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■ Oncologie (2012) 14: 150–157

© Springer-Verlag France 2012 DOI 10.1007/s10269-012-2135-z

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Traitement médical des cholangiocarcinomes : de l’adjuvant au métastatique, du nouveau ? Medical treatment of biliary tract cancer: from peri-operative to palliative care, what’s on? E. Boucher Centre Eugène-Marquis, CS 44229, F-35042 Rennes, France Reçu le 30 novembre 2011 ; accepté le 20 février 2012

Abstract: Biliary tract cancers (BTCs) encompass different cancers: intrahepatic, Katskin tumor, gallbladder, and main bile duct cancer. Surgical management of these cancers is difficult and most patients with BTC are likely to present with an unresectable or metastatic disease. Although standard systemic chemotherapy approaches are emerging, the prognosis remains poor. Development of adaptive therapeutic strategies is ongoing, as a better knowledge about these tumors is emerging. Keywords: Biliary tract cancer – Medical treatment – Perioperative treatment – Palliative therapy – Chemotherapy – Radiotherapy Résumé : Les cancers des voies biliaires regroupent des entités cliniques différentes qui justifieraient des traitements adaptés. La chirurgie constitue le principal et le plus efficace des traitements. Cependant, la résécabilité faible et le taux de rechute élevé laissent toute la place à des traitements périopératoires associés. À l’heure actuelle, aucune étude bien conduite n’a fait la preuve d’une quelconque utilité en situation néoadjuvante ou adjuvante. Pour les tumeurs évoluées, il est validé qu’une chimiothérapie est supérieure aux soins de confort et qu’une bithérapie par gemcitabine et sel de platine constitue la

meilleure option thérapeutique. Une meilleure connaissance de la génomique tumorale, associée à l’utilisation de biothérapies, permettra peut-être d’améliorer, dans un futur très proche, le pronostic de ces tumeurs. Mots clés : Cancer des voies biliaires – Traitement palliatif – Traitement périopératoire – Chimiothérapie – Radiothérapie

Introduction Il existe une classification anatomique des cancers biliaires qui comprend : le cholangiocarcinome des voies biliaires intrahépatiques, le carcinome de la vésicule biliaire, le cholangiocarcinome des voies biliaires extrahépatiques qui peut être : • proximal : de la convergence (tumeur de Klatskin) à l’abouchement du cystique ; • portion moyenne (incluant le cystique) ou basse de la voie biliaire principale ; • portion terminale de la voie biliaire principale ; et le carcinome de l’ampoule de Vater. Cette classification est motivée par des différences d’incidence, de prévalence, de pronostic et de modalités thérapeutiques [59]. Les cancers biliaires sont rares [22] (Tableau 1). Les cholangiocarcinomes, qui sont à proprement par-

Correspondance : [email protected]

ler les seules tumeurs des voies biliaires intrahépatiques, représentent 5 à 30 % de l’ensemble des cancers primitifs du foie. Leur prévalence est élevée en Asie du Sudest. L’incidence mondiale est d’environ 48 000 cas. Le cancer de la vésicule est le plus fréquent des cancers biliaires représentant le cinquième cancer gastro-intestinal. Un carcinome vésiculaire est présent sur 1 à 2 % des pièces de cholécystectomie. Le risque annuel d’apparition d’un cancer de la vésicule biliaire chez les patients porteurs de lithiase vésiculaire est de 0,01 %. L’adénocarcinome de l’ampoule de Vater représente 1 % des tumeurs épithéliales et 5 % des tumeurs gastro-intestinales. Il est souvent diagnostiqué précocement et a un bon pronostic après traitement chirurgical, par comparaison au cholangiocarcinome, au cancer de la vésicule ou au cancer hilaire [22,24,34,39]. L’incidence du cholangiocarcinome augmente progressivement dans les pays occidentaux depuis quelques années, il est difficile de trouver une cause à cette augmentation. Une meilleure connaissance de ces tumeurs les fait peut-être à présent classer comme cholangiocarcinomes alors qu’elles auraient auparavant été diagnostiquées à tort comme hépatocarcinomes [22].

Facteurs pronostiques Actuellement, certains facteurs pronostiques sont assez clairement identifiés, il s’agit principalement de critères morphologiques et

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Cholangiocarcinome intrahépatique Carcinome de la vésicule biliaire Carcinome des voies biliaires extrahépatiques Carcinome de l’ampoule de Vater

histologiques [12]. Il faut garder en mémoire que ces facteurs sont établis majoritairement à partir d’études ayant de nombreux biais : séries rétrospectives, séries chirurgicales de centres experts, séries de faible effectif.

Concernant les tumeurs opérées Pour les cholangiocarcinomes intrahépatiques opérés, la taille tumorale n’est pas un facteur pronostique, mais le statut ganglionnaire est important (survie médiane 30 vs 24 mois si N0 ou N1) en analyse multivariée [2,10,15,17]. La présence d’une atteinte ganglionnaire est élevée en cas d’infiltration tumorale biliaire et d’embole vasculaire [65]. Il n’y a pas de consensus sur le nombre de ganglions à examiner, le American Joint Committee on Cancer (AJCC) stipule que trois ganglions au minimum sont nécessaires pour établir une classification, mais cette recommandation n’a pas été validée [38,56]. Une étude récente du Memorial SloanKettering Cancer Center estimait que sept ganglions devaient être examinés pour les tumeurs proximales et dix pour les tumeurs distales de la voie biliaire principale [55]. Le pronostic des patients ayant des micrométastases ganglionnaires est intermédiaire entre les patients N0 et les patients N1, suggérant que la présence de cellules tumorales isolées a un potentiel d’agressivité ; cela dit, l’impact thérapeutique de cette positivité est inexistant [54]. Si les patients n’ont pas d’atteinte ganglionnaire : le nombre de tumeurs et la présence d’une infiltration vasculaire sont des facteurs pronostiques (survie à cinq ans : 46, 25, 12 % si 0,1 ou deux facteurs pronostiques). Si les patients ont une atteinte ganglionnaire, le nombre de tumeurs et l’invasion vasculaire ne sont plus des facteurs pronosti-

0,1–0,5 % 1–2 % 0,01–0,5 % 0,2–0,3 %

ques [38,57], en analyse multivariée seule l’extension ganglionnaire reste significative. Pour les tumeurs des voies biliaires extrahépatiques, les facteurs pronostiques sont : la qualité de la résection chirurgicale (R0 vs R1) et la présence d’une atteinte ganglionnaire [38,58]. Pour les cancers de la vésicule, le pronostic est lié au stade T(1a-4), à la présence d’une atteinte ganglionnaire et si elle est présente, au nombre de ganglions atteints. Tous les malades ayant une lésion classée de T1b à T3 doivent bénéficier d’une chirurgie carcinologique associée à un curage ganglionnaire [15,25]. Concernant les tumeurs non opérées La différentiation tumorale, l’extension de la maladie (localisée ou métastatique), l’état général (OMS 0-1) et la réalisation d’une chimiothérapie (vs best supportive care) sont des facteurs pronostiques [12,18,53]. Facteurs pronostiques moléculaires Les mécanismes de la carcinogenèse biliaire sont complexes et semblent différents en fonction de la localisation du cancer sur l’arbre biliaire [7]. En réaction à l’inflammation chronique, surviennent : des modifications du cycle cellulaire, des mutations. Interviennent, entre autres, dans ce processus inflammatoire chronique, des interleukines (IL6) des cytokines et chémokines (CXC chemokine, stromalcellderived factor-1 [SDF-1] [CXCL12], et l’expression des cyclo-oxygénases 2). L’existence de mutation de p53, Kras et Braf, l’index mitotique, les polymorphismes des récep-

teurs à l’EGF sont des événements induits précocement lors de la carcinogenèse biliaire [7,23,33]. Une meilleure connaissance de ces mécanismes s’améliore grâce au développement de modèles expérimentaux qui permettront d’identifier des facteurs pronostiques mais aussi prédictifs de réponse aux traitements, cela a tout son intérêt à l’ère des thérapies ciblées.

Traitement médical des formes non métastatiques Le traitement des cancers biliaires est difficile et mal codifié. La chirurgie demeure le traitement de référence des formes non métastatiques et potentiellement résécables. Toutes localisations confondues, même pour des équipes entraînées, la résécabilité des tumeurs des voies biliaires est faible, autour de 50 % et le taux de récidive élevé (20–70 %), les traitements néoadjuvants et adjuvants sont donc à considérer [2,10,15,30,63,65].

Traitements néoadjuvants Le but d’un traitement néoadjuvant est d’obtenir une réduction tumorale pour rendre la chirurgie possible et d’améliorer le pronostic global de la maladie. Les données disponibles actuellement, que ce soit pour la radiothérapie, la chimiothérapie ou une association radiochimiothérapie, ne permettent pas d’établir un standard de traitement et le niveau de preuve des éléments disponibles est faible (3 ou 4). La réalisation d’un traitement néoadjuvant peut se discuter au cas par cas dans des centres ayant une expertise médicochirurgicale. Un traitement de chimiothérapie néoadjuvante efficace dans cette indication devrait permettre d’obtenir des taux de réponse d’au moins 50 % avec un taux de contrôle de la maladie supérieur à 80 %. Or, les protocoles de chimiothérapie actuels (bi- ou trithérapies) donnent des taux de réponse entre 25 et 40 % [4,14,15,60,66] et des taux de

Mise au point Update

Tableau 1. Prévalence des différents cancers biliaires dans les études autopsiques ?

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152 contrôle de la maladie inférieurs à 60 % [4,14,15,60,66]. De fait, la réalisation d’une chimiothérapie néoadjuvante présente presque plus de risques de voir apparaître une progression qu’une réduction tumorale.

Radiothérapie Elle peut être de trois modes externe, endoluminale et métabolique. Il existe des essais non randomisés qui donnent des résultats discordants, démontrant cependant une tendance à l’amélioration : de la résécabilité, du taux de résection R0 et une diminution du taux de récidive locale [2,3,11,42,43]. La comparaison des groupes traités à des séries historiques rend ininterprétable l’impact du traitement sur la survie. Radiothérapie métabolique La radiothérapie métabolique n’a pas été utilisée dans cette indication. Des résultats intéressants chez des malades ayant des cholangiocarcinomes intrahépatiques évolués en échappement thérapeutique laissent à penser que ce traitement a une place en situation néoadjuvante pour les tumeurs biliaires intrahépatiques uniquement [49,62]. Un essai de phase II est en cours, protocole « MISPEC » association chimiothérapie Fu-CDDP et TheraSphere® (http://www.e-cancer.fr/ les-essais-cliniques). Associations radiothérapie/ chimiothérapie En dehors de la transplantation hépatique pour tumeur hilaire où il existe un protocole défini [19,46,47] (niveau de recommandation B), elle peut être discutée au cas par cas pour des malades sélectionnés (niveau de preuve 3), les données disponibles sont parfois discordantes [16,28,36]. Conceptuellement, elle est surtout pertinente pour les tumeurs de la convergence et de la voie biliaire extrahépatique [55].

Photothérapie dynamique (PDT) Le principe de la PDT consiste en l’administration d’un produit photosensibilisant par voie systémique. Ce produit est activé par une source lumineuse appliquée localement. Les agents photosensibilisants tels que Photofrin®, Foscan®, etc. s’accumulent préférentiellement dans les cellules biliaires malignes. En théorie, cette technique a un intérêt pour améliorer le taux de résection R0 des tumeurs de la voie biliaire extrahépatique. Les résultats disponibles sont limités, 16 patients sur trois études, aucune recommandation n’est possible [1,8,40]. Traitements adjuvants Le taux de récidive des tumeurs biliaires est élevé et précoce [12,21,35]. Il n’existe pas de traitement postopératoire établi, concernant le bénéfice de l’administration d’un traitement adjuvant, le niveau de recommandation actuel est C [55]. Les questions qui se posent aux thérapeutes sont généralement quel(s) traitement(s) postopératoire proposer : après une chirurgie R1, en cas d’atteinte ganglionnaire, de tumeur peu différentiée et si le patient est jeune ? Une enquête faite en France, en 2008, [44] sur 70 centres de cancérologie traitant des cancers biliaires, montrait que, en moyenne, chaque centre avait pris en charge 4,77 patients par an (extrêmes de 2 à 30), 44 % des centres ne faisaient jamais de traitement adjuvant, 40 % proposaient un traitement s’il existait une extension ganglionnaire ou une résection R1 (dans 57,1 % des cas, une radiochimiothérapie et dans 42,9 % des cas une chimiothérapie) et 15,7 % des centres proposaient systématiquement un traitement (dans 27,3 % des cas, une radiochimiothérapie et dans 72,7 % des cas une chimiothérapie). Les centres qui prenaient en charge plus de dix patients par an (n = 12) proposaient plus souvent un traitement adjuvant que les autres (66,7 vs 54,2 %, p = 0,02). Lorsqu’un traitement a été proposé, il s’agissait d’une radiochimiothérapie potentialisée par du

5-FU et du cisplatine dans 48,7 % des cas et d’une chimiothérapie seule dans 51,3 % des cas (90,0 % : gemcitabine ou Gemox). Ces « stratégies » adjuvantes reposent sur des données sommaires.

Radiothérapie : (radiothérapie externe ± endoluminale) Elle est utilisée préférentiellement pour les tumeurs du hile et de la voie biliaire principale. Des essais non contrôlés démontrent une tendance à l’amélioration du contrôle local de la maladie [3,16,21,28]. Il n’est pas possible de déterminer s’il existe également un bénéfice sur la survie et également de définir quel sous-groupe bénéficie du traitement adjuvant (R0/R1, N0/N1). Il n’y a pas de randomisation (comparaison à un groupe témoin ou à une série historique), ni de stratification en fonction d’un facteur de risque [2,42,43,58]. Les effets secondaires sont fréquents, douleurs abdominales et cholangites [21,28,43] associées à les sténoses biliaires et lâchage de l’anastomose biliodigestive en cas de radiothérapie endoluminale associée [10,28]. Chimiothérapie Il existe un seul essai prospectif de phase III ayant inclus 508 patients opérés de tumeurs pancréatiques et biliaires [57]. Il s’agissait d’une chimiothérapie prolongée par 5-FU associée à deux injections de mytomycine. Quatre-vingts pour cent des patients avaient une atteinte ganglionnaire et 40 % avaient une résection R1. Il n’existait pas de bénéfice de la chimiothérapie sur la survie à cinq ans (41 vs 18 %, p = 0,48) sauf pour le sous-groupe de patients opérés d’une tumeur de la vésicule en résection R1 (8,9 vs 0 % de survie à cinq ans). Un essai rétrospectif sur 115 patients démontre un bénéfice sur la survie médiane (43 vs 37 mois). Certains patients avaient également reçu de la radiothérapie [65]. Pour répondre à la question du bénéfice potentiel d’une chimiothérapie adjuvante, deux essais randomisés de phase III sont actuellement ouverts aux

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Traitements des formes localement évoluées et métastatiques

Radiochimiothérapie

Quelle chimiothérapie ?

Plusieurs essais donnent des résultats intéressants concernant la diminution du risque de récidive locale et les taux de survie à trois et cinq ans pour les patients en résection R0/R1. Les données rétrospectives [3,9,16,27,35] suggèrent un bénéfice de la radiochimiothérapie adjuvante mais essentiellement pour les tumeurs distales. Chaque protocole étant différent, le type de chimiothérapie à utiliser et la dose de radiothérapie à administrer sont indéterminés. La plupart des études utilisaient le 5-FU en continu suivi de la gemcitabine, et la dose de radiothérapie variait entre 40 et 54 Gy administrée de façon conformationnelle dans les études récentes [35].

Deux essais de phase III [45,60] et six essais de phase II randomisés [13–15,31,55,60] ont comparé des schémas de traitement différents. L’essai de phase III (5-FUetoposide-leucovorine vs epirubine5-FU-cisplatine) de Rao et al. était négatif [45]. Seul l’essai anglais ABC-02 [60] qui a comparé un traitement par gemcitabine seule à l’association gemcitabine–cisplatine a démontré une supériorité de l’association sur : le taux de contrôle de la maladie (81,4 vs 71,8 %, p = 0,049) ; la survie globale médiane de survie de 11,7 vs 8,1 mois (hasard ratio [HR] : 0,64 ; IC 95 % : 0,52–0,80 ; p < 0,001) ; le taux de survie sans progression de 8 vs 5 mois (HR : 0,63 ; IC 95 % : 0,51–0,77) et le taux de survie sans progression à six mois de 59,3 vs 42,5 %. C’est actuellement le traitement de référence. Dans les cas où le cisplatine ne peut pas être utilisé, l’association gemcitabine–oxaliplatine est une option, plusieurs essais de phase II ont démontré l’efficacité de cette association [13,20,61].

PDT La PDT pourrait être un traitement adjuvant utile, particulièrement chez les patients ayant des marges chirurgicales positives au niveau de l’anastomose biliodigestive. Une option serait de laisser provisoirement un stent ou un drain externe afin de réaliser un traitement par PDT en cas de positivité des marges de résection à l’histologie [1,10,40].

De nombreuses substances et de nombreux schémas thérapeutiques ont été évalués dans les cancers évolués. La chimiothérapie est-elle utile ? Un essai de phase III a démontré que l’administration d’une chimiothérapie palliative de première ligne améliorait la qualité et la durée de survie des patients non opérables par comparaison à des seuls soins de confort [18]. Après échec d’un premier traitement, il n’y a pas de données disponibles prouvant la pertinence de la poursuite d’un traitement spécifique vs soins de confort.

L’analyse de Eckel et Schmid [14] a recensé tous les essais de phases II et III rapportés entre 1985 et 2006. Les taux de réponse objective tumorale (RR), le temps de contrôle de la

maladie (TCR), le temps jusqu’à progression (TTP), la survie globale (OS) et la toxicité ont été analysés. Au total, 104 essais soit 2 810 patients ont été analysés. Il ressort de cette analyse que : • le nombre moyen de patients par essai était de 25 ; • le taux de réponse objective tumorale était de 22,6 % (21–24,2) ; • le temps jusqu’à progression était de 4,1 mois et la survie globale de 8,2 mois ; • le taux de réponse objective tumorale et le temps jusqu’à progression étaient fortement corrélés ; • une augmentation du taux de réponse objective tumorale de 10 % correspondait à un allongement de 0,7 mois du temps jusqu’à progression ; • le temps jusqu’à progression et la survie globale étaient fortement corrélés : un allongement d’un mois du temps jusqu’à progression correspondant à un allongement de 1,3mois de la survie globale. Concernant les molécules utilisées : presque 40 % des essais comportant des associations thérapeutiques donnaient des taux de réponse inférieurs à 20 %. La moitié des essais comportant l’association gemcitabine et sel de platine (cisplatine, carboplatine ou oxaliplatine) donnaient des taux de réponse entre 26 et 50 %. En monothérapie, la gemcitabine n’était pas supérieure au 5-FU. Les essais avec la gemcitabine seule donnaient des taux de réponse objective tumorale inférieurs à 20 %. Plus de la moitié des essais comportant du 5-FU donnaient des taux de réponse objective tumorale de plus de 20 %. Les sels de platine augmentaient l’efficacité du 5-FU et de la gemcitabine, et ce gain était supérieur pour les associations gemcitabine–sel de platine comparativement aux associations 5-FU–sel de platine. Traitements locaux régionaux La chimiothérapie intra-artérielle associée ou non à une embolisation, dans des cas de cholangiocarcinomes intrahépatiques et de

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inclusions. Le premier en Angleterre (BILCAP) compare suivi seul vs capecitabine pendant six mois, 360 patients seront inclus. L’objectif principal est d’augmenter de 15 à 28 % la survie sans récidive à deux ans (Cancer research [email protected]). La seconde étude est française (PRODIGE 12), elle compare une surveillance postchirurgie à l’administration d’une bithérapie par gemcitabine–éloxatine pendant six mois, 190 patients seront inclus, l’objectif principal est l’amélioration de la médiane de survie sans récidive de 18 à 30 mois (http:// www.e-cancer.fr/les-essais-cliniques). Dans les deux essais, il existe une stratification selon la localisation de la tumeur, le statut ganglionnaire et la qualité de la résection (R0/R1).

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première intention ou en rattrapage [55]. Des données montrent des taux de réponse et de contrôle de la maladie importants (entre 20 et 96 % !), avec parfois des survies de plusieurs années. Les associations radiochimiothérapie : n’ont pas d’indication en première ligne de traitement. L’essai français qui comparait une chimiothérapie à l’association radiochimiothérapie dans les cholangiocarcinomes intrahépatiques localisés a fermé prématurément après inclusion de 36 patients contre les 92 prévus compte tenu du faible taux de recrutement 98-02 ; http://www.e-cancer.fr/lesessais-cliniques). La PDT : ce peut être une option en seconde ligne pour des malades

ictériques en complément du drainage biliaire dans le seul but d’améliorer le drainage [1,8].

Thérapies ciblées L’utilisation des thérapies ciblées en cancérologie est de plus en plus guidée par le profil génétique de la tumeur donnée. Dans les cancers biliaires, il existe des mutations dans les voies d’activation cellulaire et/ou la surexpression de certains facteurs de croissance (Tableau 2). La fréquence de ces événements est difficile à déterminer en raison du petit nombre d’études disponibles, de la variabilité des méthodes d’analyse et de la pollution des cellules tumorales par les cellules stromales.

De nombreuses thérapies ciblées sont actuellement disponibles ou le seront prochainement. Les essais actuellement publiés sont des essais de phase II utilisant les thérapies ciblées en première ligne soit en monothérapie, soit en association avec une chimiothérapie systémique. Les résultats de ces études sont résumés dans le Tableau 3 [5,6,20,26,35,37,49,64,66,67]. Les associations chimiothérapie–thérapie ciblée donnent des résultats encourageants demandant à être validés en phase III. L’objectif principal de ces essais doit être l’amélioration de la survie globale en comparaison au traitement de référence, l’association gemcitabine–cisplatine [60]. Il est nécessaire également de stratifier en

Tableau 2. Profil mutationnel et de surexpression des oncogènes et gènes suppresseurs [66] ?

Gènes

Vésicule % mutation-expression

VB extrahépatique % mutation-surexpression

VB intrahépatique % mutation-surexpression

CTNNB1/-CATENIN KRAS BRAF EGFR PIK3CA ERBB2/HER-2 P16INK4A TP53 SMAD4 STK11/LKB1

5–9 3–38 33 9–12 4 16 31–62 36 16 6

0 10–15 0 5–18 0 5 55 33 55 ND

ND 48–54 22 10–20 9 0 (IHC-FISH) 88 37 13 (IHC) ND

Tableau 3. Résultats des traitements par thérapie ciblée ?

Traitement

Cible

Gemox Gemox–erlotinib [32] Gemox [37] Vs Gemox–cetuximab Gemox–cetuximab [20] Gemox–bevacizumab [67] Erlotinib [66] Selumetinib [5] AZD6244 Lapatinib [66] Sorafenib [6]

EGFR EGFR VEGF EGFR MEK1/2 MEK1/2 EGFR/HER2 BRAF/VEGFR

Erlotinib/bevacizumab [35]

EGFR/VEGF

EGFR

Nombre de patients

RR (%)

133 135 50 51 30 35 43 29 22 17 36 46 49

15,7 39,8 NA 63 40 7 12 14,5 0 6 2 12

PFS PFS PFS PFS

: : : :

4,8 OS : 9,5 m 5,2 OS : 9,5 m 4 mois 44 % 4 mois 61 %

PFS NA PFS PFS NA PFS PFS PFS

: 7 mois : 3,7 mois : 4 mois : 2 mois : 2,5 mois : 4,4 mois

Tableau 4. Essais thérapeutiques en cours avec des thérapies ciblées ?

Traitement

Cible

Phases

Oxaliplatin, capecitabine et sorafenib Gemcitabine, oxaliplatin (Gemox)–sorafenib Erlotinib et docetaxel BIBW 2992, EGFR et/ou HER2 gene amplification Folfox6 et bevacizumab Gemcitabine, cisplatin et sorafenib Gemcitabine, capecitabine et ZD6474 ARRY-438162 Gemcitabine/cisplatin plus placebo ou cediranib Gemcitabine, oxaliplatin s/erlotinib Gemcitabine, irinotecan s/panitumumab Gemcitabine, oxaliplatin s/panitumumab

BRAF/VEGFR BRAF/VEGFR EGFR EGFR/HER VEGF BRAF/VEGFR VEGFR/EGFR MEK VEGFR EGFR EGFR EGFR

I/II I/II II II II II I/II I/II II/III II II II

fonction de la localisation tumorale (vésicule, voies biliaires intra- ou extrahépatiques) et de valider des facteurs prédictifs de réponse aux traitements. L’essai français de phase II randomisé, qui comparait le schéma Gemox à l’association Gemox– cetuximab [37], a inclus rapidement 150 patients, les résultats préliminaires étaient prometteurs mais n’ont pas été confirmés par l’analyse finale. De ce fait, une phase III n’est pas envisagée. De nombreux essais sont actuellement en cours, ci-après un aperçu du dynamisme et de l’intérêt développé pour la pathologie (Tableau 4).

Conclusion Les tumeurs des voies biliaires représentent une association de maladies distinctes qui doivent être classifiées à la fois par l’emplacement anatomique de la tumeur : vésicule biliaire, voies biliaires extra- ou intrahépatiques et les altérations génétiques associées. Le traitement devrait être adapté à ces deux éléments. Le traitement médical des formes non opérables est clairement défini (recommandation grade A). Dans les autres situations, il faut favoriser l’inclusion des patients dans les essais thérapeutiques et discuter des dossiers dans des centres experts.

Références non citées [29,41,48,50–52].

Conflit d’intérêt : l’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt.

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