POLICLINIQUE UNIVERSITAIRE DE MEDECINE - GENÈVE (Directeur: Prof. E. MARTIN)
NEUROPATHIE DIABETIQUE AVEC ATTEINTE SEVERE DU SYSTEME AUTONOME HARVEY GRADINGER
GASTON R. ZAHND
INTRODUCTION Les complications neurologiques du diabète sucré sont connues depuis de nombreuses années, mais leurs étiologie, pathologie, et traitement restent encore en discussion. La neuropathie diabétique est courante chez Ies diabétiques ägés de plus de 40 ans et chez des malades atteints d'un diabète léger depuis plusieurs années; cependant, des patients ägés de moins de 30 ans peuvent également présenter cette complication. Par/ois, la neuropathie se développe dans le diabète latent ou très töt dans la maladie õ. ROSNER et ELSTAD 23 ont décrit plusieurs cas de polyneuropathie associés ä des hypoglycémies /réquentes. ELLENBERC a observé l'installation de neuropathie au cours de traitement au tolbutamide ~. La plupart des auteurs sont d'accord que les deux sexes sont atteints de fa¢on égale. L'incidence varie selon les critères avec lesquels on définit la neuropathie diabétique, par exemple, de légers symptômes subjectifs tels que des paresthésies, douleurs sourdes et aréflexie aux membres in/érieurs: 2 1 % dans la série de BROCH et KLOSTAD ~ et 58 % dans l'étude de LUNDBAEK16. La neuropathie grave est beaucoup plus rare et on la trouve chez moins de 5 % des cas seulement. Les premiers travaux au sujet de la neuropathie diabétique datent de la fin du dernier siècle et sont dus ä des au-
DIABETIC NEUROPATHY WITH SEVERE DAMAGE OF THE AUTONOMIC NERVOUS
SYSTEM. The neurological complications of diabetes mellitus are known for many years, but their aetiology, pathology and therapy are still debated. Diabetic neuropathy is common in diabetic patients over forty and in patients with mild diabetes of many years' duration; however, patients under thirty may likewise show this complication. Sometimes a neuropatby develops in the stage of latent diabetes or very early in the course of the disease ~. ROSNER and ELSTAD 2, described several cases of polyneuropatby associated with frequent hypoglycaemias. ELLENBERG observed the onset of neuropathy in the course of tolbutamide treatment G. Most authors agree that both sexes are equally affected. The incidence varies according to the criteria of definition of diabetic neuropathy, e.g., slight subjective symptoms, like paraesthesias, silent pains and areflexia in the lower limbs: these were the 21 per cent in the series of BROCH and KLOSTAI)2 and the 58 per cent in the study by LUNDBAEK16. More uncommon is the severe neuropathy, which is found in less than 5 per cent of cases. The first investigations on diabetic neuropathy were carried out at the end of the past century by a few french au-
Data di arrivo in Redazione 20-10-1967. Acta Diab. Latina 4, 557, 1967.
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teurs franfais 17 tels que MARCHAL DE CALVI, BOUCHARD et CHARCOT qui in-
sistaient sur l'abolition des réflexes tendineux des membres inférieurs. Des rapports plus récents ~ indiquent que la neuropathie diabétique présente des aspects polymorphes comprenant plusieurs types de syndromes neurologiques. La complication la plus/réquente est celle de l'atteinte des ner/s périphériques, caractérisée par la perte des réflexes tendineux des membres in/érieurs et une légère diminution de la sensibilité; la dernière n'est révélée souvent que par l'examen de la sensibilité vibratoire 28 Dans leur article classique sur ce su]et, WOLTMAN et WILDER 82 o n t trouvé de nombreux cas avec dégénérations de la moelle épinière, des colonnes postérieures et ner/s périphériques; 10 % de ces cas ont subi une amputation secondaire ä une gangrène qui se développait ä la suite d'artériosclérose grave. Un diabétique avec paralysie des membres inférieurs a été décrit par Roo~ et RoGERS 22; l'autopsie a montré des glioses diffuses de la moelle lombaire et thoracique. Puls, GILL 1'2 a publié un cas avec dys/onction neurogène de la vessie. D'autres atteintes du système autonome telles que la diarrhée nocturne, l'impotence, l'hypotension orthostatique ont été décrites par RUNDLES 26 et SWARTS et STINE a0. FOSTER et BASSET 10 ont signalé un cas d'arthropathie neurogène, tandis que plusieurs années auparavant, BUZZARB a et PR¥CE 21 décrivaient des troubles vasomoteurs et trophiques, des mal/ormations et des pertes des ongles ainsi que des troubles de la transpiration. La possibilité d'une atteinte des nerfs cräniens a été évoquée par DRE» FUS, HAKIM et ADAMS 4; il s'agissait d'une paralysie du ner/ oculomoteur commun. Selon WILLIAMS et PLUM 31, quatre types majeurs de la neuropathie diabétique peuvent être distingués: 1) la névralgie hyperglycémique est caractérisée par une douleur musculaire diffuse, nocturne et localisée 558
thors 17, among them MARCHALDE CALVI, BOUCHARD and CHARCOT, who insisted on the abolishment of tendon reflexes in the lower limbs. More recent reports 7 show that diabetic neuropathy has some polymorphous features comprising several types of neurological syndromes. Damage of the peripheral nerves is the most frequent complication, which is characterized by the loss of tendon reflexes in the lower limbs and a slight decrease in sensitivity, which is revealed orten only by the examination of the vibratory sensitivity 2s. In their classical article on this subject, WOLTMAN and WILDER 82 described several cases with degeneration of spinal cord, posterior co]umns and peripheral nerves; 10 per cent of these cases were subjected to an amputation after gangrene resulfing from severe arteriosclerosis. ROOT and ROGERS22 described the case of a diabetic patient with paralysis of the lower limbs; autopsy showed diffuse glioses in thoracic and lumbar cord. Afterwards, GILL 1, published a case with neurogenic dysfunction of the urinary bladder. RUNDLES 2~, SWARTS and S•INE a0 described other damages of the autonomic nervous system, like nocturnal diarrhoea, impotence and orthostatic hypotension. FOSTER and BASSET1° pointed out a case of neurogenic arthropathy, while BUZZARDa and PRYCE 21 described, Iong before, vasomotor and trophic disorders, malformations, loss of nails and perspiration disorders. DREYFUS, HAKIM and ADAMS 4 suggested the possibility of a damage of the cranial nerves; in this case a paralysis of the common oculomotor nerve.
According to WILLIAMS and PLUM al four main types of diabetic neuropathy may be distinguished: 1) hyperglycaemic neuralgia is characterized by a diffuse nocturnal muscular pain localized in the lower
aux membres in]érieurs. Souvent ces symptômes disparaissent avec le traitement ä l'insuline; 2) la neuropathie périphérique est souvent un processus asymétrique, aux membres inférieurs; la douleur est prononcée et mal localisée. D'autres manffestations comprennent la perte des réflexes tendineux des membres inférieurs et une légère diminution de la sensibilité. Des crampes musculaires ne sont pas rares. Moins fréquents sont des troubles moteurs, tandis que les paralysies se trouvent dans moins d'un tiers des malades présentant des symptômes sensitifs; 3) l'atteinte des neris craniens intéresse le nerf ]acial et les ner]s extrinsèques de l'oeil. Parfois, le V, VIII, X et X I I sont également touchés. La ophtalmoplégie diabétique semble être d'origine périphérique. Pour la plupart des cas, il y a une récupération complète en quelques mois; 4) l'atteinte du système autonome entrdne des modifications du contrôle vasomoteur, pilomoteur et sudomoteur, des oedèmes des cDevilles, une hypotension orthostatique, une impuissance sexuelle et des dysfonctions vésicales et intestinales. Ainsi, s'explique le terme de « pseudotabes diabetica ». BUZZARD « et PRYCE ~s o r t rattaché les troubles vasomoteurs et trophiques ä une atteinte des fibres autonomes des nerfs périphériques. Une pathogénèse semblable de la diarrhée nocturne, de la vessie neuropathique et de l'impuissance sexuelle était proposée par RuNDI~ES ~~. L'hypotension orthostatique avec lipothymie a été attribuée ä une dysionction du système nerveux sympathique. Pour examiner l'état du système sympathique, MARTIN 18 a mesuré la vasoconstriction et la vasodilatation réflexe ainsi que l'activité sudomotrice au niveau des jambes après refroidissement et réchauffement, Les résultats ont montré chez les diaDétiques avec neuropathie périphérique une dys/onction des ner/s
limbs. Often these symptoms disappeared with insulin treatment;
2) peripheral neuropathy is orten an asymmetric process in the lower limbs; the pain is marked and ill localized. Other symptoms comprise the loss of tendon reflexes in the lower limbs and a slight decrease in sensitivity. Muscle cramps are not uncommon. Motor disorders are less frequent, while the patients with paralysis may be found in less than one third of patients with sensitivity symptoms; 3) damage of the cranial nerves involves the facial nerve and the extrinsic nerves of the eye. Sometimes, the fifth, eighth, tenth and twelfth nerves are equally damaged. The diabetic ophthalmoplegia seems to be of peripheral origin. In most cases there is a complete recovery within some months; 4) damage of the autonomic nervous system causes some changes in the vasomotor, pilomotor and sudomotor controls, malleolar oedemas, orthostatic hypotension, sexual impotence, urinary bladder and intestine dysfunctions. This explains the term « diabetic pseudotabes ». BUZZARD 3 and PRYCE21 attributed the vasomotor and trophic disorders to a damage of the autonomic fibres of peripheral nerves. RUNDLES 26 suggested a sirnilar pathogenesis of nocturnal diarrhoea, neuropathic urinary bladder and sexual impotence. The orthostatic hypotension with lipothymia was attributed to a sympathetic nervous system dysfunction. MARTIN18 measured the vasoconstriction and vasodilatation and also the sudomotor activity in the legs after cooling and warming them, to examine the state of the sympathetic system. The results showed, in diabetic patients with peripheral neuropathy, a dysfunction of vasomotor and sudomotor nerves. These observations were si-
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vasomoteurs et sudomoteurs. Ces observations étaient semblables aux mani/estations neurologiques que l'on rencontre ä la suite d'une sympathectomie chirurgicale. ODEL et coll. ~o sont d' accord sur ce point. Ils ont trouvé une incapacité de la transpiration, même de l'anh# drose dans 3/4 des cas observés. Chez la plupart des malades la tachycardie compensatrice /aisait dé/aut dans les conditions de l'hypotension orthostatique. Enfin, la stimulation par l'adrénaline, nor-adrénaline et histamine n'a pas perreis dans ces cas de restituer au système vasomoteur, son pouvoir de maintenir une pression adéquate par la vasoconstriction. Parmi les symptômes autonomes périphériques et circulatoires on peut citer l'apparition des troubles trophiques de la peau tels que l'atrophie, la sécheresse et les ulcères neuropathiques. L'atteinte /réquente du tractus digesti/ se traduit par la constipation persistante et/ou des épisodes graves de diarrhées, souvent nocturnes. Des nausées et des vomissements incoercibles avec des douleurs abdominales paroxystiques qui apparaissent, sont proches des crises gastriques du tabes dorsalis. Des signes pupillaires apparaissent dans 10-25 % des cas de neuropathie diabétique; on trouve un myosis avec des pupilles inégales. Des vraies pupilles d'Argyll-Robertson ont été observées. Une autre complication serait l'ostéoarthropathie neurogénique. En général, son évolution est indoIore et, en raison de ses difficultés de la marche, le malade consulte le médecin; c'est ä ce moment qu'on pose le diagnostic. Contrairement ä l'ostéopathie proximale syphilique da Charcot, cette complication du diabète atteint le plus souvent les os des pieds. Lorsque la neuropathie est ä un stade avancé, le pronostic est dé/avorable. Un assez grand nombre de diabétiques présentent des troubles génito-urinaires. Dans I0 % des cas on a öbservé une incontinence ou une rétention urinaire intermittente 1~. L' examen cystoscopi-
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milar to the neurological symptoms found after surgical sympathectomy. Ot)EL et al. 20 agree on this point. They found perspiration inability and also anhidrosis in three fourths of the cases observed. In most patients the compensating tachycardia was deficient in the orthostatic hypotension conditions. Finally, the adrenaline, nor-adrenaline and histamine stimulation did not allow in these cases to restore the vasomotor system to its ability of maintaining adequate pressure by vasoconstriction.
Among the peripheral and circulatory autonomic symptoms we may mention the appearance of trophic skin alisorders, like atrophy, dryness and neuropathic ulcers. Frequent damage of the digestive tract is expressed by persistent constipation and/of severe, orten nocturnal, diarrhoeic episodes. Nausea and incoercible vomiting with abdominal paroxysmal pains are similar to the gastric crises of tabes dorsalis. Pupillary signs appeared in 10 to 25 per cent of cases with diabetic neuropathy; a myosis with unequal pupils is found. True Argyll-Robertson pupils were observed. Neurogenic osteo-arthropathy is another complication. Generally its development is painless and the patient goes to the doctor because of his difficulties while walking; the diagnosis is placed at that moment. In contrast with Charcot's syphilitic proximal osteopathy, this diabetic complication affects more orten the bones of the feet. The prognosis is unfavourable when neuropathy is at an advanced stage. A really high number of diabetic patients show genito-urinary disorders. In 10 per cent of cases an incontinence or a retention of urine was observed ~4 Cystoscopic examination shows the pre-
q u e m o n t r e la présence d'une vessie trabeculée avec une dys/onction de la sensation de remplissage et une /aible contraction de la musculature vésicale. Le pronostic s'aggrave avec le développem e n t d'une rétention urinaire, s o u v e n t compliquée par l'infection urinaire 2.;. E n plus, ces malades p r é s e n t e n t s o u v e n t une impuissance sexuelle irréversible 2~ U n e origine neurogène a été suggérée par ces auteurs, en raison d'un spermat o g r a m m e n o r m a l chez certains de leurs malades. D ' u n autre côté, SCHÖFFLINC et coll. 27 ont apporté des données endocriniennes indiquant que l'hypogonadis m e h y p o g o n a d o t r o p h i q u e serait une cause essentielle dans la dysfonction sexuelle chez des diabétiques masculins. Le b u t de ce travail est de décrire un cas de neuropathie diabétique qui présente une atteinte grave du s y s t è m e autonome.
sence of a trabecular urinary bladder with a dysfunction of the sensation of fullness and a weak contraction of the urinary bladder muscles. The prognosis becomes worse with the development of a retention of urine, which is orten complicated by a urinary infection 2~. Moreover, these patients show orten an irreversible sexual impotence 24. These authors suggested a neurogenic origin as they f o u n d a normal spermatogram in some of their patients. O n the other hand, SCHÖFFLING et al. 27 presented some endocrine data indicating that the hypogonadotrophic hypogonadism is an essential cause in the sexual dysfunction in male diabetic patients.
DESCRIPTION CLINIQUE
CASE REPORT
Nalade M. S., dossier n ° 20587, Policlinique universitaire de Médecine, né en 1933, célibataire. Anamnèse: on ne relève pas de diabète, de tubercuIose, d'hypertension artérielle, de rhumatisme ou de cancer dans l'anamnèse familiale. Ses parents, un frère et une soeur, se portent bien. Dans les antécédents personnels, on note une appendicite phlegmoneuse avec péritonite opérée ä 5 ans. Par ailleurs, le malade a joui d'une bonne santé jusqu'ä l'äge de 19 ans. Diabète: en juin 1952, apparition d'une polyurie et d'un amaigrissement. Un mois plus tard, le maIade est admis ä la Clinique médicale universitaire pour un coma acido-cétosique. La glycémie est ä 4,30 g/l; après avoir refu 960 U d'insuline ordinaire et I 10 de liquides, il sourt du coma en 24 h. Pendant le séjour hospitalier, il refoit entre 70-80 U d'insuline par jour et les glycémies se maintiennent entre 0,8 et 1,3 g/l et les glycosuries oscillent entre g 8 et 37 par 24 h. A ce moment, tous les status étaient en ordre.
The patient M. S., filing-card no. 20587, Policlinique universitaire de Médecine, was born in 1933. He is a bachelor. History: his family history gave no sign of diabetes, tuberculosis, arterial hypertension, rheumatism or cancer. His patents, brother and sister, are well. His personal history gave a phlegmonous appendicitis with peritonitis and he was operated on when 5 years old. Otherwise, the patient was in good health until the age of 19 years.
Depuis cette date, traité avec 60 U d'insuline NPH par jour, le malade, pendant 4 ans, continue son travail comme mécanicien de précision. A 29 ans (1960), il souffre de graves épisodes lipothymiques au lever, une a~Bection qui nécessite l'arrêt plus prolongé de son travail. En eifer, il ne travaille pas régulièrement depuis 4 ans.
The aim of this paper is to describe one case of diabetic neuropathy showing a severe damage of the autonomic nervous system.
Diabetes: polyuria and loss of weight appeared in June 1952. After one month the patient was admitted into the Medical Clinic of the University because of acid-ketotic coma. The blood glucose level was 4.30 g/l; the patient recovered from the coma 24 h after the administration of 960 U of normal insulin and 1 10 of fluids. During his stay in hospital he was given about 70 to 80 U of insulin daily and his blood glucose levels were between 0.8 and 1.3 g/l, the urine glucose levels were between g 8 and 37 in 24 h. At that moment his conditions were regular. Afterwards, the patient received 60 U of NPH insulin daily for 4 years and was able to attend to his work as a precision mechanic. When he was 29 years old (1960) be suffered from severe lipothymic episodes on rising, which affection required a more prolonged interruption of his work. Actually he has not worked regularly for 4 years. 561
La dose d'insuline depuis 1961 est ajustée a 55 U d'insuline N P H par jour. En novembre 1963, nouvelle hospitalisation pour déséquilibre de son diabète survenu après un accident ayant nécessité l'amputation de 2 doigts. Le diabète se révèle être très laßile et difficile ä régler. Par surcroft, le malade présente une tendance ä l'hypotension artérielle et des signes de polynévrite aux 2 membres inférieurs: a) la sensibilité au chaud et au froid est diminuée; b) la sensibiIité superficielle est très diminuée (picüre non distinguée du toucher simple); c) diapason non percu au-dessous du genou. Le diabète est finalement équilibré par 40 U d'insuline Rapitard le matin et de 30 U le soir. Au printemps 1964, il revient ä deux reprises ä l'hôpital pour des comas hypoglycémiques qui sont rapidement jugulés. On se demande d'abord si ces hypoglycémies sont les résultat d' un tentamen (surdosage d'insuline), mais en /alt, on constate que le malade a perdu la/aculté de ressentir les symptômes prémoniteurs d'hypoglycémie. En septembre 1964, il est hospitalisé (Po!iclinique universitaire de Médecine, Service des lits) pour le problème de son hypotension orthostatique qui a entra2né l'invaIidité totale de ce malade. A l'entrée, le patient est en mauvais état de nutrition, pesant kg 50 pour une taille de m 1,51. Son teint est päle, la peau est sèche et desquamée sur le thorax et sur Ies jambes. On constate des pIaies torpides au coude gauche, de même que des ulcérations aux endroits des prises de sang. On mesure la tension artérielle en 3 positions: couché 10/7, assis 7/5 et debout 5/4 cm Hg. PouIs régulier autour de 90. L'auscultation cardiaque est physiologique. Les artères périphériques sont palpables des deux côtés; les oscillations sont de cm 1,5 au mollet droit et ä cm 1,0 au mollet gauche. L'auscultation pulmonaire est normale. Il n'y a pas d'expectoration, pas de cyanose. L'abdomen est souple et indolore, mais parfois il présente des débäcles diarrhéiques après les repas. Le foie, la rate et les reins ne sont pas palpables. II n'y a pas de masse palpabIe en profondeur. Il présente une infection urinaire associée ä une parésie vésicale. Aussi, il se plaint d'impuissance sexuelle et de l'absence de libido. Au säatus neurologique, on constate un tonus diminué aux membres, une abolition des réflexes achilléens, une /aiblesse de la réaction pupillaire et une diminution de la sensibilité au chaud. Le diagnostic d'une polynévrite sensitivo-motrice est confirmé. L'examen radiographique exclut une ostéopathie diabétique. Examens de laboratoire: vitesse de sédimentation 60/100, hémoglobine 11 g/ml 100, globules rouges 3.900.000, globules blancs 15.400 puis 5.900 (répartition normale). Analyse d'urine: protéinurie en trace; glucosurie inférieure ä g 10 par 24 h; dans le sédiment de nombreux leucocytes et coli562
After 1961 the insulin dose was adjusted to 55 U of NPH insulin daily. In November 1963, he was again hospitalized due to a diabetes imbalance after an accident which required the amputation of 2 fingers. His diabetes was shown to be very unstable and difficult to control. Moreover, the patient showed a tendency to arterial hypotension and signs of polyneuritis in the lower limbs: a) the sensitivity to warm and cold temperature is reduced; b) surface sensitivity is rauch decreased (puncture not differentiated from simple touching); c) diapason not perceived below the knee. His diabetes was finally controlled by the administration of 40 U of Rapitard insulin in the morning and 30 U in the evening. In spring 1964 he was hospitalized on two occasions owing to hypoglycaemic comas, which were rapidly solved. We wondered at first whether these hypoglycaemias were the result of insulin overdosage, but it was observed that the patient had lost the ability of feeling the symptoms announcing hypoglycaemia. In September 1964 he was hospitalized (University Outpatient Department) due to the problem of his orthostatic hypotension, which made this patient a total invalid. On his admittance he was found in bad nutritional condition, weighing kg 50 and his height m 1.51. His complexion is pale, the skin is dry and desquamated on chest and legs. Sores are seen on the left elbow and ulcers at the site of puncture for blood sampling. His arterial pressure is measured in 3 positions: lying 10/7, sitting 7/5 and standing 5/4 cm Hg. Pulse: regular, about 90. Heart auscultation is regular. The peripheral arteries are palpable on two sides; the fluctuations are cm 1.5 in the right calf and cm 1.0 in the left calf. Pulmonary auscultation is normal. Neither expectoration, nor cyanosis is observed. The abdomen is soft and painless, but sometimes there are diarrboeic discharges after meals. Liver, spleen and kidneys are not palpable. There are no deeper palpable masses. The patient shows a urinary infection associated with urinary bladder paresis. He complains of sexual impotence and lack of libido. The neurological state shows a decreased tone of the limbs, loss of achilles tendon reflexes, weak pupillary reaction and reduced heat sensitivity. The diagnosis of a sensomotor polyneuritis is confirmed. X-ray examination excludes a diabetic osteopathy. Laboratory tests: blood sedimentation rate 60/100, haemoglobin 11 g/tal 100, red blood cells 3,900,00, white blood cells 15,400, later 5,900 (normal distribution). Urinalysis: trace of protein; glycosuria less than g 10 in 24 h; many leucocytes in the urinary sediment and Bacterium coli in the
o- . . . . . . o
l
insuline U 6 i.v.
glucose ,~ i.v.
-o --o
glycémie rng% acides gras libres pEq I
adr~naline - 400
700-
600
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i
45
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minutes
Fig. 1 - Changements des acides gras libres plasmatiques et de la glycémie au cours des épreuves ä l'insuline et ä l'adrénaline. Plasma free fatty acids and blood glucose changes in the course of insulin and adrenaline tests.
bacilles ä la culture. Fonctions rénaIes: clearance ä la créatinine 51 ml/min. Examen du fond de l'oeil: rétinopathie diabétique avec de nombreux micro-anévrismes et hémorragies punctiformes. La possibilité d'une insu~fisance surrénalienne comme facteur aggravant de l'hypotension artérielle est écartée par des réponses normales enregistrées au cours du test ä I'ACTH et du test ä l'eau. Afin d'évaluer la réponse adrénergique selon le procédé de SUSSMAN~9 la mobilisation des acides gras libres plasmatiques a été mesurée au cours d'une hypoglycémie induite ä l'insuline ainsi qu'après l'administration d'adrénaline. La fig. 1 renferme ces résultats. Lors de l'hypoglycémie provoquée, la chute des acides gras libres plasmatiques n'est pas suivie d' une réponse lipolytique ~. Le [ait qu' une injection d'adrénaline provoque une libération massive d'acides gras libres indique que le tissu adipeux est capable de répondre ä l'action lipolytique de l'adrénaline exogène 1L Il en est déduit que le système autonome de ce malade est incapable de répondre normaIement au stimulus de l'hypoglycémie. Traitement et évolution: Le diabète est équilibré avec 48 U d'insuline NPH, le malade restant glucosurique (5 ä 20 g/h 24) avec des glycémies oscillant entre 0,60 et 3,80 g/l. L'infection urinaire est traitée par le Gantanol.
culture. Renal function: creatinine clearance 51 ml/min. Examination of the fundus of the eye: diabetic retinopathy with numerous micro-aneurysms and punctiform haemorrhages. The possibility that an adrenal insußciency may be a factor in aggravating arterial hypotension is excluded by the normal responses recorded in the course of ACTH and water tests. To evaluate the adrenergic response according to the SUSSMANeu method, plasma free fatty acids mobilization was measured in the course of insulin-induced hypoglycaemia and also after adrenaline administration. These results are presented in fig. 1. In the case of the induced hypoglycaemia the fall in plasma free fatty acids is not followed by a lipolytic response 1. That an adrenaline injection causes a massive free fatty acids release indicates that the adipose tissue is able to respond to the lipolytic action of exogenous adrenaline la. It is deduced that the autonomic nervous system in this patient is unable to respond normally to the hypoglycaemia stimulus. Treatment and evolution: diabetes is balanced with 48 U of NPH insulin, the patient remaining glycosuric (5 to 20 g/h 24) with blood glucose levels between 0.60 and 3.80 g]l. The urinary infection was treated 563
Pour l'hypotension, on prescrit du Novadral retard (3 x 1 cp.). Le malade rentre chez lui et récupère un peu de son hypotension. Un mois et demi plus tard, dans la nuit, le malade tombe dans un coma hypoglycémique pro/ond et est réadmis dans notre service plusieurs heures après avec une glycémie ä 0,26 g/l. Æalgré la correetion immédiate de l'hypoglycémie par l'administration de glucose, le malade ne reprend pas conscience. Il présente des troubles respiratoires et des crises convulsives et succombe 2 jours plus tard dans un état de décérébration irréversible. Rapport de l'autopsie: Les poumons montrent un oedème pulmonaire, une alvéolite purulente en secteurs avec grosses hyperémie et hémorragie. On note la présence de nombreuses cellules cardiaques. Pancréas: poids g 60. Le tissu glandulaire exocrine ne présente aucune particularité. Les 2lots de Langerhans sont nombreux, de taille et de constitution celIulaire normales. La coloration de Gomori révèle la présence de celIules A et B en proportion normale. Le stroma est un peu trop accentué, il existe une sclérose péricanaliculaire, l'artériosclérose est modérée sans Etre plus importante que dans les autres organes. Diagnostic: pancréas hypoplasique (poids normal: g 100), de constitution cellulaire normale. Discrète artériosclérose rénale,
with Gantanol. To treat hypotension Novadral retard was prescribed (3 x 1 tabl.). The patient returned home and recovered a little from his hypotension. One month and a half later, in the night, the patient falls into a deep hypoglycaemic coma and is again admitted to our department after many hours with a blood glucose level of 0.26 g/1. In spite of the immediate correction of hypoglycaemia by the administration of glucose, the patient remains unconscious. He shows respiratory troubles and convulsive crises and dies 2 days later in a state of irreversible decerebration. Autopsy report: the lungs show a pulmonary oedema, purulent alveolitis in sections with gross hyperaemia and haemorrhage. The presence of many cardiac cells is observed. Pancreas: weight g 60. The exocrine glandular tissue does not show any abnormality. The islets of Langerhans are numerous, of normal size and cellular composition. Gomori staining reveals the presence of A and B cells in normal proportions. The stroma is a little too accentuated, a pericanalicular sclerosis is found, the arteriosclerosis is moderate and is not more important than in the other organs. Diagnosis: hypoplastic pancreas (normal weight: g 100), with normal cellular composition. Remarkable renal arteriosclerosis, mein-
Fig. 2 - Hyalinose des parois artériolaires dans un ner/sciatique. Hematoxyline-eosine, 384 x. Hyalinosis of arteriolar walls in a sciatic nerve. Hematoxylin-eosin, 384 x.
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Fig. 3 - Sclérose et hyalinose des parois artériolaires dans un ganglion coeliaque. Van Gieson, 384 x. Sclerosis and hyalinosis of arteriolar walls in a coeliac ganglion. Van Gieson, 384 x.
glomérulite membraneuse et hyalinose de mésangium glomérulaire mais pas d'image caractérisäique de syndrome de Kimmelstiel-Wilson. Amincissement du cortex surrénaIien, surtout aux dépens de la zone fasciculaire. La charge lipidique est diminuée. La médullaire est pré sente. Foie sans stéatose ni sclérose interstitielle. La rate et le coeur sont sans particuliers.
branous glomerulitis and hyalinosis of glomerular mesangium, without the characteristic picture of the Kimmelstiel-Wilson syndrome. Adrenal cortex thinned, especially in the fascicular zone. Decreased lipid content. Adrenal medulla present. The liver is free from lipid infiltration and interstitial sclerosis. Spleen and heart show no abnormalities.
Nerfs périphériques: Quelques petits foyers dissémin& de démyélinisation dans les nerfs moteurs et sensitffs. La sclérose interstitielle du périnèvre et de l'endonèvre est importante. Les capillaires ont une paroi épaisse hyaline, les artérioles sont scIérosées. Diagnostic: discrets foyers de démyélinisation, sclérose vasculaire (fig. 2). Plexus coeliaque: Dégénérescence de certains neurones; en effet, certains neurones montrent des altérations nucléaires ou une absence de noyau et de corps de Nissl. La sclérose interstitielle est importante. Les artérioles sont sdérosées. Les capillaires ont une paroi rigide, épaisse et hyaline. Diagnostic: sclérose du plexus coeliaque. Quelques images de nécrobiose neuronale. Sclérose vascuIaire du type rencontré dans le diabète (fig. 3). Les nerfs craniens sont indemnes, sauß que les nerfs optiqües sont démyélinisés des deux côtés dans le faisceau maculaire. Pas de lésion visible dans le cerveal~.
Peripheral nerves: a few small disseminated centres of demyelinization in motor and sensory nerves. A remarkable interstitial sclerosis of perineurium and endoneurium. Capillaries with a thick hyaline wall, arterioles are sclerosed. Diagnosis: remarkable centres of demyelinization, vascular sclerosis (fig. 2). Coeliac plexus: degeneration of some neurones; actually a few neurones show nuclear changes and the absence of nucleus and Nissl's bodies. There is a marked interstitial sclerosis and the small arteries are sclerotic. Capillaries with a rigid, thick and hyaline wall. Diagnosis: sclerosis of the coeliac plexus. Some instances of neuronal necrobiosis. Vascular sclerosis of a type found in diabetes (fig. 3). Cranial nerves unchanged, except for the optic nerves which are demyelinized on both sides in the macular bundle. No visible brain lesion.
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DISCUSSION
DISCUSSION
Un débat majeur est toujours en cours au sujet de la pathogénèse de la neuropathie diabétique. La question qui se pose est de savoir si elle résulte d'un dé/aut métabolique ou si l'atteinte nerveuse est secondaire aux lésions vasculaires du diabète. Dans la seconde hypothèse, des lésions vasculaires aboutissant ä un apport sanguin insuffisant aux nerfs impliqués, sont jugées responsables. L' angiopathie rétinienne et rénale dans le diabète va souvent de pair avec cette atteinte vasculaire périphérique ainsi qu'avec la maladie vasculaire conduisant ä la gangrène périphérique dans le diabète. FAaERBEtG 8,9, conclut de ses études que la dégénérescence primaire des ner/s périphériques est le résultat d' une maladie occlusive des vasa nervorum. LUNDBAEK 1~ aussi est convaincu du rôle angiopathique dans la neuropathie diabétique. Il base ses conclusions sur le/ait que la neuropathie s'aggrave avec la durée du diabète semblable ä l'évolution de la rétinopathie, de la cardiopathie coronarienne et des maladies vasculaires des membres in[érieurs. Il retient une incidence égale parmi les sexes et que la neuropathie ne semble pas être influencée par l'équilibre du diabète. FAGERBERG 8,9, après plusieurs observations cliniques, a trouvé que dans la neuropathie diabétique bien établie, le contrôle de la glycémie n'a pas amené ä une amélioration des symptômes sub]ectifs et objectffs. Le travail de STEINESS 2s dans lequel il a mesuré la sensibilitd vibratoire pour testet les réflexes tendineux montre un rôle vasculaire vraisemblable; l'ischémie chez des su]ets normaux produisait une diminution de la sensibilité vibratoire, mais était sans eifer chez les diabétiques. D'autres auteurs c o m m e F~LLENBERG7 n' approuvent pas la théorie vasculaire en raison de la rareté des neuropathies chez les sujets non diabétiques présentant des signes d'artériosclérose oblitérative sévère. Aussi, ils citent des observations avec début aigu de la neuropathie ou
The pathogenesis of diabetic neuropathy is still debated. The question is whether this disease results from a metabolic defect or whether the nervous system damage follows diabetic vascular lesions.
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In the second hypothesis the vascular lesions causing an insufficient blood supply to the nerves involved are considered as responsible. Retinal and renal angiopathy in diabetes orten runs parallel with this peripheral vascular damage, like in the case of the vascular disease producing peripheral gangrene in diabetes. FAGERBERGS,9 concludes from his studies that the primary degeneration of the peripheral nerves is the result of an occlusive disease of the vasa nervorum. Also LUNDBAEK16 is convinced of the angiopathic role in diabetic neuropathy. He bases his conclusions on the fact that neuropathy deteriorates with the duration of diabetes similar to the development of retinopathy, coronary cardiopathy and vascular diseases of the lower limbs. He notes an equal incidence among the sexes and that neuropathy does not seem to be influenced by diabetes control. FAGERBERGS, 9, after several clinical observations, found that in well-established diabetic neuropathy the blood glucose control did not induce an amelioration of the subjective and objective symptoms. STEINESS 28 measured vibration sensation to che& tendon reflexes and showed a likely vascular role; in normal subjects ischaemia produced a decreased vibration sensation but had no effect in diabetic patients. Other authors, like ELLENBERG7, do not agree to the vascular theory owing to the very uncommon incidence of neuropathies in non-diabetic subjects with signs of severe obliterating arteriosclerosis. Thus, they mention some observations with an acute onset of neuro-
avec une apparition en l'absence d'atteinte vasculaire des grands ou des petits vaisseaux. En plus, des améliorations nettes de la symptomatologie nerveuse ont été enregistrées lors de l'obtention d' un contrôle de la glycémie. Par ailleurs, la neuropathie diabétique aurait été déclenchée par l'instauration d'un traitement par le tolbutamide ou l'insuline; dans ces cas, les symptômes neurologiques ont disparu avec le traitement prolongé. Certains auteurs croient que des processus pathologiques doivent se localiser au niveau du système nerveux central afin de produire de l'ataxie, des changements propriocepti/s et pupillaires. D'autres sont d'avis différent en considérant seulement l'altération des nerfs périphériques comme la base des man# /estations de la neuropathie diabétique. WILLIAMS et PLUM 81, en revanche, se demandent pourquoi il y a une ahsence d'angiopathie dans le système nerveux central semblable ä celle trouvée périphériquement par FAGERBERG. Le mécanisme de la lésion vasculaire n'est pas toujours expliqué. Etant donné ces contradictions, il y a peut-être deux/ormes de neuropathie diabétique dont une réversible, plutôt d'origine métabolique, et la/orme irréversible liée ä l'angiopathie, oü les éléments métaboliques et vasculaires sont impliqués simultanément. GREGERSEN11 a montré que, sans ischémie, la conduction nerveuse motrice éta# diminuée en /onction de la durée du diabète. Il conclut que tous les deux mécanismes en seraient responsables. D'autres propositions étiopathiques moins /ondées suggèrent des changements importants dans les métabolites intermédiaires (pas démontrés) et une insu//isance nutritive spécifique, par exemple, la carence en vitamine B. Une autre hypothèse intéressante est celle de la neuropathie induite par un hyperinsulinisme. Cette possibilité a été mentionnée pour la première fois par LAROCHE et coll. ~~. Depuis leur publication, plusieurs auteurs ont confirmé
pathy or with an appearance in the absence of vascular damages of large or small vessels. Moreover, clear-cut improvements in nervous symptomatology were recorded when a blood glucose control was obtained. On the other hand diabetic neuropathy could be influenced by a tolbutamide or insulin treatment; in this instance the neurological symptoms disappeared with prolonged treatment. Certain authors believe that some pathological processes must be 1ocalized at the level of the central nervous system to produce ataxia, proprioceptive and pupillary changes. In contrast with these authors, other workers believe that only the peripheral nerve changes underlie the diabetic neuropathy symptoms. WILLIAMS and PLUM al on the contrary, question why angiopathy is missing in the central nervous system similar to that found peripherally by FAaERBERC. The mechanism of the vascular lesion is not always explained. Since there are these discrepancies, two forms of diabetic neuropathy may exist, a reversible form, which is rather of metabolic origin, and the irreversible form depending upon angiopathy in which the metabolic and vascular elements are involved at the same time. GREaERS~N = showed that, without ischaemia, conduction of the motor nerves decreased as a function of diabetes duration. He concludes that both mechanisms are responsible. Other less founded aetiopathogenetic hypotheses suggest important (but not demonstrated) changes in the intermediate metabolites and a specific nutritional insufficiency, e.g., vitamin B deficiency. Another interesting hypothesis is the hyperinsulinism-induced n e u r o p a t b y. This possibility was mentioned first by LAROCHE et al. 15. After publication of their paper numerous authors confirmed this bypothesis. MtYLDZR et al. 29 found 567
cette bypotbèse. MULDER et col[.19 ont trouvé une atrophie musculaire distale ou des paresthésies consécutives ä des hypoglycémies prolongées; 90 % de ces 20 malades étaient des cas d'insulome. ROSNER et ELSTAI) 2~ ont publié un travail semblable dans lequel la neuropathie motrice était améliorée plusieurs semaines après l'extirpation chirurgicale de l'insulome Dans le cas qui falt l'objet de notre description, on pourrait envisager l'hyperinsulinisme exogène comme un facteur dans la pathogénèse des complications neurologiques. Cependant, bien des diabétiques ont refu la dose quotidienne de 60 U d'insuline pendant plus de 10 ans sans qu'il se développe une symptomatologie nerveuse. Nos données indiquent par contre avec certitude que [a neuropathie était liée ä une angiopathie précoce. Les coupes des nerfs périphériques ont montré la présence d'occlusions «artériosclérotiques» des vasa nervorum. Rien ne nous permet de conclure si l'élément de perturbation métabolique aurait aggravé l'atteinte ner-
a distal muscular atrophy or paraesthesias following long-lasting hypoglycaemias; in 90 per cent of these 20 patients an insuloma was observed. ROSNER and ELSTAD 2a published a similar paper in which motor neuropathy improved several weeks after surgical exfirpation of the insuloma. In the case described in the present study the exogenous hyperinsulinism could be considered as a factor in the pathogenesis of neurological complications. However, a few diabetic patients received the daily insulin dose of 60 U for over 10 years without any nervous symptomatology. Our data indicate, on the contrary, surely that neuropathy depended upon an early angiopathy. The sections of peripheral nerves showed the presence of « arteriosclerotic » occlusions of vasa nervorum. Nothing allows us to conclude whether the factor of metabolic disturbance aggravated the nervous damage.
veuse.
La preuve biologique de la gravité de l'atteinte du système autonome a été fournie par les signes cliniques et par le manque de réaction adrénergique, c'est-ä-dire, la mobilisation des acides gras libres en hypoglycémie. C'était SUSSMAN 29 qui a classd 3 types de malades: 1) montre une réponse sympathique et reconnaft une hypoglycémie qui approche; 2) réponse est présente mais le malade n'est pas conscient du /ait; 3) ne présente aucune évidence de réponse. Notre cas tombe définitivement dans la troisième catégorie. Les dégénérescences neurondes et ['atteinte vasculaire dans les ganglios sympathiques sont le substrat anatomique de cette neuropathie autonome.
Biological evidence of the severity of the autonomic nervous system damage was offered by the clinical signs and the lack of an adrenergic reaction, that is, the free fatty acid mobilization in the hypoglycaemic state. SUSSMAN 29 classified 3 types of patients: 1) those showing a sympathetic response and recognize an impending hypoglycaemia; 2) those in whom the response is present, hut the patient is not aware of this fact; 3) those offering no evidence of a response. Out case definitely belongs to the third class. The neuronal degenerations and vascular damage in the sympathetic ganglia are the anatomic substrates of this autonomic neuropathy.
CONCLUSION
CONCLUSION
1) L'atteinte progressive et symétrique des nerJs périphériques constitue la
1) The usual form of diabetic polyneuropathy consists in a progressive and
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/orme habituelle de la polyneuropathie diabétique; 2) des données expérimentales et clinico-pathologiques soutiennent que l' origine de la neuropathie diabétique peut être liée ä des troubles biochimiques ou/et ä une atteinte des vaisseaux des nerfs; 3) les manifestations cliniques, biologiques et anatomo-pathologiques d'une neuropalhie gravissime du système autonome chez un diabétique sont décrits en détail en l' absence de lésions rétiniennes ou rénales. D'importantes modifications des vasa n e r v o r u m sont démontrées.
s y m m e t r i c a l d a m a g e of p e r i p h e r a l nerves; 2) some e x p e r i m e n t a l a n d clinico-pathological data suggest that diabetic neur o p a t h y m a y be o r i g i n a t e d b y biochemical disorders o r / a n d a d a m a g e in n e r v e s vessels; 3) clinical, biological a n d a n a t o m o pathological m a n i f e s t a t i o n s of a very severe n e u r o p a t h y are detailed in the absence of r e t i n a l or r e n d lesions. I m p o r t a n t changes in vasa nervorum are demonstrated.
RIASSUNTO La neuropatia diabetica può manifestarsi in vari modi, dalle turbe sensoriali e motorie dei nervi periferici al danno piü o meno elettivo del sistema autonomo. Gli AA. descrivono il caso di un paziente di 31 anni, diabetico dall'etä di 19 anni, con danno del sistema autonomo. La gravitä di questa complicanza è data dalla presenza di un'ipotensione ortostatica, da diarrea notturna, da disturbi vescicali e da impotenza sessuale. Le prove biologiche sono caratterizzate da una mancata risposta adrenergica all'ipoglicemia provocata. Lo studio istologico mostra la presenza di una sclerosi vascolare dei nervi periferici e del plesso celiaco, indicante un possibile ruolo angiopatico nella patogenesi di questa neuropatia. RESUME La neuropathie diabétique peut se manifester de plusieurs manières allant de troubles sensitifs et moteurs des nerfs périphériques ä l'atteinte plus ou moins élective du système autonome. Nous avons exposé le cas d'un patient de 31 ans, diabétique depuis 19 ans, avec atteinte sévère du système autonome. La gravité de cette complication est signée par une hypotension orthostatique invalidisante, des diarrhées nocturnes, une parésie vésicale et une impuissance sexuelle, Les épreuves biologiques sont caractérisées par une non-réponse adrénergique ä l'hypoglycémie induite. L'étude histologique montre la présence d'une sclérose vasculaire des nerfs périphériques et du plexus coeliaque indiquant un r61e angiopathique probable dans la pathogénèse de cette neuropathie. RESUMEN La neuropatia diabética puede manifestarse de distintas maneras, que pueden ser representadas por disturbios sensitivos y motores de los nervios periféricos, hasta un ataque mäs o menos electivo del sistema autónomo. Hemos expuesto el caso de un paciente de 31 afios, diabético desde hace 19 afios, con ataque severo del sistema autónomo. La gravedad de esta complicación estaba representada por hipotensión ortostätica que producfa invalidez, diarreas nocturnas, paresis de la veiiga e impotencia sexual. Las pruebas biológicas estän caracterizadas por una no-respuesta adrenérgica a la hipoglucemia inducida. E1 estudio histológico muestra la presencia de una esclerosis vascular de los nervios periféricos y del plexo celiaco, lo que parece indicar que exista probablemente una causa engiopätica en la patogénesis de esta neuropaffa. ZUSAMMENFASSUNG Die diabetische Neuropathie kann zu verschiedenen Erscheinungsbildern führen, wobei Sensibilitäts- und Motilitätsstörungen im Bereich des peripherischen Nervensystems oder mehr oder weniger spezifische Störungen des autonomen Nervensystems vorherrschen. 569
Die AA. berichten über den Fall eines 31-jährigen Patienten, der seit seinem 19. Lebensjahr an Diabetes litt, mit Schädigungen des autonomen Nervensystems. Die Schwere dieser Komplikation ist durch eine hochgradige orthostatische Hypotension, nächtlichen Durchfall, Harnblasenparese sowie Impotenz gekennzeichnet. Die biologischen Proben weisen vor allem das Fehlen einer adrenergischen Antwort auf die induzierte Hypoglykämie auf. Die histologische Untersuchung zeigt das Vorhandensein einer Gefässklerose im Bereich der peripherischen Nerven und plexus coeliacus, wobei auf die wahrscheinliche angiopathische Rolle in der Pathogenese dieser Neuropathie hingewiesen wird. SUMMARY Diabetic neuropathy may manifest itself in several ways ranging from sensory and motor disturbances of peripheraI nerves to a more or less elective damage of the autonomic nervous system. We reported the case of a 31-year old patient, suffering from diabetes since the age of 19 years, with a severe damage of the autonomic system. The severity of this complication is marked by a disabling orthostatic hypotension, nocturnaI diarrhoea, vesical paresis and sexual impotence. The biological tests are characterized by an adrenergic non-response to the induced hypoglycaemia. The histologic study shows the presence of a vascular sclerosis of peripheral nerves and the coeliac plexus, which indicates a possible angiopathic role in the pathogenesis of this neuropathy. BIBLIOGRAPHIE 1) ARMSTRONGD. T., STEELE R., ALTSZULERN., DUNN A., BISHOP J. S., BODO R. C.: Plasma Free Fatty Acid Turnover during Insulin Induced Hypoglycemia - Amer. J. Physiol. 201, 535, 1961. 2) BROCHO. J., KLOVSTADO.: Polyneuritis in Diabetes Mellitus - Acta med. scand. 127, 514, 1947. 3) BUZZARDT.: Vasomotor and Trophic Disturbances in Diabetic Neuropathy - Brit. Med. J. 1, 1419, 1890. 4) DREgFUS P. M., HAKIM S., ADaMS R. D.: Diabetic Ophthalmoplegia - Arch. Neurol. and Psychiatry 77, 337, 1946. 5) ELLENU~RaM.: Diabetic Neuropathy Presenting as the InitiaI Clinical Manifestation of Diabetes Mellitus - Arm. intern. Med. 49, 620, 1958. 6) EtLENUERC M.: Diabetic Neuropathy Precipitated by Diabetic ControI with Tolbutamide J. Amer. med. Ass. 169, 1755, 1959. 7) ELLeNBE~GM., KRAINERL.: Diabetic Neuropathy, Review of the Literature and a Case Report with Post-Mortem Findings - Diabetes 8, 279, 1959. 8) FAGERBERaS. E.: Studies on the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy, Survey of the Literature and Own Working Hypothesis - Acta med. scand. 154, 145, 1956. 9) FA¢EtUER¢ S. E.: Diabetic Neuropathy. A Clinical and Histological Study on the Significance of Vascular Affections - Acta med. scand, suppl. 345, 1, 1959. 10) FOSTERB., BASS~TT R. C.: Neurogenic Arthropathy (Charcot Joint) Associated with Diabetic Neuropathy - Arch. Neurol. and Psychiatry, 57, 173, 1947. 11) GREGERSENG.: Motor-Nerve Function and Duration of Diabetes - Lancet 2, 733, 1964. 12) GILL R. D.: The Diabetic (Cord) Bladder - J. Urol. 36, 730, 1936. 13) Hav~L R. J., GOLDFIEN A.: The Role of the Sympathetic Nervous System in the Metabolism of Free Fatty Acids - J. Lipid Res. 1, 102, 1959. 14) JORDANW. R., CRaBTREE H. I-I.: Paralysis of the Bladder in Diabetic Patients - Arch. intern. Med. 55, 17, 1935. 15) LAROCHEP., G o r J., LEtOURDY A., BUSSlERE L.: Les hypoglycémies spontanées chroniques Presse méd. 36, 513, 1928. 16) LUNDBa~K K.: Neuropathie angiopathique et neuropathie métabolique chez les diabétiques. Journées annuelles de diabétologie de l'H6tel-Dieu, Paris, 1965. 17) MARCHat DE CALVI: Recherches sur 1es accidents diabétiques et essai d'une théorie générale du diabète. Paris, 1864. 18) MARTINM. M.: Involvement of Autonomic Nerve Fibers in Diabetic Neuropathy - Lancet 1, 560, 1953. 19) MULDER D. W., BASTRONJ. A., LAMBERT E. H.: Hyperinsulinism Neuropathy - Neurology 6, 627, 1956. 20) O»Et H. M., ROTH G. M., KEATINa F. R.: Autonomic Neuropathy Simulating the Effects of Sympathectomy as a Complication of Diabetes Mellitus - Diabetes 4, 92, 1955. 21 ) PRYCE T. D.: On Diabetic Neuritis with a ClinicaI and Pathological Description of 3 Cases of Diabetic Pseudo-Tabes - Brain 16, 416, 1893. 570
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Policlinique Universitaire de Médecine, 24 Rue Micheli-du-Crest, 1205 Genève - Suisse Traduzione a cura della Redazione.
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