Arch. Derm. Forsch. 243, 133--152 (1972) © by Springer-Verlag 1972

Quantitativ-histochemische Untersuchungen fiber den DNS-Gehah fakultativer und obligater Pr/ikanzerosen der Haut Z u r D N S - A u s s t a t t u n g sog. o b l i g a t e r P r ~ i k a n z e r o s e n * ** G. EHLE~S u n d T. STV~PHA?¢ Dermatologische Klinik und Poliklinik der Technischen Universiti~t Miinchen (BRD) (Direktor: Prof. Dr. Dr. S. Borelli) Eingegangen am 5. ganuar 1972 Q u a n t i t a t i v e I t i s t o e h e m i c a l I n v e s t i g a t i o n s on the D N A - C o n t e n t of F a c u l t a t i v e a n d Obligatory Preeanceroses of the Skin. On the DNAC o n t e n t of So-Called O b l i g a t o r y Precanceroses

Summary. Feulgen-cytophotometrie examinations of so-called obligatory preeanceroses (cornu eutaneum, M. Bowen, erythroplasia of Queyrat, M. Paget, melanosis preblastomatosa circumscripta Dubreuilh) have shown that, compared with diploid tissue lymphocytes, DNA-peaks can be observed in the tetraploid and intertetraploid-octoploid phases together with an increasing mean distribution (Sv?) and average DNA content @). After statistical analysis, the comparison of the DNA-constellation, the mean distribution ($2) or the average DNA-content @) of all precanceroses examined does not allow a distinction between faeultative and obligatory precanceroses, except for arsenical keratosis. The results of eytophotometrie examinations of obligatory precanceroses are comparable to those of manifest cutaneous carcinoma and malignant melanoma. I n regard to the DNA-constellation and in analogy to the atypical portio epithelium it is suggested that the cutaneous precanceroses should be named carcinoma in situ, intraepidermal or preinvasive carcinoma. Melanosis preblastomatosa eircumscripta Dubreuilh should be termed melanoma in situ, intraepidermal or preinvasive melanoma. Zusammen/assung. Feulgen-cytophotometrische Untersuchungen an Gewebeschnitten sog. obligater Pr~kanzerosen (Cornu cutaneum, M. Bowen, Erythroplasie Queyrat, M. Paget, Melanosis praeblastomatosa eireumscripta Dubreuilh) haben ergeben, dag im Vergleich zu diploiden Gewebslymphocyten unter Zunahme der Mel3wertstreuung und des mittleren DNS-Gehaltes DNS-Gipfelbildungen in der tetraploiden und intertetraploid-oktoploiden Phase nachweisbar sind. Selten kom* Herrn Prof. Dr. A. Proppe zum 65. Geburtstag gewidmet. ** Mit Unterstiitzung der Deutschen Forschungsgemeinschaft. 10"

134

G. Ehlers und T. Stephan:

men DTNS-MeBwertgruppiemngenim interdiploid-tetraploiden Raum zur Beobachtung. Eine Gegeniiberstellung der DNS-Ausstattung, der mittleren Streuung S~ oder des mittleren DNS-Gehaltes & aller untersuchten Geschwulstvorstufen l~l]t mit Ausnahme der Arsenkeratose aueh nach Durehfiihrung statistiseher Untersuehungen eine siehere Abgrenzung fakultativer yon obligaten Pr~kanzerosen nicht zu. Die eytophotometrisehen Untersuehungsergebnisse an obligaten Pr~kanzerosen sind vergleiehbar mit denen manifester kutaner Plattenepithelkarzinome und maligner Melanome. Unter Berficksiehtigung der D~S-Ausstattung kutaner Pr~kanzerosen sollten in Anlehnung an das gesteigert atypisehe Portioepithel die Bezeiehnungen Carcinoma in situ, intraepidemales oder pr~invasives Karzinom, fiir die Melanosis praeblastomatosa circumseripta Dubreuilh die Termini Melanoma in situ, intraepidermales oder pr~invasives Melanom Verwendung finden. Quantitativ-histochemische Untersuchungen fiber den DNS-Gehalt sog. fakultativer Pr~kanzerosen (Arsenkcratose, Keratosis senilis, Leukoplakia vegetans) haben ergeben, dal~ im Vcrgleieh zu diploiden Zellen neben einer erheblichen Zunahme der Mel~wertstreuung ein deutlieher Anstieg des mittleren D•S-Gehaltes zu verzeichnen ist. Gegenfibcr normalen somatisehen Zellen land sich eine Rechtsverschiebung der DNS-Gipfelbildungen in die triploide, hypotetraploide, tetraploide und hypertetraploide Phase. Die cytophotometrisehen Untersuehungsbefunde sind vergleichbar mit Ergebnissen, die am gesteigert atypisehen Portioepithel (Sandritter; Sandritter u. Fischer; Sandritter u. Kother; Grundmann, Hfllemanns u. Rha) sowie an manifesten kutanen Plattenepithelkarzinomen unterschiedlichen Differenzierungsgrades gewonnen wcrden konnten (Ehlers; Herbstreit; Ehlers u. tterbstreit, 1971). I m folgenden soll fiber Feulgen-cytophotometrische Untersuchungen an Zellkernen sog. obligater Pr~kanzerosen berichtet werden. Die halbquantitativen DNS-Bestimmungen wurden an Zellen des Cornu cutaneum, des M. Bowen, der Erythroplasie Queyrat, des M. Paget sowie der Melanosis praeblastomatosa circumseripta Dubreuflh durehgeffihrt. Hinsiehtlich Material und Methodik, des F~rbe- und MeBvorganges, der Erstellnng entsprechender Cytophotogramme sowie mathematischer Berechnungen darf auf entspreehende Erl~uterungen vorangegangener Publikationen fiber die DNS-Ausstattung fakultativer Pr~kanzerosen verwiesen werden (Ehlers u. Stephan, 1972). Bei der ErSrterung der Untersuchnngsergebnisse werden neben typischen DNS-Verteilungsdiagrammen Ubersichts-Tabellen angeffihrt (AE Arbeitseinheiten -~ relariver DNS-Gehalt pro Zellkern. n Anzahl der gemessenen Zellen. 2c diploider, 4e tetraploider, 8c oktoploider DNS-Gehalt), die einen weiteren Einblick fiber Anzahl und Prozentzahl yon Zellen in entspreehenden DNS-Bereichen, den mittleren DNS-Gehalt 2 sowie die mittlere Streuung S~ vermitteln.

DNS-Gehalt fakultativer und obligater Pr~kanzerosen der Haut

135

Cytophotometrisehe Untersuehungsergebnisse Die quantitativ-histochemischen DNS-Bestimmungen wurden an 36 sog. obligaten Pr~kanzerosen durchgefiihrt, welche sich wie folgt aufteilen: Cornu cu~aneum 10 F~lle Morbus Bowen 10 F~lle Erythroplasie Queyrat 2 F/~lle Morbus Paget 4 F/ille 1VIelanosispraeblastomatosa eireumscripta Dubreuilh 10 F~lle Die Berechnung der Sehnittdieke ffir cytophotometrischeMessungen am Gewebeschnitt erfolgte nach den yon Sandritter, Pilny, Nov£kov£ u. Kiefer angegebenen Kriterien (optimale Sehnittdicke = Durehsehnittswert 100 gemessener Zellkerne in ~ plus 25°/0. Cornu cutaneum: 13,80~ A- 3,45 ~ = 17,25~; M. ]~owen: 14,30 ~ -4- 3,57 ~ = 17,87 ~; Erythroplasie Queyrat: 12,37 ,~ ~- 3,09 ~ = 15,46 ~; M. Paget: 11,81 ~ -{- 2,95 ~ = 14,76 ~; M. Dubreuilh: 10,31 ~ A- 2,57 tz = 12,88 tL).

I. Cornu cutaneum Zur Untersuehung kamen 10 Patienten (Gruppe 1 und 2) im Alter zwischen 62 und 88 Jahren. Probeexcisionen wurden aus der Stirn-, Schl/~fen-, Nasenrficken-, Wangen-, Ohrmusehel- und Halsregion entnommen.

Meflergebnisse ( Gruppe 1) Die DNS-Werte der Gewebslymphocyten schwanken zwischen 5 und 35 AE. Der Mel3wertgipfel ist um das diploide Zentrum bei 22,5 AE (----diploider DNS-Gehalt) nachweisbar. Der Mittelwert der Mef~ergebnisse 2 errechnet sieh auf 19,62 AE, die mittlere Streuung $2 betr/~gt 26,220/0. Die Mel~wertstreuung yon Zellkernen des Cornu cutaneum umfal3t ein Spektrum yon 10 bis 125 AE. Bei Fall 1 bis 3 ist eine maximale DNS-MeSwert-Gruppierung um das tetraploide Zentrum auff/illig. Fall 4 und 5 weisen eine Gipfelbildung im intertetraploid-oktoploiden R a u m auf. Der Mittelwert der Mel~ergebnisse 2 liegt zwischen 38,19 AE und 56,69 AE, in der Regel um 50 AE. Die mittlere Streuung $2 l~l~t weitere Werte zwisehen 17,12°/o und 62,64°/0 erkennen (Abb. 1).

Me[3ergebnisse (Gruppe 2) Der diploide DNS-Gehalt yon Gewebslymphocyten entsprieht dem Wert der F/~lle 1--5 (2e ~ 22,5 AE). Die Fiille 7 bis 10 weisen eine weitere Rechtsverschiebung der DNSWerte mit Gipfelbfldungen in der intertetraploid-oktoploiden Phase auf. Lediglieh Fall 6 der untersuehten Pr/~kanzerosen l/~I~t in der fiberwiegenden Mehrzahl Zellkerne mit einem DNS-Gehalt zwischen 2c und 4c under Ausbildung eines DNS-Gipfels im interdiploid-tetraploiden l~aum erkennen. Die gemessenen Mittelwerte ~ liegen zwisehen 38,78 AE und 61,63 AE,

G. E h l e r s u n d T. S t e p h a n :

136

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Abb. 1. Graphische Darstellung der DNS-Verteilung yon diploiden Zellen (Gewebslymphocyten) und Zellen eines Cornu cutaneum (AE Arbeitseinheiten = relativer DNS-Geh~lt pro Zellkern. n Anzahl der gemessenen Zellen. 2c diploider, de tetraploider, 80 oktoploider DNS-Gehalt. 2 mittlerer DNS-Gehalt. $2 mittlere Streuung) Abb. 2. Graphische Darstellung der DNS-Verteilung yon diploiden Zellen (Gewebslymphocyten) und Zellen eines M. Bowen (AE Arbeitseinheiten = relativer DNSGehalt pro Zellkern. n Anzahl der gemessenen Zellen. 2~ diploider, 4o tetraploider, 80 oktoploider DNS-Gehalt. 2 mittlerer DNS-Geh~I~. $2 mittlere S~reuung) Abb. 3. Graphische Darstellung der DNS-Verteilung yon diploiden Zellen (Gewebslymphocyten) und Zellen einer Erythroplasie Queyrat (AE Arbeitseinheiten = relativer DlgS-Gehalt pro Zellkern. n Anzahl der gemessenen Zellen. 2c diploider, go tetr~ploider, 8c oktoploider DNS-Gehalt. 2 mittlerer DNS-Gehal~. $2 mittlere Streuung) Abb. 4. Graphische Darstellung der DNS-Verteilung yon diploiden Zellen (Gewebslymphocyten) und Zellen eines M. Paget (AE Arbeitseinheiten = relativer DNS-Gehalt pro Zellkern. n Anzahl der gemessenen Zellen. 2c diploider, 4c tetraploider, 8c oktoploider DNS-Gehal~. 2 mi~tlerer DNS-Gehalt. $2 mittlere Streuung)

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G. Ehlers und T. Stephan:

die der mittleren Streuung S£ zwisehen 26,770/0 und 48,470/0 (Tab. 1 und 2).

II. Morbus Bowen Cytophotometrische Untersuchungen wurden an 1O Patienten (Gruppe 1 und 2) im Alter zwisehen 55 und 88 Jahren durchgefiihrt. Probeexzisionen erfolgten aus der Stirn-, Schl~fen-, Augenbrauen-, Oberlid-, Unterlid-, Wangen-, Retroaurieular- und Thorakalregion sowie aus der Itaut des Itandrfickens.

Mefiergebnisse ( Gruppe 1) Die Gewebslymphoeyten zeigen einen DNS-Gehalt, der zwisehen 15 und 40 AE liegt. Eine Gipfelbfldung finder sich um das diploide Zentrum bei 27,5 AE. Der errechnete Mittelwert • betr~gt 24,42 AE, die mittlere Streuung S~ 19,84°/o. Der gr6]3te Tell der gemessenen Zellen eines M. Bowen (Fall 1--5) weist DNS-Werte auf, die in der intertetraploid-oktoploiden Phase gelegen sind. Die MeBwertstreuung ist bis in den hyperoktoploiden Raum bei 170 AE zu verfolgen. Seltener kommen Zellkerne in der hypodiploiden, diploiden und interdiploid-tetraploiden Phase zur Beobaehtung. DNSGipfelbildungen sind in der tetraploiden, intertretaploid-oktoploiden sowie hypooktoploiden Phase nachweisbar. Bei Fall 4 wird eine typische DNS-Stammlinie verm~St. Der mittlere DNS-Gehalt ~ liegt zwischen 65,25 und 88,83 AE, die mittlere Streuung S~ zwisehen 24,28 und 48,40°/o (Abb.2).

Meflergebnisse ( Gruppe 2) Als diploider Wert gelten MeBergebnisse, wie sie ffir Gewebslymphoeyten der F/~lle 1--5 (2e ~ 27,5 AE) ermittelt warden. Die cytophotometrischen Untersuchungen weisen deutliche DNSGipfelbildungen im interdiploid-tetraploiden (Fall 7, 10) oder intertetraloloid-oktoploiden Raum (Fall 6 und 9) auf. Fall 9 l/iBt einen weiteren MeBwer~gipfelin der interdiploid-tetraploiden Phase erkennen. Bei Fall 8 werden ausgepr/~gte DNS-Gruppierungen in bestimmtcn DNS-Bereiehen vermiBt. Die errechneten Mittelwerte ~ liegen zwischen 40,08 und 65,26 AE, die mittlere Streuung S~ zeigt Werte zwischen 25,39 und 71,19°/o (Tab. 3 und 4).

III. Erythroplasie Queyrat Bisher konnten I)l~S-Bestimmungen lediglich bei 2 Patienten im Alter yon 74 und 78 Jahren ausgeffihrt werden. Die Probeexzisionen warden aus der ]~bergangssehleimhaut der Glans penis sowie des inneren Pr~putialblattes entnommen.

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f~kult~tiver und obliguter Pr~k~nzerosen

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G. Ehlers und T. Stephan:

Meflergebnisse Die Messungen wurden naeh zwei zu verschiedenen Zeitpunkten vorgenommenen F/irbevorg/ingen durehgeffihrt. Der DNS-Gehalt der Gewebslymphocyten liegt in beiden F~llen zwisehen 10 und 35 AE. Die somatlschen Zellen des Falles 1 weisen einen diploiden MeBwertgipfel um 22,5 AE (Mittelwert ~ ~-23,62 AE, mittlere Streuung S£ = 19,24°/0), die des Falles 2 einen solehen um 27,5 AE (Mittelwert ~ = 24,45 AE, mittlere Streuung S~ = 16,97°/0) auf. Die Streuung des DNS-Gehaltes der gemessenen Zellkerne der Erythroplasie ist grol3 und liegt zwischen 15 AE und 130 AE. Eine markante DNS-Gilofelbildung wird vermit3t. DNS-Gruppierungen kommen in der hypooktoploiden Phase um 90 AE bzw. 100 AE zur Beobachtung. Der Mittelwert der MeBergebnisse ~ zeigt Werte yon 61,49 AE und 68,36 AE. Die mittlere Streuung S~ betr~gt 30,97 °/o bzw. 43,480/0 (Abb. 3, Tab. 5).

V. Morbus Paget Insgesamt warden bei 4 weibliehen Patienten im Alter yon 62 bis 74 Jahren tiefgreifende Probeexzisionen aus der Mamillarhaut vorgenommen. Die Gewebeentnahmen erfolgten unter EinschluB des DriisenkSrpers.

M eflergebnisse Die Gewebs]ymphocyten zeigen einen DNS-Gehalt zwischen 10 und 40 AE. Der Mel~wertgipfel liegt um 22,5 AE ( = diploides Zentrum). Der erreehnete Mittelwert 2 betr/~gt 23,83 AE, die mittlere Streuung $2 23,350/0. Der DNS-Gehalt klinisch als M. Paget imponierender Hautver~nderungen weist Me~werte zwischen 10 und 155 AE auf. Die DNS-Streuung ist insbesondere in Fall 1 ausgepr/~gt und bis in den hyperoktoploiden Raum zu verfolgen. Eine DNS-Gipfelbildung ergibt sieh ffir Fall 1 um die tetraploide, ffir Fall 2, 3 und 4 in der hypertetraploiden Phase. Der Mittelwert des Db~S-Gehaltes 21/~13t Werte zwisehen 44,92 und 62,97 AE erkennen. Die mittlere Streuung $2 liegt zwisehen 22,74 und 57,74°/o (Abb. 4, Tab. 6).

V. Melanosis praeblastomatosa circumscripta Dubreuilh Quantitativ-histochemische Untersuchungen wurden an 10 Patienten (Gruppe 1 und 2) im Alter zwischen 35 und 76 Jahren durchgeffihrt. Probeexzisionen konnten aus der Retroauricular-, Praeaurieular-, Unterlid-, Wangen-, Untersehenkel- und Fu•riickenregion entnommen werden.

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Abb. 5. Graphische Darstelltmg der DNS-Verteilung yon diploiden Zellen (Gewebslymphocyten) und Zellen einer Melanosis praeblastomatosa circumscripta Dubreuilh (AE Arbeitseinheiten -----relativer DNS-Gehalt pro Zellkern. n Anzahl der gemessenen Zellen. 2v diploider, dv tetraploider, 8o oktoploider DNS-Gehal~. mittlerer DNS-Gohalt. S~ mit~lere Streuung)

Mefiergebnisse ( Gruppe 1) Der DNS-Gehalt der Gewebslymphocyten weist eine Mel~wertstreuung zwischen 10 AE und 35 AE auf. Die diploide Gipfelbfldung liegt um 22,5 AE. Der errechnete Mittelwert a~ betr~gt 22,48 AE, die mittlere S~reuung S~ 19,06°/o. Die Zellkerne der Melanosis praeblastomatosa circumscripta Dubreuilh lassen DNS-Werte zwischen 10 AE and 120 AE erkennen. Die MeBwertstreuung ist bis in den hyperoktoploiden Raum zu verfolgen. Ein GroBtefl der Zellkerne zeigt Werte im intertetraploid-oktoploiden Bereich. Bei allen untersuchten F~illen sind ausgepr/ig~e DNS-Gipfel in der tetraploiden und hyperte~raploiden Phase nachweisbar. Der Mittelwert der MeBergebnisse ~ liegt zwischen 47,83 AE un4 57,62 AE, die mi$tlere Streuung zwischen 26,72°/o und 41,26°/o (Abb.5).

Meflergebnisse ( Gruppe 2) Der diploide Wert der Gewebslymphocyten entspricht dem DNSGehalt der Fglle 1 bis 5 (2c = 22,5 AE). Die gemessenen D1qS-Werte der Pr/ikanzerose-ZeUkerne zeigen in allen F~llen (Fall 6--10) eine Gipfelblldung, die im intertetraploid-oktoploiden Bereieh gelegen ist. Bei den F~llen 7 und 9 kommen zus~$zlich kleinere DNS-Gruppierungen im interdiploid-tetraploiden Raum zur Be-

DNS-Gehalt

fakultativer und obligater Pr~kanzerosen

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G. Ehlers und T. Stephan:

obachtung. Die errechneten Mittelwerte liegen zwisehen 46,71 AE und 70,20AE, die mittlere Streuung weist Werte zwischen 41,5o/o und 50,330/0 auf (Tab. 7 und 8). Die durehsehnittlichen DNS-Mittelwerte 2 und Durchschnittswerte der mittleren Streuung $2 aller gemessenen Zellen sog. fakultativer und obligater Pr/ikanzerosen (n = 100 bis 1100/untersuchte Pr/~kanzerose) kSnnen aus der naehfolgenden Aufgliederung entnommen werden (Lymphoeyten: 2 ~- 21,64 AE -- $2 = 22,74%; Arsenkeratose : 2 ~- 36,48 AE S~ ---- 42,240/0; Keratosis senilis: 2----46,42 AE -- $2----37,48°/0; Leukoplakia vegetans: ~ : 56,80 AE -- S~ -~ 28,13 °/0; Cornu cutaneum: ---- 52,57AE - - S~ : 35,960/0; M. Bowen: ~ = 64,45AE -- $2 39,620/o; Erythroplasie Queyrat: ~ - - 64,93AE -- S~ ---- 37,14°/o; M. Paget: ~ ----52,87 AE - - S~ ~- 40,970/0; M. Dubreuilh : 2 = 55,43 AE S~ ---- 39,51°/0 ). -

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Besprechung Die Abgrenzung fakultativer (Arsenkeratose, Keratosis senflis, Leuko1)lakia vegetans) yon obligaten Pr~kanzerosen (Cornu eutaneum, M. Bowen, Erythroplasie Queyrat, M. Paget, Melanosis praeblastomatosa circumscripta Dubreuilh) ist nicht allgemein anerkannt. Aufgrund k]inischer und histologischer Befunde sowie aus therapeutischen und didaktischen Griinden wurde bisher an der Differenzierung der versehiedenen Pr~kanzerose-Gruppen festgehalten. Unter Berficksichtigung eines in der Regel nachweisbaren Milehgangkarzinoms war es jedoch erforderlich, dem M. Paget in der Gruppe sog. obligater Pr£kanzerosen eine Sonderstellung einzur~umen (s. dazu Taki u. Janovski; Steigleder; K n o t h ; Andrade; Liiders; Lever; Gottron u. Nikolowski; Ishibashi, Jaeger u. Klingmfiller; Grimmer; Ebner). Gans u. Steigleder; L a n d ; v. d. Meiren u. Achten; Lever; Gottron u. Iqikolowski; Melczer ; Braun~aleo u. Langner; Andrade ; Grimmer verwenden dagegen den BegrLff der Pri~kanzerose unter Vorbehalt und lessen aufgrund kennzeichnender histomorphologischer Kriterien in Analogie zum gesteigert atypisehen Portioepithel einen Teil der Pri~kanzerosen bereits als pr~invasive Karziniome auf (Keratosis senilis: v. d. Meiren u. Achten; Gottron u. Nikolowski; Melczer; Braun-Falco u. Langner - - M. Bowen: v. d. Meiren u. Achten; Lever; Gans u. Steigleder; Gottron u. Nikolowski -- Erythroplasie Queyrat: v. d. Meiren u. Achten; Lever; ~[elezer; Gans u. Steigleder; Gottron u. ~ikolowski). Die Frage nach der Abgrenzung fakultativer y o n obligaten Pr~kanzerosen, der nosologischen Sonderstellung und Differenzierung derselben yon manffesten kutanen Malignomen ist aufgrund klinischer und histologischer Kriterien nicht zu beantworten. I n Fortffihrung unserer quantitativ-histochemischen Untersuchungen an fakultativen Pri~kanzerosen haben wit zur Kl~rung der angesehnittenen Probleme, insbesondere

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unter dem Aspekt identischer Pathomechanismen hinsichtlich der Entwicklung sog. Geschwulstvorstufen und maligner kutaner Tumoren mi~ Anderung des DNS-Stoffwechsels (Cowdry, 1956), Feulgen-eytophotometrische Untersuchungen an obligaten Pr/~kanzerosen durchgefiihrt. Entspreehend ihres DNS-Gehaltes sind Gewebslymphocyten bei nnr geringer Streuung dutch eine enge Megwert-Grnppierung um das diploide Zentrum gekennzeiehnet. Der mittlere DNS-Gehalt 2 weist in Abh/~ngigkeit yon der F&rbung Werte zwischen 19,62 und 25,45 AE (durchschnittlicher DNS-Gehalt = 23,24AE) auf. Die durchschnittliehe mittlere Streuung errechnet sich auf 20,780/0 (S2 = 16,97°/o bis 26,220/0). Das Cornu cutaneum lgl3t in der Regel DNS-H/~ufigkeitsgruppierungen erkennen, die in der tetraploiden oder hypertetraploiden Phase gelegen sind. Mel3wertgipfel im intertetraploid-oktoploiden Raum sind mSglieh, Verdopplungsgipfel werden vermil~t. Die Mel3wertstreuung ist bis in den hyperoktoploiden Bereieh zu verfolgen. Der mittlere DNS-Gehalt 2 weist gegeniiber normalen somatisehen Zellen eine ErhShung nm das Zwei- bis Dreifaehe auf (2 = 95°/o bis 227°/o; DurehsehnittserhShung 2 = 168°/o). ttinsiehtlieh der mittleren Strenung $2 f/tllt eine dnrchsehnittliehe Zunahme yon 37°/o ($2 = 15°/o bis 139 °/o) auf. Beim Morbus Bowen zeigen die DNS-Verteilungsdiagramme unter Beriicksiehtignng einer st&rkeren Zellverwilderung ein weniger einheitliehes Bild. Die Streuung der Megwerte ist ausgepr/tgt und vom hypodiploiden bis in den hyperoktoploiden Bereieh zu verfolgen. Deutliehe DNS-Gipfelbildungen kommen nicht in allen F/~llen zur Beobaehtung; ausnahmsweise kSnnen dieselben vollst&ndig vermil]t werden. Bei den iibrigen Beobaehtungen sind DNS-Maximalgrnppierungen im tetraploiden, hypertetraploiden, intertetraploid-oktoploiden sowie hypooktoploiden Bereieh zu erkennen. Vereinzelt stellen sich weitere DNSSehwerpunkte in der interdiploid-tetraploiden und hyperoktoploiden Phase dar. Typisehe Verdopplungsgipfel werden vermil3t. Der mittlere DNS-Gehalt 2 ist gegeniiber Gewebslymphoeyten bis auf das Dreieinhalbfaehe erhSht (2 = 64°/o bis 264°/o), der Durehsehnittswert betr/~g~ 164°/o. $2 weist eine durehsehnittliehe Zunahme um 100°/o (S2 = 22°/o bis 259 °/o) auf. Bei der ]3estimmung des DNS-Gehaltes an zwei F/~llen einer Erythroplasie Queyrat zeigt sich, dag der grSBte Teil der Zellelemente in der intertetraploid-oktoploiden Phase gelegen ist. Typisehe DNS-Maximalgruppierungen werden vermil3t. Wenig markante DNS-Gipfelbildungen shad in der hypooktoploiden Phase naehweisbar. Die Mel3wertstreuung ist bis in den hyperoktoploiden Bereieh zu verfolgen. Der mittlere DNSGehalt kann bis um das Zweieinhalbfaehe der Bezugswerte (Gewebslymphoeyten) erhSht sein (2 = 160% ; 169°/o ). Bei der mittleren Streu-

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ung S~ ist eine durchschnittliche Zunahme um 105O/o (S~ 81O/o; 126O]o) bemerkenswert. In 3 yon 4 Beobachtungen eines Morbus Paget konnte histologisch ein Milchgangkarzinom mit epidermaler Tumorzellimplantation unter dem Bild eines sekund~ren M. Paget nachgewiesen werden. Die cytophotometrischen Mel~ergebnisse zeigen bei 3 F~llen deutliche Gipfelbildungen im hypertetraploiden Bereich zwischen 50 und 60 AE. Eine weitere Beobaehtung l~l~t unter erheblicher Zunahme der MeBwertstreuung eine ausgepr~gte DNS-tt~ufigkeitsgruppierung in der tetraploiden Phase erkennen. Die Streuung reieht vom hypodiploiden bis in den hyperoktoploiden Raum. Der mittlere DNS-Gehalt hat im Vergleich zu diploiden Zellen um das Zweieinhalbfache zugenommen (~ -----89°/o bis 166°]o; Durchschnittswert ~ ~ 122°]o); die Durchschnitts-Zunahme der mittleren Streuung S~ errechnet sich auf 75 °/0 (S~ ~ 61 °/0 bis 147 °/o). Bei der D~S-Ausstattung der Melanosis 19raeblastomatosa circumscripta Dubreuilh f~llt auf, dal~ im diploiden Raum nur vereinzelt Zellkerne anzutreffen sind. Im interdiploid-tetraploiden Bereich dagegen erfolgt ein Anstieg der Zellzahl, der sein Maximum in der intertetraploidoktoploiden Phase erreicht. Hier lassen sich deutliche DNS-Gipfelbildungen unter Bevorzugung des hypertetraploiden Raums nachweisen. Die Streuung der Mel~werte in die hyperoktoploide Phase ist gering. Der mittlere DNS-Gehalt ~ hat bis um das Dreffache gegenfiber normalen somatischen Zellen zugenommen (~ ~- 108°/o bis 212°/o; Durchschnittswert ~ ~ 147°]o). Die mittlere Streuung ist im Vergleich zu Gewebslymphocyten um 40-- 164°]o (Durchschnittswert S~ : 107 °/o) erhSht. Die Feulgen-cytophotometrischen Untersuchungen an sog. obligaten Pr~kanzerosen weisen nach, dal~ im Vergleich zu diploiden Zellen unter erheblicher Zunahme der MeBwertstreuung DNS-Gipfelbfldungen in der tetraploiden sowie intertetraploid-oktoploiden Phase zur Beobachtung kommen. Nut vereinzelt stellen sich DNS-Gruppierungen im interdiploidtetraploiden Raum dar. Mit zunehmender Zahl aneuploider Zellen werden typische DNS-H~ufigkeitsgruppierungen vorzugsweise beim M. Bowen sowie der Erythroplasie Queyrat verm~t. Die Erythroplasie ist durch das Auftreten nur noch angedeuteter Mel3wertgipfel in bestimmten DIqS-Bereichen unter Bevorzugung der hypooktoploiden Phase gekennzeichnet. Der Mittelwert des DNS-Gehaltes ~ weist bei allen untersuchten obligaten Pr~kanzerosen gegenfiber diploiden Gewebslymphoeyten einen Anstieg um das Zwei- bis Dreifache auf. Die mittlere Streuung S~ l~l~t im Vergleich zu den Bezugse]ementen ebenfaUs eine deutliche Zunahme erkennen. IIinsichtlieh eines Vergleichs fiber die Zunahme des D~S-Gehaltes und der Mel~wertstreuung in fakultativen (zur DNS-Ausstattung sog.

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fakultativer Prakanzerosen s. G. Ehlers u. Tr. Stephan, 1972) und obligaten Pr/~kanzerosen wurden der durehschnittliche mittlere DNS-Gehalt sowie die durehschnittliche mittlere Streuung aller gemessenen Zellen einer Pr/ikanzerose errechnet. Die Untersuehungsergebnisse lassen gegenfiber somatischen Zellen einen kontinuierlichen Anstieg der DNS-Mittelwerte erkennen. Sowohl beim M. Bowen als auch bei der Erythroplasie Queyrat sind HSchstwerte mit a5= 65,36 AE bzw. 64,32 AE zu verzeichhen. Eine sichere Abgrenzung der Pr/~kanzerosen aufgrund des untersehiedliehen mittleren DNS-Gehaltes ist -- wird yon der Arsenkeratose abgesehen -- jedoch nicht mSglieh. Die Zunahme des mittleren DNS-Gehaltes in der Gesamtgruppe sog. Pr/ikanzerosen l~l~t dagegen Rfiekschlfisse auf eine vermehrte Zellunruhe einzelner Geschwulstvorstufen zu. Die Feulgen-cytophotometrisehen Befunde weisen demnach auf eine Abh~ngigkeit yon der cytologischen Ausgestaltung der verschiedenen Pr/~kanzerosen hin. Entspreehend der zunehmenden epidermal-strukturellen Umbauvorg/~nge mit lichtoptiseh naehweisbarer Zellverwflderung komm~ es auBer einem Anstieg der MeBwertstreuung und des mittleren DNS-Gehaltes zu einer Reehtsverschiebung der DNS-H~ufigkeitsgruppierungen. Dieser Befund ist beim M. Bowen sowie der Erythroplasie Queyrat am deutliehsten ausgepr/~gt. Die Erythroplasie Queyrat ist unter Berficksichtigung ihrer DNS-Ausstattung mit der MSglichkeit eines frfihzeitigen Koriumeinbruchs im Vergleieh zum M. Bowen der tIaut ernster zu bewerten. Ein Vergleieh der eytophotometrischen Untersuehungsergebnisse mit Befunden anderer Autoren ist in nur besehr/~nktem Umfang mSglich. Bisher liegen lediglich Mitteilungen fiber den DlgS-Gehalt des M. Bowen und M. Paget vorzugsweise aufgrund yon Punk~- oder Plug-Messungen vor. Kin~ hat bei der l~berprfifung der DNS- und RNS-Ausstattung der angegebenen Pr/~kanzerosen auf eine Zunahme des DNS-Gehaltes bei gleiehzeitiger Verminderung des RNS-Gehaltes hingewiesen, wobei ein alleiniger DNS-Anstieg nieht als absolutes Kriterinm der Malignit~t bzw. Umwandlung einer Pr~kanzerose in einen manifesten malignen Tumor gewerte~ wird. Bedeutungsvoll sind Untersuchungsergebnisse yon Sachs (1970, 1971), der beim M. Paget mamillae et vulvae reproduzierbar DNS-Stammlinien in der intertetraploid-oktoploiden Phase nachweisen konnte. Die DNS-Histogramme sind mit eigenen Befunden identiseh (Ehlers, 1970). Bei einem orientierenden Vergleich der Histogramme ist mit Ausnahme der Arsenkeratose eine Abgrenzung fakultativer yon obligaten Pr/~kanzerosen nicht mSglieh. Bei allen untersuehten Gesehwulstvorstufen fallen unter ausgepr/~gter Mel~wertstreuung DNS-Gipfelbfldungen in der hypotetraploiden, tetraploiden oder intertetraploid-oktoploiden Phase auf. Insbesondere beim M. Bowen und der Erythroplasie Queyrat sind die 11

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Mel3wertgruppierungen maximal nach rechts verschoben und zwischen 6e und 8c (hypooktoploider Bereieh) naehweisbar. Obligate Pr£kanzerosen sind im Vergleich zu ~akultativen Pr~kanzerosen nicht zwangsl~ufig durch eine ErhShung des DNS-Stoffwechsels gekennzeiehnet. Statistische Berechnungen mittels des Student-Verfahrens weisen in fakultativen und obligaten Pr~kanzerosen gegenfiber diploiden Gewebslymphocyten unter Zunahme der mittleren Streuung einen hochsignifikanten Anstieg des DNS-Gehaltes nach (P ~ 0,001). Die Gegenfiberstellung fakultativer und obligater Pri~kanzerosen (Keratosis seni]is -- Cornu cutaneum) drfiekt sich durch eine Signifikanz yon P < 0,01 aus. Beaehtung verdient die Feststellung, da~ selbst obligate Pr~kanzerosen hinsichtlich ihrer DNS-Verteilung untereinander hochsignifikante Unterschiede (M. Bowen -- Melanosis praeblastomatosa cireumscripta Dubreuilh P ~ 0,001) aufweisen k5nnen. Eine Gegenfiberstellung der cytophotometriseh voneinander nicht abgrenzbaren D57S-Verteiinngsmuster fakultativer und obligater Priikanzerosen l~l~t bei der Durchffihrung statistischer Untersuehungen bei einer Anzahl yon F~tlen Unterschiede erkennen, die auf eine Zunahme der MeBwertstreuung und anteilm~Big hShere DNS-Werte in Zellkernen yon Pr~kanzerosen mit gesteigertem DNS-Stoffwechsel zuriiekzuffihren sind. Dennoch ist aufgrund der bei verschiedenen Pr~kanzerosen festgestellten abweichenden statistischen Ergebnisse eine eindeutige Differenzierung ~akultativer yon obligaten Pr~kanzerosen in einem nut beschr~nkten Umfang mSglich. Eine Abgrenzung ist bisher lediglieh fiir die Arsenkeratose zul~ssig. Die zuvor aufgefiihrten Untersuehungsbefunde an kutanen Pr~kanzerosen kommen vergleichsweise denen des gesteigert atypischen Portioepithels nahe. Cytophotometrische Untersuehungen an Zellen des Carcinoma in situ der Portio wurden yon Grundmann, Hillmanns u. Rha; Sandritter; Sandritter u. Fischer; Sandritter u. Kother durehgeffihr$. W~hrend sieh ~hnlieh der D~qS-Verteilung gutartiger Tumoren im einfaeh atypischen Portioepithel lediglich eine stiirkere MeBwertstreuung um die diploide Phase darstellt, finden sieh beim gesteigert atypischen Portioepithel (Carcinoma in situ) yon der Norm abweiehende Verteilungsmuster, die den SchluB auf das Vorliegen aneuploider Chromosomensi~tze nahelegen. Gipfelbildungen sind im hyperdiploiden, tetraploiden und hypertetraploiden Bereieh anzutreffen. In der Mehrzahl der F~lle bleiben die DNS-StammlinAen aueh bei der Entwiekinng zum Mikro-Karzinom erhalten. Aus den angefiihrten Untersuchungsergebnissen kann gefolgert werden, dal] es sich beim Carcinoma in situ unter Berficksichtigung seines DNS-Gehaltes um ein echtes pr~invasives Karzinom handelt (Sandritter 1962, 1964).

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Von Interesse isg ein Vergleieh der DNS-Ausstattung fakultativer und obligater Pr/~kanzerosen mit der kutaner Plattenepithelkarzinome und maligner Melanome. Uber eytophotomebrisohe Untersuohungen an malignen Tumoren der I-Iaut wurde bereits zu einem frfiheren Zeitpunk~ yon Stowell; Atkin u. Riehards; Sacehi; Kint; Ehlers; Knoth u. Ehlers ; Iterbstreit; Ehlers u. Herbstreit berichtet. Sowohl beim Carcinoma spinoeellulare untersehiedliehen Differenzierungsgrades als auch beim malignen Melanom fallen Tumorstammlinien vorzugsweise in der hypote~raploiden, tetraploiden und hypertetraploiden Phase auf. Seltener werden bei kutanen Plattenepithelkarzinomen DNS-Mel3wertgruppierungen im diploiden oder hyperdiploiden Bereieh angetroffen (I-Ierbstreit; Ehlers u. I-Ierbstreit). Unter maximaler Zunahme der MeBwertstreuung bis in den hyperoktoploiden l~aum ist insbesondere bei malignen Melanomen eine Zunahme des mit~leren DNS-Gehaltes 2 bis auf das Dreifaehe gegenfiber diploiden Vergleiehszellen zu verzeiehnen (Ehlers). Werden die zuvor erSrterten Untersuchungsergebnisse zusammengefaBt, so 1/iBt ein Vergleieh aller DNS-Verteflungsmuster unter Berficksiehtigung der mittleren Streuung, des mittleren DNS-Gehaltes und des Naehweises yon MeBwerg-Gipfelbildungen in bestimmten DNS-Bereiehen nur in einer begrenzten Zahl die Differenzierung fakultativer yon obligaten Pr/~kanzerosen zu. Fakultative Pr/Ckanzerosen weisen eine DNS-Ausstattung auf, die der obligater Pr/~kanzerosen nahekommt oder mit derselben vergleiehbar ist. Eine klare Trennung beider Formen ist auch aufgrund statistiseher Untersuehungen in der Mehrzahl der F/tlle niehb mSglieh. Die MeBergebnisse weisen darfiber hinaus nach, dab bei der Gegenfiberstellung yon I-Iistogrammen kutaner Pr/~kanzerosen mit solehen des Carcinoma in situ der Portio sowie maligner ektodermaler und neuroektodermaler Tumoren der Haut Befunde erhoben werden kSnnen, die miteinander vergleiehbar sind. Neben der Zunahme der mittleren Streuung und des mittleren DNS-Gehaltes fallen bei allen aufgeffihrten Ver/~nderungen DNS-Gipfelbfldungen in der hypote~raploiden, tetraploiden oder intertetraploid-oktoploiden Phase auf. Entspreehend der Sandrittersehen Konzeption fiber das gesteigert atypisehe Portioepithel sowie unter Berficksiehtigung der DNS-Verteilung manifester kutaner Malignome mSehten wir die nosologisehe Sonderstellung der Grulope fakultativer und obligater Pr/~kanzerosen in Frage stellen. Unter Zugrundelegung der DNS-Ausstattung mit Naehweis aneuploider DNS-MeBwertgruppierungen kSnnen, vorerst unter AussehluB der Arsenkeratose, die kutanen Pr/~kanzerosen dem Carcinoma in si~u (intraepidermales Karzinom, pr/~invasives Karzinom) nahe- oder gleiehgestellt werden. Die Melanosis praeblastomatosa eireumseripta Dubreuflh ist im tIinbliek auf die mitflere Streuung, die Zunahme des mittleren DNS11"

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Gehaltes sowie die Ausbildung y o n DNS-Gipfelbildungen in bestimmten DNS-Bereichen mit malignen Melanomen vergleiehbar. I n Analogie z u m Carcinoma in situ sollte die praeblastomatSse Melanose aufgrund ihrer D N S - A u s s t a t t u n g als Melanoma in situ, intraepidermales oder praeinvasives Melanom (Spier; Sehuermann: Melanomalignom in situ) aufgefal3t werden. Die angeffihrten Termini tragen tier Bedeutung noch a u f die Epidermis besehr/inkter aneuploider Zellpopulationen, die jederzeit unter Durehbrechung des Grenzstreifens in das obere K o r i n m vordringen kSnnen, Rechnung. Weitere U n t e r s u c h u n g e n fiber den Nucleohiston- u n d Proteinstoffwechsel, insbesondere jedoeh fiber die RNS-Verteilung in Pr/~kanzerosen, a u f deren B e d e u t u n g K i n t hingewiesen hat, kSnnten zur endgfiltigen K1/irung der angesehnittenen Probleme beitragen.

Literatur Andrade, R.: Die praecancer6se und cancerSse Wucherung yon Epidermis und Anhangsgebilden. In: Handbuch der Haut- und Geschlechtskrankheiten yon J. Jadassohn, Bd. I/2, S. 344--415. Berlin-Heidelberg-New York: Springer 1968. Atkin, N. B., Richards, B. M.: Desoxyribomlcleic acid in human tumors as measured by microspeetrophotometry of Feulgen-stain: A comparison of tumors arising at different sites. Brit. J. Cancer 10, 869--786 (1956). Braun-Falco, 0., Langner, A.: Zur Hist~chemie und Histogenese der Keratosis senilis. Zugleich ein Beitrag zur histochemischen Charakterisierung der anaplastischen Zellen. Arch. klin. exp. Derm. 226, 336--354 (1966). Cowdry, E.V.: Malignant properties of cancer cells. Ann. N.Y. Acad. Sci. 68, 1046--1083 (1956). Ehlers, G.: Zur Klinik, Histopathologie und Cytologic der Basalzellepitheliome unter besonderer Berfieksichtigung cytophotometrischer Untersuchungen im ultravioletten und sichtbaren Licht. Habilitationsschrfft, GieBen 1965. -- Cytophotometrische Messungen des Gesamtproteingehaltes in Zellkernen yon Basalzellepitheliomen. Arch. klin. exp. Derm. 288, 90--98 (1968). -- Vergleiehende cytophotometrische Untersuchungen an metatypisehen Basalzellepitheliomen und Plattenepithelkarzinomen der Haut. XIII. Congr. Internat. Dermatolog., Mfinchen 1967, S. 38--42. Berlin-Heidelberg-New York: Springer 1968. -- Vergleiehende quantitativ-eytochemische Untersuchungen fiber den Desoxyribonucleins~ure- und Nueleohiston-Gehalt yon Basalzellepitheliomen. Arch. klin. exp. Derm. 282, 102--118 (1968). --Quantitativ-histoehemische Untersuchungen fiber den Arginin-Gehalt yon Basalzellepitheliomen. Arch. ldin. exp. Derm. 282, 413--426 (1968). -- CyO)photometrisehe Untersuehnngen fiber den Arginin-Gehalt in ruhenden Zellen epidermal-dermaler und korialer Naevi pigmentosi. Arch. klin. exp. Derm. 288, 191--196 (1968). --Feulgen- und Fastgreen-Cytophotometrie an ruhenden Zellen epidermaldermaler und korialer Naevi. Arch. klin. exp. Derm. 288, 82--89 (1968). --Quantitativ-histochemisehe Unf~rsuchungen fiber den Desoxyribonueleins~ure-, Histon- und Gesamtproteingehalt in Zellkernen maligner 1Y[elanome. Arch. klin. exp. Derm. 287, 283--287 (1970).

DNS-Gehalt fakultativer und obligater Pr~kanzerosen der Haut

151

Ehlers, G.: Zur Frage der nosologisehen Sonderstellung kutaner Pr~kanzerosen. 0ffentliche Antrittsvorlesung, Mfinchen 11.12. 1969. -- Pr~kanzerosen der ttaut und deren Bedeutung ffir die Entwicklung maligner Tumoren. XVIII. Intemationaler FortbildungskongreB der Bundes~rztekammer, Davos 10. 3. 1970. -- Cytophotometrische Untersuchungen zur Frage der nosologischen Sonderstellung cutaner Praecaneerosen. KongreB der Norddeutschen Dermatologischen Gesellschaft, Kiel 6.6. 1970. -- DNS-Gehalt yon tIaut-Pri~kanzerosen. Ein Beitrag zur Frage der nosologischen Sonderstellung kutaner Pr~kanzerosen. Fortsehr. Med. 89, 1042--1043 (1971). -- Herbstreit, I. : ~Jber den DNS- und Nukleohistongehalt unterschiedlich differenzierter Plattenepithelkarzinome der Haut and ~bergangsschleimhaut. (Im Druek) -- -- Kampffmeyer, U.: Klinische, histologische und cytophotometrische Untersuchungen fiber prim~r-eutane angioblastische Retikulosarkome unter besonderer Berfieksiehtigung der Wirksamkeit yon Cytostatiea. Itautarzt 22, 245--252 (1971). -- MeyhSfer, W.: Quantitativ-histoehemische Untersuchungen fiber den Gesamtproteingehalt in Zellkernen epidermal-dermaler und korialer Pigmentnaevi. Arch. klim exp. Derm. 234, 220--228 (1969). -- Soll, It.: Bilaterale maligne Hodentumoren. Zugleich ein Beitrag fiber die DNS-Verteilung eines Pseudoseminoms. Hautarzt 22, 25--30 (1971). - - S t e p h a n , T.: Quantitativ-histochemische Untersuchungen fiber den DNSGehalt fakultativer und obligater Pr~kanzerosen. Zur DNS-Ausstattung sog. fakultativer Pr~kanzerosen. Arch. Derm. •orseh. 243, 114--132 (1972). Gans, O., Steigleder, G. K. : ttistologie der Hautkrankheiten, Bd. I u. II. BerlinGSttingen-Heidelberg: Springer 1955/57. Gottron, H.A., •ikolowski, W.: Karzinom der t{aut. In: Dermatologie und Venerologie yon It. A. Gottron u. W. SchSnfeld, Bd. IV, S. 295. Stuttgart: Thieme 1960. Grimmer, H. : M. Bowen (Hyperplasie pure, Hyperplasie simple, Erythroplasie Queyrat). Z. ttaut- u. Geschl.-Kr. 44, 21--28 (1969). Grundmann, E., ttillm~nns, It. G., Rha, K. : Zur Zytogenese des Portiocarcinoms naeh zytophotometrischen Untersuchungen. Verh. dtsch. Ges. Path. 1960, 261--266. ---Cytophotometrische Untersuchangen am menschlichen Portioepithel w~hrend der Krebsentstehung. Das Verhalten yon Kernvolumen trod Desoxyribonueleins~ure. Z. Krebsforseh. 64, 390--402 (1961). Herbstreit, I.: Cytophotometrische Untersuchungen des Desoxyribonukleins~ureund Nukleohistongehaltesunterschiedlich differenzierterPlattenepithelkarzinome der Haut und der ~CTbergangsschleimhau~.Inang.-Dissertation,Miinchen1971. Kint, A. : Itistophotometric investigation of the nuclear DNS-content in normal epidermis, seborrhoic keratosis, keratosis senilis, squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma. J. invest. Derm. 40, 95--100 (1963). Les acides nucleiques dans la keratose senile, la maladie de Bowen et la maladie de Page~. Arch. belges Derm. 22, 171--174 (1966). Knoth, W. : Praeeancerosen und m~ligne Tumoren der Genitalregion. Med. Welt (Berl.) 1965, 1669--1673. Ehlers, G. : Die Wirkung yon RSntgenstrahlen auf den DNS-Gehalt maligner Melanomzellen. Arch. klin. exp. Derm. 285, 77--81 (1968). -- -- MeyhSfer, W.: Cytophotometrische DNS-Bestimmungen an ruhenden Naevus-Zellen. Arch. klin. exp. Derm. 209, 1--6 (1967). -

-

152 G. Ehlers u. T. Stephan: DNS-Gehalt fakultativer Prikanzerosen der Haut Knoth, W., Ehlers, G., l~IeyhSfer,W.: Cytophotometrische Untersuchungen fiber Wirkung und Nebenwirkung dcr Alkylantien- und Antimetabolit-Therapie. V. Int. Kongr. Chemotherapie 1967, 759--767. Sandritter, W.: Cytophotometrische Messungen des DNS-Gehaltes und morphologische Untersuchungen bei Retikulose, Retikulosarkomatose und Hodgkin-Sarkom der Haut. Arch. klin. exp. Derm. 228, 217--235 (1965). Lever, W.: Die Tumoren der Epidermis. In: Histopathologie der Haut, S. 317. Stuttgart: Fischer 1958. Liiders, G. : Zur Pathologic und Genese des extramamm~ren Morbus Paget. Arch. klin. exp. Derm. 282, 16--32 (1968). Mciren, L. v. d., Achten, G. : K~ratoses s6niles et 6pith61iomas in situ. Arch. belges Derm. 11, 95--109 (1955). -- - - E s s a i de synth~se histologique des 6tats pr~-~pith~liomateux cutan6s. Communications X e Congr. Derm. Syph. de langue francaise. Alger 1959, p. 72. Melczer, 17. : Praecancerosen nnd prim~re Krebse der Haut. Budapest: Ungarische Akademie der Wissenschaften 1961. Sacchi, S.: L'istochemica degli acidi nucleici in dermatologia. Atti Soc. ital. Derm. Sift 1959, 403--421. Sachs, H.: Cytophotometrische Messungen an Zellen des Morbus Paget der ~amille und der Vulva. Arch. Gyn~k. 209, 256--261 (1970). Zytophotometrische Untersuchungen bei Pr~kanzerosen der Mamma. Beitr. path. Anat. 148, 360--377 (1971). Sandritter, W.: Die chemischen Grundlagen der Vererbung und des Krebses im Lichte der Histotopochemie. Dtsch. zahnKrztl. Z. 1960, 430--433. Zum heutigen Stand der Krebsforschung. Strahlentherapie 118, 161--169 (1962). -- Cy~ophotometrische Untersuchungen am Portio-Carcinom und seinen Vorstufen. Verh. dtsch. Ges. Path. 1964, 34--43. -- Fischer, R.: Der DNS-Gehalt des normalen Plattenepithel, des Carcinoma in situ und des invasiven Carcinoms der Portio. Proc. I. Int. Congr. Exfol. Cy~ol. 1962, 189. -- ]{other, L. : ~ e r den DNS-Gehalt des Carcinoma in situ. Gynaecologia (Basel) 157, 9--19 (1964). -- Pilny, J., NovAkov£, V. Kiefer, G.: Zur Problematik der Gewebspriparation ffir zytophotometrische Messungen. Histochemie 7, 1--7 (1966). Schuermann, H.: Zur Nosologie der 1VIelanosis circumscripta praeblastomatosa. Hautarzt 14, 56--59 (1963). Spier, H. W.: l~/Ielanomalignom-Probleme. In: Fortschritte der praktischen Dermatologie, Bd. IV, S. 203. Berlin-GSttingen-Heidelberg: Springer 1962. Steigleder, G.K.: Die Praekanzerosen in moderner Sicht. Hautarzt 14, 87--94 (1965). Stephan, Tr.: Cytophotometrische Untersuchungen fiber den DNS-Gehalt fakultativer und obligater Pr~kanzerosen der Haut. Inaug.-Dissertation, Mfinchen 1971. Stowell, i~. E. : Histochemical observations on nucleic acids in homologous normal and neoplastic cells. Symp. Soc. exp. Biol. 1, 190--206 (1947). Taki, J., Janovski, N. A.: Paget's disease of the vulva: presentation and histochemical study of four cases. Obstet. and Gynec. 18, 385--402 (1961). -

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Prof. Dr. reed. G. Ehlers Dermatologische Klinik und Poliklinik der Teehnischen Universit~t Mfinchen D-8000 Mtinchen 40 Biedersteiner Str. 21--29