© Klaus Rüschhoff, Springer Medizin
Monatsschr Kinderheilkd 2013 · 161:851–862 DOI 10.1007/s00112-013-2986-4 Online publiziert: 29. August 2013 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
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R. Berner, Dresden B. Koletzko, München W. Sperl, Salzburg
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CME Zertifizierte Fortbildung J. Boos1 · D. Mentzer2 1 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin – Pädiatrische Hämatologie und Onkologie,
Universitätsklinikum Münster 2 Paul Ehrlich Institut, Langen
Neues zum Thema „Pharmakovigilanz“ Zu Risiken und Nebenwirkungen Zusammenfassung
Pharmakovigilanz umfasst alle Aktivitäten zu Erkennung, Bewertung, Verständnis und Verhütung von Nebenwirkungen und anderen arzneimittelassoziierten Problemen. Seit der freien Vermarktung von Thalidomid mit allen seinen Folgen ist die Sicherheit der Arzneimittelversorgung Gegenstand gesetzlicher Regelungen, die kontinuierlich weiterentwickelt wurden. Die 16. Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG) setzt jetzt eine europäische Direktive zur Pharmakovigilanz um, die den Nebenwirkungsbegriff auf alle Aspekte der Anwendung eines Arzneimittels ausweitet und die Effektivität des Spontanmeldesystems verbessern soll. Zudem werden erhebliche Verbesserungen für die Transparenz der Verdachtsmeldungen und der behördlichen Arbeitsprozesse etabliert. Gerade für Kinder ermöglicht das Pharmakovigilanzsystem deutliche Fortschritte und neben allen Vertretern von Gesundheitsberufen sind nun auch Patienten, Betroffene und deren Angehörige bzw. die Eltern aufgefordert, ihre Erfahrungen den Überwachungsbehörden mitzuteilen.
Schlüsselwörter
Arzneimittelsicherheit · Pharmakovigilanz · Arzneimittelgesetz · Patientensicherheit · Spontanmeldesystem
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CME Die Sicherheit eines Arzneimittels ist Voraussetzung für seine Anwendung und liegt im Interesse eines jeden behandelten Patienten. Verdachtsmeldungen von Nebenwirkungen tragen gerade bei Kindern und Jugendlichen zur Risikobewertung wesentlich bei. Von über 200.000 Meldungen an die britische Arzneimittelbehörde in den Jahren 2000 bis 2009 waren in über 30.000 Verdachtsmeldungen Kinder und Jugendliche betroffen [1]. Im Krankenhaus liegt in dieser Altersgruppe die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei 10% und darüber [2, 3]. Innerhalb der Europäischen Union (EU) zielt die neue Pharmakovigilanzgesetzgebung [4] auf die breitere, versorgungsnahe Erfassung von Nebenwirkungen und Risiken und auf deren transparentere Darstellung.
Lernziele Nach Lektüre dieses Beitrages… F kennen Sie die zentralen Begriffe der Pharmakovigilanz, F kennen Sie die wesentlichen neuen oder überarbeiteten Instrumente der Arzneimittelsicherheit, F finden Sie schnell die Zugänge zum Spontanmeldesystem, F können Sie Fragen von Verbrauchern/Patienten/Angehörigen besser beantworten, F beteiligen Sie sich aktiv an der Erfassung von Verdachtsfällen.
Hintergrund
Ohne eine Abschätzung von Risiken und Nebenwirkungen sind rationale Therapieentscheidungen kaum möglich Vor allem frühe klinische Studien können seltene Nebenwirkungen nicht aufdecken
Die Formulierung „Zu Risiken und Nebenwirkungen befragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker“ hat inzwischen fast Kultstatus erreicht. Natürlich wünschen Patienten sich medizinische Hilfe möglichst ohne Risiken und Nebenwirkungen und erwarten ansonsten Informationen darüber. Ohne eine Abschätzung derselben sind rationale Therapieentscheidungen kaum möglich. Gerade im Bereich der Risiken und Nebenwirkungen ergibt sich nach Abschluss der Zulassungsstudien, die aufgrund begrenzter Fallzahlen und selektierter Patientenkohorten nur zu unvollständigem Wissen über Nebenwirkungen und Risiken führen können, weiterer Handlungsbedarf. Vor allem frühe klinische Studien wie z. B. Phase-I-Studien können seltene Nebenwirkungen nicht aufdecken. Erst aus der breit gestreuten täglichen Erfahrung millionenfacher Verordnung nach der Zulassung kann sich ein Gesamtbild zur Sicherheit und Nutzen-Schadens-Bilanz eines Arzneimittels in den verschiedenen therapeutischen Zusammenhängen entwickeln. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert Pharmakovigilanz als:
New aspects on the topic of pharmacovigilance · On risks and side effects Abstract
Pharmacovigilance comprises all activities related to identifying, understanding and avoiding drugrelated side effects and other associated problems. Since the free marketing of thalidomide with all its consequences, the safety of drug therapy has become the objective of laws and regulations which have continuously been developed. The 16th amendment of the German Medicinal Product Act (Drug law) implements the European pharmacovigilance legislation into German law. The law expands the term side effect/adverse reaction and is intended to strengthen the efficacy of the system for monitoring the safety of medicines on the European market. In addition, relevant steps forward will be established regarding increasing transparency of side effect reporting and regulatory processes. Particularly for children and adolescents the new pharmacovigilance rules promise clear benefits as patients, medication users and their relatives or parents are now invited to contribute to safety reporting in addition to all representatives of healthcare providers.
Keywords
Drug safety · Pharmacovigilance · Drug laws · Patient safety · System for monitoring
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CME Infobox 1 Definition des Begriffs Nebenwirkung (§4(13) AMG; [7]) F Nebenwirkungen bei Arzneimitteln zur Anwendung bei Menschen: schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel
F Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, die 1tödlich oder lebensbedrohend sind 1eine stationäre Behandlung oder 1Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen 1zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung 1Invalidität 1kongenitalen Anomalien oder 1Geburtsfehlern führen F Unerwartete Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von der Fachinformation des Arzneimittels abweichen.
Infobox 2 Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, die mit hoher Priorität gemeldet werden sollten. (Mod. nach [13]) F alle schweren UAW 1UAW, die tödlich oder lebensbedrohend waren 1UAW, die zur Schulunfähigkeit oder einer dauerhaften Behinderung führten 1UAW, die eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung zur Folge hatten 1UAW, die zu einer kongenitalen Anomalie führten F UAW von neu eingeführten Substanzen F bisher unbekannte UAW (d. h. nicht in der Fachinformation aufgeführte) F verzögert auftretende UAW F zunehmend häufige bekannte UAW F alle schwerwiegenden UAW im Rahmen des Off-label-Gebrauchs F UAW bei einer Behandlung mit alternativen Therapien und sog. Hausmitteln F Verdachtsfälle einer über das übliche Ausmaß hinausgehenden Impfreaktion F UAW in Zusammenhang mit Medikationsfehlern (UAW unerwünschte Arzneimittelwirkungen)
The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem. [5] Es ergibt sich von selbst, dass nach der Zulassung die Gesamtheit aller Aktivitäten zu Erkennung, Bewertung, Verständnis und Minimierung des Risikos von Nebenwirkungen und Komplikationen in Zusammenhang mit Arzneimitteln auf die Information und Rückmeldung aller Beteiligten (Angehörige der Gesundheitsberufe, Patienten, Betroffen, Angehörige) angewiesen ist. Das Zusammenführen aller Aktivitäten und Informationen stellt eine komplexe Aufgabe dar. Für diese Aufgabe schafft die EU-Verordnung 1235/2010 vom 15.12.2010 einen neuen Rechtsrahmen. Melderate und Transparenz in der Pharmakovigilanz sollen erhöht [4, 6] und damit auch die Rahmenbedingungen für eine sichere Pharmakotherapie bei Kindern verbessert werden [3]. Für Deutschland wurde mit der sog. 16. AMG-Novelle am 19.10.2012 das Arzneimittelgesetz an den gesetzlichen Rahmen der EU-Verordnung 1235/2010 angepasst und diese übernommen [7]. Änderungen betreffen sowohl die Definitionen als auch Mitwirkungsebenen und die öffentliche Information über Ergebnisse im Spontanmeldesystem. Das Spontanmeldesystem ist zwar eine zentrale Stütze der Pharmakovigilanz, aber vor allem eine zu geringe Meldeaktivität, Underreporting, gilt als Problem des Spontanmeldesystems [8, 9].
Was soll gemeldet werden? Nebenwirkungen/Risiken beschreiben die unerwünschten Wirkungen von Arzneimitteln und ihre probabilistische Komponente. Mit den neuen Regelungen zur Pharmakovigilanz wird der Begriff der Nebenwirkung gegenüber dem bisherigen Recht ausgeweitet und dem Faktum Rechnung getraMonatsschrift Kinderheilkunde 9 · 2013
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CME Prozent der Fälle insgesamt Augenerkrankungen Gefäßerkrankungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen der Atemwege und Thorax Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen der Haut Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen des Bewegungsapparates Erkrankungen des Nervensystems Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden 0
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Abb. 1 8 Ausschnitt der am häufigsten (Top 10) betroffenen Organsysteme im Zusammenhang mit Verdachtsmeldungen von Nebenwirkungen nach Impfungen aus Deutschland, die an das Paul-Ehrlich-Institut gemeldet wurden. (Nach [11])
Der Nebenwirkungsbegriff schließt sämtliche schädlichen Reaktionen auch aus Off-label-Anwendungen und durch Medikationsfehler ein Nur eine suffiziente Meldebeteiligung ermöglicht eine kontinuierliche Sicherheitsüberwachung Ein die gesamte Versorgungsrealität eines Arzneimittels umfassendes Verständnis von Arzneimittelsicherheit wird gefördert
gen, dass sich unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die im allgemeinen Sprachgebrauch als Nebenwirkungen bezeichnet werden, nicht nur im Rahmen des bestimmungsgemäßen Gebrauchs manifestieren (. Infobox 1). Der Nebenwirkungsbegriff schließt jetzt bei Humanarzneimitteln sämtliche schädlichen Reaktionen auch aus Off-label-Anwendungen und durch Medikationsfehler ein [10]. Eine Übersicht der gemeldeten Nebenwirkungen nach Impfung ist in . Abb. 1 dargestellt. In Zusammenhang mit Impfungen werden bei Kindern den Behörden neben allgemeinen Beschwerden vor allem Erkrankungen des Nervensystems und des Bewegungsapparates gemeldet und nur eine suffiziente Meldebeteiligung ermöglicht eine kontinuierlich Sicherheitsüberwachung (. Abb. 1). Dadurch wird ein die gesamte Versorgungsrealität eines Arzneimittels umfassendes Verständnis von Arzneimittelsicherheit gefördert, das sich nicht auf möglicherweise enge Indikationen einer Zulassung beschränkt und auch die Fehlerhaftigkeit der Verordnungs- und Applikationswege hinterfragt. Weiterhin zielt die neue Definition nicht nur auf die Entdeckung seltener, bislang ggf. unbekannter Schadenspotenziale neuer Arzneimittel, sondern auch auf die Weiterentwicklung des Wissens über häufige, bekannte Nebenwirkungen (zur Klassifikation von Häufigkeiten nach WHO s. . Tab. 1, nach [12]). Die neue Meldeverpflichtung beinhaltet, dass auch jede bekannte häufig vorkommende und ggf. wenig belastende Nebenwirkung gemeldet werden soll. Die Änderungen sollen allerdings nicht dazu führen, das System mit hinlänglich bekannten Zusammenhängen zu verstopfen, sondern aus Verdachtsfällen unerwartete Häufungen sowie neue und relevante Zusammenhänge abzuleiten. Im Mittelpunkt des Interesses stehen daher weiterhin die im Leitfaden der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AKDÄ) und der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) für Kinder zusammengefassten Prioritäten (. Infobox 2, [13]). Für die Verbesserung der Sicherheit im Umgang mit Arzneimitteln bei Kindern sind die Erweiterung auf den Off-label-Bereich und auch die Einbeziehung von Arzneimittelfehlern und Anwendungsproblemen perspektivisch sehr sinnvoll.
Wer meldet wem? Während im Rahmen von klinischen Arzneimittelprüfungen die prospektive und zeitnahe Erfassung von Risiken durch klare Regeln für Prüfer und Sponsoren eindeutig garantiert werden soll, gestaltet sich die Erfassung von Nebenwirkungen im Bereich der medizinischen Versorgung schwieri-
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CME Tab. 1 Klassifikation der Häufigkeit von Nebenwirkungen. (Nach [12]) Kategorie Sehr selten Selten Gelegentlich Häufig Sehr häufig
Prozent der Behandelten = betroffen von Ereignis <0,01= unter 1 von 10.000 ≥0,01–<0,1=1–9 von 10.000 ≥0,1–<1=10–99 von 10.000 ≥1–<10=100–999 von 10.000 ≥10=1000 u. mehr von 10.000
ger. Hier werden spontane Meldungen von Beobachtungen in der Versorgung gesammelt und ausgewertet (Spontanmeldesystem). Die Berufsordnungen für Ärzte verpflichten diese, jede Verdachtsmeldung einer UAW, die ihnen aus ihrer ärztlichen Behandlungstätigkeit heraus bekannt werden, an die AKDÄ (§ 6 der Musterberufsordnung) zu melden [14]. Weiterhin können die Verdachtsmeldungen an die zuständigen Behörden (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte [BrArM] und Paul-Ehrlich-Institut [PEI]) und pharmazeutischen Unternehmer, also die Zulassungsinhaber selbst gerichtet werden [15]. Um die Erfassung von Nebenwirkungen zu verbessern und die Dunkelziffer zu senken, wird seit langem die Beteiligung von Betroffenen (Verbrauchern) bzw. Patienten oder deren Angehörigen gefordert [16]. Die EU-Verordnung 1235/2010 greift diese Forderung auf und öffnet das Verfahren für Beiträge und die Mitwirkung von Mitarbeitern der Gesundheitsberufe und auch der Patienten (Kap. 2. „Roles of different actors“ in [6]). Im AMG wird darauf hingewiesen, dass nicht nur Betroffene und Patienten, sondern auch andere, Bekannte, Erziehungsberechtigte und Angehörige eigene Beobachtungen als Verdachtsfälle melden können [17]. Zudem wird in Zukunft über Standardformulierungen in den Packungsbeilagen auch auf diese Möglichkeit der Meldung hingewiesen. Die Option einer Verdachtsmeldung an die AKDÄ wendet sich in erster Linie an Ärztinnen und Ärzte und erfragt Angaben über die betroffene Person und den meldenden Arzt [18]. Die Behörden bieten für Angehörige der Heilberufe und Verbraucher jeweils unterschiedliche Meldeverfahren an [19]. Verbrauchermeldungen können online über die Webseiten der Bundesoberbehörden (www.bfarm.de und www.pei.de) gemeldet werden, um die Meldewege zu beschleunigen und die Melderate zu erhöhen [20]. Meldende Verbraucher müssen mit der Meldung ihre Kontaktdaten für Rückfragen durch die Behörden übermitteln. Sie können diese aber unter Bezug auf die Fallnummer später löschen und den Verdachtsfall damit nach Bearbeitung und Einfügung in die Datenbank anonymisieren lassen. Alternativ wird angeboten, dass Verbraucher Verdachtsmeldungen von Nebenwirkungen auch über behandelnde Ärzte durchführen können:
Die Berufsordnungen verpflichten Ärzte, jede Verdachtsmeldung einer UAW an die AKDÄ zu melden
Patienten, Bekannte, Erziehungsberechtigte und Angehörige können eigene Beobachtungen als Verdachtsfälle melden
2. Die Meldenden möchten die Erfassung ihrer Kontaktdaten von vornherein vermeiden. Meldende können einen Verdachtsfall auf eine unerwünschte Nebenwirkung über die behandelnde Ärztin oder den Arzt zur Eingabe in die Datenbank übermitteln. Hierbei ist keine Angabe zu personenbezogenen Informationen von Meldenden erforderlich, da die Ärztin oder der Arzt alle erforderlichen Fragen vor der Meldung direkt mit Meldenden klären kann. Es werden dann lediglich die Kontaktdaten der Ärztin oder des Arztes erfasst. [20] Daraus ergibt sich für Mitglieder der Heilberufe eine Mitwirkungspflicht in der Prozessierung von Verbraucherbeobachtungen – die letztlich ja aber nicht wirklich neu ist. In der Pädiatrie leitet sich daraus die aktive Aufgabe ab, mit Kindern, Jugendlichen und auch ihren Eltern, Sorgeberechtigten und Betreuern über unerwünschte Effekte zu sprechen, Hintergründe abzuklären und Verdachtsfälle aufzugreifen und zu melden. Pflegekräfte, die in der britischen Untersuchung von 2009 über 40% der Meldungen beitrugen [1], können die Online-Meldewege der Behörden für Verbraucher oder Angehörige der Heilberufe nutzen (Für BfArM und PEI über https://humanweb.pei.de bzw. https:// verbraucher-uaw.pei.de). Für Impfstoffe verpflichtet das Infektionsschutzgesetz (IfSG) Ärzte, den Verdacht einer Impfkomplikation namentlich an das Gesundheitsamt zu melden. Impfkomplikationen sind dabei als „der Verdacht einer über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung“ Teil der Liste meldepflichtiger Krankheiten in §6(1) IfSG [21].
Für Mitglieder der Heilberufe ergibt sich eine Mitwirkungspflicht in der Prozessierung von Verbraucherbeobachtungen
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Was geschieht mit den Verdachtsmeldungen? Alle Empfänger von Daten tauschen ihre eingegangenen Daten aus
Zunächst einmal tauschen alle Empfänger von berufsständischer Selbstverwaltung über pharmazeutische Unternehmen, Gesundheitsämter, AKDÄ und Bundesoberbehörden ihre eingegangenen Daten aus. Selbstverständlich werden dabei datenschutzrechtliche Standards eingehalten und Doppelmeldungen identifiziert. Die zuständige Bundesoberbehörde hat zur Verhütung einer unmittelbaren oder mittelbaren Gefährdung von Mensch oder Tier, die bei der Anwendung von Arzneimitteln auftretenden Risiken, insbesondere Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, Verfälschungen sowie potenzielle Risiken für die Umwelt aufgrund der Anwendung eines Tierarzneimittels, zentral zu erfassen, auszuwerten und die nach diesem Gesetz zu ergreifenden Maßnahmen zu koordinieren (§ 62(1) AMG). [7]
Die Verantwortlichkeit eines Unternehmens zur Sicherheit seines Arzneimittels ist deutlich erweitert worden
Die Bundesoberbehörden müssen zusammen mit der EMA die Meldungen zeitnah zusammen führen und auswerten
Die Zuständigkeit regelt das AMG (§ 77 AMG; [7]). Für Pharmazeutika ist das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und für Seren, Impfstoffe, Blut-, Gewebe- und Knochenmarkzubereitungen, Allergene, Xenogene und Arzneimittel für neuartige Therapien ist das PaulEhrlich-Institut zuständig (§ 77 AMG; [7]). Das AMG verpflichtet in seiner neuen Version die pharmazeutischen Unternehmen zur vollständigen Übermittlung aller bekannt gewordenen Verdachtsfälle von Nebenwirkungen nach der neuen erweiterten Definition. Die Verantwortlichkeit eines Unternehmens zur Sicherheit seines Arzneimittels ist über die zugelassene Indikation und Zielgruppe deutlich erweitert worden. Für jedes neue Arzneimittel muss das Unternehmen ein Risikomanagementsystem aufbauen und gegebenenfalls risikomindernde Maßnahmen vorschlagen und diese auch überwachen (§ 63b AMG). Die Berichtspflicht gilt nun umfassend im Sinne des erweiterten Nebenwirkungsbegriffes. Für schwere Nebenwirkungen gelten dabei enge Berichtszeiträume und für nicht schwerwiegende Nebenwirkungen können die Behörden dem Unternehmen zeitnahe Berichtspflichten auferlegen (§ 63c AMG). Darüber hinaus müssen die pharmazeutischen Unternehmen regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte erstellen (§ 63d AMG). Die zentrale Aufgabe in der Kette von Meldungen von Verdachtsfällen zur Erkennung von Risiken und Überwachung von Maßnahmen zur Risikominimierung kommt den Bundesoberbehörden zu. Sie müssen zusammen mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) die Meldungen zeitnah in der EudraVigilance-Datenbank zusammenführen und neue Risiken oder Veränderungen bekannter Risiken auswerte n (§ 62 AMG). Im Detail regelt der nach § 63 AMG erlassene Stufenplan [22] die Überwachung der Zulassungsinhaber und beschreibt die Zusammenarbeit der Behörden mit anderen Stellen wie auch den Verbänden der Heilberufe. Auf dieser Basis werden auch die Vertreter der Ärzteschaft z. B. über den UAW-Ausschuss in die Bewertung von Risikosignalen eingebunden.
Welche Konsequenzen haben die Meldungen? Die Konsequenzen können bis zum Widerruf oder Ruhen der Zulassung eines Präparates reichen Jeder EU-Mitgliedsstaat kann ein zentrales Dringlichkeitsverfahren auslösen
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Die Konsequenzen können von der Verpflichtung zur aktuellen Risikoinformation (Rote-Hand-Briefe) oder die Aufnahme von neuen Hinweisen in die Fachinformationen bis zur Initiierung weiterführender klinischer Beobachtungsstudien, wie z. B. Unbedenklichkeitsstudien zur Überprüfung der Assoziation möglicher Risiken, oder zum Widerruf oder Ruhen der Zulassung eines Präparates reichen. Um auch diese Reaktionen auf europäischer Ebene abzustimmen, kann jeder Mitgliedsstaat ein zentrales Dringlichkeitsverfahren auslösen. Das Ergebnis dieses Verfahrens müssen nationale Staaten dann umsetzen, und bei Uneinigkeit der zuständigen Koordinierungsgruppe ist das Urteil der EU-Kommission entscheidend [10]. Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) ist der neue Ausschuss für Risikobewertung bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und löst die Pharmacovigilance Working Party ab. Das PRAC ist für die Überwachung und Bewertung der Arzneimittelsicherheit von Humanarzneimitteln zuständig und wird aus Vertretern der Mitgliedsstaaten, der Heilberufe und der Patienten gebildet. Die Berichte oder Vorschläge des PRAC zur Sicherheit von Arzneimitteln werden künftig auch Grundlage für regulatorische Entscheidungen auf europäischer Ebene werden, die dann auch nationale Zulassungen betreffen [15, 23].
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Proaktive Sicherheit Konsequenzen aus spontanen Beobachtungen zu ziehen, war schon immer Aufgabe der Behörden und hat zu vielfältigen Zulassungsänderungen oder -rücknahmen geführt. Gerade für seltene und schwere Erkrankungen können aber die Sicherheitsinformationen zum Zeitpunkt der Zulassung nicht vollständig sein – und doch sollen potenzielle Vorteile neuer Arzneimittel nicht zu lange zurückgehalten werden. In diesem Konflikt hat der Gesetzgeber das Risikomanagementsystem (RMS) entwickelt. Seit 2005 wurde die Implementierung eines solchen Systems bei zentralen Zulassungen von den pharmazeutischen Unternehmen gefordert und war für nationale Zulassungen nur eine Kann-Regelung. Mit der 16. AMG-Novelle ist die Etablierung eines RMS nun bei allen neu zuzulassenden Arzneimitteln verpflichtend. Neben der Zusammenfassung der bisherigen Erkenntnisse enthält das RMS auch die Bewertung notwendiger weiterer Maßnahmen der Arzneimittelüberwachung. Wissenslücken und Risikoquellen wie z. B. auch die des Off-label-Einsatzes oder der Anwendung bei nicht oder wenig untersuchten Kindern müssen geschlossen werden und sind im Good Vigilance Practice (GVP) Guide der EUKommission beschrieben [24]. Die zu treffenden Maßnahmen und zu initiierenden Studien sind darzulegen und werden behördlich auch überwacht. Post Authorisation Safety Studies (PASS), im AMG als Unbedenklichkeitsstudien erwähnt, können z. B. gerade die Langzeiteffekte auf Kinder untersuchen. Dabei ist konkret darzulegen, wie mit welcher Zeitachse welche Parameter an welchen Patienten erhoben werden sollen. Nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudien sollen auch weiterhin zur kontinuierlichen Bewertung der Nutzen-Risiko-Bilanz beitragen und können von den Behörden sogar zur Auflage gemacht werden. Betreffen diese Maßnahmen Arzneimittel, die in mehr als einem Mitgliedstaat zugelassen sind, müssen sie künftig vom Zulassungsinhaber dem PRAC angezeigt werden. Dabei ist dann deren wissenschaftliche Qualität zu beurteilen und sicherzustellen, dass sie nicht der Förderung des Arzneimittels dienen oder nicht begründet hohe Vergütungen gezahlt werden [10]. Mit der Pharmakovigilanzverordnung (EU 1235/2010) kann die Behörde seit 01.01.2012 neue Wirkstoffe unter besondere Überwachung stellen. Mit Zulassungsdatum ab 01.09.2013 wird ein schwarzes Dreieck als spezielle Kennzeichnung von Arzneimitteln eingeführt, die unter dieser zusätzlichen Überwachung stehen. Dieses wird in die Packungsbeilage und Fachinformation aufgenommen. Betroffen sind vor allem neue Wirkstoffe und insbesondere Biologika [10, 25]. Neben dem Hinweis in der Beilage lassen sich diese Arzneimittel über die Webseite des BfArM identifizieren[25]. Diese sollten besonders aufmerksam beobachtet werden und es wird auf die Notwendigkeit hingewiesen, Verdachtsfälle von Nebenwirkungen zu melden.
Mit der 16. AMG-Novelle ist die Etablierung eines RMS bei allen neu zuzulassenden Arzneimitteln verpflichtend Wissenslücken und Risikoquellen müssen geschlossen werden
Nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudien können von den Behörden zur Auflage gemacht werden
Neue Wirkstoffe können unter besondere Überwachung gestellt werden
Werden Hinweise auf Risiken transparent gemacht? Verschiedene Datenbanken sollen in Zukunft Transparenz und einen schnellen Informationsfluss garantieren und ggf. ein eigenes Urteil unabhängig von offiziellen Wertungen erlauben. Das Internetangebot der EMA wird diesbezüglich kontinuierlich ausgebaut. Relevante Informationsquellen zur Sicherheit von Arzneimitteln sind: Europäische Datenbank gemeldeter Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwirkungen: http://www. adrreports.eu/DE/index.html. Diese Datenbank bietet gezielt Berichte von Verdachtsfällen für Arzneimittel, die zentral zugelassen worden sind. Es findet sich dann zu jedem gelisteten Arzneimittel eine recht umfangreiche Darstellung der Meldeaktivität nach Ländern, Altersgruppen, betroffenen Organen usw. in Tabellenform. UAW-Datenbank des BfArM: http://nebenwirkung.bfarm.de. Sortiert nach Substanzen oder Arzneimitteln lassen sich hier gemeldete Verdachtsfälle im Überblick darstellen. Die Auswertungen erlauben eine Fokussierung auf Nebenwirkungskategorien, Applikationsformen oder patientenbezogene Parameter. Es werden verschiedene Analysen nach Jahr, betroffenem Organsystem, Alter usw. angeboten. UAW-Datenbank des PEI: Die Datenbank ist erreichbar über den Link: http://www.pei.de/DE/ arzneimittelsicherheit-vigilanz/pharmakovigilanz/uaw-datenbank/uaw-datenbank-node.html. In der UAW-Datenbank sind die dem Paul-Ehrlich-Institut gemeldeten Verdachtsfälle aus Deutschland von Impfkomplikationen und von gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Verabreichung eines Serums („Verdachtsfälle von Nebenwirkungen“) aufgeführt. Die Funktionen der Start-
Verschiedene Datenbanken sollen Transparenz und einen schnellen Informationsfluss garantieren
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Das PRAC stellt Berichte, Protokolle, Terminplanungen sowie Textentwürfe via Internet zur öffentlichen Diskussion
seite zeigen eine Übersicht der deskriptiven Information zu den Verdachtsfällen und eine zusammengefasste statistische Auswertung der Verdachtsmeldungen nach ausgewählten Kriterien. Liste der Stufenplanverfahren: http://www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/risikoinfo/stufenplanverf/functions/stufenplanverf-node.html (Stand 03.07.13). Hier finden sich Hintergrundinformationen zu den Stufenplanverfahren zur Risikominimierung. Derzeit sind 110 Verfahren gelistet und es wird auf Bescheide, Anhörungen und Sitzungsprotokolle verwiesen – ein Einblick lohnt sich, wenn man nicht auf Rote-Hand-Briefe oder abschließende behördliche Entscheidungen warten möchte. PRAC Tagesordnungen und Berichte: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/document_listing/document_listing_000353.jsp&mid=WC0b01ac05805a21cf. Das PRAC berichtet wie in Zukunft alle Gremien der EMA transparent via Internet und stellt Berichte, Protokolle, Terminplanungen sowie Textentwürfe zur öffentlichen Diskussion.
Fazit für die Praxis F Die Beteiligung am Spontanmeldeverfahren ist verpflichtend und wichtig. F Gemeldet werden sollen Nebenwirkungen aus Anwendungen im und auch außerhalb des Zulassungsrahmens. F Gemeldet werden sollen auch Nebenwirkungen aus Medikationsfehlern. F Jeder kann melden: nicht nur Ärzte, sondern jeder im Gesundheitssystem Beschäftigte sowie Verbraucher, Patienten, Angehörige. F Dies erfordert eine offene Kommunikation über den Verdacht einer Nebenwirkung. F Informationen über bereits berichtete Verdachtsfälle lassen sich jetzt über Webseiten jederzeit einsehen. F Neue Gremien und neue Anforderungen an die Beobachtung von Nebenwirkungen sollen das frühere Erkennen bis dato unbekannter Risiken erleichtern. F Erfassungs- und Berichtspflichten pharmazeutischer Unternehmer sind umfassend erweitert.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. J. Boos Klinik für Kinder- und Jugendmedizin – Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A1, 48149 Münster
[email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. J. Boos und D. Mentzer geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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4. EU Parlament (2010) Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur hinsichtlich der Pharmakovigilanz von Humanarzneimitteln und der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/ reg_2010_1235/reg_2010_1235_
de.pdf (Stand 15.04.2013) 5. World Health Organisation (2002) The Importance of Pharmacovigilance – Safety Monitoring of medicinal Products. Glossar S 42. http://apps. who.int/medicinedocs/pdf/s4893e/ s4893e.pdf (Stand 15.04.2013) 6. European Medicines Agency (2012): New EU pharmacovigilance legislation – key concepts. EMA/186974/2012. http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2012/07/ WC500129593.pdf (stand 15.04.2013)
CME 7. Arzneimittelgesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I S. 3394), das durch Artikel 1 der Verordnung vom 25.03.2013 (BGBl. I S. 627) geändert worden ist. http://www.gesetze-im-internet.de/bundesrecht/ amg_1976/gesamt.pdf (Stand 15.04.2013) 8. Hazel L, Shakir SA (2006) Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review. Drug Saf 29:385– 396 9. Lopez-Gonzalez E, Herdeiro MT, Figueiras A (2009) Determinants of under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review. Drug Saf 32:19–31 10. BfArM/PEI (2011): Neue Pharmakovigilanz-Gesetzgebung in der EU. In: Bulletin zur Arzneimittelsicherheit – Information aus BfArM und PEI. Ausgabe 3 S 14–17. http://www.bfarm. de/SharedDocs/1_Downloads/DE/ BfArM/publ/bulletin/2011/3-2011. pdf?__blob=publicationFile (Stand 15.04.2013) 11. http://www.pei.de/DE/arzneimittelsicherheit-vigilanz/pharmakovigilanz/uaw-datenbank/uaw-datenbank-node.html;jsessionid=AC98 D386D6DD63A507BC7732F4E5F0 AD.1_cid344 12. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2005) Pharmakovigilanz: Empfehlungen zur Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen durch die Ärzteschaft. Arzneiverordnung in der Praxis. 1. Aufl. Sonderheft 13. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft/Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (2007) Leitfaden zur Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei Kindern. Dtsch Ärztebl 104:1533–1534
14. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2011): (Muster-) Berufsordnung für die in Deutschland tätigen Ärztinnen und Ärzte – MBO-Ä 1997 – in der Fassung der Beschlüsse des 114. Deutschen Ärztetages 2011 in Kiel. http://www. bundesaerztekammer.de/downloads/MBO_08_20111.pdf (Stand 15.04.2013) 15. BfArM/PEI (2010) Einführung in die Grundlagen der Pharmakovigilanz (Teil II): Spontanmeldesystem zur Erfassung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW). In: Bulletin zur Arzneimittelsicherheit – Information aus BfArM und PEI Ausgabe 4/2010. http:// www.bfarm.de/SharedDocs/1_ Downloads/DE/BfArM/publ/bulletin/2010/4-2010.pdf?__blob=publicationFile (stand 18.04.2013) 16. Basch E (2010) The missing voice of patients in drug-safety reporting N Engl J Med 362:865–869 17. BfArM (2013) Nebenwirkungsmeldung durch Verbraucher. http:// www.bfarm.de/SharedDocs/2_ExterneLinks/Bund/PEI/uaw_verbraucher.html?nn=1011786 (Stand 16.04.3013) 18. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: UAW-Berichtsbogen (Online-Formular) Online: http:// www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/UAW-Meldung/UAW-Meldungonline.html (Stand 24.04.2013) 19. BfArM: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – Homepage. Meldungen von Nebenwirkungen. http://www.bfarm.de/DE/ Home/home_node.html (Stand 18.04.2013) 20. BfArM/PEI: Online Meldeformular zur Meldung eines Verdachtsfalls einer Nebenwirkung durch Verbraucher. https://verbraucher-uaw. pei.de/fmi/iwp/cgi?-db=Verbraucher-UAW&-loadframes (Stand 24.04.2013)
21. Infektionsschutzgesetz vom 20.07.2000 (BGBl. I S. 1045), das durch Artikel 3 des Gesetzes vom 21. März 2013 (BGBl. I S. 566) geändert worden ist. Stand: Zuletzt geändert durch Art. 1 G v. 28.7.2011 I 1622. http://www.gesetze-im-internet.de/ bundesrecht/ifsg/gesamt.pdf (Stand 24.04.2013) 22. Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken (Stufenplan) nach § 63 des Arzneimittelgesetzes (AMG). http://www.verwaltungsvorschriften-im-internet.de/ bsvwvbund_09022005_111436241. htm (stand 25.04.2013) 23. BfArM: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee. http://www. bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/gremien/prac/prac-node.html (Stand 03.07.2013) 24. European Medicines Agency (2010) Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module V – Risk management systems. Doc Nr.EMA/838713/2011 vom 22.06.2012. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/ WC500129134.pdf (Stand 27.04.2013) 25. BfArM Arzneimittel unter zusätzlicher Überwachung. http://www. bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/ blackSymbol/blackSymbol-node. html;jsessionid=06FB2606233E1D 40D8BF9BE6441DCAD8.1_cid332 (Stand 24.04.2013)
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springermedizin.de/eAkademie
CME-Fragebogen Bitte beachten Sie: • Teilnahme nur online unter: springermedizin.de/eAkademie • Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. • Es ist immer nur eine Antwort möglich .
?Der ? Begriff Pharmakovigilanz bedeutet:
Z NS-stimulierende Wirkungen von Arzneistoffen. Erfassung, Bewertung und Verhütung von arzneimittelbezogenen Problemen. Pharmakologisch induzierte Schlafstörungen. Pharmakologisch induzierte Antriebsschwäche. Die wissenschaftlichen Grundlagen von Nutzenbewertungen von Arzneimitteln.
?Die ? EU-Verordnung 1235/2010 zur Pharmakovigilanz…
at auch in Deutschland keine direkte h gesetzliche Wirkung. spricht lediglich allgemeine Empfehlungen zur Pharmakovigilanz aus. wurde mit der 16. AMG-Novelle in nationales Recht übernommen. verpflichtet Ärzte zur direkten Meldung von Arzneimittelproblemen an die europäische Arzneimittelbehörde. muss vom Deutschen Bundestag ratifiziert werden.
?Für ? welche der genannten Personen bzw. Berufsgruppen besteht keine gesetzliche Verpflichtung zur Meldung von Nebenwirkungen?
erbraucher V Apotheker Zulassungsinhaber Ärzte Gesundheitsämter
?Ein ? 15-jähriger männlicher Patient mit einer rheumatoiden Arthritis wird seit einem Jahr mit einen TNF-alpha-Antagonisten behandelt und klagt seit kurzem über chronischen, produktiven Husten. Welche Informationen/Unterlagen sind für die Entscheidung, ob ein Verdacht auf eine Nebenwirkung vorliegt, nicht notwendig?
rankengeschichte K Begleitmedikation Tuberkulosetest EU-Verordnung 1235/2010 Fachinformation zum Arzneimittel
?Für ? welche der genannten Personen bzw. Berufsgruppen wurde mit den aktuellen arzneimittelrechtlichen Änderungen eine Möglichkeit der Beteiligung am Spontanmeldesystem und der Meldung von Nebenwirkungen eingeführt?
E rkrankungen des Auges Erkrankungen der Haut Infektionen Atemwegsprobleme Erkrankungen des Nervensystems
?Folgende ? Ereignisse haben als Verdachtsmeldungen laut Leitlinie der AKDAE/DGKJ keine Priorität:
erbraucher V Apotheker Zulassungsinhaber Ärzte Gesundheitsämter
?Oma ? war zu Besuch und hat ihr Medikament XXX auf dem Tisch liegen lassen. XXX war bei Kindern für keine Indikation zugelassen. Das 2-jährige Kleinkind spielte damit und nahm 3 Tabletten. Kurze Zeit später wurde das Kind sehr schläfrig und bradykard dem Hausarzt vorgestellt, normalisierte sich aber schnell. Dieses Ereignis…
s oll vom Hausarzt als Verdacht auf UAW an die AKDAE gemeldet werden. braucht nicht gemeldet werden, weil der Einsatz off-label war.
D Für Zeitschriftenabonnenten ist die Teilnahme am e.CME kostenfrei Monatsschrift Kinderheilkunde 9 · 2013
e rfordert nur eine Anfrage bei einer Vergiftungszentrale. ist ein Medikationsfehler und damit nicht meldepflichtig. erfordert keine Meldung, da kein Schaden entstand.
?Verdachtsmeldungen ? von Impfkomplikationen berichten neben allgemeinen Beschwerden in erster Linie:
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S chwere Nebenwirkungen, die zu stationärer Behandlung oder gar zum Tod führen. Nebenwirkungen, die sich offensichtlich im Beobachtungsbereich häufen. Nebenwirkungen von neuen Arzneimitteln, die Kinder betreffen. Häufige Nebenwirkungen, die allgemein bekannt sind. Verzögert auftretende Nebenwirkungen.
?Eine ? Nebenwirkung wird in großen Studien bei ca. 5% der behandelten Studienteilnehmer beobachtet. Diese Nebenwirkung erscheint in der Information zu dem Medikament als:
S ehr selten Selten Gelegentlich Häufig Sehr häufig
CME-Fragebogen
?Ein ? Vater kommt mit seinem 6-jährigen Kind in die Praxis und berichtet, sein Kind klage nach einwöchiger Verabreichung eines alternativen Pflanzenpräparates ZZZ, das er über das Internet aus dem Ausland beschafft habe, jetzt über Doppelbilder. Sie haben nach Abklärung der Erkrankung einen Verdacht auf einen Zusammenhang mit ZZZ. Welche Aussage ist richtig?
S ie brauchen keine Meldung zu machen, da das Präparat aus dem Ausland kommt. Sie brauchen den Verdacht nicht anzuzeigen, da es sich nicht um ein zugelassenes Arzneimittel handelt. Sie sind gefordert, diesen Verdacht an das Bundesamt für Verbraucherschutz zu melden, da es sich um ein Internetgeschäft handelt. Sie informieren das Gesundheitsamt. Sie weisen den Vater auf seine Möglichkeit der Meldung an die Behörden hin und/ oder melden den Vorfall selber an ADKAE oder BfArM.
Diese zertifizierte Fortbildung ist 12 Monate auf springermedizin.de/ eAkademie verfügbar. Dort erfahren Sie auch den genauen Teilnahmeschluss. Nach Ablauf des Zertifizierungszeitraums können Sie diese Fortbildung und den Fragebogen weitere 24 Monate nutzen.
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