H. ~'L~ss et al.: DNS-Synthesehemmung durch alkylierende Cytostatica 227 75. I{erren tL lg_~tss und F. IIOLZEL (Universit/~ts-Frauenklinik Hamburg-Eppendorf): Zum Meehanismus der DNS-Synthesehemmung dutch alkylierende Cytostatiea. Als Modell wurde ffir diese Untersuchungen die regenerierende I{attenleber gew~hlt, in der es zu einem synchronen Ablauf der DNS-Synthese und der sie vorbereitenden I~eaktionen kommt. Die Messung der DNS-Syntheserate erfolgte mit ttilfe yon Ci4-Thymidin, das intraperitoneal appliziert wurde. Oberhalb 18 Std nach der I{epatektomie kommt es zu einem steilen Anstieg der Thymidin-Inkorporierung, die nach 24 Std ihr Maximum erreicht. Zu verschiedenen Zeiten vor und nach der I-Iepatektomie wurde Trenimon in einer Dosierung yon 1500~/kg KSrpergewicht intraperitoneal injiziert. Die Messung der DNS-Synthese erfolgte jeweils wghrend des Maximums, also 24 Std nach I{epatektomie. In alien F~llen kam es zu einer Inhibierung des Thymidineinbaus in die DNS nach Trenimoninjektion, auch dann, wenn das Trenimon kurze Zeit vor der Thymidinapplikation injiziert wurde. Daraus ist zu sehlieBen, dab der Vorgang der DNTS-Verdoppelung selbst, n/imlich die DNS-Polymerase-Reaktion, dureh das alkylierende Cytostatieum inhibierbar ist. Eine deutlich st/~rkere Hemmung land sieh jedoeh, wenn das Trenimon kurz vor Einsetzen der DNS-Synthesephase, nimlieh 12 Std nach gepatektomie, injiziert wurde. Dieser Befund deckt sich mit Erfahrungen nach gSntgenbestrahlung. Er weist darauf hin, dab der ~lbergang yon der 1. Ruhephase in die frfihe DNS-Synthesephase besonders empfindlich ist. In diesem Zeitabschnitt werden vor allem die letzten Vorstufen, die f/ir die Verdoppelung der DNS notwendig sind, synthetisiert. Besonders wesentlich ersehein~ uns der Befund, dab auch dann eine DNS-Synthesehemmung auftritt, wenn die alkylierende Substanz 4 Std vor der tIepatektomie injiziert wurde. Die tIemmung ist fast genau so stark ausgepr/~gt wie w/ihrend der Synthesephase. Demnach sind also nicht nur die DNS-Synthese bzw. ihre vorbereitenden I~eaktionen hemmbar, sondern bereits die potentielle MSglichkeit zur DNS-Synthese bzw. Zellteilung, die in der normalen ruhenden Leber entweder gar nicht oder in einem minimalen AusmaB ausgesch6pft wird. Wir mfissen also daraus sehlieBen, dab das alkylierende Cytostaticum die Information hierffir bereits bloekieren kann, bevor sie im Bedarisfalle abgerufen wird. Da aueh diese Information in der DNS gespeiehert sein mul3, mSehten wir annehmen, dal3 der entscheidende Angriffspunk~ der alkylierenden Cytostatiea an der DNS selbst zu suchen ist. Aus den bisher vorliegenden Befunden fiber die Angriffspunkte alkylierender Cytostatiea geht hervor, dab ihr Wirkungsmeehanismus trotz 15"

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G. T~AMSet al.: Steroidhormone auf die RNS- und DNS-Synthese

geringer Abweichungen nicht sehr wesentlich yon demjenigen der RSntgenstrahlen untersehieden ist. Das betrifft, wie diese Versuche gezeigt haben, aueh die verschiedenen Phasen des Generationseyclus. Damit ist, abgesehen yon ihrer schleehten Vertr/~gliehkeit eine Kombination der Anwendung yon RSntgenstrahlen und alkylierenden Cytostatiea in der Careinomtherapie auch yon theoretisehen Standpunkt aus nieht sehr erfolgverspreehend. Es wird daher notwendig sein, Substanzen zu linden, die sich in ihren Angriffspunkten besonders hinsiehthch der einzelnen Phasen des Generationscyelus yon denjenigen der RSntgenstrahlen unterscheiden. 76. Herren G. TRAMS, D. GRt~NTHAL und H. MAASS (Universit/~tsFrauenklinik Hamburg-Eppendorf): Die Wirkung yon Steroidhormonen auf die RI~S- und DNS-Synthese in hormonabh~ingigen Mammacarcinomen der Ratte. Die hormonale Therapie spielt im Rahmen der Palliativbehandlung des Mammacarcinoms eine immer grSgere Rolle. Da die wachstumsbeeinflussende Wirkung der angewandten Steroidhormone bisher biochemisch nicht gekl~rt ist, bleibt im Einzelfall die Entscheidung schwierig, ob eine Hormontherapie durchgeffihrt werden soll, und wenn ja - welche. Fiir eine experimentelle Bearbeitung dieses Fragenkomplexes eignet sich besonders das durch 7,12-Dimethyl-benz-anthracen (DMBA) induzierte Mammacarcinom der l~atte, da es im histologischen Aufbau dem menschlichen Adenocarcinom der Mamma sehr /~hnlich ist und gleichfalls eine 1/~ngere Phase der' Hormonabh~ngigkeit durchl/~uft. In den vorliegenden Untersuchungcn wurde der Einbau markierter Vorstufen in die DNS und RIXTS als biochemischer Parameter ausgew/~hlt, um aus dessert ~nderungen mSglicherweise etwas fiber den EinfluB yon Steroidhormonen auf den DMBA-Tumor der l~atte zu erfahren. Nach 6ts Vorbehandlung der Tiere mit Progesteron (16 mg/kg/ die) oder 17-fi-Oestradiol (200 fzg/kg/die) s.c. wurden die Tumoren entnommen und als Gewebeschnitte unter Standardbedingungen mit C14Thymidin oder C14-Uridin inkubiert. Aufarbeitung der Gewebe nach einer modifizierten Methode nach SCHNeIDer. Dabei zeigte sich, dab die mittleren Einbauraten yon Cl~-Thymidin in die DNS dutch die beiden Hormone nicht wesentlich beeinfluBt werden. Die analogen Werte ffir die RNS-Synthese dagegen sind nach Oestradiolgabe deutlich erh6ht. Dieser Befund ist aueh als Hinweis daffir zu werten, dab die yon uns verwandten Tumoren fiberhaupt auf J~nderungen im endokrinen System reagieren. Der Beweis ffir eine derartige