Radiol med (2012) 117:471–487 DOI 10.1007/s11547-011-0739-9

HEAD AND NECK RADIOLOGY RADIOLOGIA DEL CAPO E DEL COLLO

Paragangliomas in an endemic area: from genetics to morphofunctional imaging. A pictorial essay I paragangliomi in una zona endemica: dalla genetica all’imaging morfo-funzionale. Rassegna iconografica G. Casagranda1 • S. Demattè2 • D. Donner3 • S. Sammartano1 • U. Rozzanigo1 • P. Peterlongo1 M. Centonze1 Dipartimento di Radiodiagnostica, APSS di Trento, L.go Medaglie d’Oro 10, 38100 Trento, Italy U.O. di Medicina II, Ospedale S. Chiara, APSS di Trento, Trento, Italy 3 U.O. di Medicina Nucleare, Ospedale S. Chiara, APSS di Trento, Trento, Italy Correspondence to: G. Casagranda, Tel.: +39-0461-903543, Fax: +39-0461-903501, e-mail: [email protected] 1 2

Received: 15 December 2010 / Accepted: 21 February 2011 / Published online: 21 October 2011 © Springer-Verlag 2011

Abstract The aim of this pictorial essay is to illustrate the morphological [computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI)], vascular (angiography) and functional (nuclear medicine) features of paragangliomas, uncommon lesions of the head and neck region and even more of the thorax, abdomen and pelvis, arising in an endemic area in northern Italy. These hypervascular, well-circumscribed masses usually have innocuous clinical manifestations as slowly enlarging soft-tissue lesions; however, more rarely, they can cause cranialnerve palsy, particularly lesions arising near the skull base, or symptoms related to their secreting activity. Most paragangliomas are benign and their prognosis is directly related to the location of the tumour: those arising at the carotid body have the best outcome, whereas those located at the skull base have a less favourable prognosis. Angiography is required preoperatively in larger paragangliomas for surgical planning (vascular mapping) and, rarely, for preoperative embolisation. Morphological and functional imaging is also mandatory for surgical and/ or radiometabolic treatment planning and follow-up. Keywords Extra-adrenal paraganglioma · Glomus tumour · CT · MR · Nuclear medicine

Riassunto Lo scopo di questa rassegna iconografica è quello di illustrare l’aspetto morfologico alla tomografia computerizzata (TC) e alla risonanza magnetica (RM), vascolare (angiografico) e funzionale (medicina nucleare) dei paragangliomi, rare lesioni della regione della testa e del collo e ancor più, del torace, dell’addome e della pelvi, insorte in un’area endemica del nord Italia. Queste lesioni, ipervascolarizzate e ben delimitate, si manifestano solitamente in maniera innocua come masse dei tessuti molli a lenta crescita mentre più raramente causano paralisi dei nervi cranici, in particolare per le lesioni che si sviluppano a livello della base cranica, o sintomi relativi alla loro attività secernente. I paragangliomi sono per la maggior parte benigni e la loro prognosi è direttamente correlata alla posizione del tumore: quelli che si sviluppano alla biforcazione carotidea hanno esito migliore, mentre quelli situati a livello della base cranica hanno una prognosi meno favorevole. L’angiografia è necessaria prima dell’intervento nei paragangliomi più voluminosi per la pianificazione dell’intervento chirurgico (mappa vascolare) e, raramente, per l’embolizzazione preoperatoria. L’imaging morfologico e funzionale è altrettanto essenziale per la pianificazione del trattamento chirurgico e/o radiometabolico e nel follow-up. Parole chiave Paraganglioma extra-surrenalico · Tumore glomico · TC · RM · Medicina nucleare

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Introduction

Introduzione

Paragangliomas, whether sporadic or familial, are rare endocrine neoplasms that account for 0.03% of all tumours [1]. Epidemiological studies have shown that one of the genetically determined forms of the disease has a particularly high incidence in some valleys of the Trentino region in Italy [2, 3]. Based on a large case series (77 patients), this paper aims to provide epidemiological and genetic background information and illustrate, through an extensive pictorial essay, the main morphological [computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI)], vascular (angiography) and functional (nuclear medicine) features of paragangliomas. It does not take into consideration the diagnostic role of ultrasonography (US), a level-one investigation limited to detecting carotid and vagal paragangliomas in the presence of lateral cervical swelling: if, on the one hand, US can help identify a suspected paraganglioma – on the basis of location, relationship with neighbouring vascular structures and high vascularity at colour Doppler imaging – on the other, it cannot provide accurate anatomical and topographic information, which the surgeon or nuclear medicine physician needs for resection or radiometabolic treatment, respectively [4, 5].

I paragangliomi, sporadici o familiari, sono rare neoplasie di natura neuroendocrina e rappresentano il 0,03% di tutti i tumori [1]. Alcuni studi epidemiologici hanno permesso di evidenziare come in alcune valli del Trentino una delle forme geneticamente determinate presenti un’incidenza particolarmente elevata [2, 3]. La numerosa casistica (77 pazienti) ha reso possibile la realizzazione di questo lavoro che, attraverso un’ampia rassegna iconografica, oltre a fornire nozioni di ordine epidemiologico e genetico si propone di illustrare le principali caratteristiche morfologiche alla tomografia computerizzata (TC) e alla risonanza magnetica (RM), vascolari (angiografiche) e funzionali (medicina nucleare) dei paragangliomi. Non verrà invece preso in considerazione il ruolo diagnostico dell’ecografia, peraltro limitato ai soli paragangliomi carotidei e vagali come indagine di I livello in presenza di una tumefazione laterocervicale: se da un lato l’ecografia è in grado di identificare agevolmente un sospetto paraganglioma, anche in base alla sede, ai rapporti con le strutture vascolari limitrofe e alla presenza dell’elevata vascolarizzazione rilevabile al color Doppler, dall’altro tale metodica non può fornire le accurate ed indispensabili informazioni anatomo-topografiche, necessarie al chirurgo o al medico nucleare, rispettivamente per l’intervento di rimozione o la terapia radiometabolica [4, 5].

Genetics and pathology The extra-adrenal neuroendocrine system, which together with the sympathetic nervous system and the adrenal medulla forms the sympathoadrenal neuroendocrine system, is made up of groups of specialised cells that possess unique regulatory functions [6]. Because of their distribution throughout the body in close proximity to nerve ganglia, these cell clusters are known as paraganglia, a term coined by Kohn in 1903. Of neuroectodermal origin, paraganglia are classified into four categories on the basis of their anatomical location (Table 1): branchiomeric, vagal, aortosympathetic and visceral [1]. Paraganglia of the first two categories are related to the parasympathetic nervous system (nonchromaffin), have a chemoreceptorlike function and are typically nonsecreting; those in the other two categories are functionally related to the orthosympathetic system (chromaffin), have a function similar to that of the adrenal medulla and typically secrete catecholamines [7]. Historically referred to by the names of glomus tumour, chemodectoma, glomangioma, sympathoblastoma, endothelioma and/or fibroangioma, tumours arising from paraganglia are named paraganglioma preceded by the anatomical location [8]. Histologically, they are composed of two cell types: chief cells (type 1) and sustentacular cells (type 2) immersed in a fibrovascular stroma. The former

Genetica e anatomia patologica Il sistema neuroendocrino extra-surrenalico, che insieme al sistema nervoso ortosimpatico e alla midollare del surrene costituisce il sistema simpatico-adrenale, è composto da gruppi di cellule specializzate che hanno specifiche funzioni regolatorie [6]. In rapporto alla loro distribuzione in tutto il corpo, in stretta adiacenza ai gangli nervosi, questi agglomerati cellulari sono definiti paragangli, termine coniato da Kohn nel 1903. Embriologicamente di origine neuroectodermica, sono classificati in base alla sede anatomica in quattro categorie (Tabella 1): i paragangli branchiomerici, i vagali, gli aorto-simpatici e infine, quelli localizzati in sede viscerale [1]. I paragangli appartenenti alle prime due categorie sono legati al sistema nervoso parasimpatico (non-cromaffini), hanno una funzione simil-chemorecettoriale e sono tipicamente non secernenti; quelli appartenenti alle altre due categorie sono funzionalmente legati al sistema ortosimpatico (cromaffini), hanno una funzione simile alla midollare del surrene e caratteristicamente secernono catecolamine [7]. Storicamente indicate con i termini di tumore glomico, chemodectoma, glomangioma, simpaticoblastoma, endotelioma e/o fibroangioma, attualmente, per indicare le neoplasie che originano dai paragangli si utilizza il termine

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Table 1 Glenner classification of extra-adrenal paragangliomas (modified from [1])

Group

Description

1

Associated with the great vessels of the chest and neck and with the cranial nerves (branchiomeric origin): aortopulmonary, pulmonary, coronary, carotid body, subclavian, jugulotympanic, laryngeal

2

Associated with the vagal nerve

3

Associated with the aorticosympathetic chain of the thoracolumbar region, from the superior cervical ganglion to the pelvis, including the organ of Zuckerkandl

4

Associated with the visceral organs: interatrial septum, liver hilum, renal hilum, bladder walls, gallbladder, duodenum

Tabella 1 Classificazione di Glenner. Modificata da [1]

Categoria

Descrizione

1

Associati ai grandi vasi del torace e del collo e ai nervi cranici (origine branchiomerica): aorto-polmonari, polmonari, coronarici, carotidei, succlavi, giugulo-timpanici, laringei

2

Associati al nervo vago

3

Associati ai gangli delle catene aorto-simpatiche della regione toraco-lombare, dal ganglio cervicale superiore alla pelvi, incluso l’organo di Zuckerkandl

4

Associati agli organi viscerali (setto interatriale, ilo epatico, ilo renale, pareti della vescica, della colecisti e del duodeno)

have polygonal morphology and neurosecretory granules, are more abundant, form fairly densely packed cell clusters (cell nests, or zellballen) and are encircled by the spindleshaped sustentacular cells with their long cytoplasmic processes [1]. Although the majority of paragangliomas are isolated and develop sporadically, approximately 10% are hereditary and can develop in patients affected by syndromes predisposing them to multiple neoplasms, such as multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2), type 1 neurofibromatosis, Von Hippel Lindau disease, Carney’s triad (gastric leiomyosarcomas, pulmonary chondromas, paragangliomas) or may be inherited as a pure familial pattern (familial paragangliomas) with no association with other tumours. Approximately 35–50% of familial cases present with multifocal lesions [9]. Paraganglioma syndrome (PGL) is a rare hereditary disease (incidence 1/300,000 year) and is due to mutations inactivating the SDHB, SDHC and/or SDHD genes encoding for subunits of the succinate-dehydrogenase enzyme (mitochondrial enzyme complex II), which plays a key role in the electron transport chain of the Krebs cycle. The loss of succinate-dehydrogenase activity results in a build up of succinate, which activates the vascular endothelial growth factor and, by increasing oxidative stress, promotes tumour growth and abundant vascularisation [10]. PGL 1, the most frequent, is associated with mutations of the SDHD gene (chromosome 11q23) and is transmitted as an autosomal dominant trait (variable expressivity and 92% penetrance) with maternal imprinting: that is, the mutated protein is

paraganglioma seguito dalla sede anatomica [8]. Istologicamente sono costituiti da due tipi cellulari: le cellule principali (tipo 1) e quelle di sostegno (tipo 2), immerse in uno stroma fibrovascolare. Le prime, dalla morfologia poligonale e con granuli neurosecretori, sono più numerose e formano aggregati cellulari (nidi o zellballen) piuttosto compatti, alla cui periferia si distribuiscono le seconde, fusiformi e dai lunghi processi citoplasmatici [1]. Benché la maggior parte dei paragangliomi siano singoli e insorgano sporadicamente, in circa il 10% dei casi sono ereditari e possono svilupparsi in pazienti con sindromi predisponenti a neoplasie multiple quali le neoplasie endocrine multiple (MEN 2), la neurofibromatosi di tipo 1, la malattia di Von Hippel Lindau, la triade di Carney (leiomiosarcomi gastrici, condromi polmonari, paragangliomi) oppure possono essere ereditati come pattern familiare puro (paragangliomi familiari) privi di associazione con altre neoplasie. Circa il 35%–50% dei casi familiari presenta inoltre una multifocalità delle lesioni [9]. La sindrome paraganglioma (PGL) è una malattia ereditaria rara (incidenza 1/300000 anno), dovuta a mutazioni inattivanti i geni SDHB, SDHC e/o SDHD, codificanti subunità dell’enzima mitocondriale succinato-deidrogenasi (complesso mitocondriale II), che gioca un ruolo chiave nella catena di trasporto degli elettroni del ciclo di Krebs. La perdita dell’attività della succinato-deidrogenasi determina l’accumulo di succinato che attiva il fattore di crescita dell’endotelio vascolare e, aumentando lo stress ossidativo, promuove la crescita tumorale e la ricca vascolarizzazione

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produced from the paternal allele only, with selective silencing of the maternal allele [11, 12]. Some 40 years ago, several cases of familial paraganglioma were reported in specific areas of the Trentino region (Val dei Mocheni, Altopiano di Pinè, Val di Cembra), with descriptions of the difficulties encountered in surgical treatment; in the 1980s, there was talk of an epidemic [13], whereas the SDHD mutation was first identified in 2001. Three years later, a clinical and molecular study was carried out on ten individuals with a history of familial paraganglioma, all from the same geographical area. These individuals were all carriers of the same mutation (c.341G>Cp. Y114C). Assuming that these families had a common ancestor, their genealogy was traced back to 1700 without, however, succeeding in identifying common ancestors. However, all mutation carriers had the same haplotype, which suggested that they descended from a common ancestor and that the mutation probably appeared in this area in 1400 (Trentino founder effect) [2, 3]. From the initial ten index cases, the investigation has extended to 75 families, for a total of 448 individuals, 233 of whom are carriers of the mutation: of these, 33% are affected by paragangliomas, with multiple locations in more than 60% of them. In addition, an epidemiological study is underway to evaluate the true frequency of the mutation, with results so far indicating 59 carriers of 4,020 healthy volunteers from these geographical areas. To date, the study has made it possible to estimate a 1.5% prevalence of the mutation in the population sample. PGL 1 may manifest with nonchromaffin tumours of the head and neck or with adrenal or extra-adrenal pheochromocytoma or with a combination of the two types of tumour; lesions are generally benign and often multiple. Onset peaks between the ages of 20 and 40 years, with high incidence rates also in the sixth and seventh decades; malignancy is rare (<10%) and related to the presence of nodal, lung and skin metastasis. A crucial aspect is the differential diagnosis between metastasis and synchronous primary paragangliomas. The distinction is based lesion location in that metastases occur at sites devoid of paraganglia tissue, whereas the primary tumour always arises from tissues containing paraganglia [14].

Paragangliomas of the head and neck Head and neck paragangliomas are functionally related to the parasympathetic nervous system (categories 1 and 2; Table 1). They most commonly arise at the carotid body, followed by the jugular foramen, the middle ear and along the course of the vagus nerve; other sites are less common (orbit, nasal cavity, nasopharynx, thyroid and larynx) [15].

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[10]. La PGL 1, in assoluto la più frequente, è associata a mutazioni del gene SDHD (cromosoma 11q23), viene trasmessa come tratto autosomico dominante (espressività variabile e penetranza del 92%) ed è sottoposta ad imprinting materno, cioè la proteina mutata viene prodotta solo a partire dall’allele paterno con inibizione selettiva dell’espressione dell’allele materno [11, 12]. Quarant’anni fa in alcune aree geografiche del Trentino (Val dei Mocheni, Altopiano di Pinè, Val di Cembra) furono segnalati alcuni casi di paragangliomi familiari e descritte le difficoltà incontrate nel loro trattamento chirurgico; negli anni ‘80 si parlò di “epidemia” [13] mentre nel 2001 venne identificata per la prima volta la mutazione SDHD. Tre anni più tardi fu effettuato uno studio clinico e molecolare su 10 soggetti con storia di paraganglioma familiare, provenienti tutti dalla stessa area geografica: tali soggetti sono risultati portatori della stessa mutazione (c.341G>Cp.Y114C). Supponendo che queste famiglie avessero un antenato comune, furono ricostruiti gli alberi genealogici fino al 1700, senza tuttavia identificare ascendenti comuni; peraltro, tutti i carrier di mutazione presentavano lo stesso aplotipo il che suggerì la loro origine da un precursore ancestrale comune e che la mutazione fosse probabilmente comparsa in questa area nel 1400 (effetto fondatore “Trentino”) [2, 3]. Dai 10 casi indice iniziali si è giunti alla quota attuale di 75 famiglie studiate, per un totale di 448 individui, di cui 233 sono risultati portatori della suddetta mutazione: di questi il 33% risulta affetto da paragangliomi, in più del 60% con localizzazioni multiple. È inoltre in corso di realizzazione uno studio epidemiologico mirato a valutare la reale frequenza della mutazione, con identificazione, fino ad ora, di 59 portatori su 4020 soggetti (volontari sani) originari di queste aree geografiche. Ad oggi, lo studio ha consentito di stimare nel 1,5% la prevalenza della mutazione nel campione della popolazione. La PGL 1 si può manifestare con tumori non-cromaffini della testa e del collo oppure con feocromocitoma surrenalico o extra-surrenalico o con una combinazione dei due tipi di tumore; si tratta generalmente di lesioni benigne e spesso multiple. L’età di insorgenza ha un picco tra i 20–40 anni, con incidenze elevate anche nella VI–VII decade; la malignità, rara (<10%), è legata alla presenza di metastasi in sede linfonodale, polmonare e cutanea. Cruciale è infine la diagnosi differenziale tra metastasi e paragangliomi primitivi sincroni: la distinzione si basa sulla localizzazione, in quanto le metastasi insorgono in sedi prive di tessuto paragangliare mentre il tumore primitivo origina sempre da sedi che contengono paragangli [14].

Paragangliomi della testa e del collo I paragangliomi della testa e del collo sono funzionalmen-

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Carotid-body paragangliomas Carotid-body paragangliomas originate from the adventitia of the glomus at the bifurcation of the carotid artery and cause widening of the distance between the two vessels, with anterior displacement of the external carotid and posterior displacement of the complex formed by the external carotid artery, the vagus nerve and the internal jugular vein (Fig. 1a, b). In most cases, they are found in the infrahyoid carotid space, with only 8% involving the suprahyoid space. The growth pattern is expansile rather than invasive, with the tumour tending to completely surround the carotid arteries without, however, narrowing their lumen (vascular encasement). Often asymptomatic, these tumours may manifest clinically either as lateral cervical pulsatile masses or with dysphagia, anisocoria, dysphonia and deafness due to compression and/or displacement of neighbouring nerve

a

g

b

te legati al sistema nervoso parasimpatico (categorie 1 e 2) (Tabella 1). I più frequenti sono quelli che nascono dal glomo carotideo, seguiti dalle lesioni originanti dal forame giugulare o dall’orecchio medio e, infine, da paragangli disposti lungo il decorso del nervo vago; più rare le altre localizzazioni (orbita, cavità nasale, nasofaringe, tiroide e laringe) [15]. Paragangliomi carotidei Queste neoplasie originano dall’avventizia del glomo nella sede della biforcazione carotidea e determinano un ampliamento dello spazio tra i due vasi con dislocazione anteriore della carotide esterna e posteriore del complesso carotide esterna-nervo vago-vena giugulare interna (Fig. 1a,b). Nella maggior parte dei casi si localizzano nello spazio carotideo infra-joideo e solo nel 8% coinvolgono

c

d

e

f

Fig. 1a-g Carotid-body paraganglioma. Normal anatomy (a). Paraganglioma (P) (b) displacing CE anteriorly and CI-V-G complex posteriorly. Unilateral paraganglioma (c, d): contrast-enhanced axial CT image (c) and volume-rendering image (d) demonstrate an intensely enhancing right carotid-space lesion that displaces the external carotid from the internal (arrows); compare with normal left side (asterisk). Bilateral carotid-body paragangliomas (e, f) cause carotid bifurcation splaying and internal and external carotid artery encasement without decreasing the calibre. Patient (g) with mutation (c.341G>C p.Y114C) of the SDHD gene encoding subunit D of the succinate dehydrogenase complex (arrow); whole-body SPECT) (111In-Octreotide, receptor radiotracer) reveals two large laterocervical masses with intense and heterogeneous radiotracer uptake, compatible with carotid-body paragangliomas; examination shows the absence of any pathological uptake at other body sites. CE, external carotid; CI, internal carotid; V, vagus nerve; G, jugular vein. Fig. 1a-g Paraganglioma carotideo. a Situazione anatomica normale: CE: carotide esterna; CI: carotide interna; V: nervo vago; G: vena giugulare. b Paraganglioma (P) che disloca anteriormente la CE e posteriormente il complesso CI-V-G. c,d Paraganglioma monolaterale. Nell’immagine assiale TC (c) e nel volume rendering (d) lesione ipervascolarizzata, che determina un ampliamento dello spazio tra le due carotidi di destra (frecce); a sinistra normale distanza tra i due vasi (asterisco). e,f Paragangliomi bilaterali alla biforcazione carotidea, determinanti ampliamento dello spazio inter-arterioso ed encasement vascolare, in assenza di riduzione del calibro. g Paziente con documentata mutazione genetica (c.341G>C p.Y114C) per la subunità D del complesso succinato-deidrogenasi (freccia). All’indagine SPECT whole body (111In-octreotide, radiofarmaco recettoriale) si apprezzano due aree di intensa, disomogenea captazione in sede laterocervicale bilateralmente, corrispondenti a paragangliomi carotidei. L’esame mostra inoltre l’assenza di aree di patologica captazione del radiofarmaco nei restanti distretti corporei esaminati.

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structures. On CT, carotid-body paragangliomas appear as solid, well-marginated lesions with intense homogeneous enhancement after administration of contrast material (Fig. 1c–f). More rarely, enhancement is heterogeneous due to focal areas of thrombosis and/or haemorrhage, especially in the larger lesions [1]. On MRI, they typically show low to intermediate signal intensity on T1- and protondensity-weighted sequences and high signal intensity on T2-weighted images. The pathognomonic finding, though not frequent, is the “salt-and-pepper” pattern, where the salt represents the hyperintense areas due to haemorrhage or slow flow, and the pepper represents the punctate or serpentine hypointense foci, which reflect high flow in the intratumoural vessels and correspond to areas of flow void. After administering paramagnetic contrast material, the lesions show intense and homogeneous enhancement [15]. Rarely used, angiography provides evaluation of vascularity (arterial inflow and venous outflow) and the Circle of Willis and allows identification of synchronous lesions missed on CT and MRI. Angiography typically shows enlarged feeding arteries – usually branches from the ascending pharyngeal artery and less commonly from the superior thyroid artery and/or maxillary artery – as well as intense and protracted blushing of the lesion and early venous drainage. The role of preoperative selective embolisation is controversial: it is considered only for lesions >3 cm and performed approximately 48 h prior to surgery [16]. Functional imaging cannot be divorced from preliminary humoral evaluation targeted to the type of paraganglioma (orthosympathetic, frequently secreting catecholamines; parasympathetic, nonsecreting), which will influence the type of radiopharmaceutical to be used [8]. In the case of paragangliomas not secreting catecholamines, there is an indication for the use of 111In-Octreotide [17] hybrid single photon emission CT and CT (SPECT/CT) and/or positron-emitting tracers such as 68Ga-DOTATOC with hybrid positron emission tomography and CT (PET/CT) [18]. Both 111In-Octreotide and 68Ga-DOTATOC are somatostatin analogues that permit detection of somatostatin receptor expression. The principal indications are, therefore: diagnosis; disease staging, especially in PGL patients (Fig. 1g) who have a higher incidence of multiple lesions [19]; differentiation between relapse and residual disease (after surgery); selection of candidates for radiometabolic treatment with 177Lu-DOTATOC or 90Y-DOTATOC [20]. In those rare cases in which head and neck paragangliomas (1–2%) [21] are associated with increased catecholamines, there is an indication for scintigraphy with 123I-MIBG (metaiodobenzylguanidine), a structural guanethidine analogue similar to noradrenaline, with elective uptake by cells of neuroectodermal origin [22], an essential requirement for radiometabolic treatment with 131 I-MIBG. The use of 123I-MIBG involves the acquisition of images with a gamma camera both with planar technique

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quello sovra-joideo. La crescita neoplastica, di tipo espansivo piuttosto che infiltrativo, tende a circondare completamente il lume delle carotidi senza peraltro determinarne riduzione di calibro (encasement vascolare). Spesso asintomatici, clinicamente possono manifestarsi o come masse pulsatili laterocervicali o con disfagia, anisocoria, disfonia e sordità, legate alla compressione e/o dislocazione delle strutture nervose adiacenti. L’aspetto TC è quello di lesioni solide, a margini ben definiti, caratterizzate da intensa e omogenea impregnazione dopo mezzo di contrasto (MdC) (Fig. 1c-f). Più raramente l’enhancement è disomogeneo, in rapporto a focali aree di trombosi e/o emorragia, soprattutto nelle lesioni più voluminose [1]. All’indagine RM i paragangliomi carotidei mostrano un segnale tipicamente basso-intermedio nelle sequenze T1 e in densità protonica (DP) mentre nelle sequenze T2 sono generalmente iperintensi. L’aspetto patognomonico, seppur non frequente, è rappresentato dal pattern a “sale e pepe”: il sale è rappresentato da aree iperintense, secondarie ad emorragia o a flusso lento, mentre il pepe da foci puntiformi o serpiginosi ipointensi, che rispecchiano l’elevato flusso all’interno dei vasi intratumorali e che corrispondono ad aree di vuoto di segnale (flow void). Dopo somministrazione di MdC paramagnetico, le lesioni presentano un’intensa e omogenea impregnazione [15]. All’indagine angiografica si ricorre raramente e in genere per la valutazione dell’apporto vascolare (inflow arterioso-outflow venoso), per la valutazione del poligono del Willis e per l’individuazione di lesioni sincrone non rilevate da TC e RM. L’angiografia mostra tipicamente vasi arteriosi afferenti dilatati – di solito rami provenienti dall’arteria faringea ascendente e più raramente dalle arterie tiroidea superiore e/o mascellare –, un’intensa e prolungata opacizzazione della lesione (blushing) e un precoce drenaggio venoso. Il ruolo dell’embolizzazione selettiva preoperatoria è controverso: viene preso in considerazione solo per lesioni con dimensioni superiori a 3 cm, circa 48 ore prima dell’intervento chirurgico [16]. L’imaging funzionale non può prescindere da una preliminare valutazione bioumorale, strettamente correlata al tipo di paraganglioma (ortosimpatico, frequentemente secernente catecolamine; parasimpatico, non secernente), che conseguentemente condiziona la scelta del tipo di radiofarmaco da utilizzare [8]. Qualora si tratti di paragangliomi non secernenti catecolamine, vi è indicazione all’utilizzo di 111In-octreotide [17] con metodica d’acquisizione single-photon emission computed tomography (SPECT-TC) e/o di traccianti positroni emittenti quali il 68Ga-DOTATOC, con metodica tomografia ad emissione di positroni (PET-TC) [18]. Sia l’111In-octreotide, sia il 68Ga-DOTATOC sono analoghi della somatostatina e tramite il loro utilizzo è possibile evidenziare l’espressività recettoriale cellulare per la stessa. Le principali indicazioni sono pertanto: la diagnosi, la

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and with SPECT and/or SPECT/CT. However, an increasing body of evidence suggests the use of 18F-DOPA (with PET/ CT), especially in patients with signs of a catecholaminesecreting tumour but with negative 123I-MIBG [22]. The differential diagnosis of carotid-body paragangliomas includes hypervascular nodal metastases (from renal or thyroid tumours), vagal schwannomas and neurofibromas, carotid aneurysms and vagal paragangliomas [1]. Jugulotympanic paragangliomas The paraganglia of the temporal bone are small ovoid bodies with lobulated margins and a diameter of 0.1–1.5 mm. They are located along the tympanic branch of the glossopharyngeal nerve (Jacobson’s nerve) and auricular branch of the vagus nerve (Arnold’s nerve). Paragangliomas arising from Jacobson’s nerve (tympanic) may be found anywhere along the course of the nerve, including the facial canal and inferior tympanic canaliculus, although most of them arise in the mucosa of cochlear promontory. Jugular paragangliomas arise from the adventitia of the jugular vein bulb and from paraganglia along Arnold’s nerve, which courses posteriorly in the jugular foramen. Both tympanic and jugular paragangliomas give rise to symptoms related to compression of surrounding anatomical structures (especially nervous). Because of the close proximity between the cochlear promontory and the jugular fossa, larger lesions tend to involve both regions, and it is often impossible to make a clear-cut anatomical distinction; for this reason, they are referred to as jugulotympanic paragangliomas. Tympanic paragangliomas may cause pulsatile tinnitus (82%) and hearing loss (52%), and otoscopy examination generally reveals a pulsating retrotympanic mass, with bluish tympanic membrane. Jugular paragangliomas present with extremely diverse symptoms related to impaired adjacent nervous structures: Vernet syndrome (or jugular foramen syndrome) caused by involvement of the cranial nerves IX (glossopharyngeal), X (vagus) and XI (accessory) with resulting dysphagia, loss of sensation in the posterior pharyngeal wall, loss of taste on the posterior third of the tongue and deviation of the soft palate towards the healthy side (IX); hoarseness due to vocal cord paralysis (X); weakness and atrophy of the sternocleidomastoid and trapezius muscles (XI). Larger tumours may also involve cranial nerve XII by direct invasion of the hypoglossal canal, leading to ipsilateral tongue atrophy and tongue deviation towards the affected side, or they may extend to the intrapetrous portion of the internal carotid as far as the cavernous sinus [15, 23, 24]. On CT (Fig. 2a–d), tympanic paragangliomas have the classic appearance of solid expansile masses located on the cochlear promontory. When small, they occupy the lower part of the middle ear abutting the medial margin of the

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valutazione dell’estensione di malattia soprattutto nei pazienti con PGL (Fig. 1g), in considerazione della più elevata incidenza di lesioni multiple [19], la differenziazione tra recidiva e malattia residua (post-chirurgia) e la possibilità d’individuare i pazienti eventualmente candidabili alla terapia radiometabolica con 177Lu-DOTATOC o 90YDOTATOC [20]. Nei rari casi in cui al paraganglioma del capo-collo (1%–2%) [21] si associ un incremento delle catecolamine vi è indicazione ad eseguire la scintigrafia con 123 I-meta-benzil-guanidina (MIBG), un analogo strutturale della guanetidina simile alla noradrenalina, elettivamente captato dalle cellule dei tessuti di derivazione neuroectodermica [22], fondamentale premessa ad eventuale terapia radiometabolica con 131I-MIBG. L’utilizzo del radiofarmaco 123I-MIBG prevede l’acquisizione d’immagini tramite gamma camera, sia con tecnica planare, sia SPECT e/o SPECT-TC. Vanno comunque segnalate le sempre maggiori evidenze in letteratura sull’opportunità di impiegare la 18 F-DOPA (con tecnica d’acquisizione PET-TC), specie nei pazienti con evidenza di tumore secernente catecolamine ma con 123I-MIBG negativa [22]. La diagnosi differenziale dei paragangliomi carotidei include le metastasi linfonodali ipervascolarizzate (da neoplasie renali o tiroidee), gli schwannomi e neurofibromi vagali, gli aneurismi carotidei nonché i paragangliomi vagali [1]. Paragangliomi giugulo-timpanici I paragangli dell’osso temporale sono piccoli corpiccioli ovoidali a margini lobulati del diametro compreso tra 0,1 e 1,5 mm e si localizzano lungo il decorso della branca timpanica del nervo glossofaringeo (nervo di Jacobson) e della branca auricolare del nervo vago (nervo di Arnold). I paragangliomi che originano dal nervo di Jacobson (timpanici) si possono riscontrare ovunque lungo il suo decorso, incluso il canale del facciale e il canalicolo timpanico inferiore, anche se più frequentemente insorgono sulla mucosa del promontorio cocleare. I paragangliomi giugulari originano invece dall’avventizia del bulbo della vena giugulare e da paragangli distribuiti lungo il nervo di Arnold, che decorre posteriormente nel forame giugulare. Sia i paragangliomi timpanici che quelli giugulari causano sintomi legati alla compromissione di strutture anatomiche adiacenti (soprattutto nervose). A causa della stretta vicinanza tra il promontorio cocleare e la fossa giugulare, le lesioni di grandi dimensioni tendono a coinvolgere entrambe le regioni e spesso non è possibile effettuare una netta distinzione anatomica; pertanto, si parla di paragangliomi giugulo-timpanici. I paragangliomi timpanici possono causare tinnito pulsatile (82%) e ipoacusia (52%) e all’esame otoscopico si rileva generalmente una massa retro-timpanica pulsante, con membrana timpanica bluastra. I paragangliomi giu-

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Fig. 2a-f Tympanic paraganglioma. Axial high-resolution CT images (a,b) and coronal multiplanar reconstructions (c, d) show soft-tissue mass located at the right cochlear promontory (a,b arrow). The mass surrounds the ossicles but does not cause chain erosion. Note the integrity of the hypotympanum floor and the normal jugular foramen width (c, d asterisk). e Axial T2 MR image shows paraganglioma hyperintensity (arrow). Contrast-enhanced axial T1 MR image (f) shows intense homogeneous lesion enhancement (arrow). Fig. 2a-f Paraganglioma timpanico. a-d Le immagini assiali TC ad alta risoluzione (a,b) e le ricostruzioni MPR coronali (c,d) mostrano una neoformazione solida ipodensa che si dispone a ridosso del promontorio cocleare di destra (a,b: freccia), inglobando la catena ossiculare senza determinarne erosione. Il pavimento dell’ipotimpano è integro ed è normale l’ampiezza del forame giugulare (c,d: asterisco). e L’immagine assiale RM T2 mostra l’iperintensità del paraganglioma (freccia). f L’immagine assiale RM T1 post-MdC mostra l’intensa e omogenea impregnazione (freccia).

tympanic membrane, whereas larger lesions can completely fill the tympanic cavity. They tend to grow in a predictable manner along pathways of least resistance: through the Eustachian tube into the rhinopharynx; through the aditus into the mastoid antrum; through the tympanic membrane into the external auditory canal. Bone invasion is rare: if the paraganglioma is small, it does not erode the ossicular chain; the floor of the middle ear remains intact, as does the bone of the jugular spine and carotid–jugular crest. When these structures are eroded, the diagnosis is more likely to be a jugular paraganglioma extending to the middle ear (jugulotympanic paraganglioma). MRI features (Fig. 2e, f) are similar to those of carotid and jugular paragangliomas. Angiography is not usually required: tympanic paragangliomas are normally supplied by the enlarged ascending pharyngeal artery and its inferior tympanic branch, through the inferior tympanic canaliculus. On CT (Fig. 3a,c,e), jugular paragangliomas appear as masses arising from the lateral portion of the jugular foramen with a typical superolateral growth pattern; however, they may grow in any direction and extend to the

gulari si presentano con una sintomatologia estremamente variegata, legata alla compromissione delle strutture nervose adiacenti: sindrome del Vernet (o sindrome del forame giugulare) sostenuta dal coinvolgimento dei IX (glossofaringeo), X (vago) e XI (accessorio) nervi cranici con conseguenti disfagia, anestesia della parete posteriore del faringe, perdita del senso del gusto del terzo posteriore della lingua e deviazione del palato molle verso il lato sano (IX), raucedine per paralisi delle corde vocali (X), e, infine, debolezza e atrofia dei muscoli sternocleidomastoideo e trapezio (XI). Tumori di grandi dimensioni possono coinvolgere anche il XII nervo cranico per invasione diretta del canale dell’ipoglosso, determinando atrofia omolaterale della lingua e deviazione della lingua verso il lato affetto, oppure possono estendersi nel tratto intrapetroso della carotide interna fino a spingersi nella regione del seno cavernoso [15, 23, 24]. All’indagine TC (Fig. 2a-d) i paragangliomi timpanici presentano il classico aspetto di formazioni espansive solide, localizzate sul promontorio cocleare. Quando sono di piccole dimensioni riempiono i settori inferiori dell’orec-

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Fig. 3a-f Jugulotympanic paraganglioma. Axial (a, c) and coronal (e) high-resolution CT images; axial T1 (b), contrast-enhanced T1 (d) and coronal T2 (f) MR images. A left paraganglioma causes jugular foramen enlargement (a,b arrow) and extends into the hypotympanum (c,d) near the Eustachian tube (c arrow) and partially surrounds the malleus manubrium (e). This lesion extends into the external auditory canal (e,f arrow). Note the integrity of cochlear bone structures. Fig. 3a-f Paraganglioma giugulo-timpanico. Immagini TC ad alta risoluzione assiali (a,c) e coronale (e); immagini assiali RM T1 pre- (b), post-MdC (d) e coronale T2 (f). A sinistra paraganglioma che determina ampliamento del forame giugulare (a,b: freccia) e va ad occupare l’ipotimpano (c,d), in adiacenza all’imbocco tubarico (c: freccia) e circondando parzialmente anche il manico del martello (e). La lesione si estende ad occupare la porzione più profonda del condotto uditivo esterno (e,f: freccia). Si noti l’integrità delle strutture ossee cocleari.

medial border of the foramen causing irregular enlargement; anteriorly, they may invade the tympanic cavity (through flow erosion) and posteriorly penetrate the posterior cranial fossa. They therefore have a markedly destructive nature, causing lysis of the jugular spine and carotid–jugular crest in the absence of osteosclerosis (moth-eaten appearance of the jugular foramen) and erosion of the ossicular chain with possible involvement extending to the mastoid segment of the facial nerve. On MRI (Fig. 3b,d,f), they appear hypoisointense in T1 and hyperintense in T2, whereas the classic salt-and-pepper appearance is only appreciated in lesions >2 cm in diameter. Administration of paramagnetic contrast material allows for better evaluation of the real extent of the tumour within the skull base and middle-ear cavity, as well as its possible intraluminal extent within the internal jugular vein. Angiography shows enlarged feeding vessels (ascending pharyngeal artery or possible branches from the anterior–inferior cerebellar artery and/or posterior inferior cerebellar artery), intense and protracted opacification of the mass and early venous drainage. As for functional

chio medio, lambendo il bordo mediale della membrana timpanica mentre se hanno dimensioni maggiori possono occupare completamente la cavità timpanica. Tendono a crescere in maniera prevedibile sfruttando loci di minor resistenza: attraverso la tuba di Eustachio nel rinofaringe, attraverso l’adito nell’antro mastoideo, attraverso la membrana timpanica nel condotto uditivo esterno. L’invasione ossea è rara: se sono di piccole dimensioni non erodono la catena ossiculare; il pavimento dell’orecchio medio è intatto così come viene mantenuta l’integrità ossea della spina giugulare e della cresta carotico-giugulare. Se queste strutture sono erose, allora si tratta più probabilmente di un paraganglioma giugulare esteso nell’orecchio medio (paraganglioma giugulo-timpanico). Le caratteristiche RM (Fig. 2e,f) sono analoghe a quelle dei paragangliomi carotidei e giugulari. L’angiografia non è generalmente necessaria: di solito i paragangliomi timpanici sono irrorati dall’arteria faringea ascendente dilatata e dalla sua branca timpanica inferiore, attraverso il canalicolo timpanico inferiore. All’indagine TC i paragangliomi giugulari (Fig. 3a,c,e)

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imaging, the same comments apply as stated for carotid paragangliomas (111In-Octreotide and/or 123I-MIBG), even though the examination must be performed exclusively using SPECT-CT equipped with head–neck immobilisation devices to maximise anatomical localisation accuracy and avoid movement artefacts [25]. The differential diagnosis of tympanic paragangliomas includes hypervascular neoplasms of the temporal bone, aberrant internal carotid artery entering the tympanic cavity through a dilated inferior tympanic canaliculus, persistent stapedial artery and middle-ear cholesteatomas, which tend to be highly erosive. Jugular paragangliomas should, instead, be essentially differentiated from schwannomas of cranial nerves IX, X, XI, which arise from the medial portion or pars nervosa of the jugular foramen, whereas paragangliomas tend to arise from the lateral portion or pars vascularis. Schwannomas extend superiorly and inferiorly, assuming a dumbbell shape, and they cause irregular enlargement of the jugular foramen. The differential diagnosis also includes arteriovenous malformations of the dura mater, giant-cell bone tumour, jugular foramen meningiomas and dehiscence of the jugular bulb [23, 24]. Vagal paragangliomas Vagal paragangliomas arise from the nodous ganglion or inferior ganglion of the vagal nerve and displace the internal and external carotid arteries anteriorly, separating them from the jugular vein, which is displaced posteriorly (Fig. 4a, b); more rarely, they may originate from the jugular or superior ganglion. Larger lesions may extend cranially into the posterior cranial fossa through the jugular foramen, whereas inferiorly they may reach the carotid bifurcation without widening it, as happens with carotid-body paragangliomas. They clinically manifest as nontender masses behind the mandible angle or with symptoms related to impairment of adjacent nerve structures, such as hoarseness or dysphagia due to vocal cord paralysis following infiltration of cranial nerve X, Horner’s syndrome (miosis, enophthalmos, ptosis of the eyelids) due to infiltration into the cervical sympathetic chain, and Vernet’s syndrome (as occurs in jugular paragangliomas) in paragangliomas originating from the superior ganglion [23]. CT (Fig. 4f) and MRI (Fig. 4c–e) features are similar to those of carotid-body paragangliomas [15]. When they arise from the superior vagal ganglion, they behave like jugulotympanic paragangliomas with invasion of the skull base and a diffusely destructive behaviour. Angiography (Fig. 4g–l) reveals enlarged feeding vessels (ascending pharyngeal and occipital arteries) with intense prolonged enhancement of a mass located in the suprahyoid region and early venous drainage [1]. Functional imaging does not differ significantly from the pattern described for carotid-body paragangliomas. Differential diagnosis

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si presentano come formazioni che originano dalla porzione laterale del forame giugulare con tipica crescita supero-laterale; tuttavia, possono svilupparsi in ogni direzione ed estendersi sino al confine mediale del forame determinandone irregolare ampliamento; anteriormente possono invadere la cavità timpanica (per erosione del pavimento) e posteriormente penetrare nella fossa cranica posteriore. Presentano quindi un carattere marcatamente destruente, determinando lisi della spina giugulare e della cresta carotico-giugulare in assenza di osteosclerosi (aspetto tarlato del forame giugulare) ed erosione della catena ossiculare con possibile interessamento anche del segmento mastoideo del nervo faciale. All’indagine RM (Fig. 3b,d,f) si presentano ipo-isointensi in T1 e iperintensi in T2 mentre il classico aspetto a “sale e pepe” si apprezza solo nelle lesioni con diametro maggiore a 2 cm; la somministrazione di MdC paramagnetico consente di valutare in modo più appropropriato la reale estensione del tumore nella base cranica e nella cavità dell’orecchio medio nonché l’eventuale estensione tumorale intraluminale all’interno della vena giugulare interna. L’Angiografia mostra vasi afferenti dilatati (arteria faringea ascendente o possibili rami dall’arteria cerebellare anteriore inferiore, AICA, e/o dall’arteria cerebellare posteriore inferiore, PICA), intensa e prolungata opacizzazione della massa e drenaggio venoso precoce. Per l’imaging funzionale valgono le considerazioni già espresse nel paragrafo relativo ai paragangliomi carotidei (111In-octreotide e/o 123I-MIBG), risultando tuttavia fondamentale eseguire l’acquisizione dell’indagine esclusivamente tramite apparecchiature SPECT-TC con l’impiego di dispositivi d’immobilizzazione del capo-collo per aumentare l’accuratezza nella localizzazione anatomica ed evitare artefatti da movimento [25]. La diagnosi differenziale dei paragangliomi timpanici include: neoplasie ipervascolarizzate dell’osso temporale, presenza di un’arteria carotide interna aberrante che entra all’interno della cavità timpanica attraverso un canalicolo timpanico inferiore dilatato, persistenza dell’arteria stapedia e, infine, colesteatomi dell’orecchio medio, che di solito sono altamente erosivi. I paragangliomi giugulari vanno invece differenziati essenzialmente dagli schwannomi dei IX, X, XI nervi cranici, che però originano dalla porzione mediale o pars nervosa del forame giugulare mentre i paragangliomi da quella laterale o pars vascularis. Gli schawannomi si estendono superiormente e inferiormente, assumendo una forma “a manubrio” e causano un ampliamento regolare del forame giugulare. La diagnosi differenziale include anche le malformazioni artero-venose della dura madre, il tumore osseo a cellule giganti, i meningiomi del forame giugulare e, infine, la deiscenza del bulbo della giugulare [23, 24].

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Fig. 4a-l Unilateral vagal paraganglioma. Normal anatomy (a). The paraganglioma (P) (b) displaces both CE and CI anteriorly and G posteriorly. Axial T1 (c), T2 (d), contrast-enhanced T1 (e) MR images and axial contrast-enhanced CT image (f) show a voluminous paraganglioma with a “salt-and-pepper” pattern (c,d), with intense enhancement (e, f). The mass displaces the jugular vein posteriorly (c–f arrowhead). Angiography (g-l) confirms highly vascularised vagal paraganglioma (g, l arrow) and normal carotid bifurcation (g–l asterisk). Note the early venous drainage with rapid jugular vein filling (i, l arrowhead). CE, external carotid; CI, internal carotid; V vagus nerve; G jugular vein. Fig. 4a-l Paraganglioma vagale monolaterale. a Situazione anatomica normale: CE: carotide esterna; CI: carotide interna; V: nervo vago; G: vena giugulare. b Paraganglioma (P) che disloca anteriormente CE e CI e posteriormente G. Le immagini assiali RM T1 (c), T2 (d), T1 post-MdC (e) e assiale TC post-MdC (f) mostrano un voluminoso paraganglioma, con aspetto a “sale e pepe” (c,d), ipervascolarizzato dopo MdC (e,f). La lesione disloca posteriormente la vena giugulare (c-f: punta di freccia). L’indagine angiografica (g-l) conferma l’ipervascolarizzazione (g,l: freccia) e la normalità dello spazio intercarotideo (g-l: asterisco). Si noti il rapido ritorno venoso con precoce opacizzazione della vena giugulare (i,l: punta di freccia).

I paragangliomi vagali originano dal ganglio nodoso o inferiore del nervo vago e dislocano anteriormente il complesso arterie carotidi interna-esterna, separandole così dalla vena giugulare che viene invece spostata posteriormente (Fig. 4a,b); più raramente possono originare dal ganglio giugulare o superiore. Quando raggiungono dimensioni considerevoli possono estendersi cranialmente nella fossa cranica posteriore attraverso il forame giugulare mentre inferiormente possono spingersi fino alla biforcazione carotidea, senza ampliarla come avviene per i carotidei. Clinicamente si manifestano come masse non dolenti, palpabili dietro l’angolo della mandibola o con sintomi correlati alla compromissione di strutture nervose adiacenti, quali raucedine o disfagia per paralisi delle corde vocali da infiltrazione del X nervo cranico, sindrome di Horner (miosi, enoftalmo, ptosi palpebrale) da infiltrazione del plesso simpatico cervicale e sindrome di Vernet (in analogia con i paragangliomi giugulari) per i paragangliomi che originano dal ganglio superiore [23]. L’aspetto TC (Fig. 4f) e RM (Fig. 4c-e) è simile a quello dei paragangliomi carotidei [15]. Quando originano dal ganglio vagale superiore si comportano come i giugulo-timpanici con invasione della base cranica e caratteri diffusamente destruenti. Lo studio angiografico (Fig. 4g-l) evidenzia vasi afferenti dilatati (arterie faringea ascendente e occipitale) con intensa e prolungata opacizzazione di una massa localizzata nella regione sovra-joidea e vene che drenano precocemente [1]. L’imaging funzionale non differisce in maniera significativa rispetto a quanto descritto a proposito dei paragangliomi carotidei. La diagnosi differenziale comprende gli schwannomi vagali, le metastasi linfonodali ipervascolarizzate (neoplasie renali o tiroidee), i paragangliomi carotidei e quelli ad origine dal basicranio (giugulari) e, infine, i meningiomi dello spazio carotideo.

Altre localizzazioni Paragangliomi del torace I paragangliomi toracici (1%–2%) si localizzano prevalentemente nel mediastino e si suddividono in due gruppi sulla base della sede anatomica e dell’innervazione: quelli localizzati nel compartimento medio-anteriore, associati al sistema nervoso parasimpatico (coronarici, polmonari, succlavi e sovra-aortici), e quelli in sede posteriore, legati all’ortosimpatico e disposti lungo le catene paravertebrali [6]. I primi sono piccoli corpi chemorecettoriali localizzati prevalentemente nella finestra aorto-polmonare e per que-

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includes vagal schwannomas, hypervascular nodal metastases (renal or thyroid neoplasms), paragangliomas of the carotid body and skull base (jugular) and, finally, carotidspace meningiomas.

Other locations Paragangliomas of the chest Paragangliomas of the chest (1–2%) are mostly found in the mediastinum and are divided into two groups on the basis of anatomical location and innervation: those located in the mid-anterior compartment associated with the parasympathetic nervous system (coronary, pulmonary, subclavian and supra-aortic paraganglia), and those located in the posterior compartment associated with the orthosympathetic system along the paravertebral chains [6]. As the former arise from the small aortic body, chemoreceptors mostly located in the aorticopulmonary window, they are termed aorticopulmonary paragangliomas. These usually occur in individuals older than 40 years and present with an asymptomatic mass discovered incidentally on chest radiographs (Fig. 5a). In some cases, especially if large, they cause symptoms due to compression of mediastinal structures (chest pain, dyspnoea, persistent dry cough, hoarseness, dysphagia, haemoptysis and, more rarely, superior vena cava syndrome) [26]. The latter (orthosympathetic nervous system) occur in younger adults (mean age 30 years), and approximately half of patients present with symptoms related to the secreting activity of the tumour (tachycardia, hypertension) [15]. Irrespective of their location, imaging features of intrathoracic paragangliomas are identical: on CT, they appear as solid expansile masses with sharp and well-defined borders and intense enhancing after contrast medium infusion. Some paragangliomas have extensive haemorrhage or cystic degeneration, reflected in a heterogeneous appearance with large areas of low attenuation (Fig. 5b–d). There may also be invasion of neighbouring structures. On MRI, they generally show homogeneous intermediate signal intensity similar to that of liver in T1 sequences; on T2 images, signal intensity increases but to levels lower than those of subcutaneous fat. They may also show the classic salt-andpepper appearance and typical enhancement after contrast administration [13]. Given the spread of multidetector CT with its excellentquality vascular maps, angiography is less frequently used for evaluating arterial vascularity and early venous drainage. Preoperative embolisation may be contemplated to reduce perioperative bleeding of larger tumours [27]. Functional imaging features are the same as those described for head and neck paragangliomas (Fig. 5e). The differential diagnosis should consider lymphomas

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sto motivo i paragangliomi che originano da essi vengono generalmente denominati aorto-polmonari. Solitamente si presentano in soggetti con più di 40 anni come masse asintomatiche, riscontrate incidentalmente alla radiografia del torace (Fig. 5a); a volte, soprattutto se voluminosi, determinano sintomi correlati alla compressione di strutture mediastiniche (dolore toracico, dispnea, tosse stizzosa, raucedine, disfagia, emottisi e, raramente, sindrome della vena cava superiore) [26]. I secondi (sistema nervoso ortosimpatico) insorgono in soggetti più giovani (età media 30 anni) e in circa la metà dei pazienti si manifestano con sintomi correlati all’attività secernente della neoplasia (tachicardia, ipertensione) [15]. Indipendentemente dalla sede, l’aspetto dei paragangliomi intratoracici è identico: all’indagine TC appaiono come formazioni espansive solide a margini netti e ben definiti, caratterizzate da intensa impregnazione dopo somministrazione di mdc. Alcuni paragangliomi presentano estese emorragie o degenerazioni cistiche, che si traducono in un aspetto disomogeneo con ampie lacune ipodense (Fig. 5bd). Talora possono invadere anche le strutture anatomiche contigue. All’indagine RM, nelle sequenze T1 mostrano un’intensità di segnale intermedia, simile a quella del parenchima epatico, generalmente omogenea; nelle sequenze T2 si assiste ad un aumento del segnale ma comunque sempre inferiore rispetto a quello del tessuto adiposo sottocutaneo. Si può inoltre riscontrare il classico aspetto a “sale e pepe” e la tipica impregnazione dopo somministrazione di MdC [13]. Grazie alla crescente diffusione delle apparecchiature TC multidetettore, in grado di fornire mappe vascolari di ottima qualità, per la valutazione della vascolarizzazione arteriosa e del rapido drenaggio venoso si ricorre sempre più raramente, all’indagine angiografica. L’embolizzazione pre-intervento può essere presa in considerazione per ridurre il sanguinamento perioperatorio nei tumori di grandi dimensioni [27]. L’imaging funzionale fornisce informazioni analoghe a quanto descritto per i paragangliomi del capo-collo (Fig. 5e). La diagnosi differenziale deve contemplare i linfomi per i paragangliomi del mediastino medio-anteriore ed i tumori ad origine nervosa e quelli germinali per quelli del mediastino posteriore. Paragangliomi dell’addome e della pelvi Paragangliomi retroperitoneali I paragangliomi addominali extra-surrenalici originano dai paragangli localizzati nel retroperitoneo, che sono simmetricamente distribuiti lungo il decorso dell’aorta addominale e strettamente correlati al sistema nervoso ortosimpatico. Sono responsabili della secrezione di catecolamine;

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Fig. 5a-e Mediastinal paraganglioma. Chest X-rays (a) show a right shift of the paracaval mediastinal line (arrow). Contrast-enhanced CT images in the three spatial planes (b–d) reveal that this shift is caused by a large middle mediastinum paraganglioma, which appear heterogeneous with central areas of poor enhancement, suggesting necrosis. On whole-body SPECT (e, anteroposterior maximum intensity projection coronal reconstructions), 111In-Octreotide uptake shows the presence of somatostatin receptors (arrows). Fig. 5a-e Paraganglioma mediastinico. L’indagine radiografica convenzionale (a) mostra uno spostamento verso destra della linea mediastinica paracavale (freccia). Le immagini TC post-MdC nei tre piani spaziali (b-d) dimostrano come tale spostamento sia determinato dalla presenza di un voluminoso paraganglioma del mediastino medio, disomogeneamente iperdenso per la presenza di numerose lacune necrotiche centrali. Nelle immagini SPECT whole boby (e, ricostruzioni MIP sul piano coronale in senso antero-posteriore) la captazione dell’111In-octreotide mostra la presenza di recettori per la somatostatina (frecce).

for midanterior mediastinal paragangliomas and tumours of nervous origin and germ-cell tumours for posterior mediastinal paragangliomas. Paragangliomas of the abdomen and pelvis Retroperitoneal paragangliomas Extra-adrenal abdominal paragangliomas arise from paraganglia located in the retroperitoneum; these paraganglia are symmetrically distributed along the abdominal aorta and are closely related to the orthosympathetic nervous system. They are responsible for secreting catecholamines; the largest cluster of these paraganglia is found close to the origin of the inferior mesenteric artery and is known as the organ of Zuckerkandl. Retroperitoneal paragangliomas affect adults in the fourth and fifth decades of life, and in more than half the cases, they present with symptoms related to hypersecretion of catecholamine (hypertension, tachycardia, flushing) [28, 29]. On CT, they appear as solid expansile masses with

tra questi, il gruppo più consistente si trova in adiacenza dell’emergenza dell’arteria mesenterica inferiore ed è noto come organo di Zuckerkandl. Colpiscono soggetti nella IV–V decade di vita ed in più della metà dei casi si accompagnano a sintomi legati all’ipersecrezione di catecolamine (ipertensione, tachicardia, flushing cutaneo) [28, 29]. All’indagine TC appaiono come formazioni espansive solide, a margini netti e ben definiti con impregnazione dopo somministrazione di MdC intensa ma disomogenea, soprattutto nelle lesioni di voluminose dimensioni, per la presenza di aree necrotiche centrali (Fig. 6). In alcune neoplasie si possono osservare anche calcificazioni puntiformi o aree focali iperdense, dovute a fenomeni emorragici acuti. All’indagine RM, sono solitamente ipo-isointensi rispetto al parenchima epatico nelle sequenze T1 mentre nelle T2 sono marcatamente iperintensi. La scintigrafia con MIBG, marcato con 123I, diversamente da TC e RM, fornisce informazioni di carattere funzionale-metabolico e, in relazione alla sua elevata specificità (97%), può essere utilizzata per l’identificazione di neoplasie sincrone o di metastasi,

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Fig. 6a-d Retroperitoneal paraganglioma. Axial contrast-enhanced CT images in the arterial (a,b) and venous (c,d) phases show an expansile solid mass with well-defined borders and heterogeneous appearance located between the abdominal aorta and the inferior vena cava, which is compressed and dislocated laterally. Histological examination of the surgical specimen confirmed the diagnosis of paraganglioma. Fig. 6a-d Paraganglioma retroperitoneale. Le immagini assiali TC post-MdC nelle fasi arteriosa (a,b) e venosa (c,d) mostrano una formazione espansiva solida a margini netti e struttura disomogenea disposta tra l’aorta addominale e la vena cava inferiore, che viene compressa e dislocata lateralmente. L’esame istologico del pezzo operatorio ha stabilito la natura di paraganglioma.

sharp and well-defined borders and intense but heterogeneous contrast enhancement, which is particularly evident in the larger lesions due to central areas of necrosis (Fig. 6). Some tumours may also show punctate calcifications or focal areas of high attenuation due to acute haemorrhage. On MRI, they are usually hypoisointense to the liver on T1 images and markedly hyperintense on T2 images. Unlike CT and MRI, metaiodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphy labelled with 123I provides useful functional–metabolic information and, in view of its high specificity (97%), can be used to detect synchronous primary tumours or metastases, as well as to support the diagnosis of paraganglioma whenever morphological imaging is inconclusive [15]. If 123IMIBG scintigraphy is negative, the patient should undergo evaluation with somatostatin analogues [22]. Moreover, the differential diagnosis is particularly complex, as the CT and MRI features of these tumours are identical to those of other retroperitoneal tumours, such as those arising from nerve sheaths (neurofibromas and schwannomas), tumours of mesodermal origin (lipomas and liposarcomas, which may have a small fat component when highly undifferenti-

nonchè per supportare la diagnosi stessa di paraganglioma qualora l’Imaging morfologico non sia dirimente [15]. Nei casi in cui la scintigrafia con 123I-MIBG risulti negativa si ricorre ad una valutazione tramite analoghi della somatostatina [22]. Peraltro la diagnosi differenziale è particolarmente complessa in quanto le caratteristiche TC-RM di queste neoplasie sono sovrapponibili a quelle di altri forme tumorali retroperitoneali, quali le neoplasie che originano dalle guaine nervose (neurofibromi e schwannomi), tumori di origine mesodermica (lipomi e liposarcomi, che se altamente indifferenziati presentano scarsa componente adiposa) e leiomiosarcomi. Infine, un fibroma istiocitico maligno, che origini in prossimità del rene o della ghiandola surrenale potrebbe essere indistinguibile da un paraganglioma dell’ilo renale [28]. Paragangliomi vescicali Originano da paragangli simpatici contenuti nella parete vescicale, nel contesto del muscolo detrusore; si tratta di paragangliomi sporadici per i quali non è stata descritta

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Fig. 7a,b Bladder paraganglioma. Contrast-enhanced axial (a) and sagittal (b) CT images show an attenuating focal thickening on the posterior wall of the bladder (arrow). The thickening is morphologically indistinguishable from a urothelial carcinoma. Biopsy established the tumour’s neuroendocrine origin. Fig. 7a,b Paraganglioma vescicale. Le immagini TC post-MdC assiale (a) e sagittale (b) mostrano un ispessimento iperdenso della parete vescicale posteriore (freccia), morfologicamente indistinguibile da una neoformazione vescicale (carcinoma a cellule transizionali). L’esame bioptico ha stabilito l’origine neuroendocrina della neoplasia.

ated) and leiomyosarcomas. Finally, a malignant histiocytic fibroma arising close to the kidney or adrenal gland might prove indistinguishable from a paraganglioma of the renal hilum [28]. Bladder paragangliomas These paragangliomas arise from sympathetic paraganglia contained in the detrusor muscle of the bladder wall and are sporadic forms for which no mutation and/or association with genetically determined syndromes have been reported. Clinically, they present with haematuria and, as they may cause catecholamine release during micturition, intense headache, tremor, anxiety, syncope and hypertension. Laboratory tests indicate an increase in urinary catecholamine levels. On CT, they appear as homogeneous solid expansile masses with lobulations but sharp margins (Fig. 7); the possible presence of ring calcification around the mass is strongly suggestive of paraganglioma. MRI, with its higher contrast resolution, highlights the difference between the moderate T2 hyperintensity of the paraganglioma and the high signal intensity of urine, providing not only a more accurate depiction of the lesion but also demonstration of its submucosal origin. After paramagnetic contrast administration, there is strong enhancement [29, 30]. The differential diagnosis includes other bladder tumours (transitional cell carcinoma or adenocarcinoma) and proves extremely complex on the basis of morphological imaging alone.

Treatment The treatment of choice for paragangliomas is surgical resection. Other options are reserved for head and neck tumours, which can be treated with resection, radiotherapy or embolisation alone or in combination. The choice of treat-

alcuna mutazione e/o associazione con le sindromi geneticamente determinate. Clinicamente si manifestano con ematuria e, potendo determinare rilascio di catecolamine durante la minzione, con intensa cefalea, tremore, stato d’ansia, sincope ed ipertensione. Gli esami di laboratorio indicano un incremento dei livelli di catecolamine urinarie. All’indagine TC si evidenziano come formazioni espansive solide, omogenee, lobulate ma a margini netti (Fig. 7); l’eventuale presenza di calcificazioni ad anello attorno alla neoformazione è suggestiva per paraganglioma. La RM, in relazione alla maggiore risoluzione di contrasto, fa risaltare la differenza tra la moderata iperintensità in T2 del paraganglioma e l’elevato segnale dell’urina, permettendo così non solo una più precisa identificazione della lesione ma anche di dimostrarne l’origine sottomucosa. Dopo mdc paramagnetico presentano una caratteristica intensa impregnazione [29, 30]. La diagnosi differenziale va posta innanzitutto con neoplasie vescicali (carcinoma a cellule transizionali o adenocarcinoma) e rimane estremamente complessa sulla base del solo imaging morfologico.

Trattamento La terapia di scelta dei paragangliomi è rappresentata dall’asportazione chirurgica, con modalità peculiari che riguardano soprattutto le lesioni del distretto capo-collo, laddove il trattamento include non solo la resezione, ma può comprendere anche la radioterapia e l’embolizzazione o eventualmente una combinazione delle tre. La scelta del trattamento dipende da molti parametri quali le dimensioni e l’estensione della neoplasia nonché dall’eventuale presenza di lesioni multicentriche. Il determinante più importante è rappresentato dalla velocità di crescita e dalla compromissione dei nervi cranici. Per i paragangliomi

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ment depends on many parameters, such as tumour size and extent and the presence of multicentric lesions. The most important parameter is the speed of growth and cranial nerve impairment. Carotid-body paragangliomas are normally classified according to Shamblin’s classification: type I are located between the internal and external carotid arteries and may be easily resected; type II adhere to and partially encircle the vessels; type III completely surround and encase the vessels. Operative morbidity rates are much lower in types I and II compared with type III. The operative morbidity of vagal and jugular paragangliomas is much higher than that of carotid-body tumours, which is explained by the fact that to ensure a truly radical procedure, it is often necessary to sacrifice cranial nerve X in vagal lesions, and nerves IX, X and XI are usually infiltrated in jugular lesions. In particular, jugulotympanic paragangliomas are classified according to the Fisch classification, which helps the physician to select the surgical approach on the basis of tumour extension. Surgical resection is also indicated in small tumours and in cases where there is a high possibility of radical removal without high morbidity or when the tumour has already caused cranial nerve impairment. The alternative is radiometabolic therapy. In fact, in patients with malignant unresectable and/ or metastatic paraganglioma and in those with multiple and/ or recurrent lesions, radiometabolic therapy with 177Lu-DOTATOC or 90Y-DOTATOC [20] and/or – for catecholamine secreting tumours – with 131I-MIBG – is an option that should not be overlooked [31]. Finally, given the slow growth rate of these tumours, adoption of a conservative expectant approach with MRI follow-up (wait and scan approach) may be reasonable in cases of asymptomatic tumours, young patients or patients with stable multifocal disease [23].

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carotidei viene usualmente utilizzata la classificazione di Shamblin: i tumori di tipo I si localizzano tra le arterie carotide interna ed esterna e possono essere facilmente resecati; quelli di tipo II aderiscono o circondano parzialmente i vasi; infine, quelli di tipo III determinano encasement completo. La morbilità legata alla resezione chiururgica nei tipi I e II e molto più bassa rispetto al tipo III. La morbilità chirurgica dei paragangliomi vagali e giugulari è molto più elevata rispetto ai carotidei ed è legata al fatto che per garantire una radicalità completa nei vagali è spesso necessario sacrificare il X nervo, mentre IX, X e XI sono di solito infiltrati nei giugulari. In particolare, per i paragangliomi giugulo-timpanici è utilizzata la classificazione di Fisch, sulla base della quale in relazione all’estensione delle neoplasie vengono adottati diversi approcci chirugici. Peraltro, la resezione è indicata in presenza di neoplasie di piccole dimensioni e qualora non comporti un’elevata morbilità con alta possibilità di una resezione completa o quando la neoplasia abbia già comunque causato un deficit dei nervi cranici. Le alternative sono rappresentate dalla terapia radiometabolica. Non va infatti dimenticata la possibilità, nei pazienti con paraganglioma maligno non resecabile e/o metastatico ed in quelli con lesioni multiple e/o recidivanti, di utilizzare la terapia radiometabolica con 177Lu-DOTATOC o 90Y-DOTATOC [20] e/o – se secernenti catecolamine – con 131I-MIBG [31]. Infine, essendo neoplasie a lenta crescita, in assenza di sintomi e in pazienti giovani o con malattia multifocale e stabile può essere assunto anche un atteggiamento conservativo che preveda l’attesa e un follow-up RM nel tempo (wait and scan degli autori anglossani) [23].

Conclusioni Conclusions The precise anatomical localisation of paragangliomas is essential in planning a surgical procedure aimed at achieving full extirpation of the tumour. Integration of the different multiplanar morphological imaging modalities (CT and MRI) provides crucial information for diagnosing and staging paragangliomas of the head and neck, chest, abdomen and pelvis. Angiography is useful for evaluating vascular supply, especially in carotid-body paragangliomas and, more rarely, to plan a possible embolisation procedure. Functional imaging is indicated for detecting, staging and evaluating recurrences; it is also fundamental for identifying patients who may benefit from radiometabolic therapies.

Conflict of interest None

La precisa localizzazione anatomica dei paragangliomi è essenziale per pianificare un intervento che miri alla radicalità chirurgica. L’integrazione tra le diverse metodiche di Imaging morfologico multiplanare (TC-RM) fornisce informazioni indispensabili nella diagnosi e nel bilancio di estensione dei paragangliomi del capo-collo, torace, addome e pelvi. Il ricorso all’angiografia è utile nella valutazione dell’apporto vascolare, soprattutto per i paragangliomi carotidei e, in rari casi, in previsione di un’eventuale embolizzazione. L’Imaging funzionale trova indicazione nella diagnosi, nella stadiazione e nella valutazione delle recidive; è inoltre fondamentale per identificare i pazienti che possono giovarsi di terapie radiometaboliche.

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