Zeitschrift ffir Kinderheilkunde 104, 13--38 (1968)

Untersuchungen zum Kohlenhydratstoffwechsel Friihgeborener W. TOVSSA~T UniversitEts-Kinderklinik l~ainz (Direktor: Prof. Dr. U. K6TTGE~) Eingogangen am 3. F e b r u a r 1968

Investigations o/ the Carbohydrat Metabolism in Premature In/ants Summary. The determining of t h e a m o u n t of p y r u v a t e in the whole blood of premature babies, which was obtained b y use of a catheter tube placed in the arteries of the navel, showed increased values in the first few hours after birth. These decreased after a b o u t two hours, b u t were still above the values for other infants. B u t the arterial values showed a lesser tendency to r e t u r n to normal amounts. The levels of racemic acid determined b y peripheral blood tests in the first four weeks of life were increased. The examination of the concentration of lactate showed increased values in the whole blood of the arteries of the navel, and only slight decreases. The venous probes obtained b y means of a catheter showed increased values in the first 24 hours, b u t approached normal values during the course of the second day of life. I n the whole blood obtained b y puncturing of peripheral veins the values were still somewhat increased, b u t a wide range of distribution of single values was determined. E x a m i n a t i o n of the development of acetic acid in the whole blood of the arteries of the navel showed a decrease after increased starting values with infants. However, in the second week of life the blood concentrations were a t the same level as in infants born normally. E x a m i n a t i o n of the renal elimination of metabolites showed a n increase in the values for p y r u v a t e until the end of the second week of life. The elimination of lactate showed a lesser increase during the first few days of life, with a decline on the eighth day after b i r t h ; after t h a t there was a slower increase. While there were only slight changes in the total acetone elimination, the values for acetic acid increased in the second week of life, t h e n showed a slight decline. After the simple oral introduction of glucose and fructose into premature babies, changes in complete a n d partial reduction as well as in the glucose itself are examined. I n comparison to other age groups, with the exception of school children, a n increase of approximately 30O/o in the complete reduction could be determined in respect to the starting values. I n the separate groups there were no significant differences in the reaching of maximal blood sugar level a n d normal values. Oral introduction of fructose resulted in a large percentage increase in the blood starting from low absolute values. The maximal values were reached after a shorter period of time. Reaching of the normal values occurred after a b o u t three hours.

Schliisselw6rter: l~riihgeborcne - - K o h l e n h y d r a t s t o f f w e c h s e l - Adaptationsvorg~nge. B e t r a c h t e t m a n d i e P h y s i o l o g i e d e s K i n d e s a l t e r s , so s t e l l t m a n f e s t , d a b es i n d i e s e r Z e i t z u e i n e r V i e l z a h l y o n A n p a s s u n g s v o r g S , n g e n a n d e n

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W. TovssAI~:

einzelnen Organen, Organsystemen und am Metabolismus der Organe kommt. W~hrend im Kleinkindes- bzw. Schulalter der Organismus wenigstens in Teflfunktionen dem Zustand des Erwachsenen entspricht, finden wir, besonders in der S~uglingszeit, eine st~rkere Dynamik des Funktionswandels. W/~hrend eine Reihe yon Funktionen, zum Beispiel Kreislauf, Harnbereitung und Sekretion endokriner Driisen, sehon in der prs natalen Phase in Aktion sind, werden andere Funktionen als Notwendigkeit des extrauterinen Lebens, zum Beispiel Atmung, VGrdauung, Temperaturregulation, im weiteren Leben auch Abwehr yon Infektionen, naeh der Geburt erst in Gang gesetzt. Naeh LrNNEWE~ sind als Ursachen des postnatalen Funktionswandels 1. die Adaptation als Folge eines differenten MSlieus, 2. die genetisch bedingte Rei/ung, 3. der Geburtsstrefl anzusehen. Im Gegensatz zum reifen Neugeborenen ist beim vorzeitig, das heiBt also friihgeborenen Kind ein Teil der endogenen Reffungsvorg~nge noch night abgesehlossen, so da~ die mit dem Zeitpunkt der Geburt eintretenden Adaptationen einen im Reifungsvorgang ,,unfertigen" Organismus antreffen. Beim Neugeborenen, aber noeh mehr beim Friihgeborenen, wird das prenatal intensive Wachstum noch weiter fortgeffihrt. Die Tatsaehe intensiver Wachstumsvorg~nge, die mit Gewebs- und Funktionsdifferenzierungen untrennbar verbunden sind, erkl~rt die besondere Dynamik der Stoffwechselvorg~nge bei neugeborenen Kindern. Die notwendige sehnelle Bereitstellung yon energieliefernden Stoffen maeht die rasche Mobilisierung yon Energietr~gern erforderlich. Fiir diese Vorgs bieten sieh besonders die Kohlenhydrate an, so dal~ der Energiebedarf in der allerersten Lebenszeit vornehmlieh yon ihnen gedeckt wird. Daf/ir sprieht aueh der respiratorische Quotient in den ersten Lebensstunden. Ist allerdings, durch Hypoxie im Rahmen des Geburtsaktes bedingt, der aerobe Abbau der Kohlenhydrate night mSglieh, mul~ - - wenn auch unSkonomisch - - die Energiegewinnung dutch den anaeroben Abbau bis zur Stufe der Milehs~ure erfolgen. In dem Mal~e, in dem die Sauerstoffversorgung gew~hrleistet oder gest6rt ist, wird also der Glykolyse eine gr61Bere oder geringere Bedeutung als energiespendendem Vorgang zukommen. Es ist verst~ndlieh, dal~ gerade bei Frfihgeborenen, die h~ufig postnatal einer ttypoxie unterworfen sind und deren genetisch bedingte Reifungsvorg~nge noeh nieht abgesch]ossen waren, Untersuehungen des Kohlenhydratstoffwechsels yon besonderem Interesse sein dfirften. Das Ziel unserer Untersuehungen war es, Adaptationsvorg~nge im Kohlenhydratstoffwechsel bei frfihgeborenen Kindern im Laufe der ersten Lebenszeit zu erfassen. Da sieh aus verst~ndlichen Griinden die Untersuchungen yon Gewebeproben sowie die Anwendung radioaktiv markierter Substanzen verbietet, ist man lediglich auf die Bestimmung im Voll-

Untersuchungen zum Kohlenhydratstoffweehsel Frfihgeborener

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blut, Serum bzw. Urin angewiesen. Dabei hatten wir uns zur Aufgabe gestellt, itl arteriellen, venSsen und peripher gewonnenen Blutproben durch die Bestimmung yon Metaboliten Unterschiede zu erfassen und den EinfluB einer Kohlenhydratzufuhr im Rahmen yon Belastungstesten zu studieren. Nethoden

1. Allgemeine Untersuchungsmethoden a) Die in der Arbeit aufgefiihrten Ergebnisse wurden bei Friihgeborenen mit einem Geburtsgewicht unter 2000 g erhalten. Um mSgliche Unterschiede in der Anderung des Stoffwechsels bzw. der Utilisation bestimmter Stoffwechselprodukte zu erfassen, wurden eapills und dutch periphere Venenpunktion erhaltenes Blur analysiert. Diese Untersuchungen wurden yon den ersten Lebensstunden bis zum Ende der 4. Lebenswoche vorgenommen. Bis zu einer Zeit yon 60 Std post partum wurde dureh Katheterisierung der Nabelgef/~13e venSses Blur aus dem Goblet der Ductus venosus Arantfi bzw. der Vena cava inferior und arterielles Blur aus der Ax'teria iliaca externa gewonnen. Verstgndlieherweise ist wegen der oft bestehenden technischen Sehwierigkeiten letztere Untersuchungsgruppe klciner. In den so gewonnenen Blutproben nahmen wir Untersuchungen des Lactat-, Pyruvat- und Aeetessigsguregehalts vor. b) Bei dem grSl~ten Teil der Patienten, die wir einer l~berpriifung der Blutwerte unterzogen, wurden ferner in mehreren 24 Std-Sammelurinen Metaboliten des Kohlenhydratstoffwechsels und Ketonk5rper bestimmt. c) Ferner wurden orale Belastungen mit verschiedenen Kohlenhydraten (Glucose und Fructose) durehgefiihrt und die Anderung der Restreduktion sowie der Ketonk6rper im Blur iiberprtift.

2. Chemische Untersuchungsmethoden a) Glueosebestimmung nach B]~RGMEu U. BERNT; TELLIng; KEILIN HRATREE. b) Bestimmung der Gesamtreduktion nach HAG]~DO~NU. J ~ S E ~ . c) Fructosebestimmung nach S C ~ I D T in eigener Modifikation und Mitteilung der Biochemisehen Abteilung Tutzing der Firma C. F. Boeln-inger u. SShne G. m. b. It., Mannheim. Der eigentliehen Bestimmung geht voraus die Oxydation der Glucose durch Zugabe yon Glueoseoxydase und Katalase sowie nachfolgende 02-DurchstrSmung. Die danach allein vorhandene Fructose wird dureh ttexokinase in Fructose-6-phosphat fibergefiihrt und nach Isomerierung (Phosphoglueose-Isomerase) in Glueose-6-phosphat mittels Glucose-6-phosphatDehydrogenase und T P N bestimmt. Ausfiihrung: Zu 1,9 ml TRA-PufferlSsung werden 0,1 ml Vollblut zugegeben und nach Zentrifugieren zum Uberstand 0,1 ml einer GlucoseU.

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W. TOVSSA~T:

oxydase-Katalase Fermentsuspension hinzupipetCiert. Danach wird wenigstens fiber 2 Stcl Sauerstoff in die Proben eingeleitet. Bei diesem Vorgang wird die Glucose vollst~ndig oxydiert. 3 ml TRA-Puffer, 0,1 ml TPN- und 0,1 ml ATP-LSsung, danach Zugabe yon 0,2 ml durchstrSmter Probe. Danaeh Ablesen yon Extinktion (El) und Zumischung von 0,02 ml einer ttexokinase/Glucose-6.1ohosphat-Dehydrogenase-Suspension. Genau 10, 12, 14 und 16 min nach Start der Re~ktion werden die Extinktionen ~bgelesen und die wirkliehe Extinktion (E2) durch Extrapolieren auf die Zeit t o ermittelt. Die eigentliche Fruetosebestimmung beginnt dann mit der Zugabe yon 0,02 ml Phosphoglueoseisomerase. 10 min nach der Zumischung wird die Extinktion (Ea) abgelesen. Die Werte fiir Glucose mfissen naeh der Oxydation 0 sein, der Fructosewert berechnet sich bei der Messung mit einer Wellenl~nge yon 366 m~z wie folgt : Extinktion 2 - - Extinktionl " 0.933 ----g Glucose/1 Extinktions - - Extinktion~ 90,938 = g Fructose/1. d) Bestimmung yon P y r u v a t im Vollblut nach H~.ss ; THORN, PFLEIDERER, FROWEIlq U. l:~OSS.

e) Enzyma~isehe Bestimmung von Laetat im Vollblut nach H~ss; HORN und BRUNS (Testvorschrift Biochemica Boehringer). f) Bestimmung der Aeetessigsaure nach WALx]~g. g) Bestimmung des Ges~mtaeetons nach E~BD~N U. SC~MITZ. 3. Statistische Methoden Die Berechnung der Durchschnittswerte s und der Standardabweichung s erfolg~e nach den bekannten Formeln. In der zeichnerischen Dars~ellung der Kurvenverl/~ufe sind die posiriven uncl negativen Werte tier Standardabweichung eingetragen. Die Pr/ifung der Signifikanz der Verlaufsanderung sowie den Vergleich zweier Verlaufe nahmen wir naeh der Methode yon W ~ c o x o N vor. Die Prfifung der Signifikanz wurde an Hand entspreehender Tabellen (Dokumenta Geigy) vorgenommen. Als signifikant wird ein Koeffizient betrachtet, wenn die Irrtumswahrscheinlichkeit (P --< 1%) gleieh oder kleiner als 1 ~o ist; als statistisch auff/fllig, wenn die Irrtumswahrscheinliehkeit grSBer als 1, gleieh oder kleiner als 5% ist (1% > P--< 5%). Dieselben Signifikanzgrenzen wurden ffir die folgenden statistischen Prfifungen auf Unterschiede zwisehen den verschiedenen Variablen zugrunde gelegt.

I. Metaboliten des Kohlenhydratstoffwechsels bei Frfihgeborenen im Vollblut Beim Abbau der Kohlenhydrate naeh dem Embden-lYIeyerhof-Schema nimmt die Brenztraubens~ure eine besondere zentrale Stellung ein. Von

Untersuchungen zum Kohlenhydratstoffwechsel Frfihgeborener

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der HShe der Brenztraubensi~ure ab trennen sich anaerober und aerober Abbau. I n Abwesenheit yon 02 wird die Codehydrase I durch einen HydrierungsschrRt regeneriert, wobei sich im tierischen Organismus Milchsi~ure bfldet. Die zweite MSglichkeit bildet die Einschleusung yon Brenztraubensi~ure in den Krebscyclus. Je nach der MSghchkeit eines weiteren Abbaus der Brenztraubensi~ure im Citronens~urecyclus werden Brenztraubens&ure bzw. Milchs~ure in unterschiedlichemMai~e vorhanden sein. Unser Bemiihen gall ~nderungen in der Pyruvat- und Lactatkonzentration bei frfihgeborenen Kindern, einmal in Abh~ngigkeit v o n d e r Zeit und yon verschiedenen Gefs zu untersuchen.

Ergebnisse a) BrenztraubensSure. Die Bestimmung des Pyruva~gehalts im arteriellen Vollblut, das durch Katheterismus einer ~abelarterie gewonnen 2,50-

Pyruvot arterie[I. Nobel

mg ~

Pyruvot venSs Nobel.

2'001 _ mg ~

2.00-

1.50-_:_~ 1.00-

1,50-

1,00_

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Stunden

Abb. 1 Abb. 2 Abb. 1. Pyruvatgehalt im arteriellen Vollblut (Nabel) bei Frfihgeborenen Abb. 2. Pyruvatgeh~l~ im venSsen Vollblut (Nabel) bei Friihgeborenen wurde, ergab innerhalb der ersten 6 Lebensstunden einen W e f t yon 1,74 rag%. I m zweiten Viertel des 1. Lebenstages erfolgte ein steiler Abfall, der yon einem geringen Anstieg gefolgt war. Danach stell~en sich die Werte zwischen 1,33 und 1,40 rag% ein. I n den aus der Nabelvene entnommenen Blutproben ergab sich ein Anfangswert yon 1,34 m g % , der bis zum Ende des 2. Lebenstages einen Rfickgang auf Werte zwischen 0,85--0,95 aufwies (Abb. 1 u. 2). 2 Z. ]~,AnderheKk., Bd. 104,

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W. TOUSSAINT :

Aus den Kurvenverl~ufen ergeben sich Unterschiede zwischen den ar~eriellen und venSsen Werten, die wit jedoch wegen der unterschicdlichen Ver~eilung der Fallzahlen statistisch nieht siehern konnten. Die im venSs peripheren Blur gefundenen Xndernngen der Pyruvatkonzentration ergaben einen Ausgangswert, dcr in den ersten Lebenswochen 1,10 m g % betrug und nach einem Anstieg auf 1,42 rag% (2. Woche) in der 4. Woche um 0,83 rag% lag (Abb. 3). 2,00-

Pyruvat venSs peripher

mg~ Z~Q0-

1.50-

rng

Lactot arteriell Nabe[

~

T 3010-1,002Q00150-lO.OI

4-7

I

8-14 15-21 Tog ~

Abb. 3

I

22-28

6,0

I /

o

I

I

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I

~- ~ c~ ~ Stunden

I

I

i

i

Abb. 4

Abb. 3. Pyruvatgehalt im ven6sen peripheren Vollblut bei Frfihgeborenen Abb. 4. Lactatgehalt im arteriellen Vollblut (Nabel) bei Frfihgeborenen

b) Milchs~iure. In den arteriellen Blutproben ergab sich fiir die ersten 6 Std naeh dem Partus ein erhShter, durchschnittlieher Wert von 25,8 rag% Laetat (Abb. 4). Zu Ende des 1. Lebenstages war ein statistisch nicht signifikanter Riiekgang feststellbar; am 2. Lebenstag lagen die Werte in der gleiehen Gr6Benordnung. Die durch Katheterisierung aus der unteren Hohlvene gewonnenen Blutproben ergaben einen Anfangswert yon 24 rag%. Am 1. Lebenstag fiel dieser Wert ab, um nach 48 Std einen Wert yon 15,6 mg% Lactat zu erreichen, wobei die Differenz zwischen Ausgangs- und Endwert statistiseh auff~llig war (Abb. 5). Die Verlaufskurve der venSsen Werte lag unter der der arteriellen. In den ers~en 4 Wochen nach der Geburt sehwank~en die Werte im periphervenSsen Blut zwischen 13 und 22 rag%. Berficksichtigt man die erheb-

Untersuchungen zum Kohlenhydratstoffweehsel Frtihgeborener

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lichen Standardabweichungen der Durchschnittswerte, so ergeben sieh gegeniiber den dutch Katheterisierung gewonnenen ven6sen Blu~proben keine statistisehen Untersehiede im Lae~atgehalt (Abb. 6). I m Kurvenverlauf ergaben sieh Unterschiede zwisehen arteriellem und ven6sem Blur. Eine Signifikanz lieg sieh nieht errechnen. Die bei P y r u v a t wie aueh Lactat in den ersten 4 Lebenswoehen beobachteten st/irkeren Streuungen der Einzelwerte fordern die Frage nach der Verl/~Bliehkeit der lVfethodik. Die heute gebr/~uchlichen fermentativen Verfahren dtirfen wohl den Anspruch 4,0,0Lactat auf Spezifit/it erheben; evtl. kann mg~ venSs peripher sieh beider peripheren, venSsen Blut35,0entnahme im Vergleich zum Katheterismus eine technisch bedingte 3Q0Verl/~ngerung der Entnahmezeit einstellen.

T

25.0-

36.0-q J ~ 32'01 /

Lactat venSs Nabe[

T

15.0-

-z 24,.0

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8-I/+

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15-21 22-28 Tage

Abb. 6

Abb. 5. Lactatgehalg im venSsen Vollblut (Nabel) bei Friihgeborenen Abb. 6. Laetatgehalt im venSsen peripheren Vollblut bei Friihgeborenen Disl~ussion

Die Annahme yon BO~COMrAG~I U. Mitarb., dab es sich bci den erh6hten Pyruvatwer~en des Neugeborenen lediglieh um einen Diffusionseffekt dureh die Placenta aus dem miitterliehen Blur handelt, erscheint doch unwahrscheinlich. Mit der Methode yon FBIEDE~ANN U. I-IA~JG~ fanden sic im Nabelschnurblut einen P y r u v a t w e r t yon 1,97 m g % , der am 5. Lebenstag auf 1,30 m g % abgefallen war. I m 2.--4. Monat lieB 2*

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W. TOVSSAI~T:

sieh noeh ein Durehsehnittswert yon 1,11 mg % nachweisen, was unseren Ergebnissen w~hrend des 1. Lebensmonats etwa entsprieht. Naeh den Untersuehungen yon STARK u. SCHLU~D k o m m t es unter dem Partus zu einem Anstieg der Brenztraubensgure im miitterlichen und kindliehen Blur, wobei es beim Kind unter der Geburt zu einer deutliehen Verminderung des 0~-Partialdrueks und der 02-Ss k o m m t . Die noeh langer erh6hten Werte im kindliehen Blur m6ehten wit als Gegenbeweis der Annahme von BONCOMPAGNIals einer reinen Diffusion ansehen. Es erscheint viel naheliegender, dab die unter der Geburt auftretenden vielf/~ltigen Belastungen die Hyperpyrnvik/~mie des Kindes ausl6sen. Ferner dfirfte es nieht bedeutungslos sein, dab die Placenta, die w/~hrend der fetalen Entwieklung als Ausseheidungsorgan fungiert, mit dem Zeitpunkt der Abnabelung sehlagartig ausf~llt und so ein erh6hter Spiegel im Btut resultiert. SCH~EIE~ gibt auf Grund einer grSl3eren Untersuehungsreihe fiber alle Altersklassen einen W e f t yon 0,74 mg~o an, wobei aueh bei jungen S/~uglingen keine signifikanten Untersehiede gegenfiber anderen Altersgruppen gefunden wurden. Bei reifen Nengeborenen fanden It. W. SCHMIDT,Scm~EIE~ sowie GO~ZALES und tIoD~E Untersehiede zwisehen arteriellem und ven6sem Blur. Bei unseren Untersuehungen ergaben sieh aueh entspreehende Werte, ohne dab sieh diese statistiseh sichern liegen. Zur Erkls ffir diese Differenz in den versehiedenen Gef/~13gebieten ist eine m6gliehe Verwertung in der Peripherie anzunehmen. Sclz~EI]S~ ventiliert die M6gliehkeit eines Einstr6mens in die Blutbahn yon Stoffweehselprodnkten aus dem Citronens/iurecyelus, die mit P y r u v a t reagieten und es so einem Abbau zufiihren. Dagegen spreehen die heutigen Kenntnisse fiber die Strukturbindung des Citronens/~urecyelns in der Zelle. Der in den ersten Lebensstunden im Vordergrund stehende Kohlenhydratmetabolismns kann wohl am ehesten die in diesem Zeitraum erh6hten Werte erkl/~ren. I m Gegensatz zur Brenztraubensgure steht der Milehs~urespiegel im Blut in starker Abhgngigkeit yon der O~-Versorgung und der Muskelt/ttigkeit. So kann es in den ersten Minuten naeh Beginn yon Muskelarbeit dutch ein Sauerstoffdefizit zu einer Anh/tnfung yon Milehs/ture kommen. Naeh Anpassung des Kreislaufs und der DurehblutungsgrSge an die Arbeitsleistung des Muskels k o m m t es zu einem langsamen Rfiekgang der Milehss Bleibt das Sauerstoffdefizit bestehen, so h/~uft sieh die Milehs~ure welter an. Wie bekannt, k o m m t es unter der Geburt zu einer erheblichen Erniedrigung des Sauerstoffpartialdrueks im kindliehen Blur, der sieh 3 Std naeh dem Partus weitgehend normalisiert hat (SMITIt; Wm~F; u. a.). Die jedoeh 24--36 Std anhaltende ErhShung des Brenz-

Untersuchungen zum KohlenhydratstoffwechselFriihgeborener

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trauben- und Milehs/~urespiegels kann beim Friihgeborenen als Ausdruck eines O~-Mangels und einer Dysregulation der peripheren Durehblutung angesehen werden. Ein Ausweiehen des Kohlenhydratstoffwechsels auf den Pentosephosphatcyelus ist ebenfalls wegen des Sauerstoffmangels in nennenswertem MaSe nieht mSglieh. Die wenige Minuten naeh tier Geburt sieh einstellende metabolische Aeidose ( F i s c ~ u. TOVSSAnCT) kann durch die ErhShung der Brenztraubens~ure und Milchs/~ure verst~rkt werden. Die in arteriellen und venSsen Blutproben gefundenen Ergebnisse daft man verst/indlieherweise nieht auf alle anderen Organe beziehen. STAVE ffihr~e in Tierversuchen bei neugeborenen und erwachsenen Kaninehen Bes~immungen der Brenztraubens/~ure und Milehs/~ure im Vollblut durch. Bei einer groSen Streuung der Einzelwerte konnte er keine deutlichen Differenzen zwischen der Milchs/~ure- und Brenztraubens~urekonzentration im Vollblut neugeborener und erwaehsener Tiere feststellen. Bei tier Ermittlung der OrgangehaRe fand er in tier Leber neugeborener Tiere jedoch sowohl einen erniedrigten Brenztraubens/~ure- als aueh Milehs/~urespiegel. Diesen Befund kann man wohl durch die besonders regen Stoffweehselvorg/~nge bei neugeborenen Tieren erkl/~ren. Ferner wird nicht nur in der Leber, sondern aueh in der Peripherie Milehs/~ure wieder in Brenztraubens/~ure umgesetzt und so der Endoxydation zugefiihrt. In der Niere wurde yon dem vorgenannten Untersucher entgegen den Befunden in tier Leber bei den neugeborenen Tieren der Brenztraubens/~urespiegel erhSht gefunden. Die Milehs/~urekonzentration war dagegen im Nierengewebe leieht vermindert. Ein Untersehied unter Bezugnahme auf das Friseh- bzw. Trockengewieht ergab sich nicht.

c) Acetessigsi~ure im lZollblut bei Fri~hgeborenen. Bei den verschiedenen MSglichkeiten der Keton~mie ist die Ursaehe ffir eine gesteigerte KetonkSrperbildung letz~lich immer ein vermehrter Fettabbau bei gedrosseltem Kohlenhydratabbau. Diese Situation besteht bei Neu- und besonders bei Frfihgeborenen. Der Bedarf sehnell metabolisierbarer Nahrungsstoffe fiihrt zu einer baldigen ErsehSpfung der noeh ungeniigend angelegten Glykogendepots. Dies hat zur Folge, da$ ein Wechsel auf eine Fettmetabolisierung notwendig wh'd, was aueh dutch eine Anderung des respiratorisehen Quotienten gezeigt werden konnte (WER~ER). Jede StSrung des aeroben Abbaus fiihrt zu einer Zunahme der aktivierten Essigs/~ure und zur vermehrten KetonkOrperbildung. Die Tatsache einer erhShten Lactatkonzentration und die Stoffweehselbesonderheiten bei Frfihgeborenen in der ersten Lebenszeit lassen eine Zunahme der KetonkSrper erwarten.

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W. TOVSSAINT:

Erffebnisse All Ste]le der GesamtketonkSrper bestimmten wir die Acetessigs~uren bei l~eu- a n d Friihgeborenen in den ersten Lebenstagen bzw. -woehen. Abgesehen yore 1. Lebenstag, wo bei geringer Fallzahl sieh deutliche Unterschiede ergaben, lagen die Werte am 2. Lebenstag in gleicher ttShe (Tabelle 1). Am Ende der 1. Lebenswoche konnten wir in beiden Gruppen Tabelle 1 Stunden 0.--24.

Tage 25.--48.

49.--72.

4.--7.

8.--14.

15.--21.

0,36 6 0,15

0,14 16 0,10

0,21 18 0,08

0,15 7 0,12

Tag 4.--7.

1. Jahr

49.--72.

0,12 11 0,04

0,22 7 0,11

Acetessigsiiure bei Friihgeborenen n s

0,48 3 0,08

0,37 7 0,2

Stunden 0.--24. 25.-48.

Acetessigsiiure bei rei]en Neugeborenen n s

0,11 4 0,06

0,34 10 0,18

0,57 10 0,23

niedrigere, ~ber weitgehend fibereinstimmende Werte ermitteln. Bei den Friihgeborenen traten wesentliche Jmderungen im Verlauf der 3 ersten Lebenswoehen nieht mehr ein. Ungest5rte S/~uglinge his zu 1 Jahr batten im Durehschnitt eine Acetessigsiiurekonzentration yon 0,22 rag%. Da die Bildung der gesamten KetonkSrper fiber die Acetessigss verliiuft, haben wit uns auf ihre Bestimmung im Vollblut beschr/~nkt. Die vonWALKEtr beschriebeneMethode ist spezifisch und bei Einsatz einer grS~eren Vollblutmenge auch in niedrigem Bereich verl~l]lich.

Diskussion Die MSgliehkeit einer KetonkSrperbildung in der Leber ist bereits in der Fetalzeit vorhanden. H A ~ , VAVROUS~OVA,JI~AS]~K u. U~IER konnten zeigen, dal~ in der mensehlichen Leber yon Feten bis zur 17. Gestationswoehe die Fi~higkei~ vorhanden ist, Acetessigsi~ure zu bilden. Bei Untersuehungen fiber die Altersdisposition yon Aceton~mie im Kindesalter konnten KRAINICK u. I~VSSELbereits im Ss eine st~rkere Ke~oseneigung nachweisen. Nach vorangegangener 20stfindiger Nahrungskarenz war bei S-~uglingen ein erhShter BlutketonkSrpergehalt - - bereehnet als Aceton - - bis zu i7 m g % nachweisbar. Die Annahme, dal~

Untersuehungen zum Kohlenhydratstoffweehsel Fr/ihgeborener

23

junge S/~uglinge eine geringere Ketonk6rperbildung aufweisen, beruhte auf der Beobaehtung, dab die Ketonk6rperausseheidung im Urin verhs gering ist. Dies grtindet jedoeh auf der verminderten renalen Ketonk6rperelearanee in dieser Altersstufe. Das Verhgltnis zwischen Blutkonzentration lind der Gr6ge der Urinausscheidung wird yon K~AneICK u. l ~ i c ~ z aueh Ms ,,h/~morenaler Ketonindex" bezeiehnet. Der Index nimm~ naeh erh6hten Werten im S~uglingsalter bis zum Schulalter ab. Vcrfolgt man die Ketonk6rperbildung nach Nahrungskarenz in don versehiedenen Altersstufen welter, so l i g t sieh ein Maximum zwischen dem 3. und 4. Lebensjahr fcststellen. KL~r~Bi~:~ u. WEmKE stellten bei S/iuglingen eiuen KetonkSrpergehalt im Serum yon 1,21 m g % fest, der im Tagesrhythmus in den versehiedenen Altersklasscn keine statistisch gesicherten Unterschiede ergab. Bei unseren Untersuchungen war bci Fr/ihgeborenen nach Ablauf der ersten Lebenstage, in denen sich noch st~rkere Abweichungen zeigten, eine Nivellicrung vorhandcn. Die zwisehen unseren und den obengenannten Autoren sich ergebenden Differenzen erklgren sieh dutch Methodik und Bezugsgr6Be (Vollblut--Serum). Das Frfihgeborene zeigt gegenfiber dem normalgewichtigen und ausgetragenen Kind innerhalb der ersten Lebenstage einen l~tiekgang yon anf/inglieh erhShten Werten, die sich im Verlauf der 1. Lebenswoehe stabilisieren und sich nieht wesentlich yon denen Neugeborener unterscheiden. Nat/irlieh mug man bei solchen Vergleichen auch die E r n i h r u n g in Betracht ziehen. Nach S c n ~ o s s ~ A ~ u. M ~ n s c ~ A u s ~ g hat Muttermileh wegen ihres GalaktosegehMtes cine stirkere ketoly~isehe Wirkung als etwa Nahrungen, die Glucose enthMten. Die Untersuehungen dcr Ketonk6rperwerte ergaben naeh KLEINBAUMU. W E ~ K E dagegen bei Vergleieh yon Muttermilch und vcrsehiedenen l%rtigmilehen keine signifikanten Untersehiede. Es steht natiirlieh auger Frage, dab die im Vollblut oder Serum durehgefiihrten Konzentrationsbestimmungen nut annihernd das erkennen lassen, was in Wirkliehkeit gebunden an Zellstrukturen (z. B. Mitoehondrien, Cytoplasma) abls II. Untersuehungen der renMen Ausscheidung yon Metaboliten bei Frfihgeborenen Die Konzentra~ion yon Metaboliten im Vollbut wird beeinflugt dureh ,,Produktion", weitere Metabolisierung, Verteilung und renale Ausscheidung. Dutch die Minderung der renalen Ausseheidung k6nnte bei ,,normaler" Produkgion eine Spiegelerh6hung im Blur zustande kommen. Man sollte aus diesem Grunde bei Untersuchungen yon Substanzen im Blur in Abhgngigkeit yon der Zeit auch deren renale Ausseheidung priifen.

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W. TOUSSAI~T:

Nach der Geburt fallen der Niere des Neugeborenen fast schlagartig alle die Funktionen zu, die Placenta bzw. mtitterlieher 0rganismus vorher mitfibernommen hatten. In den ersten Lebenswoehen und -monaten kommt es zu einem morphologischen und funktionellen Reifungsvorgang. BArNetT vertritt die Ansicht, da$ die Entwicklung der Nierenfunktion bei Frtihgeborenen besser mit dem postnatalen als mit dem Gestationsalter iibereinstimmt. Die in den vorausgegangenen Absehnitten gesehilderten eigenen Befunde, ErhShung yon Metaboliten des Kohlenhydratstoffwechsels und anderer harnpfliehtiger Substanzen im Vollblut sind im Hinbliek auf die renalen Funktionen der Neugeborenenperiode yon besonderem Interesse. In 24 Std-Sammelurinen wurde bei Frfihgeborenen der ersten 3 Lebenswochen die Ausscheidung an Pyruvat, Lactat, Gesamtaceton und Aeetessigsaure bestimmt.

Ergebnisse Bei unseren Untersuchungen fanden wir am 2. Lebenstag 0,72 mg P y r u v a t in der gesamten Urintagesmenge. 2 Tage sp/~ter stieg der Wert auf 1,26 rag/24 Std an und zeigte nach vorfibergehendem Rfiekgang am 6. Tag eine weitere ErhShung, 8 Tage nach der Geburt auf 1,46 mg Pyruvat/Tag. W/~hrend im Alter yon 2 Woehen die Werte noch in der gleiehen Gr6Benordnung lagen, kam es 3 Wochen naeh der Geburt zu einem Rfickgang auf 1,09 rag/Tag. In der Zeit yore 2.--8. Lebenstag stellt Sich also eine Verdoppelung der Pyruvatausscheidung im Urin ein. Entsprechend den ermi~telten stark erhShten Blutwerten w/s der ersten Lebenstage h/~tte man einen hSheren ersten Ausscheidungswert erwartet. I)er geringere Wert dfirfte sich aber zwanglos dutch die physiologischen Besonderheiten der Nierenfunktion in der Neugeburtsperiode erkl/~ren. Erreehne~ man yon den 6 Sammeltagen den Dnrchschnitt, so erh~lt man einen Wert yon 1,17 rag/Tag (Abb. 7). Die Milchs/~ureausscheidung im Tagesurin betrug am 2. Lebenstag durehschnittlich 4,7 mg und erreichte am 4. Tag post partum einen Weft yon 5,62 rag/Tag, u m dann bis zum 8. Lebenstag auf 4,26 rag/Tag abznfallen. I m Verlauf der 2. und 3. Lebenswoehe stiegen die Werte dann bis auf 6,14 rag/Tag an ohne signifikante Untersehiede zu den Ausgangswerten. Da fiir die Ausseheidung yon Laetat fiber die Niere lediglieh der Blutspiegel maBgebend ist, kann man dutch Bereehnung der absoluten Lactatkonzentration in der zirkulierenden Blutmenge den prozentualen Anteil ermitteln. Nach unseren Untersuchungen betr/~gt die im Urin ausgesehiedene Milehs/~uremenge ungefghr 10--15~o der im Blur vorhandenen (Abb. 7).

Untersuchungen zum Kohlenhydratstoffwechsel Friihgeborener

25

I m Gegensatz zu den deutlichen ~nderungen der Ausscheidung yon Brenztraubensi~ure und der geringeren bei Milchs&ure waren nur geringe Schwankungen bei der Tagesausscheidung yon Gesamtaeeton und Ace~essigs~ure vorhanden.

25,0~

Lactat- und Pyruvolausscheidung im Tagesurin [ ] Lactat [ ] Pyruvat

2.5

20.01 ~ 2.0

5,01 0

0,5 2

4.

6.

8.

14.

Tog

21

Jbb. 7. Lactat- und Pyruvat~usseheidung in Milligramm im Tagessammelurin

Acetessigsoure- und Acetonousscheidur~g inq Togesurin [ ] Acetessigsdurer-]Gesamtaceton 6.05,04,0~9 3.0c~

2.0o

z,

6

8

1L

Tag

2i

Abb. 8. Ketonk6rperausseheidung in Milligramm im Tagesurin Bei den Untersuehungen Friihgeborener fanden sich am 2. Tag in der Uringesamtmenge im Durehsehni~t 0,40 mg Aeetessigs~ure. Bis zum Ende der 2. Lebenswoehe erfolgte ein langsamer Anstieg; a m 2I. Tag post p a r t u m hatte sieh ein Durehsehnittswert yon 0,67 mg/Tag eingestellt (Abb. 8). Die renale Elimination yon Gesamtaceton, bereehnet als Aeeton, verlief znr Aee~essigs/~ureausseheidung nieht parallel. Bei einem durehsehnittlichen Anfangswert yon 3,87 mg/Tag wurde bereits am 6. Lebens-

26

W. TOUSSAI~T:

tag ein Maximalwert erreicht. Nach einem deutlichen Rfickgang stellte sich die t~tgliche Ausscheidung yon Gesamtaceton in der 3. Woche auf das Niveau des vorausgegangenen Maximalwerts wieder ein (Abb. 8). Rechnet m a n die Konzentration der Acetessigs~ure und der GesamtketonkSrper in mMol urn, so k a n n m a n durch Subtraktion beider Gr5Ben ann~hernd den Gehal~ an/~-Oxybutters~ure ermitteln. Die errcchneten Konzentrationen der ~-Oxybuttersi~ure betrugen a m 2. Lebenstag 6,5 mg und erreichten einen HSchstwert a m 6. Tag nach der Geburt. Nach einem voriibergehenden l~fickgang war am Ende der 3. Lebenswoche ein dem vorausgegangenen Maximum entsprechender Wert zu finden. Tabelle 2. Konzentration der fi-Oxybuttersiiure im Sammelurin, berechnet aus der Di#erenz der Gesamtlcetonk6rper- und den Acetessigsiiurewerten

2.

4.

6.

8.

14.

21.

Tag p.p.

6,52

6,49

7,24

5,70

6,17

7,11

rag/Tag

SCHMITZ gibt ffir die Relation zwischen fi-Oxybutterss a n d Aceton ein Verh~ltnis an~ das zwischen 2:1 und 8:1 variiert. Die aus unseren Ergebnissen bercchneten VVerte liegen in der GrSBenordnung yon 2:1, das heist, an der unteren Grenze der Norm. Trotz der besonderen Stoffwechsellage beim friih- und neugeborenen Kind zeigen sich hinsichtlich der KetonkSrper kcine extrem hohen Werte. Disk~ussion

Als mSgliche Grfinde ffir die renale Funktionseinschr~nkung bei Frfihund Neugeborenen werden erstens eine geringere Produktion yon A D H (HEZLER u. ZAIMIS), zweitens ein ungenfigendes Ansprechen des distalen Tubu]us auf das antidiuretische Hormon und drittens eine verminderte Ausscheidungsrate ]Sslicher Substanzen auf Grund einer zu niedrigen glomerul~ren Filtrationsrate (BARNETT U. V]~STERDAL; ZWEYMULLER) genannt. I m Zusammenhang mit der Konzentrationseinschr'~nkung stcht der Anstieg harnpiiichtiger Substanzen im Blur - - wie z. B. Harnstoff, Harns~ure und Res~-N - - im Verlauf der ersten Lebenstage. Die MSglichkeit der Riickresorption yon Elektrolyten im Bereich des Tubulus ist ausschlaggebend fiir die Ffi.higkeit der Niere des friihgeborenen bzw. reifgeborenen Kindes, einen niedriggestellten Urin zu produzieren. Die VerdiinnungsmSglichkeit des Urins bei Friihgeborenen erreicht bereits im Verlauf der 1. Lebenswoche 50 mosmol/], die der Harnverdfinnung der Erwachsenenniere entspricht. Auf Grund all dieser Befunde mSchte man sich der Meinung yon tI~GE~LAN]) anschlieBen, dal~ der Begriff der werdenden Funktion nicht

Untersuchungen zum Kohlenhydratstoffwechsel Frfihgeborener

27

mit dem einer funktionellen Insuffizienz gleichzusetzen ist. FI~IEDEI~ISZICK stellt deshalb ffir die funktionellen ~nderungen der Niere in der Neugeburtsperiode die Bezeichnung ,Suffizienz bei eingeschr~nkter Leistungsbreite" zur Diskussion. Uber die Ausscheidung der Brenztraubens/~ure im Urin - - auch bei s Personen - - existiert keine umfangreiche Literatur. ~ u r ein geringer Tell der Autoren besch~ftigt sich mit der Frage nach der Ausscheidungsgr5Be bei gesunden Versuchspersonen. Die meisten Untersuehungen werden bei pathologischen Stoffwechselabl~ufen (z. B. Lebererkrankungen, Diabetes mellitus, Vitaminmangelzusti~nde), unter kSrperlieher Arbeit bzw. alimentiiren Belastungsversuchen durchgeffihrt. Der H a u p t g r u n d ffir die relative Seltenheit der VerSffentlichungen fiber die Brenztraubens~ureausscheidung mag auch daran liegen, dab es sich a m eine sehr labile Si~ure handelt und die Urinproben unter konstanten Bedingungen gesammelt, aufbewahrt und naeh kfirzester Zeit aufgearbeitet werden mfissen. WEITZ]~Z sowie FELIX u. Mitarb. fanden bei gesunden Erwachsenen Brenztraubenss yon 40--100 mg im Tagesurin. ScgRnI]~ gibt ffir das S~uglingsalter in Einzelportionen Werte his zu 6 m g % P y r u v a t im Urin an. Mit einer yon ihm selbst modifizierten Untersuchungsmethode gibt L]~ONgA~DI ffir das Kindesalter AusscheidungsgrSBen yon 2--3 mg/Tag an. Der yon den gesamten Untersuchungen errechnete Durchschnitt ergab fiir P y r u v a t 1,17 mg/Tag u n d liegt somit unter den yon L~O~AR])I gefundcnen Werten, wobei jedoeh die unterschiedlichen Methoden zu berficksichtigen sind. Eine erhebliche Differenz besteht gegenfiber den Werten Erwachsener. g e c h n e t man die Werte auf die Gewichtseinheit des KSrpergewichts urn, so erh/~it man bei unseren frfihgeborenen Probanden einen Durchschnittsweft yon 0,55 mg/kg/Tag, wi~hrend bei den Erwaehsenen unter Annahme eines KSrpergewichts yon 70 kg Werte yon 0,57--1,42 mg/kg K G / T a g resultieren. Man kann also sagen, dab erstaunlicherweise groi~e Unterschiede in der Pyruvatausscheidung zwischen Frfihgeborenen und Erwachsenen nicht bestehen. I n Ruhe ist die Milchsiiureausscheidung sehr gering (nach LA~G bis 0,1 g/Tag) oder fiberhaupt nicht nachweisbar. Unter st~rkerer Muskelt~tigkeit kann die Milchs~ureausscheidung bis auf mehrere Gramm ansteigen (FLSss~E~ u. KU~SCHE~; S~APP~ u. GRff~BAV~). Die bei Frfihgeborenen erhShten Werte in der ts Ausscheidung stehen wohl mit den entsprechenden Blutwerten im Zusammenhang. Sic liegen deutlich/iber denen Erwachsener. Von den ira Bint gebildeten KetonkSrpern werden die /?-Oxybuttersi~ure und die Acetessigs~ure im H a r n ausgeschieden, w/thrend Aceton sowohl im Urin als auch in der Atemluft zur E]imination kommen kann. K~A~ICK U. I~USSEL konnten zeigen, dab die im Verh~ltnis zu den

28

W. TOUSSAINT:

KetonkSrpern im Blur niedrige KetonkSrperausscheidung der S~uglinge auf einer geringeren renalen KetonkSrperclearance beruht. Ffir Erwachsene betr~gt die ts Gesamtacetonausscheidung zwischen 14,5 und 23,5 rag/Tag. VA~ SLYKE gibt - - wenn auch mit unterschiedlicher Merhode - - Werte an, die zwischen 20 und 50 mg/Tag lagen. Ffir S~uglinge waren uns Ausscheidungswerte unter normaler Diiit nieh~ zug~nglich. Wohl kommt es im Hungerzustand im Verlauf des 1. Lebensjahres zu einem st~rkeren Anstieg der Blu~acetonwerbe (KI~AI~ICK) ohne nennenswerte Acetonausscheidung im Itarn. Unter eincr ketogenen Digit stellte sieh im 1. Lebensjahr eine geringere und bei I(leinkindern eine deutlieh erhShte Acetonausscheidung im 24 Std-Sammclurin ein (Hv.YMA~ u. Howls). Die yon uns ermittelten Werte sprechen ffir eine weitgehende Konstanz des Gehalts an Gesamtaceton und Aeetessigs~ure im Tagesurin. Reehnet man auf die Gewichtseinhei~ (kg) urn, so ergibt sich bei friihgeborenen Kindern ein um den Faktor 5 bzw. 10 hSherer Wert. III. Orale Belastungen Im Rahmen unserer Untersuchungen bei Frfihgeborcnen innerhalb der ersten 3 Lcbenswochen nahmen wir einfache orale Belastungen mit Glucose bzw. Fructose vor. Auf Doppelbelastungen wurde verzichtet, da sich in der Ncugeborenenperiode tin ausgesprochencr Staubeffekt nicht einstellt. Bei den oralen Glucose- bzw. Fructosegaben haben wit aul]cr der Gesamtreduktion den Gehalt an ,,wahrer Glucose" und Fructose bestimmt. In die Un~ersuchung eingeschlossen wurde ferner noch die Bestimmung der Acetessigs~urekonzentration vor und nach der Durehfiihrung des Tests.

Ergebnisse Bei unseren frfihgeborenen Probanden zcigte sich bei einer einmaligen oralen Belastung mit 1,5 g Glucose/kg K G ein Anstieg der Gesamtreduktion yon 66 auf 104 mg~/o (Abb. 9). Das entsprich~ einer ErhShung des Wertes um 63 ~o. Die Bestimmungen der wahren Glucose ergaben einen Anstieg yon 46 auf 98 rag%, was einer Zunahme um durchschnittlieh 108~ entspricht (Abb. 10). Die Maxima wurden innerhalb der ersten 60 min erreicht. Der unterschiedliche Anstieg zwischen wahrer Glucose uud Gesamtreduktion bewirkt einen Riiekgang der Restreduktion, berechnet als Glucose (Abb. 11). Der Abfall der Restreduk~ion erfolg~e innerhalb der ersten 40 rain nach Glueosegabc mit dem Erreichen eines Tiefstwertes. In den folgenden 80--120 rain erfolgtc eine Zunahme der Restreduktion. Der Ausgangswer~ wurde innerhalb der Beobachtungszeit nicht erreicht.

Untersuchungen zum Kohlenhydratstoffwechsel Frfihgeborener 130- Gtu cose-Gobe 120-

29

Giucose-Be[ostung 1,5 g/kg KG Vo[[btut

1008060-

40

I i I i 0 20 40 60

i 90

i 120

I J 150 180 rnin

I 210

I

2z,0

Abb. 9. Gesamtreduktion im Vollblut nach oraler Belastung mit 1,5 g Glucose/kg KG bei Friihgeborenen 120-Glucose-T

T

Glucose-Belostung 1.5g/kg KG Glucose (OxydGsemeth) im Vot[b(ut

mg ~ ~oo-

50

30

I

I

I

]

I

0 20 40 60

1

90

I

I

120 150 180 rain

I

I

210

240

Abb. 10. Glucosespiegel im Vollblu~ nach oraler Belas~ung mit 1,5 g Glucose/kg KG bei Friihgeborenen GLucose-Betostung 1,5 g/kg KG Anteil. der ,,Rest-Reduktion" on der ,.Gesornt- Reduktion"

~

G[ucose Gebe

o 30-

/~20-

\Antei[e an der ,,

-

"

"

10mg~ 30-] 0

lO

n_nnO0 0 20 40 60

90

120 150 rain

OO 180

210

240

Abb. 11. GrSBe der Restreduktion (SKulen) und prozentualer Anteil an der Gesamtreduktion (Kurve) nach oraler Belastung mit Glucose bei Friihgeborenen, berechnet als Glucose

30

W. TOUSSAI~T:

Entsprechend der ~ntiketogenen Wirkung der Glucose zeigte sich 60 rain n~ch Ver~breiehung ein Riickgang der Acetessigsi~ure, der statistisch signifikant war (Abb. 12). Bis zum Ende der 4 Std wi~hrenden Beobachtungszcit blieben die Werte, abgesehen von einer kurzfristigen ErhShung (gro6e Schwankungsbrcite der Einzelwerte), in gleicher GrS]~enordnung. Die voriibergehende ErhShung der Glucosewerte nach oraler Zufuhr fiihrt bei Friihgeborenen schon zu einem deutlich an~iketogenen Effekt. G[ucose-Be[astung 1,5g/kg KG Acetessigsaure im Vo[[b[ut

0.80-~ 0'60t

GI.u Gobe cose-

0,40q 120 180 rain 240 0 60 Abb. 12. Acetessigs~uregehalt im Vollblut nach oraler Belastung mit 1,5 g Glucose pro kg KG bei Friihgeborcnen Bei der mit 1,5 g Fructose/kg KG durchgefiihrten oralen Belastungsprobe ergab sich ein Anstieg der Fructosewertc yon durchschnittlich 7,1 rag% auf einen Maximalwert yon 18,2 mg~o 40 rain nach der Verabreichung (Tabelle 3), wobei die Irrtumswahrscheinlichkei~ geringer als Tabelle 3. Fructosebelastung (Friihgeborene (n = 36) oral 1,5 g/#g KG) Minuten Fructose

0 20 40 60 90 120 150 180 210 240

mg%

Glucoseoxydase mg%

Gesaratreduktion mg%

Restreduktion mg%

7,1 ~ 3,5 13,4 ~: 4,6 18,2 ~: 7,8 17,5 ::[:5,3 15,4 • 4,3 13,4 :J: 5,4 10,9• 10,8 ~ 4,1 9,4 :j: 4,6 8,8 ~ 4,8

39 ::{:12 47 ~: 11 54 ~ 11 57 ~ 11 58 :j: 10 61 :]: 13 54~ 8 52 ~ 13 52 ~ 15 50 ~: 16

64 ~ 14 77 ~ 15 87 • 18 91 ~ 14 89 • 14 83 ~ 13 76~11 70 :t: 10 67 ~ 10 68 ~ 17

25 30 33 31 31 22 22 18 15 18

1% war. Dies entspricht einem Fructoseanstieg von 156%, bezogen ~uf den Ausgangswert. 3 Std nach Erreichen des Maximalwer~es betrug die Fructosekonzentration 8,8 mg%. Dutch die Fructoseg~be wurde die Gesamtreduktion gering beeinfluI~; sic stieg yon einem Anfangswert

Untersuchungen zum Kohlenhydratstoffwechsel Friihgeborener

31

von 64 m g % 1 Std nach dcr Fructoseapplikation auf 91 rag% an (Tabelle 3). Dies entspricht einer ~nderung um 64% des Ausgangswertes. I m weiteren Verlauf k a m es zu einem langsamen Abfall, wobei ungef~hr 3 ~ Std nach Beginn der Untersuchungen die Ausgangswcrte wieder erreicht waren. Die wahre Glucose stieg yon 39 m g % auf 61 mg~ innerhalb von 2 Std an, um dann langsam wieder auf einen Wert von 50 r a g %

70-

mg~

Fructose-Betastung 1.5g/kg KG Antei[ der Fructose en der Rest-Reduktion [ ] Fructose [ ] Rest-Reduktion Fructose-Gobe

:Oo1 0 20 40 60

90

120

150

180 rain

210

240

Abb. 13. Anteil der ~ruotose an der l~estreduktion nach oraler l~ructosebelastung bei Frfihgeborenen. SEulen: Fructose bzw. Restreduktion. Kurve: prozentualer Anteil der Fructose an der ]~estreduktion Fructose-Gabe

Fructose-Be[astung 1.Sg/kg KG Acetessigsdure im Vol.[btut

Q30~! 0

60

120

180 rain

240

Abb. 14. Aoetessigs~iurewerte im Vollblut nach oraler Fructosebelastung 4 Std nach Beginn des Tests abzufallen. Der Anstieg der wahren Glucose betrug 56% des Ausgangswertes. Bei der Berechnung der Restreduktioa aus Gesamtreduktion und wahrer Glucose gehen die erhShten Fructosewerte m i t in die Restreduktion ein. Der prozentuale Anteit der Fructose an der Restreduktion betrug bei Beginn des Tests 30% und stieg innerhalb der ersten 40 min auf 56% an (Abb. 13). I m weitercn Ver]auf blieb der prozentuale Aateil der Fructose an der Restreduktion in gleicher GrSl~enanordnung. Beide Werte wiesen einen Riickgang auf, bei dem die Relationen gewahrt blieben. I m Gegensatz zur Glucosebelastung wies die Restreduktion nach Fructosegabe keinen so starken Rtickgang auf. Nach einem Maximum, das sich 40 rain nach der Zuekerverabreichung

32

W. TovssAINT:

einstellte, blieben die Werte &st in dcr gleichen GrSBenordnung bestehen. Die Acetessigsi~urewerte zeigten w~hrend des ganzen Verlaufs nut eine geringfiigige Ver~nderung (Abb. 14) ohne Signifikanz der Unterschiede. Eine ketolytische Wirkung der Fructose zeigte sich bei diesen Versuchen nicht. Diskussion

Bel~stungsproben mit k6rpereigenen odor kSrperfremden Substanzen werden zum Studinm der Metabolisierung und der Eliminierung dcr verabfolgten Substanzen durchgeffihrt. Zur Uberprfifung der Regulationsmeohanismen der Kohlenhydrate kommt die orale bzw. intravenSsc Verabfolgung von Hexosen bzw. Pentosen in Frage. Eine weitere MSglichkeit besteht auch in der Durchffihrung der Belastungen mit solchen Hormonen, die auf den Kohlenhydratstoffwechseleinen direktcn EinfluB nehmen. Die oralo Belastung rcicht in der Regel schon aus, st~rkere StoffwechselstSrungen aufzudeeken. Die in erster Linie dazu verwendeten Kohlenhydrate sind Glucose, Fructose und Galaktose sowie gegebenenfalls auch Motaboliten des Kohlenhydratstoffwechsels.Bei der oralen Belastung spielen auBer der Metabolisierung des verabfolgten Stories auch seine Resorption, seine Verteilung in die verschiedenen Flfissigkcitsri~ume sowie die Elimination eine Rolle. Der EinfluB der Resorption kann din'oh die intravenSse Applikation weitgehend ausgeschlossen worden. Es ist jedoch dabei zu bedenken, dab bei der Resorption in der Darmwand die verabreichten Kohlenhydrate eine ffir die weitere Metabolisierlmg wichtige Umwandlung, z. B. Phosphorylierung und auch teilweise Aufspaltung, erfahren kSnnen. AuBer der einfachen Belastung mit Glucose ist seit l~ngem dnrch STAUB u. TI~AUGOTTdie orale Doppelbelastung eingeffihrt. Bei gesunden Erwachsenen ergibt die einfache Belastung mit Glucose in einer Dosierung yon 0,5--1,5 g/kg KG 60 rain nach der Vcrabreichung einen Anstieg des Blutzuckers auf ungef~hr 40%. Eine Steigerung der Glucosedosis fiber 100 g insges~mt ruft keine wesentlich weitere ErhShung des Blutzuckers mehr horror. Die Hyperglyk~mie ist nach ungef~hr 21~--3 Std wieder abgekhmgen und kann durch Stimulicrung der Insulinsekretion yon oiner hypoglyk~misehen Nachschwankung gefolgt sein (Staub-Effekt). Bei S~uglingen, Klein- bzw. Schulkindern muB man, um oinen ausreichenden Anstieg der Blutwerte zu bekommen, 1,5--1,75 g Glucose/kg KG verabreichen. Im Kindesalter zeigt sioh hinsichtlich des Verlaufs der Zuckerbelastungskurve auch bei regelreohter Durchffihrung des Belastungstests an gesunden Versuchspersonen ein EinfluB der vorherigen Ernghrung. So ist z. B. bei kohlenhydratreicher Erns und bei Ffittcrung mit Kuhmileh eine geringero tIyporglyk~mie unter der Belastung nachwcisbar (GAv.I)]~;WIESENEI~). Eine Verminderung der Kohlonhydrattoleranz

Untersuchungen zum Kohlenhydratstoffwechse] Frfihgeborener

33

kommt nach fettreicher oder ketogener Di~t und auch bei Unterernghrung zustande. Trotz dieser Einflfisse und der zusatzlieh noch weehselnden ResorptionsgrSBe konnte BEH~END~ nach Belastungen mit 1,75 g Glucose/kg KG je naeh dem Lebensalter der Probanden untersehiedliehe Kurvenverlgufe finden. Neugeborene zeigen einen nur geringen Blutzuekeranstieg um ungef~hr 40% des Ausgangswertes. Im S&uglingsalter und Kleinkindesalter zeigt sieh eine ~hnliche prozentuale Blutzuekerzunahme, jedoch liegt die Karve im ganzen gesehen etwas hSher. ]~ei Kindern im Sehulalter &hnelt der Kurvenverlauf schon weitgehend dem Erwaehsener; der B]utzuekeranstieg vom Anfangswert betrggt ungef~hr 70%. Dabei hi~lt die ttyperglyki~mie etwas li~nger an. l~erner wurde der Maximalwert schon 30 rain nach Gabe erreieht, wi~hrend im KleinMndesund Si~uglingsalter die maximale Konzentration sich erst 60 min nach der Zuckergabe einstellt. Der flache Kurvenverlauf im S~uglings- und Kleinkindesalter beinhaltet eine erh6hte Glueoseassimilation. Diese und weniger die l~esorptionsgesehwindigkeit diirfte auch ffir das etwas sp~tere Erreiehen der Maximalwerte bei Kleinkindern und Si~uglingen verantwortlich zu maehen sein. Diejenigen Glucosemengen, die beim gesunden S&ugling und Kleinkind noch ohne eine Glueosurie toleriert werden, betragen ungefiihr 3 g/kg KG. Die obere Grenze der Glucosetoleranz liegt beim Erwaehsenen bei 1,5 g/kg KG. Ein weiterer l~aktor ffir die erhShten Glucosetoleranzen der beiden ersten Altersgruppen (Siiuglinge and Kleinkinder) ist ferner noeh eine gegenfiber dem Erwachsenenalter erhShte I~ierenschwelle, die bei 190--230 rag% liegt (GAEDE). Die Doppelbelastungen nach STAUBU. TRAUGOTT, bei der 60 min nach der ersten Gabe eine zweite Glucoseverabreichnng erfolg~ zeigt, wie sehon oben angedeutet, besonders bei jungen Xindern sehr wechselnde Ergebnisse. Frfihgeborene, )Teugeborene und jfingere Sauglinge zeigen nicht den dureh reaktive Insulinausschfittung niedrigen zweiten Gipfel der Blutzuckerkurve, sondern einen weiteren Anstieg der ]31utzuekerspiegel. STEGMA:NI~U. BECK stellten bei ~Neugeborenen immer einen pathologisehen Ausfall des Tests nach Doppelbelastungen lest. Bei 24 gesunden Sauglingen fanden die Antoren aehtmal einen normalen Kurvenverlauf. Kleinkinder wiesen in einem hohen Prozentsatz einen negativen Belastungstest auf. Im Vorsehulalter und aueh im Schulalter nahm die Zahl der normalen Ausfalle beim StaubTrangott-Test zu (ScHXFE~ U. WE~N~). Diese Ergebnisse wie auch Untersuehungen yon SCHmSIER,der zu ahnliehen Resultaten kam, zeigen, dab die Durehffihrung der Glucosedoppelbelastung besonders bei jfingeren Kindern nur eine unsichere Information fiber den Kohlenhydratstoffweehse] gibt. In jedem Falle bietet eine pathologisch ausfallende Doppelbelastung keinen Anhalt fiir das Vorliegen einer RegulationsstSrung im Kohlenhydratstoffwechsel. 3 Z. Kinderheilk., Bd, 104

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W.

TOUSSAINT:

Eine weitere M6glichkeit der Prfifung des Zuckerstoffwechsels stellt die Fructosebelastung dar. Da der Itauptstoffwechsel der Fructose in der Lebcr und nur zu eincm geringen Teil in der Muskulatur und den anderen Organen abl~uft, wurde dieser Test auch zur Leberfunktionsprobe herangezogen. Die Untersuchungen wurden ebenso wie bei Glucose am nfichternen Patienten mit einer Dosis yon 1--1,5 g Fructose/kg K G durchgeffihrt. Auf Grund der sehr schnellen Assimilation k o m m t es nur zu einem geringeren Anstieg des Fructosespicgels im ]31ut. ])as Maximum der Fructosekurve wird durchschnittlich 40 rain nach der Applikation erreicht. Der Anstieg der Fructose im Vollblut betrug im Vergleich zum Ausgangswert 156%. Die Normalwerte wurden in der gleichen Zeit wie bei der Glucosebelastung erreicht. I m S~uglingsaltcr besteht, ebenso wie bei Glucose, einc erhShte Toleranz im Vcrgleich zu Erwachsenen. Bis zu 2,6 g Fructose/kg K G kSnnen ohne das Auftreten einer Fructosurie bei jungen Kindcrn verabreicht werden (FABISCH U. ETZOLD).

Unter der Fructosebelastung fiel die l~estreduktion w~hrend der vierstfindigen Beobachtungszeit nach einem Anstieg um ungef~hr 30% (40 min nach Gabe) untcr den Ausgangswert ab. Die Glucosegabe ffihrte dagegen in den ersten 20 rain nach Versuchsbeginn zu einem erheblichen Rfickgang der l~estreduktion. Der Ausgangswert wurde bei den Friihgeborenen 4 Std nach Versuchsbeginn nur zu 75% erreicht. Der Anstieg der Restreduktion nach Fructosegabe ergibt sich aus den Fructosewerten im Blur. Der prozentuale Anteil der Fructose an der Restreduktion bleibt fiber die gesamte Beobachtungszeit in einer ahnlichen GrSl3enordnung. Der Vergleich der Kurvenverlaufe nach Glucosebelastung in den verschiedenen AltcrsgTuppen ergibt bei Friihgeborenen einen st~rkeren Anstieg im Vergleich zu Sauglingen, Kleinkindcrn und Erwaehsenen. Lediglich die Ergebnisse bei Sehulkindern liegen erstaunlicherweise in der gleichen GrSl3enordnung. Der Rfickgang zu den Normalwerten geschieht in der gleichen Zeit. Das Maximum der Zuekerwerte wird mit Ausnahme der Schulkinder (30 rain) naeh 1 Std erreicht. Die Besonderheiten in diesem Altersabschnitt stehen wohl mit dem D a r m w a c h s t u m mad so mit der resorbierenden Fli~che in einem Zusammenhang. Die antiketogene Wirkung war nach Glucose giinstiger im Vergleich zur Fructose.

Zusammenfassung Die Bestimmungen des Pyruvatgehaltes im Vollblut Friihgeborener, das durch K a t h e t e r aus den Nabelgef~13en gewonnen wurde, ergab in den ersten Stunden nach der Gebart erhShte Werte. Diese fielen nach etwa 2 Std ab, lagen abet immer noch fiber den Werten bei Ss Dabei zeigten die arteriellenWertc eine geringere Tendenz zum Riickgang. Die in peripheren Blutproben in den ersten 4 Lebenswoehen ermittelten Brenztraubenss waren erhSht.

Untersuchungen zum Kohlenhydratstoffwechsel Friihgeborener

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Die Untersuchungen der Lactatkonzentrationen ergaben im Vollblut der Eabelarterie erhShte Werte, die n a t einen geringen Abfall aufwiesen. Die durch K a t h e t e r gewonnenen ven6sen Proben ergaben in den ersten 24 Std erhShte Wer~e, die bereits im Verlauf des 2. Lebenstages sich dem Eormbcreich n~herten. I n dem durch Punktion pcriloherer Venen erhaltenen Vollblut waren die Werte noch etwas erhSht, wobei auch einc erhebliche Streuung der Einzelwerte festzustellen war. Verlaufsuntersuchungen der Acetessigsi~ure im Vollblut ergaben bei Frfihgeborencn nach anf/inglieh erhShten Werten einen Abfall. Bereits in der 2. Lebenswoche lagen die Blutkonzentrationen in der gleichen HShe wie bci reffgeborenen S/iuglingen. Die Untersuchung der renalen Ausscheidung yon Metabolitcn ergab fiir P y r u v a t eincn Anstieg der Werte his zum Ende der 2. Woche. Die Lactatelimination ergab eincn geringen Anstieg in den ersten Lebenstagen mit fotgendem Rfickgang am 8. Tag pos~ p a r t u m ; danach erfolgte ein langsamer Anstieg. W/ihrend sich bei der Acetongesamtausscheidung nur geringgr~dige ~nderungen ergaben, stiegen die Acetessigs/~urewerte in der 2. Lebenswoche an, u m dann einen geringen Rfickgang aufzuweisen. E a c h einfachen oralen Belastungen mit Glucose und Fructose bci Frfihgeborenen werden Anderungen der Gesamt- und Restreduktion sowie der wahren Glucose untersucht. I m Vergleich zu anderen Altersgruppen, mit Ausnahme der Schulkinder, ergab sieh ein um ungefahr 30% h6herer Anstieg der Gesamtreduktion, bezogen auf die Ausgangswerte. Erreichen des Blutzuckermaximums und Normalisierung der Werte zeigten in den einzelnen Gruppen keine wesentlichen Unterschiede. Orale Fructosegaben ergaben eine starke prozentuale Zunahme im Blur bei niedrigen Absolutwe~en. Die Maximalwerte warden nach kfirzerer Zeit erreicht. Eine Eormalisierung erfolgte nach ungef~hr 3 Std. Literatur BARNETT, H. L. : Kidney function in young infants. Pediatrics 5, 171 (1950). --, and J. Vv,STE~DAL:The physiological and clinical significance of kidney function in young infants. J. Pedlar. 42, 99 (1953). B~R~.~D% I-I.: Diagnostic tests for infants and children. New York: Interscie. Publ. 1949. BE~G~.YER, H. U., u. E. BERET: Bestimmung yon Glucose mit Glucoseoxydase und Peroxydase. In: Methoden der enzymatischen Analyse. Hrsg.: H. U. ]3~RO~EY~I~. Weinheim a. d. Bergs~r.: Verlag Chemic 1962. BO~COMPAO~qI,P., E. EI~MACO~Ae G. RAZqKEL:Piruvicemia e glicemia nel neonato normale a termine e nel lattente. Minerva pediat. 13, 176 (1961). Documenta Geigy: Wissenschaftliehe TabeUen, 6. Au/l., 1960. EMBDE~, G., u. E. SC~MITZ:zit. in HOrrE-S~u Handbuch der physiologisch- und pathologisch-chem. Analyse. V. Band, S. 210. Berlin-G6ttingen-Heidelberg: Springer 1953. FABISeH, W., u. F. E~zoLn : Laevulose- und Galaktosetoleranz bei unreif geborenen Kindern. Z. Kinderheilk. 55, 702 (1933). 3*

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