Arch. Gyn~ik. 217, 349-365 (1974) 9 by J. F. Bergmann Miinchen 1974
Zytofotometrisch ermittelter DNS-Gehalt* im normalen, hyperplastischen und karzinomatSsen menschlichen Endometrium H. Sachs, E. U. W a m b a c h u n d K. Wfirthner Universit~its-FrauenklinikHamburg-Eppendorf (Gesch~iftsffihrender Direktor Prof. Dr. K. Thomsen) Abteilung fiir gyn~ikologische Histopathologie und Elektronenmikroskopie (Vorstand: Prof. Dr. H.-E. Stegner) Eingegangen am 13. Mai 1974
DNA C o n t e n t of Normal, Hyperplastic and M a l i g n a n t E n d o m e t r i u m , D e t e r m i n e d Cytofotometrically
Summary. The average DNA-content of normal, hyperplastic and malignant endometrium was measured within histological specimens directly. In addition to histological diagnosis cytofotometrically most cases of normal and malignant endometrium had a different DNA-pattern. There was no correlation between histological type of endometrial carcinoma and the form of DNA-histograms. 2/3 of the analysed cases of endometrial carcinoma had a peridiploid DNA-content. This is congruent with cytogenetic data of the literature. This series show a karyotype of near diploid mode for nearly 70~ of endometrial carcinoma. The DNA-histograms of endometrium with glandular-cystic hyperplasia were normal. This result confrms the hypothesis that glandular-cystic hyperplasia cannot be considered as a precancerous change. On the contrary endometrium with atypical [adenomatous] hyperplasia has an abnormal DNAhistogram probably indicative for malignancy. Zusammenfassung. Pr~iventivmedizinische Uberlegungen zielen auch beim z. Z. relativ h~iufigev zu beobachtenden E~dometriumkarzinom darauf b.in, das Korpuskarzinom durch chirurgische Beseitigung von Praekanzerosen (Abrasio, Hysterektomie) kiinftig weitgehend zu verhiiten. Das setzt in Korrelation zum klinischen Verlauf eine morphologisch exakte begriffliche Abgrenzung der endometrialen Praekanzerosen voraus. Eine zus~tzliche Hilfe bei der Beurteilung der morphologisdlen und klinischen Wertigkeit dieser Praekanzerosen, der adenomatSsen (atypischen) Hyperplasie und/oder des Carcinoma in situ des Endometrium k5nnen zytofotometrische DNS-Muster aus derartigen * DNS = Desoxyribonukleins~iure
350
H. Sachs et al.
Verfinderungen sein. Denn es ist erwiesen, dab auch praemaligne Epithellfisionen in der Mehrzahl der F~ille bereits ein atypisches, malignit~itsverd~ichtiges DNS-Histogramm haben k6nnen. Der mittlere DNS-Gehalt yon normalem- hyperplastischem und karzinomatSsem Endometrium wurde an histologischen Schnitten direkt bestimmt. Es ergab sich, dab normales und karzinomat6ses Endometrium mit dieser zytofotometrischen Methode in den meisten F~illen deutlich zusfitzlich zum histologisdaen Befund voneinander abgrenzbar ist. Sichere Korrelationen zwischen Differenzierungsgrad des Tumors und DNS-Muster wurden nicht gefunden. Fast 2/3 der gemessenen Endometriumkarzinome batten ein peridiploides DNS-Muster. Das stimmt mit zytogenetischen Befunden der Literatur iiberein. Danach wiesen ebenfalls ca. 70% der Endometriumkarzinome noch einen dem diploiden Regelklassenbereich angen~iherten Karyotypus auf. Die zytofotometrische Analyse mehrerer F~ille glandulfir-zystischer Hyperplasien des Endometrium ergab rein regelklassengebundene Histogramme ohne auffallende Polyploidisierung. Diese Hyperplasie kommt damit auch aus zytofotometrisdler Sidlt nicht als Praekanzerose in Betradlt. Dagegen wurde in allen F/illen der adenomat6sen (atypische) Endometriumhyperplasie eine malignitfitsverd~iahtige DNS-Verteilung festgestellt. Zur Beurteilung der Dignitfit und der klinischen Wertigkeit praekanzerSser Verfinderungen haben sich auch am Endometrium zytogenetische und zytofotometrische Untersuchungen als wertvolle zusfitzliche Hilfe erwiesen. So wurden bei adenomatSser Endolnetriumhyperplasie abnorme Chromosomenzahlen und Marker-Chromosomen gefnnden (Bonilla-Musoles 1971; Stanley und Kirkland 1968; vgl. Dehnhard und Mitarbeiter 1973). Unter 10 Ffillen yon adenomat6ser Hyperplasie hatten zwei eine zytofotometrisch festgestellte aneuploide DNS-Verteilung, die der invasiver Adenokarzinome des Endometrium entsprach [Wagner und Mitarbeiter 1967). Es gibt abet bisher im Vergleich zur Cervix uteri erst wenige zytofotometrische und zytogenetische Studien des normalen und pathologischen menschlichen Endometrium. Wahrscheinlich haben die ersten derartigen Untersuchungen, die zum paradoxen Resultat einer physiologischen Aneuploidie des normalen Endometrium fiihrten, bremsend gewirkt. Sie waren Ergebnis einer fehlerhaften Methodik und falscher Pr/imissen [13bersicht bei Dehnhard und Mitarbeiter 1973). Zum anderen ersdaweren Kernfiberlagerungen und Anschnitte die Zytofotometrie an histologischen Prfiparaten des Endometrium. Die yon unserer Arbeitsgruppe inaugurierte Methode der Bestimmung des mittleren DNS-Gehaltes vermeidet diese Mel3fehler. Mit der vorliegenden Untersuchung sollte gepriiff werden, ob normales und karzinomatSses Endometrium sich auch im mittleren DNS-Gehalt unterscheidet und ob es Korrelationen zwischen Differenzierungsgrad des Tumors und DNS-Mustern gibt. Aul3erdem sollte festgestellt werden, welchen DNS-Gehalt verschiedene hyperplastische Endometriumverfinderungen haben, wie z.B. die glandul~irzystische und die adenomatSse Hyperplasie.
DNS-Gehalt im menschlichen Endometrium
351
Methodik und Material Der DNS-Gehalt der Drfisenepithelien des normalen und pathologischen Endometrium wurde zytofotometrisch bestimmt. Die Einzelzellkernfotometrie ist in proliferierenden Geweben, zu denen auch das Endometrium z~ihlt, schwer durchzuffihren, well die Zellkerne sich h~iufig iiberlagern. Bei Messung des mittleren DNS-Gehaltes der Zellkerne sind die durch Kernanschnitte und 13berlagerungen verursachten Fehler ausgeschlossen. Ploidiestufen.kSnnen rechnerisch nach Erhalt diploider Normwerte festgestellt werden (Wfirthner, Sachs, Bahnsen 1973). Dieses Verfahren wurde auch in der vorliegenden Studie angewendet. Details des MeBvorganges sind kfirzlich genau beschrieben (Sachs, Stegner, Wiirthner 1974), so dais auf diese Arbeit verwiesen werden kann. In dieser Serie wurde die Me/3feldblende so welt geSffnet, daB 8 bis 15 Zellkerne gleichzeitig darin aufgenommen werden konnten. Gemessen wurden 26 MeBreihen mit 50 MelSfeIdeinstellungen pro Reihe van folgenden F~illen aus der Universit~its-FrauenklinikHamburg der Jahre 1969 bis 1972.
Normales Endometrium :t frfihe Proliferationsphase, 2 frfihe, 1 mittlere, 1 sp~te Sekretionsphase, 1 Ubergangsendometrium.
Karzinomat6ses Endometrium 1 klarzelliges Karzinom, I entdifferenziertes Karzinom, 2 differenzierte Adenokarzinome, 1 Adenoakanthom, 1 friihes (in situ wachsendes) Korpuskarzinom, 1 beginnendes Korpuskarzinom auf dem Baden einer atypischen Hyperplasie, 1 gemischtes Karzinom mit solidem und papilt~rem Anteil.
Generalisierte (homologe und heterologe) somie zirkumskripte Hyperplasien des Endometrium 2 glandul~ire Hyperplasien, 3 glanduHir-zystische Hyperplasien, 2 zystische Polypen, 2 praekanzerSse Endometrien bzw. 2 adenomatSse, atypische Hyperplasien, 1 Adenokarzinom, in situ wachsend, 1 stark proliferierendes Ubergangsendometrium. Zus~itzlich wurden zur Kontrolle Einzelzellkern-DNS-Bestimmungen van folgenden F~illen vorgenommen: 1 Proliferationsphase, 2 Sekretionsphase, 2 zystische Polypen, 1 glandul~ir-zystische Hyperplasie, 1 praekanzerSses Endometrium, 1 kleinpapill~irsolides Adenokarzinom, solider und papill~irer Teil auch bier getrennt ausgemessen. Eine statistische Abgrenzung wurde mit Signifikanztest nicht durchgeffihrt. Es wfirde damit im gegenw~irtigen Stadium der Untersuchungen eine gr6Bere Genauigkeit vorgegeben, als tats~chlich vorhanden ist (vgl. Tab. 1}.
Ergebnisse Normales Endometrium In Abb. 1 ist der rnittlere DNS-Gehalt p r o l i f e r i e r e n d e n u n d sezern i e r e n d e n E n d o m e t r i u m s dargestellt z u s a m m e n mit dem der Drfisenepithelien eines U b e r g a n g s e n d o m e t r i u m s . Diese W e r t e lagen alle u m 51 bis 53 AE/DNS. Der Bereich w u r d e als diploide Norm festgesetzt. Der Vergleich mit den E i n z e l z e l l k e r n m e s s u n g e n ergab, dais die im n o r m a l e n 25
Ard~. Gyn~ik. Bd. 217
352
H. Sachs et al.
N 3ot
Fri~he Proliferation
,g
t
a
I Fr/.ihe Sekretion
_~ I0i
30 20
F
b
Mittlere Sekretion c
Spate Sekretion d 0berg,Endometrium (Kllmakterium } e
2n
§247
AE/mittlerer DNS-Gehait/Kern
Abb. 1. Mittlerer Feulgen-DNS-Gehalt im proliferierenden und sezernierenden Endometrium sowie im Ubergangsendometrium {a-e)
N 10. 0
Proliferation
10~ 0 10.
Sekretion
~
10,
N
0
Zystischer Polyp d
a
Zystischer Polyp
b
C
Glcmduldr- zyst.Polyp
~ lo,
e
m 0 ~ 10~ E
Pri~konzerose
c~ 10-
Normales Epithel
f g
0
2n
4n
AE/DNS
Abb. 2. Feulgen-DNS-Gehalt im proliferierenden und sezernierenden sowie normalem Endometrium, in zystischen Polypen, einer glandul~ir-zystischen Hyperplasie und einem praecancer6sen Endometrium (a-g}
DNS-Gehalt im mensahlichen Endometrium
N20 ~]~1 10 0 20 e ~ 10 0 10 ~ 0 10 ~ ~0. g ~:~ ~ = 10, 0 1o 0
353
KlarzeUigesAdeno.Ca ctufdemBodeneines Adenomamalig~m a F~p.entdifferenziertes Adeno- Ca b Hochdiff.exophytisch wachs.Adeno-Ca
c
I Vorwieg.pap.Adeno-Ca m.~olid.Anteilen d [ Adeno-Akanthom e Fri.ihes Korouskarzinom f Beg.Adeno-Ca auf 4
I0. 0 10 0 10. 0
,Boden e,ine.rctlyp,
~
Hvoerptcts,e 9 soliderTell Gemischtesea pap. Te~t _
2n
,~ ~
/~n
AE / mittlerer
DNS-Gehalt/Kern
Abb. 3. Mittlerer Feulgen-DNS-Gehalt in verschiedenen Endometriumkarzinomen (a-h) Epithel (Proliferation und Sekretion) nachzuweisende geringe DNS-Synthese bei der Bestimmung des mittleren DNS-Gehaltes auf den diploiden Bezugswert reduziert wird (Abb. 2). KarzinomatSses Endometrium
Der Vergleich dieser Ergebnisse mit den Mel~werten aus karzinomatSsem Endometrium ergibt auffallende Abweichungen in den H~iufigkeitsgruppierungen der DNS-MeBwerte (s. Abb. 3}. Das klarzellige Adenokarzinom auf dem Boden einer adenomatSsen Hyperplasie war vorwiegend hypodiploid (35 bis 50 AE/DNS). Im papill~ir z. T. entdifferenzierten Karzinom, auf dem Boden eines zystisch atrophischen Endometriums gewachsen, fand sich eine triploide DNS-Stammlinie (vgl. Abb. 3 und 4). Im exophytisch gewachsenen Adenokarzinom wurde ein peridiploid-peritriploides DNS-Muster festgestellt. Ein anderes papilI/ires Adenokarzinom mit vorwiegend soliden Anteilen hatte ein diploidtetraploides DNS-Histogramm. Das Adenoakanthom war hyperdiptoid mit 45 bis 70 AE/DNS (vgl. Abb. 3 und 5). Das friihe Korpuskarzinom 25*
354
H. Sachs et al.
Abb. 4. Papill/ir-entdifferenziertes A d e n o k a r z i n o m . D N S - M u s t e r s. Abb. 3 b, VergrSl~erung 215,5 •
Abb. 5. A d e n o a k a n t h o m . D N S - M u s t e r in Abb. 3 e, V e r g r 6 B e r u n g 457,2X
DNS-Gehalt im menschlichen Endometrium
a55
Abb. 6 a. Frfihes Korpuskarzinom, DNS-Muster in Abb. 3 f und 11 c. (Derselbe Fall, zwei MeBbereiche.) VergrSlSerung 215,5 X Abb. 6 h, Detail aus Abh. 6 a. VergrSl}erur~g 4aa,5 x guter Differenzierung mit Metaplasien zeigte wieder eine mehr peridiploide DNS-Me/3werthiiufung (s. Abb. 3 und 6) (~5 bis 80 AE/DNS). Ein entsprechendes DNS-Verteilungsdiagramm bat auch das beginnende Karpuskarzinom auf dem Boden einer atypischen [adenomatSsen} Hyperptasie des Endometrium {a5 bis 80 AE/DNS) [vgl. Abh. a und 7). Das gemischte Adenokarzinom hatle einen auffallend hohen mittleren DNS-
S56
H. Sachs et al.
Abb. 7 a. Beginnendes Adenokarzinom auf dem Boden einer atypischen Hyperplasie. DNS-Muster in Abb. 3 g, Vergr6Berung 215,5 X Abb. 7b. Detail aus Abb. 7 a. Vergr6Berung 438,5X Gehalt, im s o l i d e n k l a r z e l l i g e n A n t e i l 75 bis 130 A E / D N S und im p a p i l l~iren A n t e i l 105 bis 150 A E / D N S (vgl. Abb. 3 u n d 8). Mit Einzelzellkernm e s s u n g e n k o n n t e best~itigt w e r d e n , dab d i e s e s papill~ir solide K a r z i n o m in s e i n e n s o l i d e n A n t e i l e n eine atypisch p r o l i f e r i e r e n d e Z e l l p o p u l a t i o n repr~isentiert. In s e i n e m papill~iren A n t e i l hatte es sogar v o r w i e g e n d tetra- u n d h 6 h e r p l o i d e D N S - M e B w e r t e (Abb. 9).
DNg-Gehalt im menschlichen Endometrium
357
Abb. 8. Gemischtes Korpuskarzinom. Papill~irer Teil. DNS-Muster in Abb. 3 h, Vergr61~erung 215,5 X N E
Papill~.r-solides Adeno-Ca
50 I~ ~
o
,~I
5 E
solider Teil Gemischtes Capapil[i~rer Tell
a b
0
2n
l~n
8n
AEIDNS
4 Abb. 9. Feulgen-DNS-Gehalt im gemischten Adenokarzinom (Einzelkernmess.ungen (a-c)). Erg~nzendes DNS-Muster z u Abb. 3 h
Generalisierte [homologe und heterologe) und zirkumskripte Hyperplasien des Endometrium Als eindeutig gutartige Hyperplasie des Endometrium wird die glandul~re und die glandul~ir-zystische Endometriumhyperplasie angesehen. Wie die Messungen des mittleren DNS-Gehaltes der Drfisenepithelien in den vorliegenden F~illen ergaben, hatten derartige Hyperplasien wie auch ein zystischer Polyp, ein deutlich erkennbar diploides, also Regelklassen-DNS-Muster (Abb. 10). Auch ein anderer zystischer Polyp und ein weiteres Ubergangsendometrium hatten vorwiegend diploide DNSWerte (Abb. 11). Dagegen wurde ffir ein praekanzerSses Endometrium (adenomatSse Hyperplasie) mit starker Proliferation der Driisenepithe-
358
H. Sachs et N 20 10 0 c I0
GIondul~ir-zystische Hyperplosie
a Glandul~r-zystische Hyperplasie b
A
&o C ~I0
-
~j~..Zystischer
~o
_~ 20
~
~ 10 ~
,•
al.
Polyp
Glandul~tre Hyperplasie
0
c
d
Gtard. Hyperplosiemit gering zyst.erweiterlen Dri3sen e Gland.-zyst.Hyperplosie, stark proliferierend f
20 10 0 10 0
I
2n ~
A E lmittlerer DNS-Gehalt/Kern
Abb. 10, Mittlerer Feulgen-DNS-Gehaltim glandul~ir-zystischenund glandul~irhyperplastischen Endometrium sowie in einem zystischen Polypen (a-f)
N 100 10. C
8~o
f= 9 -7, 10.
~o ~o
~
~
Prakanzerose
a_
atypische ~yperplasie b NI Adenocarcinoma, in situ wachsend c
f•
~
10 0
2n
Zystischer Polyp d Hyperplq.stische, klimakt, Ube~jongsschleimhout e AE/mittterer DNS- Gehalt/Kern
Abb. 11. Mittlerer Feulgen-DNS-GehaItin pr~ikanzer6semEndometrium (vgI. Abb. 12) und einer adenomat/Ss-atypischenHyperplasie, einem Adenokarzinora, in situ wachsend (vgl. Abb. 6), einem zystischen Polypen sowie einem klimakterischen Ubergangsendometrium (a-e)
DNS-Gehalt im menschlichen Endometrium
359
Ahb. 12. Prakanzer6ses Endometrium. Atypische, adenomatSse Hyperplasie. DNg-Muster s. Abb. 11. VergrSBerung 457,2 X lien ein h y p o d i p l o i d e s D N S - H i s t o g r a m m gemessen. Die m e i s f e n DNSW e r t e lagen zwischen 30 bis 50 bzw. 30 bis 60 A E / D N S (Abb. 11 u n d 12) (vgl. auch Tab. 1). Bei e i n e m a n d e r e n Fall von atypischer (adenomatSser) H y p e r p l a s i e w u r d e ein irregular d i p l o i d e s D N S - H i s t o g r a m m ermittelt. Ein A d e n o k a r z i n o m des E n d o m e t r i u m ohne Invasion, das in situ (ira E n d o m e t r i u m ) wuchs, h a t ein ~ihnlich p e r i d i p l o i d e s D N S - M u s t e r (Abb. 11).
Statistische Zusammenfassung der Mej~ergebnisse Die Tabelle I enth~lt die Z u s a m m e n f a s s u n g der arithmetischen Mittel d e r DNS-MeBwerte. Hinzuzuffigen ist, dab im n o r m a l e n E n d o m e t r i u m 88~ bei den H y p e r p l a s i e n 59,7~ bei den p r a e k a n z e r S s e n F~llen 32,6~/o u n d bei d e n K a r z i n o m e n 18,49/0 d e r DNS-MeBwerte des m i t t l e r e n DNSG e h a l t e s im Bereich y o n 2 n +_ 2 s gelegen waren. Tabelle 1. Arithmetisches Mittel der MeBwerte [N = MeBfeldeinstellnngen) Abb. 1 xAE/mittlerer s N DNS-Gehalt/ Kern friihe Proliferation 51,03 __. 2,72 50 frfihe Sekretion 50,00 _+ 2,85 50 frfihe Sekretion 51,90 _ 3,13 50 mittlere Sekretion 50,00 • 2,33 50 sprite Sekretion 48,87 + 1,19 50 Ubergangsendometrium 47,79 • 5,19 50
360
H. Sachs et al.
Abb. 2 Proliferation Sekretion cystischer Polyp cystischer Polyp glandul~ir-cystische Hyperplasie Praecancerose Norm. Epithel Abb. 3
xAE/DNS/Kern 3,99 4,44 5,79 3,53 3,75 3,12 3,13
s • • • • • • •
1,22 1,03 1,79 0,81 1,64 1,13 1,10
s
N 30 3O 30 30 30 30 30
klarzelliges Adeno-Ca papill~res Adeno-Ca exophytisches Adeno-Ca papill~res Adeno-Ca Adenoakanthom frfihes Korpus-Ca beginnendes Korpus-Ca gemischtes Korpus-Ca solid gemischtes Korpus-Ca papill~r
xAE/mittlerer DNS-Gehalt/ Kern 44,15 75,43 59,38 86,48 59,48 55,40 56,40 99,14 130,83
N
• • • • • • + • •
3,10 7,56 17,08 17,35 10,02 11,48 11,05 14,01 13,60
50 50 50 50 50 50 50 50 50
Abb. 10 papill~r-solides Adeno-Ca solider Teil papill~rer Teil
xAE/DNS/Kern 5,88 6,66 14,39
s • 2,27 • 3,22 • 5,26
N 30 30 30
Abb. 11
s
N
glandulfir-cystische Hyperplasie glandul~ir-cystische Hyperplasie cystischer Polyp glandui~ire Hyperplasie glandul~re Hyperplasie glandulfir-cystische Hyperplasie
xAE/mittlerer DNS-Gehalt/ Kern 55,51 49,94 49,31 52,30 48,95 50,94
• • • • • ~
8,14 6,56 10,71 4,33 4,60 7,69
50 50 50 50 50 50
Abb. 12 Praecancerose (aden. Hyperpl.) atypische aden. Hyperplasie Adeno-Ca, in situ wachsend cystischer Polyp Ubergangsendometrium
xAE/DNS/Kern 43,50 51,56 46,58 48,75 51,70
s • 7,01 • 12,03 --- 7,39 • 6,86 • 3,96
N 50 50 50 50 50
Diskussion Im Gegensatz zu den zytogenetischen B e f u n d e n y o n Hughes u n d C s e r m a l y 1965, die eine physiologische A n e u p l o i d i e des menschlichen E n d o m e t r i u m feststellten, k a n n nach n e u e r e n E r g e b n i s s e n das n o r m a l e menschliche E n d o m e t r i u m als diploide Z e l l p o p u l a t i o n mit z y k l u s a b h ~ n glgen D N S - S y n t h e s e n a n g e s e h e n w e r d e n (vgl. D e h n h a r d u n d Mitarbeiter
DNS-Gehalt im menschlichen Endometrium
361
1973). Diese Euploidie ist beim manifesten Korpuskarzinom verlorengegangen. Auffallend im Vergleich zum Zervixkarzinom und anderen Karzinomen ist abet die Tatsache, dab bei fast 2/8 der Endometriumkarzinome in zytogenetischen Analysen diploide und peridiploide Karyotypen festgestellt wurden. Nur 1/3 der Endometriumkarzinome war h6herploid, z. B. peritriploid (Dehnhard und Mitarbeiter 1973; s. a. bei Dallenbach-Hellweg 1969). Bei adenomat6ser Hyperplasie wurden ebenfalls abnorme Chromosomenmuster aufgezeigt (Bonilla-Musoles 1973; Stanley und Kirkland 1968; Baker 1968). Die zytofotometrisch gewonnenen DNS-Muster invasiver Endometriumkarzinome dieser Studie stimmen mit den zytogenetischen Daten weitgehend iiberein (Abb. 3). In fast 2/3 aller F~ille wurde eine vorwiegend peri-diploide MeBwertanordnung gefunden. Sichere Korrelationen zwischen Differenzierungsgrad des Karzinoms und dem DNS-Histogramm wurden dagegen nicht ermittelt (vgl. Atkin und Richards 1956; Atkin, Richards und Ross 1959). Das normale proliferierende und sezernierende Endometrium und das Ubergangsendometrium sind im Gegensatz zu diesen Befunden immer diploid (vgl. Sachs 1966, 1967). Die Streuung der MeBwerte ist aber in diesen F~illen kleiner als bei den Karzinomen (s. Tab. 1). Die Korpuskarzinome sind nach diesen Ergebnissen mit dem mittleren DNS-Gehalt und an der atypischen Form der Histogramme zytofotometrisch deutlich zu erkennen. Damit stimmen auch die Ergebnisse antoradiographischer Analysen am normalen und karzinomatSsen Endometrium iiberein (Fettig 1965). Auch einzelzellzytofotometrisch wurde dieses Ergebnis an ausgew~ihlten Fallen dieser Studie best~itigt Is. a. Harkin 1956, 8 F~ille normalen Endometriums; Wagner und Mitarbeiter 1967, 6 zystisch-glandul~ire Hyperplasien, 6 Adenokarzinome des Endometriums, 10 adenomat6se Hyperplasien zytofotometrisch untersucht). Die Frage, ob strukturelle und numerische Ghromosomenver~inderungen und damit differente DNS-Mengen in Tumorzellen obligates prim~ires Malignit~itsmerkmal sind oder sekund~ire Ph~inomene darstellen, ist noch unentschieden. Wahrscheinlich vollzieht sich die maligne Entartung innerhatb eines I~ingeren Zeitraumes fiber eine progressive Transformation des Ghromosomenmusters in den Zellen schon vor Beginn des invasiven Wachstums (vgl. Dehnhard und Mitarbeiter 1973). Das wiirde heif~en, die meisten Karzinome entstehen in situ und wachsen zun~ichst auch in situ. Sie sind in dieser praekanzerSsen Wachstumsphase nicht allein histologisch, sondern wahrscheinlich auch schon zytogenetisch und zytofotometrisch und damit quantitativ meBbar zu identifizieren. Die h~iufigste Praekanzerose des Endometrium ist die adenomatSse [atypische) Hyperplasie. Ihre Riickbildungsf~ihigkeit oder Progressionstendenz zum Adenokarzinom kann offenbar allein nach hlstologischen Kriterien nicht mit ausreichender Sicherheit beurteilt werden. Der Uber-
362
H. Sachs et al.
gang v o n d e r adenomatbsen Hyperplasie zum Endometriumkarzinom erfolgt in den meisten Ffillen erst nach der Menopause. Dodl ist die adenomat6se Hyperplasie des Endometriums jfingerer Frauen keineswegs immer rfickbildungsffihig (Dallenbach-Hellweg und Mitarbeiter 1971; Held und Mitarbeiter 1973). Mit ersten zytogenetischen und zytofotometrischen Befunden ist in Einzelffillen diese klinische Einstufung der adenomat6sen (atypischen) Hyperplasie als Praekanzerose besttitigt worden (Bonilla-Musoles 1971; Wagner und Mitarbeiter 19671. Wagner und Mitarbeiter (1967] sahen aber nut in zwei yon zehn zytofotometrisch untersuchten adenomatSsen Hyperplasien des Endometrium ein aneuploides DNS-Histogramm. Sie folgern daraus, dab diese Praekanzerose des Endometriums wahrscheinlich noch nicht exakt genug definiert ist. Nach Buehl und Mitarbeiter (1964) gibt es adenomatSse (atypische) Hyperplasien mit zytologischen Kriterien der Malignitfit. Sie sollten besser als Carcinomata in situ des Endometriums bezeichnet werden. Abgrenzbar davon sind adenomatSse Hyperplasien, denen diese Merkmale fehlen. Die beiden zytofotometrischen aneuploiden adenomatSsen Hyperplasien yon Wagner und Mitarbeiter (1967) hatten zugleich auch die morphologischen Kriterien des Carcinoma in situ [Buehl und Mitarbeiter 1964; Dallenbach-Hellwig 1969). Das Carcinoma in situ des Endometrium wurde schon 1949 yon Herfig und Mitarbeiter beschrieben (vgl, Dallenbach-Hellwig 1969; Gore und Hertig 1966; Buehl und Mitarbeiter 1964; Keller 1956; Held und Mitarbeiter 1973). Solche Ffille haben anscheinend eine Ubergangszeit von 1 bis 11 Jahren zum invasiven Karzinom (Mfiller 1962; Mfiller und Keller 1957, zitiert bei Held und Mitarbeiter 1973). Nach diesen Autoren gibt es einen hellzelligen (eosinophilen) und einen dunkelzelligen (nicht eosinophilen) Typ des Carcinoma in situ endometrii (Stadium 0 des Korpuskarzinoms). Bei der adenomat5sen Hyperplasie sind drei Schweregrade unterschieden worden: milde, mittlere und schwere Formen [Gusberg und Kaplan 1963; Campell und Barter 1961, zitiert bei Held und Mitarbeiter 1973). Diese Gruppierung hat anscheinend keine klinischen Konsequenzen. Nach Mfiller [zitiert bei Held und Mitarbeiter 1973) entspricht der schwerste Grad der adenomat6sen Hyperplasie prognostisch dem Carcinoma in situ des Endometrium. Die in dieser Studie gemessenen praekanzer6sen Endometriumareale (atypische, adenomat6se Hyperplasien) hatten nicht die zytologischen Kriterien des Carcinoma in situ endometrii. Zytofotometrisch wurden vorwiegend peridiploide DNS-Werte wie bei mehreren invasiven Karzinomen festgestellt, aber keine breite Streuung fiber mehrere Regelklassenbereiche (Abb. 11). Die glandultire oder glandul/ir-zystische Hyperplasie des Endometriums wird im Gegensatz zur adenomat5sen Hyperplasie nicht als
DNS-Gehalt im menschlichen Endometrium
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Praekanzerose bewertet. Die DNS-Muster solcher Art hyperplastischer Endometriumffille dieser Studie waren praktisch rein diploid und damit auch zytofotometrisch nicht malignitfitsverdfichtig. Wahrscheinlich gibt es such am Endometrium eine mehr ruhende Form der Praekanzerose, das Carcinoma in situ und eine proliferative Form, die adenomatSse Hyperplasie. Bei der einen Form stehen die zellindividuellen Atypien im Vordergrund des histologischen Bildes, bei der anderen Form die Proliferation. Wie bei den Dysplasien und Oberflfichenkarzinomen der Cervix uteri kann wahrscheinlich aus beiden Formen, dem Carcinoma in situ-Stadium des Endometrium und der adenomatSsen (atypischen) Hyperplasie, der Umschlag in das invasive Karzinom erfolgen. Beide, Carcinoma in situ und adenomat6se Hyperplasie, kSnnen auch nebeneinander beobachtet werden. Die Bearbeitung des Themas kann dadurch erschwert sein, dab in neuerer Zeit infolge unphysiologischer exogener Hormonzufuhr ganz ungewShnliche Endometriumverfinderungen beobachtet wurden [Schmidt 1968}. Tierexperimentell konnte jedenfalls bei mehreren Spezies iiberzeugend die Sequenz Dysplasie-Carcinoma in situ bzw. atypische Proliferation und invasives Endometriumkarzinom aufgezeigt werden [Baba und yon Haam 1967; vgl. auch Held und Mitarbeiter 1973, dort Abb. 22). Zytofotometrisch lfil~t sich die Abgrenzung der praekanzerSsen Endometriumver/inderungen mit der Aufstellung kernspezifischer Chromatindichtediagramme verbessern, gewonnen mit einem kontinuierlichen, computerprogrammierten und ausgewerteten Scanning der Zellkerne, wie die Untersuchungen von Wied und Mitarbeiter gezeigt haben (1968, 1969 ft.). Die daf/ir erforderliche Apparatur ist abet bisher nur in wenigen bestausgeriisteten Laboratorien grolSer zytologischer Zentren verffigbar. Zudem ist die Methode vorerst noch sehr zeitaufwendig, wie auch eigene Erfahrungen mit dem Cytoscan der Firma Zeiss an normalen und atypischen Plattenepithelien der Cervix uteri ergaben (Sachs, Bahnsen, Stegner 1972).
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