzten Jahren neue TherapieansaÈtze mit gegen AdhaÈsionmolekuÈle gerichtete AntikoÈrper entwickelt worden. In Tiermodellen fuÈhrte der Einsatz von gegen CD18 (b2-Kette), a4 der b1-Integrine und CD44 gerichteten AntikoÈrpern zur Hemmung der Leukozyten-Migration. Die AktivitaÈt der entzuÈndlichen Gelenkerkrankung ging erheblich zuruÈck (47, 48, 73). Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wird derzeit eine klinische Studie mit AntikoÈrpern gegen ICAM-1 durchgefuÈhrt. Die bisherigen Daten zeigen eine klinische Besserung der Patienten, wobei Nebenwirkungen wie Fieber, Hauterscheinungen und BlutveraÈnderungen beobachtet werden (106).
Zusammenfassung Die MolekuÈle der Selektine, der b2-Integrine und der Immunglobulin-Superfamilie, die hauptsaÈchlich eine Zell-Zell-Interaktion vermitteln, spielen eine Hauptrolle in der Rekrutierung, Wanderung und im Ûbergang der EntzuÈndungszellen von den GefaÈûen in das Gewebe. Durch die Aktivierung von Integrinen auf EntzuÈndungszellen wird im weiteren Verlauf des EntzuÈndungsprozesses eine Bindung an die extrazellulaÈre Matrix erreicht. Es kommt zu einer weiteren Kumulation von EntzuÈn-
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dungszellen, die zugleich am Ort gehalten werden. Die VeraÈnderung der Zusammensetzung der extrazellulaÈren Matrix bei der rheumatoiden Arthritis fuÈhrt zu einer sequentiellen Induktion von Integrinrezeptoren. In der rheumatoiden Synovialis besteht eine Abnahme der Matrixproteine Laminin und Kollagen Typ IV und der entsprechenden Rezeptoren auf den SZ. Gleichzeitig ist eine Zunahme anderer Matrixproteine wie Fibronektin und parallel dazu eine Hochregulation der Expression der Rezeptoren fuÈr diesen Liganden auf den SZ und auf den EntzuÈndungszellen zu beobachten. Die Integrine
sind somit Ûbermittler, die die Information uÈber die Situation im Extrazellularraum in die SZ weitergeben. Dies fuÈhrt in der SZ zur Aktivierung biologischer Funktionen wie Replikation, Zytokin-Synthese und zur Produktion von Matrix degradierenden Enzymen. Das Ergebnis ist die Ausbildung des typischen Pannus mit entsprechender an einen Tumor erinnernden Wucherung. Am Ende des Aktivierungsprozesses ist der Prozeû in der Synovialis in seiner Dynamik selbstaÈndig und wird durch die Interaktion der SZ mit den Matrixproteinen aufrechterhalten.
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