L’Endocrinologo (2015) 16:245–252 DOI 10.1007/s40619-015-0161-y
R A S S E G NA
Terapia dell’ipoparatiroidismo con paratormone Serena Palmieri1 · Cristina Eller-Vainicher1 · Iacopo Chiodini1
Pubblicato online: 29 dicembre 2015 © Springer International Publishing AG 2015
Sommario L’ipoparatiroidismo è l’unico deficit endocrino nel quale la terapia sostitutiva con l’ormone mancante, il paratormone (PTH), non è ancora in uso comune. La terapia convenzionale spesso non consente un soddisfacente controllo clinico e non previene la comparsa delle complicanze croniche. Il PTH 1-34 e PTH 1-84 hanno dimostrato di ridurre il fabbisogno di calcio e metaboliti attivi della vitamina D, di normalizzare le alterazioni del metabolismo osseo legate al deficit di PTH e di migliorare la qualità della vita dei pazienti. Parole chiave Ipoparatiroidismo · Ipocalcemia · Paratormone ricombinante · PTH 1-34 · PTH 1-84
Introduzione L’ipoparatiroidismo (ipoPT) è un disordine raro caratterizzato da ipocalcemia con livelli di paratormone (PTH) ridotti o inappropriatamente bassi e alterato rimodellamento osseo. L’ipocalcemia è spesso associata a iperfosforemia e, in alcuni casi, a ipomagnesemia. La presentazione clinica è variabile e caratterizzata da sintomi aspecifici quali astenia, ansia, depressione, riduzione soggettiva delle capacità cognitive e sintomi specifici leProposto da Salvatore Minisola. Materiale elettronico supplementare La versione elettronica di questo articolo (DOI:10.1007/s40619-015-0161-y) contiene materiale supplementare, disponibile per gli utenti autorizzati.
B S. Palmieri
[email protected]
1
Unità di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Fondazione IRCCS Ca’ Granda-Ospedale Maggiore Policlinico, Via Francesco Sforza 35, 20122 Milano, Italia
gati all’ipocalcemia quali crampi muscolari, spasmi, tetania e, nei casi più gravi, crisi epilettiche e laringospasmo. La causa più frequente di ipoPT cronico nell’adulto è iatrogena (post-chirurgia del collo), in età infantile prevalgono invece le cause genetiche. In quest’ultimo caso, l’ipoPT può essere isolato o far parte di un quadro sindromico complesso (Tabella 1) [1, 2]. La terapia standard consiste nella supplementazione con calcio e metaboliti attivi della vitamina D (vitD) per via orale divisi in più somministrazioni giornaliere. L’obiettivo è quello di controllare i sintomi da ipereccitabilità muscolare legati all’ipocalcemia attraverso un aumento del riassorbimento intestinale di calcio. Purtroppo il controllo clinico della malattia, spesso raggiunto solo con dosi sovrafisiologiche di calcio e metaboliti attivi della vitD, è frequentemente accompagnato dalla comparsa di ipercalciuria, dovuta al ridotto riassorbimento di calcio a livello del tubulo renale distale conseguente al mancato stimolo da parte del PTH. Dal momento che l’ipercalciuria cronica è causa di danno renale irreversibile e insufficienza renale, si consiglia, in assenza di sintomi specifici, di utilizzare la dose minima di supplementi orali di calcio tale da mantenere la calcemia ai limiti bassi o lievemente inferiori rispetto alla norma. È possibile l’eventuale aggiunta alla terapia di un diuretico tiazidico a scopo ipocalciurizzante. L’iperfosfatemia può essere controllata con la restrizione di fosfati con la dieta. L’ipomagnesemia, se presente, deve essere corretta con supplementi per via orale. Nelle crisi ipocalcemiche acute la terapia è con calcio per via endovenosa [1, 2]. I problemi legati alla terapia standard sono pertanto correlati a un difficile bilancio tra lo scarso controllo dei sintomi e la comparsa di complicanze croniche legate a un’ipercorrezione terapeutica. Inoltre, è ormai noto come l’ipoPT determini una riduzione della qualità di vita (QoL) e un’alterazione del rimodellamento osseo da deficit cronico di PTH.
246 Tabella 1 Cause genetiche di ipoparatiroidismo
L’Endocrinologo (2015) 16:245–252 Ipoparatiroidismo isolato Mutazione gene Glial cell missing (GMC) 2 PTH Extacellular Calcium Sensing Receptor (CASR), mutazioni attivanti G-alpha 11 (GNA11) Ipoparatiroidismo nell’ambito di sindromi Sindrome polighiandolare autoimmune—gene Autoimmune Regulator of Endocrine Function (AIRE) Sindrome di Di George—microdelezioni cromosoma 22q Sindrome di Barakat o HDR—gene GATA-3 Sanjad-Sakati/Kenny-Caffey tipo 1—tubulin specific chaperone E (TBCE) Kenny-Caffey tipo 2—family with sequence similarity 111, member A (FAM111A)
Da non sottovalutare, inoltre, è la frequente scarsa aderenza alla terapia con supplementi di calcio per via orale per intolleranza gastrica [1, 2]. Nonostante il razionale terapeutico all’utilizzo del PTH ricombinante (rhPTH) nella terapia dell’ipoPT cronico, i primi studi clinici sull’utilizzo degli analoghi del PTH sono stati effettuati per valutare il loro potenziale impiego come terapia anabolica nell’osteoporosi e il rhPTH è stato inizialmente approvato come farmaco per il trattamento dell’osteoporosi. Ad oggi esistono due formulazioni di rhPTH studiate nella terapia dell’ipoPT primario, entrambe somministrabili mediante iniezioni sottocutanee: PTH 1-34 o teriparatide e PTH 1-84. Negli ultimi anni numerosi studi hanno dimostrato l’efficacia di entrambe le formulazioni di rhPTH nel mantenere normali livelli di calcio in pazienti affetti da ipoPT primario. Il PTH 1-84 (Natpara) è stato recentemente approvato dall’American Food and Drug Administration (FDA), al dosaggio iniziale di 50 µg sottocute in monosomministrazione giornaliera, per la terapia dell’ipoPT cronico in pazienti non in compenso con la sola terapia standard e in pazienti nei quali i potenziali benefici sono tali da superare i potenziali rischi (www.fda.gov/newsevents/newsroom/ pressannouncements/ucm431358.htm). Attualmente, in Italia solo teriparatide è nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale ai sensi della legge n. 648, quale terapia sostitutiva ormonale per la cura dell’ipoPT cronico grave in pazienti adulti (www.agenziafarmaco.com/sites/default/files/ teriparatide.pdf).
Efficacia della terapia sostitutiva con analoghi del PTH PTH (1-34) o teriparatide PTH 1-34 o teriparatide è il frammento N-terminale del PTH. Ha emivita breve e, pertanto, richiede iniezioni sotto-
cutanee giornaliere multiple. Il PTH 1-34 è stato studiato come terapia sostitutiva dell’ipoPT cronico di varia eziologia (post-chirurgico, autoimmune, idiopatico e da mutazione attivante del calcium sensing receptor, CaSR) in pazienti adulti e pediatrici, dimostrando di essere efficace nell’ottenere e mantenere normali livelli di calcemia (Tabella 2). Il trial più lungo in pazienti adulti ha un follow-up di 3 anni. Si tratta di uno studio randomizzato, open-label, che ha coinvolto 27 soggetti adulti (86% femmine) affetti da ipoPT cronico di varia eziologia, con una età media di 41 anni (range 18–70 anni). Tutti i pazienti hanno assunto calcio nella quantità di 2000 mg al giorno per tutta la durata dello studio (di cui 1000 mg somministrati con supplementi orali e 1000 mg assunti tramite dieta controllata). Dei pazienti, 14/27 (52%) sono stati trattati con PTH 1-34 al dosaggio medio di 37 ± 2,6 µg in due somministrazioni giornaliere e 13/27 (48%) sono stati trattati con calcitriolo al dosaggio medio di 0,91 ± 0,2 µg in due somministrazioni giornaliere. Le dosi di PTH 1-34 e calcitriolo sono state variate nel corso del follow-up al fine di mantenere livelli ematici di calcio nella norma o lievemente inferiori alla norma. La terapia sostitutiva con PTH 1-34 ha dimostrato di essere equivalente alla terapia con calcitriolo in termini di mantenimento di normali valori ematici di calcio e fosforo senza differenze nei due gruppi di trattamento [3]. In uno studio successivo è stata valutata l’efficacia e la sicurezza della terapia con PTH 1-34 in 12 bambini (8 maschi) tra i 5 e i 14 anni, affetti da ipoPT cronico di varia eziologia. Si tratta di un trial randomizzato, open-label anch’esso della durata di 3 anni, in cui 7 pazienti sono stati trattati con PTH 1-34 (a dose media iniziale di 0,4 µg/kg in due somministrazioni giornaliere) e 5 pazienti sono stati trattati con calcitriolo (a dose iniziale di 0,25 µg in due somministrazioni giornaliere). Tutti i pazienti hanno assunto calcio nella quantità di 1200 mg al giorno + colecalciferolo 800 IU al giorno per tutta la durata dello studio, con un intake dietetico di calcio stimato tra i 700 e i 1600 mg al giorno. Come per la popolazione adulta, le dosi di PTH 1-34 e calcitriolo sono
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Tabella 2 Effetto della terapia con rhPTH in pazienti affetti da ipoparatiroidismo cronico su calcemia e calciuria. Dove non specificato, gli studi includono pazienti affetti da ipoparatiroidismo cronico di varia eziologia Studio
Pazienti
Disegno
Risultati: calcemia
Risultati: calciuria
Winer et al. [3]
27 adulti età 18–70 anni
Trial randomizzato open-label, durata 3 anni; PTH 1-34 sc. in somministrazione bi-giornaliera alla dose media 37 ± 2,6 µg vs terapia standard con calcio e metaboliti attivi della vitamina D
Non differenze significative tra i due gruppi; la terapia sostitutiva con PTH 1-34 ha dimostrato di essere equivalente alla terapia con calcitriolo in termini di mantenimento di normali valori ematici di calcio
Non differenze significative tra i due gruppi; nei soggetti trattati con PTH 1-34 escrezione media urinaria di calcio nel range di norma dai 12 mesi di follow-up fino al termine dello studio, mentre nel gruppo trattato con la terapia standard calciuria media sempre al di sopra dei valori di norma
Winer et al. [4]
12 bambini età 5–14 anni
Trial randomizzato open-label, durata 3 anni; PTH 1-34 sc. in somministrazione bi-giornaliera alla dose media di 27 µg/dose vs terapia standard con calcio e metaboliti attivi della vitamina D
Non differenze significative tra i due gruppi; la terapia sostitutiva con PTH 1-34 ha dimostrato di essere equivalente alla terapia con calcitriolo in termini di mantenimento di normali valori ematici di calcio
Nessuna differenza tra i due trattamenti
Santonati et al. [5]
42 adulti età 34–77 anni ipoparatiroidismo post-chirurgico
Trial prospettico multicentrico open-label, durata 6 mesi; PTH 1-34 in somministrazione bi-giornaliera alla dose di 40 µg/die
Incremento significativo della calcemia rispetto al baseline nei primi 15 giorni con successiva stabilizzazione fino al termine del follow-up
Incremento non significativo della calciuria dopo 3 mesi di terapia, ritorno successivo a valori pre-trattamento
Cusano et al. [6]
27 adulti età 25–68 anni
Trial open-label, durata 4 anni; PTH 1-84 sc. 100 µg a giorni alterni
Incremento significativo della calcemia rispetto al baseline nei primi 6 mesi di terapia con valori sempre nella norma. Non differenze significative rispetto al pre-trattamento dal sesto mese fino al termine dello studio
Riduzione significativa rispetto ai valori pre-trattamento a 12 e 36 mesi. Al termine dei 4 anni di follow-up riduzione non significativa della calciuria rispetto al baseline
Mannstadt et al. [7]
134 adulti età 18–85 anni
Clinical trial di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo, durata di 24 settimane; PTH 1-84 sc. in monosomministrazione giornaliera a dosi crescenti (50–75–100 µg/die)
Incremento della calcemia nel gruppo in terapia con PTH 1-84 rispetto al placebo (statisticamente significativo dalla 1a alla 16a settimana)
Lieve riduzione non significativa dell’escrezione media urinaria di calcio rispetto al baseline nel gruppo in terapia con PTH 1-84
Winer et al. [12]
10 adulti età 36–54 anni ipoparatiroidismo post-chirurgico
Trial open-label crossover, durata 24 settimane; PTH 1-34 somministrato in maniera pulsatile tramite pompa insulinica vs somministrazione standard bi-giornaliera sc.
Fluttuazione minore dei livelli di calcio serico e dose giornaliera totale di farmaco più bassa del 65% circa rispetto alla somministrazione standard
Riduzione significativa della calciuria del 59% nel gruppo in pompa rispetto al gruppo con somministrazione standard sc.
state variate nel corso del follow-up al fine di mantenere livelli ematici di calcio nella norma o lievemente inferiori alla norma. Anche in questo studio, nessuna differenza nei valori ematici medi di calcio e fosforo è stata osservata nei due gruppi di trattamento. Solo nel gruppo in terapia con PTH 1-34 si è osservata una progressiva e significativa riduzione dei valori di fosforo nel tempo (p < 0,01) con raggiungimento, al termine del follow-up, di valori appena superiori alla norma [4].
Sono stati recentemente pubblicati i dati dei primi 6 mesi di terapia con PTH 1-34 di uno studio prospettico multicentrico italiano open-label della durata totale prevista di 24 mesi che ha coinvolto 42 adulti (92% femmine, range di età 34–77 anni) affetti da ipoPT cronico esclusivamente post-chirurgico. Al reclutamento tutti i pazienti assumevano in maniera stabile da più di 3 mesi una quantità ≥2000 mg al giorno di calcio e ≥0,5 µg al giorno di calcitriolo o erano intolleranti alla terapia con calcio per via orale. L’intake
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dietetico medio di calcio valutato tramite questionario era di 800 mg/die. Il PTH 1-34 è stato somministrato al dosaggio di 40 µg al giorno suddivisi in due somministrazioni giornaliere. Le dosi dei supplementi di calcio per via orale sono state ridotte sulla base dei valori di calcemia fino a un obiettivo di 1000 mg al giorno, successivamente le dosi di calcitriolo sono state ridotte di 0,25 µg per volta con l’obiettivo di mantenere livelli di calcemia stabili rispetto al valore pre-trattamento. La terapia sostitutiva con PTH 1-34 in duplice somministrazione giornaliera ha determinato un ottimo controllo dei valori di calcemia con riduzione a 6 mesi del 42,9% del numero di soggetti con ipocalcemia e con riduzione significativa della necessità di supplementi di calcio e calcitriolo per via orale (a sei mesi 4,0 vs 1,7 g/die e 0,8 vs 0,2 µg/die, rispettivamente) e una riduzione dei livelli di fosfato. Si è riscontrato, tuttavia, un aumento lieve ma significativo del prodotto CaxP a partire già dal 15° giorno di trattamento, rimasto poi stabile per tutta la durata del follow-up (a 6 mesi 34,1 vs 31,8) che andrà valutato nel lungo termine [5].
bili al baseline ed entro i valori massimi della norma, è stato raggiunto a 24 settimane dal 53% dei pazienti in terapia con rhPTH vs il 2% dei pazienti in placebo (p < 0,0001). Gli end-point secondari valutati sono stati: (1) sospensione della terapia con calcitriolo e riduzione dei supplementi di calcio a ≤500 mg/die, ottenuta a 24 settimane dal 43% dei pazienti in terapia con rhPTH vs il 5% dei pazienti in placebo; (2) modifica percentuale rispetto al baseline delle dosi di calcio, che è risultata di −52% nel gruppo in terapia con rhPTH vs +6% nel gruppo placebo, e delle dosi di vitD attiva che è risultata di −78% nel gruppo in terapia con rhPTH vs −30% nel gruppo placebo, (p < 0,0001) alla settimana 24; (3) prevalenza di sintomi clinici durante il periodo di mantenimento che non è risultata diversa tra i pazienti in terapia con rhPTH (33%) rispetto a quelli in placebo (41%). Nonostante la riduzione sostanziale delle dosi di calcio e metaboliti attivi della vitD nel gruppo in terapia con PTH 1-84, si sono verificati meno casi di ipocalcemia durante il periodo di trattamento rispetto al gruppo in placebo [7].
PTH (1-84)
Effetto della terapia sostitutiva con analoghi del PTH sull’escrezione urinaria di calcio
PTH 1-84 è l’analogo dell’ormone endogeno. Rispetto al PTH 1-34, ha emivita più lunga con ritorno a valori di calcemia pre-trattamento dopo circa 24 h dalla somministrazione per via sottocutanea; per tale motivo, non richiede iniezioni multiple giornaliere. L’efficacia della terapia con PTH 184 nell’ipoPT primario cronico è stata dimostrata in diversi studi (Tabella 2). Lo studio più lungo effettuato in pazienti adulti ha un follow-up di 4 anni e ha coinvolto 27 pazienti (74% donne, età media 51 anni) affetti da ipoPT primario cronico di varia eziologia. Tutti i pazienti sono stati trattati con PTH 1-84 con una dose iniziale di 100 µg sottocute a giorni alterni in associazione a supplementi orali di calcio e metaboliti attivi della vitD. Al termine del follow-up si è avuta una significativa riduzione della necessità di supplementi di calcio (37%) e di supplementi di 1–25 2(OH)vitD (45%) rispetto al baseline. Il 44% dei pazienti ha ridotto di più del 50% la dose della terapia con calcio e metaboliti attivi della vitD [6]. Lo studio REPLACE ha valutato l’efficacia e la tollerabilità della terapia sostitutiva con PTH 1-84 in monosomministrazione sottocutanea giornaliera a dosi crescenti (50– 75–100 µg/die) in pazienti adulti affetti da ipoPT. Si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo dalla durata di 24 settimane. Sono stati reclutati 134 pazienti adulti (78% donne, età media 47,5 anni, range 18–85 anni) affetti da ipoPT primario cronico di varia eziologia randomizzati ad assumere PTH 1-84 (90 pazienti) o placebo (44 pazienti). L’end-point primario, ovvero la riduzione ≥50% della terapia con calcio e calcitriolo con mantenimento di valori di calcemia sovrapponi-
La terapia con PTH 1-34 ha ridotto e normalizzato, anche se in maniera non statisticamente significativa, l’escrezione media urinaria di calcio rispetto alla terapia standard con metaboliti attivi della vitD in un gruppo di pazienti trattati con PTH 1-34 per 3 anni rispetto al gruppo di pazienti in terapia standard (5,8 ± 0,27 mmol/24 h vs 8,2 ± 0,51 mmol/24 h, rispettivamente). Nessuna differenza degli indici di funzionalità renale è stata osservata nei due gruppi [3]. In adulti affetti da ipoPT post-chirurgico la terapia con PTH 1-34 ha determinato un aumento non significativo della calciuria dopo 3 mesi che successivamente è tornata a valori pre-trattamento. Nessun caso di nefrolitiasi si è verificato nei 6 mesi di follow-up [5]. Per quanto riguarda la popolazione pediatrica, non sono state osservate differenze sia nei valori di calciuria sia negli indici di funzionalità renale in bambini trattati con PTH 1-34 rispetto a bambini in terapia standard in 3 anni di follow-up [4]. Con la terapia con PTH 1-84 si è osservata solo una modesta riduzione o nessuna variazione della calciuria (Tabella 2) [6, 7].
Effetto su metabolismo e massa ossea Nell’ipoPT cronico il rimodellamento osseo è alterato. L’assenza del PTH determina una riduzione del turnover osseo che si riflette in una densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) maggiore rispetto ai controlli. Analisi istomorfometriche di campioni ossei bioptici mostrano maggior
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volume della spongiosa ossea e maggior spessore trabecolare e corticale rispetto a soggetti di pari età e sesso. La superficie di mineralizzazione e la velocità di formazione ossea sono inoltre marcatamente ridotte, e gli indici serici e urinari di rimodellamento osseo sono ai limiti bassi della norma o francamente ridotti [2, 8]. In pazienti affetti da ipoPT cronico la terapia con PTH 134 ha determinato un incremento graduale significativo degli indici di rimodellamento scheletrico (fosfatasi alcalina, osteocalcina, desossipiridinolina e piridinoline urinarie) rispetto alla sola terapia standard con calcio e metaboliti attivi della vitD, con un picco dopo 2–2,5 anni di terapia. Nessuna differenza è stata osservata in termini di BMD e contenuto minerale osseo (Bone Mineral Content, BMC) nei pazienti trattati con PTH 1-34 rispetto a quelli trattati con terapia standard a livello della colonna, femore e radio distale, sebbene una riduzione non significativa sia stata osservata a livello del radio distale nel gruppo in terapia con PTH 1-34 [3]. In bambini trattati con PTH 1-34 si è verificato un debole aumento della fosfatasi alcalina e un aumento significativo di osteocalcina, desossipiridinolina e piridinoline urinarie. Nessuna differenza è stata osservata in termini di BMD e BMC in tutti i siti eccetto per una riduzione significativa della BMD e del BMC a livello del radio distale nei bambini in terapia con PTH 1-34. Nessuna differenza è stata osservata in termini di crescita lineare nei due gruppi [4]. Un significativo incremento della fosfatasi alcalina rispetto ai valori pre-trattamento è stato osservato in adulti affetti da ipoPT post-chirurgico in terapia con PTH 1-34 per 6 mesi [5]. La terapia con PTH 1-84 ha determinato, dopo 6–12 mesi, un aumento dei marcatori ossei di formazione e riassorbimento di circa 3 volte rispetto ai valori basali, che successivamente si sono ridotti e quindi sono rimasti stabili per tutta la durata dello studio (4 anni), tuttavia con valori più alti rispetto ai valori pre-terapia. A partire dai 18 mesi di terapia si è verificato un aumento significativo della BMD a livello colonna, una stabilità della BMD a livello femorale e una lieve riduzione della BMD a livello del radio distale che tuttavia al termine dei 4 anni di follow-up non è risultata statisticamente significativa rispetto al baseline (Tabella 3) [6]. In 64 pazienti affetti da ipoPT e trattati con PTH 1-84 100 µg a giorni alterni per 24 mesi, l’analisi istomorfometrica su cresta iliaca (biopsia effettuata al baseline e a 12 o 24 mesi oppure singola biopsia a 3 mesi dall’inizio della terapia) ha mostrato a 24 mesi una riduzione dello spessore trabecolare con aumento del numero di trabecole e porosità corticale e un aumento della superficie mineralizzante [8]. L’assottigliamento dell’osso corticale e trabecolare che si osserva con la terapia con PTH potrebbe essere il segnale di un miglioramento della qualità della microstruttura
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ossea; inoltre, l’aumento progressivo della fosfatasi alcalina può indirettamente riflettere un recupero di funzione degli osteoblasti (aumento della differenziazione e riduzione apoptosi) [8].
Effetto sulla qualità di vita La QoL è ridotta nei pazienti affetti da ipoPT cronico e, in particolare, i pazienti affetti lamentano maggiormente disturbi della sfera cognitiva e disturbi d’ansia. La QoL sembra essere ridotta anche nei pazienti in buon compenso con la terapia standard, probabilmente per effetto proprio della carenza di PTH. Infatti, il recettore del PTH tipo 2 è largamente espresso a livello cerebrale e sembrerebbe regolare emozioni come ansia e paura [2]. Gli studi sulla QoL in pazienti in terapia con rhPTH sono ancora scarsi, ma i primi risultati sono promettenti. In uno studio non controllato, con follow-up di 12 mesi, in 54 pazienti adulti (età media 46 ± 14 anni, range 18–71) affetti da ipoPT di varia eziologia, la terapia con PTH 1-84 somministrata al dosaggio di 100 µg a giorni alterni ha dimostrato di migliorare la QoL già dopo 2 mesi di terapia soprattutto per quanto riguarda gli indici legati alla salute mentale [9]. La terapia con PTH 1-34 determina dopo 6 mesi un miglioramento significativo della QoL [5].
Sicurezza A differenza della terapia per l’osteoporosi, la terapia sostitutiva con rhPTH per l’ipoPT cronico è una terapia che, idealmente, andrebbe continuata a vita. Studi pre-clinici in ratti trattati con teriparatide hanno evidenziato un’aumentata incidenza di osteosarcoma in maniera dose-dipendente. Questo rischio non è stato ad oggi confermato negli uomini da studi di sorveglianza su teriparatide (iniziati nel 2003) e su PTH 1-84 [10, 11] ma comunque resta una delle principali preoccupazioni sull’utilizzo della terapia con rhPTH per lunghi periodi. Complessivamente, la terapia con rhPTH è ben tollerata. Non sono stati riportati casi di ipercalcemia in pazienti adulti e bambini affetti da ipoPT cronico e trattati con PTH 1-34 per 3 anni [3, 4]. Un totale di 11 episodi di ipercalcemia lieve si sono verificati in 8 pazienti in 4 anni di terapia con PTH 1-84; tuttavia, nessuno ha richiesto l’ospedalizzazione [6]. Nello studio REPLACE sono stati riportati, in generale, eventi avversi con stessa frequenza nei pazienti in terapia con PTH 1-84 e nel gruppo trattato con placebo; in particolare, non sono state riportate variazioni nelle variabili cardiovascolari (pressione, frequenza cardiaca, intervallo QTc) o negli indici di funzionalità renale (creatininemia, eGFR) durante la terapia con rhPTH [7]. Un lieve aumento dell’acido urico è stato riportato in pazienti trattati con PTH 1-34
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Tabella 3 Effetto della terapia con rhPTH in pazienti affetti da ipoparatiroidismo cronico sul tessuto scheletrico. Dove non specificato, gli studi includono pazienti affetti da ipoparatiroidismo cronico di varia eziologia. BMD, bone mineral density; BMC, bone mineral content Studio
Pazienti
Disegno
Risultati: indici di rimodellamento
Risultati: densità minerale ossea
Winer et al. [3]
27 adulti età 18–70 anni
Trial randomizzato open-label, durata 3 anni; PTH 1-34 sc. in somministrazione bi-giornaliera alla dose media 37 ± 2,6 µg vs terapia standard con calcio e metaboliti attivi della vitamina D
Incremento significativo dei marker serici e urinari di turnover osseo nel gruppo trattato con PTH 1-34 rispetto al gruppo in terapia standard, con picco ai 2,5 anni di terapia
Non differenze significative tra i due gruppi; il gruppo in terapia con PTH 1-34 ha mantenuto valori stabili di BMD e BMC in tutti i siti mentre il gruppo in terapia con calcitriolo ha mostrato aumento graduale della BMD e BMC
Winer et al. [4]
12 bambini età 5–14 anni
Trial randomizzato open-label, durata 3 anni; PTH 1-34 sc. in somministrazione bi-giornaliera alla dose media di 27 µg/dose vs terapia standard con calcio e metaboliti attivi della vitamina D
Incremento significativo dei marker di turnover osseo nel gruppo trattato con PTH 1-34 a un anno
Aumento di BMD e BMC in entrambi i gruppi (come atteso nei bambini in crescita) senza differenze eccetto per una riduzione significativa di BMD e BMC a livello del radio distale nei gruppo in terapia con PTH 1-34
Santonati et al. [5]
42 adulti età 34–77 anni ipoparatiroidismo post-chirurgico
Trial prospettico multicentrico open-label, durata 6 mesi; PTH 1-34 in somministrazione bi-giornaliera alla dose di 40 µg/die
Incremento significativo dei livelli di fosfatasi alcalina rispetto al baseline
N.A.
Cusano et al. [6]
27 adulti età 25–68 anni
Trial open-label, durata 4 anni; PTH 1-84 sc. 100 µg a giorni alterni
Aumento significativo di circa 3 volte rispetto ai valori pre-trattamento a 6–12 mesi e successiva riduzione e stabilizzazione dai 30 mesi con valori comunque più alti rispetto al baseline
Aumento significativo di BMD a livello della colonna. Non differenze negli altri siti
Rubin et al. [8]
64 adulti
Trial prospettico, durata 24 mesi, PTH 1-84 sc. 100 µg a giorni alterni
Aumento significativo dei marcatori di turnover osseo con picco a 5–9 mesi e successivo declino ma con livelli sempre maggiori rispetto al pre-terapia
N.A.
Winer et al. [12]
10 adulti età 36–54 anni ipoparatiroidismo post-chirurgico
Trial open-label crossover, durata 24 settimane; PTH 1-34 somministrato in maniera pulsatile tramite pompa insulinica vs somministrazione standard bi-giornaliera sc.
Incremento dei marker di turnover osseo in entrambi i gruppi ma marker urinari significativamente più bassi nel gruppo in pompa rispetto al gruppo con somministrazione standard sc.
N.A.
con follow-up a 6 mesi, con aumento medio dell’uricemia di 0,9 mg/dl ma con valori comunque sempre nei limiti di norma, e senza che si siano verificati casi di gotta [5].
Prospettive future Le attuali modalità di somministrazione (bi-giornaliera, giornaliera, a giorni alterni) della terapia con rhPTH non simulano il normale pattern fisiologico di secrezione del
PTH. Altri sistemi di somministrazione della terapia con rhPTH sono in fase di studio con l’obiettivo di mimare il più possibile la secrezione fisiologica del PTH. Un trial di 6 mesi open-label, randomizzato, crossover ha confrontato gli effetti della terapia con PTH 1-34 somministrata mediante pompa insulinica vs la somministrazione standard sottocutanea bi-giornaliera in 8 adulti (7 donne, età 37–55) affetti da ipoPT post-chirurgico. Rispetto alla somministrazione bigiornaliera, la somministrazione continua in pompa di PTH 1-34 ha determinato una fluttuazione minore dei livelli di
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Tabella 4 Aree di ricerca – Sicurezza/effetti a lungo termine della terapia con rhPTH su scheletro, escrezione urinaria di calcio, rischio di calcolosi renale e QoL – Studi comparativi tra PTH 1-34 e PTH 1-84 su BMD, qualità dell’osso e QoL – Possibile ruolo della terapia con rhPTH nella gestione dell’ipocalcemia acuta – Possibile ruolo della terapia con rhPTH post-tiroidectomia
Tabella 5 Punti chiave – La terapia con rhPTH nei soggetti affetti da ipoparatiroidismo cronico riduce la necessità dei supplementi orali di calcio e metaboliti della vitamina D mantenendo un buon controllo della calcemia – Studi densitometrici e istomorfometrici in pazienti ipoparatiroidei trattati con rtPTH hanno dimostrato una normalizzazione del metabolismo scheletrico – Sono necessari ulteriori studi per stabilire la sicurezza e gli effetti a lungo termine della terapia con rhPTH
calcio serico, una calciuria più bassa del 59% circa (3,98 vs 9,66 mmol/die) e livelli dei marcatori di turnover osseo più bassi. I pazienti in pompa hanno inoltre richiesto una dose giornaliera totale di farmaco più bassa del 65% circa rispetto alle dosi intermittenti. Non si sono registrate ipercalcemie [12]. Risultati simili si sono osservati in uno studio su bambini e giovani adulti affetti da ipoPT congenito [13].
Conclusioni e aree di ricerca La terapia con rhPTH permette di ottenere un ottimo controllo della calcemia riducendo in maniera significativa le dosi di calcio e metaboliti attivi della vitD. In alcuni studi ha dimostrato, inoltre, di ridurre i livelli medi di escrezione urinaria di calcio. La terapia è complessivamente ben tollerata, con una buona compliance e l’ipercalcemia è un evento raro. È ragionevole aspettarsi che la terapia a lungo termine con analoghi del PTH possa portare a una riduzione delle comorbidità legate alla terapia cronica con alte dosi di calcio e metaboliti attivi della vitD come l’insufficienza renale e le calcificazioni ectopiche dei tessuti. La terapia con rhPTH ha dimostrato, inoltre, di migliorare la qualità dell’osso e la QoL. In considerazione della cronicità della patologia sono necessari ulteriori studi per stabilire la sicurezza e gli effetti a lungo termine della terapia con rhPTH in particolar modo su scheletro, escrezione urinaria di calcio, rischio di calcolosi renale e QoL. Inoltre, al momento non esistono studi comparativi tra PTH 1-34 e PTH 1-84 su BMD, qualità dell’osso e QoL. Non è ancora stato studiato il possibile ruolo della terapia con rhPTH nella gestione dell’ipocalcemia acuta. Il razionale del suo utilizzo risiede nel possibile effetto più prolungato del rhPTH rispetto al calcio somministrato per via endovenosa oltre che nell’immediato effetto fosfaturico. L’utilizzo del rhPTH in situazioni acute potrebbe, inoltre, eliminare la complicanza della nefrocalcinosi indotta da somministrazioni ripetute di calcio endovena in pazienti con frequenti crisi ipocalcemiche (Tabelle 4, 5).
Conflitto di interesse Gli autori Serena Palmieri, Cristina EllerVainicher e Iacopo Chiodini dichiarano di non avere conflitti di interesse. Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana. Studi sugli animali studi sugli animali.
Gli autori di questo articolo non hanno eseguito
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