Band 72Band · Supplement xx · Supplement 2 · September 1 · xxx 2013
Zeitschrift für
Rheumatologie Abstracts zum 41. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie Heidelberg / Mannheim, 18. bis 21. September 2013
www.ZeitschriftfuerRheumatologie.de www.springermedizin.de
I nhalt
Zeitschrift für Rheumatologie
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Band 72
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Suppl 2
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September 2013
4 1. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie
z Editorial 19
G rußwort H.M. Lorenz, H. Dinges, J. Grulich-Henn
z Abstracts der Postersessions
Titelbild: © Fotolia, Bildkomposition: Teitge Media
20
DI – Diagnostik & Bildgebung
32
ER – Experimentelle Rheumatologie
46
ER-I – Experimentelle Rheumatologie – Immunobone
49
EV – Epidemiologie & Versorgungsforschung
59
FA – Der besondere Fall
77
KR – Pädiatrische Rheumatologie
96
OS – Osteologie
100
RA – Rheumatoide Arthritis
120
RO – Rheuma-Orthopädie
121
SP – Spondyloarthritiden
131
V – Verschiedenes
139
VK – Vaskulitiden & Kollagenosen
156
Autorenindex
Herausgeber
Zeitschrift für Rheumatologie
OrganderDeutschenGesellschaftfürRheumatologie,derÖsterreichischenGesellschaftfürRheumatologie undRehabilitation,derSchweizerischenGesellschaftfürRheumatologie,desBerufsverbandesDeutscher Rheumatologen,derGesellschaftfürPsychosomatikinderRheumatologie,derDeutschenGesellschaftfür OrthopädischeRheumatologieundderDeutschenGesellschaftfürInnereMedizin Schriftleiter/Editor-in-Chief Prof.Dr.U.Müller-Ladner, Lehrstuhl für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie der Justus-Liebig Universität Giessen, Abteilung Rheumatologie und klinische Immunologie, Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim Redaktionsteam/Editorialoffice Prof.Dr.U.Lange(Stellvertretender Schriftleiter), A.Mexia (Redaktionsassistenz), Kerckhoff-Klinik GmbH, Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie, Bad Nauheim Herausgeber/Editors Prof.Dr.G.-R.Burmester, Berlin Prof.Dr.W.Graninger, Graz Prof.Dr.H.-I.Huppertz, Bremen Prof.Dr.E.Märker-Hermann, Wiesbaden Prof.Dr.A.Radbruch, Berlin Prof.Dr.W.Rüther, Hamburg Prof.Dr.G.Schett,Erlangen Prof.Dr.M.Schneider, Düsseldorf Prof.Dr.J.Smolen, Wien Prof.Dr.B.Swoboda, Erlangen Prof.Dr.P.M.Villiger, Bern Prof.Dr.A.Zink, Berlin Rubrikherausgeber/Sectioneditors CMEZertifizierteFortbildung/Continuingmedicaleducation: Prof. Dr. J. Wollenhaupt, Hamburg • Prof. Dr. O. Distler, Zürich Prof. Dr. J. Grifka, Bad Abbach • Prof. Dr. M. Fleck, Bad Abbach AktuellesausderklinischenImmunologie/Latestdevelopments inimmunology: Prof. Dr. R.E. Schmidt, Hannover • Prof. Dr. P. Lamprecht, Lübeck HotTopics/HotTopics: Prof. Dr. U. Müller-Ladner, Bad Nauheim Prof. Dr. U. Lange, Bad Nauheim Kasuistiken/Casereports•Bild&Fall/Clinicalpicture&case: PD Dr. E. Reinhold-Keller, Hamburg • PD Dr. F. Moosig, Lübeck / Bad Bramstedt KlinischeStudienkurzgefasst/Clinicalstudiessummarized: Prof. Dr. B. Hellmich, Kirchheim-Teck • Prof. Dr. I. Kötter, Stuttgart Prof. Dr. K. Krüger, München
Rubrikherausgeber/Sectioneditors Labortechniken/Laboratorytechniques: Prof. Dr. U. Müller-Ladner, Bad Nauheim • Prof. Dr. U. Lange, Bad Nauheim NeuesausderForschung/Latestdevelopmentsinresearch: Prof. Dr. A. Radbruch, Berlin • Prof. Dr. H. Schulze-Koops, München Originalien/Originalpapers: Prof. Dr. U. Müller-Ladner, Bad Nauheim Prof. Dr. U. Lange, Bad Nauheim WegbereiterderRheumatologie/Pathfindersinrheumatology: Prof. Dr. W. Keitel, Vogelsang Versorgung/Healthcare:Dr. E. Edelmann, Bad Aibling Prof. Dr. W. Graninger, Graz • Prof. Dr. W. Mau, Halle/Saale Prof. Dr. P. M. Villiger, Bern Beirat/Advisoryboard Prof.Dr.M.Aringer,Dresden • Prof.Dr.J.Braun, Bochum/Herne Prof.Dr.K.Brune, Erlangen • Prof.Dr.H.Burkhardt, Frankfurt a.M. Prof.Dr.F.Buttgereit, Berlin • Dr.R.E.Fischer-Betz, Düsseldorf Prof.Dr.J.Freyschmidt, Bremen • Dr.G.Ganser, Sendenhorst Prof.Dr.S.Gay, Zürich • Prof.Dr.Dr.G.Geisslinger, Frankfurt Prof.Dr.E.Genth,Aachen • Prof.Dr.E.Gromnica-Ihle, Berlin Prof.Dr.W.L.Gross, Lübeck • Prof.Dr.P.Herzer, München Prof.Dr.G.Horneff, St. Augustin Prof.Dr.W.Jäckel, Bad Säckingen/Freiburg Prof.Dr.J.Kekow, Vogelsang-Gommern Prof.Dr.H.Kellner, München • Prof.Dr.G.Keyßer, Halle Prof.Dr.C.Kneitz, Rostock • Prof.Dr.V.Krenn, Trier Prof.Dr.J.G.Kuipers, Bremen • Prof.Dr.H.-J.Lakomek, Minden Prof.Dr.H.-M.Lorenz, Heidelberg • Prof.Dr.B.Manger, Erlangen Prof.Dr.B.A.Michel,Zürich • Dr.R.Mierau, Aachen Dr.E.Neumann, Bad Nauheim • Prof.Dr.Dr.H.H.Raspe, Lübeck ProfDr.G.Riemekasten, Berlin • Prof.Dr.M.Rudwaleit, Berlin Prof.Dr.B.Schoser, München• Prof.Dr.J.Sieper,Berlin PDDr.B.Simmen,Zürich • Prof.Dr.Ch.Specker, Essen Prof.Dr.R.Voll, Freiburg • Prof.Dr.J.Zacher, Berlin Prof.Dr.H.Zeidler, Hannover
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[email protected]
Vorwort Z Rheumatol 2013 [Suppl 2] · 72:19–162 DOI 10.1007/s00393-013-1255-1 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
41. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) Heidelberg / Mannheim, 18. bis 21. September 2013
Vorwort Liebe Kolleginnen und Kollegen, liebe Freunde der Rheumatologie, im Namen der DGRh, der DGORh und der GKJR begrüßen wir Sie ganz herzlich zu unserem diesjährigen Kongress in der RheinNeckar-Region. Wir als Kongresspräsidenten haben uns bemüht, auch dieses Jahr ein interessantes und anregendes Forum der rheumatologisch fundierten Diskussion, des Gedankenaustausches und des Lernens anzubieten. Darüber hinaus wollen wir Ihnen die Möglichkeit bieten, über den Tellerrand des eigenen rheumatologischen Teilbereichs hinauszublicken und andere Teilaspekte unseres breit und systemisch aufgestellten, hochinteressanten Faches kennen zu lernen und somit den Horizont zu erweitern. Nicht zuletzt zielen diese Kongresse auf die Verbesserung von Versorgung und Behandlung unserer Patienten. Der Kongress soll wie immer viele Möglichkeiten zum fachlichen und persönlichen Austausch bieten, er soll die Interdisziplinarität in und außerhalb unseres Faches widerspiegeln. Entsprechend haben wir als Kongresspräsidenten die Präsentation besonderer klinischer Fälle, die interdisziplinäre klinische Immunologie, die Besonderheiten des Synoviums als ganz besonderes Gewebe sowie eine gesundheitspolitische Podiumsdiskussion zu den Problemen der Off-label-Therapie ins Zentrum des Kongressprogrammes gerückt. Ganz wichtig war uns jedoch auch, die Sessions nicht getrennt in Pädiatrie, Innere Medizin
und Orthpädie aufzustellen, sondern zu einem übergeordneten Thema fachkundige Redner aus allen Teilgebieten der Rheumatologie einzuladen und das Programm somit sehr interdisziplinär und bunt anzuordnen. Nicht nur – aber besonders auch im Südwesten unserer Republik – ist der Schulterschuss zwischen den Rheumatologen und den Patientenorganisationen, insbesondere der Rheumaliga eng. Der Patiententag am Samstag soll dies bestätigen: Er wird in den Kongresshallen des Rosengartens parallel zum Kongress stattfinden. Die Patienten sind (nach Anmeldung über die Rheumaliga) herzlich dazu eingeladen. Wir freuen uns sehr, dass eine große Anzahl von Abstracts eingereicht wurde, so dass wir heuer zum ersten Mal zwei PosterSessions am Donnerstag und Freitag organisieren werden. Dies soll die Wertigkeit der Postersitzungen hervorheben und gewährleisten, dass um die Poster ausreichend Platz vorhanden ist und somit die Diskussion mit den Präsentierenden erleichtert und verbessert wird. Erneut widmen wir viel Aufmerksamkeit dem rheumatologischen Nachwuchs. Das Studentenprogramm mit 65 Medizinstudenten aus ganz Deutschland wird erneut in den Kongressablauf integriert werden. Erfreulicherweise – oder leider – mussten bei der großen Anzahl von Bewerbern die Plätze per Los vergeben werden. Dies zeigt, dass die Medizinstudenten dieses Angebot dankbar und interessiert aufnehmen und wir hier eine Möglichkeit haben, den Nachwuchs für unser Fach zu begeistern. Bereits jetzt besten Dank an die Betreuer der Studenten – die Resonanz aus dem letzten Jahr
war hervorragend, wir sind sicher, dass dies auch dieses Jahr ähnlich gut ankommen wird. Wie bereits auch in den letzten Jahren werden in der Summary-Session am Samstag wieder Posterpreise vergeben, die Vorsitzenden der Poster-Sessions werden hierzu geeignete Poster wählen und den Kongresspräsidenten zur Preisvergabe vorschlagen. Wir freuen uns auf eine zahlreiche und aktive Beteiligung. Wir sind bereits jetzt gespannt auf Ihre Beträge, freuen uns auf vier lebendige Tage in Heidelberg und Mannheim und heißen Sie in der Kurpfalz herzlich willkommen. Ihre Prof. Dr. med. H.-M. Lorenz Tagungspräsident der DGRh
Dr. med. Harald Dinges Tagungspräsident der DGORh
Dr. med. Jürgen Grulich-Henn Tagungspräsident der GKJR
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Abstracts Diagnostik & Bildgebung DI.01 MRT-Bildgebung der Iliosakralgelenke bei Verdacht auf Spondyloarthritis – Vergleich zwischen TSE- und GRE-Sequenzen zum Nachweis struktureller Veränderungen P. Hoffstetter1, C. Dornia1, M. Fleck2, W. Hartung2, B. Ehrenstein2, C. Stroszczynski3 1 Asklepios Klinikum Bad Abbach, Institut für Röntgendiagnostik, Bad Abbach, 2Asklepios Klinikum Bad Abbach, Klinik und Poliklinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Bad Abbach, 3Universitätsklinikum Regensburg, Institut für Röntgendiagnostik, Regensburg Einleitung. Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist das bildgebende Verfahren der Wahl zur frühen Diagnose und zum Management der Spondyloarthritis (SpA). Gemäß ASAS/OMERACT-Empfehlungen werden die bei SpA zu beobachtenden MRT-morphologischen Veränderungen in entzündliche und strukturelle Veränderungen unterteilt. Diese Einteilung gilt sowohl für die Wirbelsäule, als auch die Iliosakralgelenke (ISG). Für letztere empfiehlt die ASAS die Verwendung von Gradientenecho(GRE)-Sequenzen zum optimierten Nachweis von Erosionen und Knochenneubildungen. Der Zugewinn an diagnostischer Information von GRE – gegenüber Turbo-Spin-Echo(TSE)-Sequenzen ist bisher jedoch noch nicht wissenschaftlich belegt. Das Ziel ist der Vergleich von TSE- und GRE-Sequenzen hinsichtlich der Nachweismöglichkeit struktureller ISG-Veränderungen bei Patienten mit Verdacht auf SpA. Methoden. Retrospektive Auswertung von 114 MRT der ISG, die bei Pat. Mit V. a. SpA im Zeitraum 02/12–12/12 erfolgten. Die Untersuchungen wurden verblindet von zwei Radiologen getrennt hinsichtlich struktureller ISG-Veränderungen ausgewertet. Zunächst wurde pro Patient nur eine axiale T1-TSE-Sequenz (TE 12 ms, TR 651 ms) beurteilt, in einer um 4 Wochen zeitversetzten zweiten Auswertung nur eine axiale T2GRE-Sequenz (TE 9 ms, TR 667 ms). Die ISG wurden, entsprechend des Chronizitätsscores nach Hermann et al. (2004), getrennt für links und rechts von 0–4 klassifiziert, und ein Summenscore (Maximalwert 8) gebildet. Die Interobserverreliabilität wurde nach Cohens Kappa, die Signifikanz der Unterschiede der Summenscores mit dem WilcoxonTest berechnet. P-Werte <0,05 wurden als signifikant gewertet Ergebnisse. 114 Patienten wurden eingeschlossen ([weiblich: 66 (58%), männlich: 48 (42%), medianes Alter: 43 Jahre (20–82), HLA-B27 positiv: 70 (61,4%)]. Die Patienten wiesen folgende Erkrankungen auf: 27 Spondylitis ankylosans (23,7%), 24 Psoriasisarthritis (21,1%), 14 undifferenzierte SpA (12,3%), 5 enteropathathische SpA (4,4%) und 2 PMR (1,8%). 42 Patienten (36,8%) hatten keine rheumatologische Erkrankung. Die Übereinstimmung der Scores betrug zwischen den beiden Auswertern 93–95%, die Kappa-Values 0,86–0,90, ohne signifikanten Unterschied zwischen beiden Seiten und Sequenzen. Der durchschnittliche Summenscore für die ISG war mit 3,1 für die GRE-Sequenzen signifikant höher als für TSE-Sequenzen mit 2,4 (Wilcoxon, p=0,049). Schlussfolgerung. Sowohl in T1-TSE- als auch T2-GRE-Sequenzen weisen in der Beurteilung struktureller ISG Veränderungen eine hohe Interobserverreliabilität auf. Mit T2-GRE-Sequenzen lassen sich jedoch signifikant mehr strukturelle Veränderungen der ISG nachweisen, als mit T1-TSE-Sequenzen.
DI.02 Hybride 18F-FDG PET-MRT der Hand bei rheumatoider Arthritis P. Sewerin1, F. Miese2, C. Buchbender2, H. Hautzel3, H. Wittsack2, G. Antoch2, M. Schneider1, B. Ostendorf1 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 2 Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Düsseldorf, 3Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Nuklearmedizin, Düsseldorf Einleitung. 18F-Fluorodeoxyglucose PET (18F-FDG PET) erfasst hochsensitiv die Entzündungsaktivität der hyperperfundierten Synovialitis bei rheumatoider Arthritis (RA). Allerdings werden die höchste Auflösung und der höchste Gewebskontrast bei RA mittels MRT erreicht, wobei die Kontrastmittelanreicherung als Aktivitätsmarker für Synovialitis genutzt wird. Mit der Hybrid 18F-FDG PET-MRT werden beide Bildkomponenten simultan im selben Gerät akquiriert. Ein wesentlicher Vorteil ist die intrinsische räumliche und zeitliche Überlagerung der beiden Modalitäten, gerade bei der komplex beweglichen Hand, die Mismatch-Fehler nahezu vollständig eliminieren kann. Ziel dieser ersten Machbarkeitsstudie ist es, die Übereinstimmung hinsichtlich der Synovialitis von PET und MRT im Hybrid 18F-FDG PET-MRT der Hand bei RA zu überprüfen. Methoden. Bei 12 Patienten mit aktiver RA (DAS28>4,2) wurde die klinisch führende Hand mit Hybrid 18F-FDG PET-MRT untersucht. Patientendaten: acht Frauen, vier Männer Durchschnittsalter 42 Jahre, 24–58 Jahre, acht mit früher, therapienaiver, vier mit etablierter RA vor Therapieeskalation. Die Untersuchung wurde an einem APD-basiertem magnetoinsensitiven BrainPET Detector (Siemens Healthcare, Erlangen) in einem 3T-MRT (MAGNETOM Trio, Siemens) durchgeführt. Die MRT-Auswertung erfolgte semiquantitativ entsprechend dem Synovialitis-Subscore des RAMRIS. Die PET-Auswertung erfolgte semiquantitativ an den gleichen Gelenken Ergebnisse. Alle Patienten waren MRT- und PET-positiv für eine Synovialitis. Auf Gelenkbasis waren 63/78 (81%) MRT- und 68/76 (89%) PET-positiv, drei MRT-positive Gelenke waren PET-negativ (14%). Acht PET-positive Gelenke waren MRT-negativ. Es lag eine signifikante Korrelation der Synovialitisaktivität zwischen PET und MRT vor (r=0,672; p<0,001). 9/11 pathologischen Befunden, die nicht Teil des RAMRISScores sind, waren PET-positiv und MRT-negativ (Tendovaginitiden) Schlussfolgerung. Die Ergebnisse der Pilotstudie sind ein erster Hinweis auf die Validität der Hybrid 18F-FDG PET-MRT der Hand bei aktiver RA. Es zeigte sich insgesamt eine hohe Übereinstimmung, das 18FFDG-PET scheint extraartikuläre Entzündliche Prozesse im Vergleich zum Kontrastmittel-MRT sensitiver darstellen zu können. Die Hybrid 18F-FDG PET-MRT der Hand bei RA könnte eine zukünftige Methode in der Erforschung der Pathogenese, Frühdiagnose, Stratifizierung und Therapiekontrolle bei RA sein.
DI.03 Deskriptive Analyse der ICG-gestützten fluoreszenzoptischen Bildgebung bei Patienten mit Kollagenosen N. Granzow1, S. Werner1, S. Ohrndorf1, G. Schmittat1, G. Burmester1, M. Backhaus1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Einleitung. Die fluoreszenzoptische Bildgebung (FOI) erfasst die Mikrozirkulation in den Händen. So lässt sich zum einen die Hypervaskularisation, Neoangiogenese und erhöhte Kapillarpermeabilität im Rahmen von Entzündungsvorgängen darstellen [1]. Zum anderen lassen sich auch andere Arten von Mikrozirkulationsstörungen wie z. B. eine Minderdurchblutung im Rahmen eines Raynaud-Syndroms bei Kollagenosen darstellen. Im Folgenden werden die ersten Daten zur FOI mit dem Xiralite-System dargestellt. Ziel der Studie: deskriptive Beschrei-
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ROC Curve
1,0
Sensitivity
0,8
Abb. 1 | DI.03 8 Typisches FOI im PVM bei SLE mit gelenkbezogenen Anreicherungen und Anreicherungen in den Langfingern
bung unterschiedlicher Befunde der FOI bei Patienten mit Kollagenosen. Methoden. In die Studie wurden 71 Patienten (68 w, Durchschnittsalter 48,5 y, Krankheitsdauer 12 y) mit Arthralgien im Rahmen einer Kollagenose (Systemischer Lupus erythematodes [SLE] n=27, kutaner Lupus erythematodes n=2, progressive systemische Sklerose [PSS] n=17, Mixed connective tissue disease [MCTD] n=4, Sjögren-Syndrom [SS] n=7, undifferenzierte Kollagenose n=14) eingeschlossen. Alle Patienten wurden nach dem üblichen Verfahren der FOI mittels des Xiralite-Systems (ICG 0,1 mg/kg/KG i.v., 6 min) untersucht. Es wurden jeweils der PrimaVistaMode (PVM), sowie der gesamte Film einschließlich der drei Phasen (1–3; [1]) betrachtet. Ergebnisse. In der ersten deskriptiven Musteranalyse zeigte sich, dass bestimmte Muster besonders häufig und – im Vergleich zu anderen rheumatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis und Psoriasisarthritis) – zum Teil ausschließlich bei Kollagenosen zu finden sind. Auffällig waren folgende Befunde: eine komplette Anreicherung der Langfinger (n=18/71, 25%), fleckige Fluoreszenzsignale in Phase 1 der FOI (n=22/71, 31%), Ausziehungen aus dem Nagelbett (n=37/71, 52%) sowie das Sichtbarwerden eines Raynaud-Phänomens (n=16/71, 23%). Eine sichere „arthritische“ Gelenkbeteiligung mit eindeutig gelenkbezogenen Anreicherungen im PVM fand sich bei n=22/71 (31%) der Patienten. Die Gelenke waren in folgender Häufigkeit beteiligt: Handgelenk n=35/142 (25%), MCP n=4/710 (0,6%), PIP n=45/568 (8%), DIP n=25/710 (3,5%). Geringe gelenkbezogene Fluoreszenzsignale fanden sich jedoch bei allen Patienten (. Abb. 1). Schlussfolgerung. Anhand dieser ersten deskriptiven Musteranalyse lassen sich charakteristische Befundmuster der FOI bei Kollagenosen beschreiben. Diese Muster unterscheiden sich von den bereits bekannten Mustern (z. B. bei rheumatoider Arthritis), welche in erster Linie eindeutig gelenkbezogene Anreicherungen zeigen, oder auch von Gesunden, bei denen in der Regel keine Anreicherungen vorkommen. Zusätzlich liegen typische „arthritische“ Anreicherungen vor, wobei die MCP hier sehr selten entzündliche Veränderungen zeigen. Die weitere Evaluierung der FOI bei Kollagenosen auch im Vergleich anderer bildgebender Verfahren, wie z. B. der Arthrosonographie, wird bereits durchgeführt. 1. Werner SG, Langer H-E, Ohrndorf S et al (2011) Inflammation assessment in patients with arthritis a novel in vivo fluorescence optical imaging technology
0,6
0,4
Source of the Curve CBAIIF ELISA ALBIA Reference Line
0,2
0,0 0,0
0,2
0,4 0,6 1 - Specificity
0,8
1,0
Abb. 2 | DI.06 8 ROC of CBA-IIF, ELISA and ALBIA
DI.04 Quantifizierung der periartikulären Knochenmineraldichte als Surrogatmarker der radiologischen Progression mittels BoneXpert A. Pfeil1, J. Böttcher2, H. Thodberg3, A. Hansch4, D. Renz5, P. Oelzner1, G. Wolf6 1 Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III, Abt. Rheumatologie/Osteologie, Jena, 2Waldklinikum Gera, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Gera, 3Visiana, Holte, Dänemark, 4HeinrichBraun-Klinikum, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Zwickau, 5Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Diagnostische Radiologie, Berlin, 6Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III, Jena Einleitung. Die Quantifizierung des entzündungsbedingten Knochenmineraldichteverlustes stellt eine Möglichkeit in der bildgebenden Diagnostik und Beurteilung einer rheumatoiden Arthritis (RA) dar. Der BoneXpert ist eine neue digitale Technik zur Quantifizierung der periartikulären Knochenmineraldichte im Bereich der Metakarpalknochen. Im Rahmen dieser Studie erfolgt die Beurteilung des BoneXpert hinsichtlich der Beurteilung der periartikulären Knochenmineraldichte als Surrogatparameter für die radiologische Progression. Methoden. 50 Patienten (12 Männer und 38 Frauen) mit einer verifizierten RA entsprechend den ACR-Kriterien (1987) wurden eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine Handröntgenaufnahme der linken Hand zur Beurteilung des radiologischen Schweregrad der RA. Der Schweregrad der RA wurde mittels Larsen-Score bestimmt. Eine Bestimmung der periartikulären Demineralisation wurde durch den BoneXpert (Visiana, Version 1.3.7, Holte, Dänemark) durchgeführt. Mittels der BoneXpert-Technik kann eine vollautomatische und digitale Quantifizierung der kortikalen Dicke, des Außendurchmessers und des Metakarpal-Index der Metakarpalknochen an den Handröntgenaufnahmen durchgeführt werden. Ergebnisse. Der Metakarpal-Index und kortikale Dicke zeigten einen hohen signifikanten Korrelationskoeffizient zum Larsen Score mit r=−0,71 (p<0,01) und r=−0,63 (p<0,01). Für den Außendurchmessers des Metakarpalknochen wurde keine signifikante Korrelation (r=−0,11, p=n.s.) zum Larsen Score ermittelt. Hinsichtlich der schweregradabZeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts Tab. 1 | DI.06 Comparison of descriptive values of CBA-IIF, ELISA and ALBIA Sensitivity (95% CI)
Specificity (95% CI)
LR+ (95% CI)
LR− (95% CI)
Prevalence 95% CI)
PPV (95% CI)
NPV (95% CI)
CBA-IIF
CBA-IIF 100,00% (95,66–100,00%) 94,05% (86,64– 98,02%) 79,76% (69,58– 87,74%)
100,00% (95,33– 100,00%) 88,46% (79,22– 94,57%) 80,77% (70,27– 88,81%)
-
0
8,15 (4,40–15,10)
0,07 (0,03–0,16)
4,15 (2,60–6,62)
0,25 (0,16–0,39)
51,85% (43,88– 59,76%) 51,85% (43,88– 59,76%) 51,85% (43,88– 59,76%)
100,00% (95,66– 100,00%) 89,77% (81,47– 95,20%) 81,71% (71,63– 89,38%)
ALBIA ELISA
hängigen Reduktion wurde für den Metakarpal Index eine Abnahme von −28,2% (p<0,01) zwischen dem Schweregrad 1 und 5 verifiziert. Ein gleichsinniges Ergebnis wurde für die kortikale Dicke mit −29,8% (p<0,01) ermittelt. Der Außendurchmesser der Metakarpalknochen zeigte keine signifikante schweregradabhängige Reduktion (−3,3%) auf. Schlussfolgerung. Im Rahmen dieser Studie konnte eine hohe signifikante Korrelation sowie eine schweregradabhängige Reduktion der periartikulären Demineralisation mittels BoneXpert verifiziert werden. Somit ist durch den BoneXpert die Beurteilung der periartikulären Demineralisation als Surrogatmarker der radiologischen Progression durchführbar.
DI.05 Knorpelzusammensetzung bei rheumatoider Arthritis: biochemisches MRT des Gelenkknorpels am Finger mit gagCEST P. Sewerin1, F. Miese2, S. Vordenbäumen1, C. Schleich2, C. Buchbender2, H. Wittsack2, G. Antoch2, M. Schneider1, B. Ostendorf1 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 2 Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Düsseldorf Einleitung. Die Pathogenese der Rheumatoider Arthritis (RA) beinhaltet neben der aggressiven Synovialitis auch die Zerstörung des Gelenkknorpels, bevor Knochen erosive Veränderungen aufweist. Mit dem MRT-Verfahren Glycosaminoglycan Chemical Exchange Saturation Transfer Imaging (gagCEST) steht eine neuartige Methode zur Messung der Knorpelzusammensetzung zur Verfügung die kein Kontrastmittel (KM) benötigt. Mittels gagCEST lässt sich der Glykosaminoglykangehalt des Knorpels bewerten. Ziel der Studie war es zu überprüfen, ob mit gagCEST eine Veränderung der Knorpelzusammensetzung bei RA messbar ist. Methoden. Die Metacarpophalangealgelenke II von sechs gesunden Probanden (33±12 Jahre) und drei Patienten mit etablierter, Rheumafaktor und CCP-AK positive RA unter MTX Therapie (61±2 Jahre, Krankheitsdauer 5,6 Jahre ±2,5 Jahre) wurden an einem 3T-MRT (Siemens Magnetom Trio) untersucht. Für die gagCEST-Bildgebung wurde ein CEST-Präparationsmodul mit gepulsten RF-Sättigungspulsen vor einer 3D Gradientenechosequenz appliziert. CEST-Parameter: B1-CWAE=0,6 μT, Pulsdauer PD=99 ms, Pulsabstand IPD=100 ms, Anzahl der CEST-RF-Pulse =8. Gradientenechosequenz-Parameter: FOV=35×35 mm, Schichtdicke=2 mm, TR/TE=11 ms/4.07 ms, Flipwinkel=12°. Die CEST-Kurven wurden für jeden Pixel berechnet. Der CEST-Effekt wurde durch die Amidprotonentransferrate (APTR) und den Sättigungstransfer (ST) quantifiziert. Als konventionelles Maß für die Knorpelintegrität wurde die Knorpeldicke in den MRT-Bildern bestimmt. Auf Unterschiede zwischen den beiden Gruppen wurde mit dem nichtparametrischen Mann-Whitney-U-Test getestet. Ergebnisse. Bei RA-Patienten lag eine signifikante Verminderung des gagCEST-Effektes vor (Probanden APTR 0,158±0,041 und ST 27,6%±4,9%; RA Patienten APTR 0,057±0,031 und ST 11,9%±6,3%; p=0,024). Die morphologisch messbare Knorpeldicke unterscheid sich nicht signifikant (RA Patienten: 0,93±0,15 mm; gesunde Probanden: 0,89±0,10 mm).
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100,00% (95,33– 100,00%) 93,24% (84,92– 97,74%) 78,75% (68,17– 87,10%)
Schlussfolgerung. Bei Patienten mit etablierte, seropositiver RA sind im Vergleich zu gesunden Probanden verminderte gagCEST-Effekte messbar. Der verminderte gagCEST-Effekt weist auf einen molekularen Knorpelschaden mit Verlust von Glykosaminoglykanen hin welcher erstmals kontrastmittelfrei an MCP-Gelenken dargestellt werden kann. Die Bedeutung von biochemischen Knorpelschäden für die Frühdiagnose und Prognose bei RA muss durch weitere Studien untersucht werden.
DI.06 Detection of PLA2R antibodies: comparison of three different immunoassays A. Behnert1, M. Schiffer1, M. Fritzler2 1 Med. Hochschule Hannover, Hannover, 2University of Calgary, Calgary, Canada Background. Idiopathic membranous nephropathy (IMN), a common cause of nephrotic syndrome in adults, has been identified as an autoimmune-mediated disease [1][2]. The detection of antibodies towards the M-type phospholipase A2 receptor helps to differentiate between primary and secondary MN, it indicates whether immunosuppressive therapy is required and antibody titers are often used to monitor patients during therapy. So far the only commercially available immunoassay has been a semi-quantitative cell based assay (CBA) utilizing indirect immunofluorescence (IIF) that is inexpensive and easy to perform but it is labour intensive and rather subjective. We recently developed a quantitative, observer independent, high throughput capture immunoassay on an addressable laser bead immunoassay (ALBIA) platform. Recently, an ELISA based on rPLA2R from transfected cells is offered by the same company that is offering the CBA-IIF. Methods. To compare the three immunoassays, serum samples of 162 Patients with IMN were tested on CBA-IIF, ALBIA and ELISA. The CBA-IIF and the ELISA were performed according to the manufacturer’s protocol (Euroimmun, Luebeck, Germany). The ALBIA was performed as previously described [3].Results. The quantitative analysis of the ELISA revealed 82 Patients (50.62%), the CBA-IIF detected 84 Patients (51.85%) and the ALBIA determined 88 Patients (54.32%) as positive for anti-PLA2R antibodies. Since the Euroimmun CBA-IIF was the first commercially available immunoassay for anti-PLA2R autoantibodies, it defined the outcome (anti-PLA2R+ vs. anti-PLA2R−). Descriptive values of the three immunoassays were summarized in . Tab. 1. Similar results on CBA-IIF and ALBIA were found in 91.36% of the time, for CBA-IIF and ELISA that was true in 80,25% and the ALBIA and the ELISA had a similarity of 77.16%. For graphical illustration the immunoassays were also assessed by receiver operating characteristic (ROC) curve (. Abb. 2) Conclusion. Interestingly, our ALBIA correlated better with the Euroimmun CBA-IIF than the ELISA offered from the same company. This might be explained by the differences in the matrices utilized in these platforms. In ELISA, antigen is absorbed to plastic and reactivity of antibodies is highly dependent on sufficiently exposed epitopes. In ALBIA, the binding of antigen to spherical beads may permit binding
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of autoantibodies to the cognate, more stearically accessible conformational epitopes.
duierung (2 Knie) oder keinen Erguss. Eine Patellasehnenenthesitis fand sich zu BL an nur einer Sehne. Zum FU ließ sich an dieser Sehne und zudem an 20 weiteren Patellasehnen eine Enthesitis nachweisen (p<0,001). 210 Sprunggelenke wurden untersucht, 38 zeigten zu BL einen Gelenkerguss (18,1%). Zum FU wurden 32 Sprunggelenkergüsse detektiert (p>0,05). 173 (82,3%) Sprunggelenke zeigten zu BL und FU einen unveränderten Befund: 158 Gelenke ohne Erguss, 15 Gelenke mit unverändertem Erguss. An 37 Sprunggelenken ließ sich eine Befundänderung detektieren: 15 Gelenke neuer Erguss oder Ergusszunahme (1 Sprunggelenk), 22 Gelenke Ergussabnahme (3 Sprunggelenke) oder kein Erguss. Nur bei einem Probanden fand sich nach der Belastung ein Flüssigkeitssaum um eine mediale perimalleoläre Sehne. Schlussfolgerung. Langstreckenlauf hat keinen signifikanten Einfluss auf die Ausbildung eines Ergusses in Knien, Sprunggelenken oder perimalleolären Sehnenscheiden. Es findet sich aber eine signifikante Zunahme der Frequenz von Patellasehnenenthesitiden nach Langstreckenlauf.
1. Beck et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy 2. Hofstra et al. Anti-PLA2R antibodies in membranous nephropathy: Ready for routine clinical practice? 3. Behnert et al. An anti-phospholipase A2 receptor quantitative immunoassay and epitope analysis in membranous nephropathy reveals different antigenic domains of the receptor
DI.07 Münchner Marathon – eine sichere Sache... oder Gelenkergüsse an den unteren Extremitäten durch langes Laufen? F. Proft1, M. Schramm1, M. Kriegmair1, F. Müller1, H. Schulze-Koops1, M. Grünke1, C. Reindl1 1 Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Rheumaeinheit, München Einleitung. Arthrosonographische Untersuchung von Probanden vor und nach einem Langstreckenlauf mit der Frage, ob Laufen einen Einfluss auf die Ausbildung eines Gelenkergusses oder einer Enthesitis/ Tendovaginitis der unteren Extremitäten hat. Methoden. 119 freiwillige, gesunde Probanden wurden zu Baseline (BL) 48–16 h vor dem München-Marathon (Marathon oder Halbmarathon) sonographisch an beiden Knie- und Sprunggelenken untersucht. Die Arthrosonographie berücksichtigte: Ergussbildung im Reccessus suprapatellaris und im oberen Sprunggelenk mittels B-Bild (Einteilungsgrad 0–3), Enthesitis an den Patellasehnen mittels Powerdopplersonographie und Tendovaginitis der lateralen und medialen perimalleolären Sehnen bei Flüssigkeit in der Sehnenscheide (B-Bild). Unmittelbar nach abgeschlossenem Langstreckenlauf erfolgte die sonographische Reevaluation [Follow-up (FU)]. Ergänzend erhielten die Probanden einen Fragebogen, der Auskunft über Alter, Trainingskilometer, Vorerkrankungen und Beschwerden in Knien und Sprunggelenken gab. Ergebnisse. 105 Probanden (61 Marathonläufer, 44 Halbmarathonläufer) beendeten beide Untersuchungszeitpunkte. Von 210 untersuchten Kniegelenken wiesen 98 (47%) zu BL einen Erguss auf. Zum FU fanden sich ebenfalls 98 Kniegelenke mit Gelenkerguss (p>0,05). An 135 Gelenken (64,3%) kam es durch den Langstreckenlauf nicht zu einer Veränderung des vorbestehenden Befundes (75 vorher und nachher kein Erguss, 60 vorher und nachher Erguss). 75 Knie (36%) zeigten eine Veränderung des Ergusses: 39 Knie einen neu aufgetretenen Erguss oder eine Ergusszunahme (3 Knie), 36 Knie eine Abnahme der Ergussgra-
DI.08 Visualisierung therapeutischer Effekte von Vasodilatantien beim sekundären Raynaud-Syndrom mittels fluoreszenzoptischer Bildgebung B. Köhler1, S. Wassenberg2 1 Evangelisches Fachkrankenhaus, Rheumatologische Klinik, Ratingen, 2 Evangelisches Fachkrankenhaus, Rheumazentrum Ratingen, Rheumatologische Klinik, Ratingen Einleitung. Wir berichten über eine 57-jährige Patientin, die sich seit ca. zwei Jahren wegen eines CREST-Syndroms in unserer rheumatologischen Behandlung befindet. Methoden. Bei aktuell führender Raynaud-Symptomatik mit beginnenden akralen Hautläsionen führten wir zur Prophylaxe von Fingerkuppennekrosen eine Infusionstherapie mit dem Prostazyklin-Analogon Iloprost durch. Hierzu infundierten wir eine kumulative Dosis von 91 µg Iloprost innerhalb von 5 Tagen. Vor Beginn und 3 Tage nach Beendigung der Iloprost-Gaben führten wir eine Indocyaningrün-gestützte fluoreszenzoptische Bildgebung der Hände (Xiralite) zur Veranschaulichung der lokalen Durchblutungssituation durch. Ergebnisse. In der Untersuchung der Patientin vor der Iloprost-Therapie zeigte sich eine distale Signalaussparung an einzelnen Fingern der linken Hand neben einzelnen gelenkassoziierten Signalen in allen Phasen (. Abb. 3). In der nach Beendigung der Iloprost-Infusionen durchgeführten Untersuchung sahen wir dann eine vollständige fluoreszenzZeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts optische Abbildung der Finger. Dies werteten wir als Hinweis für eine Verbesserung der lokalen Durchblutungssituation (. Abb. 4). Schlussfolgerung. Die fluoreszenzoptische Untersuchung mit dem Xiralite-Verfahren kann anscheinend auch dazu genutzt werden, die akrale Durchblutung bei Kollagenosen darzustellen und den therapeutischen Erfolg einer Intervention zu messen. Dadurch könnte die Indikationsstellung zur Gabe von Vasodilatantien und die Beurteilung des Therapieeffekts erleichtert werden.
DI.09 PET/CT zur Diagnose der rezidivierenden Polychondritis – 4 Fallbeispiele T. Xenitidis1, C. Pfannenberg2, S. Schüle2, J. Henes1 1 Universitätsklinikum Tübingen, Innere Medizin II – Onkologie, Hämatologie, klinische Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie, Tübingen, 2 Universitätsklinikum Tübingen, Abteilung für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Tübingen Einleitung. Die Polychondritis gehört zu den sehr seltenen rheumatisch entzündlichen Erkrankungen (Inzidenz in Rochester, USA: 3,5 Fälle/1 Mio Einwohner) und manifestiert sich häufig primär an Ohrenoder Nasenknorpel. Eine Beteiligung der Trachea, Bronchien und der Aorta ist bekannt und mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden. In ca. 30% der Fälle ist die Erkrankung malignomassoziiert. Bisher existieren nur Einzelfalldarstellungen zur Diagnostik mittels PET/CT. Methoden. Retrospektive Auswertung aller Patienten mit der Diagnose Polychondritis (ICD M94.1) welche zwischen den Jahren 2007 und 2013 in unserer Ambulanz gesehen wurden. Zusätzlich erfolgte die Erfassung welcher dieser Patienten zur initial Diagnose ein PET/CT erhalten hat. Daten zur Krankheitsdauer, Dauer bis zur Erstdiagnose, Alter und Geschlecht wurden erfasst. Des Weiteren erfolgte bei den Patienten mit PET/CT eine Analyse des Verteilungsmusters der Entzündung. Bei einem Patienten wurden unter Therapie Follow-up-Untersuchungen durchgeführt. Ergebnisse. Insgesamt wurden 14 Patienten (7 Männer, 7 Frauen) mit einem medianen Alter von 55 (27–80) Jahren identifiziert. Vier dieser Patienten (2 Frauen, 2 Männer, medianes Alter 49,5 Jahre) erhielten zur Diagnosestellung eine PET/CT Untersuchung. Deren mediane BSGund CRP-Werte lagen zum Zeitpunkt der Untersuchung bei 72 mm/h und 8,6 mg/dl. Anhand der Ganzkörper-PET/CT Untersuchung zeigten sich bei diesen 4 Patienten entzündliche Manifestationen an Ohrknorpel (75%); Trachealknorpel (75%), Segmentbronchien (25%), Nasenknorpel (25%) und im Iliosakralgelenk (25%, HLAB27-positiv). Malignomsuspekte Läsionen oder Beteiligung der Aorta wurden nicht detektiert. Bei einem Patient mit sehr ausgeprägter Inflammation erfolgte nach 4 Gaben Cyclophosphamid ein Verlaufs PET/CT, hierbei zeigte sich eine Normalisierung der zuvor sehr stark stoffwechselaktiven Bereiche. Schlussfolgerung. Das PET/CT stellt für Patienten mit rez. Polychondritis eine optimale Staginguntersuchung dar, da mit dieser Untersuchung zum einen eine Ganzkörperdarstellung zur Identifizierung aller beteiligten Knorpelbereich möglich ist, zum anderen auch wichtige Differentialdiagnosen/Begleiterkrankungen wie Malignome oder Großgefäßvaskulitiden mit beurteilt werden können. Auch als Verlaufsbildgebung zeigte sich dieses Verfahren bei einem unserer Patienten als sehr hilfreich.
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DI.10 ANA and ANCA diagnostics with computer-aided immunofluorescence microscopy (CAIFM) N. Hochstrate1, C. Krause1, K. Ens1, M. Danckwardt1, C. Feirer1, E. Rohwäder1, M. Hahn1, K. Affeldt1, M. Rateike1, M. Morrin1, D. Wuttig1, K. Fechner1, E. Barth2, W. Stoecker1, T. Martinetz2, J. Voigt1 1 Institute for Experimental Immunology, affiliated to EUROIMMUN AG, Lübeck, 2University of Lübeck, Institute for Neuro- and Bioinformatics, Lübeck Background. Indirect immunofluorescence (IIF) is the gold standard to screen for antinuclear (ANA) or antineutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA). An automated microscope system in combination with a sophisticated software to manage and report IIF results was evaluated. Methods. ANA diagnostics was carried out using human epithelial (HEp-2/HEp-20-10) cells, while ANCA diagnostics was based on granulocytes (ethanol- or formalin-fixed). As additional substrates for more precise diagnostics, each reaction field was supplemented with substrates of purified antigen spots: HEp-2 plus microdots of SS-A, SS-B, ribosomal P-proteins, Jo-1, RNP/Sm, Sm, and granulocytes plus microdots of PR3, MPO or GBM. The microscope’s magazine can hold up to 100 slides with 1000 reaction fields. These were automatically analyzed and photos of the fluorescence patterns were taken by a camera. Positioning, focusing and image recording were performed automatically or interactively. Results. The IIF images were evaluated via a graphical user interface. The user could revise classifications, assign patterns, edit results and access the patient’s history. The software pre-classified the results for the human expert. In a performance study on ANA diagnostics [1] the system achieved 100% sensitivity and 97.5% specificity. The results of the new ANCA classifier were in good correlation with visual reading. With BIOCHIP mosaics reliable diagnostics could be achieved, even in the presence of interfering antibodies. Conclusion. CAIFM is designed not to replace laboratory experts but to support them by simplifying and accelerating the laboratory workflow: data are processed consistently and traceably, automatic image recording allows fast archiving, the graphical user interface simplifies the operator’s work and allows staff to evaluate results in a clean environment at the office desk instead of in a dark room at the microscope. 1. Voigt J, Krause C, Rohwäder E, Saschenbrecker S, Hahn M, Danckwardt M, Feirer C, Ens K, Fechner K, Barth E, Martinetz T, Stöcker W (2012) Automated indirect immunofluorescence evaluation of antinuclear autoantibodies on HEp-2 Cells. Clinical and Developmental Immunology, Volume 2012, 7 pages, Article ID 651058, doi:10.1155/2012/651058
DI.11 Autoantibodies binding to SH2 domain-containing adapter protein B as potential negative predictor for response of rituximab D. Ahmed1, T. Witte1, C. Lansche1, T. Dörner2, R. Schmidt1, N. Baerlecken1 1 Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Immunologie und Rheumatologie, Hannover, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Background. Rituximab (RTX) has become one of the major therapeutical agents for rheumatoid arthritis. Nearly 2/3 Patients with seropositive rheumatoid arthritis respond well to RTX. However, even better predictors of the therapeutic success would be helpful. Therefore, we screened for autoantibodies as predictors for the response or non-response to RTX. Methods. We screened the sera of 4 RTX-responders and 4 RTX-non-responders by using a protein array [Human Fetal Brain Cat. Lib. No. 888, Imagenes biolifesciences (Germany, Berlin)]. In the further process, we established an ELISA with the recombinant SHB protein as an antigen, which allowed us the testing of higher patient numbers. In the end, the ELISA was tested in a study, in which the personnel in the laboratory
was blinded to the RTX response or non-response of the RA patients, using sera of an independent cohort of RA patients obtained from Prof. Thomas Dörner. Results. Using the protein arrays, we detected IgG autoantibodies binding to the SH2 domain-containing adapter protein B (SHB) in 3/4 RTX-non-responders, but in none of 4 RTX responders. By using the ELISA, we detected antibodies binding to SHB in 12/118 (10.2%) blood donors, 16/98 (16.3%) in patients with RA and 6/38 (15.8%) patients with SLE. 22 Patients with RA were treated with RTX. Antibodies binding to SHB were found in 4/6 (66%) RTX-nonresponders, but only 2/16 (12.5%) RTX responders. (p=0.025). In the single blinded study, we detected SHB antibodies in 2/4 (50%) of RTX non-responders and in 2/16 (12.5%) RTX responders. Combining both studies, antibodies against SHB were found in 6/10 RTX non-responders and in 4/32 RTX responders (p=0.006). Conclusion. Autoantibodies against SHB may be useful as negative predictors for the response to rituximab.
DI.12 Großgefäßvaskulitis und multiples Myelom: Bildgebung mit FDGPET-CT und -MRT K. Benesova1, R. Max1, J. Hillengass2, H. Lorenz1, N. Blank1 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 2Universitätsklinikum Heidelberg, Innere Medizin V, Heidelberg Einleitung. Das Auftreten einer Vaskulitis kann zeitlich und pathogenetisch mit soliden Tumoren oder malignen hämatologischen Erkrankungen assoziiert sein. Wir berichten über einen 64-jährigen Patienten, bei dem aufgrund eines Leistungsknickes und moderaten Gewichtsverlustes die Erstdiagnose eines multiplen Myeloms (MM) Typ IgA kappa im Stadium IA nach Durie und Salmon gestellt wurde. Methoden. In der weiteren Abklärung fiel eine normozytäre, hypochrome Anämie mit Hyperferritinämie, erniedrigtem Serumeisen und deutlich erhöhten CRP-Werten im Sinne einer Entzündungsanämie auf. Im Rahmen einer Diagnostikstudie bei MM wurden ein PET-CT und ein PET-MRT durchgeführt, welche übereinstimmend eine deutliche FDG-Mehranreicherung in allen großen Arterien aufzeigten. Zeitgleich durchgeführte konventionelle CT- und MRT-Untersuchungen zeigten allenfalls diskrete entzündliche Veränderungen der arterielle Blutgefäße und ein myelomtypisches Pfeffer- und Salz-Muster am Achsenskelett. Ergebnisse. Unter der Diagnose einer Großgefäßvaskulitis wurde ein Prednisonstoß mit 60mg und eine Steroid-sparende Basistherapie mit Methotrexat eingeleitet. Schlussfolgerung. Der Fall illustriert sowohl die Assoziation von Vaskulitiden mit malignen Erkrankungen als auch den Stellenwert einer FDG-PET-Untersuchung bei der Differenzialdiagnose von Vaskulitiden der großen Gefäße.
DI.13 Ankle involvment in Löfgren‘s syndrome is due to periarthritis: a pilot study using B-mode and power doppler ultrasonography E. Le Bras1, W. Hartung1, B. Ehrenstein1, M. Fleck1 1 Asklepios Klinikum Bad Abbach, Klinik und Poliklinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Bad Abbach Background. Patients suffering from acute sarcoidosis frequently present with bilateral painfull swelling of the ankles, establishing ankle arthritis as a hallmark of Löfgren’s syndrome. Standardized high resolution musculoskeletal ultrasound (MSUS) including power Doppler has been utilized to further characterize the nature of the ankle swelling in patients presenting with Löfgren’s syndrome.
Methods. Ankle joints of 36 consecutive patients suffering from Löfgren’s syndrome were investigated by high resolution MSUS using B- and power Doppler mode. Presence of effusion/synovitis and tenosynovitis has been determined, and hyperperfusion was scored in a semiquantitative fashion (grade 0–3). Results. The majority of patients (26/36; 72.2%) did not present characteristic arthrosonographic findings of an acute arthritis (distension of the capsule and hyperperfusion). Ankle joint effusion was only observed in 9 of the 36 Patients (25%) with a generally mild character (grade I ankle joint effusion: n=8, 88.8%, grade II ankle joint effusion: n=1, 11.2%). In contrast, an extensive subcutaneous edema indicating periarthritis has been detected in 23 of 25 Patients (92%). In addition, tenosynovitis could be visualized in 14 Patients (38.8%) using MSUS. Conclusion. Utilizing MSUS including power Doppler, the present results clearly demonstrate that ankle swelling in patients suffering from Löfgren’s syndrome is predominantely due to periarticular soft tissue swelling and tenosynovitis. In contrast, distinct articular synovitis is rare and if present only of mild degree without relevant power Doppler activity.
DI.14 Stellenwert der Gelenksonographie bezüglich Diagnose, Behandlung und Therapiekontrolle der Bursitis intermetatarsalis – einer häufig übersehenen Differenzialdiagnose. Fünf Fallbeispiele T. Xenitidis1, M. Horger2, J. Henes1 1 Universitätsklinikum Tübingen, Innere Medizin II – Onkologie, Hämatologie, klinische Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie, Tübingen, 2 Universitätsklinikum Tübingen, Radiologische Universitätsklinik, Diagnostische und interventionelle Radiologie, Tübingen Einleitung. Das Gaenslen-Zeichen gehört zu den ältesten diagnostischen Methoden der klinischen Rheumatologie und ist auch in unserer Zeit ein allgemein anerkanntes und routinemäßig durchgeführtes Manöver zur Detektion von entzündlich bedingten Schmerzen in den Metacarpophalangeal- und Metatarsophalangeal-Gelenken bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis bzw. juveniler idiopathischer Arthritis von Typ der symmetrischen Polyarthritis der kleinen Gelenke. In einer erst kürzlich erschienenen Publikation wurde erneut seine Bedeutung als klinischer Anzeiger einer hohen entzündlichen Aktivität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis herausgearbeitet. In der Konsequenz wäre man geneigt die immunsuppressive Therapie zu intensivieren. Methoden. Prospektive Analyse am Beispiel von 5 Patienten die im Zeitraum der letzten 12 Monate in unserer Ambulanz gesehen wurden mit positivem unteren Gaenslen-Zeichen trotz adäquater Therapie und/ oder fehlenden serologischen Entzündungszeichen. Bei allen 5 Patienten wurde zunächst eine Gelenksonographie durchgeführt mit der Frage einer aktiven Synovialitis der MTP-Gelenke. Ergebnisse. Fünf Patienten (1 Overlap RA/prim. Sjögren, 1 Overlap RA/ SLE, 1 JIA, 1 Frühform einer RA und 1 Frühform einer PsA) mit anhaltenden Schmerzen im Bereich der Zehenballen und positivem unteren Gaenslen-Zeichen wurden einer Arthrosonographie unterzogen. Zu unserer Überraschung stellten sich statt der erwarteten Synovialitis der Metatarsophalagealgelenke eine oder mehrere Korrelate einer Bursitis intermetatarsalis dar, diese zum Teil mit positiver Power-Doppler-Aktivität. Zur weiteren Abklärung wurde bei allen eine MRT-Untersuchung durchgeführt, die den sonographischen Befund bestätigen konnte. Bei einer Patientin erfolgte ultraschallgesteuert eine Punktion mit anschließender Steroidinfiltration der Bursitiden. Das therapeutische Ansprechen konnte wenige Wochen später sowohl im Ultraschall als auch in der MRT-Verlaufsuntersuchung objektiviert werden. Schlussfolgerung. Das alleinige Vorhandensein eines positiven unteren Gaenslen-Zeichens bei Patienten mit gesicherter rheumatischer Grunderkrankung darf nicht dazu verleiten eine aktive Synovialitis der MTP-Gelenke anzunehmen. Die Arthrosonographie ist ein geeignetes
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Abstracts Verfahren um eine Bursitis intermetatarsalis differentialdiagnostisch aufzuzeigen.
DI.15 Analysis of joint involvement in patients suffering from early polymyalgia rheumatica using high resolution ultrasound S. Weigand1, E. Le Bras1, B. Ehrenstein1, M. Fleck1, W. Hartung1 1 Asklepios Klinikum Bad Abbach, Klinik und Poliklinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Bad Abbach Background. The new EULAR/ACR 2012 classification criteria for polymyalgia rheumatica (PMR) are the first classification criteria that contain musculoskeletal ultrasound (MUS) in an additional algorithm resulting in an increased specificity. Therefore, the joint involvement has been investigated by MUS in a cohort of recent onset PMR patients analyzing the distribution of the novel ultrasound criteria. Methods. All patients of our tertiary Rheumatology center with newly diagnosed PMR between 01/2011 and 06/2012 were included in this retrospective study. MUS has been performed in all patients with suspected PMR. The final diagnosis of PMR was established by a rheumatologist according to physical examination, laboratory analysis, MUS, and after excluding other conditions mimicking PMR. Results. In 35 Patients the diagnosis of PMR was established. Pathological MUS findings of shoulder or hip joints were present in 80.0% of these patients. Biceps tenosynovitis, subdeltoid bursitis or glenohumeral synovitis of at least one shoulder were observed in 74.3% patients. Of those patients with pathological MUS findings of the shoulder, 92.3% had a biceps tenosynovitis of at least one shoulder, 80.8% presented with bilateral biceps tenosynovitis, whereas only 46.2% had a subdeltoid bursitis and 34.6% a glenohumeral synovitis of at least one shoulder. Synovitis or trochanteric bursitis of at least 1 hip could be detected in 25.7% of all PMR patients. 66.7% of the patients with hip affection in MUS presented with pathological MUS findings of both hips and both shoulders (. Tab. 2). Conclusion. The most common pathological ultrasound finding in patients with PMR was a (bilateral) biceps tenosynovitis. Pathological ultrasound findings of the hips were less frequent, but in two thirds of these patients combined with pathological findings of both hips and both shoulders.
DI.16 Erstmanifestation einer Gicht als beidseitige Sakroiliitis M. Worsch1, A. Huppertz2, A. Krause3, W. Schmidt1 1 Immanuel Krankenhaus Berlin, Rheumaklinik Berlin-Buch, Berlin, 2Imaging Science Institute Charitè – Berlin, 3Immanuel Krankenhaus Berlin, Klinik für Innere Medizin, Abteilung Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Fragestellung. Eine Sakroiliitis ist bisher sehr selten im Rahmen einer Gicht beschrieben worden. Kasuistik. Wir berichten über eine 63-jährige Patientin, die mit akuten, heftigen tiefsitzenden Rückenschmerzen und deutlicher Erhöhung von CRP (94 mg/l) und BSG (96/105 mm) stationär aufgenommen wurde. Erst bei der klinischen Untersuchung fiel eine beidseitige Schwellung und Bewegungseinschränkung der MTP1-Gelenke auf. Sonographisch fanden sich echoreiche, wolkige intraartikuläre Strukturen und ein Doppelkonturzeichen. Im Punktat konnten polarisationsmikroskopisch Harnsäurekristalle nachgewiesen werden. Die GFR war auf 25 ml/min erniedrigt und die Harnsäure im Serum mit 977 μmol/l deutlich erhöht. Methoden. Ein konventionelles Computertomogramm hatte bereits vor stationärer Aufnahme eine deutliche erosive Sakroiliitis gezeigt. Eine MRT war kontraindiziert, da die Patientin Schrittmacherträgerin ist.
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Tab. 2 | DI. 15 PMR-Patients (n=35) At least 1 shoulder with biceps tenosynovitis, subdeltoid bursitis or glenohumeral synovitis Both shoulders with biceps tenosynovitis, subdeltoid bursitis or glenohumeral synovitis At least 1 shoulder with biceps tenosynovitis or subdeltoid bursitis Both shoulders with biceps tenosynovitis or subdeltoid bursitis At least 1 shoulder with biceps tenosynovitis Both shoulders with biceps tenosynovitis At least 1 hip with synovitis or trochanteric bursitis Both hips with synovitis or trochanteric bursitis Patients with no pathological finding as above At least 1 shoulder and 1 hip with findings as above Both shoulders and both hips with findings as above
26 (74.3%)
24 (68.6%)
26 (74.3%) 22 (62.9%) 24 (68.6%) 21 (60.0%) 9 (25.7%) 7 (20.0%) 7 (20.0%) 7 (20.0%) 6 (17.1%)
Wegen der deutlich eingeschränkten Nierenfunktion konnten therapeutisch keine NSAR angewandt werden. Wir haben mit 2×0,5 mg Colchicin täglich behandelt. Die anfänglich schwerkranke bettlägerige Patientin konnte innerhalb von 48h mobilisiert werden. Um eine abschließende Sicherung der Diagnose einer uratinduzierten Sakroiliitis erreichen zu können ist die Patientin mit einem Dual-Energy-CT (DECT) untersucht worden. Ergebnisse. Mit dieser Methode konnten Gichttophi in beiden Sakroiliakalgelenken dargestellt werden, ebenso an beiden MTP1-Gelenken. Schlussfolgerung. Aktuell liegen bisher noch keine weiteren Berichte vor, dass diese Methode auch für die Diagnostik einer Gicht im Bereich der Sakroiliakalregion zuverlässige Ergebnisse liefern kann. Zudem zeigt dieser Krankheitsverlauf, dass sich die Gicht durchaus primär im Bereich des Achsenskeletts manifestieren kann und nicht in erster Linie an den peripheren Gelenken zu entsprechenden Beschwerden führen muss.
DI.17 Adäquate Abbildung der Krankheitsaktivität durch einen neuen kombinierten MRT-Hand- und Fuß-Score bei Patienten mit rheumatoider Arthritis P. Sewerin1, C. Buchbender2, F. Miese2, G. Antoch2, R. Brinks3, M. Schneider1, B. Ostendorf1 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 2 Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Düsseldorf, 3Deutsches Diabetes-Zentrum, Institut für Biometrie und Epidemiologie, Düsseldorf Einleitung. Bildet ein kombinierter Hand-Fuß-MRT-Summen-Score (HaF-Score) die Entzündungsaktivität an Gelenken bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (ERA) bei Diagnosestellung und unter Therapie (nach 6 Mon.) im Vergleich zum klassischen RAMRIS der Hand sowie der EULAR Response Kriterien besser ab und unterschätzt die alleinige Betrachtung des RAMRIS einer Hand und des DAS28 eine mögliche Krankheitsprogression? Methoden. 26 Patienten mit früher, seropositiver (CCP und/oder RF) ERA [18 Frauen, 8 Männer; mittleres Alter 52,9 Jahre, mittlere Krank-
Tab. 3 | DI. 19 Sensitivitäten und Spezifitäten der FOI für die 3 Phasen und das PVM mit der B-US und der PD-US als Referenzmethode in der RAKohorte
Tab. 4 | DI. 19 Sensitivitäten und Spezifitäten der FOI für die 3 Phasen und das PVM mit der B-US und der PD-US als Referenzmethode in der OAKohorte
RA
B-US
PD-US
OA
B-US
PD-US
Phase 1 Phase 2 Phase 3 PVM
Sensitivität/Spezifität (%) 37/78 68/86 25/96 50/93
Sensitivität/Spezifität (%) 58/78 77/74 30/90 62/85
Phase 1 Phase 2 Phase 3 PVM
Sensitivität/Spezifität (%) 19/79 77/69 35/88 63/79
Sensitivität/Spezifität (%) 31/80 89/69 54/88 69/77
heitsdauer 8 Wochen, mittlerer DAS28 3,5 (SD 0,78), mittleres CRP 0,9 mg/dl (SD 1,1)] erhielten ein Niederfeld-MRT Hand und Vorfußes vor Therapieeinleitung (MTX) und nach 6 Monaten. MRT-Protokoll: 0,2 T MR-Scanner (Esaote C-Scan), Sequenzen: STIR, 3D T1w GRE vor und nach i.v. Gd-Gabe. Semiquantitatives Scoring der Hand- und der Metatarsophalangealgelenke (MTP) gemäß den RAMRIS-Kriterien [Synovialitis, Knochenmarködem (BME) und Erosionen]. Bildung des RAMRIS der Hand, eines Fuß-Scores und eines kombinierten Summen-Scores (HaF-Score). Erhebung der Krankheitsaktivität mittels DAS28. Mittlere Änderung sowie die Korrelation des RAMRIS und HaF-Score im Vergleich des DAS28, Veränderung der Subscores Synovialitis, Erosion und BME. Berechnung von Signifikanzen mittels tTest auf Nullgleichheit und 95%-Konfidenzintervall. Ergebnisse. Der DAS28 sank durchschnittlich nach 6 Monaten von 3,5 (SD 0,78) auf 2,9 (SD 0,77). Beim neuen HaF-Score zeigten sich hohe Korrelationen zwischen Synovialitis (0,695 KI 0,422–0,853) und BME (0,75 KI 0,517–0,883). Die alleinige Betrachtung des Fußes ergab niedrigere Korrelationen (Synovialitis 0,504 KI 0,145–0,746; BME 0,486 KI 0,122–0,735). Das MTP-2-Gelenk ist das am häufigsten und am stärksten betroffene Gelenk. 11 Patientin erreichten nach EULAR Response Kriterien gute oder moderate Remission, wobei alle dieser Patienten im MRT nachweisbare Krankheitsaktitvitätszeichen aufwiesen. Fünf dieser Patienten entwickelten neue Erosionen, 3/5 am Fuß. Schlussfolgerung. Der HaF-Score erfasst im Vergleich zum klassischen RAMRIS in unserem Patientenkollektiv häufiger und genauer Änderungen der Krankheitsaktivität unter DMARD (hier MTX). Trotz erreichter Remission nach EULAR Kriterien waren bei allen Patienten im MRT Krankheitsaktivitätszeichen detektierbar, 5/11 entwickelten neue Erosionen, wovon 3 am Fuß lokalisiert waren. Der neue HaF-Score bildet den typischen Verlauf einer RA besser ab als die alleinige Betrachtung des klassischen RAMRIS und des DAS28, welche häufig die Krankheitsaktivität – und insbesondere Veränderungen am Fuß nicht erfassen, respektive dadurch das Gesamtbild der ERA unterschätzen.
DI.18 Überraschende Angio-NMR-Resultate bei jüngeren Patientinnen mit Raynaud-Syndrom und ANA-Positivität S. El-Nawab-Becker1, D. Becker-Capeller2 1 Rheumatologische Schwerpunktpraxis Klinik Dr. Hancken, Rheumatologie, Stade, 2Klinik Dr. Hancken, Innere Rheumatologie, Stade Einleitung. Wir berichten über 6 Patientinnen (Durchschnittsalter: 33,2 J.) aus dem letzten Jahr, die zur rheumatologischen Abklärung Ihres Raynaud-Phänomens überwiesen wurden. Methoden. Nach standardmäßiger Abklärung (Empfehlungen der DGRh und BMJ 2012 344:e289), wurde bei diesen Patientinnen, die als einzige aus dem Gesamtkollektiv der abzuklärenden weiblichen Raynaud-Phänomene aus diesem Zeitraum einen erhöhten ANA-Titer von 1:320 bis 1:10.000 hatten, ohne Nachweis von DNS-AK oder SM-AK, ein Angio-NMR der betroffenen Extremitäten durchgeführt.
Ergebnisse. Bei allen Patientinnen konnten Gefäßabbrüche in der Peripherie nachgewiesen werden, die sich durch Priscoll®-Applikation nicht revaskularisieren ließen. Schlussfolgerung. Wir präsentieren diese Kasuistiken, um einerseits diese überraschenden Befunde zu präsentieren, und um andererseits zu diskutieren, ob das Angio-NMR in der Zeitachse nicht eher bei der Abklärung des sek. Raynaud-Phänomens berücksichtigt werden sollte. Wir vermuten, dass in der mangelnden Revaskulasierungstendenz auch die Ursache der im Ergebnis oft unbefriedigenden Ilomedin®-Infusionstherapien bei jüngeren Patientinnen liegen könnte.
DI.19 Vergleich von ICG-gestützter fluoreszenzoptischer Bildgebung und dem Gelenkultraschall bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthrose A. Glimm1, S. Werner1, S. Ohrndorf1, C. Schwenke2, G. Schmittat1, G. Burmester1, M. Backhaus1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2SCOSSIS statistical consulting, Berlin Einleitung. Typische pathologische Veränderung bei der rheumatoiden Arthritis (RA) ist die Synovialitis. Auch bei der Osteoarthrose (OA) lassen sich entzündliche Veränderungen der Gelenke finden. Diese können mittels fluoreszenzoptischer Bildgebung (FOI) und dem Gelenkultraschall (US) sichtbar gemacht werden. Ziel der Studie: Vergleich der FOI mit dem US bei Patienten mit RA und OA. Methoden. Es wurde bei 90 Patienten (67 RA, 23 OA) die FOI beider Hände sowie die US des Handgelenks (HG) und der Fingergelenke (MCP, PIP, DIP) der klinisch beschwerdeführenden Hand von dorsal und palmar sowohl im B-Bild (B-US) als auch mit Power-Doppler (PD-US) durchgeführt. Synovialitis und Tenosynovitis im US sowie die Intensität des Fluoreszenzsignals im Bereich der Gelenke in der FOI wurden qualitativ als auch semiquantitativ nach standardisierten Verfahren für den PrimaVistaMode (PVM) und drei verschiedene Phasen (P1–3; [1]) bewertet. In der statistischen Analyse wurden anschließend Sensitivitäten und Spezifitäten für die FOI bei der RA und OA getrennt für Synovialitis und Tenosynovitis, dorsal und palmar jeweils für B-US und PD-US als Referenzmethode berechnet. Ergebnisse. In Abhängigkeit von der betrachteten Phase zeigen sich für die RA und OA moderate Sensitivitäten und Spezifitäten. Für die RA wurden in der Phase 2 des FOI die höchsten Sensitivitäten mit 68% für B-US und 77% für PD-US berechnet. Auch bei der OA ergaben sich die höchsten Sensitivitäten in der Phase 2 des FOI mit 77% für B-US und 89% für PD-US als Referenzmethode. Die höchsten Spezifitäten für beide Diagnosen wurden in der FOI in Phase 3 erreicht. Hierbei lag die Spezifität bei der RA für B-US bei 96% und für PD-US bei 90%. Der höchste Spezifitätswert bei der OA sowohl für B-US als PD-US war 88% (. Tab. 3 und . Tab. 4). Schlussfolgerung. Die Sensitivität und Spezifität in beiden betrachteten Kohorten liegen in ähnlichen Wertebereichen, sodass mit Hilfe der FOI entzündliche Aktivität unabhängig von der Diagnose detektiert Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts und bewertet werden kann. Die Ergebnisse weichen von vorherigen Studien [1] ab, ursächlich kann hier die Untersucherabhängigkeit der Verfahren sein. Weitere Auswertungen werden den Nutzen der FOI zur Differenzialdiagnostik analysieren. 1. Werner SG, Langer H-E, Ohrndorf S et al (2011) Inflammation assessment in patients with arthritis a novel in vivo fluorescence optical imaging technology
DI.20 Validierung eines neuen lichtoptischen bildgebenden Verfahrens (Lichtscan) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthrose im Vergleich zur Arthrosonographie I. Baczkowska , S. Ohrndorf , S. Werner , B. Schicke , G. Burmester , G. Schmittat1, O. Minet3, U. Zabarylo3, M. Backhaus1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Tumorzentrum Berlin, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, 3Charité – Universitätsmedizin Berlin, AG Medizinische Physik und Optische Diagnostik, Berlin 1
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Einleitung. Der Lichtscan ist ein neues lichtoptisches Verfahren zur Beurteilung der entzündlichen Aktivität in den proximalen Interphalangeal (PIP)-Gelenken. In dieser Studie wurde die Lichtscan-Methode mit der Arthrosonographie (US) sowie der klinischen Krankheitsaktivität (DAS28) bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA), Osteoarthrose (OA) und einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Methoden. Es wurden insgesamt 78 Probanden (62 Frauen, Durchschnittsalter 47,6±19,6 Jahre) untersucht. Die Gesamtkohorte umfasste 36 Patienten mit aktiver RA (DAS28>2.6), 14 Patienten mit OA und 28 gesunde Kontrollen. Alle Probanden erhielten eine klinische Gelenkuntersuchung (druckschmerzhafte/geschwollene Gelenke). Der DAS28 wurde für die RA-Patienten erhoben. Eine US-Untersuchung im B-Bild (GSUS) sowie Power Doppler-Modus (PDUS) wurden von den PIP-Gelenken (palmar/dorsal) durchgeführt. Ein semiquantitativer US Score wurde jeweils für GSUS sowie PDUS ermittelt. Alle Patienten wurden mit dem Lichtscan untersucht. Dabei wurde jedes einzelne PIP-Gelenk mithilfe einer Laserdiode mit drei unterschiedlichen Wellenlängen (670, 820, 904 nm) durchleuchtet. Eine Charge-coupled Device (CCD) Kamera nahm dabei das Streulicht in einem 2-dimensionalen Muster auf. Diese schwarz/weißen Bitmaps mit einer Tiefe von 8 bits wurden in eine Falschfarbendarstellung übersetzt [1] und mit einer nichtlokalen Bildsegmentationsmethode analysiert [2]. Diese Methode minimiert die freie funktionelle Energie des Bildes. Eine direkte Methode für die freie Energie zur Trennung der Komponenten des Bildes wurde verwendet. Ein Lichtscanscore für die PIP-Gelenke wurde entwickelt. Korrelationskoeffizienten wurden zum US-Score und zum DAS28 berechnet. Ergebnisse. Die Gesamtkohorte (RA, OA, Gesunde) zeigte eine signifikante Korrelation zwischen Lichtscanscore und GSUS Score (r=0,439; p<0,01) sowie PDUS Score (r=0,462; p<0,01). Es wurde keine Korrelation zwischen DAS28 und Lichtscanscore in der RA-Kohorte gefunden. Die RA Patienten zeigten eine signifikante Korrelation zwischen Lichtscanscore und GSUS dorsaler Score (r=0,377; p=0,037) und PDUS dorsaler/palmarer Score (r=0,429; p=0,016). Der Lichtscanscore zeigte signifikant niedrigere Scores bei den gesunden Probanden im Vergleich zu den RA und OA Patienten (p<0,01). In the ROC-Analyse hatte der Lichtscan eine bessere Sensitivität und Spezifität (AUC=0,893) als GSUS (AUC=0,751) und PDUS (AUC=0,684) für die jeweilige Diagnose. Schlussfolgerung. Das neue Lichtscan-Verfahren ist ein geeignetes Instrument zur Evaluation der Entzündungsaktivität bei Patienten mit RA und OA. Die beste Korrelation vom Lichtscanscore wurde im Vergleich zum PDUS gefunden. Eine weitere Validierung der Methode ist aufgrund der relativ niedrigen Fallzahl zukünftig erforderlich.
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DI.21 Vergleich der fluoreszenzoptischen Bildgebungsmethode Xiralite mit der Arthrosonographie bei Patienten mit einer gesicherten bzw. mit Verdacht auf eine Psoriasisarthritis M. Erdmann1, S. Ohrndorf1, S. Werner1, G. Schmittat1, C. Schwenke2, G. Burmester1, S. Philipp3, M. Backhaus1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2SCOSSIS statistical consulting, Berlin, 3Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Dermatologie und Allergologie, Berlin Einleitung. Die Psoriasisarthritis (PsA) ist eine entzündliche Erkrankung von Haut und Gelenken. Etwa 20–30% der Patienten mit einer Psoriasis vulgaris entwickeln eine PsA. Bei vielen Patienten mit Gelenkbeschwerden wird die Diagnose einer PsA erst spät gestellt. Die Arthrosonographie (US) ist sensitiv im Nachweis von entzündlichen Gelenk- und Weichteilveränderungen, wie Synovialitis, Tenosynovitis und Enthesitis. Das fluoreszenzoptische Bildgebungsverfahren (FOI) Xiralite ist ein neues Verfahren zur Darstellung von Entzündungsprozessen in den Händen. In dieser Studie wurde die FOI mit der Arthrosonographie bei Patienten mit einer PsA und mit dem Verdacht auf eine PsA verglichen. Methoden. 60 Patienten (Durchschnittsalter 50,5±11,5 Jahre) mit Gelenkbeschwerden (Symptomdauer 7,4±9,1 Jahre) wurden in der Klinik für Dermatologie rekrutiert und in zwei Kohorten unterteilt, Kohorte 1: gesicherte PsA mit 26 Probanden; Kohorte 2: Verdacht auf PsA mit 34 Probanden. Der entzündliche Gelenkprozess wurde mit Hilfe der FOI an beiden Händen phasenweise nach Werner et al. [1] bzw. an der klinisch beschwerdeführenden Hand (Handgelenk, MCP, PIP, DIP 2–5) von dorsal und palmar mit Hilfe der Arthrosonographie [B- und Power-Doppler(PD)-Mode] dokumentiert und jeweils in der Beurteilung für Synovialitis für beide Kohorten verglichen. Ergebnisse. Die Übereinstimmungsraten zwischen FOI und B-Mode US für Synovialitis lagen zwischen 40,9–87,5% in Kohorte 1 und 27,5– 93,3% in Kohorte 2, zwischen FOI und PDUS für Synovialitis zwischen 37,5–93,2% in Kohorte 1 und 27,5–93,3% in Kohorte 2, abhängig von dem untersuchten Gelenk und der Phase des FOI-Verfahrens. Insbesondere zeigte sich eine hohe Übereinstimmung zwischen FOI und B-Mode US in den MCP-Gelenken in allen drei Phasen bei beiden Kohorten (85,2– 93,3%) sowie eine gute Übereinstimmung in der Beurteilung der DIPGelenke in Phase 1 in Kohorte 1 (73,9%). Eine geringe Übereinstimmung wurde beim Handgelenk in Kohorte 2 gesehen (33,3–46,7%). Insgesamt bestand die höchste Übereinstimmung für das FOI-Verfahren im Vergleich zur Arthrosonographie (B-Mode, PD-Mode) für die Phase 1 und die geringste für Phase 2. Schlussfolgerung. Im Vergleich zur Arthrosonographie zeigte die FOI im Erkennen einer Synovialitis gute Übereinstimmungsraten, insbesondere in den Phasen 1 und 3 sowie in der Beurteilung der MCP-Gelenke.
DI.22 A major clinical response to anti-TNF agents is associated with a reduced development of fatty changes in the spine of patients with ankylosing spondylitis – new analyses from the EASIC registry X. Baraliakos1, F. Heldmann1, J. Listing2, J. Callhoff2, J. Braun1 1 Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne, 2Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin Background. Fatty changes (FC) on T1-weighted MRI have been described in the spine of AS patients and were related to syndesmophyte development under TNF-blocker treatment. We studied the course of FC in AS patients treated with TNF-blockers and analyse which clinical parameters are associated with FC.
Methods. MRIs of AS patients from EASIC were blinded for the examination timepoint. Presence or absence of FC was recorded for all vertebral edges (VEs) at baseline, after 24 weeks and after 2 years of treatment. Spinal radiographs at baseline and 2 years were scored by the mSASSS. Relative risk (RR) calculations were performed based on generalized estimation equations (GEE model). Poisson variation and χ2 test was used to compare MRI findings between time points. Results. MRIs were available of 73 Patients (mean age 40.5±10.5 y, 86.3% male, HLA-B27+: 83.6%, mean BASDAI 6.5±1.4, disease duration 10.0±8.4 y) resulting in a total of 1,948 VEs at each timepoint. At baseline, FC were found in 619 VEs (31.8%). After 24 weeks of therapy, regression of FC was seen in 19 VEs (3.1%), while new FC appeared in 133/1,329 VEs (10.0%). After 2 years, regression of FC was observed in 35/619 VEs (5.7%) and new FC were seen in 215 VEs (16.2%), while 4/1,948 VEs (0.3%) showed both FC regression and development at different time points. Increased inflammatory activity at baseline was significantly associated with FC development: 34% of VEs with inflammation vs. 12.9% of VEs without (p<0.0001). Baseline mSASSS scores increased the FC risk: RR 1.03, 95% CI: 1.01–1.04 (p=0.0003), while a major treatment response (50%-BASDAI improvement) was associated with lower risk: RR=0.85, 95% CI: 0.76–0.95 (p=0.005). Being female lowered the FC risk by 22%: RR: 0.88, 95% CI: 0.59–1.32, p=0.544), and younger age also had some influence: RR: 0.97, 95% CI: 0.93–1.00 (p=0.0327). Conclusion. This study confirms that FC develop in AS patients treated with TNF-blockers and inflammation may be one source of that. However, the most important finding is that a good response to TNF blockers was associated with significantly lower risk to develop FC. Whether this leads to a decrease in new bone formation over time remains to be seen.
DI.23 Integrated 18F-fluoride positron emission tomography and magnetic resonance imaging (18F-PET/MR) of the spine – a pilot study and comparison of signals in patients with axial spondyloarthritis X. Baraliakos1, C. Buchbender2, B. Ostendorf3, V. Hartung4, T. Poeppel5, J. Braun1 1 Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne, 2Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Düsseldorf, 3Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 4Universität Duisburg-Essen, Uniklinikum Essen, Radiologie, Essen, 5Universität Duisburg-Essen, Nuklearmedizin, Duisburg Background. PET is a nuclear imaging technique that depicts functional processes within the body with high sensitivity by detecting annihilation radiation from radioactive decay of a positron-emitting radionuclide that was labeled to a biologically active molecule (tracer) and introduced into the body. 18F-fluoride (18F) can be used for PET as a bone-seeking agent reflecting bone perfusion and remodeling. We inaugurated a pilot study with simultaneous PET/MR to examine whether addition of PET provides different and additional information in comparison to MRI in axSpA patients. Methods. Eleven axSpA patients, median age 39 y, disease duration range 0.5–10 y, mean BASDAI 5.3, were examined by PET/3-Tesla MRI 40 minutes after injection of a mean dose of 157 MBq of 18F using a integrated whole-body PET/MR scanner (Siemens Biograph mMR®). 3T-MRIs were scored blinded to patient’s clinical characteristics by two readers (1 rheumatologist and 1 radiologist/nuclear medicine specialist) using the Berlin MRI score and also by recording inflammatory lesions on a vertebral edge (VE) level. In a second step PET/MRIs were read blindly by the same readers also based on the VE involvement of individual vertebral bodies. Results. The procedure was successful in all patients. The resulting mean effective radiation dose per patient was 3.76 mSv. Co-registration of PET/MRI fusion images was highly accurate, allowing a precise comparison of MRI and PET. In the direct comparison of the MRI and PET signal the two readers saw consistent signals in almost 90% of the sites
studied. However, there were areas where signals differed, e.g. within existing syndesmophytes where PET signal was increased but conventional MRIs showed no signal, or the sternum area and lateral or posterior spinal elements such as facets and spinous processes. Conclusion. The new technique of integrated PET/MRI provides similar imaging signals as conventional MRI. However, we observed differences between the two modalities in areas with less inflammatory activity but where bone metabolism seemed to be active or in areas with blurred resolution on conventional MRI. The possibility that PET detects osteoblastic activity in areas where no inflammatory signal is detected with MRI seems to be of interest.
DI.24 MRT der Gefäßwand ist eine geeignete Methode zur Verlaufsbeurteilung von Großgefäßvaskulitiden und korreliert mit der klinischen Krankheitsaktivität L. Uslar1, R. Fischbach2, S. Michalik 2, A. von Elling1, K. Ahmadi-Simab1 1 Asklepios Rheumazentrum Hamburg, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie, Nephrologie, Hamburg, 2Asklepios Klinik Altona, Klinik für Radiologie, Neuroradiologie, Nuklearmedizin, Hamburg Einleitung. Bei Großgefäßvaskulitiden sind bildgebende Verfahren mittlerweile fester Bestandteil des diagnostischen Repertoires. Je nach beteiligter Gefäßregion und klinischer Symptomatik kommen (FK Duplex-Sonographie, transthorakale oder transösophageale Echokardiographie oder – vor allem zum Nachweis entzündlicher Wandveränderungen der Aorta und ihrer Abgänge – MRT, CT oder PET-CT zum Einsatz. Methoden. Diese Verfahren sind zwar zur Diagnostik inzwischen vielerorts etabliert, jedoch werden Verlauf und insbesondere Therapieerfolg häufig noch hauptsächlich anhand von klinischen und laborchemischen Parametern beurteilt. Die PET-CT-Untersuchung ist zwar prinzipiell ein geeignetes bildgebendes Verfahren, ist jedoch mit einer hohen Strahlenbelastung verbunden, sehr kostenaufwändig und steht nicht überall zur Verfügung. In dieser Fallserienpräsentation aus 15 Fällen zeigen wir, dass die MRT-Aortenwand („in inversion recovery sequence“) nicht nur ein verlässliches Instrument zur Diagnostik, sondern auch zur Verlaufsbeurteilung der Aortitiden darstellt. Ergebnisse. Bei 15 Patienten (zwischen 55 und 78 J. alt, 100% Frauen), die sich mit typischer klinischer Symptomatik (führend B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß, Müdigkeit und Abgeschlagenheit sowie teilweise Myalgien im Schulter- und Beckengürtel und teilweise mit Claudicatio-Symptomatik der unteren Extremitäten) und mit ausgeprägter humoraler Entzündungsserologie präsentierten, diagnostizierten wir mittels MRT der Gefäßwand mit Kontrastmittel eine Großgefäßvaskulitis mit Aortenbogenbeteiligung. Die Therapie bestand aus Steroiden und der Krankheitsaktivität angepasster Immunsuppression. Alle Patientinnen wurden in 3-Monatsabständen klinisch, laborchemisch, ggf. duplexsonographisch und mittels MRT des Aortenbogens auf Therapieerfolg reevaluiert. Die erreichte klinische und laborchemische Teilund Vollremission korrelierte in allen Fällen mit deutlicher Abnahme des Kontrastmittel-Enhancements in der MRA-Serie. Umgekehrt konnte ein klinisches Rezidiv bildmorphologisch mittels MRT bestätigt werden. Schlussfolgerung. Die MRT des Aortenbogens eignet sich nicht nur in der Primärdiagnostik der Großgefäßvaskulitiden, sondern ist bei entsprechender radiologischer Expertise auch eine verlässliche Methode für die Verlaufskontrolle und die bildmorphologische Objektivierung der Remission, so dass wir sie routinemäßig einsetzen und eine PET-CT nur in seltenen Ausnahmefällen erwägen.
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Abstracts DI.25 Effects of different cooling methods in patients with JIA using thermography
Background. Physical therapy is an important part in the treatment of patients with juvenile idiopathic arthritis [1]. Usually joints with acute arthritis will be treated with ice but the precise effects may remain hidden because of missing data. The objective of the study is to compare the effectiveness of two methods for regional cooling. Methods. Nine patients (13.1±2.5 yrs) with a unilateral oligoarthritis in the knee joint were included. In a crossover design we compare both methods on two following days while the healthy knee joint serves as a control group while cooling period is 12 minutes. Method A: cooling the joint with a classical kryo packs with a starting temperature of about 5°C. Method B: has a cuff purged with water with constant temperature of 17°C allocated by a cooling system (Hilotherm Clinic, Hilotherm GmbH, Argenbuehl-Eisenharz,Germany). We analyze the mean temperature after cooling of the knee joint in respect to both methods. Furthermore we calculated a linear fit of the rewarming curve (minimum temperature) after application (. Abb. 5) to examine the slope in terms of hyperemia. Additionally patients were asked for the comfort of both cooling methods. Results. See Abb. 1. The initial mean temperature after cooling with method A is 23.7±3.2°C and in method B it is 29.1±2.1°C (p<0.05). Twenty minutes after cooling method A shows 31.3±3.1°C and method 31.9±1.6°C respectively (p>0.05). Compared to the control group (method A: 33.4±1.8°C, method B: 33.1±1.1°C) both methods have statistical significant lower values after 20 minutes of cooling. The slope of both fits are statistical significant different (method A: 11.7±5.2°, method B: 23.0±5.0; p<0.01). Conclusion. Both methods reach a lower temperature after 20 minutes of cooling in respect to the control leg which indicates that both methods have a positive effect onto the inflamed knee joint. The slope of the linear fit of method B is shallower than in A. This could be evidence that method B is more obedient and the risk of a hyperemia is lower. Additionally method B might prevent from possible soft tissue damage because of the higher initial cooling temperature in method A. 89% of the patients reported that method B is more comfortable. 1. Spamer M, Georgi M, Häfner R, Händel H, König M, Haas J-P (2012) Physiotherapie bei der juvenilen idiopathischen Arthritis. Zeitschrift für Rheumatologie, DOI 10.1007/s00393-011-0867-6
DI.26 Vorstellung der EMQN Best Practice Guidelines: Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fevers – Strategien zur Diagnostik unklarer rezidivierender Fiebererkrankungen F. Austrup1 1 LADR-MVZ Recklinghausen Dres. Bachg, Haselhorst und Kollegen, Humangenetik, Recklinghausen Hereditäre Fiebersyndrome (HRFs, „hereditary recurrent fevers“) sind eine Gruppe monogenetischer Erkrankungen, welche sich oftmals durch rezidivierende Fieberschübe und serosale Entzündungen auszeichnen. Ursächlich sind Mutationen in Genen, welche bei der
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32 31 temperature [min]
F. Kreuzpointner1, M. König2, M. Hartmann3, M. Georgi2, H. Händel4, A. Schwirtz5, J. Haas3 1 Technische Universität München, Deutsches Zentrum für Kinder- Jugendrheumatologie, Fachgebiet für Biomechanik im Sport, Fachgebiet für trainingswissenschaftlicher Diagnostik, München, 2Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Physiotherapie, Garmisch-Partenkirchen, 3Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen, 4Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Physikalische Therapie, Garmisch-Partenkirchen, 5Teschnische Universität München, Fachgebiet Biomechanik im Sport, München
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30 29 28 mean method A mean method B mean control leg method A mean control log method B linear fit
27 26 25 0
5
10 15 minutes after cooling [min]
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Abb. 5 | DI.08 8 n Mean of the rewarming curve of both methods and legs. It is smoothed by a moving average over two minutes. The thin lines represent the linear fit of the rewarming curve
Regulation der unspezifischen Immunantwort beteiligt sind. Die Aufdeckung der molekularen Defekte führte in den letzten Jahren zu einer deutlichen Zunahme der diagnostischen Aktivitäten in vielen Ländern sowie zu unterschiedlichen differenzialdiagnostischen Strategien Aus diesem Grund hat das European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) eine Arbeitsgruppe zur Erstellung von Richtlinien gegründet. Patienten mit HRFs zeigen wiederholte Fieberschübe unklarer Genese, oftmals zusammen mit Anzeichen abdomineller, artikulärer und/oder kutaner Entzündungen. Gut charakterisierte HRFs sind zwei autosomal rezessive Erkrankungen, das familiäre Mittelmeerfieber (FMF, MEFV-Gen, MIM 608107) und der Mevalonatkinase-Mangel (MKD, MVK-Gen, MIM 251170), sowie zwei autosomal dominante Erkrankungen, das TNF-Rezeptor assoziierte periodische Syndrom (TRAPS, TNFRSF1A-Gen, MIM 191190) und das Cryopyrin assoziierte periodische Syndrom (CAPS, NLRP3-Gen, MIM 606416). Obgleich unterschiedliche genetische Ursachen für diese Erkrankungen vorliegen, ist die diagnostische Zuordnung aufgrund ähnlicher klinischer Bilder oftmals schwierig. Systemische Entzündungszeichen variabler Intensität und Lokalisation bis hin zu einer Amyloidose geben dieser Erkrankungsgruppe ein variables klinisches Bild. Dargestellt wird, wie eine gezielte molekulargenetische Untersuchungen heute bei vielen Patienten in der Lage ist, den zugrunde liegenden Gendefekt aufzuklären. Hilfreich für diese zielgerichtete genetische Diagnostik ist insbesondere eine differenzierte Erhebung der verschiedenen klinischen Symptome, auch z. B. über ein Patiententagebuch, in Verbindung mit biochemischen Untersuchungen einerseits, sowie die Erstellung der Familienanamnese und die Information über die ethnische Zugehörigkeit der Patienten andererseits. 1. o. A. (2012). Ann Rheum Dis 71:1599–1605
DI.27 Semiquantitativer Ultraschall-Synovitis-Score als Prädiktor des klinischen Therapieansprechens bei früher Psoriasisarthritis A. Nigg1, A. Malchus1, J. Prinz2, H. Schulze-Koops1, M. Grünke1 1 Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Rheumaeinheit, München, 2Universitätsklinik der LMU Klinik für Dermatologie, München Einleitung. Vor allem bei früher Psoriasisarthritis (PsA) wird die Krankheitsaktivität in der klinischen Untersuchung häufig unterschätzt, hinzu kommt das Fehlen krankheitsspezifischer Biomarker. Daraus ergibt sich der Bedarf an sensitiven bildgebenden Methoden zur Detektion entzündlicher Veränderungen im Rahmen der Frühdiagnostik und des Monitorings im weiteren Krankheitsverlauf. Die Studie untersucht Unterschiede zwischen klinischen Respondern und Non-Respondern (definiert als „Minimal-disease-activity“-Kriterien, MDA) unter Therapie bei früher PsA mittels eines semiquantitativen Synovitis Scores, zudem erfolgt eine Evaluation der prädiktiven Wertigkeit der Veränderung der sonographisch detektierten Aktivität im Verlauf von 3 Monaten unter DMARD Therapie. Methoden. Rekrutierung von 51 Patienten, 18 Patienten bei Follow-up nach 3 und 6 Monaten. Sonographische Untersuchung von 56 Gelenken mit semiquantitativer Graduierung (Grad 0–3) von B-Bild (GSUS) und Power-Doppler-Aktivität (PDUS; Baseline, 3/6/12 Monate). Berechnung des US Synovitis Scores durch Addition der GSUS- und PDUS-Grade aller Gelenke. Klinische Parameter: Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke (TJC68, SJC66), visuelle Analogskala für globale Krankheitsaktivität (Patient/Arzt), DAS28-CRP, Leeds dactylitis index, HAQ, MASES und CRP. Für jede Follow-up-Visite erfolgte eine Kategorisierung des klinischen Ansprechens nach den für die PsA validierten MDA Kriterien (Coates L. et al). Die individuelle Behandlung der Patienten erfolgte nach Maßgabe des behandelnden Rheumatologen auf Grundlage gängiger Empfehlungen. Ergebnisse. Sowohl eine Verbesserung des semiquantitativen Synovitis Scores als auch der klinischen und laborchemischen Parameter nach 3-monatiger Therapie ist assoziiert mit der Erfüllung der MDA Kriterien zum Follow-up nach 6 Monaten (OR, „odds ratio“): US Synovitis Score (OR=9,0), PDUS Score (OR=0,77), TJC68 (OR=9,0), SJC66 (OR=2,4), CRP (OR = infinit.), HAQ (OR=3,38), PGA (OR=2,4). Die Patienten, die nach 6 Monaten die MDA-Kriterien erfüllten, zeigten im Mittel eine Veränderung des US Synovitis Scores nach 3-monatiger Therapie um −28,4%, während sich bei den Non-Respondern der Score im Mittel um 31,9% verschlechterte. Schlussfolgerung. Der vorgestellte semiquantitative Ultraschall-Score ermöglicht eine Unterscheidung zwischen klinischen Respondern und Non-Respondern (nach MDA-Kriterien). Die Veränderungen der im Ultraschall gemessenen Aktivität im frühen Krankheitsverlauf der PsA stellen möglicherweise einen Prädiktor für das klinische Langzeit-Outcome dar und können dabei helfen, Patienten mit ungünstiger Prognose zu identifizieren.
DI.28 Arthrosonographie – Beurteilung des Krankheitsverlaufs 1 Jahr nach Diagnosestellung bei früher Psoriasisarthritis A. Malchus1, A. Nigg1, J. Prinz2, H. Schulze-Koops1, M. Grünke1 1 Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Rheumaeinheit, München, 2Universitätsklinik der LMU Klinik für Dermatologie, München Einleitung. Sensitiven bildgebenden Verfahren wie der hochauflösenden Arthrosonographie kommen bei der Detektion initial entzündlicher Veränderungen im Rahmen der Frühdiagnostik der Psoriasisarthritis (PsA) eine große Bedeutung zu. Die vorliegende prospektive Studie untersucht die diagnostische und prognostische Wertigkeit der
sonographischen Befunde im Vergleich zur klinischen Untersuchung auf Ebene einzelner Gelenke bei früher Psoriasis-Arthritis (PsA). Methoden. Rekrutierung von 50 Patienten mit therapienaiver früher PsA. Sonographie von 56 Gelenken mit semiquantitativer Graduierung (Grad 0–3) von B-Bild (GSUS) und Power-Doppler-Aktivität (PDUS; Baseline, 12 Monate). Klinische Parameter: Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke (TJC68, SJC66), visuelle Analogskala, DAS28-CRP, Health Assessment Questionnaire HAQ. Für jede Followup-Visite erfolgte eine Kategorisierung des klinischen Ansprechens nach EULAR-Response-Kriterien und der für die PsA validierten Minimal-disease-activity(MDA)-Kriterien (Coates et al.). Ergebnisse. Baseline 50 Patienten, nach 12 Monate 19 Patienten, Erkrankungsdauer (12±17,6 Monate). Patienten ohne Therapie (1), mit NSAR (1), Steroid i.a. (1), DMARDs (10), Biologicals (6). Bei Diagnosestellung zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen dem US Synovitis Score und folgenden klinischen Parametern: TJC68 (r=0,52), SCJ66 (r=0,63), DAS28-CRP (r=0,34). Nach 12 Monaten zeigte sich eine gute Korrelation zwischen der relativen Veränderung des US Synovitis Scores und der relativen Veränderung folgender klinischer Parameter: TJC68 (r=0,72), HAQ (r=0,41), PASI (r=0,42), DAS28-CRP (r=0,33). Zu Baseline waren 407 von 2730 Gelenken sonographisch auffällig, davon zeigten 239 kein klinisches Korrelat (subklinisch). Nach 12 Monaten zeigten 29% der initial subklinischen Gelenke einen unveränderten Befund, 61% waren sonographisch nicht mehr auffällig und 10% wurden klinisch manifest. Bei den klinischen Respondern war der Rückgang deutlicher ausgeprägt. Schlussfolgerung. Der Ultraschall-Synovitis-Score korreliert mit klinischen Aktivitätsparametern sowohl zum Zeitpunkt der Diagnosestellung als auch im Krankheitsverlauf unter immunsuppressiver Therapie. Die subklinischen Veränderungen bilden sich unter immunsuppressiver Therapie zu einem großen Teil zurück, deutlicher bei klinischen Respondern. Ein geringer Anteil der initial subklinischen Gelenke wird im Verlauf klinisch manifest, in höherem Maße bei klinischen Non-Respondern.
DI.29 Grenzen und Möglichkeiten des Dual-Energy-CT bei Kristallarthropathien T. Diekhoff1, K. Hermann1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Radiologie, Berlin Einleitung. Die Gicht ist mit einer Prävalenz von 0,4–0,6% insbesondere in den Industrieländern eine häufige Erkrankungen, die mit Gelenkschmerzen einhergeht. Bei typischer Symptomatik und Laborkonstellation ist die Diagnose der Arthritis urica oft einfach zu stellen, ein atypisches Beschwerdebild kann jedoch gelegentlich die Abgrenzung zu anderen Erkrankungen erschweren. Besonders die Kalziumpyrophosphat-Kristallarthropathie (CPPD oder Pseudogicht), die selbst mit sehr variabler Symptomatik auftreten kann, ist eine relevante Differenzialdiagnose, besonders bei älteren Patienten. Methoden. Mit der Dual-Energy-Computertomographie (DE-CT) steht ein modernes, innovatives Verfahren zur Verfügung, das eine Detektion von harnsäurehaltigen Weichteilverkalkungen ermöglicht und darüber hinaus eine sichere Abgrenzung zu kalziumhaltigen Verkalkungen gewährleisten kann. Das Prinzip der DE-CT ist relativ simpel und seit Längerem bekannt: Die Messung des Untersuchungsvolumens mit zwei unterschiedlichen Röhrenspannungen macht es möglich, einen Schwächungskoeffizienten zu errechnen, der spezifisch für das untersuchte Material ist. Allerdings ermöglichten erst moderne CTs mit zwei Röntgenröhren die klinische Anwendung. In jüngster Zeit werden jedoch Anstrengungen unternommen, die DE-CT auch für Ein-RöhrenSysteme verfügbar zu machen. Ergebnisse. Mit der DE-CT können Gichttophi sicher vom Knochen aber auch von anderen Verkalkungen getrennt und zum Beispiel farblich kodiert dargestellt werden. Im Gegensatz zum konventionellen Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts Röntgenbild verspricht die DE-CT jedoch nicht nur eine höhere Sensitivität für tophöse Veränderungen, sondern als Schnittbildverfahren auch eine bessere Abgrenzung und Einordnung von anderen morphologischen Veränderungen wie zum Beispiel von Erosionen. Schlussfolgerung. Dieser Vortrag fasst die Vor- und Nachteile der DECT in der Detektion und Abgrenzung von Weichteilverkalkungen bei Kristallarthropathien zusammen und gibt darüber hinaus einen Ausblick auf zukünftige Entwicklungen in diesem Gebiet.
Experimentelle Rheumatologie ER.01 Chondroitin sulfate interferes with established humoral immune responses and ameliorates collagen induced arthritis H. Brühl1, J. Cihak 2, N. Goebel3, M. Mack3 1 Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Regensburg, 2Tierphysiologie, Institut für Veterinärmedizin, München, 3Universitätsklinikum Regensburg, Innere Medizin II, Regensburg Background. Anionic glycosaminoglycans interact with a variety of soluble and membrane bound molecules. Chondroitin sulfate was shown to have anti-inflammatory properties but its role in arthritis is controversial. Methods. We have analyzed the effect of chondroitin sulfate on collagen induced arthritis starting treatment before and after induction of arthritis and in mice with established arthritis. Results. In all of these settings chondroitin sulfate significantly reduced the severity of arthritis. It prevented joint destruction, diminished the inflammatory infiltrate and reduced proinflammatory cytokines in joints and plasma. Splenocytes restimulated with collagen produced less IL-2 and more IL-10 and IL-13. The beneficial effects of chondroitin sulfate were transient and closely correlated to the suppression of the collagen-specific humoral immune response. Chondroitin sulfate, but not other glycosaminoglycans induced a direct BTK and Syk-dependent proliferation of B cells and markedly expanded the number of plasma cells in the spleen. In immunized mice chondroitin sulfate reduced the number of antigen specific plasma cells in the bone marrow and was able to suppress established humoral immune responses. Conclusion. Displacement of disease inducing plasma cells from the bone marrow might contribute to the beneficial effects of chondroitin sulfate and could be an attractive strategy to suppress antibody mediated autoimmunity.
ER.02 Inadequate glucocorticoid secretion in experimental arthritis in rats is closely linked to impaired mitochondria and reduced lipid breakdown in the adrenal cortex C. Wolff1, K. Krinner1, J. Schröder2, R. Straub1 1 Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Regensburg, 2Universitätsklinikum Regensburg, Institut für Pathologie, Regensburg Background. In rheumatoid arthritis a functional deterioration of the HPA-axis in form of inadequately low secretion of glucocorticoids in relation to severity of inflammation can be detected. The reasons for this phenomenon are not known. The purpose of this study was to find possible reasons responsible for adrenal insufficiency during arthritis. Methods. DA rats were immunized with type II collagen in incomplete Freund adjuvant to induce arthritis. Plasma corticosterone was evaluated by RIA and plasma ACTH by ELISA. Adrenal cholesterol was quan-
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titatively studied by Sudan-III staining and scavenger receptor class BI (SR-BI, the HDL receptor) by immunohistochemistry. Fluorescent NBD-cholesterol uptake kinetics were analysed by flow cytometry. Ultrastructural morphology of adrenocortical mitochondria and lipid droplets was studied by electron microscopy. Results. Initially increased corticosterone and ACTH levels were reduced to baseline levels in the later phase of the disease. Serum levels of corticosterone relative to IL-1β were markedly lower in arthritic than control animals (inadequacy). Cholesterol storage in adrenocortical cells and expression of SR-BI did not differ between immunized and control rats. However, number of impaired mitochondria largely increased during the course of arthritis (maximum on day 55), and this was paralleled by reduced numbers of activated cholesterol droplets (inhomogenous droplets relevant for generation of glucocorticoids). In addition, number of normal mitochondria positively correlated with serum corticosterone levels. Conclusion. This first study on adrenal reasons for inadequate glucocorticoid secretion in arthritis demonstrated impaired mitochondria and altered cholesterol breakdown paralleled by low corticosterone levels in relation to ongoing inflammation.
ER.03 Adipokines in osteoarthritis osteophyte formation S. Junker1, G. Krumbholz1, K. Frommer1, A. Sachs2, U. Lange1, S. Rehart2, J. Steinmeyer3, M. Rickert4, G. Schett5, U. Müller-Ladner1, E. Neumann1 1 Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim, 2Agaplesion Markus Krankenhaus, Akademisches Lehrkrankenhaus der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Frankfurt/Main, 3Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Orthopädische Klinik, Labor für Experimentelle Orthopädie, Gießen, 4Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, Gießen, 5Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie und Immunologie, Erlangen Background. Obesity is a risk factor in osteoarthritis (OA), but there is limited information about the interaction between bone formation and adipose tissue-derived factors, the so-called adipokines. Adipokines such as adiponectin, resistin or visfatin are associated with the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) and OA. Adipokines are produced also by other cell types than adipocytes in RA and OA joints, for example osteoblasts, osteoclasts or chondrocytes. However, in contrast to their joint-destructive role in RA, their role in OA joint remodeling is unclear. Therefore, adipokine expression in osteophyte development and bone forming cells as well as their effect on these cells was analyzed. Methods. Osteophytes and bone were obtained from OA patients during joint replacement surgery. Serial sections of bone tissue were stained (Masson trichrome, TRAP) and scored from grade one (no ossification, mainly connective tissue and cartilage) to five (ossified, mineralized osteophyte, <10% connective tissue, ossified remodeling zones). Immunohistochemistry against alkaline phosphatase, collagen-type II, adiponectin, resistin, and visfatin was performed. OA osteoblasts were stimulated with adiponectin and measurements of IL-6, IL-8 and MCP1 were performed in cell culture supernatants. Results. Adiponectin, resistin and visfatin were detectable in osteoblasts and all osteophyte grades. In non-ossified osteophytes (grade 1), especially adiponectin and to a lower extend resistin and visfatin were localized in connective tissue fibroblasts. In ossified osteophytes (grade 2-5), resistin, visfatin and to a lower extend adiponectin protein expression was co-localized with osteoblasts. Resistin and visfatin were expressed by osteoclasts. Visfatin was found in chondrocytes of all osteophyte grades (50% of chondrocytes) and adiponectin was detectable in blood vessels. Osteoblast stimulation with adiponectin increased the release of the inflammatory mediators IL-6 (2.6-fold), IL-8 (4.9-fold), and MCP-1 (2.1-fold).
Conclusion. The expression of adiponectin and visfatin expression in osteophyte connective tissue and cartilage suggests their involvement in early osteophyte formation. Resistin and visfatin expression by osteoblasts and osteoclasts in ossified osteophytes indicates a role in bone remodeling of osteophytes at later stages. Osteoblasts respond to adiponectin stimulation with the release of inflammatory mediators. Therefore, adipokines are most likely involved in osteophyte formation at different stages affecting different cell types of bone remodeling.
ER.04 Free fatty acids contribute to promotion of arthritis K. Frommer1, A. Schäffler2, S. Rehart3, A. Sachs3, U. Müller-Ladner1, E. Neumann1 1 Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim, 2Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Regensburg, 3Agaplesion Markus Krankenhaus, Akademisches Lehrkrankenhaus der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Frankfurt/Main Background. Obesity is a known risk factor for several arthritic diseases and mechanical stress has been shown not to be the only factor. Due to increased levels of free fatty acids (FFA) in obese compared to nonobese individuals and due to the involvement of FFA in inflammatory cardiovascular and metabolic diseases, we hypothesized that FFA play a role in the promotion of arthritic diseases. Therefore, we therefore investigated the effect of FFA on various effector cells of arthritis. Methods. Rheumatoid (RA) synovial fibroblasts (SF), osteoarthritis (OA) SF, psoriatic arthritis (PsA) SF, human primary chondrocytes (HCH), human osteoblasts (OB), human macrovascular (HUVEC) and microvascular (HBdMEC) endothelial cells were stimulated in vitro with different FFA within their physiological range of concentrations. Immunoassays were used to quantify FFA-induced protein secretion. Sulfosuccinimidyl oleate sodium (SSO) was used to inhibit fatty acid translocase (FAT). Results. FFA dose-dependently increased the secretion of the proinflammatory factors (IL-6, IL 8 and MCP-1) as well as matrix-degrading enzymes (MMP-1 and MMP-3) in RASF (e.g. for lauric acid [100 µM] with RASF/IL-6: 9.1-fold increase; IL 8: 14.9 fold increase; MCP-1: 2.4fold increase; pro-MMP1: 5.1-fold increase; MMP-3: 83.6 fold increase). Saturated and unsaturated FFA had similar effects on RASF. However, saturated FFA induced strong secretion of IL-6 in chondrocytes, while unsaturated FFA only had a weaker effect on this cell type. At 100 µM, both saturated and unsaturated FFA significantly increased IL-6 secretion by osteoblasts to a similar degree as for SF. A high concentration of FFA (100 µM) significantly induced IL-6 secretion in HUVEC and HBdMEC, whereas a low concentration of FFA (10 µM) did not have a significant effect (p>0.05) on human endothelial cells. Blocking FFA transport into RASF by using SSO almost completely abolished the effect of palmitic acid on IL-8 secretion. Conclusion. FFA are not only metabolic substrates but can also directly contribute to articular inflammation and degradation mediated by various effector cells of arthritis. Our data also show that FFA transport into the cell is required for FFA-induced effects in SF.
ER.05 The role of HIF-1 and HIF-2 during angiogenesis and metabolic adaptation of human microvascular endothelial cells towards hypoxia M. Hahne1, C. Strehl1, M. Jakstadt1, P. Hoff1, T. Gaber-Elsner1, G. Burmester1, F. Buttgereit1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Background. Chronically inflamed tissues in RA are characterized by local hypoxia and enhanced angiogenesis. The Hypoxia inducible factor (HIF)-1 and (HIF)-2 serve as key regulators of adaptation to hypoxia thereby promoting both angiogenesis and metabolic adaptation of endothelial cells. To investigate the impact of HIF-1/HIF-2 on the angiogenic and metabolic transcriptome under hypoxia (1% O2) versus normoxia (18% O2) we performed a knockdown of either HIF-1α or HIF-2α in human microvascular endothelial cells (HMEC). Methods. Specific knockdown of either HIF-1α or HIF-2α was achieved using shRNA-technology. Angiogenic and metabolic transcriptome of HMECs was studied by performing an Agilent Human Whole Genome Microarray under normoxia vs hypoxia. Significantly regulated genes were allocated to angiogenic and metabolic processes using Panther database. Results. In comparison to normoxia the incubation of untransduced HMECs under hypoxia resulted in 73 regulated angiogenesis related genes and 17 regulated cellular metabolism related genes. In both HIF-1α and HIF-2α knockdown cells, hypoxia was still capable of inducing a differential gene expression pattern, but with a much less pronounced effect compared to control cells. Analysis of angiogenesis related processes (VEGF-pathway, HIF-activation, EGFR-pathway) showed that 74% of the differentially expressed genes are controlled by both HIF-1 and HIF-2. Another 14% of the regulated genes are controlled by HIF-1. The remaining 12% of regulated genes are under control of HIF-2. The differentially regulated genes involved in the cellular metabolism (ATPsynthesis, glycolysis, TCA-cycle) were found to be to 80% controlled by both HIF-1 and HIF-2. The remaining 20% are dependent on the presence of HIF-1. Conclusion. HIF-1 and HIF-2 are both key regulators of the adaptation of endothelial cells towards hypoxia with overlapping functions. However, they do differ in their capacity to regulate cellular energy metabolism and angiogenesis. This leads us to conclude that HIF-1 affects angiogenesis via indirect effects on cellular energy metabolism as indicated by the regulation of metabolic transcriptome to one fifth. HIF-2 does more influence angiogenesis directly via regulating the synthesis of proangiogenic factors (as has been previously shown).These findings provide new insights into the divergent regulation of angiogenesis in inflamed (hypoxic) tissues by HIF-1 and HIF-2 and are, therefore, considered to be of clinical relevance in RA.
ER.06 A new method for detection of membrane bound glucocorticoid receptors: comparison of the liposome procedure and the FASER technique C. Strehl1, T. Gaber-Elsner1, M. Jakstadt1, C. Spies1, M. Hahne1, P. Hoff1, G. Burmester1, F. Buttgereit1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Background. Membrane bound glucocorticoid receptors (mGR) play a pivotal role in pathogenesis of chronic inflammatory diseases as indicated by clinical observations. Patients with SLE show high frequencies of mGR positive monocytes, sometimes even higher than found in patients with active RA. With increasing glucocorticoid dosages expression of mGR on monocytes of SLE-patients is downregulated, suggesting a Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts negative feedback loop to control glucocorticoid action. These receptors represent an effective target for diagnosis and monitoring of different inflammatory diseases, but a feasible detection method is still necessary. Objectives. We compare two methods of high-sensitive immunofluorescence staining – the well established liposome procedure with the commercialized FASER-technique. Methods. HEK293T cells were cultured for 24 h with/without 5 µg/ml brefeldin A in a humidified incubator at 37°C. Human CD4 positive T cells and CD14 positive monocytes were isolated via magnetic-activated cell sorting and subsequently cultured in RPMI 1640. Monocytes were incubated for 24 h with/without 2 µg/ml LPS. For liposome based highsensitivity immunofluorescence staining cells were incubated with the monoclonal (digoxigenin conjugated) anti-GR antibody, followed by incubation with anti-digoxigenin/anti-Biotin matrix. Subsequently biotinylated Cy5 liposomes were added. FASER technique was performed as described by the manufacturer (Miltenyi Biotec). Dead cells were excluded by adding PI before cell acquisition, using a BD FACS Calibur flow cytometer. The acquired data were analyzed using FlowJo 7.6.1 software. Results. The human mGR, which cannot be reliably detected with conventional staining methods, is detectable with the liposome procedure as well as with the commercialized FASER-APC technique. Furthermore, the FASER-APC-procedure is more sensitive (94.51% vs 73.2%) and more specific (99.57% vs. 98.93%) compared to the liposome technique. Additionally, minor changes of mGR expression can also be demonstrated with the FASER technique. The FASER procedure shows technical advantages: the commercially available FASER-APC-kit is performed according to a standarized protocol and is less time consuming compared to the liposome procedure. Conclusion. The human mGR is easily detectable with the commercialized FASER kits, which represent an alternative due to a consistent quality and a standardized production. This method facilitates the analysis of the role that mGR play in the pathogenesis of chronic inflammatory diseases and perhaps provoke new insights in glucocorticoid therapy.
ER.07 Anti-inflammatory effects of tyrosine-hydroxylase(TH)-positive catecholamine producing cells in chronic arthritis Z. Jenei-Lanzl1, S. Capellino1, F. Kees2, R. Straub1 1 Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Regensburg, 2University Regensburg, Department of Pharmacology and Toxicology, Regensburg Background. In previous studies we detected TH-positive, catecholamine-producing cells in inflamed hypoxic synovial tissue. Therefore, the aim of our study was to investigate the influence of hypoxia induced catecholamines on inflammatory responses in arthritis. Methods. Synovial cells of rheumatoid arthritis (RA) and osteoarthritis (OA) patients were isolated and cultivated under normoxia or hypoxia with/without stimulating enzyme cofactors of TH and inhibitors of TH. Expression of TH and release of cytokines and catecholamines was analyzed. The effect of TH+ cells was tested by adoptive transfer into DBA/1 mice with collagen type II-induced arthritis (CIA). TH+ cells were generated from mesenchymal stem cells by defined dopaminergic factors. Results. Hypoxia increased TH protein expression and catecholamine synthesis and decreased release of TNF in OA/RA synovial cells compared to normoxic conditions. This inhibitory effect on TNF was reversed by TH inhibition with alpha-methyl-para-tyrosine (αMPT). Incubation with specific TH cofactors (tetrahydrobiopterin and Fe2+) increased hypoxia-induced inhibition of TNF, which was also reversed by αMPT. Adoptive transfer of TH+ cells reduced CIA in mice, and 6 hydroxydopamine, which depletes TH+ cells, reversed this effect. Conclusion. In summary, this study presents that TH-dependent catecholamine synthesis exhibits anti-inflammatory effects in human RA synovial cells in vitro, which can be augmented under hypoxic condi-
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tions. In addition, the anti-inflammatory effect of TH+ cells has been presented the first time in experimental arthritis in mice.
ER.08 Blockade of CXCR4 by AMD3100 reduces homing and survival of plasma cells in lupus mice NZB/W Q. Cheng1, L. Khodadadi1, A. Taddeo1, O. Winter2, B. Hoyer3, A. Radbruch4, F. Hiepe2 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 3Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 4Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin Background. Previously, we demonstrated that long-lived plasma cells contribute to the pathogenesis of antibody-mediated diseases and should therefore be considered as a promising therapeutic target in systemic lupus erythematous (SLE). In bone marrow stromal cells expressing the chemokine CXCL12 organize these niches that provide for the plasma cell survival. CXCL12 is the ligand of CXCR4 expressed on plasma cells. In this study we investigated the contribution of CXCL12CXCR4 interaction to the longevity of plasma cells in the murine model of lupus. Methods. Plasma cells purified from spleens of NZB/W mice were incubated with the CXCR4 blocker AMD3100 and then adoptively transferred to immunodeficient Rag1−/− mice. After 14 days we analyzed the number of plasma cells in bone marrow. Furthermore, OVA immunized NZB/W mice were treated intraperitoneally with AMD3100 after boost; anti-OVA secreting plasma cells in bone marrow were checked on day 3 and 15 after boost. The effect of plasma cell depletion was investigated in NZB/W mice using AMD3100 alone or combined with bortebomib for two weeks. Results. Two weeks after adoptive transfer the number of plasma cells treated with AMD3100 was lowered by 60% in bone. After secondary immunization with OVA the AMD3100 treatment resulted in a significant reduction of anti-OVA secreting plasma cells in bone marrow by 33% on day 3 and by 23% on day 15. After 15 days the number of MHC class II negative anti-OVA secreting plasma cells significantly decreased by 42% in bone marrow of treated mice. AMD3100 efficiently depleted plasma cells including long-lived. After two weeks treatment, total plasma cell number was decreased by 69% in spleen and 61% in bone marrow; long-lived plasma cells were reduced by 67% in spleen and 64% in bone marrow. The combination of bortezomib with AMD3100 in NZB/W significantly enhanced the depletion of long-lived plasma cells compared to monotherapy. Conclusion. CXCR4 blockade with AMD3100 can reduce the homing of plasma cells to the bone marrow and the survival of long-lived plasma cells. The combination of bortezomib with AMD3100 shows synergistic effects on plasma cell depletion. The findings highlight the importance of the CXCR4-CXCL12 axis for the plasma cell niche.
ER.09 TNFR1 expression defines synovial tissue infiltrating CD4+ T cells in patients with rheumatoid arthritis K. Schubert1, M. Rossol1, U. Meusch1, R. Scholz2, C. Baerwald1, U. Wagner1 1 Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Rheumatologie, Leipzig, 2Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Leipzig Background. One hallmark of rheumatoid arthritis (RA) is the infiltration of the synovial membrane by CD4+ T cells. It has previously been shown that infiltrating CD4+ T cells differ from non-infiltrating ones in their increased expression of TNFR1. Furthermore, TNFR1 is expressed on a fraction of circulating CD4+ T cells from RA patients, but not from healthy controls. Aim of the study was the characterization of TNFR1+ CD4+ T cells in patients with rheumatoid arthritis. Methods. Peripheral TNFR1+ CD4+ T cells from RA patients were analyzed by flow cytometry. The expression of naive and memory T cell markers (CD45RA and CD45RO), markers for T cell activation (CD25, CD71 and CD154) and of ICAM-1 as well as the frequencies of the positive cells were determined. To identify the T helper cell signature of TNFR1+ CD4+ T cells, intracellular staining of the Th1, Th2 and Th17 master transcription factors T-bet, GATA-3 and ROR-γt, respectively, was performed. Results. Peripheral TNFR1+ CD4+ T cells have neither a preferential naive nor a memory phenotype, but showed higher expression of the activation markers CD25, CD71 and CD154 than TNFR1- CD4+ T cells. TNFR1+ CD4+ T cells express higher frequencies of the T-bet and RORγt than TNFR1- CD4+ T cells. There is no difference in GATA-3 expression between TNFR1 positive and negative CD4+ T cells. Functionally, it has been shown that the cytokine TNF acts as chemokine to attract CD4+ T cells to the rheumatoid joints. Beside this direct effect of TNF, there are known indirect effects of TNF including the upregulation of cell adhesion molecules like ICAM-1. Therefore, ICAM-1 expression of migrating TNFR1+ T cells was investigated. The results show, that migrating TNFR1+ T cells recovered from synovial tissue are more frequently ICAM-1 positive than non-migrating ones. Conclusion. TNFR1+ expression characterizes CD4+ T cells functionally capable of infiltrating the rheumatoid synovium in an ICAM-1 dependent manner. The results show, that TNFR1 expression defines a pathogenic subset of activated CD4+ T cells with Th1 and/or Th17 signature in patients with Rheumatoid Arthritis.
ER.10 Hypoxia increased the production of Interleukin-1β in LPS-primed human monocytes N. Raulien1, M. Rossol1, C. Baerwald1, U. Wagner1 1 Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Rheumatologie, Leipzig Background. Monocytes are major players in the innate immune system and are recruited to sites of inflammation, where the environmental conditions vary extremely compared to the interstitium under physiological conditions. For example, in rheumatoid arthritis the inflamed joints are severely hypoxic. This decreased oxygen level could be a triggering factor for the activation and survival of monocytes. Aim of the study was to analyze the influence of hypoxia on lipopolysaccharide (LPS)-induced cytokine production in primary human monocytes Methods. Immunomagnetically separated monocytes from the blood of healthy donors were cultured for 16h under hypoxic conditions (1% oxygen). Results. Cytokine measurement in the supernatant with ELISA showed increased concentrations of Interleukin-1β (0.9 ng/ml vs. 4.35 ng/ ml, p=0.0019) and Interleukin-6 (63.8 ng/ml vs. 125.9 ng/ml, p=0.019), but not of TNF, after hypoxia and LPS-stimulation. Cleavage of the
IL-1β proform to its active form is dependent on the assembly of the inflammasome and the recruitment of caspase-1 followed by their activation. When inflammasome assembly was blocked with high extracellular K+-buffer or by inhibiting intracellular Ca-signalling with the Ca-chelator BAPTA-AM, hypoxia induced IL-1β release was abrogated. Similarly, IL-1β release after culture under hypoxia was also abolished in monocytic THP1-cells, which are genetically made deficient for the inflammasome components NLRP3 and ASC. One activating signal for the inflammasome was shown to be the release of reactive oxygen species (ROS), since mitochondrial ROS staining with MitoSOX revealed an increased mitochondrial ROS release under hypoxic conditions. Accordingly, the induction of mitochondrial ROS through decoupling of the electron transport chain with Rotenone also triggered an increase of IL-1β release under normoxic conditions. Analysis of blood monocyts from RA patients showed no difference in LPS and hypoxia induced IL-1β release compared to healthy controls (1.84 ng/ml vs. 1.88 ng/ml). Conclusion. This study shows, that hypoxia leads to the activation of the inflammasome, the recruitment of caspase-1 and the subsequent cleavage and release of Interleukin-1β in human primary monocytes. Intracellular Calcium mobilization and mitochondrial ROS production were shown to be essential mechanisms triggering inflammasome assembly.
ER.11 Membrane-coated microparticles released by apoptotic neutrophils suppress CD4+CD25-CD127+ T cells G. Shen1, P. Heyder1, S. Krienke1, T. Tretter1, R. Gellert1, M. Schiller1, N. Blank1, H. Lorenz1, L. Tykocinski1 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg Background. Cell-derived membrane-coated microparticles have been identified as important mediators in intercellular communication. During the process of apoptosis, dying cells start to dynamically release microparticles. Polymorphonuclear neutrophils are the most abundant type of leukocytes, representing 50–70% of all white blood cells. Due to their very short lifespan, they are the source of massive amounts of apoptotic cell-derived microparticles (AdMPs). While the interaction between neutrophils and T lymphocytes has been focus of extensive research, the influence of neutrophil-derived microparticles on T cells has not been analysed yet. In this study, we investigated the effect of membrane-coated microparticles released by apoptotic neutrophils on different T helper cell subsets. Methods. Different CD4+ T cell subtypes were sorted according to the expression of CD25, CD127, CD45RA and CD45RO and co-cultured with AdMPs or apoptotic cell remnants purified from UV-irradiated neutrophils isolated from the peripheral blood of healthy donors. T cells were stimulated by OKT3 and anti-CD28 antibodies and cell proliferation was measured by 3H-thymidine incorporation or PKH26-staining. Secretion of cytokines was quantified by ELISA. Results. AdMPs released by neutrophils selectively suppressed the proliferation of CD4+CD25-CD127+ Tc in a dose-dependant manner and prevented the upregulation of CD25 on the T cell surface, while maintaining the expression of CD127. The secretion of tumor necrosis factoralpha (TNFα) by T cells stimulated in the presence of AdMPs was significantly reduced. Interestingly, in contrast to AdMPs, the apoptotic cell remnants of neutrophils exerted no effect on T cells. The suppressive effect of AdMPs could be completely abrogated by the addition of interleukin(IL)-2 or IL-7 or by the presence of CD4+CD25+CD127+ T cells. Conclusion. Neutrophil AdMPs suppress the proliferation of CD4+CD25-CD127+ T cells under conditions of limiting IL-2 and IL-7 concentrations. This could represent an important mechanism to prevent inappropriate activation and expansion of resting T helper cells in the absence of sufficient stimulation and cytokine production.
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Abstracts ER.12 Upregulated microRNA-182 expression is associated with enhanced conventional CD4+ T cell proliferation in SLE T. Alexander1, C. Haftmann2, L. Templin1, J. Humrich1, G. Burmester1, A. Radbruch2, F. Hiepe1, M. Mashreghi3 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Deutsches RheumaForschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Arbeitsgruppe Zellbiologie, Berlin Background. Recent reports have shown dysregulated microRNAs in murine lupus models, among them increased expression of miRNA-182, which has been demonstrated to target the transcription factor FOXO1 in activated CD4+ T cells. The loss of FOXO1 activity in T cells is associated with spontaneous T cell activation, clonal expansion and autoantibody production, all of which are present in systemic lupus erythematosus (SLE). Methods. Expression levels of microRNA-182 and FOXO1 were analyzed with RT-PCR in magnetic purified peripheral blood CD4+ T cells from 9 Patients with SLE and healthy controls (HC). Multicolor flow cytometry was performed to analyze CD4+ T cell expression for CCR7, CD45RA, Ki-67, Foxp3, the interleukin-7 receptor-α and phosphorylated STAT-5a (pSTAT5). Analysis of serum IL-7 levels was performed with ELISA in 27 SLE patients and HC (R&D systems). Results. MiRNA-182 was significantly upregulated in CD4+ T cells from SLE patients compared to HC (median expression 8.89×10E-7 vs. 3.96×10E-7, p=0.008) while FOXO1 mRNA levels were decreased, yet without reaching statistical significance. Analysis of Ki-67 expression revealed an increased percentage of proliferating CD4+ T cells in SLE (5.23% vs 2.21%, p=0.006). Overall, CD4+ T cellular proliferation in SLE was associated with increased frequencies of CD45RA- CCR7-effector memory T cells and enhanced basal pSTAT5 levels (median MFI 503.5 vs 399.0, p=0.010), suggesting a recent stimulation with common gamma chain(γc)-signaling cytokines. In this regard, Tcons from SLE samples displayed decreased expression levels for the FOXO1 target gene CD127 (MFI 2021 vs. 2553, p=0.049) and serum IL-7 levels were significantly higher in SLE compared to HC (17.0 pg/ml vs. 10.2 pg/ml, p=0.001). Conclusion. MiR-182 expression has been shown to be dependent on STAT5 activation and to promote clonal expansion of activated CD4+ T cells. Our data suggest that enhanced IL 7R/STAT5 signaling mediates induction of miR 182 expression, which in turn promotes the proliferation of Tcons in SLE. The relative contribution of IL 7R/miR-182/FOXO1 axis on the enhanced proliferative capacity of SLE Tcons remains elusive and merit further investigation. Collectively, our data provide new insights in the pathophysiology of T cell hyperactivity in SLE and identifies miR-182 as a candidate target for future therapeutic approaches.
ER.13 Membrane-coated vesicles (MCVs) – vehicles for a directed transport of microRNA from apoptotic cells to phagocytes L. Claßen1, L. Tykocinski1, F. Wiedmann1, S. Krienke1, A. Lauffer1, P. Heyder1, M. Schiller1, H. Lorenz1 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg Background. Cell activation and apoptotic cell death leads to the formation of membrane-coated vesicles (MCVs). MCVs have previously been identified as mediators of cell-to-cell communication and carriers of microRNA. An impaired clearance of apoptotic debris caused by an increased rate of apoptosis or a defect in phagocytic-cell clearance has been observed in SLE patients. In this study, we analyzed the microRNA content of activated and apoptotic lymphocytes and their corresponding MCVs from both normal healthy donors (NHDs) and
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SLE patients. Further we investigated the immunomodulatory effect of MCV uptake by monocytes. Methods. MicroRNA content of activated and apoptotic lymphocytes and corresponding MCVs of NHDs and SLE patients were compared in an Agilent microRNA array and validated by qPCR. Apoptosis was induced by UVB-irradiation. MiR-155 expression in monocytes after UV-MCVs engulfment was determined by qPCR. Expression of miR155 target protein Tab-2 was analyzed by Western blot. Results. MiR-155* levels were decreased after apoptosis induction in lymphocytes and apoptotic MCVs compared to their viable correlates. MiR-155, miR-99a and miR-34b were decreased in apoptotic lymphocytes compared to viable ones but increased or not significantly changed in apoptotic MCVs compared to viable MCVs, indicating a directional transport of microRNA into MCVs. MiR-34a was expressed at higher levels in viable SLE lymphocytes and MCVs compared to NHDs. MiR34b expression was decreased in UV-lymphocytes and UV-MCVs of SLE patients. Functional assays confirmed higher miR-155 levels and consecutively decreased target protein levels in monocytes after engulfment of UV-MCVs. Conclusion. Within this study we could show an unequal distribution of distinct microRNA into MCVs released by activated or apoptotic lymphocytes. Further the microRNA content was regulated in whole apoptotic cells after UVB-irradiation. This suggests a directional transport rather than a random distribution. Thus, cells regulate their microRNA as well as the microRNA content within released MCVs. We could show a microRNA and protein expression change in phagocytes after MCV engulfment. Hence, our results suggest MCVs could serve as a transport vehicle for microRNA to mediate cell-to-cell communication and influence intracellular processes in phagocytes. Disturbances of this system might contribute to the pathogenesis of SLE.
ER.14 Contribution of megakaryocytes to SLE in lupus prone NZB/W mice O. Winter1, K. Moser2, L. Khodadadi3, Q. Cheng3, A. Taddeo3, B. Hoyer4, R. Manz5, F. Hiepe1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Deutsches RheumaForschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 4Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 5Universität zu Lübeck, Institut für systemische Entzündungsforschung (ISEF), Lübeck Background. Autoantibodies – secreted by short- and long-lived plasma cells in bone marrow and spleen – contribute to the pathogenesis of the autoimmune disease systemic lupus erythematosus (SLE). For they trigger the immune response, and immune complex deposits in the kidneys can lead to the development of a severe nephritis. In NZB/W mice – a mouse model for SLE – both parental strains New Zealand Black (NZB) and New Zealand White (NZW) add different sle-loci to the formation of SLE. The NZB strain passes the sle2c locus that contains the gene for the Thrombopoietin (TPO)-receptor (c-mpl). According to the relevance of megakaryocytes for the plasma cell niche and the correlation between plasma cell and megakaryocyte numbers, we wanted to elucidate whether c-Mpl and/ or megakaryopoiesis is altered in auto-immune mice. Furthermore, we investigated plasma cell sub-populations and their respective multi-component-niches in these mice. Methods. We examined the amount, the location and the cellular environment of megakaryocytes and plasma cells in spleen and bone marrow of wildtype, NZB, NZW and NZB/W mice via flow-cytometry and confocal microscopy. The occurrence of genetic variations for c-mpl and the intensity of megakaryopoiesis upon TPO stimulation were assessed by gene analysis and in vitro studies.
Results. We found in the spleens of NZB mice 10-times higher numbers of long-lived plasma cells and megakaryocytes compared to wildtype, in NZW mice equal numbers and in NZB/W mice numbers between those for NZB and NZW or wildtype. Moreover, in the spleen a fraction of plasma cells clustered around megakaryocytes. We also detected a missense mutation in the c-mpl gene of NZB mice leading to an amino acid replacement within the essential TPO-binding site. Upon TPO stimulation of splenocyte and bone marrow cultures NZB cultures responded significantly stronger resulting in the double amount of megakaryocytes compared to NZW cultures. Conclusion. In summary, our data indicate that augmented megakaryopoiesis enables the accumulation of a greater number of autoreactive plasma cells in lupus prone NZB/W mice. Thus, we assume that enhanced megakaryopoiesis and higher megakaryocyte numbers are contributing to the development and/or pathogenesis of SLE.
ER.15 Neuroendocrine mediators regulate production of B cell activating factor of the tumor necrosis factor family (BAFF) in human synovial fibroblasts G. Pongratz1, D. Deniffel1, R. Straub2, T. Lowin2 1 Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Regensburg, 2Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Regensburg Background. BAFF is a cytokine important for the stimulation and survival of autoreactive B cells and therefore might play a role in several autoimmune diseases, e.g. autoimmune arthritis. In psoriasis arthritis, BAFF correlates with disease activity and testosterone, but only in male patients, suggesting a role for sex hormones in the regulation of BAFF. Therefore, we wanted to determine if BAFF production in rheumatoid arthritis and osteoarthritis fibroblasts was regulated by neuroendocrine mediators. Methods. Fibroblasts were isolated from synovial tissue of RA (n=10) and OA (n=10) patients and cultured in vitro under different conditions. BAFF was determined by ELISA. Results. Isolated fibroblasts were cultured in the presence or absence of Interferon-gamma (IFN-γ), IL-1, lipopolysaccharide (LPS), tumor necrosis factor (TNF), CpG, Poly I:C, and cortisol in different combinations for 48 and 72 hours to determine the optimal stimulation strategy for induction of BAFF production (measured by ELISA in supernatants) in fibroblasts. IFN-γ best induced BAFF in RA and OA fibroblasts. IFN-γ-induced BAFF production in fibroblasts was decreased by dihydrotestosterone in a concentration dependent manner. The effect was specifically inhibited by nilutamid, a testosterone receptor antagonist. Furthermore, stimulation of beta-adrenoceptor increased, whereas stimulation of alpha-adrenoceptors did not change INF-γ-induced BAFF in synovial fibroblasts. In general the effects were more pronounced in RA as compared to OA fibroblasts. Conclusion. Taken together, INF-γ-induced BAFF production in synovial fibroblasts is decreased by testosterone and increased by betaadrenergic stimuli. Therefore, neuroendocrine regulation of inflammation in the inflamed joint might be in part mediated by regulating BAFF production in synovial fibroblasts.
ER.16 Cell-specific type I IFN signatures in autoimmunity and viral infection: what makes the difference? A. Grützkau1, C. Kyogoku1, B. Smiljanovic2, J. Grün1, R. Biesen2, T. Alexander2, F. Hiepe2, A. Radbruch1, T. Häupl2 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Background. Gene expression profiling experiments using peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) revealed a crucial role of type I interferon (IFN) in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE). However, it is almost unknown how particular leukocyte subsets contribute to the overall type I IFN signature described for PBMCs. Furthermore, a detailed analysis of how IFN signatures differ in autoimmune disease from that observed after viral infection is missing so far. Therefore, we compared expression levels of 2442 IFN signature genes in peripheral CD4+ T helper cells and monocyte (Mo) subsets isolated from patients with SLE, healthy donors (ND) and ND vaccinated against yellow fever by global gene expression profiling. Methods. Peripheral blood from 8 Patients with SLE and 4 ND were recruited. Same ND were examined before and after immunization by yellow fever vaccine. After sorting cells, isolated RNA were applied to Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array. Data analysis was done using BioRetis database, Genesis Software and Ingenuity Pathway Analysis (IPA). Results. Comparing gene expression profiles of yellow fever immunized individuals and active SLE patients it was possible to identify a “common” and an “autoimmune-specific” IFN signature. Although major IFN signature genes were commonly expressed in CD4+ T cells and Mo of patients with SLE and immunized ND, expression magnitudes of them were higher in patients with SLE compared to immunized ND. In SLE, in addition to the typical “viral-induced” IFN signature, genes that are involved in apoptosis signaling, antiviral PKR signaling, Fcγ receptor-mediated phagocytosis and IL-10-/IL-9-/IL-15-mediated JAK/ Stat signaling pathways were identified by IPA. Conclusion. This study demonstrated that IFN signature in autoimmunity and that in viral infection are quite different in the number of IFN-related genes activated and their expression magnitudes. Autoimmunity is characterized by a much stronger expression of IFN signature genes and is obviously modulated by a separate set of co-regulated genes defining the “autoimmune-specific” IFN signature. In summary, “common” and “autoimmune-specific” IFN signature genes are of potential interest as clinical biomarkers in SLE diagnostics to differentiate between a disease flare and a viral infection.
ER.17 Absolute local and relative global NK cell deficiency in granulomatosis with polyangiitis W. Merkt1, F. Lasitschka2, P. Sturm3, V. Schwenger4, M. Schaier4, N. Blank1, A. Cerwenka3, H. Lorenz1 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 2Universitätsklinikum Heidelberg, Pathologisches Institut, Allgemeine Pathologie, Heidelberg, 3Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Angeborene Immunität, Heidelberg, 4Nierenzentrum Heidelberg, Heidelberg Background. Granulomas in Granulomatosis with polyangiitis (GPA, Morbus Wegener) are tissue destructive, difficult to cure, and lead to fatal disabilities like hearing loss and saddle nose deformity. In contrast, granulomas in Sarcoidosis and Tuberculosis are “benign” or even helpful to avoid bacterial spread. Neutrophils and thus the innate immune system play a major role in GPA pathogenesis. Natural Killer (NK) cells are an important part of the innate immune system and make up 5–20% Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts of peripheral blood lymphocytes (PBL). There is currently no data available about NK cells in GPA. The aim of this study was to evaluate the presence of NK cells in GPA granulomas and their proportions in PBL as a basis for a potential role in GPA. Methods. Paraffin sections of granulomas of 20 GPA, 5 Sarcoidosis and 5 Tuberculosis patients were stained with a CD56 monoclonal antibody. NK cell (CD3-CD56+) proportions of PBL in 30 GPA patients and 27 healthy controls (HC) were analysed by FACS analysis. Clinical data was extracted from medical records. Results. Contrary to granulomas from Tuberculosis and Sarcoidosis which showed a considerable infiltration by CD56 positive cells, there was not a single CD56 positive cell in granulomas from 20 GPA patients. Therefore, the tissue destructive character of GPA granulomas is associated with a lack of NK cells. GPA patients with inactive disease [Birmingham vasculitis activity score (BVAS) = 0, n=19] possessed a significantly higher NK cell proportion in PBL (mean ± standard deviation: 24.4±13.5%) than both GPA patients with active disease (BVAS>0, n=11, mean=10.7±5.6%) (p=0.0026) and HC (n=27, mean=14.4–7.7%, p=0.004). Thus, clinical remission is accompanied by an increase in the NK cell proportion in PBL. Interestingly, patients with inactive disease that had “normal” NK cell proportions of less than 20% of PBL (n=7) showed a more severe disease course than those with more than 20% of PBL. Conclusion. NK cells might, therefore, be helpful to limit granulomatous inflammation. Whether NK cell proportion in PBL might be a useful biomarker in GPA, e.g. as predictor for relapses, will be further evaluated in our future studies.
ER.18 SIGLEC-1 expressing plasmacytoid dendritic cells (pDCs) in human blood – a role in SLE pathogenesis? V. Gerl1, T. Fischer1, O. Winter2, A. Taddeo1, T. Alexander2, R. Biesen2, A. Radbruch3, F. Hiepe2 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 3Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin Background. Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are considered a crucial element in SLE pathogenesis due to their potency to produce high levels of IFN-α. This innate immunological function of pDCs is lost by terminal differentiation into a professional antigen-presenting cell (pDC-derived DC), thereby upregulating costimulatory molecules and downregulating innate characteristics, e.g. BDCA-2 and IFN-α expression. pDC-derived DCs have not been described in vivo yet, probably due to the fact that they lose their specific markers during differentiation. Furthermore, pDCs can differentiate into myeloid DCs by various stimuli. In SLE, where low expression of BDCA-2 is commonly seen, this differentiation could be relevant and point to such a lineage switch as well as to an activated state of pDCs. Aim. To characterize pDC subsets of differentiation/activation in human peripheral blood and to study their impact on autoimmune inflammation in SLE. Methods. 8-color-flowcytometric analyses were performed on whole blood of healthy donors and SLE patients. pDCs were identified by CD3-/CD19-/CD14-/CD123high//BDCA-2+/HLA-DR+ expression and characterized for CD11c, BDCA-1 and the macrophage-associated Siglec-1, expressed on monocytes of active SLE patients in an IFN-α dependent manner. CD86 and CD83 expression were measured in parallel. Results. We found a small subpopulation of Siglec-1 expressing pDCs in human peripheral blood. Compared to Siglec-1 negative pDCs, Siglec-1 positive pDCs express significantly lower BDCA-2 and CD123, higher HLA-DR and CD11c (Wilcoxon matched pairs test: p<0.0001 in all cases). Moreover, CD86 (p=0.0006) but not CD83 was upregulated in Siglec-1 positive pDCs. Percentages of Siglec-1 positive pDCs are hig-
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her in SLE compared to healthy donors (means of %±SEM: 5.34±0.31 vs. 10.2±0,.93, p<0.0001) and correlate significantly with disease activity (rS=0.58, p=0.003). Conclusion. Siglec1-positive pDCs might represent pDCs in a process of terminal differentiation towards a myeloid like phenotype which, beside IFN-α producing pDCs, could play a distinct role in the pathogenesis of SLE.
ER.19 Angiotensin receptor type 1 and endothelin receptor type A on immune cells mediate migration and the expression of IL-8 and CCL18 when stimulated by autoantibodies from systemic sclerosis patients J. Günther1, A. Kill2, M. Becker2, M. Radic2, E. Siegert2, G. Riemekasten2 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Background. Agonistic autoantibodies against the angiotensin II receptor type 1 (AT1R) and the endothelin receptor type A (ETAR) have been identified in patients suffering from systemic sclerosis (SSc). Here we examined the expression of AT1R and ETAR in human immune cells and pathological effects mediated through these receptors by corresponding autoantibodies (Aabs). Methods. AT1R and ETAR protein expression on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from healthy individuals and SSc patients was analyzed using flow cytometry, mRNA expression was examined by real-time PCR in PBMCs from healthy donors. In addition, PBMCs from healthy donors were stimulated in vitro with affinity-purified immunoglobulin G (IgG) fractions from SSc patients positive for AT1Rand ETAR-Aabs, and with IgG from healthy donors serving as control. Alterations in cell surface marker expression, cytokine secretion and chemotactic motility were analyzed using flow cytometry, ELISA, and chemotaxis assays, respectively. Results were correlated with characteristics/clinical findings of the IgG donors. Results. Both AT1R and ETAR were expressed on human peripheral lymphocytes and monocytes. Protein expression of both receptors was decreased in SSc patients when compared to healthy donors and correlated negatively with disease duration. In addition, IgG fractions of SSc patients induced T cell migration in an anti-AT1R and anti-ETAR Aab level-dependent manner. Moreover, IgG of SSc patients was capable of stimulating PBMCs to produce more IL-8 and CCL18 than IgG of healthy donors. All effects could be significantly abrogated by the application of selective AT1R and ETAR antagonists. Statistical analysis revealed a negative correlation between SSc IgG-induced IL-8 concentrations and disease duration, between SSc IgG-induced CCL18 concentrations and time since onset of lung fibrosis as well as an association of CCL18 concentrations with vascular complications of the corresponding SSc IgG donors. Conclusion. We demonstrated the expression of both, AT1R and ETAR, on human peripheral T cells, B cells and monocytes and found signs for a chronic receptor activation in SSc patients. The inflammatory and profibrotic effects upon Aab stimulation in vitro, and their associations with clinical findings suggest a role for autoantibody-mediated activation of immune cells mediated through the AT1R and ETAR in the pathogenesis or even the onset of the disease.
ER.20 B-Zell-vermittelte Konversion humaner Synovialfibroblasten in Fibroblasten mit inflammatorischen Eigenschaften H. Störch1, R. Gellert1, L. Tykocinski1, B. Moradi2, H. Lorenz1, T. Tretter1 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 2Universitätsklinikum Heidelberg, Abteilung für Orthopädie, Unfallchirurgie und Paraplegiologie, Heidelberg Einleitung. Synoviale Fibroblasten (FLS) spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis (RA). Man geht davon aus, dass sie durch ihre Fähigkeit, mit Zellen des Immunsystems zu interagieren, aktiv an der Chronifizierung der entzündlichen Vorgänge im Gelenk beteiligt sind. Insbesondere ihre Interaktion mit T-Zellen wurde ausführlich untersucht. Seit einigen Jahren wird zunehmend die Bedeutung der B-Lymphozyten bei diesen Vorgängen diskutiert. Ziel dieser Studie war es deshalb, diese noch relativ unerforschte wechselseitige Beeinflussung der FLS und B-Zellen genauer zu analysieren. Methoden. FLS von Arthrose(OA)-Patienten wurden nach Standardmethoden mittels Enzymverdau aus dem Synovialgewebe isoliert und 4–10 Passagen lang verwendet. B-Zellen wurden mit Hilfe von Dichtegradientenzentrifugation und magnetischer Zellseparation aus dem peripheren Blut gesunder Probanden aufgereinigt und in Gegenwart polyklonaler Stimuli wie SAC oder αIgM und IL-2 mit FLS kokultiviert. Nach unterschiedlichen Inkubationszeiten wurden mittels fluorezenzgekoppelter Antikörper im Durchflusszytometer Veränderungen im Phänotyp beider Zelltypen untersucht. Änderungen in der Produktion von Zytokinen und anderen solublen Mediatoren wurden durch die Analyse der Zellkulturüberstände im ELISA oder durch intrazelluläre Zytokinfärbungen nach 48–72 h bestimmt. Ergebnisse. FLS, die alleine kultiviert wurden, produzierten nur vergleichsweise geringe Mengen an den proinflammatorischen Zytokinen IL-6 und IL-8 sowie dem knorpelzerstörenden Enzym Metalloproteinase-3 (MMP-3). Die Kokultur mit B-Zellen führte zu einer bis über das 100-fache gesteigerten Synthese dieser Mediatoren in FLS, die auch nach Entfernen der B-Zellen über mehrere Tage erhalten blieb. Umgekehrt reduzierten aktivierte B-Zellen in Gegenwart von FLS ihre eigene IL-1β- und TNFα-Produktion um mehr als die Hälfte. Transwell-Versuche zeigten, dass diese Effekte Zellkontakt-unabhängig waren. Eine Aktivierung der B-Zellen war jedoch Voraussetzung. In Blockadeversuchen mit neutralisierenden Antikörpern ließ sich feststellen, dass die Erhöhung der FLS-produzierten Mediatoren u. a. durch das von B-Lymphozyten produzierte IL-1β und TNFα getriggert wurde. Beide Zelltypen änderten dabei außerdem die Expression wichtiger Oberflächenmarker (u. a. Hochregulation von CD54 auf FLS und CD86 auf B-Zellen). Schlussfolgerung. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass aktivierte BLymphozyten in der Lage sind, FLSs nichtrheumatoiden Ursprungs in Richtung eines entzündlichen und potentiell aggressiven Phänotyps zu beeinflussen. Die Interaktion aktivierter B-Zellen mit FLS könnte somit auch eine wichtige Rolle bei Entstehung, Chronifizierung und Erosivität der RA spielen.
ER.21 The bioenergetic role of HIF-1 and HIF-2 during angiogenesis of human microvascular endothelial cells M. Hahne1, C. Strehl1, M. Jakstadt1, P. Hoff1, T. Gaber-Elsner1, G. Burmester1, F. Buttgereit1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Background. Hypoxia and angiogenesis are features of inflamed and injured tissues. The transcription factors Hypoxia inducible factor (HIF)1 and (HIF)-2 regulate the cellular and metabolic responses to reduced oxygen tensions thereby promoting angiogenesis with implications on
the pathogenesis of RA. We investigated the effects of a knockdown of either HIF-1α or HIF-2α in human microvascular endothelial cells (HMEC) on angiogenesis and bioenergetics under hypoxia (1% O2) versus normoxia (18% O2). Methods. Specific knockdown of either HIF-1α or HIF-2α was conducted by shRNA-technology. To assess angiogenesis of HMECs both tubuli and node formation under hypoxia versus normoxia were investigated. Expression of hypoxia driven genes involved in the metabolic response to hypoxia (GAPDH/PGK/GLUT1/LDHA) was quantified by realtime RT-PCR. The bioenergetic status of the cells was quantified via ATP/ADP measurements. Results. Knockdown of HIF-1α/HIF-2α resulted in a loss of hypoxia induced angiogenesis. Focusing on bioenergetic aspects, we found hypoxia to significantly induce PGK, LDHA and GAPDH in control cells. Knockdown of HIF-1α and HIF-2α, respectively, did not affect the hypoxic induction of PGK and LDHA. In HIF-1α and HIF-2α knockdown-cells, hypoxia was still capable of inducing GAPDH, with a less pronounced effect in HIF-1α knockdown-cells. Hypoxia did not significantly up-regulate GLUT1, neither in control nor in HIF-1α or HIF-2α knockdown-cells. The knockdown of HIF-2α resulted in significantly decreased expression of GLUT1 under hypoxia. We also found the ATP/ ADP ratio to be similar in control, HIF-1α and HIF-2α knockdown-cells under normoxia. Under hypoxic conditions HIF-1α knockdown-cells showed significantly reduced ATP/ADP ratios – indicating that less ATP is available – compared to HIF-2α knockdown-cells. Conclusion. HIF-1α and HIF-2α are both key regulators of angiogenesis. However, they do differ in their potency to regulate cellular energy metabolism. This leads us to conclude that HIF-2α does directly influence angiogenesis via regulating the synthesis of proangiogenic factors (as previously shown), whereas HIF-1α affects angiogenesis via effects on cellular energy metabolism as indicated by the reduced expression of GAPDH and the diminished ATP/ADP ratio. These findings provide new insights into regulation of angiogenesis in inflamed (hypoxic) tissues and are, therefore, considered to be of clinical relevance in RA.
ER.22 Low baseline complement levels, autoantibody persistence and delayed thymic reactivation are risk factors for development of relapses after hematopoietic stem cell transplantation for refractory SLE T. Alexander1, R. Biesen1, A. Grützkau2, A. Thiel3, G. Burmester1, A. Radbruch2, R. Arnold4, F. Hiepe1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies (BCRT), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum, Berlin, 4Charité – Universitätsmedizin Berlin, Hämatologie und Onkologie, Berlin Background. Our previous research has provided the evidence that an autoreactive immune system can be “reset” into a healthy, tolerant state by immunoablative treatment to eradicate pathogenic effector cells, followed by transplantation of hematopoietic progenitor cells (HSCT). Nevertheless, disease flares may occur in a subset of these patients posttransplantation. Here, we longitudinally analyzed the immune reconstitution of these patients to identify markers for favorable long-term responses. Methods. Since 1998, 10 Patients with refractory SLE received a CD34+selected autologous stem cell transplantation after immunoablation with antithymocyte-globulin (ATG) and cyclophosphamide as part of a monocentric phase I/II clinical trial. Autoantibody titers were evaluated with ELISA, peripheral T- and B lymphocyte subsets immunophenotyped using multicolor flow cytometry. Results. Clinical remission (SLEDAI ≤3) could be achieved in all patients, despite immunosuppressive drug withdrawal, associated with Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts disappearance of anti-dsDNA antibodies and marked reduction of protective antibodies in serum. Unfortunately, two patients died due to transplant-related infections. From the remaining eight patients, five patients are in long-term clinical remission for up to 14 years after HSCT, while three patients suffered a relapse of SLE at 18, 36 and 80 months post-transplantation, respectively. Patients with early relapses (≤36 months) had decreased baseline complement levels, showed persistence of antinuclear antibodies (ANA), less significant reduction in protective antibody levels and had slower repopulation of CD31+ CD45RA+ thymic-derived CD4+ T cells after HSCT (<100/µl at 18 months) when compared to long-term responders. In addition, flow cytometric analyses revealed an expansion of circulating plasmablasts and increased coexpression of Siglec-1 on monocytes (as surrogate marker for type-I interferon signature), preceding the clinical flares by ~6 months. Conclusion. Low baseline complement levels, persistence of ANA and delayed thymic reactivity post-transplantation could be identified as risk factors for development of lupus flares after HSCT. Since ATG-mediated cell lysis is complement-dependent, we conclude that low serum complement is directly associated with incomplete depletion of immunologic memory cells in these patients, which provides a rationale for complement substitution before immunoablation. Moreover, lupus flares may be predicted individually by flow cytometry with plasmablast expansion and recurrence of type-I interferon signature.
ER.23 Comparison of short-term plasma cell depletion strategies in lupus prone NZB/W mice L. Khodadadi1, Q. Cheng1, A. Taddeo1, B. Hoyer2, O. Winter3, G. Burmester3, A. Radbruch4, F. Hiepe3 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 4Deutsches RheumaForschungszentrum (DRFZ), Berlin Background. Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disease characterized by the generation of pathogenic antibodies directed against a variety of autoantigens. We have previously shown that long-lived autoreactive plasma cells can contribute to chronicity and refractoriness of SLE. Our study is aimed to develop new methods for depletion of long-lived plasma cells in NZB/W mice, a model of SLE. Methods. We studied different treatment protocols on plasma cell survival: irradiation-based and more selective depletive treatments. 10–12 week-old NZB/W F1 mice were exposed to three different irradiation doses (10, 14, and 15 Gy in two splitted doses with a 3-h interval). The following protocols were also investigated: 1) two bortezomib (Bz) injections (0,75 mg/kg, i.v.) combined with anti-mouse CD20 (10 mg/kg, i.v.), 2) three bortezomib injections combined with anti-mouse CD20, 3) three bortezomib injections combined with anti-LFA-1 and anti-VLA-4 antibodies (affecting directly the plasma cell niche; 200 µg, i.p.) in a 2-d interval, plus anti-mouse CD20 and anti-B220 (250 µg, i.v.). The plasma cells were analyzed in spleen and bone marrow by FACS and ELISPOT. Results. The frequency of remaining plasma cells in bone marrow after 10, 14 and 15 Gy irradiation were 52, 14 and 0,7% respectively, and in spleen were almost 50, 10 and 0,2%. Short-term treatments with agents that affect plasma cells (bortezomib, anti-LFA1 plus anti-VLA4) effectively deplete plasma cells including long-lived plasma cells in spleen and bone marrow of NZB/W mice. Because of the B cell hyperactivity in NZB/W mice, we observe a rapid regeneration of autoreactive plasma cells in spleen and bone marrow. Therefore, plasma cell depletion protocols were combined with B cell depletion. Especially, the combination of plasma cell targeting with bortezomib, anti-LFA1 and anti-VLA4 with B
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cell targeting (anti-CD20 plus anti-B220) interrupted the repopulation of autoreactive plasma cells in spleen and bone marrow. Conclusion. Very high doses of irradiation result in effective depletion of long-lived plasma cells but lower doses not. Depletion of long-lived plasma cells can be achieved by the proteasome inhibitor bortezomib and by targeting both adhesion molecules LFA1 and VLA4. The combination with B cell depletion is needed to prevent regeneration of autoreactive plasma cells.
ER.24 Varicella-zoster-virus(VZV)-specific lymphocytes and IgG antibody avidity in patients with juvenile idiopathic arthritis or rheumatoid arthritis G. Almanzar1, I. Sinn1, K. Höfner1, S. Kleinert2, M. Schmalzing3, J. Liese1, H. Tony3, M. Prelog1 1 Universitätsklinikum Würzburg, Kinderklinik, Würzburg, 2Praxisgemeinschaft Rheumatologie – Nephrologie, Dres. Kleinert, Rapp, Schuch u. Wendler, Erlangen, 3Universitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Würzburg Background. Varicella zoster virus (VZV) is a herpes virus that establishes a life-long latent infection with risk of reactivation (shingles) particularly in immunosuppressed patients with autoimmune disorders. Patients with rheumatoid (RA) or juvenile idiopathic arthritis (JIA) have a high risk for disseminating varicella zoster virus (VZV) infection or herpes zoster. This study was aimed to investigate the humoral and cellular immune response to VZV including assessment of IgG-anti-VZV avidity and VZV-specific reactivity of lymphocytes in RA (n=56) or JIA patients (n=75) on different treatments, including biologic agents, such as anti-tumor-necrosis-factor(TNF)-alpha or anti-interleukin-6 (IL-6) receptor inhibition (tocilizumab), compared to 37 healthy adults (HA) and 41 children (HC). Methods. IgG-anti-VZV concentrations and avidities were quantified by an adapted ELISA. VZV-specific Interferon-gamma-producing lymphocytes (spot forming units, SFU/1,000,000 cells) were analyzed by ELISPOT. Results. No significant differences in the VZV-IgG concentrations or avidities were found between the groups. However, lower IgG-antiVZV concentrations were found in tocilizumab-treated RA compared to HA and RA without biologic agents. RA showed lower median SFU (15/1,000,000 cells) than HA (57/1,000,000 cells), with lowest SFU in adalimumab-treated RA (10/1,000,000 cells). SFU were not altered in tocilizumab-treated RA and after incubation with anti-IL-6 in vitro. No differences regarding IgG-anti-VZV concentrations, RAI and cellular reactivity were found between JIA and HC. Conclusion. Our study demonstrated that RA and JIA patients are still able to maintain humoral and cellular immune responses to VZV despite immunosuppressive therapy or biologic agents. In RA, the role of lower cellular reactivity for risk of herpes zoster has to be considered for recommendations on vaccination.
ER.25 CMV-specific CD8+ T cells from RA patients contribute to autoimmune disease K. Rothe1, D. Quandt1, K. Schubert1, M. Klingner1, C. Baerwald1, U. Wagner1 1 Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Rheumatologie, Leipzig Background. The immune system of patients with rheumatoid arthritis (RA) is characterized by a dysregulated T cell homeostasis and an expansion of autoreactive T cells. These cells are deficient for the costimulatory molecule CD28 and express inhibitory NK cell receptors like LIR-
Tab. 5 | DI. 28 Prevalence of autoantibodies in IMN cohort PLA2R CBA-IIF
PLA2R ALBIA
ACA ELISA
beta2 GPI ELISA
DFS70 ELISA
dsDNA Crithidia
Histone ALBIA
Jo-1 ALBIA
Ribosome ALBIA
51.85% Sm ALBIA 0.00%
54.94% Sm-RNP ALBIA 0.00%
0.00% Scl-70 ALBIA 1.23%
1.23% PMScl ALBIA 0.62%
16.05% CENP-B ALBIA 0.00%
1.85% PCNA ALBIA 0.62%
0.62% Ro-52 ALBIA 1.23%
0.00% SSA-60 ALBIA 0.62%
0.00% SSB ALBIA 0.00%
1. Increased frequency of LIR-1 (also called CD85j or ILT2) on CD8+ T cells has been associated with autoimmune disease. Furthermore, it has been shown that latent cytomegalovirus (CMV) infection contributes to the expansion of CD28− T cells. Hence we were interested in the influence of CMV infection on the LIR1 expression on T cells in RA patients. Methods. We were interested in the role of LIR1+ T cells in RA patients, which potentially contribute to the autoreactive T cell pool, especially in CMV+ patients. Therefore, we investigated the expression and function of LIR-1 on CD8+ T cells in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from patients with rheumatoid arthritis by flow cytometry and cytotoxicity assay. Results. Flow cytometry analysis revealed higher frequencies of LIR-1+ CD8+ T cells in CMV seropositive RA (n=49, mean%: 10.4) compared to CMV+ HD (n=51, mean%: 7.5, p=0.043). Using HLA-A*0201/CMVpp65 dextramers we analyzed CMV-specific CD8+ T cells. Patients with RA had higher frequencies of CVM specific CD8+ T cells (n=8; mean%: 3.28) compared to healthy individuals (n=12; mean%: 1.35, p=0.04). Phenotypically, CMV-specific CD8+ T cells are mainly CD28 negative and express LIR-1. Analysis of the cytolytic potential by CD107a expression revealed higher numbers of CD107a+CD8+ T cells in RA patients (n=3, mean%: 0,57) compared to healthy donors (n=3, mean%: 0,17). Importantly, we found a significant correlation (p=0.034) of high numbers of CD8+LIR-1+ T cells with high disease activity score (DAS28) in RA patients without immunosuppressive treatment (n=14, r=0,568) . Tab. 5 . Conclusion. This is the first demonstration of significantly increased frequencies of LIR-1+CD8+ T cells and of CMV-specific CD8+ T cells in patients with rheumatoid arthritis. These cells are characterized by a terminally differentiated phenotype. The higher cytolytic potential of CMV-specific T cells likely can be attributed to their function in containing latent CMV infection and to prevent CMV disease, but might potentially contribute to disease severity in RA patients.
ER.26 IL-2 therapy expands intrarenal Foxp3+ regulatory T cells and suppresses cellular activity of infiltrating CD4+ T cells in murine lupus nephritis A. Rose1, C. von Spee-Mayer1, P. Enghard2, R. Undeutsch1, J. Humrich1, G. Riemekasten1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und internistische Intensivmedizin, Berlin Background. Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by an acquired IL-2 deficiency, which leads to a homeostatic imbalance between regulatory T cells (Treg) and effector T cells (Tcon; Humrich et al. 2010). We recently demonstrated that Treg homeostasis in lymphoid organs of diseased (NZBxNZW) F1 mice can be restored by treatment with recombinant IL-2 (IL-2) resulting in an amelioration of kidney disease. The aim of this study was to investigate the impact of IL-2 therapy on intrarenal Foxp3+ Treg and kidney infiltrating conventional CD4+ T cells (Tcon) in the (NZBxNZW) F1 mouse model of lupus nephritis. Methods. (NZBxNZW) F1 mice with active nephritis were treated with recombinant IL-2 either for a short period of 5 days or for a longer period of 30 days in total. Absolute numbers, phenotype and proliferation
of kidney infiltrating CD4+ T cell subsets were determined by flow cytometry at different time points. Results. Short-term IL-2 treatment resulted in an enhanced proliferation and increased numbers and frequencies of intrarenal CD4+Foxp3+ Treg compared to untreated control mice. On the other hand, long term IL-2 treatment did not result in a persistent expansion of the intrarenal Foxp3+ Treg population. However, total numbers of kidney infiltrating CD4+ Tcon with a memory/effector phenotpye were diminished and CD4+ Tcon showed markedly reduced signs of cellular activation. Conclusion. Our data indicate that short term IL-2 treatment is able to expand the size of the intrarenal Treg pool. In contrast, long term IL-2 treatment decreases the numbers of kidney infiltrating memory/ effector T cells and reduces cellular hyperactivity suggesting that Treg suppress the activation and expansion of infiltrating Tcon. These results may in part explain the amelioration of disease induced by treatment with IL-2 and underline the important role of intrarenal Treg for the suppression of kidney disease in lupus mice. These results also provide additional important rationales for an IL-2 based immunotherapy of human disease.
ER.27 From transcriptome to protein biomarkers in RA: joint compartment and monocytes outperform serum and whole blood B. Smiljanovic1, B. Stuhlmüller1, W. Maslinski2, J. Grün3, M. Backhaus1, S. Pade1, G. Burmester1, A. Radbruch3, A. Grützkau3, T. Häupl1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Institute of Rheumatology – Poland, Warsaw, 3Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin Background. A main challenge in disease-management of RA is to establish objective criteria relevant for diagnosis and therapeutic stratification of patients. This study focused on global approaches in dissecting inflammation in RA including transcriptome analyses of synovial tissue and blood monocytes and proteome analyses of synovial fluid and serum. Methods. Gene-expression profiles from synovial tissues and blood monocytes of RA and osteoarthritis (OA) patients were generated by Affymtetrix arrays. ELISA and multiplex immunoassays were used for validation of 30 candidate markers at the protein level in synovial fluid (SF) from RA and OA patients and in serum from the same group of patients and healthy donors. Results. Transcriptome analyses of synovial tissues from RA and OA revealed more than 1000 differentially expressed genes. To avoid difficulties in sampling synovial tissue and to avoid fluctuation in cellular composition of various cell types in blood, the transcriptome analyses from peripheral blood was focused on a specific cell population. Monocytes were selected as the favourable cell type involved in the production of cytokines, which are often considered as therapeutic targets in RA. Comparisons between RA and OA monocytes disclosed differential expression of more than 100 genes. In total, 30 genes that were up-regulated in synovial tissues and/or monocytes were used for validation at the protein level as potential biomarkers for RA. Among these 30 biomarkers, chemokines (CXCL13, CCL18, IP10), adhesion molecules (VCAM1, ICAM1, E- and P-Selectins), proteolytic enzymes (MMP1, A1AT), and the shedding form of cell surface molecules (CD14, CD163) Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts were measured both in SF and matched serums from RA and OA patients. Using SF, RA was easily classified as distinct from OA. However, in corresponding serum samples, many of these markers were diluted or neutralized, thus reducing the diagnostic power of these markers in serum. Conclusion. Disease-specific profiles were evident in the joint where both synovial tissue transcripts and related SF proteins revealed clear differences between RA and OA. Concerning that blood is a favourable material for diagnosis this study showed that cells like monocytes are far more potent compared to serum in discriminating RA from OA.
ER.28 Serological profile of patients with idiopathic membranous nephropathy A. Behnert1, M. Schiffer1, M. Fritzler2 1 Med. Hochschule Hannover, Hannover, 2University of Calgary, Calgary, Canada Background. Idiopathic membranous nephropathy (IMN) is a common cause of nephrotic syndrome in adults and has recently been identified as an autoimmune-mediated disease [1]. Autoantibodies directed towards the M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) are fairly specific for idiopathic MN and only found to a small percentage in sera from patients with secondary MN [2]. The outcome of patients with IMN is quite diverse: about one third of patients have spontaneous remission, another third progress to require dialysis and the last third continue to have proteinuria without progression to renal failure. We performed serological profiles of 162 IMN patients in order to compare antibody profiles to antibody frequencies found in the normal healthy population and to hopefully identify factors that help to predict disease course in IMN. Methods. Serum samples of 162 Patients with IMN were assayed for a variety of autoantibodies by ELISA, addressable laser bead immunoassay (ALBIA) and to dsDNA by Crithidia luciliae assay. Results. The prevalence of autoantibodies found in our IMN cohort is summarized in Tab. 1. Anti-PLA2R antibodies were found in about 54% of IMN patients whereas the frequency of other antibodies was mostly below 2%. The one exception is anti-DFS70 that was found in 16.05% of IMN patients. Conclusion. The prevalence of anti-PLA2R positive patients in our IMN cohort matches what has been previously described [3]. The frequency of the other antibodies that we determined is comparable to what has been reported in the normal healthy population. It is important to note that anti-DFS70 antibodies are more prevalent in healthy individuals compared to patients with systemic autoimmune rheumatic diseases (SARD; [4]) whereas anti-Ro52 reactivity is often regarded as a marker for SARD. The absence of anti-Ro52 and the high prevalence of antiDFS70 confirms that IMN is a rather organ specific autoimmune disease. 1. Beck et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy 2.Hofstra et al. Anti-PLA 2R antibodies in membranous nephropathy: Ready for routine clinical practice? 3. Qin et al. Anti-phospholipase A2 receptor antibody in membranous nephropathy 4. Mahler et al. Anti-DFS70/LEDGF antibodies are more prevalent in healthy individuals compared to patients with systemic autoimmune rheumatic diseases
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ER.29 Non-invasive evaluation of inflammation by realtime behavioral monitoring in murin ovalbumin induced arthritis K. Westendorf1, M. Weber1, M. Rivalan2, Y. Winter2, A. Radbruch1 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 2Humboldt-Universität zu Berlin, Kognitive Neurobiologie, Berlin Background. Activity and the quality of movement belong to the most fundamental diagnostic parameters for neurobehavioural analysis but in the past it has been difficult to include this information into pre-clinical murine disease models. Here we tested the applicability of a radiofrequency identification (RFID) based automated tracking system in the experimental murine model of ovalbumin induced arthritis. Methods. C57BL/6 mice were immunized twice with cationized ovalbumin in Freund’s Complete Adjuvant and onset of arthritis was induced two weeks after the last immunization by direct injection of cationized ovalbumin into the knee joint of the right hind leg. Severity of arthritis was assessed through measurement of joint swelling and evaluation of histological changes. Additionally mice were implanted with a RFID transponder and throughout the experiment their activity level was monitored by an ID-Grid sensor plate placed underneath the homecage. Results. The joint inflammation in the ovalbumin induced arthritis model showed a quantifiable impact on the activity levels of the mice. Our experiments could also show that movement activity correlates with disease severity as evaluated by clinical and immunological parameters. Conclusion. In the past employing behavioral methods was often limiting by group size, observation time and reproducibility and the stress of handling and new surroundings made results difficult to interpret. In our experiments a RFID-based automated tracking system allowed us to monitor individual activity long-term without removal of the mice from their homecage environment. This allowed for the correlation of clinical parameters to behavioral factors and adds another level of analysis to an established murine model.
ER.30 Progranulin antibodies in a wide spectrum of autoimmune diseases L. Thurner1, K. Preuss1, N. Fadle1, E. Regitz1, M. Kemele1, P. Klemm1, M. Zaks1, E. Stöger1, E. Csernok 2, W. Gross3, V. Zimmer4, M. Dauer5, J. Pasquali6, T. Martin6, G. Assmann1, M. Pfreundschuh1 1 José Carreras Center for Immuno and Gene Therapy, Saarland University Medical School, Department of Internal Medicine I, Homburg/Saar, 2Klinikum Bad Bramstedt, Bad Bramstedt, 3Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Poliklinik für Rheumatologie und Klinikum Bad Bramstedt, Lübeck, 4 Saarland University Medical Center, Department of Internal Medicine II, Homburg/Saar, 5St. Elisabeth Kliniken, Department of Medicine, Neuburg/ Donau, 6CNRS, UPR9021, IBMC, Hopitaux Universitaires de Strasbourg, Université de Strasbourg, Strasbourg, France Background. Autoimmunity mediated by B lymphocytes and their humoral effector mechanisms plays a major role in ANCA-associated vasculitis (AAV) as well as in non-ANCA-associated primary systemic vasculitides as demonstrated by beneficial effects of B cell depletion therapy. However, the pathogenicity of ANCAs is still questionable and B cell depletion can be effective as well in non-ANCA associated vasculitides. In order to detect unknown autoantibodies in systemic vasculitides, we screened protein macroarrays with sera from patients with ANCA-associated and ANCA-negative primary systemic vasculitides. Methods. Screening of patients’ sera for unknown autoantibodies was performed with protein macroarrays of human cDNA expression libraries. Identified candidate antigens were verified by ELISA. Progranulin serum and plasma levels were determined using a commercially available ELISA-kit (Adipogen). Functional effects of progranulin-antibodies were tested in cytotoxity assays of WEHI-S cells by administration of TNF-α and serum with or without Progranulin-antibodies.
Results. Autoantibodies against progranulin, a secreted and direct inhibitor of TNF-α receptors 1&2 were frequently identified in primary vasculitides. In detail, progranulin-antibodies were found during the course of disease in giant cell arteritis/polymyalgia rheumatica (14/65), Takayasu‘s arteritis (4/13), classical panarteritis nodosa (4/10), Behcet‘s disease (2/8), in granulomatosis with polyangiitis (31/81), Churg-Strauss syndrome (7/31) and in microscopic polyangiitis (6/17). In extended screenings progranulin-antibodies were also frequently detected in autoimmune connective tissue disorders, in rheumatoid and psoriatic arthritis and in inflammatory bowel disorders. In contrast progranulin-antibodies were only detected rarely in healthy controls (1/97), patients with obesity (0/40), residents of nursing homes (1/48), not in patients with cutaneously limited psoriasis (0/100), not in patients undergone sepsis (0/22), and not in patients with melanoma (0/98). A significant association of progranulin-antibodies with active disease states in granulomatosis with polyangiitis suggested a pro-inflammatory activity of progranulin-antibodies. This was supported by an observed neutralizing effect of progranulin-antibodies on the levels of circulating progranulin in ELISA and Western-blot. Moreover, functional assays revealed, that progranulin-antibody containing sera render WEHI-S cells far more sensitive to effects of administrated TNF-α, providing evidence for the suspected pro-inflammatory effect of progranulin-antibodies. Conclusion. Progranulin-antibodies occur in a widespread spectrum of autoimmune diseases and have a pro-inflammatory effect by neutralizing the physiologic TNF-blocker progranulin.
ER.31 Combined analysis of DNA-methylation and transcription profiles in different immune cells identifies hot spots of gene regulation by DNA methylation M. Bonin1, S. Flemming2, S. Günther2, A. Grützkau3, T. Häupl1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Albert-Ludwigs-Universität, Pharmazeutische Bioinformatik, Freiburg, 3Deutsches RheumaForschungszentrum (DRFZ), Berlin Background. Site specific methylation of DNA may contribute to the regulation of gene expression. A selection of potential hot spots is represented on the Human Methylation 450 array (Illumina). In order to test, which of these CpG sites may exert functional effects, the match between status of DNA methylation and gene expression was investigated in different immune cell types. Methods. Cells from 4 healthy donors were sorted by FACS technology for naive and activated/memory T cells and B cells, NK-cells, monocytes, and granulocytes. Genome-wide DNA methylation was assessed using the Human Methylation 450 BeadChip platform and GenomeStudio (Illumina). Transcriptomes were determined with Affymetrix HG-U133P GeneChips and analysed in the BioRetis database. CpG sites were mapped to genes based on the ensemble genome assembly GRCh37 genomic location map. Results. Differences of gene expression or DNA methylation were higher between more distant cell types like monocytes and T cells (4624 genes; 19,261 sites) and lower between closer related cells like naive and activated/memory cells of the same lymphocyte subtype (CD4+ T cells: 638 genes; 9412 sites). Comparing monocytes against T cells, corresponding changes of expression and methylation were found in only 629 (279) of 1951 increased (2673 decreased) expressed genes. Comparing methylation between memory and naive T cells revealed a shift especially at sites with high methylation in naive to less methylation in memory cells. Nevertheless, corresponding changes of expression and methylation were similar for increased (57 of 332) and decreased (53 of 306) expression in memory versus naive T cells, suggesting unspecific differences of methylation possibly related to proliferation of activated/memory cells. Of all CpG sites on the BeadChip, which were annotated to an individual of
these identified genes, only about 10% were concordant with expression. These CpG site were within or immediately upstream of the annotated start of the gene with a maximum distance of ≈1500 nucleotides, indicating that overlap with the promoter site is most likely. Conclusion. Corresponding information of transcription and methylation is indispensible to infer methylation associated gene regulation. This applies not only for microarray but also for sequencing approaches, as the methylation status seems not consistent for the CpG site within a CpG island.
ER.32 Automated analysis for multiparameter flow cytometry provides new options for biomarker screening T. Sörensen1, U. Schulte-Wrede2, S. Pade1, H. Hirseland2, G. Burmester1, A. Radbruch2, A. Grützkau2, T. Häupl1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Deutsches RheumaForschungszentrum (DRFZ), Berlin Background. Flow cytometry (FCM) is widely used in research for molecular characterization at single cell level. Conventional analysis is a semiautomated process of user defined gating and investigation in 2-D projections. For multiple parameter analysis with hundreds of marker combinations, this manual process is most limiting and impedes high throughput analysis. Therefore, we developed a new algorithm for automated and standardized analysis of multiplex FCM data. Methods. Automation included asinh-transformation of data, cell grouping, population detection and population feature extraction. For grouping of cells, an unbiased unsupervised model based t-mixture approach with Expectation Maximization (EM)-iteration was applied. Populations were identified by meta-clustering of several experiments according to position and extension of cell-clusters in multi-dimensional space and by including a General Procrustes Analysis (GPA) step. For validation, peripheral leukocytes from healthy donors and patients with rheumatoid arthritis (RA) were prepared by hypoosmotic erythrocyte lysis and stained with different sets of lineage-specific antibodies. In parallel, different leukocyte samples were depleted of one of these populations by magnetic beads. Qualitative and quantitative characteristics of major populations were compared with conventional manual analysis. Results. Whole blood leukocytes stained simultaneously with up to 7 markers were correctly distinguished in all major populations including granulocytes, T cells and their subpopulations, monocytes, B cells, and NK-cells. The result was comparable to the “gold standard” of manual evaluation by an expert. The new technology is able to detect subclusters and to characterize so far neglected smaller populations based on the new parameters generated. Automated clustering did not require fluorescence compensation of data. Cell-grouping is applicable even for large FCM datasets of at least 10 parameters and more than 1 million events. Comparing the cell-clusters between RA and healthy controls, differences were detectable in several cell (sub-)populations, stable enough to perform correct classification into controls and disease. Conclusion. This new approach reveals promising results for automated and time-saving analysis of large datasets from multiplex FCM. The algorithm avoids operator-induced bias, is able to detect unexpected sub-clusters and to characterize so far neglected populations. This may reveal not only new markers for disease activity but also for therapeutic stratification.
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Abstracts ER.33 Comparative transcriptome analysis of human and mouse synovial fibroblast responses to TNF T. Häupl1, T. Sörensen1, B. Smiljanovic1, M. Bonin1, A. Grützkau2, C. Nikolaou3, I. Pandis4, G. Kollias3, A. Rowe5 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Deutsches RheumaForschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3Biomedical Sciences Research Center Alexander Fleming – Institute of Immunology, Vari, Greece, 4Imperial College London, London, United Kingdom, 5Janssen Research and Development, High Wycombe Buckinghamshire, United Kingdom Background. Animal models are essential for development of new therapeutics but targeted therapies with biologics reveal differences in responsiveness suggesting substantial differences in the molecular pathomechanisms of human and murine arthritis. To characterize such differences, we investigated transcriptomes to develop bioinformatic strategies of interspecies gene expression comparison. Methods. From GEO repository Affymetrix based transcriptomes of synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis (RA) and osteoarthritis (OA) patients (GEO-accession: GSE13837) and mouse BALBc wt (GSE17160) with similar stimulation (TNF-alpha) and time point after stimulation (12 hours) were selected. MAS5 algorithms of signal extraction and pairwise comparison were performed. The BioRetis database was used for group comparisons, candidate gene selection and data sharing. Differentially expressed genes were exported for interspecies comparison in a filemaker database. Affymetrix annotation files were used for mapping of orthologous genes. Results. The number of differentially expressed genes induced by TNF in synovial fibroblasts from RA, OA and BALBc were 1584, 1476 and 503 respectively. Comparison of genes overexpressed in RA and OA revealed up to 70% overlap. Murine and human response was similar for 197 genes in all three groups, 45 only between BALBc and RA and 24 only between BALBc and OA. Ranking the genes by dominance, 7 genes were overlapping between the top 10 of both human cells, OA and RA, and 13 out of the top 20. All overlapping genes in human revealed a high correlation (R=0.795). In contrast, overlap between RA and BALBc SFbl responses revealed only 4 genes out of the top 10 and 5 out of the top 20 in each and a weaker correlation (0.392). Pathway tools including IPA identify TNF as a potential upstream regulator amongst others. However, the reference list of genes for scoring in IPA seemed to be longer in human and to overlap by less than 60% of the murine reference candidates. Conclusion. Interspecies comparison in this defined experiment revealed first insight in common responses but also demonstrates substantial differences. This suggests that systematic investigations are needed to provide a reliable basis for interspecies comparison and the improvement of drug target selection and preclinical testing.
ER.34 Verteilung der HLA-B-Allele in der Diagnostik und Differenzialdiagnostik der Spondylarthritiden H. Muraközy1 1 Rheumaklinik Dr. Lauven, Bad Oeynhausen Einleitung. Das Ziel ist die Erweiterung der diagnostischen und differenzialdiagnostischen Möglichkeiten der der i. d. R. serologisch blande verlaufenden Spondylarthritiden durch eine komplexe HLA-B-Typisierung. Patientenkollektiv. 528 neudiagnostizierte Spondylarthritis-Fälle anhand der gängigen diagnostischen Kriterien [M: 119 (22,5%), W: 409 (77,5%)] im Zeitraum: 48 Monate (Mai 2008 bis Mai 2012) Land: NRW/ OWL (Kontroll: 800 gesunde Probanden aus OWL).
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Methoden. Komplexe HLA-B-Typisierung mit molekulargenetischen PCR-SSP-Methoden, Detektion in einem Kurzstreckengel. Ergebnisse. HLA B 8 (23,2%), HLA B 35 (21,6%), HLA B 44 (B12) (21,6%), HLA B 7 (19,9%), HLA B 15 (15,2%), HLA B 27 (14,4%), HLAB51(B5) (13,6%), HLA B40 (11,6%), HLA B 18 (7,5%), B14 (7,5%), HLA B 54, 55, 56 (B22) (5%), HLA B38, 39 (B16) (4,2%), HLA B 57, 58 (B17) (4,2%), HLA B13 (3,4%), HLA B 37 (2,5%), HLA B 41, HLA B45, HLA B49, HLA B50 jeweils 0,8% konnten in der Patientengruppe nachgewiesen werden. Die folgenden HLA B Allele zeigen signifikante (p<0,005) Abweichung vom Kontrollkollektiv: HLA B 35, HLA B 51(‚B 5), HLA B 60 (B 40), HLA B 14, HLA B 54, 55, 56 (B 22), HLA B 38, B 39 (B 16), HLA B 37, HLA B 41, 45, 49, 50 Schlussfolgerung. Mittels intensivierter, gezielter Diagnostik, u. a. unterstützt durch komplette HLA-B- Typisierung können Spondylarthritiden wesentlich häufiger diagnostiziert, somit adäquat therapiert werden.
ER.35 The actin-crosslinking protein Lasp-1 mediates synovial fibroblast migration and cartilage destruction in a mouse model of inflammatory arthritis D. Beckmann1, J. Hillen1, M. Heitzmann1, C. Chew2, S. Butz3, D. Vestweber3, H. Pavenstädt4, T. Pap1, A. Korb-Pap1 1 Universitätsklinikum Münster, Westfälische Wilhelms-Universität, Institut für Experimentelle Muskuloskelettale Medizin, Münster, 2Medical College of GA, Institute of Molecular Medicine and Genetics, GA, United States of America, 3MPI für molekulare Biomedizin, Münster, 4Universitätsklinikum Münster, Innere Medizin Klinik D, Abt. für Nephrologie und Rheumatologie, Münster Background. Lasp-1 localizes at focal adhesions, along stress fibres and leading edges of migrating cells regulating metastatic dissemination of different tumors. Since RASF have been implicated in the spreading of disease by leaving cartilage destruction sites, migrating via the bloodstream and re-initiating the destructive process at distant articular cartilage surfaces, the underlying mechanisms are of special interest. Therefore, we investigated the role of Lasp-1 in SF migration and its effects on RA. Methods. To identify Lasp-1 expression and its sub-cellular distribution in human SF as well as in hind paws of wt and hTNFtg mice, we performed Western blots and immunofluorescence. The migration of SFs derived from wt, Lasp-1-/-, hTNFtg and Lasp1-/-/hTNFtg mice was studied in a modified scratch assay as well as in live cell imaging studies. Furthermore, a transmigration assay using SF from all four genotypes and murine endothelioma cells (bEnd.5) as an endothelial barrier was carried out. SF transmigration under inflammatory conditions was also evaluated by TNF-alpha stimulation of the endothelial cells in vitro. Results. Lasp-1 expression was up regulated in RASF and in SF from hTNFtg mice compared to healthy controls and was found at structures of cell adhesion and invasion. The scratch assay as well as the live cell imaging studies showed a significantly reduced migration of Lasp1-/- SF (−43.7% vs. wt, p<0.05) and in Lasp1-/-/hTNFtg SF (−69.11% vs. hTNFtg, p<0.05) after 24 h and striking differences in migration dynamics. Furthermore, we found a significantly reduced transendothelial migration of Lasp1-/-/hTNFtg SF compared to hTNFtg SF. In vivo, Lasp1-/-/hTNFtg mice presented milder clinical symptoms and analyses of histopathology revealed less cartilage degradation and less attachment of synovial tissue to the cartilage than hTNFtg mice at an age of 14 weeks. Conclusion. Lasp-1 mediates SF migration and influences the severity of arthritis in hTNFtg mice. SF – when activated – migrate through the formation of invasive and adhesive membrane structures, where Lasp1 is prominently localized. Thus, targeting Lasp-1 may be a promising strategy to reduce the invasive and migratory behaviour of synovial fibroblasts in RA.
ER.36 Overexpression of CREMα leads to an higher inflammatory response in LPS induced acute lung injury (ALI) and might therefore trigger infectious complications in patients with autoimmune diseases A. Wiener1, K. Ohl1, E. Verjans1, N. Wagner1, S. Uhlig2, C. Martin2, K. Tenbrock1 1 Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Aachen, 2Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Institut für Pharmakologie, Aachen Background. Patients with autoimmune diseases are highly susceptible towards infectious complications. In patients with SLE, infections are even one of the most common causes of morbidity, hospitalization and death. CREMα is a transcriptionfactor, which is overexpressed in T cells from patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Beyond this CREMα is also upregulated in a murine model of LPS-induced acute lung injury (ALI). Methods. ALI was induced via intratracheal LPS instillationin wild type and CREMα transgenic mice as well as in lymphopenic RAG-/mice reconsituted with CREM-/- T cells. Lung functions and bronchial hyperresponsiveness (AHR) were measured with the flexiVent setup. The inflammatory phenotype was characterized by cell type analysis (FACS), cytokine expression (ELISA, qrt-PCR) and histology. Results. CREMα transgenic mice, which are characterized by a T cellspecific overexpression of CREMα, suffer from an enhanced development of LPS-induced ALI. CREMα overexpression thereby enhances numbers of T cells in bronchoalveolar lavage (BAL) and deteriorates lung function during the early phase of ALI. Furthermore CREMα transgenic mice show a stronger inflammatory response with higher levels of TNFα, IL-6 and IL-17 correlating with increased numbers of T cells and neutrophils in BAL. Vice versa expression of FoxP3 and IL-2 and the numbers of regulatory T cells are downregulated in lung tissue as well as in the BAL. These changes result in restricted lung function and thereby reduced oxygenation of the animals. Beside this, an adoptive transfer of CREM-/- CD4+ T cells resulted in ameliorated disease levels in RAG-/- compared to RAG-/- mice transferred with wild type CD4+ T cells. Conclusion. Thus, CREMα-transgenic animals represent a model in which proinflammatory T cells aggravate ALI. Given the fact that patients with autoimmune diseases like SLE show higher levels of CREMα and an increased susceptibility towards infectious complications our finding is potentially of clinical significance and enables new therapeutical strategies.
ER.37 Adiponectin signaling induced by adiponectin isoforms in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts is p38 MAPK and AMPK pathway dependent K. Khawaja1, K. Frommer1, S. Rehart2, A. Sachs2, U. Müller-Ladner1, E. Neumann1 1 Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim, 2Agaplesion Markus Krankenhaus, Akademisches Lehrkrankenhaus der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Frankfurt/Main Background. Rheumatoid arthritis (RA) synovial fibroblasts (SF) are key cells in RA that express adiponectin in vivo. The increased level of adiponectin in RA synovial tissue suggests a role in the pathophysiology of the disease. Four adiponectin isoforms are known, namely the globular, low molecular weight (LMW), middle molecular weight (MMW) and high molecular weight (HMW) form. Intracellular signaling is induced by binding of adiponectin to its receptors AdipoR1, AdipoR2, PAQR3 and PAQR10 leading to the upregulation of key signaling
molecules of cellular activation like AMPK, p38 MAPK, FAK and ERK. The purpose of the present study was to determine the adiponectin receptor expression and the specificity of adiponectin isoforms mediating different signaling pathways in RASF. Methods. AdipoR1, AdipoR2, PAQR3 and PAQR10 mRNA and protein expression were analysed in RASF by real-time PCR, Western blotting, and immunocytochemistry. Stimulation of RASF was done with respective adiponectin isoforms (10 µg/ml) for 10 min followed by phosphorylation analysis of p38 MAPK, AMPK, and FAK by Western blotting. A pre-incubation of RASF was performed for 30 min with serum-free medium. Results. Real-time PCR and Western blotting results showed that cultured RASF express AdipoR1, AdipoR2, and PAQR3 but not PAQR10. This was further confirmed by immunocytochemical analysis. With respect to signaling, phosphorylation of p38 MAPK increased with adiponectin isoform stimulation, with the strongest induction by the MMW and HMW isoform. Similarly, the phosphorylation of AMPK increased in response to respective adiponectin isoform stimulation and the effect was stronger with the MMW and HMW isoform. On the contrary, although detectable, no induction or repression in FAK phosphorylation was observed in response to adiponectin isoform stimulation indicating that FAK does not play a role in adiponectin-mediated signaling. Conclusion. Isolated RASF express the adiponectin receptors AdipoR1, AdipoR2 and PAQR3. Adiponectin signaling in RASF is mediated via the p38 MAPK and AMPK pathway but not FAK, and the effect seems to be adiponectin isoform-dependent.
ER.38 Peripheral B cell abnormalities in patients with SLE are linked to disturbances of the spleen tyrosine kinase (Syk) S. Fleischer1, C. Daridon2, T. Dörner3 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Background. Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by a breakdown of self-tolerance, auto-antibodies (Ab) production, B cell hyper-reactivity as well as an impaired B cell homeostasis. In this study, the BCR downstream signaling kinase Syk was analyzed in detail and revealed new insights into peripheral B cell abnormalities in patients with SLE based on intracellular characteristics. Methods. Whole blood from twenty-six healthy donors (HD), thirtyeight SLE-patients, twelve rheumatoid arthritis (RA) and seventeen primary Sjögren’s syndrome (pSS) patients were analyzed by flow cytometry to determine the basal level of Syk and phosphorylated Syk. In addition, peripheral blood B cells of SLE and HD were analysed regarding their in vitro differentiation potential into IgG secreting plasma cells (PC). Results. Interestingly, a lower level of basal Syk and phosphorylated Syk in the CD27+ B cell compartment was observed in patients with SLE (Syk: 1889±426/p-Syk: 359±123) compared to HD (Syk: 2210±479/p-Syk: 457±130; p<0.05). However, a significant enlarged Sykbright B cell subset has been identified within the CD27(-) B cell subset in the peripheral blood of patients with SLE. The frequency of this CD27(-)Sykbright population was 6.4±4% in the blood of HD (range 1–17%) and 14.4±13.7% in SLE-patients (range 1–74%) (p<0.05). No correlation between the frequency of CD27(-)Sykbright B cells and SLE disease activity as measured by SLEDAI could be observed. Of note, the frequency of CD27(-) Sykbright B cell subset was not increased in HD, in patients with RA or pSS. Further characterization of the CD27(-)Sykbright B cell subset showed no distinct expression pattern of certain surface receptors, such Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts as CD10, CD24, CD21, IgD or the chemokine receptor CXCR3 to clearly distinguish the CD27(-)Sykbright from the CD27(-)Sykdim subset. Nevertheless, CD27(-)Sykbright B cells expressed higher levels of CD19 and CD95 as compared to CD27(-)Sykdim and do not express CD38. This novel CD27(-)Sykbright B cell subset showedalso a superior Syk phosphorylation after BCR activation and an improved differentiation into IgG secreting and noteworthy auto-antibody producing PC. Conclusion. In conclusion, SLE patients exhibitan increased frequency of CD27(-)Sykbright B cells with a pre-memory phenotype that could be responsible for the hyper-reactivity described in SLE B cells and may play an important role in the maintenance of autoimmunity.
ER.39 Blocking of B cell activation is required for long-term depletion of autoreactive plasma cells in systemic lupus erythematous A. Taddeo1, B. Hoyer2, L. Khodadadi1, O. Winter3, Q. Cheng1, T. Alexander3, H. Chang4, A. Radbruch5, F. Hiepe3 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 4Deutsches RheumaForschungszentrum (DRFZ), Arbeitsgruppe Zellbiologie, Berlin, 5Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin Background. In systemic lupus erythematous (SLE) autoreactive plasma cells (PC) producing autoantibodies can survive in dedicated niches where they are resistant to immunosuppression and cytotoxic drugs. The therapeutic depletion of PC including long-lived plasma cells (LLPC) using the proteasome inhibitor bortezomib leads to significant benefits in NZB/W lupus prone mice. However, it is assumed that after discontinuation of bortezomib administration pathogenic PC can rapidly regenerate due to constant B cell hyperreactivity. Therefore, in this work we studied new treatment approaches aimed at depleting PC and, at the same time, preventing the generation of new autoreactive PC from B cell activation. We combined bortezomib with several approaches of B cell targeting with the aim to identify effective ways to block the new generation of pathogenic PC. Methods. NZB/W lupus prone mice were injected twice with 0.75 mg/ kg body weight (BW) bortezomib. Contextually, one group of mice was treated with a weekly dose of 250 μg of a murine anti-CD20 antibody and one group with a dose of 35 mg/kg BW cyclophosphamide every fourth day. The mice were sacrificed at 1, 3, 7 and 15 days after the last bortezomib injection and PC and B cell subsets were characterized by FACS and ELISPOT. Results. The monotherapy with bortezomib leads only to transient depletion of plasma cells as production of newly formed LLPCs continued throughout life and contributed to the regeneration of the autoreactive pool. Bortezomib combined with anti-CD20 therapy was not efficient in suppressing the continuous supply of newly generated autoreactive LLPC although it could partially target the short-lived PC compartment. Conversely, the continuous application of the anti-proliferative drug after PC depletion with bortezomib was able to keep the number of LLPC and autoreactive PC low. Conclusion. In this study we shed new light on the dynamics between B cells and PC in autoimmunity and we could show that strategies for depleting LLPC have to have two components a) initial depletion of LLPC and b) continuous prevention of regeneration of autoreactive PC trough the targeting of B cell differentiation.
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ER.40 Regulatory T cell abnormalities are linked to IL-2 deficiency in patients with SLE C. von Spee-Mayer1, A. Rose1, A. Klaus1, J. Humrich1, G. Riemekasten1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Background. Quantitative and qualitative aberrations of CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Treg) have been associated with systemic lupus erythematosus (SLE). In addition, impaired production of IL-2 by T cells has been described in patients with SLE. Here, we aim to substantiate the link between IL-2 deficiency and Treg abnormalities in SLE and to underline the potential of IL-2 as a therapeutic option for SLE. Methods. Phenotype, frequency and homeostatic proliferation of CD4+Foxp3+CD127lo Treg and CD4+Foxp3- conventional T cell (Tcon) subsets were analyzed by multi-color flow-cytometry in PBMCs from SLE patients and healthy donors ex vivo and after in vitro stimulation with varying doses of human IL-2. Disease activity was determined according to the SLE activity index (SLEDAI). Results. The expression of CD25 in Foxp3+CD127lo Treg was significantly reduced in SLE patients compared to healthy donors. Proliferation of Tcon was significantly increased in SLE patients, resulting in a reduced Treg to Tcon proliferation ratio, which inversely correlated with disease activity and positively correlated with the frequency of CD25+ Treg and with the in vitro IL-2 mRNA expression of CD4+ T cells. In vitro stimulation of SLE PBMCs with IL-2 significantly augmented CD25 expression levels in Treg. Interestingly, the frequency of CD25high cells among Treg was most efficiently increased when the lowest dose of IL-2 (1 ng/ml) was applied. In parallel, IL-2 stimulation significantly amplified the expression of anti-apoptotic Bcl-2 in SLE Treg but not Tcon. Conclusion. In analogy to our previous findings in lupus-prone mice, Treg from SLE patients show the classical hallmarks of IL-2 deficiency with loss of CD25 expression and a homeostatic imbalance between Treg and Tcon. These findings could be associated with a reduced IL-2 expression by CD4+ T cells in SLE patients. On the other hand, low-dose IL-2 stimulation in vitro could restore these defects, underlying the potential of IL-2 as a novel therapeutic option in SLE.
Experimentelle Rheumatologie – Immunobone ER-I.01 The glucocorticoid-dependent modulation of immune-mediated inflammatory arthritis by osteoblasts in mice is T cell independent E. Wiebe1, C. Spies1, J. Tu2, T. Gaber-Elsner1, D. Huscher3, M. Seibel2, H. Zhou2, F. Buttgereit1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2The University of Sydney, ANZAC Research Institute, Bone Biology Research Program, Sydney, Australia, 3Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin Background. The role of endogenous glucocorticoids (GC) in the modulation of immune responses in rheumatoid arthritis (RA) is unclear. We previously demonstrated that disruption of GC signaling in osteoblasts results in attenuation of arthritis in the K/BxN serum-induced arthritis mouse model of RA – a model critically driven by players of the innate immune system. To determine whether GC-dependent modulation of the inflammatory response by osteoblasts involves T cells, we studied the effects of disrupted osteoblastic GC signaling in the T cell-dependent model of antigen-induced arthritis (AIA). Methods. GC signaling in osteoblasts was disrupted by transgenic overexpression of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11β-HSD2) under the control of a type I collagen promoter. Arthritis was induced in
pre-immunized 11-week-old male transgenic mice and their wild-type littermates by intra-articular injection of methylated BSA (mBSA) into one knee joint. Control transgenic and WT mice received PBS. Knee diameter was measured every 1–2 days for 14 days until the mice were sacrificed. In an additional experiment to investigate long-term effects, arthritis was prolonged for 28 days by weekly intravenous boost-injections of mBSA. Knee joints were assessed by a histopathologic score. Systemic effects of inflammation on bone metabolism were quantified by histomorphometry and microfocal computed tomography of the contralateral tibia. Serum cytokines were analyzed by multiplex suspension array. Results. Arthritis developed in both transgenic and wild-type mice, with no significant difference between transgenic and wild-type mice, even after repeated flare-up reactions. Histological indices of inflammation, cartilage damage and bone erosion were similar in transgenic and wild-type mice. Bone volume and bone turnover as well as cytokine levels remained unchanged despite arthritis. Conclusion. In contrast to K/BxN serum-induced arthritis, murine AIA is not affected by a disruption of GC signaling in osteoblasts. This suggests that the GC-dependent modulation of immune-mediated inflammatory arthritis by osteoblasts in mice is T cell independent. Rather, osteoblasts impact the immune complex-mediated inflammatory response (complement, Fc receptor, neutrophils, monocytes/macrophages) via a GC-dependent pathway.
ER-I.02 Regulation of osteoclast bone resorptive activity in rheumatoid arthritis S. Trautmann1, A. Beham2, B. Mai3, C. Breysach2, G. Wolf1, G. Müller1, S. Blaschke1 1 Universitätsklinikum Göttingen, Nephrologie & Rheumatologie, Göttingen, 2Universitätsklinikum Göttingen, Allgemein- und Vizeralchirurgie, Göttingen, 3Vitos Orthopaedic Clinic Kassel, Rheumaorthopädie, Kassel Background. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory joint disease of still unknown etiology leading to progressive joint destruction. Bone resorption in RA was previously shown to be primarily mediated by osteoclasts (OC). Interleukin-17 (IL-17) was recently demonstrated to support osteoclast formation and bone erosion by upregulation of the receptor activator of NFκB ligand (RANKL) on T cells and fibroblast-like synoviocytes (FLS). In this study, we now analyzed the regulation of osteoclasts bone resorptive activity by IL-17 in human RA. Methods. RA-monocyte-derived osteoclasts (RA-mOCs) were generated from RA peripheral blood samples by magnetic bead cell sorting. Bone tissues were obtained from 10 RA patients (age 44–85 y) after total joint replacement surgery. All patients met the American College of Rheumatology criteria for established RA and the study was approved by the local ethics committee. RA-mOCs and RA bone tissue-derived OCs were characterized by immunocytochemistry. Expression of interleukin-17 receptors (IL-17RA/-RC) and variable immunoreceptors TCRαβ were assessed by quantitative real-time PCR (qRT-PCR), immunocytochemistry and immunoblot analysis. Functionally, in vitro effects of IL-17A/F-stimulation (50 ng/ml for 48 h) in RA-mOCs were assessed. Results. RA-mOCs and OCs in RA bone tissues were shown to express IL-17RA and -RC. In vitro stimulation of RA-mOCs with IL-17A/F resulted in a significant increase of OC resorptive capacity and an upregulation of OC-related genes and TLR4, TLR8, CD14, NFκB, TRAF6 and S100A12. Furthermore, the TCRαβ expression could be demonstrated in RA-mOCs and RA bone tissues by immunocytochemistry, immunoblot analysis, length spectratyping and high throughput sequencing. A significant upregulation of TCRαβ was detected after in vitro IL-17A/Fstimulation of RA-mOCs. Conclusion. Our study results demonstrate that RA-mOCs and RA bone tissue-derived OCs express IL-17RA/ –RC and variable immunorecep-
tors TCRαβ. Functional analyses suggest that osteoclasts may support bone destruction by IL-17-induced upregulation of OC-related genes and TCRαβ in human RA. This work was supported by the German Research Foundation, Priority Programm „IMMUNOBONE“, BL 1122/1-1.
ER-I.03 Adiponectin: modulation of the local inflammatory milieu at sites of bone remodelling in rheumatoid arthritis G. Krumbholz1, S. Junker1, U. Lange1, M. Rickert2, J. Steinmeyer3, A. Sachs4, S. Rehart4, G. Schett5, U. Müller-Ladner1, E. Neumann1 1 Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim, 2Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, Gießen, 3Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Orthopädische Klinik, Labor für Experimentelle Orthopädie, Gießen, 4 Agaplesion Markus Krankenhaus, Akademisches Lehrkrankenhaus der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Frankfurt/Main, 5Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 , Rheumatologie und Immunologie, Erlangen Background. At present, the role of adiponectin in rheumatoid arthritis is still controversial. There is some evidence indicating anti-inflammatory effects, for example adiponectin reduces the TNF release by macrophages. In contrast to its anti-inflammatory role, adiponectin also exerts pro-inflammatory effects locally in joints, inducing for example pro-inflammatory factors and matrix-degrading enzymes in RA synovial fibroblasts. Moreover, our immunohistochemical analysis of RA bone tissue showed a co-localization of adiponectin with key cells of bone remodelling (osteoblasts, osteoclasts). However, the role of adiponectin in bone remodelling of RA still needs to be defined. In this study, we therefore focussed on adiponectin and its immunomodulatory properties on RA osteoblasts and osteoclasts. Methods. Human osteoblasts and osteoclasts were isolated from bone tissue and blood samples of RA patients. Immunocytochemistry and RT-PCR were used to analyze the expression of adiponectin and its receptors in osteoblasts and osteoclasts. Osteoblasts and osteoclasts were treated with adiponectin (10 µg/ml). Adiponectin-mediated effects on the cytokine expression in osteoblasts and osteoclasts were analyzed using ELISA. Results. The expression of adiponectin and its receptors (ADIPOR1, ADIPOR2, and PAQR3) by cultured RA osteoblasts and osteoclasts could be confirmed on translational and transcriptional level. Stimulation of primary RA osteoblasts and osteoclasts with adiponectin resulted in an alteration of cytokine release. Osteoblasts showed a time- and dose-dependent increase in IL-6 production. Furthermore, adiponectin induced the secretion of IL-8 and Gro-alpha and significantly increased the IL-6 and MCP-1 production (IL-6: 5-fold, p=0.004; MCP-1: 6-fold, p=0.004). Stimulation with adiponectin resulted in an increase in IL-6 production in pre-osteoclasts (5-fold) but not in osteoclasts. The secretion of IL-8 was increased in pre-osteoclasts (18-fold) and osteoclasts (2-fold). Conclusion. The results of the present study confirm the pro-inflammatory potential of adiponectin in RA. The cytokines released after adiponectin treatment by osteoblasts and osteoclasts promote osteoclastogenesis or the migratory potential of osteoclasts and monocytes. Together with the finding that adiponectin is present in the bone compartment of RA suggest an involvement of adiponectin in articular destruction. Acknowledgement: Funded by the German Research Society (SPP1468, IMMUNOBONE, NE1174/6-1).
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Abstracts ER-I.04 Novel mechanisms of glucocorticoid therapy in arthritis U. Baschant1, S. Culemann2, A. Dudeck3, G. Krönke4, J. Tuckermann1 1 Universität Ulm, Institut für Allgemeine Zoologie und Endokrinologie, Ulm, 2Fritz-Lipmann Institut Jena Leibniz-Institute for Age Research, Jena, 3 Institut für Immunologie TU Dresden, Dresden, 4Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik III mit Poliklinik, Erlangen Anti-inflammatory acting glucocorticoids (GCs) are an important component of rheumatoid arthritis (RA) therapy. But their beneficial usefulness, especially in RA therapy, is hampered by severe side effects like glucocorticoid-induced osteoporosis (GIO). Until now the molecular mechanisms underlying the beneficial and side effects of GC therapy are poorly understood. GCs exert their actions via the glucocorticoid receptor (GR) that alters gene expression by either binding as a dimer to GC response elements in the promoter region of target genes or by interacting with and thus interfering with other transcription factors. For a long time GR dimerization was considered as the molecular base of side effects. Interference of pro-inflammatory transcription factors, such as AP-1 and NF-κB by the GR monomer was believed to contribute to the therapeutic effects of GCs. In a model of GIO we previously showed that unexpectedly interaction of the GR monomer with AP-1, but not NF-kB in osteoblasts is decisive for bone loss (Cell Metabolism 2010 11:517). In contrast, in antigen-induced arthritis (AIA), we could demonstrate that GCs act in the acute inflammation of RA via the dimerized GR. Particularly, GC therapy suppressed TH1 and TH17 cell derived pro-inflammatory cytokines in a dimerization dependent manner. Furthermore TH17, rather than TH1 cells seem to be the most crucial targets for an efficient GC therapy since IL-17-/- mice were resistant to GC therapy whereas IFNγ-/- mice responded as efficient as wild type mice to steroid treatment (PNAS 2011 108:19317). In a more chronic arthritis model, the K/BxN serum transfer induced arthritis, we demonstrate now that, unexpectedly, dimerization of the GR in non-hematopoietic cells also contributes to the anti-inflammatory effect of GCs. Thus, for immunosuppression of arthritis the GR is required in distinct cell types. Taken together, for anti-inflammatory actions the GR dimerization dependent gene regulation is decisive in RA, whereas GIO depends on the suppression of AP-1 dependent gene expression. Intriguingly for anti-inflammatory activities of GCs immune and non-immune cells are involved. Our approaches give new insights into GC action on arthritis and bone that can be translated into new concepts for anti-inflammatory therapies preventing GIO.
ER-I.05 Immunohistochemical analysis of cytokine expression and chondrocyte hypertrophy within cartilage of facet joints in ankylosing spondylitis J. Bleil1, H. Appel2, R. Maier3, A. Hempfing4, J. Sieper5, U. Syrbe5 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik I, Rheumatologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Rheumatologie, Berlin, 3 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, 4Werner-Wicker-Klinik, BadWildungen, 5Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektologie, Rheumatologie, Berlin Background. New bone formation and ankylosis are a hallmark of ankylosing spondylitis (AS). The impact of cytokines and different mechanisms of new bone formation (endochondral vs. membranous) to syndesmophyte formation and joint ankylosis in AS are still poorly understood. In order to analyze cartilage hypertrophy – as a potentially important element of endochondral bone formation – and to assess the possible influence of cytokines, we performed an immunohistochemi-
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cal study of the hyaline articular cartilage of facet joints of AS patients in comparison to autopsy controls and patients with osteoarthritis (OA). Methods. The cytokines interleukin(IL)-6, IL-10 and IL-22, as well as the marker of cartilage hypertrophy runt-related transcription factor 2 (Runx2), matrix metalloproteinase 13 (MMP13) and collagen type 10 (COL10) were determined in facet joints from 13 Patients with AS (undergone correction surgery of rigid hyperkyphosis), 11 OA patients (undergone surgery of the lumbar spine, because of neurological deficits) and 12 controls (autopsies without spinal diseases). Immunohistochemistry was performed and the entire cartilage area was analyzed for the frequency of positively stained chondrocytes. Results. Significantly decreased frequencies (p<0.05) of IL-10+ and IL-22+ chondrocytes were seen in the AS group (mean ± SEM: IL10=4.20±5.85%, IL-22=3.52±5.72%) compared to OA (mean ± SEM: IL-10=25.68±18.01%, IL-22=24.57±17.60%) and controls (mean ± SEM: IL-10=16.57±10.01%, IL-22=11.58±7.73%), while the IL-6 expression was similar among groups (AS=28.78±18.30%; OA=36.00±14.11%; CO=26.34±10.64%). For the hypertrophy markers similar expression was found in AS (Runx2=39.95±22.75%, COL10=2.71±3.05%, MMP13=1.91±2.56%) and control joints (Runx2=33.06±17.27%, COL10=4.98±4.85%, MMP13=1.43±0.87%), while OA patients (mean ± SEM: Runx2=58.75±8.08%, COL10=8.79±8.88%, MMP13=14.31±7.63%) showed significantly increased frequencies of positively stained chondrocytes. Conclusion. We observed no evidence for chondrocyte hypertrophy in AS joints according to Runx2, MMP13 and COL10 expression – as an indispensable part of the process of endochondral bone formation. In addition, our data suggest no decisive influence of IL-6, IL-10 and IL-22 in joint remodeling in the analysed joints of AS patients.
ER-I.06 Synoviocytes: autonomous drivers of chronicity? M. Böttcher1, G. Schett2, T. Pap3, T. Kamradt1 1 Universitätsklinikum Jena, Institut für Immunologie, Jena, 2Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie und Immunologie, Erlangen, 3Universitätsklinikum Münster, Westfälische Wilhelms-Universität, Institut für Experimentelle Muskuloskelettale Medizin, Münster Background. Immunization with Glucose-6-phosphate isomerase (G6PI) induces arthritis in susceptible strains of mice. Depletion of regulatory T cells (Tregs) prior to immunization switches the usually acute, self-limiting course to a non-remitting, destructive arthritis. This provides a possibility to study molecular switches for the transition from acute, self-limiting to chronic, destructive arthritis within one mouse model. To examine the role of fibroblast-like synoviocytes (FLS), which are known to modulate immune responses via the production of pro- and anti-inflammatory mediators, the phenotype and function of FLS from mice with either acute, self-limiting or non-remitting, destructive arthritis was studied. Methods. FLS from DBA/1 mice that developed either the acute or the chronic form of arthritis were isolated from joints over a time course of 56 days. To investigate the phenotype of FLS ELISA studies as well as zymography have been performed. For the functional clarification of those cells the matrix-associated transepithelial resistance invasion (MATRIN) assay and a cartilage attachment assay have been used. Furthermore, FLS have been transferred in vivo into the knee joints of immunodeficient mice and the joints have been scored histologically. Results. FLS from Treg-depleted mice produced significantly more cytokines (e.g. Interleukin 6 (IL-6)) upon stimulation with other cytokines, growth factors and TLR ligands. This increased susceptibility to cytokine stimulation in chronic animals compared to acute ones is observable throughout the disease course (56 days). Furthermore, the secretion and activity of matrix metalloproteases (MMPs) was enhanced in the FLS from chronic mice compared to samples from acute ones. Additional functional differences include the collagen-destructive potential and
the potential to attach and eventually invade wild type cartilage. Here, FLS from Treg-depleted chronic arthritic mice showed a higher invasive and destructive potential. Ultimately, FLS from Treg-depleted mice were able to destroy cartilage in immunodeficient mice. Conclusion. Our results are compatible with the hypothesis that uninhibited inflammation in the early phase of Treg-depleted mice causes the acquisition of an autonomously aggressive phenotype of synoviocytes which contribute to the switch from acute to chronic arthritis even in the absence of late support from T and B lymphocytes.
ER-I.07 Collagen-induced arthritis modulates reactivity to sympathetic neurotransmitter stimuli during osteoclastogenesis of bone marrow-derived macrophages from DA rats D. Muschter1, N. Schäfer1, R. Straub2, J. Grifka3, S. Grässel1 1 Universitätsklinikum Regensburg, Experimentelle Orthopädie, Zentrum für Medizinische Biotechnologie, Regensburg, 2Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Regensburg, 3Asklepios Klinikum Bad Abbach, Orthopädische Universitätsklinik, Bad Abbach Background. Osteoclast(OC)-mediated bone destruction contributes to increased disease burden in Rheumatoid Arthritis. Simultaneously, changes in synovial tissue innervation occur, leading to a reduction in catecholaminergic nerve fibres. Studies on sweat gland innervation revealed that catecholaminergic fibres are capable of phenotypic transition to cholinergic nerves. The sympathetic neurotransmitters norepinephrine (NE) and acetylcholine (ACh) affect osteoclastogenesis oppositely prompting us to study osteoclastogenesis at different phases of collagen-induced arthritis (CIA) in an altered neurotransmitter microenvironment. Methods. For induction of experimental arthritis, DA rats were immunized with bovine collagen type II while controls received isotonic NaCl solution. To generate OC, bone marrow-derived macrophages (BMM) were isolated and differentiated with recombinant M-CSF and Rank ligand. The influence of NE and ACh stimulation on osteoclast differentiation and activity was compared between arthritic and control animals at the acute (20 days post immunization, pI) and the chronic (40 days pI) disease state. As the nicotinic α7 ACh receptor subunit is involved in the cholinergic anti-inflammatory reflex, we also applied a specific agonist, ARR-17779. Additionally, the gene expression profile for NE and ACh neurotransmitter receptors was analyzed. Results. ACh stimulation generated significantly more osteoclasts in controls (40 days pI). ARR-17779 mediated effects were similar to ACh. NE decreased osteoclastogenesis via β-adrenoceptors and enhanced via α-adrenoceptor stimulation. Cells from arthritic animals were less affected by NE and ACh stimulation.OC from arthritic animals showed tendentially decreased activity in an enzymatic cathepsin K activity assay. ACh and ARR-17779 stimulation decreased cathepsin K activity 20 days pI, but the effect disappeared 40 days pI, representing the chronic arthritis state. NE stimulation significantly inhibited enzyme activity 20 days pI, but has little effect under chronic conditions. The receptor gene expression profile changed in the time course of arthritis. 20 days past immunization muscarinic ACh receptors M3 and M5 were significantly upregulated whereas after 40 days adrenoceptors α1D and α2B were significantly downregulated. Conclusion. We conclude that CIA differentially modulates neurotransmitter influence during OC differentiation and activation but the underlying processes remain still unknown. The observed time pointdependent changes in neurotransmitter receptor gene expression may constitute a regulatory mechanism to counteract alterations in the local neurotransmitter composition.
ER-I.08 CD69 identifies a distinct bone marrow resident population of resting memory CD4+ and CD8+ T cells in humans A. Okhrimenko1, J. Dong1, K. Westendorf1, M. McGrath1, A. Serra1, J. Grün1, H. Chang2, A. Radbruch1 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 2Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Arbeitsgruppe Zellbiologie, Berlin Background. The generation of memory T lymphocytes allows effective and fast immune responses during antigen re-challenge and represents a hallmark of adaptive immunity. Previous work from our group has demonstrated that murine memory CD4+ T cells reside in specific bone marrow niches and are characterized by the high expression of CD69 and Ly-6C. These cells were designated as resting in the context of gene expression and proliferation. Here, we aimed to phenotypically and functionally characterize human memory T lymphocytes in peripheral blood and bone marrow of healthy individuals. Methods. Mononuclear cells were isolated from paired blood and BM samples from individuals undergoing hip replacement surgery. Phenotypic analysis and cytokine profile of distinct memory T cell subsets were assessed by flow cytometry. Proliferation and cell cycle status were analyzed using Ki-67 and propidium iodide (PI) staining, respectively. Results. Distinct populations of CD69-expressing CD8+CD45RA- and CD4+CD45RA- T cells were detected in bone marrow but not in the periphery. CCR7 and CD62L expression was reduced on bone marrow CD69+CD4+CD45RA- and CD69+CD8+CD45RA- T cells compared to their CD69- counterparts in bone marrow and peripheral blood. Cell cycle analysis and Ki-67 expression levels demonstrated the nonproliferative state of bone marrow memory T cells. Furthermore, bone marrow resident memory T cells showed reactivity against various pathogenic agents, such as tetanus, measles and CMV. Conclusion. We have identified a population of CD69-expressing CD8+CD45RA- and CD4+CD45RA- T cells in the bone marrow. Despite CD69 expression, which is generally regarded as early activation marker, the cells were resting in terms of proliferation. Bone marrow CD69+ memory T cells have downregulated CCR7 and CD62L indicating reduced homing capacity to secondary lymphoid organs. Our data underline the role of the bone marrow as a major reservoir for resting memory T lymphocytes.
Epidemiologie & Versorgungsforschung EV.01 Einfluss der Sonnenscheindauer auf die Vitamin-D-Blutspiegel von Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen im Jahr 2012 C. Hermsen1, S. Mettler1, G. Lind-Albrecht1, O. Wiemann1, H. Langer1 1 RHIO Düsseldorf, Rheumatologie, Immunologie, Osteologie, Düsseldorf Einleitung. Die Sicherstellung der ausreichenden Vitamin-D-Synthese soll in unseren Breitengraden im Sommer durch 20-minütige Sonnenexposition der Arme und des Gesichts täglich gewährleistet sein [1]. Empirische Daten lassen an dieser Auffassung zweifeln [2, 3]. Wir untersuchten die Vitamin-D-Serumspiegel von Patienten mit chronischen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen in Abhängigkeit vom jahreszeitlichen Verlauf. Methoden. Bei 2540 Patienten der Rheuma-Ambulanz (73,9% weiblich, durchschnittliches Alter 57 Jahre, 24,2% unsupplementiert) wurden die Vitamin-D-Serumspiegel im Jahr 2012 bestimmt (25-OH-Vitamin-DELISA, Euroimmun AG, Lübeck) und im monatlichem Jahresverlauf den Sonnenstunden in Nordrhein-Westfalen (Daten: Deutscher Wetterdienst, www.dwd.de) gegenübergestellt.
Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts
EV.02 Prävalenz des diagnostizierten systemischen Lupus erythematodes in Deutschland R. Brinks1, R. Fischer-Betz2, O. Sander2, M. Schneider2 1 Deutsches Diabetes-Zentrum, Institut für Biometrie und Epidemiologie, Düsseldorf, 2Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf Einleitung. Publizierte Daten zur Epidemiologie des Systemischen Lupus erythematodes (SLE) in Deutschland sind sehr selten. Die systematische Literaturrecherche (Danchenko et al., Lupus 2006) hat für Deutschland im Zeitraum 1966 bis 2006 nur eine Arbeit zur Epidemiologie des SLE identifiziert. Die gefundene Arbeit (Zink et al., Ann Rheum Dis 2001) berichtet über prävalente Fälle, macht jedoch keine Prävalenzschätzung für Deutschland. Für eine fundierte Ressourcenplanung und zur Entdeckung von veränderten Risikofaktoren und -konstellationen in Deutschland ist eine kontinuierliche Erfassung von epidemiologischen Maßzahlen unerlässlich. Methoden. ICD-10-kodierte Diagnosen des statistischen Bundesamtes basierend auf Abrechnungsdaten der Gesetzlichen Krankenversicherungen (GKVen) aus dem Jahr 2002 wurden benutzt, um die altersspezifische Prävalenz des diagnostizierten SLE für Frauen und Männer zu schätzen. Die Abrechnungsdaten umfassen sowohl ambulante als auch stationäre Diagnosen. Der ICD-10-Code M32 wird als Schlüssel für eine SLE-Diagnose angesehen. Ergebnisse. Es wurden insgesamt 850 Fälle (682 Frauen) bei 2,0 Millionen GKV-Versicherten (Frauenanteil 55%) identifiziert. Die Gesamtprävalenz des diagnostizierten SLE war in 2002 damit 0,43 Promille (95% Konfidenzintervall: 0,40–0,45; Frauen: 0,62; Männer: 0,19). Hochgerechnet auf Deutschland ergeben sich damit etwa 35.000 diagnostizierte SLE-Fälle (Frauen: 25.000). Das Maximum der altersspezifischen Prä-
50 |
Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
Jahresverlauf 2012 100
Alle Vitamin D nmol/L
Ergebnisse. Die unsupplementierten Patienten unterlagen größeren jahreszeitlichen Schwankungen (Minimum: 32,3 nmol/L Dezember, Maximum: 99,4 nmol/L September; Abb. 1). Nur im September und November erzielten die unsupplementierten Patienten optimale Vitamin-D-Serumspiegel. Im August 2012 wurden 225–250 Sonnenstunden verzeichnet, daraufhin stiegen die Serumspiegel im September um 84,8% (von 53,8 auf 99,4 nmol/L). Der optimale Wert im November lässt sich anhand der Sonnenstunden im Oktober nicht erklären. Bei den supplementierten Patienten war ein kontinuierlicher Anstieg um 53% (von 60,9 auf 93,6 nmol/L) im Spätsommer (August bis Oktober) zu beobachten. Der starke Anstieg ging mit einer durchschnittlichen Erhöhung der Supplementation (2066 IE/d → 2303 IE/d im Oktober) einher. Schlussfolgerung. Die Sonnenscheindauer in NRW spiegelte sich in den Vitamin-D-Serumspiegeln der unsupplementierten Patienten um einen Monat versetzt wider (. Abb. 6). Die Serumspiegel der supplementierten Patienten unterlagen hingegen weit weniger den jahreszeitlichen Schwankungen. Regelmäßige Supplementation verhinderte das Absinken der Vitamin-D-Serumspiegel <50 nmol/L (Minimum 54,7 nmol/L im Februar). Durch Aufenthalt in der Sonne ist es möglich, die Vitamin-D-Serumspiegel zu steigern, aber Sonnenexposition alleine reicht auch im Sommer nicht aus, um kontinuierlich optimale Vitamin-D-Serumspiegel (>75 nmol/L) zu erreichen. Begrüßenswert wäre daher eine Kombination aus Sonnenexposition und Supplementation. 1. Holick MF (2001) Sunlight „D“ilemma: risk of skin cancer or bone disease and muscle weakness. Lancet 357(9249):4–6 2. Hermsen C et al (2012) Erheblicher Vitamin-D3-Mangel bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen: Ergebnisse einer Querschnittsstudie in einem ambulanten Kollektiv. 40. DGRh-Kongress, Bochum 2012 3. Harris SS, Dawson-Hughes B (1998) Seasonal changes in plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations of young American black and white women. Am J Clin Nutr 67(6):1232–1236
unsuppl
suppl
75 50 25 0
Sonne h
Jan
Feb
< 25
75-100
Mrz
Apr
Mai
125-150 101-125 201-225
Jun
Jul
Aug
Sep
Okt
125-150 175-200 225-250 125-150 101-125
Nov
Dez
51-75
< 25
Abb. 6 | EV. 01 8 Übersicht der Vitamin-D-Serumspiegel und der Anzahl der Sonnenstunden in Nordrhein-Westfalen 2012
valenz liegt bei den Frauen bei 1,0 Promille im Alter von 60 Jahren, bei Männern bei 0,35 Promille im Alter von 70 Jahren. Schlussfolgerung. Verglichen mit Abrechnungsdaten aus NordrheinWestfalen (NRW) ist die Prävalenz des diagnostizierten SLE in den Daten des statistischen Bundesamtes etwas erhöht (ambulante Behandlungsprävalenz in NRW: 0,38 Promille, 95% Konfidenzintervall: 0,37– 0,39; Quelle „Stand und Entwicklung der Versorgung Rheumakranker in Nordrhein-Westfalen“, 28.10.2009). Ein direkte Gegenüberstellung ist nur bedingt möglich, da sich die Daten auf unterschiedliche Regionen beziehen und in den NRW-Daten stationäre Diagnosen fehlen. Im Vergleich mit Schätzungen der Prävalenz in Großbritannien (GB; Brinks et al., Stat Neer 2012) ergeben sich deutliche Unterschiede. Die Gesamtprävalenz in GB beträgt 1,20 Promille (Frauen 2,01; Männer 0,41). Die Altersverläufe der Prävalenz in GB liegen sowohl bei Frauen als auch bei Männern deutlich über denen in Deutschland. Eine mögliche Ursache für die großen Unterschiede könnten verschiedene Kodierungspraktiken (z. B. Kodierung als L93, dermatologische Verschlüsselung; oder M06.9/M13 undifferenzierte Polyarthritis) sein.
EV.03 Etwa ein Viertel der Früharthritis-Patienten unter 45 Jahren ist durch die Krankheit in der Familienplanung betroffen G. Westhoff1, J. Callhoff1, E. Edelmann2, A. Zink1 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 2Rheumatologische Gemeinschaftspraxis, Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V., Bad Aibling Einleitung. Knapp ein Viertel der Früharthritis-Patienten ist bei Symptombeginn unter 45 Jahre alt und damit potenziell mit Fragen der Familienplanung befasst. Bisher hat sich die Rheumatologie vor allem mit den Einflüssen einer Schwangerschaft auf den Krankheitsverlauf sowie den Risiken von antirheumatischen Therapien auf die fötale Entwicklung beschäftig. Dagegen ist nicht bekannt, wie viele jung Erkrankte bei der Familienplanung mit krankheitsbedingten Problemen konfrontiert werden. Es wurde untersucht, welchen Einfluss Alter, Geschlecht, Schulbildung, bisherige Kinderzahl und Krankheitsaktivität auf die Familienplanung haben. Methoden. 225 maximal 45 Jahre alte Früharthritis-Patienten (23% aller) wurden rund 1,5 Jahre nach Symptombeginn gefragt, ob die Krankheit ihre Familienplanung tangiert: Nein (nicht mehr)/Eher Ja/Ja, sehr. Die Antworten wurden deskriptiv und multivariat in Relation zu Alter, Geschlecht, Schulbildung, Zahl der leiblichen Kinder sowie zur Krankheitsaktivität (DAS28) und Funktionsfähigkeit (FFbH) ausgewertet. Ergebnisse. Die Patienten (72% Frauen) waren durchschnittlich 37 Jahre alt und hatten bei Studieneintritt eine mittlere Symptomdauer von 12 Wochen. 87% nahmen zum Zeitpunkt der Befragung DMARDs. Gut ein Drittel der Befragten war kinderlos, 6% hatten seit Symptombeginn
Frauen %
Schule ≥12 J. %
DMARD 12 Mon. %
kinderlos %
1 Kind %
≥2 Kinder %
Familienplanung beeinträchtig %
seit ArthritisBeginn Kind bek. n (%)
eher Ja
Ja, sehr
Alter Jahre
N (%)
≤30
47 (21)
72
49
91
83
11
6
1 (2)
36
13
31-35
31 (14)
74
55
71
42
29
29
9 (29)
32
13
36-40
57 (25)
79
16
82
19
32
49
3 (5)
12
9
41-45
90 (40)
66
16
93
21
38
41
1 (1)
5
2
225
72
28
87
36
29
34
14 (6)
17
ns
<0,001
<0,05
<0,001
<0,001
8 <0,001
Abb. 7 | EV. 03 8 Alter, Kinderzahl und Familienplanung bei jungen Patienten mit früher Arthritis
ein Kind bekommen oder erwarteten derzeit eines. Ein Viertel aller Patienten und fast die Hälfte der ≤35-Jährigen fühlte sich in der Familienplanung beeinträchtigt (. Abb. 7). Letztere waren am häufigsten kinderlos und hatten häufiger höhere Schulbildung. Die multivariate Analyse zeigte jedoch, dass einzig Alter und – in deutlich geringerem Umfang – die bisherige Kinderzahl die Einschätzung beeinflusste, durch die Krankheit in der Familienplanung beeinträchtigt zu sein. Geschlecht, Schulbildung, Krankheitsaktivität oder Funktionsfähigkeit hatten keinen Einfluss auf die Einschätzung. Kinderlose Patienten sowie solche mit einem Kind fühlten sich annähernd gleich häufig betroffen: ≤30 Jahre: 50%, 31–35 Jahre: 55%, 36–40 Jahre: 31% und über 40 Jahre: 9%. Von den Patienten, die bei Symptombeginn bereits mindestens 2 Kinder hatten, gaben immer noch 9% an, die Familienplanung (eigentlich) noch nicht abgeschlossen zu haben. Schlussfolgerung. Für viele Früharthritis Patienten, die vor dem 45. Lebensjahr erkranken, ist die Familienplanung noch nicht abgeschlossen. Dies betrifft Frauen und Männer gleichermaßen. Da das durchschnittliche Alter der Erstgebärenden von heute 31 Jahren weiter ansteigt, werden zukünftig noch mehr junge Menschen ihren Kinderwunsch bei Beginn der Arthritis noch nicht erfüllt haben.
EV.04 Genderspezifische berufliche Gratifikationskrisen bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes J. Richter1, T. Muth2, R. Brinks3, T. Koch1, J. Siegrist4, P. Angerer2, M. Schneider1 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 2 Heinrich-Heine-Universität, Institut für Arbeitsmedizin und Sozialmedizin, Düsseldorf, 3Deutsches Diabetes-Zentrum, Institut für Biometrie und Epidemiologie, Düsseldorf, 4Heinrich-Heine-Universität, Institut für Medizinische Soziologie, Düsseldorf Einleitung. Das Berufsleben beeinflusst Wohlbefinden und Gesundheit in vielfältiger Weise. Forschung zu beruflichen Gratifikationskrisen nach dem Modell der Effort-Reward-Imbalance (ERI) könnte zum Verständnis der Faktoren beitragen, die das Wohlbefinden der Patienten (Pat.) mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) beeinflussen. Wir untersuchten die berufliche Belastung von SLE-Pat. mittels ERI und berücksichtigten Gender-Aspekte. Methoden. SLE-Pat. und Kontrollpersonen (K) ohne rheumatische Erkrankung wurden anhand des standardisierten selbst auszufüllenden ERI-Fragebogen befragt. Er erfasst das Ungleichgewicht zwischen arbeitsbezogener Verausgabung und Belohnung. Ein Verausgabungs-/ Belohnungsquotient (ERR) >1 und das obere Tertil (OT) der Verausgabungsbereitschaft (OCS) weisen nach den Modellannahmen auf belastete Personen hin. Ein positives Votum der Ethikkommission liegt vor. Ergebnisse. 252 Pat. [95,6% weiblich (w)] und 177 K (90,3%w) wurden ausgewertet. Das mittlere Alter lag bei 40,1±9,4 (K 42,8±9,8) Jahren,
die mittlere Krankheitsdauer bei 10,5±7,3 Jahren, der mittlere HAQ bei 0,8±0,4 (K 0,4±0,1). 86,0% der Patienten berichteten mindestens eine Komorbidität (Range 0–10), K 45,2% (Range 0–4). 77,4% der Pat. nahmen mindestens ein Immunsuppressivum (Range 0–3), 40,5% Steroide ≤7,5 mg/Tag, 16,3% Steroide >7,5 mg/Tag, 34,0% NSAR. Abb. 1 zeigt die (genderspezifischen) ERI- und OCS-Werte. 13,8% der Pat. zeigten einen relevanten Verausgabungs-/Belohnungsquotient (ERR>1). Pat. und K mit ERR>1 wiesen in allen ERI Subskalen signifikant schlechtere Werte auf (p-Werte <0,01). In den beiden Pat.-Gruppen mit ERR-Werten >1 bzw. ≤1 war neben „Familienstand“ keiner der anderen oben genannten personen- und krankheitsbezogenen Faktoren signifikant unterschiedlich. Pat. der unteren Tertile und des OT der OCS unterschieden sich bezüglich keines Faktors signifikant. Pat. und K unterschieden sich signifikant im Anteil ERR>1, in den Verausgabungs-, Belohnungs- und Wertschätzungsskalen, im OCS sowie den Anteilen der OCS in OT. Die Effekte waren für Frauen (Pat. im Vergleich zu K) nachweisbar, männliche (m) Pat. zeigten keine Unterschiede zu männlichen K . Abb. 8. Schlussfolgerung. In dieser ersten Untersuchung zum ERI-Modell bei SLE zeigten viele Patienten Hinweise auf berufliche Gratifikationskrisen (ERR>1). Weibliche Pat. und K zeigten signifikant unterschiedliche ERI und OCS-Werte. Weitere Studienanalysen werden die Zufriedenheit mit der familiären Situation und andere (gender)spezifische Faktoren adressieren, um geeignete Unterstützungsstrategien zu entwickeln. Förderung durch das Ministerium für Innovation, Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein-Westfalen, Deutsche Rheuma-Liga e. V., Lupus Erythematodes Selbsthilfegemeinschaft e. V., Abbott Immunology Deutschland, Hiller Stiftung.
EV.05 Genderspezifische berufliche Gratifikationskrisen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis J. Richter1, T. Muth2, R. Brinks3, T. Koch1, J. Siegrist4, P. Angerer2, M Schneider1 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 2 Heinrich-Heine-Universität, Institut für Arbeitsmedizin und Sozialmedizin, Düsseldorf, 3Deutsches Diabetes-Zentrum, Institut für Biometrie und Epidemiologie, Düsseldorf, 4Heinrich-Heine-Universität, Institut für Medizinische Soziologie, Düsseldorf Einleitung. Forschung zu beruflichen Gratifikationskrisen nach dem Modell der Effort-Reward-Imbalance (ERI) trägt zum Verständnis der Faktoren bei, die das Wohlbefinden der Patienten (Pat.) mit rheumatoider Arthritis (RA) beeinflussen. Wir untersuchten die berufliche Belastung von RA-Pat. mittels ERI und berücksichtigten genderspezifische Aspekte. Methoden. RA-Pat. und Kontrollpersonen (K) ohne entzündlich-rheumatische Erkrankung wurden anhand des standardisierten selbstauszufüllenden ERI-Fragebogen befragt. Er erfasst das Ungleichgewicht Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts
Verausgabung*
Belohnung*
ERR> 1 %
Wertschätzung*
Arbeitsplatzsicherheit*
Gehalt/beruflicher Aufstieg*
OCS*
OCS OT %
Pat.
15,6±4,9
44,9±8,6
W
15,6±4,9
45,1±8,4
13,8
20,7±4,5
8,2±2,4
16,0±3,6
14,3±3,3
36,7
13,4
20,8±4,5
8,3±2,4
16,0±3,5
14,3±3,3
M
14,0±6,5
37,1
39,4±11,7
25,0
18,8±4,9
6,6±3,7
14,0±4,5
14,0±3,2
ERR ≤1
27,3
14,4±4,0
47,2±6,4
-
21,9±3,2
8,7±2,1
16,6±3,0
13,8±3,2
29,5
ERR >1
22,9±3,3
30,6±6,8
-
13,3±4,2
5,3±2,4
12,1±4,2
16,8±3,0
71,0
K
14,2±4,1
46,8±6,6
5,4
21,9±3,2
8,7±2,0
16,2±3,3
13,5±2,9
24,4
W
14,0±4,0
47,0±6,5
4,0
22,0±3,2
8,6±1,9
16,4±3,1
13,4±2,9
23,4
M
16,5±4,3
44,3±7,4
17,6
20,9±3,2
8,6±2,3
14,8±4,3
13,9±2,6
35,3
ERR ≤1
13,8±3,7
47,4±6,1
-
22,2±3,0
8,8±1,8
16,4±3,1
13,3±2,7
21,4
ERR >1
21,8±2,7
35,1±3,8
-
17,2±3,4
5,7±2,3
12,2±3,5
17,9±2,0
88,9
Abb. 8 | EV. 04 8 Werte des ERI und der OCS, *Mittelwert ± SD
zwischen arbeitsbezogener Verausgabung und Belohnung. Ein Verausgabungs-/Belohnungsquotient (ERR) >1 und das obere Tertil (OT) der Verausgabungsbereitschaft (OCS) weisen auf belastete Personen hin. Ein positives Votum der Ethikkommission liegt vor. Ergebnisse. 267 Pat. [85,0% weiblich (w)] und 177 K (90,3% w) wurden ausgewertet. Das mittlere Alter der Pat. lag bei 47,7±10,0 (K 42,8±9,8) Jahren, die mittlere Krankheitsdauer bei 9,0±8,0 Jahren, der mittlere HAQ bei 1,1±0,5 (K 0,4±0,1). 85,5% der Patienten berichteten mindestens eine Komorbidität (Range 0–8), K 45,2%(Range 0–4). 81,7% nahmen mindestens ein Immunsuppressivum (DMARD, Range 0–6), 43,8% Steroide ≤7,5 mg, 9,0% Steroide >7,5 mg, 61,9% NSAR. Abb. 1 zeigt die (genderspezifischen) ERI und OCS-Werte. Signifikant mehr Pat. hatten ERR>1. Bei Patienten mit ERR>1 und Patienten mit ERR≤1 waren die „Krankheitsdauer“, „Anzahl aktueller DMARDs“ und „Funktionskapazität“ signifikant unterschiedlich. Obwohl Pat. und K für die mittlere OCS Unterschiede zeigten, war die prozentuale Verteilung im OT nicht unterschiedlich. Pat. in den unteren Tertilen und im OT der OCS unterschieden sich signifikant für Alter und Funktionskapazität aber keinen der anderen personen- und krankheitsbezogenen Faktoren. Männliche (m) Pat. und K unterschieden sich in den ERI-Skalen und OCS nicht. Im Vergleich zu K wiesen weibliche Pat. in allen Skalen (außer Gehalt/ beruflicher Aufstieg) schlechtere Werte und häufiger einen ERR>1 auf (alle p<0,05). Bei weiblichen Patienten und Kontrollen war der Anteil von OCS im OT nicht unterschiedlich (. Abb. 9). Schlussfolgerung. In dieser ersten Untersuchung zum ERI-Modell bei RA zeigte ein hoher Pat.-Anteil Hinweise auf berufliche Gratifikationskrisen (ERR>1). Weibliche Pat. und K unterschieden sich signifikant. Eine niedrige Funktionskapazität scheint ein wichtiger Faktor für einen ERR>1 und OCS-Werte im OT zu sein. Der Erhalt der Funktionskapazität sollte ein wesentliches Ziel im Patientenmanagement sein, um dem wahrgenommenen Ungleichgewicht zwischen arbeitsbezogener Verausgabung und Belohnung entgegenzuwirken. Weitere Studienanalysen werden (gender)spezifische Faktoren adressieren, um geeignete Unterstützungsstrategien zu entwickeln. Förderung: Förderung Ministerium für Innovation, Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein-Westfalen, Deutsche Rheuma-Liga e. V., Lupus Erythematodes Selbsthilfegemeinschaft e. V., Abbott Immunology Deutschland, Hiller Stiftung.
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EV.06 Die Einnahme oraler Kontrazeptiva ist bei Früharthritis-Patientinnen mit deutlich besseren selbstberichteten Outcomes, nicht aber mit weniger Entzündungszeichen assoziiert G. Westhoff1, J. Callhoff1, M. Schneider2, A. Zink1 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 2Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf Einleitung. Studienergebnisse zum Einfluss oraler Kontrazeptiva (OC) auf den Verlauf der rheumatoiden Arthritis (RA) sind so inkonsistent, dass sich die Rheumatologie noch kein verbindliches Urteil über ihre Effekte auf die Krankheitsaktivität gebildet hat. Dies könnte daran liegen, dass OC unterschiedlich auf einzelne Dimensionen der Krankheit wirken. Methoden. Anhand des 1-Jahres-Follow-ups von 346 Patientinnen mit früher Arthritis (<6 Monate; Alter 18–65 Jahre, nie Hormonersatz-Therapie) wurde der Krankheitsverlauf in Hinblick auf die Einnahme von OC (nie/früher/derzeit) beurteilt. Berücksichtigt wurden die klinischen Parameter CRP, BSG, geschwollene Gelenke (SJC28) und Dauer der Morgensteifigkeit. Selbstberichtete Parameter waren betroffene Gelenke (RADAI 0–16), Schmerz, Fatigue (PROFAD, NRS 0–10), sowie Funktionsfähigkeit (FFbH 0–100) und Depressivität (PHQ9 0–27). Die Outcomes für nie, früher und derzeitige OC-Nutzerinnen wurden in einem linearen Modell um Alter, Schulbildung, BMI und Zahl leiblicher Kinder adjustiert. Ergebnisse. Die Patientinnen waren 44±9 Jahre alt. 69% erfüllten die ACR-EULAR-RA-Klassifi-kationskriterien von 2010, und 87% nahmen zum 12-Monats-Follow-up DMARDs. Zur selben Zeit nahmen 16% der Patientinnen OC; 56% hatten sie früher genommen, 28% nie. Die mittlere Einnahmedauer betrug 15 (1–35) Jahre. Patientinnen, die derzeit OC nahmen, waren deutlich jünger als die beiden anderen Gruppen (35 vs. 46 Jahre) und hatten seltener Kinder (57 vs. 80%). Adjustiert um die o. g. Parameter war die OC-Einnahme zu keinem Follow-up mit BSG, CRP, SJC28 oder Dauer der Morgensteifigkeit assoziiert, jedoch zu jeder Zeit mit allen selbstberichteten Outcomes (. Abb. 10). Dies betraf v. a. körperliche Kraft und die mentalen Dimensionen wie Antrieb, Konzentrationsfähigkeit oder Depressivität, die alle viel höher mit dem FFbH korrelierten (r>0,5) als die klinischen Parameter (r≤0,2). Dies traf
Verausgabung*
Belohnung*
ERR> 1 %
Wertschätzung*
Arbeitsplatzsicherheit*
Gehalt/beruflicher Aufstieg *
OCS*
OCS OT %
Pat
15,8±5,3
44,3±9,2
16,7
20,7±4,6
7,8±2,6
15,8±3,9
14,0±2,9
30,9
W
15,8±5,5
44,3±9,2
17,1
20,7±4,6
7,8±2,7
15,8±3,8
14,1±2,9
32,0
M
15,7±4,5
44,2±9,2
13,9
20,4±4,2
8,0±2,3
15,8±4,4
13,7±2,9
25,0
K
14,2±4,1
46,8±6,6
5,4
21,9±3,2
8,7±2,0
16,2±3,3
13,5±2,9
24,4
W
14,0±4,0
47,0±6,5
4,0
22,0±3,2
8,6±1,9
16,4±3,1
13,4±2,9
23,4
M
16,5±4,3
44,3±7,4
17,6
20,9±3,2
8,6±2,3
14,8±4,3
13,9±2,6
35,3
Abb. 9 | EV. 05 8 Werte des ERI und der OCS, *Mittelwert ± SD
abgeschwächt auch auf Patientinnen zu, bei denen die OC-Einnahme teilweise viele Jahre zurücklag. Schlussfolgerung. OC-Einnahme ist mit deutlich günstigeren Selbstbeurteilungen von Kraft, Antrieb, Konzentrationsfähigkeit und psychischem Wohlbefinden assoziiert, aber nicht mit klinischen Entzündungszeichen. Dies deckt sich mit entsprechenden Ergebnissen zur besseren Funktionsfähigkeit von OC-Nutzerinnen im NOAR-Register. Möglicherweise beeinflusst das „stimulating hormone estrogen“ den Energiehaushalt und die psychische Verfassung günstig, was sich in besserer Selbstbeurteilung der Funktionsfähigkeit niederschlägt und die Krankheitsbewältigung unterstützt. OC-Einnahme könnte außerdem ein Indikator für soziale Bindungen (Partnerschaft) und/ oder weniger Kontraindikationen (z. B. Rauchen, Thrombose) sein. Die günstigeren Merkmale der OC-Nutzerinnen würden dann beobachtete „Langzeiteffekte“ erklären.
EV.07 Remission gemäß den ACR/EULAR-Kriterien bei Früharthritis-Patienten wird signifikant von Fatigue und psychischer Verfassung beeinflusst J. Callhoff1, G. Westhoff1, G. Schett2, A. Zink1 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 2Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie und Immunologie, Erlangen Einleitung. Der Verlauf der frühen rheumatoiden Arthritis (RA) wird hauptsächlich von individuellen autoimmunen Prozessen und dem Ansprechen auf DMARDs und Glucocorticoide (GC) beeinflusst. Die Remissions-Kriterien von ACR/EULAR oder nach dem DAS28 unterscheiden sich in der Bewertung des Patientenurteils und definieren damit unterschiedliche Patientengruppen. Methoden. Für 700 Patienten einer Früharthritis-Kohorte (<6 Monate Krankheitsdauer) wurde untersucht, wie viele gemäß der zwei ACR/EULAR-Remissionskriterien: Boolesches Kriterium (SJC, TJC, CRP mg/dl und Patientenurteil ≤1) oder Simplified Disease Activity Index (SDAI <3,3) sowie nach dem Disease Activity Score (DAS28 <2,6) in den ersten 12 Betreuungsmonaten Remission erreichten. Multivariate logistische Regression wurde benutzt, um mit Remission assoziierte Baseline-Parameter zu identifizieren. Die Modelle wurden für Alter, Geschlecht, BMI und kardiovaskuläre Komorbidität adjustiert. Für folgende Parameter wurde der prädiktive Wert für Remission analysiert: GC und DMARDs zu Baseline (Ja/Nein), CRP und BSG, Zahl geschwollener/ druckschmerzhafter Gelenke (0–28), Rauchen, Zahnanzahl (0–28), globaler Gesundheitszustand (VAS 0–10), Fatigue (PROFAD, 0–50, keine bis extreme Fatigue), Funktionsfähigkeit (FFbH, 0–100) und RA Impact of Disease Score (RAID, 0–10; keine bis extreme Krankheitslast). Ergebnisse. Die Patienten (64% weiblich) waren 57±14 Jahre alt und hatten eine Symptomdauer von 13±7 Wochen. 71% erfüllten bei Studien-
eintritt die neuen ACR/EULAR RA Klassifikationskriterien. Nach 12 Monaten waren 18% der Patienten in Boolescher Remission, 18% in SDAI-Remission und 47% in DAS28-Remission. 48% der Patienten erfüllten mindestens ein Remissionskriterium und 10% erfüllten alle drei. In adjustierten multivariaten logistischen Regressionsmodellen waren nur Funktion, Krankheitslast und Fatigue prädiktiv für das Erreichen der ACR/EULAR-Remissionskriterien. Keiner der klinischen BaselineParameter war signifikant mit dem Erreichen dieses Remissionskriteriums assoziiert (. Abb. 11). Für SDAI-Remission verbesserte zusätzlich zu den genannten Parametern der Gebrauch von GC zu Baseline die Chance auf Remission. Mit DAS28-Remission waren auch Funktion, der globale Gesundheitszustand und die Zahl der Zähne positiv signifikant assoziiert. Schlussfolgerung. Bei Patienten mit früher Arthritis wird die Chance, innerhalb von 12 Monaten ACR/EULAR-Remission zu erreichen, stärker von Funktion, Fatigue, physischem und psychischem Wohlbefinden beeinflusst als von klinischen Parametern. Letztere spielen jedoch eine Rolle als Prädiktoren der DAS28-Remission. Unsere Daten zeigen, dass die drei Remissionskriterien die Krankheitsaktivität, deren Behandlung und die patientenberichtete Krankheitsschwere unterschiedlich widerspiegeln. Aus Patientensicht scheint daher Remission gemäß der ACR/EULAR-Kriterien relevanter als Remission nach DAS28-Kriterien.
EV.08 Zugang zu Biologika bei rheumatoider Arthritis in Deutschland 2001–2012 D. Pattloch1, B. Manger2, T. Klopsch3, L. Meier4, H. Tony5, A. Zink6, A. Strangfeld6 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 2Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik III mit Poliklinik, Erlangen, 3Rheumatologische Praxis, Neubrandenburg, 4Praxis, Hofheim/Taunus, 5Universitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Würzburg, 6Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin Einleitung. Biologika zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) sind seit der Zulassung der ersten zwei TNF-Inhibitoren im Jahr 2001 immer mehr zum Therapiestandard bei schweren, zuvor therapierefraktären Fällen geworden. Der Anteil der mit Biologika behandelten Patienten stieg laut Kerndokumentation von 3% im Jahr 2001 auf 24% im Jahr 2011. Mit der breiteren Anwendung verändert sich das Spektrum der Patienten, die mit Biologika behandelt werden. Wir untersuchten anhand der im jeweiligen Jahr neu in das Biologika-Register RABBIT aufgenommenen Patienten, wie sich der Zugang von RA-Patienten zu ihrem ersten Biologikum in Abhängigkeit von soziodemografischen und klinischen Parametern von 2001 bis 2012 verändert hat.
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Abstracts Selbstberichtete 12-Monats Outcomes nach Inanspruchnahme oraler Kontrazeptiva OC
n (%)
RADAI ∑ Gelenke 0-16
Schmerz
Müdigkeit
Kraftlosigkeit
Antriebslosigkeit
Konzentr. Probl.
Schlafprobl.
Depression (PHQ9 0-27)
FFbH (0-100)
nie früher derzeit
97 193 56
11,4 6,9 7,0
3,94 3,12 3,08
4,17 3,16 2,89
3,60 2,67 1,97
3,83 3,12 2,20
3,23 2,42 1,43
4,01 3,09 2,80
6,55 5,04 3,71
79,9 86,4 87,4
Gesamt P#
346
8,0 0,010
3,31 0,094
3,36 0,027
2,78 0,002
3,14 0,005
2,45 0,001
3,27 0,030
5,20 0,007
85,0 0,028
Abb. 10 | EV. 06 8 Mittelwerte adjustiert auf Alter 48 Jahre, BMI 27, Kinderzahl 1,5; #P nie vs. derzeit OC
Methoden. In die Analyse wurden 5587 RA-Patienten einbezogen, die vor Studieneintritt mindestens zwei nichtbiologische DMARDs (nbDMARDs), jedoch kein Biologikum erhalten hatten. Die Einschlussjahre 2007 und 2008 blieben unberücksichtigt, weil in diesen Jahren keine nbDMARD-Patienten aufgenommen wurden. In drei logistischen Regressionen (je eine für drei Zeitabschnitte) wurde die Therapieentscheidung „erstes Biologikum vs. nbDMARD“ bei Studieneintritt modelliert. Aus den Prädiktoren in diesen Modellen wurde die Wahrscheinlichkeit für das erste Biologikum errechnet. Ergebnisse. Als signifikante Prädiktoren erwiesen sich erwartungsgemäß die Krankheitsaktivität (DAS28), die Zahl der bisherigen Therapieversagen und die Funktionsfähigkeit. Signifikant waren auch Alter, Geschlecht und die Art der Krankenversicherung, nicht aber Fatigue, Schmerz, Erwerbsstatus und Bildung. Für einen „Patienten X“, der eine klare Indikation für ein Biologikum besaß (DAS28 von 5,0, Funktionskapazität von 63% und drei Therapieversagen; dazu erwerbstätig, mit mittlerer Bildung sowie Werten von jeweils 5 für Schmerz und Fatigue auf einer Skala von 0 bis 10), zeigten sich sehr deutliche Versorgungsunterschiede nach Alter, Geschlecht und Art der Krankenversicherung (. Tab. 6). Die Wahrscheinlichkeit einer Biologika-Verordnung war für Frauen (gegenüber Männern) geringer, ebenso für Ältere (gegenüber Jüngeren) und gesetzlich Versicherte (gegenüber privat Versicherten), jedoch fand insbesondere bei den Geschlechtern eine Angleichung im Laufe der Zeit statt. In allen betrachteten Segmenten stieg die Wahrscheinlichkeit über die Zeit. Schlussfolgerung. Unsere Analyse zeigt bedeutende Versorgungsunterschiede im Hinblick auf die erste Biologika-Verordnung nach Art der Krankenversicherung, Alter und Geschlecht. Diese Unterschiede schwächten sich im Laufe der Zeit ab, waren aber bezüglich der Krankenversicherung und des Alters auch in den aktuellen Jahren 2009– 2012 noch sichtbar.
EV.09 SAPHO-Syndrom: Ergebnisse einer aktuellen deutschlandweiten Patientenbefragung zu Krankheitslast, Krankheitsmanifestationen und Therapie M. Witt1, J. Meier1, F. Proft1, H. Schulze-Koops1, M. Grünke1 1 Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Rheumaeinheit, München Einleitung. Das Akronym SAPHO beschreibt ein seltenes Syndrom mit charakteristischen Manifestationen an Haut, Knochen und Gelenken. Mit dem Einsatz von MRT, Bisphosphonaten und TNF-Blockern stehen neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten zur Verfügung. Ziel der Studie war vor diesem Hintergrund eine aktuelle epidemiologische Untersuchung zur Versorgungssituation von SAPHO-Patienten in Deutschland. Methoden. Die Rekrutierung der Patienten erfolgte durch die Rheumaeinheit der LMU München und die deutschlandweit organisierte SA-
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PHO-Patientenselbsthilfegruppe. Die Plausibilität der Diagnose wurde von zwei unabhängigen Rheumatologen anhand der medizinischen Befunde überprüft (Klassifikationskriterien von Kahn oder Benhamou). Patienten mit bestätigter SAPHO-Diagnose erhielten einen Fragebogen, der verschiedene Aspekte zu Epidemiologie, Diagnose, Krankheitslast und Therapie abfragte. Ergebnisse. Insgesamt wurden 64 Patienten mit bestätigter Diagnose SAPHO eingeschlossen. 52 Patienten (80,9%) waren weiblich, das mittlere Alter lag bei 48,0±11,7 Jahren. Bis zur Diagnose vergingen im Mittel 6,9±4,8 Jahre und diese wurde in 70% von Rheumatologen, in 10% von Internisten und in 20% von Ärzten anderer Fachrichtungen gestellt. Im Schnitt wurden bis zur Diagnosestellung pro Patient 5,6-mal ein Röntgenbild, 3,5-mal ein MRT, 2,2-mal ein CT und 1,9-mal eine Skelettszintigraphie durchgeführt. Die auf einer VAS angegebene allgemeine Patientenzufriedenheit mit der Diagnosefindung lag bei 23,0±28,9 (0: nicht zufrieden, 100: zufrieden). Als häufigste Krankheitsmanifestationen zeigten sich Arthralgien/Arthritiden des Sternoclavikulargelenks in 55%, inflammatorische Rückenschmerzen in 52%, palmoplantare Pustulose in 45%, Osteitis in 38%, Hyperostose in 35%, Akne in 25%, Psoriasis in 25% und Sacroiliitis in 22%. Die von den Patienten auf einer VAS angegebene Krankheitslast lag bei 45,9±25,3. Die häufigsten zum Zeitpunkt der Erhebung durchgeführten Therapien waren NSAR in 66,2%, Glukokortikoide in 21,7%, DMARDs in 24,6%, TNF-Blocker in 14,5%, Bisphosphonate in 10,1% und Antibiotika in 4,3%. Die mittels VAS evaluierte allgemeine Therapiezufriedenheit der Patienten lag bei 53,8±32,6 (0 nicht zufrieden, 100 sehr zufrieden). Schlussfolgerung. Trotz des Einsatzes zahlreicher medizinischer Ressourcen dauert es lange bis zur Diagnose des SAPHO-Syndroms. Auch im Zeitalter der Biologika bestehen eine hohe Krankheitslast und Therapieunzufriedenheit der Patienten. Das relativ unbekannte und heterogene SAPHO-Syndrom sollte daher stärker in den Fokus rheumatologischer Versorgung rücken.
EV.10 Einfluss subjektiver Wirkfaktoren auf den Rehabilitationsverlauf bei rheumatischen Erkrankungen (AWOR-Studie) B. Krohn-Grimberghe1, U. de Vries2, F. Petermann2 1 Rheumaklinik der DRV Oldenburg-Bremen, Bad Wildungen, 2Universität Bremen, Zentrum für Klinische und Psychologie und Rehabilitation, Bremen Einleitung. Zur Beurteilung der Prozess- und Ergebnisqualität in der medizinischen Rehabilitation werden häufig die Patientenzufriedenheit und der Behandlungserfolg herangezogen [1]. Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen geben insbesondere den Behandlungserfolg sowie den zwischenmenschlichen Kontakt zum Klinikpersonal als wichtigste Faktoren an [2]. Offen blieb bislang, inwieweit diese als wichtig eingestuften Faktoren im Zusammenhang mit dem Reha-Erfolg stehen. N=168 Patienten einer orthopädisch-rheumatologischen
Prädiktoren von ACR/EULAR-Remission (Boolesches Kriterium) in Monat 12, adjustiert für Alter, BMI, Geschlecht, Bildung und kardiovaskuläre Komorbidität
Baseline Parameter
N (%)
Referenz
OR (95% KI)
p-Wert
Funktion, FFbH >=90
507 (72%)
<90
1,5 (1,02; 2,3)
0,040
Score für Krankheitslast RAID <=2
598 (85%)
>2
2,1 (1,4; 3,3)
0,001
Fatigue, PROFAD Score <=15
312 (45%)
>15
2,0 (1,4; 3,0)
<0,001
Abb. 11 | EV. 07 8 Ergebnisse aus dem logistischen Regressionsmodell
Rehabilitationsklinik schätzten zu Reha-Beginn die Wichtigkeit von 58 Faktoren, zusammengefasst in die Themenblöcke „Behandlungsangebot“, „gesundheitliche Veränderungen“, „zwischenmenschlicher Kontakt“, „Organisatorisches“ und „Freizeit“, ein. Zu Reha-Ende wurde die Zufriedenheit mit diesen Faktoren erhoben. Die Behandlungseffekte wurden zu Beginn (T0), 6 und 12 Monate nach Reha-Ende (T1, T2) anhand der deutschen Version der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D) und des Deutschen Schmerzfragebogens (DSF) erfasst. Ergebnisse. Die Wichtigkeit des Behandlungsangebotes korrelierte mit der Ausprägung der Ängstlichkeit (p<0,01; r=0,45), Depressivität (p<0,01; r=0,33) sowie Schmerzintensität zu T0 (p=0,01; r=0,21). Zudem zeigte sich, dass höhere Werte auf der Skala „Ängstlichkeit“ zu T0 mit höheren Werten in der Wichtigkeit des zwischenmenschlichen Kontaktes korrelierten (p=0,01; r=0,2). Keinen Zusammenhang gab es zwischen der Einschätzung der Wichtigkeit der erhobenen Faktoren und dem Behandlungserfolg. Die Ergebnisse zeigten eine positive Korrelation zwischen der Zufriedenheit mit dem zwischenmenschlichen Kontakt und der Reduktion von Ängstlichkeit (p=0,01; r=0,21) und Depressivität (p=0,03; r=0,17) sowie zwischen der Zufriedenheit mit dem Behandlungsangebot und der Reduktion der Schmerzintensität (p=0,03; r=0,17). Schlussfolgerung. Nach den Ergebnissen gehen der Reha-Erfolg mit der Qualität des zwischenmenschlichen Kontaktes sowie dem Behandlungsangebot einher. Eine zielgerichtete Optimierung der Rehabilitation sollte insbesondere diese Parameter berücksichtigen. 1. Hush JM, Cameron K, Mackey M (2011) Patient satisfaction with musculoskeletal physical therapy care: a systematic review. Phys Ther 91:25–36 2. De Vries U, Lange M, Krohn-Grimberghe B, Petermann F (2012) Subjektive Wirkfaktoren der orthopädisch-rheumatologischen Rehabilitation – die Patientenperspektive. Phys Rehab Kur Med 22:72–77
EV.11 Quality of care of rural, rheumatoid arthritis patients in Austria R. Puchner1, H. Brezinschek 2, M. Herold3, T. Nothnagl4, B. Leeb5 1 Praxis Innere Medizin-Rheumatologie, Wels, Österreich, 2Medical University of Graz, Department of Internal Medicine, Graz, Austria, 3Medical University of Innsbruck, Department of Internal Medicine, Innsbruck, Austria, 4LKH Stockerau, 2. Med Abteilung, Stockerau, Österreich, 5Center for Rheumatology, 2nd Department of Medicine, Stockerau, Austria Background. To determine how fast rheumatoid arthritis was diagnosed, in a group of patients in a rural area. Whether medical care and patient satisfaction was adequate in a predominantly non-urban settlement and how the course of the disease, medical consultation and
therapeutic methods exerted an influence on satisfaction and future expectations in patients with rheumatoid arthritis (RA). Methods. When visiting their rheumatologist, patients with RA were asked to complete a questionnaire at home after the consultation and then return it to an independent opinion research centre, where the data was collected and analysed. The form comprised various areas, namely demography, aspects of the diagnosis, medical care, therapeutic measures, and the illness in a personal context. Results. 127 Patients (122 females/25 males) from the whole of Austria with a particular emphasis on Lower Austria, Upper Austria and Tyrol completed the questionnaire (of 150 distributed), resulting in a response rate of 85%. 63% of the patients lived in settlements of under 5,000 inhabitants; a further 18% in settlements of under 50,000 inhabitants.. The rheumatologist attended could be reached within one hour for 90% of the patients and within 30 minutes for 41%. In slightly fewer than 30% of the respondents the diagnosis was made within three months, in 44% within six months. In 75%, the diagnosis was made by a rheumatologist. After experiencing the first symptoms, 80% contacted their general practitioner. A high degree of satisfaction appears to originate from the information supplied by the rheumatologist attended. Most patients felt they were involved in decisions regarding their therapy. 77% of the respondents were employed prior to their illness; as a consequence of the disease 27% had to leave their jobs. Conclusion. The majority of the respondents came from rural areas. The correct diagnosis was made within six months for almost half of the patients questioned. Most patients felt well informed by their rheumatologists and involved in therapeutic decision-making.
EV.12 Hohe Prävalenz von Vitamin-D-Mangel in einer FrüharthritisSprechstunde P. Klaus1, V. Köhler1, T. Braun1, V. Höhne-Zimmer1, F. Buttgereit1, G. Burmester1, J. Detert1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Einleitung. 60% der Erwachsenen zeigen eine unzureichende VitaminD(VD)-Versorgung. Zusammenhänge zum VD-Defizit sind auch für verschiedene rheumatische Erkrankungen publiziert (Pelajo CF. 2010). VD-Mangel kann selbst Arthralgien verursachen, aber auch Einfluss in den inflammatorischen Prozess einer rheumatischen Erkrankung und die Osteoporose-Entwicklung nehmen. Empfehlungen entsprechend sollte der Serumspiegel von 25-Hydroxy-VD über 50 nmol/l liegen, für die Frakturprophylaxe über 75 nmol/l (Brouwer-Brolsma EM. 2013). Ziel dieser Arbeit ist, die Prävalenz eines verminderten VD-Spiegels bei Patienten mit unterschiedlichen Gelenkbeschwerden als Grund für Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts die Erstvorstellung in der Früharthritis-Sprechstunde zu bestimmen, sowie zu prüfen, ob ein allgemeines Screening empfohlen werden sollte. Methoden. In einer Querschnittsuntersuchung wurde von September 2012 bis April 2013 bei 77 Patienten mit unklaren Gelenkbeschwerden, die sich erstmalig in der Früharthritis-Sprechstunde vorstellten, der Serumspiegel an 25-Hydroxy-VD mit einem in der Routinediagnostik eingesetzten Bindungsassay mit Tritium-markiertem VD bestimmt. Ergebnisse. Bei 77 Patienten [Frauen: 88,3% (n=68); Männer: 11,7% (n=9)] mit einem mittleren Alter von 55 (Range: 21–86) Jahren konnte in 22,1% (n=17) eine rheumatoide Arthritis, 5,1% (n=4) eine Spondyloarthritis, in 5,1% (n=4) eine Kollagenose, und in 2,6% (n=2) eine andere rheumatische Erkrankung (Polymyalgia rheumatica; undifferenzierte Arthritis) nachgewiesen werden. Bei 64,9% Patienten (n=50) wurde eine entzündlich-rheumatische Erkrankung ausgeschlossen. 5,1% (n=4) hatten neben der rheumatischen Erkrankung eine bekannte Osteoporose. Die mittlere Dauer der Symptomatik betrug zwei Jahre (Range: 0,5–180 Monate). 55,8% (n=43) wiesen VD-Spiegel unter 50 nmol/l auf. In dieser Gruppe zeigten 18,6% (n=8) ein deutliches Defizit unter 25 nmol/l. Dagegen konnten nur bei 15,6% (n=12) der Patienten Werte über 75 nmol/l bestimmt werden. Im Verlauf der diagnostischen Untersuchung wurden im September 2012 Werte von durchschnittlich 66,6 nmol/l diagnostiziert. Bis Februar 2013 nahmen die Werte bis 34,4 nmol/l ab, um dann bis April wieder anzusteigen (49,6 nmol/l). Schlussfolgerung. Insgesamt zeigt sich auch bei nahezu 60% der Patienten der Früharthritis-Sprechstunde ein VD-Defizit. Insbesondere bei Arthralgien, die einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung nicht zuzuordnen sind, sollte eine VD-Bestimmung zur diagnostischen Einordnung erfolgen. Bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen sollte zum Zeitpunkt der Erstvorstellung und im Verlauf jährlich eine VDBestimmung durchgeführt und ein Mangel behandelt werden.
EV.13 Analyse der Infektionshäufigkeit nach zahnärztlicher Intervention bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen (ZEBRA) K. Jährig1, V. Höhne-Zimmer2, N. Pischon1, T. Braun2, P. Klaus2, U. Schneider2, M. Backhaus2, E. Feist2, G. Riemekasten2, P. Schlattmann3, G. Burmester2, F. Buttgereit2, J. Detert2 1 Centrum3 für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde, Abteilung für Parodontologie und Synoptische Zahnmedizin, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 3Universitätsklinikum Jena, Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Dokumentation, Jena Einleitung. Risikofaktoren wie Art und Krankheitsaktivität der rheumatischen Erkrankung oder deren medikamentöse Behandlung können das Ergebnis und die Komplikationsrate einer zahnärztlichen Intervention bei Rheumapatienten (RP) beeinflussen. Die Annahme eines höheren Risikos für Komplikationen bei dieser Patientengruppe führt unverändert zu Unsicherheiten bei Ärzten und Patienten. Im Rahmen einer Pilotuntersuchung ZEBRA (gefördert DFG:1697/1-1) sollte erhoben werden, ob das Risiko einer Wundheilungsstörung oder Infektion bei RP nach zahnärztlicher Intervention im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht ist. Methoden. 128 RP mit verschiedenen rheumatischen Erkrankungen (u. a. rheumatoide Arthritis, Kollagenose, Spondyloarthritis) der universitären rheumatologischen Fachambulanz wurden zu ihren Zahnarztbesuchen und ggf. stattgehabten zahnärztlichen Interventionen mittels Fragebogens und begleitet von einem Interview durch einen Zahnarzt zum Auftreten von Komplikationen befragt. Weiterhin wurden Daten zur rheumatischen Erkrankung, Komorbiditäten, Medikamente, Zahn- und Mundgesundheit, Risikofaktoren für eine Parodontitis, aber auch individuelle Faktoren/Parameter der Mundhygiene erfasst. Es erfolgte ein alters- und geschlechtsgematchter Vergleich mit nicht von einer Rheumaerkrankung betroffenen, gesunden Kontrollprobanden (KP).
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Ergebnisse. Es wurden 96 (75%) weibliche RP (Alter durchschnittlich: 48,5 Jahre), 32 (25%) männliche RP (Alter durchschnittlich: 55 Jahre), mittlere Erkrankungsdauer 10±9,9 Jahren und 128 KP eingeschlossen. Alters- und geschlechtsgematcht konnten 67 Interventionen bei RP vs. KP verglichen werden, darunter Zahnextraktionen 40 vs. 20, operative Zahnentfernungen 8 vs. 12, Wurzelspitzenamputationen 7 vs. 13, geschlossene Kürettagen 7 vs. 2, offene Kürettagen 1 vs. 1, Implantatinsertionen 4 vs. 12, Zystektomien 1 vs. 1 und andere Eingriffe 6 vs. 8. Eine Antibiotikaprophylaxe wurde bei RP=12 vs. KP=2 durchgeführt. Präoperative Medikationsänderungen (z. B. Pausierung der Biologikatherapie) erfolgten bei RP=16 vs. KP=5. Postoperativ erhielten RP=18 vs. KP=2 ein Antibiotikum. RP=42/KP=57 gaben komplikationslose, RP=12/KP=9 mäßige, RP=5/KP=1 schlechte Wundheilungen an. RP=9/ KP=7 gaben leichte, RP=1/KP=1 mäßige, RP=1/KP=0 schwere Infektionen an. Schlussfolgerung. Das geringe Auftreten von Infektionen bei zahnärztlichen Interventionen legt nahe, dass solche Eingriffe bei RP durchgeführt werden können. Weitere Studien sind erforderlich, um Fragen zum Umfang der perioperativen Prophylaxe und zur Objektivierung der Wundheilungsverläufe bei RP, da die subjektive Bewertung durch den Befragten kein abschließendes Ergebnis zulässt.
EV.14 Integrierte Versorgung der frühen Arthritis: Langzeitergebnisse zum klinischen Outcome und zur Lebensqualität L. Reinhardt1, A. Pfeil1, S. Werner2, A. Langer3, G. Lind-Albrecht4, S. Mettler4, F. Spiecker4, O. Wiemann4, J. Böttcher5, T. Kerres6, P. Oelzner1, G. Wolf 7, H. Langer4 1 Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III, Abt. Rheumatologie/Osteologie, Jena, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 3 RWTH Aachen University, Lehr- und Forschungsgebiet Theoretische Informatik, Aachen, 4RHIO Düsseldorf, Rheumatologie, Immunologie, Osteologie, Düsseldorf, 5Waldklinikum Gera, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Gera, 6DAK Gesundheit, Düsseldorf, 7Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III, Jena Einleitung. Integrierte Versorgungsmodelle haben das Ziel, durch ein weiterentwickeltes Versorgungsmanagement die Behandlungsergebnisse zu verbessern und gleichzeitig den Ressourceneinsatz zu optimieren. Für das Modellprojekt einer komplett sektorübergreifenden integrierten Versorgung der frühen Arthritis liegen nun Langzeitergebnisse mit Follow-up-Daten von bis zu sieben Jahren vor. Methoden. Von 2005 bis 2012 wurden 613 Patienten mit einer frühen Arthritis (Symptomdauer ≤2 Jahre) in das Versorgungsmodell eingeschrieben. Therapie und Versorgungsintensität wurden nach Stratifizierung in vier Risikogruppen (niedriges, moderates, hohes, extrem hohes Risiko für erosiven Verlauf) über definierte Behandlungskorridore gesteuert. Eine Überprüfung der Zielkriterien (DAS28≤3,2, HAQ≤1,0, keine Röntgenprogression) und ggf. Änderung von Risikoeinschätzung und Therapie erfolgten alle drei Monate, Röntgenkontrollen alle zwölf Monate. Die Messung der Lebensqualität erfolgte über den SF-36. Ergebnisse. 248 Patienten [205 w, 43 m, Alter 19–86 Jahre, Krankheitsdauer bei t0 9,9±7,8 Monate (Mittelwert ± SD), Median 7,4 Monate] mit rheumatoider Arthritis (n=200) oder Psoriasis-Arthritis (n=48) wurden mindestens zwölf Monate beobachtet (214, 164, 104, 61, 35 bzw. 15 Patienten über 24, 36, 48, 60, 72 bzw. 84 Monate). Die Mehrheit der Patienten erreichte das Ziel einer niedrigen Krankheitsaktivität bereits nach drei Monaten; dieses Ergebnis konnte im Durchschnitt über den gesamten Zeitraum von bis zu 84 Monaten gehalten werden. Nach fünf Jahren befanden sich 26/61 Patienten (43%) in klinischer Remission (DAS28≤2,6), 40/61 (66%) in partieller Remission (DAS28≤3,2). Mit 13% war der Biologika-Anteil im Vergleich zu Registerdaten relativ niedrig, jedoch mit ähnlichen Ergebnissen wie in klinischen Studien mit durchgängigem Biologika-Einsatz (49% nach zwei Jahren ADA/MTX, 50% nach einem
Jahr ETA/MTX). Im SF-36 verbesserten sich der Summenscore für die physische Komponente (186,0 zu t0, 210,4 nach zwölf Monaten) und die mentale Komponente (233,3 bzw., 247,3) mit Optimierung in allen acht Einzelkomponenten. Die Verbesserung der Lebensqualität wurde konstant über den gesamten Beobachtungszeitraum von bis zu 84 Monaten beobachtet. Die Ergebnisse waren unabhängig von der Zuordnung zu den unterschiedlichen Risikogruppen zu t0. Schlussfolgerung. Die Daten deuten darauf hin, dass sich durch das integrierte Versorgungsmodell mit einer gezielten, bedarfsgerechten Allokation von Therapiemaßnahmen eine hohe Ergebnisqualität bei optimiertem Ressourceneinsatz erzielen lässt.
EV.15 Schlafstörungen bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) – Ergebnisse der LuLa-Studie I. Kloubert1, M. Asfour1, G. Chehab1, J. Richter1, R. Fischer-Betz1, B. WinklerRohlfing2, R. Willers3, M. Schneider1 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 2 Lupus erythematodes Selbsthilfegemeinschaft e.V., Wuppertal, 3HeinrichHeine-Universität, Rheumazentrum – Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, Düsseldorf Einleitung. Schlafqualität spielt eine bedeutende Rolle für die Lebensqualität und den Gesundheitszustand. Bei chronischen Erkrankungen wie dem SLE gewinnt die Schlafqualität eine zunehmende Bedeutung und kann bei ihrer Störung nicht unwesentlich zur Entwicklung Fatigue, Depression oder Komorbiditäten beitragen. Ziel unserer Untersuchung war es, Schlafstörungen an einem für SLE-Patienten repräsentativen Kollektiv zu untersuchen und Einflussfaktoren zu identifizieren. Methoden. Die LuLa-Studie ist eine Langzeituntersuchung mit seit 2001 jährlichen Querschnittserhebungen unter Mitgliedern der Lupus erythematodes Selbsthilfegemeinschaft e. V. Sie erhebt systematisch Daten zu multiplen Krankheitsaspekten. Im Jahr 2005 analysierten wir Daten von 851 Patienten (94% Frauen, mittleres Alter 48,7±13,8 Jahren, mittlere Erkrankungsdauer 11,0 Jahre) im Hinblick auf Schlafstörungen mit Hilfe des Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI). Dieser erfasst über 18 Items verschiedene Schlafaspekte: Schlafqualität, Einschlafdauer, Schlafdauer, Schlafeffizienz, Schlafstörungen, Schlafmittelkonsum und Tagesmüdigkeit. Der PSQI-Gesamtscore kann 0–21 Punkte erreichen. Zudem wurden Einflussfaktoren auf die Schlafqualität geprüft: Alter, Komorbiditäten und aktuelle medikamentöse Therapien. Ergebnisse. Das Studienkollektiv erreichte im Mittel 7,35±3,8 Punkte. Obwohl 57,9% der Patienten angaben „sehr gut“ oder „gut“ zu schlafen und 80% niemals Schlafmittel einnahmen, erreichten nur 38,6% <5 PSQI Punkten, was einem guten Schlaf entspricht. 39,4% dokumentierten mittelschwere Schlafstörungen (PSQI 5–10), 22,0% schwere Schlafstörungen (PSQI >10). In der univariaten Analyse zeigte sich, dass neben Alter (p<0,001), Schmerzen (p<0,001), arterieller Hypertonie (p=0,0066) und Asthma/Atembeschwerden (p=0,0348) auch die Einnahme von Medikamenten mit einer reduzierten Schlafqualität einherging: Eine schlechten Schlafqualität war signifikant mit der Einnahme von NSAR (p<0,0001) und einer Steroiddosis ≥7,5 mg/Tag (p<0,05) assoziiert. In der multivariaten Analyse bestätigte sich die Abhängigkeit der reduzierten Schlafqualität vom Alter (OR:1,833, 95% CI: 1,281–2,624) und einer arteriellen Hypertonie (OR:1,866, 95% CI: 1,036–3,361). Ein guter Allgemeinzustand (OR:0,522, 95% CI: 0,333–0,820) und ein bestehendes Beschäftigungsverhältnis (OR: 0,688, 95% CI: 0,479–0,989) wirkten sich positiv auf die Schlafqualität aus. Schlussfolgerung. 61,4% aller SLE-Patienten berichteten Schlafstörungen, als mögliche veränderbare Stellgrößen zeigten hohe Steroiddosen, Hypertonus und NSAR/ respektive Schmerzen.
EV.16 Patterns of disease modifying drug (DMARD) prescription and their retention in 371 Patients from a rheumatoid arthritis inception cohort P. Studenic1, F. Alasti1, J. Smolen2, D. Aletaha1 1 Medizinische Universität Wien, Klinik für Innere Medizin 3, Abteilung für Rheumatologie, Wien, Österreich, 2Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien, Univ. Klinik für Innere Medizin III Klin. Abteilung für Rheumatologie, Wien, Österreich Background. Treatment options for rheumatoid arthritis (RA) are manifold. Current treatment recommendations suggest specific sequences, but the real life application of disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) is an important piece of information from and for clinical practice. We aimed to analyse different treatment regimens and their survival in an academic rheumatology centre. Methods. Out of a longitudinal RA patient database, we identified patients who started their first DMARD treatment in 2005 or later, who had at least two follow-ups and stayed on that treatment for at least one month. We divided DMARDs in 5 groups (synthetic DMARDs, biological-monotherapy, combination of synthetic DMARDs with either synthetic, non-TNFi-biologics or TNFi-biologics) and compared the proportions and retention rates across subsequent courses. Results. We identified 371 RA patients who started their first DMARD treatment course in our outpatient department [74% female; 53% rheumatoid factor positive; median SDAI: 16.5 (IQR: 9.6–26.3), median disease duration: 0 months (IQR: 0–3)]; 96% (n=357) of patients started their first treatment on a synthetic DMARD: 80% of these were treated with methotrexate (MTX) and 7.6% with leflunomide; 51% of patients treated with synthetic DMARDs were censored (median time on drug: 24.9). Median retention rates of first to fifth treatment course (in months, confidence intervals) were 27.6 (22.7–32.6), 17.2 (10.5–23.8), 11.3 (8.6–14), 10.01 (3.6–16.5), 9.1 (5.3–12.9) months. In analyses of pooled treatment courses, synthetic DMARDs showed the highest retention rates [Median (in months): 20.8; CI: 15.4–26.2], followed by TNFi-combinations (17.2; CI: 13.3–21.1), non-TNFi-biologics (12.1; 6–18.2), combinational therapy of synthetic DMARDs (9.6; 5.1–14.1), and biological-monotherapy (6.07; 0–13). All of these differed significantly on later observation periods. Comparing the prescriptions separately by sequential treatments there were no differences in retention rates for the individual DMARD classes. Regarding retention, in the first treatment synthetic DMARDs showed the longest retention, but from the second on this was the case for TNFi-combinational treatment and non-TNFi-biologicals (. Abb. 12) Conclusion. Traditional DMARDs are the starting point of therapy and MTX is the anchor drug for the first and all subsequent courses. Already at the second sequential course, the combination therapies of MTX+TNFi become numerically more relevant, and their retention is better than MTX.
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Abstracts EV.17 Das rheumatologische Versorgungsnetzwerk ADAPTHERA: landesweit-flächendeckend, barrierefrei-transsektoral. Erste Ergebnisse A. Schwarting1, B. Pfeiff2, C. Amberger3, D. Pick3, M. Hesse4, M. Jendro5, J. Engels6, A. Böttger7, F. Trautmann8, C. Kuhn9, J. Majdandzic10, W. Ziese11, M. Stadelmann12, H. Dinges13, S. Ultes-Kaiser14, J. Menke15, A. Hazenbiller16, G. Bergmann17, V. Nichelmann16 1 Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum RheinlandPfalz AG, Bad Kreuznach, 2AIRA e.V., Wendelsheim, 3Rheumatologische Gemeinschaftspraxis Dr. Pick/Dr. Amberger, Bad Neuenahr, 4Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Bad Kreuznach, 5Praxis für internistische Rheumatologie, Kaiserslautern, 6Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Koblenz, 7Schwerpunktpraxis für Internistische Rheumatologie/klinische Immunologie, Landau/Pfalz, 8Gemeinschaftspraxis Drs. Trautmann/Kuhn, Mainz, 9Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Mainz, 10Internist-Rheumatologie-Gastrologie, Mainz, 11Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Trier, 12 Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Wittlich, 13Westpfalz-Klinikum, Abt. f. Orthopädie/Schwerpunkt Rheumaorthopädie, Kusel, 14Kassenärztliche Vereinigung Rheinland-Pfalz, Mainz, 15Universitätsklinikum Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Mainz, 16Universitätsklinikum Mainz, Rheumatologie, Mainz, 17ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Einleitung. ADAPTHERA wurde als Landesleitprojekt „Rheuma“ der Initiative Gesundheitswirtschaft Rheinland-Pfalz (RLP) mit dem Ziel initiiert, für alle Patienten in RLP flächendeckend eine Verbesserung der rheumatologischen Versorgung durch Koordination der Behandlung in einem landesweiten, transsektoralen Netzwerk zu erreichen. Begleitende klinische und biomedizinische Forschungsprojekte sowie Schulungskonzepte sollen darüber hinaus für eine stetige und nachhaltige Optimierung der Versorgung sorgen. Methoden. Im Versorgungsnetzwerk kooperieren die KV RLP (stellvertretend auch für alle 3500 Hausärzte in RLP) mit allen niedergelassenen Schwerpunktrheumatologen, dem ACURA-Rheumazentrum RLP, der Universitätsmedizin Mainz, den Rheumaorthopäden und der Arbeitsgemeinschaft Rheumatologie RLP sowie der Rheumaliga. Ergebnisse. Eines der formulierten Ziele ist die Verkürzung der Zeitdauer von der Vorstellung beim Hausarzt bis zur Diagnosestellung beim Rheumatologen, die in der Regel bundesweit mehrere Monate in Anspruch nimmt. Gleichzeitig soll das neue Versorgungsangebot flächendeckend allen Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) offen stehen. Nach dem Projektstart am 1.1.2012 erfolgten 364 Anmeldungen aus allen Regionen von RLP an das Netzwerk. Hieraus wurden bislang 180 Patienten mit einer therapienaiven, sehr frühen RA identifiziert. Die Zeitdauer „Vorstellung beim Hausarzt bis zur Diagnosestellung“ lag im Schnitt bei 23,7 Tagen! 66% waren Frauen, der Altersgipfel lag bei 55 Jahren. Die Morgensteifigkeit lag im Durchschnitt bei 64 Minuten. Auch das im Netzwerk angestrebte langfristige Monitoring konnte umgesetzt werden, die Patienten werden alle 3 Monate gesehen, um Fragebögen auszufüllen (u. a. Kerndokumentation) und Blut für Serum- und Plasmaproben abzugeben. Schlussfolgerung. Dem barrierefreien Rheuma-Netzwerk ADAPTHERA ist es gelungen: 1) eine intensive, dauerhafte und koordinierte Kooperation aller Versorgungspartner auf dem Gebiet der Rheumatologie im Flächenland Rheinland-Pfalz zu erzielen, 2) Patienten mit früher RA Krankenkassen-übergreifend Zugang zu früherer Therapie zu ermöglichen und so flächendeckend die Versorgungssituation zu verbessern, 3) durch den barrierefreien Zugang Voraussetzungen für weitere Versorgungsforschung zu schaffen.
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synthetic DMARDs Combination with non-TNFi-biologicals Biological-monotherapy
Combination with synthetic DMARDs Combination with TNFi
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1st treatment course N=371
2nd treatment 3rd treatment 4th treatment course course course N=170 N=101 N=55
5th treatment course N=31
Abb. 12 | EV. 16 8
EV.18 Bakterielle und nichtbakterielle Osteomyelitis: Ergebnisse einer ESPED-Erhebung in Kinderkliniken von 2006–2011 V. Grote1, A. Voit1, A. Jansson1 1 Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital, Abteilung für Immunologie und Rheumatologie, München Einleitung. Die Differenzierung von nicht-bakteriellen Osteitiden (NBO) und bakteriellen Osteomyelitiden (BO) bereitet bei der Erstvorstellung oft erhebliche Schwierigkeiten. Methoden. Inzidenzerhebung durch die ESPED (Erhebungseinheit für seltene Kinderkrankheiten in Deutschland) von 2006 bis 2011. Eingeschlossen wurden immungesunde Kinder (>17 Monate und <18 Jahre) mit radiologischem Nachweis mindestens einer Knochenläsion. Die detaillierte Erhebung erfolgte mithilfe eines Fragebogens. Ergebnisse. 657 Fragebögen waren auswertbar, von denen 378 als bakterielle Osteomyelitiden und 279 als nichtbakterielle Osteitiden gemeldet worden waren. Mädchen wurden in 64% mit einer NBO und in 42% mit einer BO diagnostiziert. Kinder mit einer BO waren im Median (25.–75. Perzentile) jünger (9,2 Jahre; 5,2–12,3) als Kinder mit NBO (11,2; 9,3–13,2). Die MRT wurde in beiden Entitäten als häufigste Bildgebung eingesetzt; die Szintigraphie und die konventionelle Röntgendiagnostik wurden bei der Diagnose NBO häufiger angewandt. Vier Fünftel aller BO Patienten zeigten unifokale Läsionen, während es bei NBO Patienten nur ein Drittel waren. Läsionen an Wirbelkörpern, Sternum, an der oberen Extremität und am Schlüsselbein waren signifikant häufiger bei einer NBO zu finden. Kinder mit einer BO zeigten häufiger Allgemeinsymptome und eine lokale Rötung. Laborchemisch waren die Entzündungsparameter Blutbild (BO 49%/NBO 19%), CRP (82%/41%) und Blutsenkung (88%/66%) häufiger bei der BO als bei der NBO auffällig. Eine Knochenbiopsie erfolgte häufiger bei NBO (50%) als bei BO (32%). Bei 333 (88%) Kindern mit BO erfolgte eine Erregersuche; diese war in 43% der Fälle positiv. Kinder mit NBO wurden sehr häufig zu Beginn antibiotisch behandelt (51%). Die Therapie erfolgte unabhängig von der Anzahl der festgestellten Herde und in einem Viertel der Fälle sogar nach der Diagnosestellung. 10% der Kinder mit NBO erhielten Antibiotika über eine Gesamtdauer von über 6 Wochen. Schlussfolgerung. BO und NBO zeigen in dieser systematischen Untersuchung klinisch und laborchemisch teils signifikante Unterschiede. Ein fehlender Erregernachweis bei über der Hälfte der als BO klassifizierten Patienten erschwert die Abgrenzung zur NBO erheblich. Die vermutete Diagnose hat Einfluss auf das diagnostische Procedere. Im
nbDMARDs
Biologika
Jahr
N
DAS28 bei Einschluss
DAS28 bei Einschluss
DAS28 ≥ 2.6 (6 Mon., %)
good
mod.
2001
120
5.5
10.8
25.5
17.5
40.0
good
mod.
249
6.3
8.8
22.0
17.7
39.0
2002
264
5.5
17.4
31.5
23.1
2003
336
5.3
16.4
33.0
23.2
34.5
403
6.1
11.4
24.9
18.4
36.7
30.7
605
5.8
14.7
29.7
22.0
37.9
2004
355
5.0
15.5
35.0
2005
347
4.9
17.3
37.0
21.1
26.8
818
5.8
15.7
29.0
22.7
40.2
21.9
30.3
698
5.6
17.6
37.0
26.8
2006
408
4.7
22.3
36.5
39.1
20.1
29.9
663
5.4
17.0
38.1
27.5
2007
34.7
0*
n.a.
2008
0*
n.a.
n.a.
n.a.
n.a.
n.a.
224
5.7
7.1
20.0
13.8
40.6
n.a.
n.a.
n.a.
n.a.
270
5.5
8.9
22.5
14.1
2009
576
34.4
4.7
25.0
46.2
26.7
24.5
900
5.3
20.1
40.3
25.7
28.3
2010 2011
404
4.3
24.3
53.9
25.0
21.3
736
5.2
23.4
44.4
28.3
31.8
304
4.3
22.7
53.5
23.7
18.8
716
5.1
20.3
41.0
25.8
27.7
DAS28 ≤ 2.6 (6 Mon., %)
DAS28 ≤ 3.2 (6 Mon., %)
EULAR Resp. (%)
DAS28 ≤ 3.2 (6 Mon., %)
EULAR Resp. (%)
* in 2007/2008 wurden ausschliefßlich Patienten mit Rituximab und Abatacept rekrutiert.
Abb. 13 | EV. 19 8 Anzahl eingeschlossener Patienten nach Einschlussjahren und Therapie sowie zeitlichen Entwicklungen im DAS28 und der EULAR-Response
Zweifelsfall wird die Diagnose BO angenommen und antibiotisch behandelt.
EV.19 Therapie der rheumatoiden Arthritis im letzten Jahrzehnt – was hat sich verändert? A. Richter1, J. Kekow2, R. Dockhorn3, I. Schwarze4, C. Stille5, J. Listing1, A. Strangfeld1 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 2Fachkrankenhaus für Rheumatologie und Orthopädie Vogelsang-Gommern, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Vogelsang-Gommern, 3Arztpraxis, Weener, 4Praxis für Innere Medizin und Rheumatologie, Leipzig, 5Arztpraxis, Rheumatologie, Hannover Einleitung. Zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) sind in Deutschland seit 2000 Biologika zugelassen. Mit der zunehmenden Verfügbarkeit dieser Medikamente änderten sich auch die Strategien zur Behandlung der RA, deren Auswirkungen hier untersucht wurden. Methoden. Wir verwendeten Daten aus dem deutschen Biologika-Register RABBIT (Rheumatoide Arthritis: Beobachtung der Biologika Therapie) und stratifizierten die Patienten (N=9396), die mit einer „non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drug“(nbDMARD)Therapie (n=3114) oder einer Biologika-Therapie (n=6282) eingeschlossen wurden, nach den Einschlussjahren 2001 bis 2011. Es wurden Trends bezüglich der Krankheitsaktivität (DAS28) und beim Ansprechen auf die Therapie (EULAR-Response) untersucht. Ergebnisse. Die Krankheitsaktivität bei Einschluss in RABBIT reduzierte sich zwischen 2001 und 2011 signifikant, sowohl bei nbDMARDPatienten von einem mittleren DAS28 von 5,5 [CI: 5,2–5,7] auf 4,3 [CI: 4,2–4,5] als auch bei Biologika-Patienten von 6,3 [CI: 6,1–6,4] auf 5,1 [CI: 5,0–5,1]. Auch die Krankheitsdauer bei Einschluss sank von 8,1 [CI: 6,7–9,4] auf 6,6 Jahre [CI: 5,7–7,5] bei nbDMARD-Patienten und von 11,8 [CI: 10,7–12,9] auf 9,6 Jahre [CI: 8,9–10,1] bei Biologika-Patienten. Andere Kriterien wie Funktionsstatus (FFbH) oder Schmerzstärke bei Einschluss zeigten ebenfalls einen signifikanten Trend zu günstigeren Werten in jüngerer Vergangenheit. Damit einhergehend stieg der Anteil der Patienten, die eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28 ≤3,2) oder sogar Remission (DAS28 ≤2,6) innerhalb von sechs Monaten erreichten, kontinuierlich an. Rund die Hälfte der schwer kranken, im Biologika-
Register eingeschlossenen, Patienten erreichte eine niedrige Krankheitsaktivität. Im Gegensatz dazu stagnierte der Anteil der Patienten, die nach den EULAR Kriterien unter Biologika eine gute oder moderate Response erreichten und war bei nbDMARD – Patienten sogar rückläufig (. Abb. 13). Schlussfolgerung. RA-Patienten werden vermehrt früher intensiv therapiert. Zugleich erscheint die EULAR-Response als Kriterium zur Beurteilung eines Therapieerfolgs zunehmend als ungeeignet, da die relativen Verbesserungen im DAS28, die für das Kriterium „Response“ maßgeblich sind, von vielen Patienten nicht mehr erreicht werden können. Die Beurteilung des Therapieerfolges gemessen an der absoluten Krankheitsaktivität (Patienten in Remission oder in niedriger Krankheitsaktivität) sollte daher im Vordergrund stehen. Finanzierung: RABBIT wird im Rahmen eines unconditional grant durch AbbVie, Amgen/Swedish Orphan Biovitrum, Bristol-Myers Squibb, Essex/MSD, Pfizer, Roche und UCB unterstützt.
Der besondere Fall FA.01 Rhupus is it an entity, or just an overlap between RA and SLE K. Elmuntaser1 1 Kadisia clinic, Tripoli Medical School, Tripoli, Libya Background. One of the lingering controversies in rheumatology is the question whether rheumatoid arthritis (RA) and SLE occur in the same patient. Rhupus is a rare condition sharing features of RA and SLE. It is debated whether it is a distinctive entity, an overlap between RA and SLE, or it is a subset of SLE. The term Rhupus was coined 1971 by Shur to describe patients satisfying criteria for both RA and SLE. It is a rare condition and less than two hundred cases were reported worldwide. Methods. We report on four Libyan females with the diagnosis of Rhupus, analyze and discuss the clinical presentation, laboratory findings, and course of the disease. Results. The first patient was a 29-year-old female having RA for eight years before developing SLE with severe lupus nephritis leading to chronic renal failure requiring hemodialysis. The second patient was a 33-year-old lady with SLE who after a course of 2 years developed cliniZeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts cal features of RA (erosive arthritis with classical radiological features) plus specific laboratory markers (CCP-antibodies). The third patient, a 48-year-old female presented initially with features of RA and SLE simultaneously (alopecia, subcutaneous nodules, leucopenia, positive CCP-antibodies, high titres of ANA and DNA-antibodies). The fourth patient, a 40-year-old patient presented with severe polyarthritis in the upper and lower limbs, subcutaneous nodules, fever and cervical lymphadenopathy, she had high titres of CCP-antibodies (170 U/ml by a normal range of less than 5 IU/ml), ANA of 5120 (normal less than 80), and DNA of 290 IU/ml (normal less than 100 IU/ml). Conclusion. The take home massage of this presentation is to be aware of Rhupus if the SLE patient develops erosive arthritis or subcutaneous nodules, or if the RA patient develops features of SLE like leucopenia, active urine sediment, or clinically significant serositis. Rhupus seems to be a distinctive entity and should be kept in mind while dealing with patients having RA or SLE as it can affect the treatment and outcome.
FA.02 Anhaltendes Fieber und Myalgien unklarer Genese D. Ernst1, A. Angerer2, R. Schmidt1, T. Witte1 1 Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Immunologie und Rheumatologie, Hannover, 2Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Pathologie, Hannover Vorgeschichte und Anamnese. Eine 41-jährige Patientin wurde mit Fieber bis 40°Celsius, Schüttelfrost, 3 kg Gewichtsverlust sowie Myalgien und Arthralgien 10/2010 stationär aufgenommen. Bis auf ein RaynaudSyndrom gab es keinerlei Beschwerden oder Erkrankungen in der Vorgeschichte. Keine regelmäßige Medikamenteneinnahme. Keine auffällige Reiseanamnese. Leitsymptome: Fieber und Myalgien. Diagnostik. CRP 174 mg/l, Albumin 28 g/l. Normwerte für DifferenzialBlutbild, Komplement, CK, Nieren- und Leberparameter, ANA, RF, Jo1-/Mi2-Antikörper, ANCA, Kryoglobuline, Blutkulturen, Quantiferon-Test, HIV-Test. Sonographie Abdomen, Röntgen-Thorax, Echokardiographie, Bronchoskopie, Knochenmarkspunktion, gynäkologische Vorstellung sowie im Verlauf MRT Aorta, Schädel und Wirbelsäule waren ohne wegweisende Befundergebnisse. Die Gastroskopie zeigte eine Soorösophagitis. Im MSU wurde ein multiresistenter Enterococcus faecalis festgestellt. Im PET CT wurde eine umschriebene Raumforderung von12×28×44 mm am linken Oberschenkel diagnostiziert. Histologisch zeigte sich eine heterotope Ossifikation im Sinne einer Myositis ossificans. Nachdem später eine Livedo racemosa und eine Fußheberschwäche rechts auftrat, wurde eine N. suralis Biopsie veranlasst. Histologisch wurde eine paucimmune Vaskulitis diagnostiziert, die sowohl mit einer ANCA negativen mikroskopischen Polyangiitis (MPA) als auch mit einer Panarteriitis nodosa (PAN) vereinbar war. Angesichts der in der Anamnese fehlenden Beschwerden im HNO-Bereich, fehlender Nieren- und Lungenbeteiligung und ANCA stellten wir die Diagnose einer klassischen Panarteriitis nodosa (. Abb. 14). Therapie. Zunächst erfolgte bei fieberhaftem Harnwegsinfekt eine gezielte Antibiotikatherapie. Bei dennoch anhaltendem Fieber wurde eine Steroidtherapie begonnen und später eine Therapie mit MTX initiiert. Bei ausbleibender Effektivität und nach Diagnosestellung der Vaskulitis wurde die Remissionsinduktion mit Cyclophosphamid (CYC) und Steroiden nach Anlehnung an die EULAR Empfehlungen für MPA [1] eingeleitet. Bei refraktärem Verlauf mit klinischer Verschlechterung der Peronäuslähmung bei Prednisonreduktion unter 50 mg täglich wurde eine zusätzliche Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) begonnen. CYC und IVIG wurden als Pulstherapie 3 Monate fortgeführt. Eine Steroidreduktion unter 50 mg täglich war jedoch mit erneutem CRP-Anstieg und klinischen Beschwerden verbunden, sodass eine Umstellung auf Rituximab und 15 mg Mtx/Woche zum Zeitpunkt der 6. CYC-Gabe erfolgte. Weiterer Verlauf. Nach Umstellung auf RTX wurde eine Remission erreicht. Prednison konnte bis auf aktuell 5 mg täglich reduziert werden.
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Abb. 14 | FA. 02 8 Histologische Abbildung einer N.-suralis-Biopsie, die eine Vaskulitis zeigt
Die Rituximabtherapie wird mit 2×1000 mg im Abstand von 14 Tagen alle 6 Monate wiederholt. 1. Holle (2011) Therapy of vasculitides: according to recommendations of the EULAR and EUVAS. Internist
FA.03 Unklare, jahrelang rezidivierende Knochenmarksödeme R. Lunzer1 1 Barmherzige Brüder Graz Eggenberg, Abteilung Innere Medizin/Rheumatologie, Graz, Österreich Einleitung. 52-jährigen Pat. aus einem Bezirks KH mit der Diagnose: rez. KM-Ödeme; st. p. mehrfach Ilomedin-Infusionen und Anbohrungen Der Pat. kommt auf Stützkrücken zur Aufnahme – VAS 60–80. Er schildert immer wieder rez. Schmerzen und Schwellungen der Gelenke der unteren Extremitäten. Diese Schwellungen treten eher rasch auf und die Beschwerden dauern dann einige Wochen an. Begonnen hätte alles mit Schmerzen von Seiten der WS, dann sind Sehnenscheidenentzündungen aufgetreten, und schlussendlich die in den letzen Jahren immer wieder bestehenden Schwellungen und Schmerzen der Knie, Sprunggelenke sowie Beschwerden Hüften. An ein Trauma kann sich der Patienten die letzten Monate nicht erinnern, aber zu Beginn sind diese Schmerzen und Schwellungen teilweise schon nach vermehrter Belastung aufgetreten. Methoden. LZ-Anamnese: – 2003 Neuro.: rez. HWS Beschwerden (BSS Schäden/Foramenstenose; incip. CTS-Syndrom – 2004 Neuro.: ähnlicher Symptomatik; BSS der LWS – 2004 Orthopäde: rez. Sehnenscheidenentzündung des M. tib. ant. (bei Senk/Spreitzfuß; – 2004 Neuro.: PNP der unteren Extremitäten – 2006 Neuro.: Depression – 2007 Chirurgie: rez. Sehnenscheidenentzündung. M. tib. ant. – NSAR + „Cortisonstoß – 4/08 Chirurgie: KM Ödem re. Femurcondyl re. (Ilomedin 10 Tage) – 8/08: Anbohrung re. Knie (Femurcondyl); neuerlich 11/2008; erneut 4/2009 + Ilomedin – 4/10: KM Ödem li. Knie – Ilomedin (7/2010 Anbohrung) – 10/11: Rheumatologie: „kein entz. rheumat. Geschehen“ – 1/12: MRT Bd. OSG bds. KM Ödem/Überweisung BHB Eggenberg
Aktuell Therapie bei der Aufnahme: Lovenox/Cymbalta/Seroquel/ Pantoloc/Voltaren; auswärts durchgeführte Untersuchungen: GIT Auschlussdiagn. unauff.; OB + SD Sono., Infektserologie neg.; Borrelien mehrfach neg.; Gerinnungsstatus unauff.; akt. Diagnose: Aufnahmslabor: alles soweit unauff.; akt. Befunde: – Rö. Fuß bds.: keine signifikanten ossären entzündlichen oder degenerativen Gelenkveränderungen – Rö. Unterschenkel bds.: verbreiterte Corticalis li. – CT Tibia li.: keine Fraktur – Kn.-GK-3Ph.-Sz.: Pos. 3-Phasen-Sz.: pos. über OSG – MR des re. OSG: KM Ödem/Erguss – Ortho. Kons.: ev. neuerliche Anbohrung Neurologisch-psychiatrischer Konsiliarbefund: Depression NLG (Medianus/Peroneus/Suralis) Ergebnisse. Diskussion KM-Ödem: genaue Befundbesprechung und Differenzialdiagnose. Überlegungen des KMÖ. Weiteres Vorgehen: Da im MRT des OSG nach wie vor ein Erguss zu verifizieren war – diagn. punktiert. Diagnose: Gicht (polyartikuläre/rezidivierende). Schlussfolgerung. Diskussion des Knochenmarksödems – in der Differenzialdiagnose mit Gicht.
FA.04 Akuter Thoraxschmerz, Fieber und Hinfälligkeit – it‘s all? A. von Elling1, R. Fischbach2, G. Meyer3, K. Ahmadi-Simab1 1 Asklepios Rheumazentrum Hamburg, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie, Nephrologie, Hamburg, 2Asklepios Klinik Altona, Klinik für Radiologie, Neuroradiologie, Nuklearmedizin, Hamburg, 3Asklepios Klinik Altona, Abteilung für Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und Intensivmedizin, Hamburg Vorgeschichte. Bei der Abklärung eines akuten Thoraxschmerzes sind auch seltene Ursachen, so zum Beispiel der Einbezug thorakaler Organe in eine entzündliche Systemerkrankung, zu bedenken. Anhand eines besonderen Falles möchten wir den Weg zur Diagnose bei einem schwer kranken Notfallpatienten zeigen. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation. Ein 57-jähriger Mann wird bereits zum dritten Mal mit akuten Thoraxschmerzen in die Notaufnahme aufgenommen, jeweils war eine kardiale Ischämie ausgeschlossen und ambulante Diagnostik empfohlen worden. Nach der Schmerzcharakteristik, der Vorgeschichte von rezidivierenden Thoraxschmerzen und entsprechenden Risikofaktoren wird bei massiver Symptomatik jetzt von einem akuten Koronarsyndrom ausgegangen und die invasive Diagnostik durchgeführt. Eine akute koronare Ischämie kann jedoch ausgeschlossen werden. Fieber, hohe Entzündungszeichen, Hinfälligkeit und Gewichtsverlust von mehr als 10 kg in den letzten Wochen lassen dann eine infektbedingte oder tumorbedingte Ursache vermuten, Abdomensonographie und Röntgen-Thorax sowie ausführliches Labor samt Immunologie führen nicht weiter. Wegweisende weitere Organbefunde finden sich nicht. Die Behandlung mit Antibiotika hat keinerlei Effekt auf Klinik oder Entzündungsparameter. Nach 3 Tagen wird der Krankheitsverlauf kritisch evaluiert, eine nichtinfektiöse Ursache der Beschwerden wird in Betracht gezogen, eine transösophageale Echokardiographie wird zum Ausschluss einer Endokarditis und zur Beurteilung der Aorta (Leitsymptome Thoraxschmerzen und Fieber!) durchgeführt. Dabei zeigen sich die Klappen sämtlich unverdächtig, die Aorta ascendens weist eine massive echoarme Wandverdickung auf. Zum sicheren Ausschluss eines intramuralen Hämatoms wird sofort eine CT der thorakalen Aorta durchgeführt, die eine ausgeprägte zirkuläre Wandverbreiterung ohne Hinweise auf Dissektion zeigt. Diagnose. Riesenzellarteriitis mit Aortitis. Therapie. Steroide, Einleitung einer remissionsinduzierenden Therapie mit Cyclophosphamid Boli. Weiterer Verlauf. Innerhalb von 2 Tagen ist der Patient beschwerdefrei, die Entzündungsparameter sind halbiert, der bettlägerige Patient lässt sich mobilisieren und verlässt nach 10 Tagen die Klinik. Bei der Diffe-
renzialdiagnose des akuten Thoraxschmerzes sollten eine unklare Entzündungsserologie und eine B-Symptomatik frühzeitig an eine Aortitis denken lassen. In diesem Fall fand sich bereits in TEE und CT ein ausgeprägter Befund, der sich am ehesten durch den langen Verlauf vor Diagnosestellung erklären lässt.
FA.05 Systemischer Lupus erythematodes bei progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase O. Sander1, R. Kubitz2, D. Häussinger2, M. Schneider1 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 2 Heinrich-Heine-Universität, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Düsseldorf Einleitung. Die progressive familiär intrahepatische Cholestase (PFIC) gehört zu einer heterogenen Gruppe seltener, autosomal rezessiv vererbter Erkrankungen der Gallensäurenexkretion mit intrahepatischer Cholestase, hohem Risiko der Leberzirrhose bereits im Kindesalter und hepatozellulärem Karzinom. Das Auftreten eines SLE bei PFIC ist bisher in der Literatur nicht beschrieben. Methoden. Wir berichten über eine jetzt 23-jährige Patientin mit genetisch gesicherter PFIC-2 (Defekt der ATP abhängigen GallensalzExportpumpe BSEP), Biliostomaanlage im Kindesalter, Therapie mit UDCA und kontinuierlicher hepatologischer Betreuung. 12/2011 manifestierte sich ein SLE mit AZ-Minderung, florider Polyarthritis, Polyserositis, Splenomegalie, Anämie und Leukozytopenie. Die ANA waren mit >1:5120 homogen erhöht, die DNS-AK im ELISA mit 6738 U/ml, ENA und Antiphospholipid Antikörper waren negativ. Eine Steroidtherapie wurde mit Prednisolon 30 mg/Tag begonnen. Bei guter Verträglichkeit und stabilen Cholestaseparametern wurde die Therapie um Chloroquin mit 250 mg an 3 Tagen der Woche ergänzt. Die Betreuung wurde interdisziplinär fortgesetzt. Ergebnisse. Unter der Steroidtherapie waren Gelenkbeschwerden und Serositis gebessert, das CRP, die Leukozytopenie und Anämie normalisiert. Die DNS-Antikörper fielen auf 1977 U/ml, C3 und C4 stiegen um 20%. Es persistierten lediglich physiotherapeutisch behandelte muskuläre Schmerzen und Schonatmung nach Pleuritis. Bei Steroidreduktion unter 10 mg traten die Gelenkbeschwerden wieder auf, die DNS-Antikörper stiegen auf 4549 U/ml und C3/C4 fielen um 10%, das CRP blieb normal. Die Steroiddosis wurde auf 15 mg/Tag und die Chloroquindosis auf 5×250 mg/Woche erhöht. Neue Organkomplikationen im Rahmen des SLE sind nicht aufgetreten. Die Gallensäuren waren mit 47 µmol/l (Norm <8) im Jahr 2009 (letzte Messung vor Manifestation des SLE) deutlich erhöht, bei Manifestation des SLE mit 12 µmol/l bereits deutlich gebessert und unter hoch dosierter Steroidtherapie mit 4,7 µmol/l nach 1 Woche sowie 5,4 µmol/l nach 1 Monat normalisiert. Unter Prednisolon 15 mg/Tag stiegen sie bei inaktiviertem SLE auf 15 µmol/l nach 4 Monaten an, bei Steroidreduktion unter 10 mg auf 69 µmol/l. Nach erneuter Steroiddosiserhöhung auf 15 mg Prednisolon/Tag fielen sie auf 12 µmol/l ab. Schlussfolgerung. Die PFIC-2 schützt nicht vor der Manifestation eines SLE. Eine Behandlung mit Steroiden und Chloroquin ist auch bei PFIC sicher und wirksam. Der floride SLE und die höher dosierte Steroidtherapie senken trotz bestehenden genetischen Defekts unabhängig voneinander und synergistisch die Gallensäurenspiegel im Serum bei genetischer Störung der ATP-abhängigen Sekretionspumpe BSEP.
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Abstracts FA.06 Plastische Autoinflammation bei CAPS V. Mohr1, P. Lohse2, A. Schulz1, K. Debatin1, C. Schütz1 1 Universitätsklinikum Ulm, Pädiatrie, Ulm, 2Labor Blessing und Partner, Molekulargenetik, Singen Einleitung. Kryopyrinopathien oder Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) sind autosomal dominant vererbte Autoinflammationssyndrome mit variablem Phänotyp. Die Pathogenese wird auf eine vermehrte Ausschüttung des proinflammatorischen Zytokins IL-1beta zurückgeführt. Bei ca. zwei Drittel aller CAPS-Patienten können Mutationen im NLRP3-Gen identifiziert werden. Methoden. Fallbeschreibung, Molekulargenetik. Ergebnisse. Ein 12-jähriges Mädchen neapolitanischer Eltern wurde mit urtikariellem Exanthem, subfebrilen Temperaturen, Arthralgien und zervikaler Lymphadenopathie aufgenommen. Der Hautausschlag belästigte sie seit über zwei Jahren. Die Patientin fieberte im Verlauf bis 40°C und entwickelte Zeichen einer systemischen Inflammation, welche weder auf antibiotische noch auf antipyretische Therapie ansprach. Ein PET-CT zeigte symmetrisch ausgeprägte zervikale und mediastinale Lymphadenopathien. Die chronische Urtikaria im Kontext eines Fieberschubes mit deutlich erhöhtem Serum-Amyloid A veranlasste uns, eine Kryopyrinopathie molekulargenetisch auszuschließen. Vor Erhalt des Ergebnisses entwickelte die Patientin eine Bizytopenie, Hyperferritinämie und Hypofibrogenämie sowie Pleura- und Perikardergüsse. Im Knochenmarksausstrich waren Hämophagozytosen nachweisbar. Die Makrophagen-Aktivierung konnte durch Einsatz von Dexamethason und Anakinra unterdrückt werden. Molekulargenetisch fand sich eine Heterozygotie für die von Exon 3 des NLRP3-Gens kodierte V198MSubstitution. Die Patientin hustete mehrere bronchiale Ausgusspräparate hoch. Diese sind wahrscheinlich auf die Hyperinflammation im Kontext von CAPS und MAS zurückzuführen. Schlussfolgerung. Autoinflammationssyndrome wie z. B. die systemische JIA und Autoimmunerkrankungen wie der systemische LE und Vaskulitiden können ein Makrophagenaktivierungssyndrom triggern. Bisher ist ein MAS noch nicht bei CAPS beschrieben. Das Ausmaß der Hyperinflammation zeigte sich plastisch als bronchiale Ausgusspräparate, welche die Patientin über mehrere Monate hochhustete.
FA.07 Hörstürze, Schwerhörigkeit, steinharte Ohren, B-Symptomatik und cerebraler Krampfanfall A. von Elling1, K. Ahmadi-Simab1 1 Asklepios Rheumazentrum Hamburg, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie, Nephrologie, Hamburg Vorgeschichte. Mit neuen bildgebenden Techniken, beispielsweise der MRT der Aortenwand oder PET-CT, werden Beteiligungen der Aorta und ihrer abgehenden Äste bei Grogefäßvaskulitiden häufiger detektiert, auch wenn das klinische Bild der Patienten die Diagnose einer Kleingefäßvaskulitis nahelegt. Fallbericht. Wir berichten über einen 33-jährigen Patienten mit einem ersten generalisierten Krampfanfall. Es fiel eine hochentzündliche Serologie auf. Die Computertomographie von Abdomen und Thorax ergab keinen Hinweis auf ein infektiöses, ein Tumorgeschehen oder ein Lymphom. Jedoch stellte sich eine zirkuläre Wandverdickung der A. carotis li. dar. Bei der rheumatologischen Untersuchung fielen jetzt steinharte Ohren auf. Der Patient berichtete, seit 2 Jahren komme es immer wieder zu heftigen Entzündungen der Ohren, zu Hörstürzen mit Schwindel und verbliebener Innenohrschwerhörigkeit und zu häufigen Augenentzündungen. Eine ausgeprägte B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß und Abgeschlagenheit seit ca. zwei Jahren hatte sich jeweils unter der Therapie der Hörstürze verflüchtigt. Die MR-Angiographie der Aortenwand zeigte den typischen Befund eines ausgeprägten
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Wandenhancements der thorakalen Aortenwand sowie der supraaortalen Gefäße, duplexsonographisch fand sich eine zirkuläre Wandverdickung der proximalen und mittleren ACC beidseits ohne relevante Stenosen. Bei fehlendem Nachweis zerebraler vaskulitischer oder embolischer Veränderungen im kraniellen MRT und bei normalem EEG wurde der cerebrale Krampfanfall als Gelegenheitsanfall DD im Rahmen der hochaktiven Grunderkrankung interpretiert. Diagnose. Takayasu- Arteriitis mit assoziiertem Cogan-Syndrom und rezidivierender Polychondritis. Therapie. Steroidstoß, darunter rasche Reduktion der Entzündungszeichen und promptes Ansprechen der B-Symptomatik, Beginn einer steroidsparenden Therapie mit MTX. Bei anhaltender Krankheitsaktivität und hohem Steroidbedarf wird der Patient aktuell mit Tocilizumab behandelt. Schlussfolgerung. Der präsentierte Fall zeigt, dass mittels neuer bildgebender Verfahren gelegentlich eine Großgefäßvaskulitis detektiert werden kann, obwohl das klinische Bild (hier: Kopfklinik) eine Kleingefäßvaskulitis vermuten lässt. Das Cogan-Syndrom ist häufig mit einer Großgefäßvaskulitis assoziiert, in diesem Fall auch mit einer Polychondritis. Umgekehrt erweitert sich unser Wissen um das Befallsmuster der Großgefäßvaskulitiden, die zwar überwiegend große, aber auch mittelgroße und kleine Gefäße einbeziehen können. In unserem Zentrum ist dies der zweite Fall einer Takayasu-Arteriitis mit assoziiertem Cogan-Syndrom in einem Kollektiv von 8 Fällen.
FA.08 Myositis und Myokarditis als Erstmanifestationen einer Sarkoidose S. Garbe1, M. Kouba1, S. Rudolph1, M. Zuber1, P. Hrdlicka1 1 Zeisigwaldkliniken Bethanien Chemnitz, Klinik für Innere Medizin und Rheumatologie, Chemnitz Vorgeschichte. Ein 50-jähriger Patient wurde im Oktober 2012 zur rheumatologischen Diagnostik stationär aufgenommen, nachdem bei einer Akutbehandlung aufgrund einer Synkope und Vertigosymptomatik in einem auswärtigen Krankenhaus eine Erhöhung der Herz- und Muskelenzyme aufgefallen war. Nach umfangreicher kardiologischer Diagnostik incl. Koronarangiographie, wobei eine koronare Herzerkrankung ausgeschlossen werden konnte, wurde die Diagnose einer Myokarditis gestellt und es bestand bei Nachweis grenzwertiger ANA der Verdacht auf eine Autoimmunerkrankung. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation. Der Patient klagte über seit 4 Monaten bestehende, belastungsabhängige Schmerzen in beiden Oberschenkeln mit Muskelschwäche, über Nachtschweiß und Abgeschlagenheit sowie eine verminderte körperliche Belastbarkeit. Hautveränderungen, Fieber, ein Gewichtsverlust oder eine pulmonale Symptomatik seien nicht aufgetreten, jedoch war anamnestisch eine beidseitige Sprunggelenksarthritis vor ca. 2 Jahren zu eruieren. Diagnostik. Laborchemisch zeigte sich eine Erhöhung von CK, CKMM, CK-MB und Myoglobin; die humoralen Entzündungswerte waren normwertig. Die Autoimmun- und Infektionsdiagnostik ergab keine wegweisenden Befunde. Das MRT der Oberschenkelregion bot ein seitensymmetrisches Ödem der Oberschenkelstreck-, Gluteal- und Adduktorenmuskulatur. Die neurologische Untersuchung erbrachte eine proximale Paraparese der unteren Extremität sowie myopathische EMG-Veränderungen. Zudem zeigten sich im CT-Thorax multiple paketartig angeordnete Lymphknoten im Mediastinum und in den Lungenhili. Bronchoskopisch bestand das Bild einer aktiven Bronchitis mit feinen Schleimhautgranulationen. Mit dem histologischem Nachweis epitheloidzelliger Granulome ohne Nekrosen sowie einer erhöhten THelfer-/T-Suppressorzell-Ratio in der bronchoalveolären Lavage wurde die Diagnose einer pulmonalen Sarkoidose mit Lymphadenopathie und extrapulmonaler Organbeteiligung gestellt. Therapie und weiterer Verlauf. Es erfolgte eine orale Prednisolontherapie mit initial 70 mg (1 mg/kg Körpergewicht) täglich und anschließender langsamer Reduktion auf eine Erhaltungsdosis von 10 mg täglich. Er-
gänzend wurde mit Methotrexat 15 mg subkutan einmal wöchentlich therapiert. Hierunter zeigte sich eine komplette Remission der Symptomatik wie auch der paraklinischen Befunde. Fazit. Der vorliegende Fall demonstriert, dass bei Auftreten einer Myositis oder Myokarditis – auch ohne gleichzeitiges Bestehen einer pulmonalen Symptomatik – eine Sarkoidose in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden sollte.
FA.09 Seltene Differenzialdiagnose von rezidivierenden Arthritiden bei einem 5 Jahre alten Mädchen A. Meyer-Bahlburg1, K. Sykora2, J. Weidemann3, A. Thon4 1 Medizinische Hochschule Hannover, Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie, Hannover, 2Medizinischen Hochschule Hannover, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Hannover, 3Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Hannover, 4Medizinische Hochschule Hannover (MHH), Kinderklinik, Hannover Wir stellen ein 5 Jahre altes Mädchen mit einem unklares Dysmorphieund Fehlbildungssyndrom seit dem 1. Lebensjahr vor, welches mit psychomotorischer Retardierung einhergeht. Trotz eingehender molekulargenetischer Untersuchungen und Stoffwechseldiagnostik konnte die Ursache des Syndroms bisher nicht identifiziert werden. Die Patientin stellt sich zur rheumatologischen Diagnostik in unser pädiatrischen Notaufnahme vor. Seit 4 Wochen litt sie unter rezidivierenden Gelenkbeschwerden mit Schwellung, Schmerzen und Überwärmung. Zunächst war der rechte Ellenbogen betroffen, im weiteren Verlauf der rechte Mittel- und Zeigefinger, das linke Handgelenk und das rechte Knie. Sonographisch wurden wiederholt Gelenksergüsse nachgewiesen. Ohne weitere spezifische Therapie kam es zunächst zu einer Remission der Symptome. Eine Knochenszintigraphie war zu diesem Zeitpunkt unauffällig. 2 Wochen später traten erneut Beschwerden, nun im linken Knie und rechten Zeigefinger, auf. Bei der Vorstellung in unserer Klinik fand sich bei der klinischen Untersuchung eine Arthritis des rechten OSG mit ausgeprägter Schmerzhaftigkeit, Überwärmung, Schwellung und Bewegungseinschränkung. In der Arthrosonographie zeigte sich ein Erguss bis ca. 8 mm ohne Hinweis für eine Synoviaproliferation. Im Blutbild zeigten sich wie schon zuvor normale Werte für Leukozyten und Thrombozyten sowie eine leichte Anämie mit einem Hämoglobin von 11 g/dl. Das CrP war mit 56 mg/dl erhöht, ansonsten waren die Parameter der klinischen Chemie einschließlich LDH unauffällig. Die Differenzierung der Leukozyten erbrachte den Nachweis von Blasten. Durch eine Knochenmarkspunktion am folgenden Tag wurde eine akute lymphoblastische Leukämie diagnostiziert. Um eine septische Arthritis auszuschließen, wurde im weiteren Verlauf der Gelenkserguss punktiert. Das Punktat erbrachte jedoch keinen Erregernachweis, so dass von einem leukämischen Infiltrat als Ursache des Ergusses ausgegangen wird. Diese Kasuistik demonstriert, dass bei einer Arthritis mit nachweisbarem Erguss in seltenen Fällen auch eine Leukämie differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden muss.
FA.10 „Ich sehe was, was du nicht siehst und das ist…..“ N. Stein1, H. Schulze-Koops1, C. Reindl1 1 Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Rheumaeinheit, München Einleitung. Ein 61-jähriger Patient erlitt sechs Monate vor stationärer Aufnahme aus völliger Gesundheit heraus wechselnde Gelenkschmerzen ohne Schwellung, Beinödeme und ein Exanthem der Haut. Der Allgemeinzustand reduzierte sich rasch, das Gewicht fiel um 25 kg
und zwei Monate später war der Patient bei Kraftlosigkeit und Gelenkschmerzen bettlägerig mit phasenweise Fieber und Nachtschweiß. In der folgenden Krankenhausodyssee fanden sich erhöhte Entzündungsparameter, massiv erhöhtes Ferritin, ein xANCA-Titer 1:32, übrige Autoimmundiagnostik unauffällig. HIV, HZV, HBV negativ, Z. n. Borrelieninfektion, keine aktive Borreliose, Mycoplasmenserologie negativ, kein Hinweis auf Mycobacterium tuberculosis. Eine auswärtige CT zeigte ein Darmwandödem im Ileum und Colon ascendens, die ÖGD und Koloskopie waren jedoch unauffällig, ein Morbus Whipple fand sich nicht. Bei Aufnahme präsentierte sich ein akut kranker, kachektischer, fiebernder Patient in stark reduziertem Allgemeinzustand, mit hoch floriden Arthritiden größerer Gelenke, Anasarka und Serositis. Methoden. Laboranalytisch zeigten sich erhöhte Entzündungszeichen (CRP 14,2 mg/dl, Leukozytose, Ferritin >18.000 µg/l) ohne klinischen Hinweis auf ein bakterielles Geschehen. Die Arthritiden floride entzündlich ohne Keimnachweis, transudatische Pleuraergüsse bei linkskardial guter Funktion, Anasarka bei ausgeprägter Hypalbuminämie. Computertomographisch zeigte sich eine beginnende Lungenfibrose, mit im Rechtsherzkatheter bestätigter präkapillärer pulmonaler Hypertonie. Immunologisch fanden sich Antikörper gegen Ku und PM-Scl75. Ergebnisse. Die Diagnose eines Overlap-Syndroms wurde gestellt, ohne damit das dramatische klinische Bild mit chronischer Entzündungsreaktion und Wasting-Syndrom hinreichend zu erklären. Bei Abklärung des auffälligen Darmbefundes fand sich sonographisch am ileozökalen Übergang eine Darmwandverdickung mit Hypervaskularisation, in der erneuten Koloskopie eine nicht klassifizierbare Colitis. Mikrobiologisch konnte in der Kultur aus dem Biopsat Mycobacterium intracellulare nachgewiesen werden. Schlussfolgerung. Zusammenfassend ist von einer infektgetriggerten Autoimmunopathie mit Wasting-Syndrom bei atypischer Darm-Mykobakteriose in Kombination mit einem Overlap-Syndrom auszugehen. Unter Therapie mit Colchicin und systemisch Glucokortikosteroid konnte eine deutliche Besserung der Polyserositis und Arthritiden erreicht werden. Trotz fraglichem Krankheitswert des MykobakteriumNachweises im Colon orientierte sich die Therapieempfehlung der Infektiologie in diesem Fall an den Therapieempfehlungen für HIVinfizierte Patienten. Zu einer tuberkulostatischen Therapie war der Patient zunächst nicht bereit, auch eine steroidsparende immunsuppressive Therapie im Anschluss daran lehnte er ab. Es folgte eine stationäre Rehabilitationsmaßnahme, in der die Therapieempfehlungen aufgegriffen und eine Methotrexatbehandlung begonnen wurde. Der Patient zeigte sich neun Monate nach Beginn der Symptomatik deutlich beschwerdegebessert, selbstversorgend und mobil.
FA.11 Panarteriitis nodosa – selten, vielgestaltig, aggressiv A. von Elling1, K. Ahmadi-Simab1 1 Asklepios Rheumazentrum Hamburg, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie, Nephrologie, Hamburg Einleitung. Die Panarteriitis nodosa ist eine Vaskulitis kleiner und mittelgroßer Arterien, die sehr selten und gleichzeitig sehr vielgestaltig ist, weshalb sie schwierig zu diagnostizieren sein kann. Methoden. Fall 1: Bei einer 63-jährigen Patientin mit beginnendem hämorrhagischen Schock wird in der notfallmäßigen Angiographie eine Blutung aus einem Aneurysma der Art. mesenterica superior diagnostiziert und interventionell behandelt. Anamnestisch ist eine B-Symptomatik die letzten Monate zu eruieren, es findet sich eine erhöhte humorale Entzündungsaktivität, das sonstige Labor einschließlich Immunologie ist unauffällig. Fall 2: Bei einem 37-jährigen Mann wird bei heftigen linksseitigen Flankenschmerzen ein Milzinfarkt diagnostiziert, in der abdominellen CT stellt sich eine zirkuläre Wandverdickung der Art. lienalis und ein Aneurysma dar. Es besteht eine mittelgradige Entzündungsserologie, die Thrombophiliediagnostik ergibt ebenso wie die Immunologie unauffällige Werte, die Anamnese ist leer. Der Pat. Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts wird mit Steroiden und MTX behandelt. Fall 3: Bei einem 33-jährigen Pat., der seit Wochen über Schmerzen in Armen und Beinen mit Claudicatio, über Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust klagt, besteht eine neu aufgetretene Peronaeusparese rechts, der rechte Vorfuß ist minderperfundiert und angiographisch zeigt sich ein Verschluss aller Unterschenkelarterien rechts. Das PET-CT zeigt eine Vaskulitis von Arm- und Beinarterien ohne Einbezug der Aorta. Trotz rasch eingeleiteter Steroidtherapie kommt es zu einem akuten Ereignis mit rechtsseitigen Schläfenschmerzen, akuter Kauclaudicatio und duplexsonographisch nachweisbarer Arteriitis temporalis, die Biopsie sichert mit dem Nachweis einer nekrotisierenden Vaskulitis die Diagnose. Ergebnisse. Fall 1: Die Pat. wird mit Steroiden und wegen der lebensbedrohlichen Symptomatik mit Cyclophosphamid Boli behandelt, anschließend Remissionserhalt mit MTX. Fall 2: Der Pat. wird mit Steroiden und MTX behandelt. Fall 3: Angesichts des hochentzündlichen und malignen Verlaufes Einleitung einer Cyclophosphamidtherapie nach Fauci-Schema, nach 3 Monaten Umstellung auf remissionserhaltende Therapie mit MTX. Schlussfolgerung. Die Panarteritis nodosa ist eine vielgestaltige und aggressiv verlaufende Vaskulitis, die große und kleine Gefäße einbeziehen kann. Aufgrund der Seltenheit und, wie unsere Fälle zeigen, aufgrund der unterschiedlichen Manifestationen, gelegentlich auch nur in einer Gefäßregion, kann sie leicht übersehen werden, zumal die Patienten sich häufig in anderen Fachbereichen erstmals präsentieren. Die Diagnose wird angiographisch und nach Möglichkeit histologisch gestellt, die Therapie besteht aus Steroiden. Häufig ist eine höhergradige Immunsuppression erforderlich.
FA.12 Rezidivierende Parotisschwellung bei einem jungen Mann – eine seltene Differenzialdiagnose zum Sjögren-Syndrom J. Henes1, F. Fend2, M. Sökler1, L. Kanz1, M. Horger3 1 Universitätsklinikum Tübingen, Innere Medizin II – Onkologie, Hämatologie, klinische Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie, Tübingen, 2 Universitätsklinikum Tübingen, Institut Pathologie, Tübingen, 3Universitätsklinikum Tübingen, Radiologische Universitätsklinik, Diagnostische und interventionelle Radiologie, Tübingen Vorgeschichte. Vorgestellt wurde uns ein 29-jähriger Patient mit Verdacht auf ein Sjögren-Syndrom. 2009 wurde bei ihm ein Diabetes insipidus erstdiagnostiziert. Die damals durchgeführte cerebrale Bildgebung zeigte eine Hypophysitis. Laborchemisch bestand zudem eine eingeschränkte gonadotrope Achse, eine Hypothyreose sowie eine Hyperprolactinämie. Es wurde eine ADH-, Testosteron- und L-Thyroxin-Substitution begonnen. Seit 2004 bestanden ebenfalls nahrungsmittelabhängige Diarrhoen. Endoskopisch hatte sich lediglich eine unspezifische Ileitis und Colitis gezeigt. Eine Sprue, Lactose- oder Fructoseintoleranz konnten ausgeschlossen werden. Eine Nahrungsumstellung erbrachte keine Besserung. 2007 wurde in der Lungenfunktionsdiagnostik eine Obstruktion festgestellt, ein CT war anscheinend unauffällig. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation. 2012 entwickelte der Patient rezidivierende schmerzhafte Schwellungen der Speicheldrüsen, eingeschränkten Speichelfluss sowie leichte Augentrockenheit. Im Bereich der Axilla entstanden rezidivierende Abszesse. Des Weiteren bestand Nachtschweiß. Diagnostik. Im Rahmen einer Vorstellung in unserer rheumatologischen Ambulanz zur Abklärung eines möglichen Sjögren-Syndroms, konnte in der Lungenfunktionsdiagnostik eine leichte Restriktion und Überblähung festgestellt werden. In einem auswärtig durchgeführten MRT der Halsweichteile zeigten sich die Glandula parotis und submandibularis beidseits inhomogen und kräftig kontrastiert, ebenfalls mehrere grenzwertig große Lymphknoten. Aufgrund der erneut pathologischen Lungenfunktion und dem Verdacht auf eine Lungenbeteiligung bei Sjögren-Syndrom erfolgte ein CT-Thorax. Hier zeigte sich eine zysti-
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sche Rarefizierung vor allem der zentralen Lungenanteile, differentialdiagnostisch mit einer Langerhans-Zell-Histiozytose vereinbar. Auch erschien der Diabetes insipidus passend zur Histiozytose. Die immunologischen Untersuchungen waren unauffällig, insbesondere konnten keine SSA-/SSB-Antikörper oder eine Hypergammaglobulinämie nachgewiesen werden. Somit erschien ein Sjögren-Syndrom unwahrscheinlich. Zur weiteren Abklärung erfolgte eine Bronchoskopie, in den Biopsaten konnte immunhistochemisch eine Langerhans-Zell-Histiozytose nachgewiesen werden. In einer pathologischen Nachuntersuchung auswärtiger Parotis-Biopsate bestätigte sich diese, zudem konnte eine Mutation des BRAF-Proto-Onkogens nachgewiesen werden. Im abschließend durchgeführten PET-CT konnte eine vermehrte Kontrastmittelaufnahme des Hypophysenstiels, eine vermehrte Stoffwechselaktivität der Parotis beidseits sowie kutan axillär links diagnostiziert werden. Abschließend lag somit eine Langerhans-Zell-Histiozytose mit Befall von Hypophyse, Lunge, Parotis, Haut, Lymphknoten sowie einem fraglichen Befall des Darms vor. Therapie. In Absprache mit der adulten Langerhans-Zell-Histiozytose Studiengruppe erfolgt nun eine Therapie mit Cytarabin. Weiterer Verlauf. Der weitere Verlauf nach geplantem Therapiebeginn bleibt abzuwarten.
FA.13 Ein atypischer Schlaganfall mit Hemiparese als Manifestation einer seltenen rheumatischen Erkrankung A. Gäfgen1 1 KRH Klinikum Oststadt-Heidehaus, Medizinische Klinik 1, Hannover Vorgeschichte. Im Folgenden wird der Fall eines 36-jährigen Patienten berichtet. Bis auf eine Alkoholkrankheit mit erfolgreicher Entzugstherapie ca. 3 Monate vor Krankheitsmanifestation sind keine weiteren Erkrankungen bekannt. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation. Aufnahme auf eine Stroke Unit mit Wesensveränderungen und Hemiparese links. Diagnostik. Im CT des Schädels wurde der V. a. einen Mediainfarkt rechts gestellt. Im Labor fällt eine Thrombozytopenie mit Werten zwischen 14000/µl und 29000/µl, sowie eine Erhöhung der LDH und eine Anämie und ein erniedrigtes Haptoglobin auf. Nach Übernahme wurde die Diagnostik komplettiert: ANA negativ, ANCA negativ, Fragmentozyten positiv, Haptoglobin erniedrigt, Coombs-Test negativ, ADAMTS 13-AK positiv. Therapie. Eine Therapie wurde unverzüglich in Form einer tgl. Plasmapherese gegen Frech Frozen Plasma eingeleitet. Nach 4 von 7 Behandlungstagen deutliche Besserung des Allgemeinzustandes, die Paresen waren vollständig rückläufig, LDH und Thrombozyten normalisierten sich. Es kam zu einem erneuten Abfall der Thrombozyten ohne neurologsiche Symtomatik. Nach weiteren 5 Plasmapheresen ließ sich die Thrombozytoenie beheben. Weiterer Verlauf. Seit der letzten Plasmapheresetherapie ist der Zustand des Patienten stabil, von Seiten der initialen neurologischen Symptomatik kam es zu einer Restutio ad Integrum. Ein NMR des Schädels zeigte keine Veränderungen. Die thrombozisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine seltene Erkrankung, die zu den rheumatischen Erkrankungen gezählt wird (ICD M31.1) und doch eher selten von Rheumatologen diagnostiziert und behandelt wird. Die Erkrankung kann primär aber auch sekundär z. B. im Rahmen von Kollagenosen auftreten. Klinisch führend sind eine Coombs-negative hämolytische Anämie und eine Thrombozytopenie. Eine Purupra ist nicht zwingend notwenig. Im Blutausstrich sind häufig Fragmentozyten nachweisbar. Histopatholgisch kommt es zu einer thrombotischen Mikroangiopathie. Häufig lässt sich ein Antikörper gegen die Proteinase ADAMTS13 nachweisen bzw. eine erniedrigte Aktivität der Proteinase. Abzugrenzen ist das Krankheitsbild vom hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS). Dabei geht das nicht durch Shigatoxin hervorgerufene HUS im Gegensatz zur TTP nicht mit einer neurologischen Symptomatik
einher. Eine TTP macht zudem gewöhnlich kein Nierenversagen. Die Standardtherapie ist die Plasmapherese gegen Fresh Frozen Plasma. Hierdurch werden die Antikörper gegen ADAMTS 13 entfernt und gleichzeitig die verminderte Proteinase zugefügt.
FA.15 Gelenkbeteiligung bei Ochronose
FA.14 Leitsymptom Dyspnoe – Anti-GBM-Erkrankung (Goodpasture-Syndrom)
Einleitung. Die Ochronose ist eine Stoffwechselerkrankung, die meist mit dem typischen braun-schwarzen Urinbefund und Einlagerungen von Phenolkomplexen in Skleren und Haut in Verbindung gebracht wird. Niere und Herz werden zusätzlich kontrolliert, kann die Krankheit hier ebenfalls zu Schäden führen. Weit seltener wird die Erkrankung in Verbindung mit degenerativen Veränderungen an den Gelenken der Extremitäten und der Wirbelsäule gesehen. Methoden. Wir berichten über den Verlauf eines Patienten mit nachgewiesener familiärer Anamnese auf Alkaptonurie und Gelenkbeteiligung. Der Mann wurde mit 69 Jahren an Hüfte und Kniegelenken endoprothetisch versorgt. Intraoperativ zeigte sich neben den Zeichen einer massiven manifesten Osteoarthrose auch eine dem Krankheitsbild entsprechende braun-schwarze Synovia. Histopathologisch konnte dies bestätigt werden. Ergebnisse. Nach endoprothetischer Versorgung der rechten Hüfte und beider Kniegelenke 2007 und 2008 ist der Patient beschwerdefrei. Durch eine diätetische Beratung und entsprechender Umstellung konnte eine Verbesserung der Serum- und Urinwerte erzielt werden. Die übrigen Gelenke mussten bislang nicht operativ versorgt werden. Schlussfolgerung. Bei Patienten mit einem Stoffwechseldefekt sollte bei Kontrollen auch der Gelenkstatus erhoben werden, um Veränderungen frühzeitig zu erfassen und gezielt mit allen zur Verfügung stehenden Mitteln (Diätetik, physiklaische Therapie etc.) eine operative Versorgung hinaus zu schieben.
M. Fiene1, B. Fiene1, S. Vogelgesang2, B. Koch3 1 Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A, Greifswald, 2Universitätsmedizin der Ernst-MoritzArndt-Universität, Institut für Pathologie, Greifswald, 3Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin B, Pulmologie, Greifswald Einleitung. Die Anti-GBM-Erkrankung (Goodpasture-Syndrom) ist eine prototypische Autoimmunerkrankung mit ernster Prognose, wenn sie als „pulmorenales Syndrom“ mit der Trias rapid-progressive Glomerulonephritis, alveoläre Hämorrhagie und Nachweis von Autoantikörpern gegen glomeruläre Basalmembranen (anti-GBM-AK) auftritt. Über weniger aggressive Verläufe ist wenig bekannt. In der Literatur wird die Bedeutung der frühen Diagnosestellung für die Prognose der Patienten betont. Wir berichten über eine 36-jährige Patientin, die sich mit Abgeschlagenheit, Müdigkeit und Blutbeimengungen im Sputum vorstellt. Sie betreibt einen Nikotinabusus. Methoden. Wir sehen eine blasse Patientin (Hb 4,0 mmol/l, normochrom, normozytär), die keine weiteren auffälligen Befunde in der körperlichen Untersuchung zeigt. Die apparative Diagnostik mittels Endoskopie und Sonographie ergibt keine Befunde, die die Anämie erklären können; in der Bronchoskpie zeigt sich das Bild einer alveolären Hämorrhagie ohne aktive Blutungszeichen. Neben der ausgeprägten Anämie bestehen eine milde Proteinurie mit 300 mg/d sowie eine geringe Erythrozyturie. Die immunologische Diagnostik ergibt gering erhöhte anti-GBM-AK, negative ANA und ANCA. Die Nierenbiopsie zeigt eine rapid-progressive Glomerulonephritis mit Halbmondbildung in einem Glomerulum, zusätzlich können lineare IgG-Ablagerungen in der Immunfluorenz dargestellt werden. Es ist ein Glomerulum in der Biopsie betroffen, die anderen Glomeruli sind unauffällig. Es bestehen einzelnen Erythrozytenzylinder, diffuse Entzündungszeichen lassen sich nicht nachweisen. Die nachträglich durchgeführte Immunfluoreszenz in der Lungenbiopsie bestätigt den Befund linearer IgG-Ablagerungen. Ergebnisse. In unserem Fall sehen wir eine junge Patientin in einem relativ guten Allgemeinzustand mit gering erhöhten anti-GBM-Antikörpern und einer gering ausgeprägten Nierenschädigung mit einem befallenen Glomerulum in der Biopsie. Es wird angesichts des jungen Alters der Patientin und der geringen Ausprägung der Erkrankung eine Therapie mit Cyclophosphamid nach dem „Euro-Lupus-Protokoll“ von F. Hossiau eingeleitet. Im Verlauf steigt der Hb auf 5,6 mmol/l, die alveoläre Hämorrhagie sistiert und die Proteinurie ist rückläufig. Schlussfolgerung. Das Goodpasture-Syndrom mit einer Inzidenz von 0,5–1,0/1 Mio. Einwohner und Jahr ist eine sehr seltene Autoimmunerkrankung mit ernster Prognose. Möglicherweise spielen Umweltfaktoren (hier: Nikotinabusus) eine Rolle für die Manifestation der Erkrankung. Interessant ist, dass die Erstbeschreibung im Rahmen einer Influenza-Epidemie – wie auch in diesem Jahr bei unserer Patientin – erfolgte. Über die Therapie gibt es wenige Informationen. Die meisten Empfehlungen gibt es zum pulmorenalen-Syndrom, über weniger aggressiv verlaufende Manifestationen gibt es nur wenige Informationen.
C. Biehl1, N. Madera1 1 Diakonie Krankenhaus, Abteilung für Orthopädie und Rheumaorthopädie, Bad Kreuznach
FA.16 Paraneoplastisches Syndrom mit therapieresistenter Polyarthritis, Raynaud-Phänomen und Thrombophlebitis bei okkultem glossopharyngealem Plattenepithelkarzinom und 98%iger Sequenzhomologie zu HPV Typ 16 J. Olk1, F. Stöckl1, W. Riegel1, C. Landvogt2 1 Klinikum Darmstadt GmbH, Medizinische Klinik III, Darmstadt, 2Praxis für Nuklearmedizin, PET/CT-Zentrum in der Deutschen Klinik für Diagnostik, Wiesbaden Einleitung. Wir berichten über einen 46-jährigen Raucher mit akut aufgetretener Polyarthritis und neu aufgetretenem Raynaud-Phänomen. Auffallend war die Diskrepanz zwischen nur geringer systemischer Entzündungskonstellation und einer hochaktiven Polyarthritis mit schwerem Raynaud-Phänomen. Im Verlauf kam es zu einer spontanen Thrombophlebitis der V. cephalica. Methoden. Pathologische Werte: CRP maximal 1,4 mg/dl (Norm <0,6), Zellzahl im Gelenkpunktat 20.000 Leukozyten/µl. Im Normbereich lagen: BSG 12 mm/1 h, ANA, ENA, ds-DNS-AK, Rheumafaktoren, ANCA, Kälteagglutinine, Kryoglobuline, Tumorsuche initial ohne Befund (CT-Thorax, Bronchoskopie, CT Abdomen und Becken, Coloskopie, Gastroskopie, Skelettszintigraphie), FDG PET-CT: zwei suspekte Lymphknoten rechts cervical sowie suspekte rechte Tonsille. Ergebnisse. Selbst unter 60 mg Prednisolon weiterhin hochaktive Polyarthritis. Nach unauffälliger initialer Tumorsuche veranlassten wir ein FDG-PET CT mit Nachweis zweier suspekter Lymphknoten rechts cervical sowie einer suspekten rechten Tonsille. Die Biopsie der klinisch sich nur in der Palpation diskret induriert darstellenden Region ergab ein gering differenziertes, gering verhornendes Plattenepithel mit 98%iger Sequenzhomologie mit HPV Typ 16. Nach Resektion des Tumors und Radiatio sistierten sowohl die Polyarthritis als auch das Raynaud-Phänomen ohne weiteres Rezidiv auch nach Absetzen der Glukokortikoide. Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts Schlussfolgerung. Eine akut auftretende hochaktive Polyarthritis mit hohem Glukokortikoidbedarf in Kombination mit einem RaynaudSyndrom, auffallend niedriger systemischer Entzündungsaktivität und fehlendem Autoantikörpernachweis sollte insbesondere bei einem langjährigen Raucher Anlass zu einer intensiven Tumorsuche geben. Ein FDG-PET-CT kann bei okkulten Tumoren zielführend sein. Bemerkenswert ist hier der Nachweis von HPV-16 im Tumor als weiterer Risikofaktor neben dem Zigarettenrauch.
FA.17 Vollremission einer ankylosierenden Spondylitis nach Resektion einer bronchogenen Zyste A. von Figura1, V. Venkataramani2, M. Ahls3, E. Bremen4, A. Vafa4, M. Hinterthaner5, L. Trümper2, P. Ströbel3, G. Müller1, S. Patschan1 1 Universitätsklinikum Göttingen, Nephrologie & Rheumatologie, Göttingen, 2Universitätsmedizin Göttingen, Klinik für Hämatologie, Göttingen, 3 Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Pathologie, Göttingen, 4Universitätsmedizin Göttingen, Klinik für Radiologie, Göttingen, 5Universitätsmedizin Göttingen, Klinik für Thoraxchirurgie, Göttingen Einleitung. Wir berichten über eine 20-jährige Patientin, die sich im Mai 2012 zur Abklärung progredienter Schmerzen im Bereich der Lendenwirbelsäule vorstellte. Methoden. Bei der klinischen Untersuchung fielen ein beidseits positives Menell-Zeichen und deutlicher Klopfschmerz über dem lumbosakralen Übergang auf. Labordiagnostisch konnte ein erhöhtes C-reaktives Protein und ein positiver HLA-B27 nachgewiesen werden. Der Bath Ankylosing Disease Activity (BASDAI) Index betrug 6,875. Die Beckenübersichtsaufnahme zeigte eine definitive bilaterale Sakroiliitis Grad 3 gemäß den modifizierten New-York-Kriterien. Der Befund der kontrastmittelunterstützten MRT der Iliosakralgelenke bewies das Vorliegen einer bilateralen floriden Sakroiliitis. Bei gesicherter HLA-B27 positiver Ankylosierender Spondylitis wurde die Indikation zur Einleitung einer Biologikatherapie mit einem TNFα-Inhibitor gestellt. Während der Abklärung von Kontraindikationen wurde in der konventionellen Röntgen-Thorax-Aufnahme eine rundliche, glatt begrenzte zystische Läsion mit Flüssigkeitsspiegeln im rechten Mittellappen entdeckt. Die weitere Abklärung mittels nativer Thorax-CT, Bronchoskopie und Biopsieentnahme bestätigte den Verdacht auf eine bronchogene Zyste. Die Erregerdiagnostik in der bronchoalveolären Lavage zeigte lediglich eine Kontamination mit der residenten Standortflora. Ergebnisse. In Anbetracht der geplanten immunsuppressiven Therapie, die mit einem erhöhten Infektionsrisiko einhergeht, wurde die bronchogene Zyste im September 2012 operativ entfernt. Zur Linderung der Beschwerden erhielt die Patientin eine Schmerztherapie mit NSAR. Als sich die Patientin sechs Monate später erneut zur Einleitung der Biologikatherapie vorstellte, berichtete sie, dass die Schmerzen etwa einen Monat nach der operativen Resektion praktisch verschwunden seien. Die klinische Untersuchung war unauffällig, der BASDAI-Index lag bei 1,2. Auch das zur Verlaufskontrolle angefertigte MRT der ISG zeigte im Vergleich zur Voruntersuchung einen deutlichen Rückgang der Floridität. Schlussfolgerung. Es handelt sich um den ersten Fall einer kompletten klinischen und radiologischen Remission einer HLA-B27-positiven ankylosierenden Spondylitis nach operativer Entfernung einer bronchogenen Zyste als potenziellen entzündlichen Fokus.
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FA.18 Differenzialdiagnosen multipler kleinfleckiger Läsionen im Beckenskelett K. Benesova1, S. Vay2, N. Miehle2, S. Sonn2, N. Blank1, C. Fiehn2, H. Lorenz1, R. Max1 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 2ACURA Rheumazentrum Baden-Baden, Baden-Baden Vorgeschichte. Wir berichten über eine 48-jährige Patientin, die mit externer Verdachtsdiagnose einer HLA-B27 negativen Spondyloarthritis im Mai 2012 vorstellig wurde. An relevanten Vorerkrankungen wurde 2009 bei histologisch epitheloidzelliger Lymphadenitis inguinal eine Infektion mit atypischen Mykobakterien mittels PCR gesichert, woraufhin die Patientin über 6 Monate mit einer Tripple-Antibiose behandelt wurde. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation. Als führende Symptomatik bestanden steroidsensible tiefsitzende Rückenschmerzen mit mehrfachem MRT-Nachweis multipler kleinfleckiger, Kontrastmittel-anreichernder Läsionen im Beckenskelett. Im Verlauf traten rezidivierende steroidsensible Knie-, Ellenbogen-, Hand- und Sprunggelenksarthritiden auf. Seit ca. 10 Jahren wurden intermittierend diffuse Lymphknotenschwellungen nuchal, axillär, inguinal und paraaortal beobachtet. Die Patientin litt darüber hinaus unter ausgeprägtem Nachtschweiß, Gewichtsverlust und intermittierendem Fieber. Diagnostik. An auffälligen Laborbefunden bestanden eine Entzündungskonstellation mit CRP bis 114 mg/l und BKS bis 73 mm/h und Erhöhung von sCD25 bis 1672 U/ml bei normwertigem ACE und Lysozym. Der MRT-Befund zeigte sich im Verlauf progredient einschließlich einer Beteiligung des proximalen Femurs. Extern durchgeführte Knochenmarkstanze zeigte eine fokal granulomatöse Myelitis mit Epitheloidzellen ohne Nekrosen oder Nachweis säurefester Stäbchen. Quantiferon-Test, sowie und Tine-Hauttest waren unauffällig, im Röntgen-Thorax fanden sich lediglich dorsale Pleuraschwielen. Therapie. Unter der Verdachtsdiagnose einer systemischen Sarkoidose mit Knochenmark- und Lymphknotenbeteiligung wurde eine Therapie mit MTX 15 mg s.c./Woche begonnen. Die Steroidmedikation von 10 mg Prednison täglich sollte schrittweise ausgeschlichen werden. Weiterer Verlauf. Unter der Therapie ergab sich zunächst ein stabiler Zustand mit vollständig rückläufigen Arthritiden. Im weiteren Verlauf kam es jedoch zu massiver Verschlechterung mit B-Symptomatik, die bei zunehmendem Anstieg der Entzündungsparameter zu stationärer Einweisung führte. Bei Verdacht auf Rezidiv der atypischen Mykobakteriose erfolgte eine nuchale Lymphknotenentnahme mit Nachweis granulomatöser Epitheloidzellreaktion mit kleinherdigen Nekrosen, jedoch ohne Keimnachweis in Kultur und PCR. Die daraufhin begonnene antibiotische Tripple-Therapie erbrachte zunächst deutliche Besserung der Symptomatik, MTX wurde abgesetzt. Zwei Monate später kam es unter Ausschleichen der Steroide erneut zu progredienter Verschlechterung des Allgemeinzustands. Im Folgenden wurden nach Konsultation des Nationalen Mykobakteriosezentrums in Borstel die 2009 in der PCR gesicherten atypischen Mykobakterien als Verunreinigung der Probe interpretiert. Unter der Verdachtsdiagnose einer extrapulmonalen Tuberkulose erfolgen nun weitere Untersuchungen zur Sicherung der Diagnose.
FA.19 Paralytischer Ileus als seltene Manifestation eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) S. Fick1, C. Schäfer2, J. Hüfner1, M. Schendel1, G. Keyßer1 1 Universitätsklinikum Halle, Klinik für Innere Medizin II, Arbeitsbereich Rheumatologie, Halle/Saale, 2Universitätsklinikum Halle, Klinik für Innere Medizin I, Halle/Saale Vorgeschichte. 32-jährige Patn. mit bekanntem Sm-Antikörper positivem SLE stellte sich mit akutem Abdomen, unstillbarem Erbrechen und paralytischem Ileus vor. Im Vorfeld bestand eine Gastroenteritis. Diagnostik. Klinisch: Abdomen abwehrgespannt, diffuser Druckschmerz, Darmgeräusche spärlichst. Laborchemisch: Erhöhtes Laktat, Kreatinin und CRP, Leukozytose, Komplementverbrauch,. Urinstatus: hochgestellter Urin: Eiweiß im Stix positiv und Mikrohämaturie. CTmorphologisch: Darmwandödem und Dilatation von Ileus, Jejunum, Duodenum und Colon. Begleitend bestand eine Polyserositis. Coloskopisch: Colitis mit Hämorrhagien und Ulzerationen. Therapie. Unter einer rehydrierenden Infusionstherapie normalisierte sich der Creatininwert und der Urinstatus. Ein Prednisolonstoß mit 1,5 mg/kg Körpergewicht wurde begonnen. Flankierend erfolgte bei positivem Campylobacter-Antigennachweis eine Antibiose mit Ciprofloxazin. Diese wurde bei Auftreten einer urtikariellen Arzneitmittelreaktion nach 1 Tag beendet. Weiterer Verlauf. Unter Cortisongabe verlief die abdominelle Symptomatik zeitgerecht komplett regredient. Der Kostaufbau erfolgte komplikationslos. Die Polyserositis sowie die fluktuierende urtikarielle Hautreaktion verschwanden. Die Basistherapie der Patn. wurde im Anschluss mit low-dose Prednisolon, Quensyl und Cellcept fortgeführt. Von einer infektgetriggerten Genese bei Nachweis von CampylobacterAntigen und entsprechender Klinik im Vorfeld ist auszugehen. Diskussion. Die Inzidenz des SLE liegt in Europa bei ca. 25–91/100.000. Bei der systemischen Verlaufsform der Erkrankung treten neben kutanen Erscheinungen zusätzlich muskuloskeletale, hämatopoetische (20–60%), renale (ca. 50%), kardiale, cerebrale und pulmonale (4–9%) Manifestationen auf. Eine Polyserositis (11–60%) ist häufig. Mit 8–40% werden im SLE-Schub abdominelle Schmerzen beschrieben. Nur in seltenen Fällen (Amerika 0,9%, Asien 2,2–9,7% aller SLE-Patienten) kommt es zum Bild einer lupusassoziierten mesenterialen Vaskulitis (LMV). Die Ätiologie der LMV ist weitestgehend unklar, eine genetische Präsidsposition sowie auslösende Faktoren (bakterielle Darminfektionen, Medikamente wie NSAR, Phosphodiesterasehemmer) werden diskutiert. Pathogenetisch wird eine mesenteriale Ischämie durch eine Mikroangiopathie (Arteriolen, Venolen) bei inflammatorischer Immunkomplexpräzipitation sowie thrombembolischen Ereignissen angenommen. Radiologisch/sonographisch zeigt sich ein segmentales Darmwandödem mit Darmdilatation. Endoskopisch dominieren oberflächliche Ulzerationen, perifokale Hämorrhagien bis hin zur Gangrän. Eine erhöhte Perforationsneigung wird beschrieben. Mikroskopische Befunde zeigen eine fibrinoide Nekrose subseröser Gefäße mit Leukozytoklasie der Gefäßwand bzw. ein submuköses Ödem mit nur diskreter Invasion mononukleärer Zellen. Die Prognose der LMV scheint abhängig von genetischer Prädisposition, raschem Beginn einer Immunsuppression sowie restriktivem Einsatz operativer Interventionen und wird je nach Literaturquelle mit einer Letalität bis zu 50% angegeben.
FA.20 Erfolgreiche Therapie eines Antisynthetase-Syndroms mit Tocilizumab P. Korsten1, E. Fließer1, G. Müller1, D. Patschan1, S. Patschan1 1 Universitätsklinikum Göttingen, Nephrologie & Rheumatologie, Göttingen Einleitung. Das Antisynthetase-Syndrom ist charakterisiert durch eine inflammatorische Myositis, Raynaud-Syndrom, Arthritis und eine
fibrosierende Alveolitis bzw. Lungenfibrose. Therapieoptionen sind Kortikosteroide, ggf. „disease-modifying anti-rheumatic drugs“ oder Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil, Ciclosporin A oder Rituximab. Mischformen einer Sklerodermie mit anderen Kollagenosen sind nicht selten, eine Kombination mit Antisynthetase-Syndrom jedoch eine Rarität. Methoden. Wir präsentieren den Fall einer 63-jährigen Patientin mit Erstmanifestation eines Antisynthetase-Syndroms im Jahr 1995, die mit konventionellen und Second- sowie Third-line-Therapien weder klinisch noch laborchemisch jemals vollständig beschwerdefrei wurde. Es gibt keine in Studien gesicherten Therapiemöglichkeiten für solche Patienten. Ergebnisse. In der Autoantikörperdiagnostik zeigten sich positive Befunde für ANA mit 1:640 (N: <1:80), SSA 200 U/mL (N: <7 U/mL), Anti-Jo-1 120 U/mL (N: <7 U/mL), C-enp-B 25 U/mL (N: <7 U/mL). Die Patientin war von 1995–2002 mit Azathioprin behandelt worden, von 2002–2003 mit Leflunomid, von 2003–2010 mit Methotrexat, von 2005– 2010 mit Hydroxychloroquin, im Jahr 2005 war zudem eine intravenöse Cyclophosphamid-Therapie durchgeführt worden. Im Jahr 2006 erfolgte zudem ein Therapieversuch mit Adalimumab und von 2009–2010 Rituximab, das jedoch wegen erheblicher Nebenwirkung nicht toleriert wurde. Klinisch zeigte die Patientin immer wieder wechselnd stark ausgeprägte Polyarthritiden sowie ein schlechtes Allgemeinbefinden. Laborchemisch zeigte sich auch während der genannten Therapien stets ein erhöhtes C-reaktives Protein mit Werten bis maximal 129,1 mg/L (N: <5.0 mg/L), zudem eine intermittierend leicht erhöhte Creatinkinase bis maximal 766 U/L. In den apparativen Untersuchungen zeigte sich im CT ein interstitieller Lungengerüstumbau im Sinne einer Lungenfibrose. Mangels alternativer Therapieoptionen begannen wir in 05/2010 eine Behandlung mit Tocilizumab, einem IL-6-Antagonisten. Bereits drei Monaten nach Therapiebeginn konnten wir eine deutliche Besserung der Beschwerden feststellen, die Laborparameter normalisierten sich vollständig und dauerhaft. Es traten keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf. Schlussfolgerung. Tocilizumab stellt möglicherweise bei Antisynthetase-Syndrom eine sinnvolle Therapiealternative bei therapierefraktären oder progressiven Verläufen dar.
FA.22 Morbus Fabry, eine häufig übersehene Erkrankung bei Frauen F. Stöckl1, S. Pradella2, H. Moehlis3, W. Riegel1 1 Klinikum Darmstadt GmbH, Medizinische Klinik III, Darmstadt, 2Praxis für Augenheilkunde, Oberursel, 3Klinikum Darmstadt GmbH, Medizinische Klinik I, Darmstadt Einleitung. Im Rahmen von Speichererkrankungen treten – wie beim Morbus Fabry – häufig chronische Schmerzen im Bewegungsapparat auf. Nicht selten bleiben diese Beschwerden gerade bei betroffenen Frauen ungeklärt und die Patientinnen stellen sich beim Rheumatologen vor. Kasuistik/Vorgeschichte. Eine 45-jährige Frau litt seit Jahren an Schmerzen im Bereich der Fingerendglieder, deren Genese unklar blieb; ebenfalls ungeklärter Ursache war eine „idiopathische“ nichtobstruktive Kardiomyopathie; die Mutter sei im Alter von 50 Jahren an einer unklaren Herzerkrankung verstorben. Bei einer Routineuntersuchung wurde durch den Augenarzt eine speichenartige Hornhauttrübung (cornea verticillata) festgestellt und der Verdacht auf einen M. Fabry gestellt. Methoden. Klinische Untersuchung, Bildgebung mit Echokardiographie, Cardio-MRT, Urin- und Blutuntersuchungen einschließlich Bestimmung der alpha-Galaktosidase-Aktivität und Sequenzanalyse des alpha-Galaktosidase A-Gens. Ergebnisse. Körperliche Untersuchung: keine Auffälligkeiten, insbesondere keine Angiokeratome. Echokardiographie und Cardio-MRT: deutlich vergröberte Myocardtextur, ausgeprägte Verdickung des Papillarmuskels, Hypertrophie des linken Ventrikels, diastolische ComZeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts pliance-Störung. Laboruntersuchungen: Urin, Nierenfunktion u. a. unauffällig; alpha-Galaktosidase-Aktivität 0,15 nmol/min/mg (Norm 0,4–1,0); Nachweis einer heterozygoten Deletion bei IVS5-3_2 del CA. Diagnose. Morbus Fabry mit heterozygoter Deletion, sekundäre hypertrophe Kardiomyopathie und Neuropathie. Schlussfolgerung. Die Jahre zuvor in einem kardiologischen Zentrum festgestellte, als idiopathisch eingestufte hypertrophe Kardiomyopathie und auch die chronischen, akral betonten Schmerzen sind Manifestationen der Speicherkrankheit. Gerade bei Frauen wird aufgrund eines irregulären Verlaufes der M. Fabry nicht oder zu spät erkannt. Häufig fehlen bei betroffenen Frauen typische Symptome (wie bei unserer Patientin), z. B. Angiokeratome, Nierenfunktionseinschränkung und Hypohidrosis. Durch einen versierten Augenarzt wurde im Rahmen einer Routineuntersuchung unserer Patientin ein charakteristischer Befund mit der Spaltlampe erhoben, der zur Diagnose eines M. Fabry führte. Nahezu jede medizinische Fachdisziplin, insbesondere auch Neurologen, Kardiologen und Rheumatologen sollten typische Symptome und Befunde von Speicherkrankheiten kennen; nur dann ist eine rechtzeitige Diagnosestellung und Einleitung einer Enzymersatztherapie möglich.
Abb. 15 | FA. 23 8
FA.23 Schmerzhafte Schwellung am linken Unterarm einer jungen Patientin – doch mehr als eine Tendosynovitis?
FA.24 Schwerste polyarthrotische Veränderungen – es könnte eine Ochronose (Alkaptonurie) dahinter stecken!
R. Thonhofer1, C. Ranak 2, C. Derler-Siegel1, M. Asslaber3 1 LKH Mürzzuschlag, Abteilung für Innere Medizin, Mürzzuschlag, Österreich, 2LKH Mürzzuschlag, Mürzzuschlag, Österreich, 3Medizinische Universität Graz, Institut für Pathologie, Graz, Österreich
U. Lange1, W. Hermann1, G. Stapfer1, U. Müller-Ladner1 1 Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim
Vorgeschichte. 25-jährige Patientin ohne relevante Vorerkrankungen. In der Familienanamnese war eine Rheumafaktor-positive rheumatoide Arthritis der Mutter erhebbar. In einer chirurgischen Ambulanz wurde vor zwei Monaten eine Tendosynovitis am linken Unterarm diagnostiziert. Die Behandlung mit Ruhigstellung und NSAR per os führte zu keiner Verbesserung des Beschwerdebildes. Eine durchgeführte Sonographie des linken Unterarmes zeigte laut auswärtigem Befund keine Pathologien. Ein vom Hausarzt durchgeführtes Labor inklusive ANA, ENA, dsDNA und ANCA zeigte keinerlei pathologische Befunde. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation. Bei Vorstellung präsentierte sich eine 25-jährige Patientin in gutem Allgemeinzustand. Anamnestisch bestand seit vier Monaten unverändert, ein ziehender Schmerz am Unterarm links, welcher durch Bewegung aggraviert wurde. Der internistische Status war unauffällig. In der rheumatologischen Untersuchung fällt eine mäßige, prallelastische, druckdolente Schwellung am proximal-medial am linken Unterarm auf. Diagnostik. Primär erfolgt eine Sonographie des linken Unterarmes. Hierbei findet sich eine deutliche Schwellung des. Musculus brachio radialis (geringer ausgeprägt auch an den anderen volaren Muskeln). Der Muskel zeigt eine deutliche Texturstörung mit inhomogenen teils echoarmen, teils echoreichen Arealen. Laborchemisch keine pathologischen Befunde. In der Magnetresonanztomographie (MRT) des linken Unterarmes war eine ödemaöse Schwellung und Imbibierung der volaren Muskulatur nachweisbar. Seitens des Radiologen wird eine tumoröse Infiltration der Muskulatur suspiziert. Differenzialdiagnostisch wird eine Myositis angegeben. Eine Muskelbiopsie wird in Lokalanästhesie durchgeführt. Histopathologisch zeigte sich eine ausgeprägte Myositis mit perimysial betonter, aber auch endomysialer Infiltration durch Lymphozyten, Makrophagen und eosinophile Granulozyten, sowie einigen Rhabdomyolysen (. Abb. 15). MRT des Schultergürtels, Thoraxröntgen, Sonographie des Abdomens, sonographischer Lyphknotenstatus, Gastroskopie und Colonoskopie (inklusive Biopsien) waren unauffällig. In Zusammenschau aller Befunde wird die Diagnose einer lokalisierten Myositis gestellt. Therapie. Der Patientin wird Prednisolon in der Dosierung von 1mg pro kg Körpergewicht verabreicht.
Eine 74-jährige immobile Patientin wird aufgrund massiver Beschwerden an diversen Gelenken mit rezidivierenden Entzündungszuständen, Rückenschmerzen, eingetretenen Kontrakturen und Muskelatrophien vorgestellt. Klinisch zeigten sich keine floriden entzündlich-exsudativen Manifestationen, ausgeprägte degenerative Gelenkdeformitäten, Zeichen einer fortgeschrittenen Fingerpolyarthrose, Tannenbaumphänomen der Rückenhaut, bläulich-schwarze Pigmentierung der Ohrmuscheln und der Skleren, eingeschränktes Hörvermögen, auskultatorisch Zeichen der Aortenstenose. Radiologisch Bestätigung polyarthrotischer Veränderungen am Bewegungssystem, Kalzifikation der Bandscheiben im gesamten Wirbelsäulenbereich. Echokardiographisch Aortenklappe deutlich verkalkt mit schwerer Stenose (mittlerer systolischer Gradient 75 mmHg, Spitzengradient 117 mmHg). Laborchemisch Ausschluss einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung; eintretender dunkler Farbumschlag eines normal gefärbten frischen Urins an der Luft. Aufgrund des klinisch wegweisenden Bildes (insbesondere die Pigmentierungen der Ohrmuscheln und der Skleren, Farbumschlag des Urins) konnte die Diagnose einer Osteoarthrosis deformans alcaptonuria gestellt werden. Es handelt sich um eine seltene (1:200.000) autosomalrezessiv vererbte Störung des Tyrosinstoffwechsels [mangelnder Abbau der Aminosäure Tyrosin, dadurch Anhäufung von Homogenitinsäure, die verstärkt im Urin ausgeschieden wird (bis zu 8 g/d)], Männer sind etwas häufiger betroffen. Ablagerungen führen im Gewebe zu Pigmentierungen, degenerativen Gelenk- und Wirbelsäulenveränderungen, wobei es zu aktivierten polyarthrotischen Schüben kommen kann. Veränderungen an Herzklappen sowie Gefäßen sind ebenso beschrieben. Eine kausale Therapie ist nicht bekannt, bei Gelenk- und Wirbelsäulenbeschwerden wird symptomatisch behandelt. Betroffene haben in der Regel eine normale Lebenserwartung. Im höheren Alter können die Pigmentablagerungen zu Klappenfehlern am Herzen führen, in einem Drittel der Fälle sind auch die Gehörknöchelchen von der Ochronose betroffen.
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Weiterer Verlauf. Binnen zweier Wochen ist die Patientin beschwerdefrei, klinisch war keine Schwellung mehr nachweisbar. Prednisolon langsam dosisreduziert und über sechs Monate hinweg ausgeschlichen. Die Patientin ist acht Monate nach Diagnosestellung weiterhin beschwerdefrei.
Abb. 16 | FA. 268 Erythema nodosum mit einer vesikularen Hautläsion
Abb. 17 | FA. 268 Positiver Patergietest
FA.25 Ossär destruierende Arthritis mit nachfolgender reaktiver Arthritis – die Wiederkehr einer alten Bekannten
logisch finden sich erneut keine Hinweise für eine aktive oder abgelaufene Gonorrhoe. Therapie. Unter der Annahme einer reaktiven Arthritis nach Gonokokken-Sepsis wird eine immunmodulierende Therapie mit Sulfasalazin begonnen. Hierunter kommt es zu einer allmählichen Besserung des klinischen Bildes.
T. Xenitidis1, G. Zeh1, U. Leichtle2, R. Klein1, J. Henes1 1 Universitätsklinikum Tübingen, Innere Medizin II – Onkologie, Hämatologie, klinische Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie, Tübingen, 2Universitätsklinikum Tübingen, Universitätsklinik für Orthopädie, Tübingen Vorgeschichte. Eine 45-jährige Patientin stellt sich bei ihrer Hausärztin mit schmerzhafter Schwellung des rechten Daumengrundgelenks und Schmerzen der linken Schulter vor. Vorbekannt ist ein Fibromyalgiesyndrom, zudem seit 15 Jahren stark erhöhte ANA-Titer bei negativen Antikörpern gegen ENA und dsDNA. Die Hausärztin vermutet, „dass sich die Kollagenose endlich manifestiert hat“ und verordnet Prednisolon 10 mg/d. Unter dem Eindruck einer floriden Polyarthritis erfolgt nach 5 Tagen eine stationäre Einweisung in ein heimatnahes Krankenhaus. Bei deutlich erhöhten Entzündungsparametern und fehlendem Infektfokus wird unter der Annahme einer seronegativen Rheumatoiden Arthritis eine Steroidstoßtherapie mit 100mg Prednisolon eingeleitet, nach weiteren fünf Tagen zusätzlich Methotrexat gegeben. Am Folgetag erfolgt dann aufgrund von immobilisierenden Schmerzen im linken Schultergelenk eine Punktion einschließlich i.a.-Steroidinstillation. Im Verlauf bietet sich das Bild einer Sepsis mit pustulösen Effloreszenzen in der linken Axilla. Fünf Tage später gelingt der überraschende Nachweis von Neisseria gonorrhoeae im Punktat. Eine antibiogrammgerechte Antibiose wird begonnen, die immunsuppressive Therapie beendet. Von gynäkologischer Seite wird eine urogenitale Gonorrhoe ausgeschlossen. Nahezu beschwerdefrei wird die Patientin nach 10 Tagen entlassen. Leitsymptome der Krankheitsmanifestation. Zwei Wochen später stellt sich die Patientin erstmalig in unserem Hause vor aufgrund von erneut vorhandenen Schmerzen in der linken Schulter, sowie – abgeschwächt – auch im rechten Zeigefinger. Diagnostik. Klinisch zeigt sich eine geringe Daktylitis des rechten Zeigefingers sowie Schmerzen im linken Schultergelenk bei Anteversion und Elevation oberhalb 60°, zudem ein positives Impingement sign. Sonographisch finden sich ein Gelenkerguss und eine scharf umrandete Usur von 0,8 cm am Humeruskopf lateralseitig. Letztere lässt sich konventionell-radiologisch bestätigen. Es erfolgt umgehend eine Gelenkpunktion bei der sich aber Gonokokken weder mikroskopisch darstellen noch anzüchten lassen. Die Patientin wird mit der Fragestellung einer gonorrhoeischen Osteomyelitis orthopädisch vorgestellt. Im MRT zeigt sich einerseits ein Schultergelenkserguss zum anderen zahlreiche intraartikuläre Formationen unklarer Entität. Die Indikation zur Arthroskopie der Schulter wird gestellt. Neben einem Knorpelschaden I– II° und einer massiven Synovialitis lassen sich multiple ca. linsengroße weißliche prallelastische freie Gelenkkörperchen darstellen. Mikrobio-
FA.26 Jahrelang rekurrierendes Erythema nodosum bei einer jugendlichen Patientin als Leitsymptom einer im Erwachsenenalter erkennbaren Krankheit A. Zielinska1, J. Falkowski1 1 Klinik für Rheumatologie, Warszawa, Polen Vorgeschichte. Seit 14. Lebensjahr sind rekurrierende, gut abgegrenzte, über die Hautoberfläche erhabene, kuppelartige, rötliche Hautmanifestationen (welche als Erythema nodosum eingestuft worden sind; (. Abb. 16) an den Unterarmen und -schenkel beobachtet worden. Diese Effloreszenzen waren oft mit einer Arthritis der Knie- und Sprunggelenke, Muskelschwäche der oberen Extremitäten, sowie unspezifischen Bauchschmerzen vergesellschaftet. Im Laufe der Diagnostik sind eine Tuberkulose, Sarkoidose, sowie nicht spezifische, entzündliche Darmerkrankungen (koloskopisch) ausgeschlossen worden. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestationen. Die Patientin ist im 21. Lebensjahr wegen Zunahme der obengenannten Hautmanifestationen zur stationären Behandlung aufgenommen worden. Zusätzlich sind Ulzerationen der Schleimhäute im Mund- und Genitalbereich, sowie Gelenkschmerzerzen der Knie- und Sprunggelenke festgestellt worden. An einer Muskelbiopsiestelle (Diagnostik der Muskelschwäche) ist eine Verzögerung der Wundheilung mit Bildung einer Pergamenthaut beobachtet worden. An Nadelstichstellen ist eine Bildung von kleinen Papeln beobachtet worden. Diagnostik. Am Anfang der Krankheitserscheinungen sind erhöhte Entzündungsparameter beobachtet worden. Immunologischer Status: RF, Antikörper gegen Muskeln, Leber, Gallenwege sowie Antikörper ANA, ACPA, p-ANCA, c-ANCA waren negativ, aber Antikörper gegen Yersinia waren positiv (IgA-Klasse 72 U/ml; IgG-Klasse 148 U/ml). Positiver Patergietest (. Abb. 17) und Ulzerationen im Mund- und Genitalbereich untermauern die Diagnose eines Morbus Behçet. Therapie. Eine Steroidtherapie ist schon bei erster Krankheitserscheinung eingeleitet worden; damit könnten auch spätere Krankheitsschübe beherrscht werden. Vor der Diagnosesicherung ist eine Therapie mit Chloroquin und Sulfasalazin frustran verlaufen. Im Jahr 2012 ist eine Azathioprin-Therapie angewendet worden, diese musste nach einigen Monaten wegen Magenbeschwerden auf Cyclosporin und Colchicin umgestellt werden.
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Abstracts Weiterer Verlauf. Unter Therapie mit Cyclosporin und Colchicin konnte keine Besserung der Symptome erzielt werden; wegen Darmbeschwerden musste Colchicin abgesetzt werden. Derzeit steht die Patientin nur unter einer Steroid- und Cyclosporin-Therapie. In der Zukunft wäre eine Therapie mit Biologika zu erwägen.
FA.27 Ein ungewöhnlicher Fall einer Claudicatio C. Gebhardt1, M. Grünke1, C. Bauer2, M. Witt1, H. Schulze-Koops1 1 Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Rheumaeinheit, München, 2Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Gastroenterologie, München Einleitung. Ein 45-jähriger Patient stellte sich mit seit rund zwei Wochen zunehmenden, linksbetonten und belastungs-abhängigen Beinschmerzen in unserer Notaufnahme vor. Schmerzbedingt habe sich die Gehstrecke zuletzt drastisch vermindert und das linke Bein sei zunehmend geschwollen. Im Systemüberblick fielen ein seit etwa 2 Monaten bestehendes allgemeines Krankheitsgefühl und eine ausgeprägte B-Symptomatik mit einem Gewichtsverlust von 6kg auf. Bis auf eine im Herbst diagnostizierte Hepatitis B-Infektion ließen sich keine relevanten Vorerkrankungen erfragen. Methoden. In der körperlichen Untersuchung zeigten sich eine Oligoarthritis von Hand- und Sprunggelenken und linksbetonte Unterschenkelödeme. Laborchemisch zeigten sich deutlich erhöhte Entzündungsparameter (CRP bis 16 mg/dl), der Rheumafaktor war niedrig-titrig positiv, ANA und ANCA waren dagegen unauffällig. Zunächst konnte duplexsonographisch eine tiefe Beinvenenthrombose als Ursache der Beinschwellung ausgeschlossen werden. Zudem waren die Befunde nicht vereinbar mit einer pAVK. Die Gelenksonographie zeigte eine allenfalls mäßiggradige Kapseldistension ohne Hyperperfusion im linken Sprunggelenk. Die Synoviaanalyse ergab hier einen zellarmen Erguss ohne Kristallnachweis. In der neurologischen Diagnostik bestätigte sich eine schwere axonale Polyneuropathie vom Typ Multiplex. Ergebnisse. In Zusammenschau von B-Symptomen, Mononeuritis multiplex und Hepatitis-B-Infektion ergab sich der Verdacht auf eine Panarteriitis nodosa (PAN). Sonstige typische Manifestationen wie Livedo reticularis, Kreatinin- bzw. Blutdruckerhöhung oder abdominelle bzw. testikuläre Schmerzen lagen nicht vor. In der vor diesem Hintergrund durchgeführten Angiographie der abdominellen Gefäße zeigten sich die mesenterialen, hepatischen und renalen Arterien unauffällig. In der ergänzend durchgeführten Angiographie des linken Beines konnten schließlich vor allem im Bereich der Poplitealgefäße die für eine PAN typischen Mikroaneurysmata detektiert werden. Bei unzureichendem Ansprechen auf eine Steroidstoßtherapie erfolgten ergänzend mehrmals Plasmapheresen. Bei deutlich erhöhter HBV-Viruslast wurde zusätzlich eine virostatische Therapie mit Tenofovir eingeleitet. Nach zwischenzeitlicher Besserung wurden bei erneut zunehmender Symptomatik neben Fortführung der Steroidbehandlung wieder eine Plasmapherese, sowie eine Immunglobulin-Therapie nötig. Schlussfolgerung. Muskelschmerzen und Claudicatio-Symptome können typische Leitsymptome einer PAN darstellen. Bei entsprechender Klinik sollte die Angiographie daher nicht nur auf die in der Regel untersuchten abdominellen Gefäße beschränkt bleiben. Damit der typische Befund der Mikroaneurysmata nicht übersehen wird sollte die Diagnostik stattdessen gezielt um die der Klinik entsprechenden Gefäßregionen ergänzt werden.
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FA.28 Pulmonale Hämosiderose als mögliche Primärmanifestation eines juvenilen systemischen Lupus erythematodes B. Fiebig1, N. Bruck 2, A. Schnabel2, G. Hahn3, C. Vogelberg4, R. Berner2, C. Hedrich5 1 Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Rheumatologie, Dresden, 2 Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dresden, 3Universitätsklinikum Carl Gustav Carus TU Dresden Institut für Radiologie, Pädiatrische Radiologie, Dresden, 4Universitätsklinikum Carl Gustav Carus TU Dresden Klinik- und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Pulmologie und Allergologie, Dresden, 5Beth Israel Deaconess Medical Center, Rheumatology, Boston, MA, United States of America Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die generell jedes Organ betreffen kann. Manifestationen im Kindes- und Jugendalter sind insbesondere vor dem Einsetzen der Pubertät selten, verlaufen jedoch meist schwerer und deutlich variabler als im Erwachsenenalter. Patienten mit juvenilem SLE zeigen höhere chronische Krankheitsaktivität mit häufigeren und schwereren Organschäden und erfordern daher aggressivere Therapien. Wir berichten über eine Patientin, welche sich seit dem 3. Lebensjahr aufgrund einer pulmonalen Hämosiderose mit rezidivierenden alveolären Hämorrhagien in pulmologischer Betreuung befand. Nach umfangreicher Differenzialdiagnostik wurde die Ausschlussdiagnose einer idiopathischen pulmonalen Hämosiderose (IPH) gestellt. Bereits zu diesem Zeitpunkt zeigten sich hochtitrig positive ANAs mit homogen, feingranulärem Muster, die bei Fehlen weiterer Kriterien allerdings nicht diagnoseweisend waren. Die Patienten wurde unter Verdacht auf IPH mit Prednisolon behandelt und zeigte ein gutes Therapieansprechen. Im Alter von 16 Jahren wurde die Patientin aufgrund von Arthralgien und milden Arthritiden der Handgelenke und proximalen Interphalangealgelenken aller Finger erstmalig in unserer pädiatrischen Rheumaambulanz vorgestellt. Es zeigte sich ein Raynaud-Phänomen, sowie Myalgien mit muskulärer Schwäche im Schulterbereich. In der laborchemischen Untersuchung zeigten sich erhöhte Entzündungsparameter (BSG und CrP), eine Komplementerniedrigung (C3), eine Hypergammaglobulinämie, sowie hochtitrig positive Autoantikörper (ANA, dsDNA, anti-Cardiolipin). Es wurde die Diagnose SLE gestellt und die Patienten mit Methotrexat und Hydroxychloroquin behandelt. Im weiteren Verlauf sistierten die Gelenkbeschwerden. Pulmonale Hämorrhagien traten seit dem Kleinkindalter nicht mehr auf. Eine pulmonale Beteiligung bei Manifestation eines SLE im Kindesalter ist nicht ungewöhnlich und wird mit bis zu 77% angegeben. Alveoläre Hämorrhagien treten jedoch nur in 5–6% der Fälle auf und sind bei Erstmanifestation meist nicht vorhanden. Pulmonale Hämosiderosen wiederum sind nicht selten durch Kollagenosen bedingt, wobei sie sich meist erst im Verlauf entwickeln. Im berichteten Fall ist retrospektiv die anfänglich gestellte Diagnose einer IPH zu diskutieren und wahrscheinlich als Erstmanifestation eines SLE zu werten, insbesondere da sich bereits anfangs hochtitrig positive ANAs gezeigt hatten. Das Fehlen weiterer klinischer und paraklinischer Befunde ließen die sichere Diagnose SLE jedoch erst mit großem zeitlichem Abstand zu. Dieser Fallbericht unterstreicht, dass bei der seltenen IPH im Kindesalter auch an die Differenzialdiagnose SLE gedacht und diese Patienten in engmaschiger, interdisziplinärer Betreuung überwacht werden sollten.
FA.29 Akutes postrenales Nierenversagen mit unklarer Leberpathologie bei massiver periorbitaler Schwellung und Verlust des Geruchssinnes – Rheuma? B. Hoyer , R. Biesen , U. Schneider , H. Bauknecht , W. Wermke , B. Rudolph5, G. Burmester2, F. Hiepe2 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Deutsches RheumaForschungszentrum (DRFZ), Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 3Klinik für Diagnostische Und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin, Neuroradiologie, Berlin, 4Med. Klinik für Gastroenterologie, Berlin, 5Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Pathologie, Berlin 1
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Vorgeschichte. Ein 42-jähriger Patient stellte sich im April 2012 in unserer Klinik mit einer seit 5 Jahren bestehenden periorbitalen Schwellung beidseits mit begleitender Anosmie und Ageusie vor. Laborchemische Entzündungszeichen bestanden nicht. Zuvor musste im Februar 2012 wegen eines akuten postrenalen Nierenversagens eine transurethrale Resektion der Prostata erfolgen. In der histologischen Aufarbeitung zeigte sich eine Prostatitis mit 50% Eosinophileninflitrat. In der zu diesem Zeitpunkt durchgeführten CT Abdomen äußerten die Kollegen zudem den hochgradigen Verdacht auf ein cholangiozelluläres Karzinom. Leitsymptom bei Vorstellung. Zum Zeitpunkt der Vorstellung berichtete der Patient lediglich über die seit mehreren Jahren bestehende Schwellung periorbital sowie eine persistierende Ageusie und Anosmie. Eine vom Hausarzt für mehrere Tage veranlasste Glukokortikoidtherapie bei V. a. Schilddrüsenerkrankung führte zu einem kurzzeitigen Rückgang der periorbitalen Schwellung und Normosmie. An Vorerkrankungen besteht ein Asthma bronchiale und Nikotinabusus. Diagnostik. In einer cMRT zeigte sich eine ausgedehnter inflammatorischer Prozess des Viszerokraniums mit Beteiligung der Augenmuskulatur und des M. masseter bds. Sonographisch fanden sich Malignom-verdächtige Veränderungen im linken Leberlappen sowie im Pankreaskopf. Laborchemisch war zu diesem Zeitpunkt eine diskrete Eosinophilie (5%) und IgE-Erhöhung (5-fache der Norm) sowie eine diskrete Erhöhung der Transaminasen auffällig; die übrigen Laborbefunde einschließlich der IgG-Subklassen waren unauffällig. Eine Leber-Biospie ergab eine chronisch aggressive Hepatitis mit Cholangitis und partieller Duktopenie ohne Anhalt für Malignität. In der Nachbefundung der auswärts resezierten Prostata zeigte sich eine ausgeprägte Infiltration durch Eosinophile Granulozyten und Plasmazellen. Auf eine Biopsie aus den entzündlichen Infiltraten im Orbitabereich wurde verzichtet. Therapie. Wir begannen eine Therapie mit 50 mg Prednisolon/d in Kombination mit Methotrexat (15 mg/W) unter dem klinischen Verdacht auf eine IgG4-assoziierte Erkrankung. Weiterer Verlauf. Bei der Wiedervorstellung des Patienten nach 3 und nach 6 Monaten konnte ein relevanter Rückgang der Schwellung im Gesichtsbereich sowie einer Verbesserung der Leber- und Pankreasbefunde registriert werden. Die Eosinophilie hatte sich zu diesem Zeitpunkt normalisiert und IgE war rückläufig. Interessanterweise waren die IgG4-Werte zu diesem Zeitpunkt angestiegen (1,5-fache der Norm) und blieben im Verlauf konstant erhöht. Zusammenfassend gehen wir bei diesem Patienten von einem Multiorganbefall im Rahmen einer IgG4-assoziierten Erkrankung aus.
FA.30 Ausgeprägte Depression, neu aufgetretene Persönlichkeitsstörung und Myoklonien bei Rheumatoider Arthritis D. Boro1, M. Kern1, K. Ahmadi-Simab1 1 Asklepios Rheumazentrum Hamburg, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie, Nephrologie, Hamburg Vorgeschichte. 54-jährige Patientin mit seit 1984 vordiagnostizierter nicht ausreichend kontrollierter seropositiver CCP-AK pos. rheumatoider Arthritis. Langjährige Steroidmonotherapie bei Unverträglichkeit vs. MTX (MTX-Pneumonitis) und Leflunomid (GastrointestinaleNW), sowie kritische Abneigung gegenüber Basistherapeutika, die sich bei uns aufgrund von Depression, Persönlichkeitsstörung und Myoklonien zur Abklärung vorstellt. Diagnostik. Im EEG zeigt sich ein auffälliges Muster, im cMRT zeigen sich hyperintense kortikale Läsionen und in der Lumbalpunktion ein auffälliger Liquor mit Pleozytose. Die RA (DAS 28: 5,6) stellt sich als hochaktiv dar. Es wird die Verdachtsdiagnose einer Pachymeningitis i.S. einer Rheumatoiden Vaskulitis (RV) bei hochaktiver RA unter einer laufenden Steroidmonotherapie gestellt, sowie die Indikation einer Therapie-Intensivierung mit Cyclophosphamid. Therapie und weiterer Verlauf. Bei ablehnender Haltung der Pat. gegenüber einer Cyclophosphamidtherapie, sowie gegenüber fast allen anderen Basistherapeutika, Kompromiss einer Monotherapie mit Adalimumab zusätzlich zur Steroidstoßtherapie. Darunter gute Remission der RA (DAS 28: 2,2), jedoch Voranschreiten der kognitiven psychovegetativen Einschränkungen. Im cMRT progredienter Befund im Bereich der Meningen im Sinne eines vermehrten KM-Enhancement. Zum NPL-Ausschluss erfolgt eine bioptische Diagnosesicherung der Pachymeningitis. Bei klinisch neurologischer Beeinträchtigung, bioptisch gesicherter ZNS-Vasculitis (Pachymeningitis) i. S. einer granulomatösen RV, Einleitung einer remissionsinduzierenden Cyclophophamid-Bolustherapie (6 Boli à 1000 mg). Im cMRT zeigt sich nach 6 Boli Cyclophosphamid ein Befund idem zum Ausgangsbefund, klinisch zeigt sich eine Aktivität der RA (DAS 28: 4,5) und eine neu aufgetretene Skleritis anterior. Bei gehäuften Infektkomplikationen unter der Cyclophosphamid-Bolustherapie (Rezidivierende Harnwegsinfekte, ohne Hinweis für eine hämorrhagische Zystitis), sowie refraktärem Verlauf, aktiver RA mit neu aufgetretener RV (Skleritis anterior) Einleitung einer Rituximab-Therapie mit 2×1000 mg in Kombination mit Leflunomid 10 mg/d. Darunter gute Remission der RA (DAS 28: 2,3, GC 6 mg/d), sowie Remission der RV mit regredientem Befund der Pachymeningitis im cMRT, nicht mehr vorhandener Skleritis anterior, sowie nicht mehr vorhandenen kognitiven psychovegetativen Einschränkungen. Eine langjährig schlecht eingestellte RF- und CCP-AK positive Rheumatoide Arthritis ist mit einer höheren Inzidenz einer extraartikulären Manifestation assoziiert. Bei kognitiven psychovegetativen Einschränkungen sollte differenzialdiagnostisch auch an eine ZNS-Beteiligung im Sinne einer Rheumatoiden Vaskulitis gedacht werden. Bei Pachymeningitis und nicht erreichter Remission unter einer Cyclophosphamidtherapie, stellt Rituximab eine gute Therapieintensivierung dar.
FA.31 Rezidivierende multilokuläre Infektionen am Bewegungsapparat einer RA-Patientin in zeitlichem Zusammenhang mit stomatologischen Behandlungen. Eine Kasuistik zur Zusammenhangsfrage R. Scholz1, S. Unger2, S. Arnold3 1 Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Leipzig, 2 Universitätsklinikum Leipzig, Sektion Rheumatologie, Gerontologie, Infektionsmedizin, Leipzig, 3Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Rheumatologie, Leipzig Einleitung. Multilokuläre Infektionen sind bei Patienten mit rheumatoider Arthritis aufgrund verschiedener Faktoren häufiger als in der Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts Normalbevölkerung, mit hoher Morbidität und z.T. auch Mortalität verbunden. Die Infektion begünstigende Faktoren sind die rheumatische Grunderkrankung selbst, die immunsuppressive Therapie mit DMARD‘s und Biologika sowie die systemische Kortisontherapie. Weitere Kofaktoren (Incompliance, Komorbiditäten etc.) sind bekannt. Ursächlich sind hämatogene Streuungen häufig, die u. a. auch aus ärztlichen Maßnahmen im potentiell keimbesiedelten Gebieten (z. B. stomatologischen Eingriffen) resultieren können. Methoden. Es wird eine Kasuistik vorgestellt. Ergebnisse. Es wird der Krankheitsverlauf einer 53-jährigen Patientin mit Rheumafaktorpositiver/anti-CCP-positiver Rheumatoidarthritis [ED 1973, aktuelle Therapie mit Etanercept, Prednisolon, Celecoxib] präsentiert, die im Jahr 2010 eine multilokuläre Infektion am Bewegungsapparat (13 Gelenke, Abszess im kleinen Becken, Spondylodiscitis an der Halswirbelsäule) erlitt. Nach mehrfachen operativen Sanierungen der Gelenke (arthroskopische Spülungen, septischen Synovialektomien, Explantation einer Knieendoprothese, Abszessspaltung im Becken, Revision der Spondylodiscitis mit Spondylodese an der Halswirbelsäule) inkl. einer adjuvanten Antibiotikabehandlung und längerfristiger (25 Tage) intensivmedizinischen Betreuung konnte eine Infektsanierung erreicht werden. Nach Ausheilung der Infektion und zweizeitiger KTEP-Reimplantation war die Patientin weitgehend im vorherigen Aktivitätszustand mobil. Eine neuerliche Anti-TNF-Therapie wurde danach nicht wieder begonnen. Dennoch kam es 2 Jahre später zu einer erneuten multilokulären Infektion (2 Gelenke und Weichteilabszess am Mittelfuß) mit erneut operationsbedürftigen septischen Befunden. Auch diese Infektion konnte schrittweise zur Ausheilung gebracht werden. Bei der anamnestischen Exploration fiel auf, dass beiden septischen Episoden unmittelbar zahnärztliche Eingriffe jeweils ohne antibiotische Abschirmung vorausgegangen waren. Schlussfolgerung. Auch wenn es sich hierbei zunächst nur um einen Einzelfall handelt stellt sich die Frage, ob bei Rheumatikern mit einen hohen Risikoprofil für lokalisierte bzw. generalisierte Infektionen nicht auch bei zahnärztlichen Eingriffen mit dem Risiko einer Bakteriämie eine prophylaktische antibiotische Abschirmung (ähnlich der Endocarditisprophylaxe bei Patienten mit Herzklappenersatz) vorgenommen werden sollte. In der Literatur ist diese Thematik bisher nicht hinreichend untersucht. Die vorliegende Kasuistik lässt zumindest anamnestisch den Schluss zu, dass ein Zusammenhang zwischen dem stomatologischen Eingriff und der aufgetretenen Infektion bestanden haben kann. Sie soll eine Anregung dazu geben, in ähnlichen Fällen gezielt nach derartigen Behandlungen zu fragen und auch schon prophylaktisch zumindest bei Patienten mit einem entsprechenden Risikoprofil über eine antibiotische periinterventionelle Abschirmung nachzudenken.
FA.32 Dorsale Tumoren, destruierende Sinus-maxillaris-Raumforderung und spontane Milzruptur: Manifestationen einer unterdiagnostizierten Krankheit C. Dechant1, F. Tolksdorf2, S. Otto2, V. Kanitz3, C. Reindl1, H. Schulze-Koops1 1 Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Rheumaeinheit, München, 2Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, München, 3Pathologisches Institut der Ludwig-Maximilians-Universität München, Pathologie, München Vorgeschichte. Bei einem 39-jährigen Patienten traten ab 11/12 zwei ca. walnussgroße, epifaszial gelegene dorsale Tumoren und ab 12/12 eine schmerzlose Kiefersperre auf. In der Vorgeschichte Z. n. Pankreatitis 2008 und 10/12 bei langjährigem Alkoholabusus. 02/13 erfolgte bei bildgebendem Nachweis einer kontrastmittelaufnehmenden und ossär destruierenden, die Kaumuskulatur infiltrierenden Weichgewebsvermehrung im Bereich des linken Sinus maxillaris und begleitender Lymphadenopathie eine Biopsie der linken Kieferhöhle. Drei Tage später traten akute linksseitige Oberbauchschmerzen und Zeichen eines
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hämorrhagischen Schocks auf, als deren Ursache sich eine Milzruptur fand; im damaligen CT auch erstmals Nachweis einer Pankreaskopfraumforderung. Nach Splenektomie wurden am Folgetag bei dem noch intubierten Patienten die dorsalen Tumoren reseziert. Bei nachfolgender Wunddehiszenz wurden eine Tumornachresektion am Rücken mit Anlage eines VAC-Systems erforderlich; gleichzeitig erfolgten bei weiter unklarem Krankheitsbild eine erneute Nasennebenhöhlen-Probeexzision, eine Extraktion mehrerer Zähne und der Verschluss einer pathologischen Mund-Antrumverbindung. Anfang 03/13 wurde eine erneute dorsale Wundrevision und eine PEG-Anlage durchgeführt. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation. Dorsale Tumoren, Kiefersperre, Gewichtsverlust (im Verlauf >10 kg). Diagnostik. Im Labor zeigten sich eine Erhöhung von CRP (max. 26,4 mg/dl), γ-GT (max. 251 U/l), alk. Phosphatase (max. 476 U/l) und Lipase (max. 83 U/l) und eine Anämie (min. 7,8 g/dl). Im ersten Kieferhöhlen-OP-Material fanden sich histologisch eine teils polypös-hyperplastische, teils plasmazellreiche, floride eitrige und fibrosierende Sinusitis maxillaris und im zweiten OP-Material ein entzündliches/ reaktives Geschehen mit zum Teil ausgeprägter kollagenfaserreicher Fibrosebildung und myelofibroblastärer Proliferation. Die Tumoren am Rücken wurden zunächst als inflammatorische myofibroblastäre Tumore klassifiziert. Im Splenektomiepräparat zeigten sich eine Ausweitung der roten Pulpa, eine ausgeprägte Siderose, eine gesteigerte Hämophagozytose und hyaline Gefäßwandeinlagerungen. Nach klinisch-pathologischer Falldiskussion erbrachten immunhistochemische Zusatzuntersuchungen einen hohen Gehalt IgG4-positiver Plasmazellen im Material von Nasennebenhöhle und Rücken, so dass schließlich die Diagnose einer chronisch-sklerosierenden Reaktion bzw. eines inflammatorischen Pseudotumors im Rahmen einer IgG4-assoziierten Erkrankung gestellt werden konnte. Der Serum-IgG4-Spiegel war mit 3,35 g/l erhöht. Therapie. 03/13 Beginn Prednisolon 40 mg/die p.o. Weiterer Verlauf. Bislang komplikationslose Wundheilung am Rücken; bei bisheriger bildgebender Kontrolle Rückgang der entzündlichen Veränderungen der Kaumuskulatur und der Weichteilinfiltration im linken Sinus maxillaris; zwei Wochen nach Therapiebeginn symptomatische Fistelung einer Pankreaszyste ins Duodenum, therapiert mittels mehrfacher endoskopischer Spülungen.
FA.33 Eosinophile Pneumonie und Polyneuropathie N. Bartholomä1, N. Venhoff1, P. Blanke2, P. Vaith1, R. Voll1, J. Thiel1 1 Universitätsklinikum Freiburg, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg i. Br., 2Universitätsklinikum Freiburg, Radiologische Klinik, Freiburg i. Br. Vorgeschichte. Eine 66-jährige Patientin litt unter wiederkehrendem Husten und Schwäche. In der Vergangenheit berichtete sie über vorübergehende Gelenkschwellungen und Juckreiz, im Röntgen Thorax waren Rundschatten aufgefallen, die in einer Kontrolluntersuchung rückläufig waren. Eine Bluteosinophilie wurde als nicht behandlungsbedürftig eingestuft. Bei Kurzatmigkeit und Hämoptysen wurde drei Jahre später eine Lungenembolie diagnostiziert nach stattgehabter Beinvenenthrombose, nebenbefundlich fielen intrapulmonale Rundherde auf. Zum Ausschluss eines malignen Geschehens erfolgte eine Thorakoskopie, histologisch zeigte sich eine Gewebs-Eosinophilie. Neben der Antikoagulation erfolgte keine spezifische Therapie. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation. Zwei Monate nach Entlassung wurde die Patientin mit Abgeschlagenheit, Husten, Belastungsdyspnoe und Durchfall stationär eingewiesen. Diagnostik. Die Patientin war afebril, leicht hypoton und tachykard (RR 104/44 mmHg, HF 95/min). Der Auskultationsbefund der Lunge war regelrecht, an der unteren Extremität fiel eine Pallhypästhesie auf. Laborchemisch bestanden eine Leukozytose mit Eosinophilie von maximal 75% (14 400/µl), erhöhte IgE-Level (1960 IE/ml), daneben
Abb. 18 | FA. 338 CT Thorax mit fleckförmig nodulären Verdichtungen
eine Entzündungskonstellation (C-reaktives Protein initial 213 mg/l), sodass eine antibiotische Therapie begonnen wurde. Im CT Thorax fielen fleckförmig noduläre Verdichtungen auf (. Abb. 18). Lungenfunktionell bestand eine restriktive Ventilationsstörung und leicht verminderte CO-Diffusionskapazität. In der broncho-alveolären Lavage kam eine Eosinophilie zur Darstellung, das thorakoskopisch gewonnene Biopsat wurde nachbefundet und zeigte keinen Hinweis auf Vaskulitis. Eine neurologische Beurteilung ergab eine motorische, gemischt axonal-demyelinisierende Polyneuropathie. Bei Verdacht auf Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (Churg-Strauss-Syndrom) ergaben Abdomen-Sonographie, Elektrokardiogramm und Echokardiographie unauffällige Befunde, eine Sinusitis wurde ausgeschlossen. Parasitenbefall ließ sich mikrobiologisch nicht nachweisen, Allergietestungen waren unauffällig. Die Autoantikörper-Diagnostik ergab ANA-, ANCA- und Rheumafaktor-Negativität. Wir veranlassten eine Lymphozyten-Subpopulationsanalyse, die Phänotypisierung enthüllte eine atypische Lymphozytenpopulation, die hoch CD4 exprimiert, aber weder CD3 noch alpha/beta oder gamma/delta T-Zellrezeptoren. Der erweiterte Phänotyp dieser atypischen T-Zellen (CD2+CD5+CD28+CD45RO+CD27-) entspricht dem 2003 von F. Roufosse publizierten Phänotyp der lymphozytischen Variante des hypereosinophilen Syndroms (Annu Rev Med 54:169–84). Therapie. Nach Diagnosestellung der lymphozytischen Variante des hypereosinophilen Syndroms wurde eine Therapie mit 1 mg/kg Kortikosteroiden eingeleitet, begleitend wurde mit Cyclosporin A begonnen. Die antibiotische Therapie wurde nach 5 Tagen beendet. Weiterer Verlauf. Im Drei-Jahres-Verlauf waren die pulmonalen und neurologischen Beschwerden sowie die Eosinophilie rückläufig bei guter Cyclosporin-Verträglichkeit. Der Anteil der atypischen T-Zellen sank von 8% bis unter die Nachweisgrenze. Hinweise auf ein Lymphom bestanden zu keiner Zeit.
FA.34 Mutilierende Polyarthritis, papulöse Hautveränderungen, Pleuraerguss, B-Symptomatik M. Kern1, K. Ahmadi-Simab1 1 Asklepios Rheumazentrum Hamburg, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie, Nephrologie, Hamburg Fragestellung und Leitsymptome. Ein 54-jähriger Mann stellt sich mit Polyarthritis der kleinen und großen Gelenke, AZ-Minderung, Gewichtsverlust von mehr als 10 kg in 2–3 Monaten Inappetenz, Knotenbildung (2–6 mm) insbesondere im Bereich der Hände, Arme und des
Gesichts, sowie Erosionen der Mundschleimhaut vor. Vorerkrankungen: Diabetes mellitus Typ1, Z. n. Urothel-Karzinom. Relevante Diagnostik. Labor: CRP 30 mg/l, normochrome normozytäre Anämie, Differenzialblutbild mit Linksverschiebung, Gesamt-Eiweiß 50 g/l Albumin 29 g/l, Ferritin 500 μg/l klinische Chemie inkl. Elektrophorese, sonstige Routineparameter normwertig. ANA 1:360, Il6 i. S. 40,4 ng/l (N<7), Il6 in Synovialflüssigkeit 920 ng/l. Negativ/ unauffällig: RF, CCP-Ak, C3/C4, ENA, dsDNS, ANCA, Quantiferon. Röntgen Hände, Füße, Kniegelenke: erosiv destruierende Veränderungen mit Sekundärarthrose. Arthrosonographie: Synovitis Hand-, Hüft, Kniegelenke (rechts monströse synoviale Proliferation), MCPs, PIPs. NPL-Ausschluss mittels Rö-Thorax, Abdo-Sonographie, ÖGD, Colo, Urologie-Vorstellung. Pleurasonographie: Pleurawinkelerguss rechts. Histologie Papeln (bereits ambulant erhobener Befund): multizentrische Retikulohistiozytose. Therapie und Verlauf. Ambulant bestand bei histologisch gesicherter Diagnose im Vorfeld bereits eine Therapie mit Steroiden, MTX und ETN mit kurzzeitigem Ansprechen, aber schließlich refraktärem Verlauf mit Steroidbedarf von zuletzt 500 mg Prednisolon im Schub und minimalem Prednisolonbedarf von 20 mg tgl. Die Erstvorstellung in unserer Abteilung erfolgte bei Progress von Schubhäufigkeit und -schwere mit zuletzt Gewichtsverlust von 15 kg und immobilisierender Polyarthritis, sowie massivem Hautbefall inkl. Befall der Mundschleimhaut. In der internistischen Basis- und NPL-Umfelddiagnostik zeigten sich die oben genannten Befunde. Eine remissionsinduzierende Therapie mit Cyclophosphamid 150 mg p.o tgl. führte nach 3 Monaten nur zu einem partiellen Ansprechen, Pleuraerguss und B-Symptomatik waren nicht mehr vorhanden, der Hautbefall und die Polyarthritis regredient mit noch ausgeprägter Gonitis re. Allerdings bestand noch ein anhaltend hoher Prednisolonbedarf von 40 mg tgl. Nach Umstellung auf Tocilizumab konnte eine Prednisolonreduktion auf 5 mg tgl erreicht werden, Hautbefund und Polyarthritis waren komplett regredient bis auf eine anhaltende, wenn auch deutlich rückläufige Synovitis am re Kniegelenk, hier ist in Abhängigkeit vom weiteren Verlauf eine Synovektomie geplant. Schlussfolgerung. Die MRH betrifft nicht nur die Haut und Gelenke, sondern als Systemerkrankung multiple Organsysteme, in diesem Fall die serösen Häute. Bei dem hier vorgestellten Patienten erbrachte erst eine Therapie mit Tocilizumab einen suffizienten Therapieerfolg. Dies ist der erste Fall einer Tocilizumabtherapie bei MRH.
FA.35 49-jähriger Patient mit Oligoarthritis, ulceröser Colitis und Amyloidose M. Gehlen1, M. Schwarz-Eywill1, S. Janik1, P. Dudko1 1 Evangelisches Krankenhaus Oldenburg, Medizinische Klinik, Oldenburg Fallbericht. Der 49-jährige Patient wurde uns wegen einer seit 1,5 Jahren bestehenden Oligoarthritis beider Knie, sowie rezidivierender Diarrhö und Dyspnoe NYHA 3 vorgestellt. Im Rahmen einer ambulanten Coloskopie zeigte sich makroskopisch das Bild einer unspezifischen ulcerösen Colitis mit histologischem Nachweis von Amyloid. In der Vergangenheit wurden bereits eine Arthroskopie (Histologie: leichtgradige Synovitis) sowie eine Radiosynoviorthese durchgeführt, der Patient wurde mit Sulfasalazin behandelt. Aufnahmediagnose. Entheropathie-assoziierte Oligoarthritis mit konsekutiver Amyloidose. Ergebnisse. Die Untersuchung des Gelenkpunktats zeigte mit 6300 Leukozyten/µl einen mittelgradig entzündlichen Erguss. Wir veranlassten eine histologische Nachuntersuchung der Synovia und der Colon-PE‘s. Hier zeigte sich AL-Amyloid. Die Begutachtung des Knochenmarks ergab ein Plasmazellmyelom, die diffusen Infiltrate nahmen ca. 50% Flächenanteil der angeschnittenen Markräume ein, zusätzlich konnten im Periost eine Amyloidose und im Urin Lambda-Ketten nachgewiesen werden. Echokardiographisch und im MRT des Herzens zeigten sich Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts deutlich verdickte Herzwände (Septum 26 mm) passend zu einer kardialen Amyloidose. Endgültige Diagnose. Generalisierte AL-Amyloidose bei Multiplem Myelom mit Beteiligung der Gelenke, des Darms, des Herzens und des Knochenmarks. Diskussion. Eine AL-Amyloidose bei Multiplem Myelom kann sowohl eine Arthritis als auch eine chronisch entzündliche Darmerkrankung vortäuschen. Daher ist es wichtig, immer eine Typisierung des Amyloids durchführen zu lassen und insbesondere bei nosologisch unklaren Arthritiden eine Immunfixationselektrophorese durchzuführen.
FA.36 Pneumokokkensepsis ohne Akute-Phase-Reaktion? M. Lieber1, P. Schrumpf2, U. Kölsch3, T. Kallinich1, H. von Bernuth4 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Sektion Rheumatologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Berlin, 3Labor Berlin Charité Vivantes GmbH, Fachbereich Immunologie, Berlin, 4Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Labor Berlin Charité Vivantes GmbH, Fachbereich Immunologie, Berlin Vorgeschichte. Vorstellung eines aktuell 3-jährigen Jungen. Mit 2 Jahren flüchtige Schwellung beider MCP-III-Gelenke. Im Verlauf V. a. septische Arthritis im rechten Hüftgelenk. In der Blutkultur Nachweis von S. pneumoniae 23B, i.v.-antibiotische Therapie mit Cefuroxim. Mit 2,5 Jahren ausgeprägte bullöse Impetigo, Nachweis von S. aureus und H. influenzae (14-tägige i.v.-antibiotische Therapie). Erneutes Rezidiv der Hautinfektion, lokale Therapie. Im Rahmen eines Infektes Coxitis fugax links. Nabelschnurabfall mit 4 Wochen. Eine Pneumokokken-, Meningokokken- und Varizellenimpfung ausstehend, ansonsten gemäß STIKO-Empfehlungen. Eltern aus deutsch-russischen Familien, entfernt verwandt. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation. Mit 3 Jahren Arthritis im rechten Ellenbogen- und Hüftgelenk. Zunächst Naproxentherapie, eine empfohlene Cortisoninstillation in das rechte Ellenbogengelenk erfolgte nicht. Bei Erstvorstellung in unserer Klinik Schonhaltung des rechten Ellenbogens mit massiver zirkulärer Schwellung, deutlich schmerzhafte Bewegungseinschränkung, keine Überwärmung oder Rötung. Ebenso Schmerzen und Bewegungseinschränkung der rechten Hüfte. Afebril. Diagnostik. Labor: Blutbild unauffällig, CrP 11,6 mg/l, BSG 52 mm/h, Normwerte für: Leber-/Nierenwerte, Autoimmundiagnostik, Impfantikörper. Bildgebung: Sonographisch und magnetresonanztomographisch dringender Verdacht auf septische Arthritis im rechten Ellenbogen mit begleitender Osteomyelitis. Gelenkpunktat: WBC 43,28/ nl; Segmentkernige 90%. Mikrobiologie: S. pneumoniae 23B in Blutkulturen und Gelenkpunktat. Immunologie: Zweimaliger Nachweis von fehlenden IL-6 Produktionen auf Stimulation mit TLR2/6-Agonist, TLR4-Agonist und IL-1β in Vollblut und fehlendes CD62L Shedding auf Granulozyten nach Stimulation mit TLR2/6-Agonist, TLR4-/TLR7und TLR8-Agonist. Genetik: Homozygote IRAK4-Mutation (Q293X). Vorbeschrieben als vollständig amorphe Mutation. Therapie. Intravenös: Cefuroxim 25 Tage, Clindamycin 19 Tage; weiter oral: Cefuroxim 14 Tage. Weiterer Verlauf. Unter langer antibiotischer Therapie klinisch und magnetresonanztomographisch guter Rückgang der Arthritis und Osteomyelitis. Physiotherapeutische Mobilisierung der Gelenke und Komplettierung des Impfstatus. Orale Dauerprophylaxe (Cotrimoxazol, Penicillin). Hintergrund. Der IRAK4-Defekt wird autosomal-rezessiv vererbt und gehört gemeinsam mit dem MyD88-Defekt zur Gruppe primärer Immundefekte, die den gemeinsamen Signalweg der Toll-like-Rezeptoren (TLRs) und der IL-1-Rezeptoren (IL-1Rs) beeinträchtigen [1]. Patienten sind insbesondere gefährdet für invasive Infektionen durch S. pneumoniae und S. aureus, sowie durch S. aureus und Pseudomonas aeruginosa
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bei nichtinvasiven Infektionen [2, 3] Erschwert wird die frühzeitige Diagnose einer invasiven Infektion häufig durch fehlende Akutphaseparameter: fehlender Temperatur- und CrP-Anstieg, geringe Leukozytose. Eine frühe Krankheitsmanifestation („late onset sepsis“, „verlängerter Nabelschnurabfall“), hohe Mortalitätsraten (~40% durch invasive Infektionen bis zum 8. Lebensjahr), sowie ein deutlicher Rückgang invasiver Infektionen jenseits des 14. Lebensjahres sind charakteristisch [2]. 1. von Bernuth H et al (2008) Pyogenic bacterial infections in humans with MyD88 deficiency. Science. 321(5889):691–696 2. Picard C, von Bernuth H et al (2011) Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency. Medicine (Baltimore) 89(6):403–425 3. von Bernuth H, Picard C, Puel A, Casanova JL (2012) Experimental and natural infections in MyD88- and IRAK-4-deficient mice and humans. Eur J Immunol 42(12):3126–3135
FA.37 Role of complement-inhibition in thrombotic microangiopathy (TMA) associated with systemic lupus erythematosus (SLE): a case report M. Pierer1, F. Luttosch2, C. Baerwald1 1 Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Rheumatologie, Leipzig, 2Universitätsklinikum Leipzig, Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie Sektion Rheumatologie/Gerontologe, Leipzig Background. We report a patient with TMA in the context of SLE treated successfully with the C5 inhibitor Eculizumab. The patient had SLE with lupus nephritis (LN). Before she developed TMA with renal failure and neurologic manifestations, she was treated with various immunosuppressive regimens for mucocutaneous and musculoskeletal manifestations and later for LN. The diagnosis of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) was made based on the presence of Coombs-negative hemolytic anemia, thrombocytopenia, renal failure, seizures due to cerebral ischemia and signs of TMA in the renal biopsy. Plasma exchange and hemodialysis were started immediately and could stabilize her condition. Six weeks after the beginning of plasmapheresis but still severely compromised renal function and thrombocytopenia, complement inhibition with Eculizumab became a therapeutic option. After the first infusions, renal function, anemia and thrombocyte counts markedly improved. Dialysis could be stopped. Extensive genetic testing of mutations associated with the overactivation of the alternative complement pathway was negative. After 7 months, when the patient was still in remission, eculizumab infusion intervals were widened and it was finally stopped after 12 months of treatment. Since then, renal function remained stable with nearly normal glomerular filtration rates. Conclusion. The case illustrates that Eculizumab can be an effective therapy for patients with SLE complicated by TMA who do not respond sufficiently to plasmapheresis and may lead to sustained remission even after termination.
FA.38 Lymphadenopathie und Fieber – eine differentialdiagnostische Herausforderung H. Merwald-Fraenk1, R. Dörfler1, C. Goebel1, B. Piper1 1 Klinikum Bogenhausen, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, München Einleitung. Eine 25-jährige Patientin stellte sich wegen seit zwei Wochen bestehenden Fieber und vergrößerter nuchaler und axillärer Lymphknoten vor. Des Weiteren beklagte sie Arthralgien der Schulter- und Handgelenke. Methoden. Die körperliche Untersuchung war bis auf die Lymphadenopathie unauffällig, es bestanden keine Gelenkschwellungen. Laborche-
misch zeigte sich eine Erhöhung der Entzündungszeichen (CrP 75 mg/l, BKS 110 mm/h) und der LDH (420 U/l). Eine akute EBV Infektion konnte serologisch ausgeschlossen worden. Sonographisch imponierten die Lymphknoten echoarm und hypervaskularisiert. Röntgen Thorax, Abdomensonographie und Echokardiographie waren unauffällig. Initial werteten wir die Lymphadenopathie als viral und behandelten symptomatisch. Immunserologisch ließ sich ein deutlich erhöhter ANA-Titer von 1.5120 (homogen, Mitosen positiv) feststellen sowie eine massive Erhöhung der stark-aviden dsDNA-Ak (>4000 E/ml). Zur weiteren Einordung veranlassten wir eine Lymphknotenexstirpation. Histologisch ergab sich zunächst der Verdacht auf ein interfollikuläres Hodgkin-Lymphom. Erst der endgültige Befund aus dem Referenzzentrum (Uniklinik Würzburg) sicherte die Diagnose einer nekrotisierenden Lymphadenopathie vom Typ Kikuchi-Fujimoto. Ergebnisse. Die Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung ist eine seltene, selbstlimitierende, benigne verlaufende Lymphadenopathie unklarer Genese, welche vor allem bei jungen asiatischen Frauen vorkommt. Ein gleichzeitiger oder im Verlauf auftretender SLE ist in der Literatur beschrieben. Wegen der hochpositiven Immunserologie und der Arthralgien bestand auch bei unserer Patientin der Verdacht auf einen koinzidenten SLE, wobei sonstige lupustypische Organmanifestationen fehlten. Wir therapierten mit niedrig dosierten Steroiden und Hydroxychloroquin. In der Verlaufskontrolle nach drei Monaten hatten sich die Entzündungszeichen normalisiert und die Lymphadenopathie zurückgebildet, es bestanden keine Arthralgien mehr. Immunserologisch zeigte sich ein starker Abfall der dsDNA-Ak. Schlussfolgerung. Das Auftreten einer Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung im Rahmen eines SLE stellt sicherlich eine Rarität dar, sollte bei begleitender Lymphadenopathie aber in Betracht gezogen werden. Umgekehrt kann man in unserem Fall diskutieren, ob die hochpositive und im Verlauf ungewöhnlich rasch regrediente Immunserologie eher als immunologisches Epiphänomen im Rahmen der Kikuchi-FujimotoErkrankung statt als SLE gewertet werden muss.
FA.39 Imitation einer RA durch eine seltene, nichtentzündliche Erkrankung C. Schwerdt1, K. Hoffmann2 1 Rheumatologische Praxis Dessau, Dessau, 2Universitätsklinikum Halle, Institut für Humangenetik, Fachzentrum für Pädiatrie und Humangenetik, Halle Im Frühjahr 2011 stellt sich erstmals eine junge Frau, damals 33-jährig, zur Diagnostik einer entzündlich rheumatischen Erkrankung ambulant vor. Seit dem 14. Lj. beschreibt die Patientin eine sehr langsame Verschlechterung der Fingerbeweglichkeit und progrediente Fehlstellungen, weiterhin beklagt sie Schmerzen der MCP Gelenke mit selten Schwellungsepisoden und auffälliger Morgensteife. 2009 erlitt die Patientin eine Fehlgeburt im 1. Triminon. Klinisch bot die Patientin eine Ulnadeviation und beginnender Schwanenhalsdeformität aktuell ohne Arthrits. Auffällig war eine spitze Nase und ein kleiner Mund, sowie eine leichte proximal betonte Muskelschwäche. Radiologisch fanden sich Subluxationen der Fingergelenke jedoch ohne Erosionen. Typische Laborparameter waren unauffällig. In Zusammenschau aller Befunde passte das klinische Erscheinungsbild nicht zu den apparativ erhobenen Befunden. Aufgrund des Erscheinungsbildes entschloss man sich zusätzlich zu einer humangenetischen Untersuchung. In deren Folge konnte eine Bethlem Myopathie klinisch und molekulargenetisch gesichert werden. Hierbei handelt es sich um eine seltene Muskel- und Bindegewebeerkrankung, die unter anderem mit Kontrakturen der langen Fingerbeuger einhergeht. Die Krankheitshäufigkeit beträgt 1:200.000. Man unterscheidet nach dem Beginn 4 Formen: 1. vor der Geburt, 2. im Neugeborenalter, 3. im Kleinkindalter und 4. im jugendlichen Alter. Die Bethlem-Myopathie ist durch eine Mutation eines Gens für die Kodierung
von Kollagen Typ VI (COL6A1, COL6A2, COL6A3) charakterisiert und wird autosomal-dominant vererbt. Diese Patientin leidet an einer heterozygoten Mutation c.6053C
FA.40 Akute beidseitige Schwerhörigkeit, Schwindel und Myopathie bei 22-jähriger Patientin F. Stöckl1, R. Bitzer2, J. Olk1, D. Neuberger3, W. Riegel1 1 Klinikum Darmstadt GmbH, Medizinische Klinik III, Darmstadt, 2Klinikum Darmstadt GmbH, Klinik für Neurologie und Neurogeriatrie, Darmstadt, 3 Klinikum Darmstadt GmbH, Klinik für HNO-Heilkunde, Darmstadt Vorgeschichte. 22-jährige Patientin. 6 Jahre zuvor rezidivierendes Fieber, abdominelle Schmerzen und cardiale Symptome. Seit längerer Zeit kommt es rezidivierend zu oralen Aphthen, vor wenigen Jahren trat eine Thrombophlebitis am rechten Bein auf und es kam zu einem Abort in der 5. Schwangerschaftswoche. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation. Stationäre Aufnahme in der Neurologischen Klinik wegen einer akut aufgetretenen beidseitigen hochgradigen Schwerhörigkeit und Schwindel. Zusätzlich bestanden seit Wochen ausgeprägte Schmerzen der Muskulatur beider Beine. Vorausgegangen waren eine Abgeschlagenheit, subfebrile bis febrile Temperaturen und Hustenreiz bei Inspiration. Bei der körperlichen Untersuchung fiel eine Livedo reticularis-racemosa der Beine und ein papulöses Exanthem an den Extremitäten Beine auf. Diagnostik. Die Hautbiopsie zeigte eine Pannikulitis. Die HNO-Untersuchung zeigte einen lagerungsabhängigen Nystagmus und eine sensorineurale Schwerhörigkeit bds. bis 60dB, bei der Liquoranalyse war eine geringgradige lymphozytäre Pleozytose nachweisbar. Die Blutuntersuchungen ergaben: CRP 13mg/dL, BSG 36/67mm, Hypergammaglobulinämie, ANA 1:1280, RF 31 IU/L, C4 12mg/dL. Unauffällig waren: Urin, Augenuntersuchung, MRT-Angio, PET-CT. Es wurde die Diagnose eines atypischen Cogan-I-Syndroms bei zugrundeliegender Systemvaskulitis DD Kollagenose gestellt. Therapie. Einleitung einer Prednisolon-Pulstherapie mit initial 250mg tgl. und anschließend niedrigdosierte Prednisolongabe. Innerhalb von wenigen Wochen kam es zu einer deutlichen Verbesserung der Symptomatik. Weiterer Verlauf. Nach 6 Monaten einer Prednisolon-Monotherapie war das Hörvermögen fast vollständig wiederhergestellt und die Patientin war insgesamt beschwerdefrei. Aktuell Dauerbehandlung mit low-dose-Prednisolon und Hydroxychloroquin 200mg tgl., je nach Verlauf ist eine Behandlung mit Azathioprin geplant. Das klinische Bild und die Befunde gleichen sehr dem seltenen, von David Cogan 1945 erstmals beschriebenen „Cogan´s syndrome“, auch wenn bei unserer Patientin weder aktuell noch zuvor eine für das Syndrom typische Keratitis auftrat. Viele Autoren vermuten eine Assoziation des Cogan-I-Syndroms mit einer Systemvaskulitis. Auch bei unserer Patientin sind die Vorgeschichte (chronische Fieberschübe vor Jahren), die Livedo der Beine, die heftigen Muskelschmerzen und die Laborbefunde (pos. ANA u. RF, C4-Erniedrigung) am ehesten Ausdruck einer Immunkomplex-induzierten Systemvaskulitis oder Kollagenose. Wichtig für alle beteiligten Fachgebiete ist die Kenntnis des Syndroms und des systemischen Charakters der Erkrankung mit nicht selten schwerwiegenden Komplikationen. Es können zum Beispiel eine Aortitis und Coronaritis auftreten. Die symptomorientierte systemische immunsuppressive Behandlung und die engmaschige klinische interdisziplinäre Überwachung sollten am besten durch den Rheumatologen gesteuert werden.
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Abstracts FA.41 Anhaltende Fieberschübe bei „Felty-Syndrom“ – Mögliche Differenzialdiagnosen E. Riechers1, T. Witte1, R. Schmidt1, K. Hussein2, A. Melzer3 1 Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Immunologie und Rheumatologie, Hannover, 2Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Pathologie, Experimentelle Hämatopathologie, Hannover, 3Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Seesen Vorgeschichte. Ein 61-jähriger Patient mit RF negativer, anti-CCP positiver rheumatoider Arthritis (ED 2007), litt seit 1/2012 nach einer Leistenherniotomie unter zunehmender B-Symptomatik (rez. Fieberschübe bis 40,0 °C, Schweißausbrüche und Gewichtsverlust von 12 kg in den ersten 3 Monaten), parallel dazu Entwicklung einer Splenomegalie sowie Panzytopenie. Die seit 2008 laufende Kombinationstherapie mit Methotrexat + Adalimumab wurde daher beendet, woaufhin die Polyarthritis wieder etwas aktiver wurde. Nach Malignomausschluss und fehlendem Infektnachweis wurde 3/2012 die Diagnose eines FeltySyndroms gestellt und Rituximab verabreicht. Die Gelenkbeschwerden besserten sich, die Splenomegalie und Panzytopenie nahm weiter zu. Daher erfolgte eine Splenektomie (1.8.2012), nach der sich Leuko- und Thrombozytopenie besserten, die Anämie und B-Symptomatik blieben unverändert. 10/2012 klinische Verschlechterung mit transfusionsbedürftiger Anämie, bei weiterhin fehlendem Malignom- oder Infektnachweis. Unter der Annahme einer Reaktivierung der rheumatischen Grundkrankheit erfolgte die Rituximab-Retherapie, die keine entscheidende Besserung brachte. 2/2013 erneute stationäre Aufnahme. Daten aus Eigenanamnese: pulmonale Tuberkulose 1955. Reiseanamnese: 2007 Ägyptenurlaub (Nilkreuzfahrt) und Kretaurlaub, 1993 Italienaufenthalt (italienischen Riviera). Leitsymptome: anhaltende Fieberschübe bei supprimierter rheumatoider Arthritis und Felty-Syndrom. Diagnostik. Labor (2/2013): CRP 33,1 mg/l, Thrombocyten 462 Tsd./µl, Erythrocyten 3,43 Mio./µl, Hb 9,1 g/dl, Ferritin 1757 µg/l. Leukocyten 7500/µl, Differentialblutbild ohne richtungsweisende Auffälligkeiten. Anti-CCP 21,0 U/ml, RF neg, IgM<0,18 g/l, IgG, IgA, IgE im Normbereich, Infektserologie (6/2012): Leishmanien, Plasmodien, Echinokokken, Borrelien, Hepatitis B, HIV, Quantiferon-Test wiederholte Blutkulturen negativ. Infektserologie (2/2013): Gonokokken, Treponema pallidum, Leptospiren, Brucellen, Plasmodien, LK-Aspirat auf anaerobe Keime und säurefeste Stäbchen neg. Abdomensonographie: Z. n. Milzextirpation, Hepatomegalie. Echocardiographie, obere Intestinoskopie: unauffällig. Zweites PET-CT (2/2013): ausgeprägter retroperitonealer Lymphknotenbesatz und deutliche Knochenmarkaktivierung. CT-gesteuerte Biopsie der retroperitonealen Lymphknotenansammlung (2/2013): histiozytäres Infiltrat mit intrazellulären Parasiten, kein Anhalt für Malignität. Dritte Knochenmarkbiopsie (2/2013): (. Abb. 19). Therapie und bisheriger Verlauf. Eine viszerale Leishmaniose wurde diagnostiziert und eine Therapie mit Amphotericin B 1×100 mg/Tag i.v. über 3 Wochen durchgeführt. Darunter entfieberte der Patient rasch, die übrige B-Symptomatik und Anämie verschwanden rasch. Unter 10 mg MTX 1×/Woche ist die rheumatische Erkrankung derzeit ausreichend supprimiert. Kommentar. Eine latente Leishmanieninfektion kann bei immunsupprimierten Patienten auch noch nach Jahrzehnten exazerbieren. Bei anhaltendem Fieber ist bei Immunsupprimierten daher an diese Erkrankung zu denken.
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Abb. 19 | FA. 418 Dritte Knochenmarkbiopsie
FA.42 Prätibiale Schmerzen und Gonitis U. Lange1, G. Stapfer1, W. Hermann1, U. Müller-Ladner1 1 Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim Ein 68-jähriger Patient mit an Intensität zunehmenden stechenden prätibialen Schmerzen in den letzten 2 Jahren und einer aktuellen schmerzhaften Knieschwellung rechts wird zur weiteren Diagnostik ambulant vorgestellt. Klinisch zeigte sich ein prätibiales und perimalleoläres druckschmerzhaftes Ödem bds., eine Pachydermie beider Unterschenkel und arthrosonographisch eine Gonitis rechts mit dorsomedialer Bakerzyste. Laborchemie: BSG 55 mm/1 h, CRP 5,4 mg/dl, übriges Labor unauffällig. Szintigraphisch konnte ein gesteigerter Knochenstoffwechsel an beiden Tibiae und Fibulae sowie bds. am medialen und lateralen Tibiakopfplateau objektiviert werden; radiomorphologisch im Bereich der Füße eine fleckige Demineralisierung, an den Sprunggelenken und bd. distalen Tibiae und Fibulae deutliche Periostverknöcherungen („subperiostale Knochenneubildung“). Im CT war im Bereich bd. Sprunggelenke eine ödematöse Kontrastmittelabziehende Verdickung der Subcutis und reaktive Reizung der Unterschenkelmuskulatur objektivierbar. Wenngleich sich keine Trommelschlegelfinger fanden, wurde die Diagnose hypertrophe Osteoarthropathie (Morbus Marie Bamberger) gestellt. Nach Literaturangaben sind über 90% der Fälle mit einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom assoziiert, was im vorliegenden Fall mittels CT ausgeschlossen werden konnte. Da prätibiale Schmerzen und Gelenkschwellungen einer malignen Erkrankung um Monate vorausgehen können, sollte an ein NPL gedacht und danach gescreent werden. Unter einer kontinuierlichen antirheumatischen Medikation (Diclofenac + Metamizol) resultierte eine zufriedenstellende Beschwerdelinderung. Etwa 2 Jahre nach dieser Vorstellung wurde bei dem Patienten ein Bronchialkarzinom diagnostiziert.
FA.43 Gangunsicherheit mit Gelenkschmerzen und progredienter Bewegungseinschränkung bei einem 5-jährigen Jungen F. Dressler1, A. Thon1 1 Medizinische Hochschule Hannover (MHH), Kinderklinik, Hannover Einleitung. Wir berichten über einen Jungen, bei dem erst nach längerem Verlauf eine Diagnose gestellt werden konnte. Anamnese. Beginn der Erkrankung mit Gangunsicherheit und Gelenkschmerzen nach Belastung im Alter von 4 Jahren. Mit 5 Jahren wurde das Kind erstmals in unserer pädiatrischen Rheumaambulanz vorgestellt. Befund: Die Gelenke waren zu diesem Zeitpunkt unauffällig, Einbeinhüpfen nicht möglich, Einbeinstand für maximal 3 Sekunden. Labor: Blutbild, BSG, CRP, ANA und Borrelienserologie waren unauffällig. Familienanamnese: Die Eltern sind Cousin und Cousine türkischer Herkunft, in der Familie gibt es keine weiteren Gelenkerkrankungen, der Vater habe als Kleinkind auch eine langsame motorische Entwicklung gezeigt. Verlauf. Eine neuropädiatrische Vorstellung, die den Verdacht auf eine Myopathie ergab, und eine entsprechende humangenetische Untersuchung blieben zunächst ohne wegweisenden Befund. Mit 6 Jahren entwickelte der Junge eine zunehmende Verdickung der PIP-Gelenke aller Finger und der IP-Gelenke der Daumen. Nach längerem Sitzen konnte er sich nur langsam aufrichten, und die HWS-Rotation nach rechts war erschwert. Mit 7 Jahren erneute Vorstellung bei uns. Jetzt fanden sich leichte Streckdefizite der Kniegelenke sowie Bewegungseinschränkungen aller Finger. Eine parallele orthopädische Vorstellung führte zur genetischen Untersuchung des WISP 3-Gens, die eine Nonsensmutation an Position 156 und somit die Diagnose einer progressiven pseudorheumatischen Dysplasie ergab. Im weiteren Verlauf bis zum Alter von jetzt 9 Jahren ist trotz intensiver Physiotherapie und Orthesenversorgung ein langsames Fortschreiten der Bewegungseinschränkungen an den betroffenen Gelenken zu beobachten. Schlussfolgerung. Die progressive pseudorheumatische Dysplasie ist eine genetische, sich im Kleinkindalter manifestierende fortschreitende nicht-entzündliche Gelenkerkrankung, die bei Verdacht auf eine juvenile idiopathische Arthritis differenzialdiagnostisch erwogen werden muss.
Pädiatrische Rheumatologie KR.01 Kawasaki-Syndrom in Deutschland – neue Therapiestrategie? A. Hospach1, J. Maier1, A. Patel1, F. Uhlemann2, U. Neudorf3, G. Horneff4 1 Olgahospital, Pädiatrische Rheumatologie, Stuttgart, 2Olgahospital, Zentrum für angeborene Herzerkrankungen, Stuttgart, 3Universität DuisburgEssen, Uniklinikum Essen, Kinderklinik, Pädiatrische Rheumatologie, Essen, 4 Asklepios Klinik Sankt Augustin, Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, St. Augustin Einleitung. Bis zu 20% der Patienten mit einem Kawasaki Syndrom (KS) entwickeln ohne adäquate Therapie Koronararterienaneursymata (KAA). Mit der Gabe von Immunglobulinen (IVIG) kann diese Rate auf 4% reduziert werden [1]. Beobachtungen an eigenen Patienten zeigen, dass 3 von 59 (5%) Patienten bleibende KAA aufweisen. Bei Hochrisikopatienten kann die KAA Rate allerdings bis zu 96% betragen [2]. Eine unlängst publizierte Studie zeigt nun, dass diese Patientengruppe signifikant weniger KAA entwickelt, wenn in der Initialtherapie Prednisolon zu den IVIG gegeben wird [3]. Methoden. Im Rahmen einer Pub-med-Suche wurde die Literatur zur Behandlung des KS gescreent und Therapiestudien verglichen, die isoliert IVIG mit IVIG plus Steroiden untersuchten.
Ergebnisse. Insgesamt wurden 10 Studien extrahiert. Davon kamen 6 zum Ergebnis, dass eine initiale Kombinationstherapie mit IVIG plus Steroiden eine aneurysmaprotektive Wirkung hat (3–8). Die wichtigste Studie zeigte dass Hochrisikopatienten mit Steroidbehandlung im Vergleich zur nichtsteroidbehandelten Gruppe signifikant weniger Koronarveränderungen aufweisen (3% vs. 23%, p<0,0001; [3]). Auch eine Metaanalyse zeigt diese eindeutige Überlegenheit der Kombinationsbehandlung im Vergleich zur alleinigen IVIG Therapie [14]. Vier Studien wiesen zwar keine signifikante Wirksamkeit im Hinblick auf die Prävention von Koronaraneursymata nach, allerdings zeigte sich eine Reduktion der Entzündungsaktivität [9–12]. Unterschiede in den therapiebedingte Nebenwirkungen wurden in den jeweiligen Therapiearmen nicht beobachtet. Schlussfolgerung. Die vorgestellten Studien zeigen eine metaanalytisch nachweisbare Überlegenheit einer kombinierten Initialtherapie mit IVIG und Steroiden zur Verhinderung von KAA, insbesondere bei Hochrisikopatienten. Dies sollte – angesichts der potenziellen Langzeitschäden für die betroffenen Kinder – Anlass für einen Paradigmenwechsel in der Therapie des KS sein. Eine initiale Therapie bestehend aus IVIG und Prednisolon (2 mg/kg KG) für Hochrisikopatienten ist ratsam. Solange kein spezifischer Score für nichtasiatische Patienten evaluiert ist können die Kobayashikriterien als Surrogatscore dienen. 1. Newburger NEJM 1986 2. Durongpisitkul Pediatr Cardiol. 2003 3. Kobayashi Lancet 2012 4. Shinohara J Pediatr 1999 5. Inoue J Pediatr 2006 6. Okada Eur J Pediatr 2009 7. Ogata Pediatrics 2012; 129 8. Kobayashi Pediatr Infect Dis J 2009 9. Sundel J Pediatr 2003 10. Okada J Pediatr 2003 11. Newburger NEJM 2007 12. Jikibi Eur J Pediatr 2004 13. Kobayashi Cirulation 2006 14. Chen Heart 2013
KR.02 Beschreibung von Rheumaschmerzen durch Kinder – inhaltsanalytische Auswertung subjektiver Schmerzberichte und prozessorientierte Fehleranalyse E. Erbes1, G. Ostkirchen1, H. Diener1 1 Universität Duisburg-Essen, Uniklinikum Essen, Medizinische Fakultät, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Essen Einleitung. Auf der Grundlage der UN-Kinderrechtskonvention, der zufolge Kinder das Recht haben sich zu informieren, sich mitzuteilen und gehört zu werden, wird in dieser Studie Kindern mit einer Erkrankung aus dem rheumatischen Formenkreis die Möglichkeit gegeben, sich in Form eines offenen Interviews zu den erlebten rheumatisch bedingten Schmerzen frei zu äußern. Methoden. 200 Kinder (58 Jungen, 142 Mädchen) im Alter von 5–15 Jahren nahmen während der stationären Behandlung in der Kinder- und Jugendrheumatologie in Sendenhorst an dem Essener-Kinder-SchmerzInterview teil und beschrieben ihre Rheumaschmerzen in eigenen Worten. Die Interviews wurden digital aufgezeichnet, transkribiert und von zwei unabhängigen Ratern mit Hilfe des Regel- und Kategoriensystems analysiert. Die Auswertung der Daten erfolgt entwicklungs-, geschlechts- und schmerzspezifisch. Das inhaltsanalytische Vorgehen wird durch prozessorientierte Fehleranalysen kontinuierlich optimiert. Ergebnisse. Insgesamt wurden 898 Einheiten zur Schmerzbeschreibung generiert. Die Intercoder-Reliabilität der beiden unabhängigen Rater über alle Einheiten ist sehr zufriedenstellend (Krippendorffs α = 0,9388). 15,4% der Einheiten entfallen auf die präoperationale Phase Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts (5–7 J.), 26,9% auf die konkret-operationale Phase (8–10 J.), 26,4% auf die 11- bis 12-jährigen und 31,3% auf die pubertierenden Jugendlichen. Mädchen nutzen zur Beschreibung im Mittel 4,74 Einheiten, Jungen 3,8 Einheiten. Am häufigsten werden rheumatische Schmerzen über die spezifische Kennzeichnung der Schmerzqualität (es brennt, es sticht) beschrieben, die sich in Abhängigkeit vom Geschlecht (Jungen N=63, Mädchen N=156; U-Test = 3461,000; p=0.036) und von der Rezidivität der Schmerzen (liegt vor N=72, liegt nicht vor N=63; U-Test=1555,000; p=0,003) signifikant unterscheiden. Die Schmerzintensität hat im Gegensatz zu den von Schanberg et al. (1997) berichteten Ergebnissen keinen Einfluss auf die genannte Anzahl an Schmerzlokalisationen (UTest = 4558,000; p=0,521). Diese Studie bestätigt die von Abu-Saad und Uiterwijk (1995) veröffentlichten Ergebnissen, denen zufolge sich subjektiv berichtete Intensitäten der Rheumaschmerzen entwicklungsabhängig nicht unterscheiden (Kruskal-Wallis-H-Test, χ2=1,472; p=0,689). Schlussfolgerung. Mit den im Essener Kinder-Schmerz-Interview erfassten Schmerzbeschreibungen wird es möglich, das kindliche Repertoire im Entwicklungsverlauf nachzuzeichnen und systematisch in Abhängigkeit von relevanten Faktoren zu analysieren. Die so gewonnenen empirisch gesicherten Daten helfen, bestehenden Vorurteilen zu begegnen und den für Kinder wichtigen Argumenten Raum zu verschaffen. Die pädiatrische Rheumaanamnese und die rheumaspezifische medizinische Diagnostik profitieren durch dieses Wissen, da durch die empathische Zuwendung und das verständnisvolle Gespräch auch die Adhärenz des Kindes erhöht wird.
KR.03 Antrag auf Vorabprüfung der Leistungspflicht bei Off-Label-Verordnung – Erfahrungen an einem kinderrheumatologischen Zentrum B. Hügle1, L. Croce2, J. Haas1 1 Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, GarmischPartenkirchen, 2Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Controlling, Garmisch-Partenkirchen Einleitung. Behandlungen mit Medikamenten außerhalb der Zulassung sind in pädiatrischen Spezialfächern die Regel. Bei zunehmenden Regressen durch die Krankenkassen und teuren nicht zugelassenen Medikamenten kann so rasch eine für den verschreibenden Arzt existenzbedrohende Situation entstehen. In einem Urteil des Bundessozialgerichtes 2006 wurde ausdrücklich auf die Möglichkeit einer Vorabprüfung hingewiesen (Az. B 6 KA 53/05 B). Am DZKJR wird seit Ende 2011 diese Möglichkeit genutzt, um für die nachbehandelnden und damit verschreibende Ärzte und die Kassen Rechtssicherheit zu erreichen. Ziel dieser Studie ist die Beschreibung der Erfahrungen mit Vorabprüfungen von Therapien außerhalb der Zulassung an einem kinderrheumatologischen Zentrum Methoden. Mittels eines vorgefertigten Formulars wurden Anträge auf Vorabprüfung der Leistungspflicht per Fax/Post an die zuständige Krankenkasse gesendet. Dabei wurde individuell eine wissenschaftliche Begründung unter Beachtung der vom Bundessozialgericht aufgestellten Grundsätze (Az. B 1 KR 37/00 R, 2002) eingetragen. Von Dezember 2011 bis März 2013 wurden alle Anträge in eine prospektive Datenbank eingeschlossen. Aufgenommen wurden die kinderrheumatologische Diagnose, das beantragte Medikament, die Krankenkasse und das Antragsdatum. Außerdem wurde die Antwort der Krankenkasse (eingeteilt in Genehmigung, Genehmigung nach Einspruch, Ablehnung), sowie das Datum der Erstantwort dokumentiert. Ergebnisse. Es wurden 68 Anträge auf Vorabprüfung einer Kostenübernahme gestellt. 10 davon betrafen systemische juvenile idiopathische Arthritiden (JIA), 32 anderen Formen der JIA, 7 juvenile Dermatomyositis, 3 Uveitis und 16 andere Diagnosen. Beantragt wurden TNFBlocker (24), Leflunomid (12), Anakinra (9), Kombinationstherapien und Immunoglobuline (je 6), Canakinumab und Rituximab (je 3) und Tocilizumab (2). Bei 56/68 Anträgen (82%) lagen zum Ende der Auswertung Krankenkassenentscheidungen vor, davon in 36 Fällen Geneh-
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migungen (64%), in 9 Fällen Genehmigungen nach Einspruch (16%), und in 11 Fällen Ablehnungen (20%). Mediane Zeit der Erstantwort der Krankenkassen war 20 Tage (5–68 Tage). In 62% der positiven Antwortschreiben wurde auf Eigenverantwortung des verschreibenden Arztes hingewiesen. Schlussfolgerung. Die Vorabprüfung ist eine praktikable Methode, um Rechtssicherheit für den verschreibenden Arzt und die Kasse zu erreichen. Aufgrund individueller Erfordernisse ist eine Standardisierung des Prozesses jedoch kaum möglich. Krankenkassen sind mit diesem Vorgehen offensichtlich nicht vertraut und kaum in der Lage, eine zeitnahe Bearbeitung zu gewährleisten. Die Planung einer Vorlaufzeit von 3–4 Wochen ist daher empfehlenswert.
KR.04 Use of biologics in pediatric uveitis: changing treatment patterns T. Lutz1, J. Grulich-Henn1, F. Mackensen2 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Heidelberg, 2Universitätsklinikum Heidelberg, Uveitiszentrum, Heidelberg Background. In 2010 we presented data of 3 European centers with a total of 475 children with uveitis. Here we could show that compared to previous studies from the US covering the years 1980–2005, where 6% received treatment with biologics, this increased to 8.8% in the time period from 1990 to 2007. This was supposed to be due to changing treatment patterns since 2000. The aim of the current study was to analyse further change in treatment patterns and use of newer biologics in pediatric uveitis. Methods. Database search. All children (<18 years) with uveitis seen in the interdisciplinary uveitis center from 08/2007 until 12/2012 were included. Medical treatment was evaluated. This was compared to the previously presented cohort of 457 children and also to a published cohort of 527 children from the US (Smith et al 2009). Results. In the study period 301 children with uveitis were treated at the interdisciplinary uveitis center in Heidelberg. Anatomic localisation was posterior in 21 (7%), intermediate in 65 (21.6%), pan in 10 (3.3%) and anterior in 185 (61.5%). 41(13.6%) children recieved biologics during the studied period: 31 adalimumab (ADA), 8 Etanercept (ETA), 4 Infliximab (INFL), 3 Abatacept, and one Tocilizumab. Among those were 32 children with juvenile idiopathic arthritis (JIA) (78%). All 8 Patients were put on ETA for uncontrolled joint disease. Two patients developed uveitis and were switched to ADA or to abatacept. In the remaining 6 Patients uveitis remained controlled during ETA treatment. The other biologics were started for activity of uveitis. Efficacy of treatment was seen in all patients looking at visual acuity, inflammatory activity or prednisone sparing effect. In the adalimumab group, 3 had secondary loss of efficacy and moved on to infliximab (n=2) or to abatacept (n=1). One patient subsequently also failed infliximab and changed to tocilizumab. Conclusion. Frequency of biologic use further increased to 13.6% in the last 5 years as compared to 8.8% in the previous study. Especially in uveitis associated to JIA, which generally is thought to be the most severe form of pediatric uveitis, this has helped to control inflammation and improve and stabilize visual acuity.
KR.05 Multiple Perforationen im Gastrointestinaltrakt bei einem 15-jährigen Patienten mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis unter Behandlung mit Tocilizumab J. Pfeil1, J. Grulich-Henn1, D. Wenning1, T. Breil2, P. Günther2, T. Lutz1 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Heidelberg, 2Universitätsklinikum Heidelberg, Kinderchirurgie, Heidelberg Einleitung. Tocilizumab, ein Interleukin-6-Rezeptor-Antagonist, ist für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) und systemischen juvenilen idiopathischer Arthritis (sJIA) zugelassen. Seltene Nebenwirkungen einer Tocilizumab-Therapie sind gastrointestinale Perforationen, die eine potenziell schwerwiegende Komplikation darstellen. Darmperforationen unter Tocilizumab-Therapie wurden bisher nur bei Erwachsenen, insbesondere bei Patienten mit Divertikulitis beschrieben. Unter Therapie mit anderen Biologika sind Darmperforationen nicht berichtet worden. Methoden. Wir berichten über einen 15-jährigen Jungen, der im Juni 2011 erstmals wegen Oligoarthritis mit hohen CRP-Werten vorgestellt wurde. ANA und RF waren negativ, HLA B27 positiv. Eine Gastroduodenoskopie und Koloskopie hatte im September 2011 unauffällige Befunde ergeben. Bei der Diagnose einer oligoartikulären JIA wurde eine Erstbehandlung mit Steroiden und im Verlauf Methotrexat durchgeführt. Diese Behandlung führte vorübergehend zu einer Verbesserung der klinischen Symptome, aber jegliche Reduktion der Steroiddosis (<0,5 mg/kg/Tag Prednison) führte wieder zu einer klinischen Verschlechterung. Aufgrund der anhaltenden Arthritis und im April 2012 erstmals auftretenden Fieber- Episoden, wurde bei dringendem V. a. eine systemische JIA im Mai 2012 eine Tocilizumab-Therapie eingeleitet. Nur einige Tage danach entwickelte er Magen-Darm-Beschwerden mit Bauchschmerzen und Durchfall. Die Koloskopie vom Juni 2012 zeigte lediglich eine milde Ileitis terminalis. Acht Tage nach der 2. Tocilizumab-Gabe wurde der Patient im Zustand eines akuten septischen Schocks stationär aufgenommen. Klinisch zeigte sich ein akutes Abdomen und es erfolgte notfallmäßig eine Laparoskopie welche multiple Perforationen im terminalen Ileum offenbarte. Der Patient entwickelte ein Multi-Organversagen, welches eine intensivmedizinische Therapie u. a. auch mit Hämodialyse notwendig machte. Unter der Therapie mit Anakinra und inzwischen niedrig dosierten Steroiden ist der Patient nun in kompletter Remission (. Abb. 20). Ergebnisse. Unseres Wissens ist dies der erste Bericht von einer Perforation im Dünndarmbereich bei einem Jugendlichen unter Tocilizumab Behandlung. Bei Erwachsenen mit RA unter Tocilizumab-Therapie traten Perforationen vor allem im unteren Gastrointestinaltrakt auf. Patienten mit Divertikulitis sind dabei am stärksten gefährdet. Unspezifische Magen-Darm-Beschwerden sind kein Ausschlusskriterium für die Verwendung von Tocilizumab. Ein Fallbericht kam sogar zu dem Schluss, dass bei mit rheumatoider Arthritis assoziierten schweren lebensbedrohlichen Diarrhö Tocilizumab zu einer deutlichen Besserung führt. Schlussfolgerung. Pädiatrische Rheumatologen sollten sich dieser potenziell lebensbedrohlichen Komplikation bewusst sein. Eine Therapie mit Tocilizumab sollte vor allem bei Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden oder anderen Risikofaktoren sehr sorgfältig geprüft werden.
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KR.06 Eine prospektive Datenbank für pädiatrische Patienten mit chronischen Schmerzsyndromen – Ergebnisse 8 Wochen nach stationärer multimodaler Schmerztherapie N. Jäger1, E. Wollesen1, E. Schnöbel-Müller1, R. Häfner1, M. Offenbächer2, B. Hügle1, J. Haas1 1 Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen, 2Institut für Medizinische Psychologie, Klinikum der LudwigMaximilians-Universität, München Einleitung. Chronische Schmerzen bei Kindern führen zu erheblichem Leiden und funktioneller Einschränkung, was sich langfristig negativ auf Schulerfolg und Lebensqualität auswirkt. Daraus resultiert eine erhebliche Belastung des Gesundheitssystems durch Diagnostik und ineffektive Therapien. Ein vielversprechender Therapieansatz bei chronischen Schmerzsyndromen ist eine multimodale Behandlung. Ziel dieser Studie ist die Beschreibung einer großen Kohorte von pädiatrischen Patienten mit chronischen Schmerzsyndromen an einem einzelnen Behandlungszentrum (DZKJR). Hier wird die erste Befragung der Patienten 8 Wochen nach Therapieende ausgewertet. Methoden. Von Dezember 2007 bis November 2010 wurden konsekutive Patienten, die sich zur stationären, multimodalen Schmerztherapie im DZKJR vorstellten, in eine prospektive Datenbank aufgenommen. Eingeschlossen wurden alle Patienten mit der bestätigten Diagnose eines generalisierten oder regionalen Schmerzverstärkungssyndroms entsprechend den Kriterien nach Yunus & Masi bzw. Harden. Patienten und ihre Eltern erhielten einen ausführlichen Fragebogen mit den Schwerpunkten: Demographische und sozioökonomische Daten, Schmerz („numeric rating scale“), Lebensqualität (multidimensionaler Schmerzfragebogen für Kinder MPI-K nach Hermann) und funktionelle Einschränkung (C-HAQ). Die Patienten erhielten eine individuelle multimodale Schmerztherapie im stationären Rahmen; der Behandlungszeitraum betrug etwa 3-4 Wochen. In der Folge wurde nach 8 Wochen derselbe Fragebogen ausgefüllt. Diese Daten sowie medizinische Daten wurden in eine auf MS Access basierende Datenbank eingetragen. Die Ergebnisse wurden anhand deskriptiver Statistik und mit non-parametrischen Testmethoden (Wilcoxon signed rank test) analysiert. Ergebnisse. Von 514 eingeschlossenen Patienten wurden 240 nach 8 Wochen erneut befragt (47%). Davon zeigten 45% ein primäres generalisiertes Schmerzsyndrom, 41% ein sekundäres Schmerzsyndrom im Rahmen einer rheumatischen Erkrankung und 14% ein lokalisiertes Schmerzsyndrom. Nach 8 Wochen zeigten die Patienten einen Rückgang der Schmerzintensität im Median von 5/10 auf 4/10 (p<0,001). Im Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts MIP-K fand sich eine signifikante Verbesserung in den Bereichen Schule, Freizeit, Familie und Pflichten (jeweils p<0,001). Die funktionelle Einschränkung war gleichbleibend (vor Behandlung medianer C-HAQ 0,375, nach Behandlung 0,375, p=0,507). Nach 8 Wochen verwendeten 40% der Patienten noch immer regelmäßig Schmerzmedikamente (42% nichtsteroidales Antirheumatikum, 19% Paracetamol, 5% Steroide und je 2% Opioide und Antidepressiva). Schlussfolgerung. Multimodale stationäre Schmerztherapie führt bereits nach kurzer Zeit zu signifikanter Besserung von Schmerzintensität und Lebensqualität. Eine Verbesserung von funktionellen Einschränkungen ist nach 8 Wochen noch nicht nachweisbar.
KR.07 The p38-mediated rapid downregulation of cell surface gp130 expression impairs IL-6 signaling in the synovial fluid of patients with juvenile idiopathic arthritis N. Honke1, K. Ohl1, A. Wiener1, N. Wagner1, S. Wüller1, K. Tenbrock1 1 Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Aachen Background. IL-6 signaling plays an important role in inflammation but is restricted by different regulatory mechanisms. These mechanisms include the decreased availability of gp130, the signal transducing chain of the IL 6 receptor, on the cell surface. The aim of this study was to determine whether the inflammatory environment in the arthritic joint has an impact on monocytic gp130 surface expression and the extent to which regulatory processes in the synovial fluid (SF) can be transferred to an in vitro model. Methods. Flow cytometry and live cell imaging were used to measure the cell surface expression and internalization of gp130. STAT3 phosphorylation was monitored by flow cytometry and western blotting. Results. The level of cell surface gp130 expression on SF monocytes was reduced compared to peripheral blood (PB) monocytes from patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). This reduction could be reproduced by stimulating PB monocytes from healthy donors with SF and was dependent on p38 MAPK. The induction of p38 by IL-1β in PB monocytes interfered with IL-6 signaling due to the reduced cell surface expression of gp130. Conclusion. The results suggest that p38-mediated pro-inflammatory stimuli induce the downregulation of gp130 on monocytes and thus restrict gp130 mediated signal transduction. This regulatory mechanism could be relevant in the inflamed joints of patients with JIA.
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KR.08 SJIA patient characteristics of those who successfully discontinued corticosteroids during Canakinumab treatment: secondary analysis from a pivotal phase 3 trial G. Horneff1, R. Berner2, N. Ruperto3, H. Brunner4, T. Constantin5, N. Wulffraat6, J. Anton7, J. Barash8, F. Corona9, R. Cuttica10, M. Desjonqueres11, M. Fischbach12, M. Alessio13, A. Chieng14, W. Emminger15, E. Haddad16, K. Lheritier17, K. Abrams18, J. Hruska17, D. Kim18, A. Martini19, D. Lovell4 1 Asklepios Klinik Sankt Augustin, Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, St. Augustin, 2Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dresden, 3 Instituto G. Gaslini, Pediatria II and University of Genoa, Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO), Genova, Italy, 4Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, UC Department of Pediatrics, Cincinnati, United States of America, 5Semmelweis University, Faculty of Medicine, Budapest, Hungary, 6University Medical Centre Utrecht, Wilhelmina Children’s Hospital, Department of Pediatric Immunology, Utrecht, The Netherlands, 7University Children’s Hospital, Pediatric Rheumatology, Barcelona, Spain, 8Hebrew University, Pediatric Day Care, Kaplan Medical Center, Rehovot, Jerusalem, Israel, 9La Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italy, 10Hospital de Pediatría Pedro de Elizalde, Rheumatology Section, Buenos Aires, Argentina, 11Hôpital Femme Mère Enfant, Lyon, France, 12Children’s Dialysis Center, Strasbourg, France, 13 Azienda Ospedaliera Universitaria, Settore di Reumatologia, Napoli, Italy, 14 Central Manchester University Hospitals, Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester, United Kingdom, 15Universitätsklinik f. Kinder- u. Jugendheilkunde, Wien, Österreich, 16CHU Saint-Justine, Montreal, Canada, 17 Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland, 18Novartis Pharmaceuticals Corporation, New Jersey, United States of America, 19Ospedale Gaslini Genova, Genova, Italy Background. Interleukin-1β (IL-1β) is a key driver in the pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA). Canakinumab (CAN), a selective fully human anti-IL-1β monoclonal antibody, has been shown to be efficacious in the treatment of SJIA [1]. Corticosteroids (CS) are a mainstay of therapy for SJIA, however due to the well-known long-term side effects, reduction of CS dosage is desirable. Objectives. To assess patient features associated with CS discontinuation during CAN therapy. Methods. Patients (2–19 years of age) with active SJIA received s.c. CAN (4 mg/kg to 300 mg max) every four weeks during the maximum 20week CS-tapering phase [1]. CS tapering was to be initiated when at least an adapted ACR50 was achieved and no fever. Results. At baseline 128/177 Patients used CS, the median CS dose was 0.27 mg/kg/day (range: 0.02, 1.00). A total of 92/128 (72%) patients using CS at baseline entered the CS-tapering phase, and 57/128 (44.5%; p<0.0001; 90%CI; 37.1, 52.2; [1]) qualified as CS-tapering successes (primary endpoint). At the end of CS-tapering phase 42 Patients were CSfree and 24 had CS dose ≤0.2 mg/kg/day. The 42 Patients achieving CSfree status vs. CS users at baseline (n=128) were somewhat older [median age 9 vs. 8 years, and 7/42 (16.7%) vs. 39/128 (30.5%) were <6 years]. Additionally, the CS-free patients (n=42) vs. all CS patients (n=128) had at baseline [values are all median (interquartile range)]: fewer joints with active arthritis, 7 (10) vs. 11 (20); lower physician’s global assessment of disease activity, 62 (24) vs. 71.5 (25); limited range of motion of 5.5 (10) vs. 10 (25). A total of 10/17 Patients from Germany used CS at baseline; 6/9 (67%) patients who entered CS-tapering qualified as CS-tapering successes. Association of CS-free status and initial CAN response as well other baseline features will be provided. Conclusion. Canakinumab allowed for successful tapering of CS within 20 weeks in a sizable portion of patients with SJIA and active systemic features requiring CS for disease control. Successful CS discontinuation was more common among somewhat older patients, those with lower physician global ratings, and fewer affected joints at baseline.
1. Ruperto N et al (2012) Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 367:2396–406
KR.09 ANTI-IL-6-Therapie erscheint effizient und sicher bei CINCA G. Dückers1, K. Sinha2, V. Soditt3, G. Ganser4, T. Niehues1 1 HELIOS Kliniken Krefeld, Krefeld, 2HELIOS Kliniken Wuppertal, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Wuppertal, 3Städtisches Klinikum Solingen, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Solingen, 4Nordwestdeutsches Rheumazentrum, St. Josef-Stift, Abt. Kinder- und Jugendrheumatologie, Sendenhorst Einleitung. CINCA basiert auf einer dysregulierten IL1-Synthese und viele Patienten sprechen auf IL1 Inhibition an. Die Bedeutung anderer inflammatorischer Cytokine in der Pathogenese des CINCA ist weniger klar. Methoden. Ein 13 Jahre alter Junge aus gesunder, nichtkonsanguiner Familie leidet seit dem ersten Lebensjahr an schweren autoinflammatorischen Symptomen: persistierendes Fieber, Polyserositis, Urtikaria, Arthritis, Entwicklungsverzögerung, Innenohrschwerhörigkeit und Hepatosplenomegalie. Aufgrund der Klinik und des Genotyps [heterozygote Mutation (CAG) >Lysin (AAG)-p.Gln703Lys/Q705K Substitution in Exon 3 of NLPR3) wurde die Diagnose CINCA gestellt. Andere hereditäre Fiebersyndrome wurden molekulargenetisch ausgeschlossen. Ungeachtet intensiver Therapie (NSAR, GC Pulse, MTX, Anakinra und Canakinumab) wurde keine dauerhafte Kontrolle der Autoinflammation erreicht. Erst der Einsatz von Tozilizumab, einem IL-6 Rezeptor-Antagonist, ließ rasch alle Zeichen der Autoinflammation verschwinden. Normalisierung von BSG und Serum Amyloid innerhalb von Tagen. Schließlich war es dem an einer Cryopyrinopathie erkrankten Jungen möglich, im Winter einen Schneemann ohne jegliche Arthritis zu bauen. Der Patient ist seit mehr als 6 Monaten in klinisch beschwerdefreien Zustand ohne unerwünschte Arzneimittelwirkung. Ergebnisse. Dies ist der allererste Bericht über einen Patienten mit CINCA, der klinische Remission mit der Inhibition von IL6 erreicht und diese über 6 Monate ohne relevante Nebenwirkungen behält. Schlussfolgerung. Wenn Canakinumab die Autoinflammation in CINCA nicht kontrollieren kann, erscheint die Inhibition von IL-6 als eine mögliche Alternative. Der Mechanismus von Tozilizumab in Cryopyrinopathien bedarf der pathophysiologischen Klärung.
KR.10 Methotrexatintoleranz bei Patienten mit juveniler idiopatischer Arthritis – Häufigkeit und Gegenmaßnahmen A. Scheuern1, J. Haas1, B. Hügle1 1 Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen Einleitung. Methotrexat ist das meistverwendete Medikament zur Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA). Es zeigt nachweislich Wirksamkeit mit vergleichsweise geringen Nebenwirkungen. Die Beendigung der Therapie bei Kindern erfolgt hauptsächlich aufgrund von Verweigerung der Einnahme wegen zunehmenden Ekels. Seit kurzem steht ein validiertes Werkzeug zur Erfassung dieser MTX-Intoleranz (MISS) zur Verfügung. Ziel der Studie ist die Beschreibung der Häufigkeit von MTX-Intoleranz und der elterlichen Gegenmaßnahmen bei pädiatrischen Patienten mit JIA an einem kinderrheumatologischen Zentrum. Verlaufskontrollen über 6 Monate nach Einschluss sind geplant. Methoden. Es wurden konsekutive Patienten, die am Deutschen Zentrum für Kinder- und Jugendheilkunde im Zeitraum Oktober 2012 bis März 2013 aufgenommen wurden eingeschlossen. Einschlusskriterien waren 1) eine bestätigte Diagnose JIA und 2) Therapie mit Methotrexat über mindestens 3 Monate. Ausschlusskriterien waren sonstige Erkran-
kungen, die zu Übelkeit und/oder abdominellen Beschwerden führen können und begleitende Medikamente, die Übelkeit auslösen können (ausgenommen: Biologika und nichtsteroidale Antiphlogistika). Es wurden folgende demographische Daten erhoben: Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Körpergröße, Alter bei Diagnose, Dauer der Erkrankung, MTX-Dosis, Art der Verabreichung. Methotrexatintoleranz wurde anhand eines ins Deutsche übersetzten MISS-Fragebogen erhoben, gleichzeitig wurden die Eltern nach verwendeten Gegenmaßnahmen befragt, eingeteilt in: heimliche Gabe, Geschmacksüberdeckung, Antiemetika und alternative Therapien. Die Ergebnisse wurden anhand deskriptiver Statistik, χ2-Test und Student‘s T-Test analysiert. Ergebnisse. Es wurden 74 Patienten eingeschlossen (71% weiblich, Durchschnittsalter 9,23±4,0 Jahre, mediane Krankheitsdauer 3,4 (0,9– 13,4) Jahre). Die erste Gabe von MTX lag im Median 2,6 (0,3–12,2) Jahre zurück (42% subkutane Gabe), die mediane Dosis lag bei 12,5 (8,4–16,5) mg/m2 Köperoberfläche. 48,6% zeigten eine Methotrexatintoleranz (MISS ≥6) mit einem Median von 11 (6–32). Es zeigte sich keine Korrelation zu Alter, Alter bei Diagnosestellung, Dauer der MTX-Therapie, Dosis und Art der Verabreichung. Eltern von Patienten mit MTX-Intoleranz setzten in 35% der Fälle heimliche Gabe, in 32% der Fälle Geschmacksüberdeckung, in 32% der Fälle Antiemetika und in 16% alternativmedizinische Präparate ein. Schlussfolgerung. Eine Methotrexatintoleranz findet sich in dieser Kohorte ähnlich wie in der Literatur in etwa der Hälfte der Patienten, die mit MTX behandelt werden. Ein Zusammenhang mit Dauer der Therapie oder Art der Verabreichung findet sich nicht. Eltern versuchen hauptsächlich, den Geschmack von MTX zu überdecken oder die Gabe zu verheimlichen.
KR.11 Uveitis intermedia und multiple Sklerose A. Holl-Wieden1, D. Buhlbuck2, M. Häußler3 1 Kinderklinik und Poliklinik der Universität Würzburg, Kinderrheumatologie, Würzburg, 2Universitätsklinikum Würzburg, Augenklinik, Würzburg, 3 Universitätsklinikum Würzburg, Kinderklinik, Würzburg Einleitung. Die Uveitis intermedia kann mit infektiösen und nichtinfektiösen Systemerkrankungen assoziiert sein. Die Uveitis intermedia kann einer multiplen Sklerose vorausgehen oder auch im Verlauf einer multiplen Sklerose auftreten. Wir berichten über ein Mädchen mit Uveitis intermedia links bei der nach einem Krankheitsverlauf von 2 Jahren ein KIS = klinisch isoliertes Syndrom (möglicher erster Schub einer multiplen Sklerose) aufgetreten ist. Ergebnisse. Bei unserer Patientin wurde im Alter von 13 Jahren eine Uveitis intemedia und anterior links diagnostiziert. Im Glaskörper links zeigten sich massiv Entzündungszellen und Snowballs. In der Vorderkammer waren vereinzelt Entzündungszellen. Der Visus war links deutlich reduziert (Visus li 0,4, re 1). Es ergab sich kein Anhalt auf eine Infektion oder Sarcoidose. Es erfolgte eine Behandlung mit Corticosteroiden, MTX und wegen fehlender Besserung im Verlauf zusätzlich mit Ciclosporin. Hierunter kam es zu einer Stabilisierung der Uveitis mit Visusanstieg (Visus li 0,9). Aber wiederholte Versuche der Reduktion der niedrigdosierten oralen Corticosteroidtherapie führten jeweils zum Wiederaufflammen der Uveitis. Zwei Jahre nach Erstdiagnose entwickelte das Mädchen Kribbelparästhesien am Rumpf, den Oberarmen und den Füßen. Zu diesem Zeitpunkt wieder Verschlechterung der Uveitis li und Visusabfall auf Handbewegungen. Die visuell evozierten Potentiale waren auffällig. MRT Schädel und Wirbelsäule zeigten mehrere umschriebene Signlanhebungen vereinbar mit einer demyelinisierenden Erkrankung Im Liquor wurden oligoklonale Banden nachgewiesen. Die Diagnose eines KIS (klinisch isoliertes Syndrom) wurde gestellt. Es erfolgte 2-mal eine Methylprednisolonstoßtherapie (Abstand von 4 Wochen). Hiernach war die Patientin neurologisch unauffällig. Es wurde eine Behandlung mit Interferon beta-1a (Rebif ®) begonnen welche bei der Behandlung der multipen Sklerose aber auch Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts der Uveitis bei multipler Sklerose erfolgreich eingesetzt wird. MTX und Ciclosporin wurde abgesetzt. Jetzt, 6 Monate nach Beginn der Behandlung ist kein neuer Schub aufgetreten, die Uveitis intermedia ist trotz Reduktion der niedrigdosierten Corticosteroide stabil. Schlussfolgerung. Bei Patienten mit Uveitis intermedia sollte an eine mögliche Assoziation mit Multipler Sklerose gedacht werden. Eine Therapie mit Interferon beta-1a kann bei einer mit einer Multiplen Sklerose assoziierten Uveitis erfolgreich sein.
KR.12 Color Coded B-Flow zur Darstellung der Hypervaskularisation bei juveniler idiopathischer Arthritis D. Windschall1, R. Jähnig1 1 Asklepios Klinik Weißenfels, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Weißenfels Einleitung. Die B-Flow-Sonographie ist eine neuere Ultraschalltechnik, mit der durch einen Subtraktionsvorgang von Bildsequenzen die Hypervaskularisation im entzündeten Gelenk nachgewiesen werden kann. Durch Überlagerung einer Farbskala (Color Coded B-Flow) kann die Vaskularisation gegenüber dem Weichteilgewebe hervorgehoben werden. Unsere Pilotstudie untersuchte erstmals die Anwendung zur Darstellung der Hypervaskularisation in den Sehnen und Gelenken von Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA). Methoden. In den Jahren 2012 und 2013 wurden insgesamt 22 entzündete Gelenke und Sehnen von Patienten mit JIA unterschiedlicher Subkategorien untersucht. Neben dem B-Mode-Verfahren wurde bei allen Gelenken zur Darstellung der Vaskularisation die farbkodierte B-Flow-Technik und im Vergleich das Power-Doppler-Verfahren eingesetzt. Die Befunde wurden jeweils von zwei unabhängigen erfahrenen Untersuchern in 3 Schweregrade eingestuft (0 = kein/kaum Farbsignal; 1 = leicht vermehrtes Farbsignal im Gelenk/in der Sehne; 2 = stark vermehrtes Farbsignal im Gelenk/in der Sehne) und verglichen. Ergebnisse. In insgesamt 22 klinisch aktiven Gelenken und angrenzenden Sehnen bei Kindern mit JIA konnte von beiden Untersuchern im Power-Doppler eine Hypervaskularisation nachgewiesen werden [Untersucher A Grad 1 (n=7), Grad 2 (n=15); Untersucher B Grad 1 (n=3), Grad 2 (n=19)]. Mit dem B-Flow-Verfahren wurde in ebenfalls allen klinisch aktiven Gelenken eine Hypervaskularisation dargestellt [Untersucher A Grad 1 (n=6), Grad 2 (n=16); Untersucher B Grad 1 (n=5),Grad 2 (n=17)]. Eine übereinstimmende Graduierung zwischen Powerdoppler und B-Flow ergab sich bei Untersucher A bei 19 von 22 Patienten (86%), bei Untersucher B bei 20 von 22 Patienten (91%). Schlussfolgerung. Anhand unserer Pilotstudie konnte gezeigt werden, dass mit der farbkodierten B-Flow-Sonographie eine neue sichere Ultraschallmethode zur Darstellung der Hypervaskularisation bei JIA zur Verfügung steht. Vorteile dieser Methode im Vergleich zum Power-Doppler-Verfahren liegen in der besseren Ortsauflösung und einer fehlenden Gefäßwandüberschreibung (Blooming-Effekt).
KR.13 Lower-leg paresthesia in 12-year-old boy triggered by standing: atypical manifestation of primary Raynaud phenomenon successfully treated with amlodipine A. Janda1, R. Elling1, G. Freund2, R. Berner3, P. Henneke4, M. Hufnagel4 1 University Medical Center, Department of Pediatric Infectious Diseases and Rheumatology, Center of Chronic Immunodeficiency, Freiburg i. Br., 2 University Heart Center Freiburg – Bad Krozingen, Department of Cardiology and Angiology I, Freiburg i. Br., 3Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dresden, 4Universitätsklinikum Freiburg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Freiburg i. Br. A 12-year-old boy presented with nocturnal tingling paresthesia affecting his feet and his calves. No excessive leg movements were noted at night. Within a few months, his symptoms worsened. The paresthesia occurred both during the day and at night. Moreover, the paresthesia came to be triggered by merely standing up. Affecting a sharply demarcated area not corresponding to dermatomes, symptoms resolved promptly with movement. The paresthesia was associated with local skin erubescence in spots that slowly began spreading all over the affected area. Symptoms did not occur while the patient was seated. Mild painless swelling around both of the ankles was noticed in the evenings. Approximately one and a half years after the initial manifestation, painful triphasic color changes of all fingers and toes triggered by cold or stress occurred. The family history was positive only for psoriasis. Extensive laboratory studies excluded inflammatory and hematological conditions as well as occlusive arterial diseases known to be associated with secondary Raynaud‘s phenomenon. Polyneuropathy and other neurological disorders were excluded as well. Inflammatory joint disease suspected from the initial imaging with magnetic resonance of the feet and ankles was not confirmed by repeated investigations and scintigraphy. The only consistent abnormality was a reduced pulse amplitude corresponding to vasospasm, which was revealed by photoplethysmography of toe vessels. Additionally, paradoxical amplitude reduction after application of nitroglycerine was seen in finger vessels. Placing his hands or feet in cold water did not trigger Raynaud‘s phenomenon. Initial treatment with non-steroid anti-inflammatory drugs, topical isosorbiddinitrate and local steroid instillation (suspicion of inflammation of tibialis posterior tendon) was ineffective. Systemic therapy with the calcium channel blocker amlodipine was initiated. The initial dosing of 5 mg (0.09 mg/kg/day) was slowly increased to 15 mg (0.27 mg/kg/day) which lead to complete resolution of the patient‘s ailments. After three years of pharmacotherapy and 1.5 years in remission, a weaning off the treatment is planned. Based on the patient‘s positive response to calcium channel blocker, we conclude that the lower-leg paresthesia was of vascular origin and can be considered an atypical presentation of Raynaud‘s phenomenon.
KR.14 Langzeitverlauf der Enthesitis-assoziierten Arthritis – Erfahrungen an einem kinderrheumatologischen Zentrum N. Cocchi1, R. Häfner1, J. Haas1, B. Hügle1 1 Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen Einleitung. Die Enthesitis-assoziierte Arhritis als „Jugendform“ der adulten Spondyloarthritis manifestiert sich meist als periphere Arthritis und Enthesitis. Ein Teil der Patienten geht in die Erwachsenenform über, während viele Patienten im späteren Leben symptomfrei sind. Das Ziel der Studie ist die Beschreibung von Präsentation und Langzeitverlauf einer Kohorte von pädiatrischen Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis an einem kinderrheumatologischen Zentrum.
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Methoden. Die Datenbank des Deutschen Zentrums für Kinder- und Jugendheilkunde wurde durchsucht nach Patienten mit der Diagnose „Enthesitis-assoziierte Arthritis“ entsprechend den ILAR-Kriterien mit mindestens einer Aufnahme im Zeitraum Januar 2009 bis Dezember 2012 und einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 4 Jahren nach Diagnosestellung. Es wurde eine retrospektive, aktengestützte Erhebung durchgeführt und folgende Daten extrahiert: Alter, Geschlecht, Diagnose, Nebendiagnosen, Zeitpunkt der Erstdiagnose, Zeitpunkt der ersten Symptome, HLA-Status, Therapie, Verlaufsdaten (Anzahl aktive Gelenke, Vorliegen von Enthesitis), Spondyloarthritis, sonstige axiale Beteiligung, medikamentöse Therapie, Entwicklung einer Psoriasis/ CED. Remission wurde definiert als Fehlen von Arthritis und Enthesitis sowie normalen Werten für BSG und CRP. Die Ergebnisse wurden anhand deskriptiver Statistik analysiert. Ergebnisse. Von 93 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis im Untersuchungszeitraum wurden 18 Patienten über mehr als 4 Jahre verfolgt, mit Durchschnittsalter 9,9±2,6 Jahre bei Diagnose. Diese waren zu 95% männlich und waren in 84% positiv für HLA B-27. Die Dauer von ersten Symptomen bis zur Diagnosestellung JIA betrug im Median 7 Monate (0–108). Bei erster kinderrheumatologischer Vorstellung erhielten lediglich 3/18 (17%) die Diagnose Enthesitis-assoziierte Arthritis. Die mediane Zeit bis zur letzten Vorstellung war 6,8 Jahre (4,5–17,3 Jahre). 89% erhielten als Therapie im Verlauf NSAR, 83% DMARDS und 44% Biologika. 61,1% der Patienten waren bei letzter Vorstellung in Remission. 44% entwickelten eine Sakroileitis, 17% eine nachgewiesene Entzündung an der Wirbelsäule (Arthritis der Facettengelenke in einem Fall, Arthritis der HWS in zwei Fällen), 0% eine Psoriasis oder chronisch-entzündliche Darmerkrankung. Eine akute Uveitis fand sich bei 17% im Verlauf. Schlussfolgerung. Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis zeigen einen chronischen Verlauf mit hohem Bedarf an antirheumatischen Medikamenten. Die Diagnose einer Enthesitis-assoziierten Arthritis kann bei einem Großteil der Patienten erst im Verlauf gestellt werden. Eine Sakroileitis tritt bei fast der Hälfte dieser Patienten im Beobachtungszeitraum auf.
KR.15 Successful use of tocilizumab in the treatment of refractory juvenile dermatomyositis (JDM): a case report T. Schwarz1, A. Holl-Wieden1, H. Girschick 2, M. Prelog3 1 Kinderklinik und Poliklinik der Universität Würzburg, Abteilung für pädiatrische Rheumatologie und Osteologie, Würzburg, 2Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Berlin, 3Universitätsklinikum Würzburg, Kinderklinik, Würzburg Background. The initial treatments of choice for JDM are high-dose corticosteroids and methotrexate. However, no consensus exists about second line therapeutic options in refractory or recurrent cases. Results. We present a 9-year-old boy who was diagnosed with JDM due to severe proximal muscle weakness, dysphagia, a heliotrope rash, Gottron’s sign, nail teleangiectasia and a characteristic muscle biopsy. Creatine kinase levels were within normal range and no antinuclear antibodies were present. Over a period of seven years, the patient was treated with high-dose corticosteroids, methotrexate, intravenous immunoglobulins, oral steroids, mycophenolate mofetil, rituximab and infliximab. Despite all treatment efforts, skin and muscle inflammation persisted and the boy developed severe subcutaneous calcifications, rendering him wheelchair-bound. As IL-6 production correlates with disease activity in adult and juvenile DM, treatment with tocilizumab (8 mg/kg every 4 weeks) was initiated, leading to a complete resolution of skin inflammation within 6 months. Within 12 months of treatment, the Disease Activity score (DAS) decreased from 16 to 9 (out of 20), the Childhood Myositis Assessment scale (CMAS) increased from 17 to 27 (out of 52) and the Kendall Manual Muscle test (MMT) increased from 60 to 75 (out of 80). In daily life the wheelchair was no longer necessary.
Treatment was well tolerated but accompanied by a moderate increase in liver transaminase activities. Interestingly, therapy with rituximab was associated with a decline in IgM levels only, whereas IgG and IgA stayed markedly elevated. In contrast, following initiation of tocilizumab treatment, IgG levels rapidly declined to normal range, emphasizing the role of the humoral immune system in the pathogenesis of DM. Conclusion. Taken together, treatment of a severely affected JDM patient with tocilizumab was safe, well tolerated and led to a significant improvement in disease activity. Further investigations of IL-6-blocking agents as a treatment option in otherwise therapy-resistant JDM patients are warranted.
KR.16 Functional capacity of JIA patients with an initial adjustment to an anti-TNF-alpha therapy F. Kreuzpointner1, M. Hartmann2, D. Rosenbaum3, A. Schwirtz4, J. Haas2 1 Technische Universität München, Deutsches Zentrum für Kinder- Jugendrheumatologie, Fachgebiet für Biomechanik im Sport, Fachgebiet für trainingswissenschaftlicher Diagnostik, München, 2Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen, 3Universität Münster, Institut für Experimentelle Muskuloskelettale Medizin, Münster, 4 Teschnische Universität München, Fachgebiet Biomechanik im Sport, München Background. Thirty three percent of patients with polyarticular JIA are treated with biologics [2]. Despite substantial improvement achieved by anti-TNF-α treatment according to disease activity [1] patients have joint-specific impairments. This factor should be considered when analyzing the functional effects on joint limitations while performing daily activities. Methods. In a prospective study on polyarticular JIA patients treated with anti-TNF-α therapies plus functional therapies we study the longitudinal effects on joint function. The measurements include 3-d gait analysis (eight Vicon F40 cameras, OMG, London, balance control (S3-check, TST, Großhoeflein), pedobarography (emed plate (4sensors/ cm², Novel, Munich), daily activity assessment (Step Watch, Orthocare Innovations, OK USA), ACR pedi and joint mobility testing. We here present the cross-sectional data of the first 17 Patients (15.0±3.1 yrs, 162.7±14.6 cm, 60.0±17.2 kg, pain-level: 4.8±1.7/10 VAS, active joints: 6.2±5.9, CHAQ: 0.4±0.4). Results. Preliminary results demonstrate that the ability to walk is slightly limited. Patients have a reduced push off power generation within the ankle joint (patients: 3.4±1.4 W/kg; healthy controls: 4.5±0.9 W/ kg). Further on they show limited sensory motor control and stability in comparison to patients with an inactive disease status while performing balance tests (patients: sensory index: 2.9±1.0, stability-index: 3.7±1.1, patients with inactive status: sensory-index: 2.1±0.8, stability index: 3.0±1.0 (p<0.05). Note: lower indices values are better results. Conclusion. It is one of the first studies which show functional joint-specific deficits during every day activities in patients who receive an initial anti-TNFα-therapy. The limited stability and motor control might be due to limited joint integrity in the ankle joint. This is supported by the impaired push off function while walking. The next study step will show possible effects of the anti-TNFα-therapy. The authors would like to thank Pfizer for supporting the study. Furthermore the authors would like to thank the „Deutsche Kinder-Rheumastiftung“. 1. Hashkes PJ et al (2010). Nat Rev Rheumatol 6(10):561–571 2. Minden K et al (2013) Z Rheumatol
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Abstracts KR.17 Effects of a standardized whole body home-exercise therapy for patients with an inactive JIA F. Kreuzpointner1, M. Hartmann2, A. Schaible2, M. König3, M. Georgi3, M. Spamer3, S. Schrödl2, A. Schwirtz4, J. Haas2 1 Technische Universität München, Deutsches Zentrum für Kinder- Jugendrheumatologie, Fachgebiet für Biomechanik im Sport, Fachgebiet für trainingswissenschaftlicher Diagnostik, München, 2Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen, 3Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Physiotherapie, GarmischPartenkirchen, 4Teschnische Universität München, Fachgebiet Biomechanik im Sport, München Background. The role of sport as a therapeutic tool in treating patients with JIA is becoming more important recently [2]. Effects of exercise therapy are reviewed beneath others by Takken et al. [3]. They state that short-term effects look promising but the effects of long-term studies remain unknown. Methods. The preventive mobility workout (PMW) is a whole body home-exercise-therapy (10 min each day) for patients with an inactive diseases status. It counteracts the deficits which were observed during functional studies in the past [1]. It consists of exercises for muscular strengthening (squads: hamstring to quadriceps ratio), hamstring flexibility (lift and raise), core stability (prone bridge – time-to-failure), shoulder griddle mobility (horizontal extension) and ankle joint integrity (mechanical power while walking). Until now we have analyzed 18 Patients [nine of the treatment group (tg) and nine of the control group (cg) – (tg:12.7±1.6 a,152.3±9.5 cm,44.9±13.3 kg, time since diagnosis:68.0±29.1 month; cg:14.0±2.8a,162.0±5.4 cm,51.8±6.4 kg, time since diagnosis:62.4±42.8 month)]. For statistical analysis an Anova was calculated and the level of statistical significance was set to p<0.05. Results. Preliminary results show a group effect of the PMW for the hamstring to quadriceps ratio (h-q-r) for the right side (p<0.05) and a tendency for the left side (p=0.065). The h-q-r for the right side has changed in the tg and cg from 1.6±0.3 to 2.0±0.6 and from 2.1±0.6 to 1.6±0.3, respectively. It has changed for the left side in the tg and the cg from 1.9±0.5 to 1.6±0.3 and from 1.5±0.2 to 1.7±0.3, respectively. All other parameters regarding flexibility or joint integrity show low or no effects. Conclusion. We have re-tested n=18 out of 75 so far and the PMW training show little training-effects. The preliminary results might be a reasonable proof for long-term effects. A possible reason for the little effects might be that patients are supposed to train every day but the training diaries show that they exercise approximately three times a week. The authors would like to thank the „Deutsche Kinder-Rheumastiftung“ for supporting the study. 1. Hartmann M et al (2010) Int J Pediatr pii:835984. (Epub 2010 Sep 2.) 2. Hartmann M et al (2012) Aktuelle Rheumatologie 37:154–60 3. Takken T et al (2008) Eur J Phys Rehabil Med 44(3):287–297
Tab. 7 | KR-18 Activity
Damage
Anterior chamber cells Flare
Yes
No
Yes
Yes
Visual acuity
Yes
Yes
Synechiae
Yes
Yes
Cataract Macular edema
No Yes
Yes yes
Ocular hypotony Ocular hypertension
Yes
Yes
Yes
Yes
Glaucoma Disc edema
No Yes
Yes Yes
Band keratopathy Epiretinal membranes CHAQ
No
Yes
No
Yes
Yes
Yes
Number of medications Number of eye drops Overall uveitis disability VAS
Yes
No
Yes
No
No
Yes
Comment
If persisting (>6 months)/in the absence of other inflammatory signs it may indicate irreversible damage If persisting (>6 months) in the absence of other inflammatory signs it may indicate irreversible damage New appearance indicate activity, if it persist over 6 months than it represent damage New appearence inidicate activity, if persisting (>6 months) in the absence of other inflammatory signs it may indicate irreversible damage
May also be related to medication! Can only be counted as damage after discontinuation of local steroids for >2 weeks It counts as damage , if persisting over 6 months
Increase in the score reflects activity, if it persist over 6 months then damage
KR.18 Proposed criteria for activity, damage and impact of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis: consensus effort from the multinational interdisciplinary working group of uveitis in childhood (MIWGUC) I. Foeldvari1, A. Heiligenhaus2, C. Edelstein3, J. Anton4, T. Saurenmann5, B. Bodaghi6, K. Kotanemi7, S. Nielsen8, G. Brumm9, E. Rabinovich10, A. Ramanan11 1 Hamburger Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Kinder- und Jugendrheumatologie, Hamburg, 2Augenklinik, münster, 3Great Ormond Street Hospital, Ophthalmology, London, United Kingdom, 4University Children’s Hospital, Pediatric Rheumatology, Barcelona, Spain, 5University Children’s Hospital, Head Pediatric Rheumatology, Zürich, Switzerland, 6 University of Paris, Ophthalmology, Paris, France, 7University Childrens
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Hospital, Ophthalmology, Helsinki, Finnland, 8Universitiy Children’s Hospital, Pediatric Rheumatology, Copenhagen, Danmark, 9University Hospital, Ophthalmology, Hamburg, 10University Childrens Hospital, Pediatric Rheumatology, Durham, United States of America, 11University Childrens Hospital, Pediatric Rheumatology, Bristol, United Kingdom Background. Uveitis is the most common extraartricular manifesation of juvenile idiopathic arthritis (JIA). Uveitis, a potentially blinding disorder, is present in approx 10–18% of JIA patients. Despite advances in treatment of childhood arthritis there are no definitions for assessment of activity, damage and impact. The purpose of our efforts was to develop and gain consensus on such definitions. Methods. At the second consensus meeting of the MIWGUC group, using a Delphi method we developed definitions for activity, damage and impact of disease based on already published outcome measures [1]. Results. The following items were included. The items were derived from the previously proposed and already published list of outcome measures [1] item indicating uveitis (. Tab. 7): Conclusion. We will validate these proposed definitions prospectively in a JIA associated uveitis cohort. Based on the results, we will weight these measures to develop an overall scoring system. 1. Heiligenhaus A et al (2012) Arthritis Care Res (Hoboken) 64:1365
KR.19 The Toll-like receptor 4 agonist MRP8/14 protein complex (Calprotectin) in autoinflammation: potential biomarker in chronic nonbacterial osteomyelitis – a case report J. Brunner1 1 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Abt. für Allgemeine Pädiatrie, Innsbruck, Österreich Background. The cytoplasmic S100 proteins derived from cells of myeloid origin. Calprotectin (MRP8/14 protein complex) might be a biomarker either for autoinflammation and autoimmunopathy. Since autoinflammatory diseases might be a diagnostic challenge calprotectin may be helpful in the diagnosis of autoinflammatory diseases. Chronic nonbacterial osteomyelitis (CNO) is an autoinflammatory, noninfectious disease. CNO describes a wide spectrum from a monofocal bone lesion to the chronic recurring multifocal osteomyelitis (CRMO). Laboratory and histopathological findings are nonspecific. In some patients systemic inflammatory signs such as elevated acute phase proteins cannot be found. Objectives. To test the ability of Calprotectin (MRP8/14 protein complex) serum concentrations to monitor disease activity in patients with CNO. Methods. Serum concentrations of Calprotectin (MRP8/14 protein complex) in a patient with CNO were determined by a sandwich ELISA. Results. Calprotectin (MRP8/14) level were raised heralding active disease when acute phase proteins (CrP, erythrocyte sedimentation rate). The calprotectin level was 7872.7 ng/ml (normal range 0–3000 ng/ml) Conclusion. Calprotectin (MRP8/14) serum concentrations correlate closely with disease activity and may herald a flare before clinical manifestation. Therefore, MRP8/14 serum concentrations are a biomarker indicating disease activity in CNO patients.
KR.20 Magnetresonanztomographische Auffälligkeiten und Therapiemöglichkeiten bei Patienten mit juveniler linearer Sklerodermie des Kopfes M. Moll1, M. Alber2, J. Thomas1, C. Schütz3, T. Naegele4, A. Gawaz5, J. Kümmerle-Deschner1 1 Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Tübingen, 2Universitätsklinikum Tübingen, Neuropädiatrie, Tübingen, 3 Universitätsklinikum Ulm, Pädiatrie, Ulm, 4Universitätsklinikum Tübingen, Neuroradiologie, Tübingen, 5Universitäts Hautklinik Tübingen, Dermatologie, Tübingen Einleitung. Die Lineare Sklerodermie ist der häufigste Subtyp der juvenilen lokalisierten Sklerodermie. Sie tritt meist an den Extremitäten aber auch am Kopf auf und wird dann „en coup de sabre“ variety (ECDS) bzw. bei hemifazialer Atrophie der Haut und des Unterfettgewebes „Parry-Romberg-Syndrom“ (PRS) genannt. Assoziierte Symptome wie Krampfanfälle und Augenauffälligkeiten treten bei beiden Formen der juvenilen linearen Sklerodermie des Kopfes mit gleicher Häufigkeit auf. Methoden. Wir berichten über cerebrale Veränderungen und Behandlungsstrategien bei Patienten mit diesem Krankheitsbild. Ergebnisse. Befunde und Therapie bei 7 Patienten mit linearer Sklerodermie des Kopfes: MRT-Befunde: Von 7 Patienten (2 PRS, 5 ECDS, 6–14 Jahre, 5 weiblich) zeigten 5 Patientinnen (4 mit Krampfanfällen) ipsilateral zur extrakraniellen Manifestation v. a. subkortikal im Schädel-NMR T2-Signalsteigerungen, kleinere ischämischen Läsionen entsprechende Defekte und eine unterschiedlich ausgeprägte begleitende Schrankenstörung als Hinweis auf eine entzündliche Komponente. Die männlichen Patienten zeigten keine intrazerebralen Läsionen. Eine Patientin wies eine schwere zur Erblindung führende Panuveitis der betroffenen Seite auf und 2 Patienten zeigten eine rasch progrediente, schwere pansklerotische Morphea eines Beines. Therapie. Alle Patienten erhielten monatliche Cortisonstöße (30 mg Methylprednisolon/kg/Tag über 3 Tage) und MTX (15 mg/m2) sowie bei nicht ausreichendem Erfolg zusätzlich MMF (1000 mg/m2). Eine Patientin mit pansklerotischer Morphea erhielt zusätzlich ECP (extrakorporale Photophorese), 2 weitere Patienten Immunglobuline 1 g/kg KG, einmal monatlich. Bei den übrigen 4 Patienten mit MTX (und MMF) Therapie kam es bisher zu keiner weiteren Progression. Die 2 Patienten mit der pansklerotischen Morphea der Beine hatten bereits vor dem Auftreten des Coup de sabre eine autologe Stammzelltransplantation erhalten. Die Zeit bis zur Diagnosestellung einer linearen Sklerodermie des Kopfes mit intrazerebraler Beteiligung betrug bei den Patienten ohne pansklerotische Morphea zwischen 12 und 48 Monaten. Schlussfolgerung. Bei Patienten mit ECDS/PRS sollte immer eine NMRUntersuchung des Kopfes mit Kontrastmittel durchgeführt werden, damit eine eventuelle intrazerebrale Beteiligung entdeckt und eine adäquate Therapie eingeleitet werden kann. Methylprednisolon und MTX sowie eventuell zusätzlich MMF haben sich bewährt. Weitere Therapieoptionen sind Immunglobuline und ECP. Aufgrund der geringen Fallzahl und der Schwere des Krankheitsbildes sollte ein einheitliches Diagnostik- und Behandlungsschema entwickelt und diese Patienten systematisch erfasst werden.
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Abstracts PPAC (n=8)
control group (n=20)
Median
Q25 / Q75
Median
Q25 / Q75
M.-W.-U-Test Sign. (2-tailed)
Beckenkippung
[°]
19.4
(15.1 / 21.6)
11.2
(8.5 / 12.8)
p<0.01
Hüfte ROM (Flex/Ext)
[°]
32.0
(28.3 / 34.6)
44.0
(42.0 / 46.4)
p<0.001
Knie ROM (Flex, loading response)
[°]
5.3
(4.4 / 6.9)
11.6
(10.7 / 13.4)
p<0.001
Knie ROM (Ext, single-support1)
[°]
2.5
(1.1 / 4.7)
15.4
(13.6 / 17.8)
p<0.001
Sprunggl. ROM (Plan-Flex, push off)
[°]
12.8
(11.3 / 13.0)
29.7
(26.8 / 35.5)
p<0.001
Abb. 21 | KR. 218 Ausgewählte Ergebnisse der Kinematik von Becken, Hüfte, Knie, Sprunggelenk
KR.21 Körpergewicht als Einflussgröße auf den Gang bei Jugendlichen mit progressiver pseudorheumatoider Arthropathie des Kindesalters M. Hartmann1, F. Kreuzpointner2, A. Schwirtz3, J. Haas1, R. Häfner1 1 Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, GarmischPartenkirchen, 2Technische Universität München, Deutsches Zentrum für Kinder- Jugendrheumatologie, Fachgebiet für Biomechanik im Sport, Fachgebiet für trainingswissenschaftlicher Diagnostik, München, 3Teschnische Universität München, Fachgebiet Biomechanik im Sport, München Einleitung. Die Progressive pseudorheumatoide Arthropathie des Kindesalters (PPAC) ist eine autosomal rezessive Gelenkerkrankung mit einer Mutation auf dem WISP 3 Gen [1]. Die Erkrankung beginnt im Kindesalter mit Muskelschwäche und zunehmenden Gelenkkontrakturen. Ab dem Schulalter wird auch die Wirbelsäulenbeteiligung durch Rumpfverkürzung offensichtlich. Viele Patienten haben große Schwierigkeiten beim Gehen und benötigen bereits in der zweiten Lebensdekade einen Rollstuhl. Gleichzeitig weist ein Großteil der Patienten Gewichtsprobleme auf. Die Ziele der Studie sind, mit Hilfe der 3d-Ganganaylse Bewegungsauffälligkeiten zu quantifizieren und den Einfluss des Körpergewichts zu beurteilen. Methoden. In einer retrospektiven Untersuchung wurde der Gang von 8 Jugendlichen mit PPAC (weiblich: 1; männlich: 7; Alter: 14,6 y; Gewicht: 50,0 kg; Größe: 1,42 m; BMI: 25) mit 20 gesunden Probanden (cg; weiblich: 17, männlich: 3; Alter: 17,9 y; Gewicht: 53,8 kg; Größe: 1,59 m; BMI: 21) verglichen. Zur Analyse kinematischer Parameter kam ein 3dInfrarot-System zum Einsatz (Vicon, 200 Hz). Die Ganggeschwindigkeit war frei wählbar und sollte angenehm und normal sein. Aufgrund symmetrischer Gangmuster wurden jeweils 6 linke/rechte Doppelschritte gemittelt analysiert. Weg-Zeit und kinematische Parameter waren von Interesse. Die statistische Überprüfung erfolgte mittels MannWhitney-U-Test (p<0,05). In der PPAC-Gruppe wurde zudem eine Produkt-Moment Korrelation nach Person analysiert. Ergebnisse. Die PPAC-Patienten zeigten eine sehr langsame Gehgeschwindigkeit (p<0,001) mit extrem kurzen (p<0,001), aber breiten Schritten (p<0,001). In der Kinematik erscheinen die PPAC Daten homogen, aber sehr heterogen zur cg mit signifikant niedrigeren ROM in der Hüfte (Flex/Ext), im Knie (Flex→Belastungsantwort, Ext→mittl./ term.Standphase) sowie im ROM des plantaren Abdrucks im Sprunggelenk. Der Sohlenwinkel beider Gruppen war im Initialkontakt vergleichbar. Die plane Standdauer des Fußes der PPAC war im Median 19% eines Doppelschrittes verlängert (p<0,001). Innerhalb der PPACGruppe wurden hohe negative Korrelationen zwischen dem BMI und dem ROM der Plantarflexion des Sprunggelenks im Abdruck ermittelt (r=−0,860; . Abb. 21). Schlussfolgerung. PPAC-Patienten zeigen charakteristische Gangstörungen mit sehr geringen ROM der unteren Extremität. Verantwortlich sind erhebliche Gelenkkontrakturen und Muskelschwächen. Der Effekt der Muskelschwäche scheint durch die Höhe des Körpergewichts beeinflusst zu sein. Intensives Funktionstraining mit Kraft- und Beweg-
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lichkeitsübungen scheinen bei gleichzeitig normalem Körpergewicht von hoher Bedeutung um den Krankheitsfortschritt verlangsamen zu können. Wir danken der Deutschen Kinderrheuma Stiftung für die Unterstützung dieser Studie. 1. Kozlowski K et al (1986) Australas Radiology (30):p.244–250
KR.22 Unterschiede bezüglich der Oberflächenmarker und der Zytokinexpression dendritischer Zellen zwischen Patienten mit juveniler Oligoarthritis (oJIA) und Gesunden nach In-vitro-Stimulation mit Toll-like-Rezeptor(TLR)-Liganden A. Boßerhoff1, M. Kirchner1, A. Sonnenschein1, W. Mannhardt-Laakmann1 1 Universitätsklinikum Mainz, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Immunologie und Rheumatologie, Mainz Einleitung. Dendritische Zellen erkennen körpereigene Strukturen und stehen deshalb im Fokus neuerer Hypothesen zu Entstehung der oJIA. Wir untersuchten bei 10 Gesunden (KO) und 10 oJIA-Patienten, inwieweit sich die Aktivierungsmerkmale dendritischer Zellen [Oberflächenantigene (OA) CD80, CD83, CD86, HLA-DR und CD209, Zytokinexpression] unterscheiden. Methoden. Aus peripheren mononukleären Zellen wurden CD14+Monozyten isoliert und durch Inkubation mit GM-CSF und IL-4 zu unreifen dendritischen Zellen (DZ) differenziert. Die kultivierten DZ wurden mit TLR-Liganden (Zymosan, PolyIC, LPS, Flagellin, Malp2, CPG A und B, Loxoribin, R848 und PamCys) stimuliert. Kulturen ohne Pathogene dienten als Vergleich. Nach 24 h erfolgte die durchflusszytometrische Detektion der genannten OA sowie die quantitative Analyse der Zytokine IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 und TNFα. Ergebnisse. Im Vergleich zu KO findet sich nach Stimulation mit allen TLR-Liganden eine höhere Expression der OA CD80, CD83 und HLADR. Bei Patienten und KO zeigt sich gleichermaßen ein signifikanter Anstieg der Zytokine IL-10, IL-1b und TNFα nach Stimulation. Zusätzlich steigen IL-10 und TNFα nach Stimulation bei KO signifikant stärker an als bei Patienten. Nach Stimulation sinkt die Konzentration von IL-8 nur bei KO und IL-4 nur bei Patienten signifikant. Schlussfolgerung. Die DZ der KO reagieren generell stärker auf eine Stimulation mit TLR-Liganden. Die verminderte Stimulierbarkeit der oJIA-DZ im Vergleich zu KO-DZ könnte Ausdruck einer Überaktivierung durch endogene TLR-Liganden sein. Zudem scheint eine adäquate Hemmung der Th1-Antwort durch die gesteigerte Ausschüttung des immunregulatorischen IL-10 nur bei KO zu erfolgen. Unsere Ergebnisse bestätigen die Resultate früher Studien, in denen gezeigt werden konnte, dass IL-10 die pathogenstimulierte Produktion inflammatorischer Zytokine von humanen Monozyten und DZ durch Blockade der Gentranskription inhibiert (Wang et al. 1994).
Tab. 8 | KR-23 Male (n=268) Female (n=343)
Tab. 9 | KR-23 Male (n=268) Female (n=343)
Age
Number of probands
Median-mean distance for male
Age
Number of probands
Median-mean distance for female
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
(n=2) (n=21) (n=42) (n=43) (n=31) (n=48) (n=26) (n=35) (n=15) (n=5)
408.8/408.8 491.6/479.6 494.2/487.2 485.0/494.8 512,0/520.1 516.8/519.7 614.9/606.5 569.5/572.1 569.5/558.9 499.5/491.6
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
(n=0) (n=18) (n=26) (n=33) (n=49) (n=58) (n=44) (n=72) (n=29) (n=14)
ND/ND 472.2/481.1 487.9/476.9 488.2/493.8 492.0/504.5 526.3/521.3 560.8/548.8 551.2/552.9 556.0/557.6 521.6/540.8
KR.23 Results for 6 minute walk values in healthy German children show similar results as from Britain I. Foeldvari1, G. Himmelmann1 1 Hamburger Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Kinder- und Jugendrheumatologie, Hamburg Background. 6 minute walk is a primary outcome measure in studies in pulmonary hypertension. Currently we have a two of sets of data [1, 2] regarding test results in the 6 minute walk test (6MWT) in healthy children with a large span in the norm values in the different age groups. Aim of the study was to establish norm values for healthy German children for the 6 minute walk test. Methods. The team of an occupational therapist and a study nurse were visiting schools. Permission from the parents was give before the test. Always just probands from one class were invited to participate. The test were performed according the international guidelines [3]. The demographic data of the probands were collected and the parents filled out a short survey regarding the physical activity and the health condition. Children with chronic diseases, which decrease the stamina were excluded. Results. Up till now 611probands participated from the age 5 to 14 years. 343 of them were female. The mean 6 minute walk continuously increased with age (. Tab. 8). It correlated in the age groups with the BMI (. Tab. 9). Conclusion. Our results are in the range of the patients from the UK published by Lammers et al. and are in significantly lower range than in the Chinese population collected data by Li et al. This reflects the importance of this study to gain norm values for our patient population.
KR.24 Biomarker of inflammation in juvenile idiopathic Arthritis (JIA) J. Brunner1 1 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Abt. für Allgemeine Pädiatrie, Innsbruck, Österreich Background. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a relevant autoimmune disease in children. T cells, B cells, and damage-associated molecular patterns (DAMPS) are involved in the pathogenesis of the disease. Biomarkers for JIA and its subtypes are not established. Pro-inflammatory pathways activate enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) which enhances tryptophan (Trp) conversion to kynurenine (Kyn). Thus, in conditions of chronic immune activation reduced Trp availability and production of Kyn and its down-stream metabolites may inhibit cell proliferation. In rheumatoid arthritis (RA) Trp concentrations are lower in patients than in controls and the Kyn/Trp ratios are higher and correlate with neopterin concentrations [1–3].
Methods. In this study, Trp and Kyn metabolism was investigated in children with JIA and compared to serum neopterin concentrations. Fifty-four sera of 25 JIA patients and 10 samples of synovial fluid were examined with HPLC (Trp and Kyn) and Elisa (Neopterin, BRAHMS, Hennigsdorf, Germany). Eighteen sera from 18 children with non-inflammatory diseases were used as controls. Results. Trp in the sera of patients was mean 57.2+SD 19.0 µmol/L and Kyn was mean 2.40+SD 0.81 µmol/L). Serum neopterin was 5.69+SD 1.72 nmol/L. In the synovial fluid, neopterin was mean 10.5+SD 7.41 nmol/L), Trp was 36.7+SD 17.4 µmol/L and Kyn was 2.13+SD 0.75 µmol/L). In control patients, neopterin was 6.93+SD 3.10), Trp was 57.6+SD 14.8) and Kyn was 2.60+SD 1.60 µmol/L. Conclusion. Serum Trp concentrations showed no relevant difference in JIA patients vs. controls. IDO activity reduces Trp primarily in the synovial fluid in JIA patients. 1. Schroecksnadel K et al (2003) Increased degradation of tryptophan in blood of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 30:1935–1939 2. Fagerer N et al (2011) Expression of neopterin and chemokines in rheumatoid arthritis and cardiovascular disease. Pteridines 22:7–12 3. Kurz K et al (2011) Effects of adalimumab therapy on disease activity and interferon-γ-mediated biochemical pathways in patients with rheumatoid arthritis. Autoimmunity 44:235–242
KR.25 Kapillarmikroskopie als wesentliches Element in der Diagnosefindung einer Dermatomyositis-Sklerodermie-Overlap-Erkrankung bei einem 9 Jahre alten Mädchen P. Oommen1, O. Sander2, P. Lankisch1, K. Bienemann3, H. Laws1 1 Universitätsklinikum Düsseldorf, Zentrum für Kinder – und Jugendmedizin, Klinik für Kinder-Onkologie, Hämatologie und klinische Immunologie, Düsseldorf, 2Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 3Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf Einleitung. Overlap-Erkrankungen sind im Kindesalter sehr seltene Entitäten, bei denen klinische Charakteristika zweier Autoimmunerkrankungen oder Kollagenosen vorliegen. Typische Overlap-Erkrankungen ergeben sich aus den Kombinationen juvenile idiopathische Arthritis (JIA), systemischer Lupus erythematodes (SLE), juvenile systemische Sklerodermie (jSSc) oder juvenile Dermatomyositis (JDM). Da sich jedoch klinische und laborchemische Befunde nicht alle zeitgleich präsentieren, stellt die Diagnosefindung der jSSc und JDM trotz distinkter klinischer Definitionen weiterhin eine klinische Herausforderung dar. Insbesondere bei der Frühdiagnose der jSSc spielt die Kapillarmikroskopie eine wichtige Rolle, da hier Frühveränderungen im Kapillarbett nichtinvasiv dargestellt werden können. Methoden. Wir berichten von einem 9 Jahre alten Mädchen, das sich mit unspezifischer proximaler Muskelschwäche, Arthralgien und Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts Hautveränderungen (periorbitale Erytheme, makulopapulöse Effloreszenzen über PIP Gelenken) vorstellte. Ergebnisse. In der laborchemischen Evaluation fand sich neben erhöhten ANA (1:5120), eine deutliche Erhöhung der Creatinkinase (4014 U/l), was die klinische Verdachtsdiagnose einer Dermatomyositis unterstützte. In der Kapillarmikroskopie der Nagelfalz fanden sich bei der Patientin hingegen typische Veränderungen, wie man sie im fortgeschrittenen Stadium der systemischen Sklerose des Erwachsenen findet: verminderte Kapillardichte, Megakapillaren, Verzweigungen und Dearrangierung der Kapillararchitektur. Weitere typische klinische Zeichen für eine jSSc (Hautinduration, Sklerodaktylie) fanden sich nicht. Ein in Folge des kapillarmikroskopischen Befundes durchgeführter Myositis-Blot ergab eine Positivität für Pm-Scl. Dieser Antikörper findet sich typischerweise bei Overlap-Erkrankungen. Schlussfolgerung. In der pädiatrischen Rheumatologie findet die Kapillarmikroskopie selten Anwendung, liegt doch die Domäne dieses diagnostischen Instruments bei der Frühdiagnose und Verlaufskontrolle der systemischen Sklerodermie, einem bei Kindern vergleichsweise seltenen Krankheitsbild. Bei Kindern kann bei unbehandelter JDM allerdings auch ein Sklerodermiemuster auftreten. Im vorliegenden Fall konnten typische kapillarmikroskopische Befunde die Diagnose einer Overlap-Erkrankung, bei der sich klinische Elemente der juvenilen Dermatomyositis sowie der systemischen Sklerodermie finden, sichern. Auch bei in der Pädiatrie häufigeren Krankheitsbildern wie dem systemischen Lupus erythematodes oder bei der Abklärung des RaynaudPhänomens kann die Kapillarmikroskopie wertvolle Hinweise liefern, so dass die Renaissance dieser Methode in der internistischen Rheumatologie auch Kindern und Jugendlichen zu Gute kommen sollte.
KR.26 ARDS als pulmonale Komplikation bei einem Jugendlichen mit Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) im Rahmen der Erstmanifestation einer systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (sJIA) K. Ebner1, J. Peitz1 1 Universitätsklinikum Köln, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Köln Einleitung. Ein Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom (MAS) ist eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation, die im Rahmen einer Autoimmunerkrankung wie der sJIA, des systemischen Lupus erythematodes oder eines Kawasaki-Syndroms auftreten kann. Wir berichten über den Fall eines 14-jährigen Patienten, der im Rahmen seiner Erstmanifestation einer sJIA mit begleitendem MAS ein akutes Lungenversagen als pulmonale Komplikation entwickelte. Ergebnisse. Der 14-jährige Junge präsentierte sich mit Fieber, Gelenkschmerzen und Meningismus in unserer Notaufnahme. In der Folge entwickelte er neben einer Hepatosplenomegalie auch Schwellungen seiner Kniegelenke, der MCPs und der PIPs sowie einen flüchtigen Hautausschlag. Nach den Kriterien der ILAR diagnostizierten wir eine sJIA. Laborchemisch imponierten massiv erhöhte Entzündungsparameter (CRP, löslicher IL-2-Rezeptor, IL-6, Procalcitonin, Ferritin, S100A8/A9). Drei Tage nach Aufnahme musste der Patient wegen eines akuten Lungenversagens intubiert und maschinell beatmet werden. Die Kriterien für ein mittelschweres ARDS wurden erfüllt. Eine Computertomographie des Thorax zeigte beidseitige Pleuraergüsse sowie bipulmonale milchglasartige Konsolidierungen. Ein Erregernachweis gelang weder aus Blut, Liquor, noch der bronchoalveolären Lavage. Obwohl in der Knochenmarkbiopsie keine Hämophagozytose nachgewiesen werden konnte, diagnostizierten wir nach den Kriterien von Ravelli und seiner Arbeitsgruppe ein MAS im Rahmen einer sJIA. Wir begannen eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und Methotrexat; darunter besserte sich der klinische Zustand zunehmend. In der Literaturrecherche fanden wir keine Berichte über die Entwicklung eines ARDS in der Anfangsphase einer Erstmanifestation der sJIA. Es gibt je-
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doch Arbeiten, die pulmonale Komplikationen wie pulmonal-arterielle Hypertonie, interstitielle Lungenerkrankung oder alveoläre Proteinose in der Langzeitbeobachtung berichten. 68% der betroffenen Patienten wurden mit Biologika behandelt. Schlussfolgerung. Im Rahmen der Erstmanifestation einer sJIA mit Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom kann es auch zu ungewöhnlichen Komplikationen wie einem ARDS kommen. Hier ist die Differenzialdiagnose zu einer infektiösen Erkrankung besonders herausfordernd.
KR.27 Manifestation eines primären Antiphospholipid-Syndroms (APS) bei einer 10-jährigen Patientin mit Omentum-majus-Infarkt J. Döring1, J. Pfeil1, B. Klein2, V. Bürgin2, J. Grulich-Henn1, T. Lutz1 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Heidelberg, 2Universitätsklinikum Heidelberg, Kinderchirurgie, Heidelberg Einleitung. Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine potenziell lebensbedrohliche Autoimmunerkrankung, gekennzeichnet durch die persistierende Anwesenheit von Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) sowie dem Auftreten von venösen oder arteriellen thrombotischen Ereignissen und wiederholten Aborten. Im Kindesalter liegt etwa in der Hälfte der Fälle ein primäres APS vor. Ein sekundäres APS besteht in Zusammenhang mit anderen autoimmun-vermittelten Erkrankungen, in 20–30% der Fälle einem systemischen Lupus erythematodes. Das APS gilt als die häufigste erworbene autoimmunvermittelte Ursache einer Hyperkuagulationsneigung im Kindesalter. Neben der tiefen Beinvenenthrombose, Sinusvenenthrombose, sowie Schlaganfall als häufigste Präsentation eines Gefäßverschlusses im Rahmen einer APS bei Kindern sind vereinzelt abdominelle Manifestationen (Leber, Magen, Intestinum, Milz) beschrieben. Methoden. Wir berichten von einer 10-jährigen Patientin mit Manifestation eines primären APS bei abdominellen Schmerzen und Nachweis eines Omentum-majus-Infarktes. Ergebnisse. Vorstellung der Patientin mit seit 4 Tagen rezidivierenden starken abdominellen Schmerzen. Kein Fieber, kein Erbrechen, kein Durchfall oder Dysurie. Bekannte Obstipation, jedoch keine Besserung nach abführenden Maßnahmen. Rezidivierend unauffällige Sonographie des Abdomens, leicht erhöhte Entzündungsparameter im Labor. Bei Zunahme der Schmerzen sowie beginnender Abwehrspannung im Oberbauch Anfertigung einer MRT des Abdomen. Dies zeigte den Befund eines Omentum-majus-Ödems im rechten Oberbauch als Hinweis auf einen Infarkt. Bei intermittierend auftretender Photosensibilität waren im Vorfeld bereits mäßig erhöhte ANA-, dsDNA-Titer sowie persistierend leicht erhöhte Anticardiolipin-Ak bekannt. Die Diagnosekriterien eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) waren nicht erfüllt. Die Kontrolle der aPL zeigte nun deutlich erhöhte Werte. Aufgrund des hochgradigen Verdachtes auf das Vorliegen eines APS wurde eine sofortige und dauerhafte Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin eingeleitet. Es kam zu einer spontanen Besserung unter Analgesie. Schlussfolgerung. Ein Omentum-majus-Infarkt kann bei suszeptiblen Patienten eine seltene Manifestation eines Antiphospholipid-Syndroms sein. Es handelt sich um die Erstbeschreibung einer solchen Konstellation im Kindesalter. Dabei ist die unspezifische klinische Präsentation eine differenzialdiagnostische Herausforderung. Bei pädiatrischen Patienten mit Nachweis von aPL oder V. a. SLE sollte bei unklaren Bauchschmerzen immer ein abdomineller Gefäßverschluss ausgeschlossen werden. Eine Langzeitantikoagulation ist dringend indiziert, da es in etwa 20% der Fälle zu wiederholten thrombotischen Ereignissen kommt.
MH1
MH2
MH3
MH4
MH5
mean
sd
mean
sd
mean
sd
mean
sd
mean
sd
130.3
333.2
234.3
293.1
176.3
324.1
220.8
410.3
362.7
patients
left
231.0
control group
left
136.8
36.6
206.7
63.9
212.3
75.2
165.7
68.1
141.2
103.3
patients
right
257.8
167.6
376.1
324.8
291.4
208.5
281.5
184.8
390.8
376.3
control group
right
154.0
43.0
216.5
67.6
211.8
61.0
163.2
48.3
120.2
77.9
Abb. 22 | KR. 288 Difference in maximum pressure distribution between patients and controls within the metatarsal-phalangeal joints 1–5. Numbers in bolt are statistical significant (p<0.05, student‘s t-test)
KR.28 Plantar pressure distribution in patients with a symmetrical juvenile idiopathic ankle joint arthritis
KR.29 Instrumented measurements of functional capacity in patients with an inactive JIA
F. Kreuzpointner1, M. Hartmann2, A. Schwirtz3, J. Haas2 1 Technische Universität München, Deutsches Zentrum für Kinder- Jugendrheumatologie, Fachgebiet für Biomechanik im Sport, Fachgebiet für trainingswissenschaftlicher Diagnostik, München, 2Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen, 3Teschnische Universität München, Fachgebiet Biomechanik im Sport, München
F. Kreuzpointner1, M. Hartmann2, S. Schrödl2, M. König3, M. Georgi3, M. Spamer3, A. Schwirtz4, J. Haas2 1 Technische Universität München, Deutsches Zentrum für Kinder- Jugendrheumatologie, Fachgebiet für Biomechanik im Sport, Fachgebiet für trainingswissenschaftlicher Diagnostik, München, 2Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen, 3Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Physiotherapie, GarmischPartenkirchen, 4Teschnische Universität München, Fachgebiet Biomechanik im Sport, München
Background. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common chronic disease in pediatric rheumatology which often results in foot impairments [1]. Patients with JIA are reported to have smaller pressure loads underneath the foot while walking [2]. The aim of the study was to analyze the peak plantar pressure distribution of a well described cohort of JIA patients with an active symmetrical ankle joint arthritis and no history of foot involvement. Methods. Twenty two patients (14.4±4.1 a, 153.5±12.5 cm, 46.7±14.4 kg) with sero-negative polyarticular JIA (n=16) and systemic JIA (n=6) and a cohort of healthy subjects (n=15, 11.0±2.0 a, 147.0±13.0 cm, 38.1±9.9 kg) are analyzed using a 4 sensors/cm² pressure distribution plate (Emed, Munich, Germany). The foot was divided into eleven regions of interests (ROIs). Results. IMG1 shows the results of the metatarsal-phalangeal-joints [MH1(medial) – MH5 (lat-eral)]. Patients have statistical significant higher peak pressure values in the forefoot except MH3. Further on patients have a deviating pressure distribution along the transversal arch with the highest loads under the lateral ROI (. Abb. 22) Conclusion. Unlike literature patients with symmetrical ankle joint arthritis have higher plantar pressure loads than controls. The alterations in the pressure profile indicate that it is important to control the foot function and pressure distribution not only in patients with a history of foot impairment. Orthopedic insoles might be a value therapeutic treatment to protect from overload in healthy tissue. The authors would like to thank the „Deutsche Kinder-Rheumastiftung“ for financial support. 1. Dekker M et al (2010). Clin Exp Rheumatol 28(6):905–911 2. Dhanendran M et al (1980). Rheumatol Rehabil 19(1):20–24
Background. Recent results in literature suggest treating patients more aggressively than in the past. So they can come up to an inactive disease status within six month of therapy [6]. From a functional perspective it is very important to treat patients in a range of joint motion (ROM) expanding manner to avoid joint contractures as soon as possible. The aim of this work is to analyze the functional capacity of patients with JIA in an inactive disease status. Methods. This abstract shows an instrumented approach to measure joint specific deficits in patients (pg) with JIA with a motion analysis system. So far we have analyzed n=21 out of 70 Patients (14.0±2.3 a; 162.3±9.5 cm; 54.4±14.1 kg; BMI: 20.4±4.0). The ACR Pedi has typical values for patients with an inactive status: physician assessment: 1.8±1.1; parent assessment: 3.2±2.1; CHAQ: 0.3±0.5; active joints:0; restricted joints ROM: 2.4±3.1; ESR: 6.2±6.0 mm/h. All functional parameters are compared to literature based healthy control groups (cg; [1–5]). Results. There are statistically significant impairments in the maximum push off power of the ankle joint while walking (pg: left: 3.6±0.8 W/kg ,right: 3.7±0.8 W/kg; cg: left and right: 4.5±0.9 W/kg each p<0.01), shoulder gridle mobility (maximum horizontal extension, pg: left: 21.4±8.4°, right: 24.1±7.5°; cg: left and right: 45.2±7.6° each p<0.01), hamstring flexibility (knee joint fully extended is 0°) (pg: left and right: 38.9±10.4°; cg: left: 15.5±5.5°, right: 15.6±7.1° each p<0.01) and core stability (time to failure test; pg: 38.5±27.3 s; cg: 72.5±32.6 s; p<0.01). The maximum hip extension while walking is equal (p>0.05) and the ratio of maximal force is even better in patients with JIA (p<0.05). Conclusion. Patients in an inactive disease status still show functional limitations in comparison to healthy peers. But some skills are equal to controls. In our opinion this justifies an aggressive physical therapy to reduced functional deficits to nothing in patients with an inactive disease status. The authors would like to thank the „Deutsche Kinder-Rheumastiftung“ for support. 1. Hartmann M et al (2010). Int J. Pediatr pii: 835984. (Epub 2010 Sep 2) 2. Mandrusiak A et al (2007). Physiotherapy Canada 62(2) 3. Pitetti KH, Yarmer DA (2002). Adapted Physical Activity Quarterly 19 4. Rakos DM et al (2001). Pediatric Physical Therapy 13 5. Schellenberg KL et al (2007). Spine 86(5) 6. Wallace CA et al (2012). Arthritis Rheum 64(6):2012–2021
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Abstracts Tab. 10 | KR-30 Male (n=268) Female (n=343) Altersgruppe
RF + Polyarthritis
RF − Polyarthritis
Systemische Arthritis
Oligoarthritis, persistierend
Oligoarthritis, extended
Psoriasisarthritis
Enthesitisassozierte Arthritis
Bis 12 Jahre (Elterneinschätzung) Ab 13 Jahre (Selbstbewertung)
73,3
81,3
81,6
84,4
80,5
75,7
77,7
74,8
76,7
78,5
81,5
78,3
75,3
76,7
KR.30 Einschätzung der Symptome Erschöpfung und Müdigkeit mit dem Fatigue-Modul des PedsQL bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) M. Niewerth1, N. Geisemeyer2, J. Klotsche2, J. Haas3, H. Huppertz4, R. Trauzeddel5, K. Minden6 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 2Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 3Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen, 4Klinikum Bremen-Mitte, Prof.-Hess-Kinderklinik, Bremen, 5Helios Klinikum Berlin-Buch, Pädiatrische Rheumatologie, Berlin, 6 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin Einleitung. In der Erwachsenenmedizin sind die Symptome Erschöpfung und Müdigkeit (Fatigue) unter Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen stark verbreitet. Bisher ist wenig bekannt inwieweit Kinder und Jugendliche mit JIA sich durch diese Symptome in ihrer Lebensqualität beeinträchtigt fühlen. Mit dem Fatigue-Modul des Pediatric Quality of life Inventory (PedsQL) steht ein Instrument zur Verfügung, um Aussagen hierzu vornehmen zu können. Methoden. In der Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher (Kinder-KD) des Jahres 2011 wurden Patienten mit JIA mittels Fatigue-Modul (Summenscore: 100 = bester Wert) befragt. Die Jugendlichen füllten den Fragebogen selbst aus, bei jüngeren Patienten erfolgte die Beantwortung durch die Eltern. Einflussfaktoren auf die Fatigue wurden mit einer linearen Regressionsanalyse, in die die Variablen Subgruppenzugehörigkeit, Geschlecht, Krankheitslast, Alter und Krankheitsdauer einflossen, ermittelt. Ergebnisse. Insgesamt konnten Daten von 4800 Patienten mit JIA [66% Mädchen, mittleres Alter: 11 Jahre, mittlere Krankheitsdauer: 4 Jahre (jeweils median)] aus 52 kinderrheumatologischen Einrichtungen analysiert werden. Bei 57% der Patienten lag eine aktive Erkrankung (NRS>0) vor, 43% litten unter Funktionseinschränkungen (CHAQ>0). Kinder bis 12 Jahre wiesen weniger Beeinträchtigungen durch Fatigue auf [Elternbewertung: Score 82,4 (mean)] als Jugendliche (Selbstbewertung, mean 78,0). Unterschiede zwischen den JIA-Kategorien zeigt . Tab. 10. Geschlechtsspezifische Unterschiede bestanden in beiden Altersgruppen (Kinder bis 12 Jahre, Score: männlich 80,8 vs. weiblich 83,3/ Jugendliche (Score: männlich 80,4 vs. weiblich 76,8). Unabhängig von der Altersgruppe erwiesen sich Funktionsfähigkeit, Schmerzstärke, Gesundheitszustand und Belastbarkeit als Einflussfaktoren auf Fatigue ebenso wie die Subgruppenzugehörigkeit. Schlussfolgerung. Bisher fehlen nationale altersspezifische Bevölkerungsdaten zur Einschätzung von Fatigue. Im Vergleich zu Daten aus den USA [1]: 1) von einer Bevölkerungskohorte und 2) Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (2) gaben die Kinder-KDTeilnehmer kaum mehr (Bevölkerung) bzw. deutlich weniger (Rheuma-Patienten) Fatigue an. Besonders bei Patienten mit einer hohen Krankheitslast sollte altersunabhängig auf entsprechende Symptome geachtet werden.
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Die Kinder-KD wird von der Deutschen Kinder-Rheumastiftung finanziell unterstützt. 1. Varni JW et al (2004) The PedsQL Multidimensional Fatigue Scale in pediatric rheumatology: reliability and validity. J Rheumatol 31(12):2494–2500
KR.31 Inzeptionskohorte für neu diagnostizierte Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (ICON) – ein Update C. Sengler1, M. Niewerth2, I. Liedmann1, J. Klotsche1, G. Ganser3, A. Hospach4, D. Föll5, K. Minden6 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 2Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3 Nordwestdeutsches Rheumazentrum, St. Josef-Stift, Abt. Kinder- und Jugendrheumatologie, Sendenhorst, 4Olgahospital, Pädiatrische Rheumatologie, Stuttgart, 5Universitätsklinikum Münster, Institut für Immunologie, Münster, 6Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin Einleitung. Zur prospektiven Erfassung von Krankheitsverläufen wurde die Inzeptionskohorte von Patienten mit neu diagnostizierter juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) aufgebaut. Anhand der hier gewonnenen Daten können Erkenntnisse zur Krankheitsaktivität, zur Funktion sowie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Verlauf gewonnen werden. Methoden. Seit April 2010 sind in 12 kinderrheumatologischen Einrichtungen konsekutiv gesehene JIA-Patienten mit Diagnosestellung <12 Monate mittels Arzt-, Patienten- und Elternbögen erfasst worden (N=912). Neben Diagnose, Erkrankungsalter, Krankheitsaktivität (Numerische Rating Skala 0–10, NRS), Therapie u. a. werden auch Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ), Juvenile Arthritis Disease Activity Score-10 (JADAS-10) sowie Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) dokumentiert. Ergebnisse. Daten zu Baseline und zu T4 (12 Monate nach Einschluss) liegen bisher für 452 Patienten vor. Bezüglich der Subgruppen ergibt sich folgende Verteilung: Polyarthritis 28%, Oligoarthritis 50%, systemische Arthritis 3%, Psoriasisarthritis 6%, Enthesitis-assoziierte Arthritis 10%, andere Arthritis 3%; 66% der Patienten sind weiblich. Das Alter bei Einschluss lag bei 6 Jahren (Median, Range 1,17), die Krankheitsdauer betrug 7 Monate (Median, Range 0,139). Zu Baseline wurde die Krankheitsaktivität vom Arzt mit 3 eingeschätzt (NRS, Median, Range 0,10), der Anteil der Patienten mit inaktiver Erkrankung lag bei 10% (NRS=0) bzw. 8% (JADAS ≤1). Bereits bei Studieneinschluss erhielten 57% der Patienten eine Basistherapie, 52% erhielten MTX, knapp 3% Biologika und 22% systemische Glukokortikoide. Zu T4 lag die Krankheitsaktivität bei 0,5 (NRS, Median, Range 0, 8,5); bei 43% (NRS=0) bzw. 39% (JADAS-10 ≤1) wurde die Erkrankung als inaktiv beurteilt. Bezogen auf die Subgruppe hatte sich die Krankheitsaktivität bei Patienten mit Polyarthritis von 4 auf 0,5 (NRS) verbessert, 30% (NRS=0) bzw. 38% (JADAS ≤1) hatten zu T4 eine inaktive Erkrankung. Eine Basistherapie erhielten in den letzten 3 Monaten 70% der Patienten, 59% wurden mit MTX, 19% mit Biologika und 12% mit systemischen Glukokortikoiden behandelt. Im Vergleich von T0 zu T4 verbesserten sich CHAQ (0,25
bzw. 0), JADAS (8,0 bzw. 2,0) sowie PedsQL (75,0 bzw. 89,1) signifikant (jeweils p<0,0001). Schlussfolgerung. Die Daten der ICON-Kohorte zeigen ein Jahr nach Einschluss der Patienten einen deutlichen Rückgang der Krankheitsaktivität und signifikante Verbesserungen bezüglich Funktion (CHAQ), Krankheitsaktivität (JADAS-10) sowie gesundheitsbezogener Lebensqualität (PedsQL) im Vergleich zu Baseline.
KR.32 Ungewöhnliche Präsentation und verzögerte Diagnose eines familiären Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndroms K. Bienemann1, P. Oommen2, P. Lankisch2, H. Laws2 1 Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf, 2Universitätsklinikum Düsseldorf, Zentrum für Kinder – und Jugendmedizin, Klinik für Kinder-Onkologie, Hämatologie und klinische Immunologie, Düsseldorf Einleitung. Hereditäre Fiebersyndrome zählen zu den autoinflammatorischen Erkrankungen und sind gekennzeichnet durch episodisch auftretende systemische Entzündungsaktivität, häufig mit Beteiligung des Bewegungsapparates und der Haut. Unbehandelt besteht das Risiko von Folgeerkrankungen wie z. B. einer Amyloidose oder eines sensorischen Hörverlustes speziell beim Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS). Die hohe klinische Variabilität kann zu einer erheblichen Verzögerung von Diagnose und adäquater Therapie führen. Methoden. Ein achtjähriges Mädchen wurde uns vorgestellt mit seit mehreren Jahren rezidivierenden Arthralgien der Hüft-, Sprung- und Kniegelenke und wiederkehrenden schmerzhaften erythematösen Weichteilschwellungen im Bereich der Fußrücken und der Ellenbogen. Zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung fiel trotz unauffälliger körperlicher Untersuchung eine geringe Erhöhung von CRP, BSG und SAA auf. Die Familienanamnese ergab eine unklare Erkrankung mit episodisch auftretenden Arthralgien, sehr schmerzhaften Myalgien sowie anhaltend leicht erhöhten Entzündungsparametern beim 37-jährigen Vater der Patientin. Bei der Zweitvorstellung des Mädchens „im Schub“ bestanden neben einer erythematösen Schwellung des Fußrückens eine konjunktivale Rötung sowie urtikarielle Hautveränderungen im Bereich der Oberarme. Vater und Tochter gaben an, diese Hauterscheinungen und konjunktivalen Reizzustände häufig und unabhängig von den anderen Beschwerden zu haben. Fieber sowie eine Kälteassoziation wurden verneint. Ergebnisse. Unter dem Verdacht auf ein dominant vererbtes hereditäres Fiebersyndrom wurde eine molekulargenetische Untersuchung veranlasst, die bei beiden eine heterozygote Mutation im NLRP3-Gen zeigte (R260W) und somit ein CAPS bestätigte. Canakinumab führte zur sofortigen Beschwerdefreiheit und Normalisierung der Entzündungsparameter. Hinweise auf eine renale Amyloidose ergaben sich nicht, jedoch war beim Vater bereits eine beidseitige Hochtonschwerhörigkeit eingetreten. Schlussfolgerung. Der Fall dieser Familie mit fehlendem Fieber und im Vordergrund stehenden Beschwerden des Bewegungsapparates kann als exemplarisch für die klinische Variabilität der Symptomatik, für den Stellenwert einer ausführlichen Familienanamnese sowie für die Konsequenzen eines verzögerten Therapiebeginns bei hereditären Fiebersyndromen angesehen werden.
KR.33 Therapie der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA) im AID-Register E. Husmann1, J. Haas2, N. Fischer2, G. Horneff 3, H. Wittkowski4, T. Kallinich5, C. Rietschel6, E. Weißbarth-Riedel7, T. Lutz8, G. Ganser9, E. Lilienthal10, T. Berger11, K. Tenbrock12, J. Berrang13, J. Müller14, U. Neudorf1, T. Niehues15, E. Lainka1 1 Universität Duisburg-Essen, Uniklinikum Essen, Kinderklinik, Pädiatrische Rheumatologie, Essen, 2Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen, 3Asklepios Klinik Sankt Augustin, Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, St. Augustin, 4Universitätsklinikum Münster, Westfälische Wilhelms-Universität, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Münster, 5Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Sektion Rheumatologie, Berlin, 6Clementine Hospital Frankfurt, Kinderklinik, Frankfurt/Main, 7Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Kinder- und Jugendrheumatologie, Hamburg, 8 Universitätsklinikum Heidelberg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Heidelberg, 9Nordwestdeutsches Rheumazentrum, St. Josef-Stift, Abt. Kinder- und Jugendrheumatologie, Sendenhorst, 10St. Josef Hospital Bochum, Klinik für Kinder und Jugendmedizin, Bochum, 11Vestische Kinder- und Jugendklinik der Universität Witten/Herdecke, Pädiatrische Rheumatologie, Datteln, 12Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Klinik für Kinderund Jugendmedizin, Aachen, 13Klinikum Dortmund, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dortmund, 14St. Elisabeth Krankenhaus, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Lörrach, 15HELIOS Kliniken Krefeld, Krefeld Einleitung. Die Pathogenese der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA) ist ungeklärt. Die SJIA zeigt Eigenschaften autoinflammatorischer Erkrankungen. Nach den ILAR-Kriterien ist die SJIA definiert als Arthritis und Fieber sowie mindestens ein folgendes Kriterium: Exanthem, Lymphadenopathie, Hepato(spleno)megalie oder Serositis. Sie kann als Polyarthritis weiter verlaufen und zeigt dann Eigenschaften einer Autoimmunerkrankung. Methoden. Patienten mit SJIA nach ILAR-Kriterien wurden zum Zeitpunkt der Diagnose und im Verlauf im AID-Register (www.aid-register.uk-essen.de) dokumentiert und deskriptiv mit Median statistisch ausgewertet. Die klinischen Verläufe der Subgruppen (monozyklisch (MZ), polyzyklisch mit (PA) oder ohne Arthritis bzw. mit Autoinflammation (PZ; [1]) wurden in Bezug auf Therapie und Outcome anhand der Wallace-Kriterien beurteilt: „active disease“ (AD), „inactive disease“ (ID), „clinical remission under medication“ (CRM), „clinical remission off medication“ (CROM; [2]). Ergebnisse. 107 Kinder (52 m, 55 w) waren bei Diagnosestellung 4 (0,4– 16 Jahre) alt. Die MZ n=21, PZ n=42 und PA n=44 Gruppe erhielten zu 90/79/100% NSAR, 95/95/89% Steroide, 95/100/100% DMARD und 38/83/86% Biologicals. Im Durchschnitt bekamen die PZ Gruppe 1,5 verschiedene Biologicals mit 19 Biologicalwechsel und die PA Gruppe 2 Biologicals mit 42 Biologicalwechsel innerhalb von 3 Jahren. IL1-, IL6- und TNFα-Blockaden wurden symptom- und zentrumspezifisch eingesetzt. Die MZ, PZ und PA Gruppe zeigten folgendes Therapieansprechen: 42/33/25% ID , 10/24/11% CRM, 19/12/2% CROM und 29/31/61% AD. Schlussfolgerung. Krankheitsverläufe, Therapiestrategien und Ansprechen der SJIA sind in den meldenden Einrichtungen sehr unterschiedlich in den Subgruppen verteilt. Die Krankheitsaktivität in der PA Gruppe scheint am höchsten. Die Therapie mit Biologicals hat in den letzten Jahren stark zugenommen. Die Heterogenität des Kollektivs und die retrospektiven Daten erlauben wenige Rückschlüsse in Bezug auf Ansprechen/Wirkungen und Nebenwirkungen. Eine neue Klassifikation der SJIA und prospektive Studien mit Therapieoptimierungsprotokollen sind in Planung. 1. Singh-Grewal D et al (2006). Arthritis Rheum 54(5):1595–1601 2. Wallace CA et al (2004). J Rheumatol 31(11):2290–2294
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Abstracts KR.34 Verträglichkeit und Wirksamkeit von Adalimumab in Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis H. Schmeling1, G. Horneff2 1 Alberta Children‘s Hospital, University of Calgary, Medicine, Calgary, Canada, 2Asklepios Klinik Sankt Augustin, Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, St. Augustin Einleitung. Seit der Zulassung (2008) von Adalimumab für den polyartikulären Verlauf einer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), werden Adalimumabbehandlungen der JIA prospektiv im deutschen JIA Biologika Register (BiKeR) dokumentiert. Ziel dieser Zwischenanalyse ist die Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Adalimumab unter Praxisbedingungen im Kindesalter. Methoden. Demographische Daten, klinische Charakteristika, Vorund Begleittherapie, Parameter zur Krankheitsaktivität und Nebenwirkungen wurden prospektiv dokumentiert. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte anhand der PedACR 30/50/70 Kriterien. Die Verträglichkeit wurde anhand der Meldungen unerwünschter Ereignisse vom primär behandelnden Arzt erfasst. Ergebnisse. Die Daten von 329 Patienten mit einer Gesamtzahl von 427 Dokumentationen wurden analysiert (305 Patientenjahre). Das mittlere Alter bei Therapiestart war 13,8 Jahre (STD 4,1), die mittlere Krankheitsdauer war 5,1 Jahre (±4,0). Die seronegative Polyarthritis nahm mit 34,3% die größte Patientengruppe ein, gefolgt von der extended Oligoarthritis mit 22,9%. 92,4% der Kinder wurden mit Methotrexat, 35,6% mit anderen DMARDs and 63,3% mit Biologika (davon 56% mit Etanercept) vorbehandelt. Die initiale Begleittherapie bestand in 55,3% aus NSAIDs, in 38% aus Steroiden, in 57,8% aus Methotrexate und in 13% aus anderen DMARDs. Die meisten Patienten zeigten ein signifikantes Ansprechen auf die Therapie. Die PedACR 30/50/70 Kriterien erfüllten bei der letzten Dokumentation 65%/61%/46% der Patienten, bei denen Adalimumab das erst eingesetzte Biologikum war, im Vergleich zu 73%/65%/48% der Patienten, die zuvor ein anderes Biologikum erhalten hatten. 220 Nebenwirkungen von 92 Patienten wurden gemeldet (72 per 100 Patientenjahre), von denen 14 als schwerwiegend eingestuft wurden (4,6 per 100 Patientenjahre). 18 Kinder entwickelten eine Uveitis unter Therapie, von denen bereits 13 vor Therapiestart Uveitisschübe erlitten hatten. Malignome wurden nicht beobachtet. Ein Patient entwickelte einen Diabetes mellitus, einer einen Morbus Crohn und drei Patienten eine Psoriasis. Die Behandlung wurden in 62 Patienten aus den folgenden Gründen abgebrochen: Ineffektivität 9%, Nebenwirkungen 5%, Remission 3%, Patientenwunsch 9%, andere Gründe 2%. Schlussfolgerung. Die Wirksamkeit von Adalimumab war sowohl als erstes als auch als zweites eingesetztes Biologikum hoch. Die Verträglichkeit war insgesamt gut und vergleichbar mit der anderer Biologika. Nur wenige Patienten unterbrachen die Therapie wegen Unverträglichkeit oder Nebenwirkungen.
KR.35 Methotrexat-Therapie bei juveniler idiopathischer Arthritis im praktischen Alltag – eine Umfrage unter deutschen Kinderrheumatologen T. Lutz1, J. Pfeil1, J. Grulich-Henn1, J. Haas2 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Heidelberg, 2Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen Einleitung. Methotrexat (MTX) ist eine seit zwei Jahrzehnten bewährte, zugelassene und effektive Disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) für die Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA). Trotz seiner häufigen Anwendungen gibt es zum Gebrauch des MTX bei Kindern mit JIA lediglich Konsensus-Statements und keine einheitlichen Therapie- und Monitoringempfehlungen.
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Methoden. In einer webbasierten Umfrage wurden alle pädiatrischen Rheumatologen in Deutschland befragt, die bei der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie registriert sind. Dazu wurde ein selbstentwickelter Multiple-choice-Fragebogen mit insgesamt 20 Fragen verwendet, der mithilfe des web-basierten Programms: SurveyMonkey.com erstellt wurde. Der Fragebogen umfasst folgende Bereiche: a) Untersuchungen (Labor, Bildgebung etc.) vor und während der MTXTherapie, b) Maßnahmen bei Nebenwirkungen der MTX-Therapie, c) Kriterien und Vorgehensweise beim Absetzten der MTX-Therapie, d) allgemeine Informationen zu den teilnehmenden Rheumatologen. Die Abstracteinreichung erfolgt bei noch laufender Umfrage, die Ergebnisse sind daher präliminär. Ergebnisse. Bis Ende April hatten 60% der befragten Kinderrheumatologen teilgenommen. Untersuchungen vor und während MTX-Therapie: Labor: Blutbild (93%), Differenzialblutbild (98%), GOT (94%), GPT (98%), gGT (86%), Kreatinin (98%) und Urin (86%). Sonstige: Sonographie Abdomen (44%), Lungenfunktion (31%) und EKG (22%). 45% führen keine sonstige Untersuchung durch. Die Intervalle der Laboruntersuchungen variieren: im 1. Monat erfolgen diese bei 75% alle 7–14 Tage, ab dem 4. Monat: monatlich (31%) bis alle 3 Monate (38%); ab dem 7. Monat: alle 2–3 Monate (81%). Bei 70% erfolgt der Therapiebeginn ambulant. Die Beendigung der Methotrexattherapie nach Erreichen einer Remission wird unterschiedlich gehandhabt: seropositive polyartikuläre JIA (30% >18 Monate), persistierende oligoartikuläre JIA (65% max. 15 Monate). Ein schrittweises Absetzen wird von 72% der Befragten bevorzugt. Supplementation mit Folsäure erfolgt von Anfang an bei 63%, 21% starten die MTX-Therapie ohne Folsäure. Die Dosis wird reduziert bei UAW: erhöhten Transaminasen (19%), Haarausfall (42%), BB-Veränderungen (23%). Pausiert wird MTX wenn diese ausgeprägter sind z. B. Transaminasen >3-fache der Norm (89%), Granulopenie <1000/µl (71%). Bei Übelkeit vor/nach MTX wird bei 56/69% ein Antiemetikum – bevorzugt Ondansetron (72%) eingesetzt. Schlussfolgerung. Die noch laufende Studie zeigt einen repräsentativen Rücklauf. Die bisherigen Ergebnisse zeigen, dass innerhalb der Kinderrheumatologie sehr unterschiedliche Vorgehensweisen bei den untersuchten Aspekten zur MTX-Therapie bestehen. Gleichzeitig zeigt sich aber auch in einigen Punkten ein klarer Konsens. Dies kann als Grundlage für Konsensusdiskussionen zum einheitlichen Vorgehen bei der Therapie der JIA mit MTX genutzt werden.
KR.36 Therapie-Survival und Langzeitsicherheit von Etanercept bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) J. Klotsche1, M. Niewerth2, K. Weber2, M. Hammer3, J. Haas4, G. Horneff5, K. Minden6 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 2Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3 Nordwestdeutsches Rheumazentrum, St. Josef-Stift, Klinik für Rheumatologie, Sendenhorst, 4Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen, 5Asklepios Klinik Sankt Augustin, Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, St. Augustin, 6Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin Einleitung. Die Therapie bei Kindern mit einer polyartikulären JIA hat sich in den letzten 15 Jahren grundlegend geändert. Jeder dritte Patient wird mittlerweile mit einem Biologikum behandelt, wobei am häufigsten Etanercept (23%) eingesetzt wird. Die publizierte Datenlage zu Gründen eines Therapieabbruches und zur Langzeitsicherheit bei Etanercept ist sehr begrenzt. Im Rahmen dieser Studie werden die Abbruchgründe der Therapie mit Etanercept und das Auftreten unerwünschter Ereignisse in der Langzeitanwendung bei JIA-Patienten untersucht.
Methoden. Die Untersuchung erfolgte mit Daten der Biologika-Register BiKeR und JuMBO. Die untersuchten Kinder und Jugendlichen mit einer JIA wurden mit Etanercept in BiKeR eingeschlossen und nachfolgend in JuMBO bis in das junge Erwachsenenalter weiterbeobachtet. Der Abbruchzeitpunkt und die Abbruchgründe der Etanercepttherapie wurden dokumentiert. Alle unter Etanercept aufgetretenen unerwünschten Ereignisse (UEs) wurden erfasst und mit MedDRA kategorisiert. Ergebnisse. Es konnten 499 Patienten mit einer kumulativen Therapiedauer von 1910 Patientenjahren unter Etanercept untersucht werden. Die Kinder und Jugendlichen waren im Mittel 15 Jahre alt, seit 6 Jahren erkrankt und wiesen im Schnitt 8 aktive Gelenke bei Therapiestart auf. Im Mittel wurde die Therapie mit Etanercept nach 3.9 Jahren abgebrochen. Die Hälfte der Patienten brach die Therapie in den ersten 4 Jahren ab, jeder zehnte Patient wurde mindestens 10 Jahre durchgängig mit Etanercept behandelt. Die Gründe des Therapieabbruchs waren in fehlender Effektivität (41%), Erreichen einer Remission (32%) und des Auftretens eines unerwünschten Ereignisses (15%) zu finden. Es konnte zu keinem Zeitpunkt eine Häufung der UE Rate im Therapieverlauf beobachtet werden. Im untersuchten Kollektiv wurden 66 schwere UEs (3,5 SUEs/100 PJ) registriert. Schwere Infektionen traten mit einer Rate von 1,2/100 PJ relativ selten auf, in 4 Fällen führte die Infektion zum Therapieabbruch. Im Untersuchungszeitraum wurden 4 Fälle mit neu aufgetretener entzündlicher Darmerkrankung (0,2/100 PJ) und 13 Uveitisfälle (0,7/100 PJ) gemeldet. Schlussfolgerung. Unsere Untersuchung belegt die gute Verträglichkeit der Behandlung mit Etanercept, gemessen am seltenen Auftreten schwerer UEs unter Therapie und des langen Therapie Survivals. Die Ergebnisse weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse mit längerer Etanercept-Exposition hin.
BiKeR: Unconditional grant der Firmen Pfizer, Abbvie und Roche; JuMBO: Unconditional grant der Firma Pfizer und Abbvie.
KR.37 Genotype-phenotype and genotype-origin correlations in children with familial mediterranean fever in Germany M. Jeske1, P. Lohse2, T. Kallinich3, T. Berger4, C. Rietschel5, D. Holzinger6, C. Kamlah7, P. Lankisch8, R. Berendes9, G. Dückers10, G. Horneff11, E. Lilienthal12, J. Haas13, A. Giese14, F. Dressler15, J. Berrang16, C. Pütter17, L. Braunewell1, U. Neudorf1, T. Niehues10, E. Lainka1 1 Universität Duisburg-Essen, Uniklinikum Essen, Kinderklinik, Pädiatrische Rheumatologie, Essen, 2Labor Blessing und Partner, Molekulargenetik, Singen, 3Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Sektion Rheumatologie, Berlin, 4Vestische Kinder- und Jugendklinik der Universität Witten/Herdecke, Pädiatrische Rheumatologie, Datteln, 5Clementine Hospital Frankfurt, Kinderklinik, Frankfurt/Main, 6Universitätsklinikum Münster, Institut für Immunologie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Münster, 7Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum HamburgEppendorf, Kinder- und Jugendrheumatologie, Hamburg, 8Universitätsklinikum Düsseldorf, Zentrum für Kinder – und Jugendmedizin, Klinik für Kinder-Onkologie, Hämatologie und klinische Immunologie, Düsseldorf, 9 Kinderkrankenhaus St. Marien, Landshut, 10HELIOS Kliniken Krefeld, Krefeld, 11Asklepios Klinik Sankt Augustin, Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, St. Augustin, 12St. Josef Hospital Bochum, Klinik für Kinder und Jugendmedizin, Bochum, 13Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen, 14Marienhospital Herne, Medizinische Klinik, Herne, 15Medizinische Hochschule Hannover (MHH), Kinderklinik, Hannover, 16Klinikum Dortmund, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dortmund, 17Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Essen Background. Familial Mediterranean fever (FMF) is one of the most common autoinflammatory diseases (AID). Pathogenomic relevant
mutations in the MEFV gene show autosomal recessive inheritance, but co-dominant mutations have been described. We aimed to evaluate correlations between ethnic origin, phenotype and genotype for FMF patients in the German AID-Net-registry. Methods. We used two common scoring systems modified for children (Mor et al., Pras et al.) to assess disease severity in 243 FMF patients of the AID-Net-registry. For the five most frequent mutations, we tested for a correlation of the genotype with the phenotype, mean CRP and ethnic origin, respectively. Furthermore, we evaluated the applicability of the two severity scores for children. Results. Among the 243 Patients, we detected a total of 433 pyrin mutations and 22 different sequence variants, including one new mutation (p.Gly488Asp). The five most frequent alterations were p.Met694Val (55%, n=238), p.Met680lle (12%, n=52), p.Val726Ala (10%, n=44), p.Glu148Gln (8%, n=34) and p.Met694Ile (2.3%, n=10). Ethnic origin could be determined in 224 cases; the prevailing ancestry was Turkish (83%, n=185), 8% (n=18) were Lebanese. P.Met694Val in homozygous form (30%, n=73) was correlated with a more severe disease activity, based on the score by Mor, as well as with a higher mean CRP (74 mg/l, n=60, 31 mg/l, n=59) compared to patients without this mutation (p=0.01 and p<0.01, respectively). The score suggested by Pras did not yield a significant genotype-phenotype correlation; indeed, the two scoring systems were inconsistent with each other (κ<0.07). Although a typical distribution of mutations in different ethnic populations was obvious, this trend was not statistically significant, probably due to the divergent number of cases. Conclusion. The homozygous p.Met694Val substitution was associated with a more severe disease activity. There was no origin-genotype correlation in this FMF population. The well-known severity scores for children (Mor, Pras) are inconsistent. The AID-Net is working on a new scoring system.
KR.38 Minimum diagnostic standards for children with Raynaud‘s Phenomen. Result of a consensus meeting 2012 in Hamburg T. Constantin1, C. Pain2, N. Toplak3, M. Moll4, C. Iking-Konert5, D. Piotto6, N. Aktay7, D. Nemcova8, P. Höger9, M. Cutolo10, V. Smith11, I. Foeldvari12 1 Semmelweis University, Faculty of Medicine, Budapest, Hungary, 2University Childrens Hospital, Pediatric Rheumatology, Liverpool, United Kingdom, 3University Childrens Hospital, Pediatric Rheumatology, Ljubjana, Slovenia, 4Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Tübingen, 5Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Med. Klinik III, Abt. Nephrologie und Rheumatologie, Hamburg, 6Universidade Federal de São Paulo, Pediatric Rheumatology, Sao Paulo, Brasil, 7Sultan Süleyman Education and Research Hospital, Pediatric Rheumatolog, Istanbul, Turkey, 8 University Childrens Hospital, Pediatric Rheumatology, Prague, Czech, 9 Wilhelmstift, Kinderdermatologie, Hamburg, 10Universita degli Studi di Genova, Genova, Italy, 11Gent University Hospital, Rheumatology, Gent, Belgium, 12Hamburger Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Kinder- und Jugendrheumatologie, Hamburg Background. Raynaud’s phenomenon (RP) can be the first symptom of a connective tissue disease in children. There are currently no guidelines or agreed management strategies amongst Paediatric Rheumatologists on how to differentiate primary from secondary RP or how often patients require evaluation. To develop consensus standards for good clinical practice for children with RP. Methods. A consensus meeting was organized in the frame of the PRES scleroderma working group. A nominal group technique was used. 75% consensus was defined as agreement. Results. The following agreements were reached: 1. All patients with RP should be screened with an ANA test. 2. All ANA positive patients should be screened for scleroderma-specific antibodies (e.g. anti-SCL 70 and anticentromere antibodies). Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts 3. All patients with RP should be investigated by capillaroscopy. Capillaroscopy will be classified into “normal”, “aspecific changes” or “scleroderma pattern”. 4. All patients who have additional symptoms pointing to a definite connective tissue disease should be evaluated according to disease specific guidelines. 5. ANA-negative and capillaroscopy-negative patients should be followed-up at least every 6 months. 6. ANA positive patients without disease-specific antibodies and with negative capillaroscopy findings should be followed-up at least every 6 months. 7. ANA and disease-specific antibody positive patients should have organ specific evaluation according to symptoms, examination and relevant to that particular disease e.g. patients who are ANA and Scl-70 positive may need organ specific evaluation for JSSC as per the juvenile systemic sclerosis inception cohort protocol (www.juvenilescleroderma.com). 8. ANA-positive patients, who have no disease specific antibody but have positive capillaroscopy results, should be followed-up at least every 3 months. 9. ANA-negative patients with positive capillaroscopy result should be followed-up at least every 6 months. 10. The group could not reach an agreement regarding treatment, due to a lack of data for the paediatric age group. The group agreed that implementation of adult recommendations Conclusion. The group made a suggestion for a standard of good clinical practice for RP in children. Our aim is that this will facilitate a large multicentre prospective follow-up study of children with RP.
KR.39 Juvenile chronic non-bacterial osteomyelitis (CNO): long-term course of disease and response to treatment T. Schwarz1, S. Petzke1, H. Morbach1, C. Hofmann1, M. Beer2, P. Raab3, M. Prelog4, H. Girschick5 1 Kinderklinik und Poliklinik der Universität Würzburg, Abteilung für pädiatrische Rheumatologie und Osteologie, Würzburg, 2Institut für Radiologie der Universität Würzburg, Abteilung für pädiatrische Radiologie, Würzburg, 3Orthopädische Klinik König-Ludwig-Haus, Abteilung für Kinderorthopädie, Würzburg, 4Universitätsklinikum Würzburg, Kinderklinik, Würzburg, 5Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Berlin Background. Chronic non-bacterial osteomyelitis (CNO) is an inflammatory disorder of the skeletal system of unknown etiology. Long-term follow-up and response to treatment data have rarely been reported. The aim of the study was to characterize the clinical, radiological, histological and laboratory data at juvenile CNO onset, and to analyze the long term treatment response. Methods. The course of disease of 95 juvenile patients with non-bacterial inflammatory bone lesions was evaluated retrospectively. Clinical, radiological, histological and laboratory data were assessed at disease onset and for a median time of disease of 40 months. Results. The mean age at disease onset was 11.7 years, the mean time between the first symptoms and the diagnosis of CNO was 9 months. 84% of the patients had multifocal bone lesions. Biopsy was performed in 80 Patients. Only when bone biopsy was taken within 12 months of symptom onset, cellular infiltrates could be observed. At later time points, fibrosis, hyperostosis and bone edema predominated. The initial treatment consisted of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). 39% of the patients required second line therapy consisting of sulfasalazine and short term oral corticosteroids, 8% of the patients required bisphosphonates or TNF-blocking agents. The number of clinical lesions decreased to 50% within 3.1 months and reached 18.8% after 24 months of treatment. The number of radiological lesions, however, declined to only 66.5% after 24 months of treatment. In detail analysis of the tre-
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atment response revealed that initiation of sulfasalazine treatment in NSAID non-responders led to a significant and sustained decline of the clinical, as well as the radiological number of lesions. Conclusion. The rapid clinical improvement in CNO, following initiation of therapy with NSAIDs, is not accompanied by a likewise decrease of the number of radiological lesions. Treatment with sulfasalazine is effective in childhood CNO.
KR.40 Induction of MDSC in Muckle-Wells syndrome N. Rieber1, A. Brand1, N. Davide2, T. Hall3, I. Schäfer1, S. Hansmann1, J. Kümmerle-Deschner4, D. Hartl1 1 Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Kinder und Jugendmedizin, Ambulanz für Autoimmunerkrankungen, Tübingen, 2Kinderklinik Tübingen, Tübingen, 3Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, 4Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Tübingen Background. Muckle-Wells syndrome (MWS) is caused by mutations in the NLRP3-gene encoding cryopyrin, leading to overproduction of IL-1β and other NLRP3 inflammasome products. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) represent a novel innate immune cell subset, are generated in tumor, infective, and proinflammatory microenvironments and are capable of suppressing T cell responses. Consequently, MDSCs are considered a key intermediary in balancing innate and adaptive immune responses, particularly under chronic disease conditions. We hypothesized that NLRP3 inflammasome-dependent factors induce the generation of MDSCs in MWS. Methods. We studied granulocytic MDSC numbers in 25 MWS patients under anti-IL-1 therapy with canakinumab and 20 healthy controls. After Ficoll density gradient sedimentation, granulocytic MDSCs were characterized as CD33highCD66bhighIL-4RainterHLA-DRlow neutrophilic cells in the PBMC fraction, according to previously established human MDSC analysis methods. The functionality of MACS-isolated MDSCs was assessed using polyclonal T cell proliferation and cytokine/chemokine secretion tests. Physician’s global assessment of disease activity, CRP, ESR, and T helper cell subsets were determined at the same time points and correlated with MDSC levels. Serum samples of 22 MWS patients and 5 healthy controls were examined by multiplex technique for possible MDSC inducing factors. Results. MWS patients under anti-IL-1 therapy displayed significantly elevated MDSC numbers (mean 1.65±0.33%; range 0.16–5.17%) compared to healthy controls (mean 0.45±0.05%; range 0.12–1.04%; p=0.0025), although clinical MWS-disease activity was generally low at time of examination. MDSCs were functionally competent, as they suppressed polyclonal T cell proliferation, Th1, Th2, and Th17 responses. MDSCs correlated directly with Treg/Th17 and Treg/Th1 ratios indicating an influence on T helper cell subsets. Multiplex assays revealed the established MDSC-inducing growth factors GM-CSF and VEGF elevated in MWS sera even under anti-IL-1 therapy with canakinumab. Conclusion. MWS patients under anti-IL-1 therapy display significantly elevated numbers of granulocytic MDSCs. Increased MDSCs in MWS might represent a novel autologous anti-inflammatory mechanism in autoinflammatory conditions and may serve as a future therapeutic target.
KR.41 Der systemische Lupus erythematodes im Kindes- und Jugendalter – Daten aus der bundesweiten Kerndokumentation C. Sengler1, M. Niewerth2, R. Berendes3, A. Thon4, G. Horneff5, K. Minden6 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 2Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3 Kinderkrankenhaus St. Marien, Landshut, 4Medizinische Hochschule Hannover (MHH), Kinderklinik, Hannover, 5Asklepios Klinik Sankt Augustin, Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, St. Augustin, 6Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin Einleitung. Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine autoimmunologisch bedingte Multisystemerkrankung und manifestiert sich mit einem variablen klinischen Bild zu ca. 15–20% im Kindesalter. Laut Literatur leiden Kinder und Jugendliche mit SLE häufiger als Erwachsene an schweren Organmanifestationen. Mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens im Rahmen der Kerndokumentation werden seit 2004 Daten zum SLE im Kindes- und Jugendalter erhoben. Methoden. Erfasst werden neben Alter, Geschlecht, Erkrankungsbeginn auch die Kriterien, die zur Diagnosestellung geführt haben, Laborparameter, Organbeteiligung (aktuell, jemals) und Therapie (aktuell, letzte 12 Monate) sowie die aktuelle Krankheitsaktivität (Numerische Rating Skala 0–10, NRS). Die im Jahr 2011 erfassten Daten wurden untersucht. Ergebnisse. Es wurden 129 Patienten (85% weiblich) mit SLE und einem mittleren Alter von 16 Jahren (Median, Range 3, 25) dokumentiert. Symptome bzw. Befunde, die am häufigsten zur Diagnose geführt hatten, umfassten „antinukleäre Antikörper“ (75%), gefolgt von „anti-ds-DNAAK“ (60%), „Arthritis“ (51%) und „Schmetterlingserythem“ (45%). Zum Dokumentationszeitpunkt wurden u. a. folgende klinische Manifestationen bzw. Organbeteiligungen berichtet: Allgemeinsymptome 26%, Gelenkbeschwerden 24%, Haut/Schleimhaut 21%, Niere 13% sowie ZNS 5%. Im Verlauf hatten 25% der Patienten eine Nieren- und 23% eine ZNSBeteiligung. Anti-Phospholipid-Antikörper fanden sich bei 26%; es wurden jeweils einmal die Diagnosen „Vaskulitis racemosa“ und „Beinvenenthrombose“ sowie zweimal „Phospholipid-Antikörper-Syndrom“ dokumentiert. Eine Komplementerniedrigung lag bei 34% (C3) bzw. 36% (C4) vor. Eine Lymphopenie <1500/µl fand sich bei 50%, eine BSG >25 mm bei 25% der Patienten. Die Krankheitsaktivität zur Dokumentation wurde mit 2 (NRS, Median, IQR 2,3) angegeben. Zur Dokumentation erhielten 77% eine Basistherapie (41% Kombinationstherapie), am häufigsten Hydroxychloroquin (54%), gefolgt von systemischen Glukokortikoiden (44% <0,2 mg/kg, 18% ≥0,2 mg/kg), Mykophenolatmofetil (31%) und Azathioprin mit 20%. Biologika (Rituximab 2%) und Cyclophosphamid (2%) wurden selten eingesetzt. Schlussfolgerung. Die Daten aus der Kerndokumenation zeigen, dass ca. ein Viertel der juvenilen SLE-Patienten neben Gelenkbeschwerden und Symptomen an der Haut, die auch vorwiegend zur Diagnosestellung führten, im Verlauf eine Beteiligung von Niere und ZNS aufweist. In diesem Zusammenhang erscheint es erstaunlich, dass Cyclophosphamid i.v. relativ selten eingesetzt wird. Es wird offenbar von Mykophenolatmofetil abgelöst, wohingegen Biologika kaum eine Rolle spielen. Die Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher wird von der Deutschen Kinder-Rheumastiftung finanziell unterstützt.
KR.42 In-vitro-Einfluss von TNF-α-, IL-1- und IL-6-Antagonisten (Biologika) auf das Zytokin-Netzwerk bei Patienten mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) B. Robinson1, M. Kirchner1, A. Sonnenschein1, W. Mannhardt-Laakmann1 1 Universitätsklinikum Mainz, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Immunologie und Rheumatologie, Mainz Einleitung. Die Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-α gelten als Mediatoren der Inflammation bei sJIA. Wir untersuchten in einem In-vitro-Zellkulturmodell, inwieweit die selektive Zytokinblockade das übrige Zytokinnetzwerk beeinflusst. Methoden. Mit Hilfe der Ficoll-Dichtezentrifugation wurden aus Vollblut von 10 Patienten mit sJIA und 10 gesunden Kontrollen periphere mononukleäre Zellen gewonnen und in kombinierte Kulturen gebracht: Der Negativ-Ansatz wurde mit Lipopolysacharid (LPS), die weiteren Ansätze zusätzlich mit je einem Zytokinantagonisten bzw. einem Zytokinrezeptorantagonisten Tocilizumab (humanisierter, monoklonaler IL-6-Rezeptorantikörper) Adalimumab (humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen TNF-α), Anakinra (rekombinant gewonnener IL-1-Rezeptorantagonist) und Canakinumab (humaner monoklonaler IL-1β-Antikörper) angesetzt. Nach 24-stündiger Inkubation wurden in den Überständen mittels eines “multiplex fluorescent bead immunoassay” (FlowCytomix human Th1/Th2 11plex BMS810FF; Human IL-17A FlowCytomix BMS82017FF, Bender MedSystems, Wien, Österreich) die Zytokine IL-1β, -2, -4, -5, -6, -8, -10, -12p70, -17A, IFN-γ und TNF-α durchflusszytometrisch quantitativ bestimmt. Der Quotient aus den Zytokinkonzentrationen (pg/ml) der LPS-stimulierten Biologika-Kultur und der unstimulierten Kultur ermöglicht die Beurteilung des Einflusses der einzelnen Biologika auf das übrige Zytokinnetzwerk. Ergebnisse. Im Vergleich zu Gesunden (KO) finden sich bei sJIA-Patienten nach LPS-Stimulation höhere Konzentrationen von IL1 und IL6, während TNF-α signifikant vermindert sezerniert wird. Tocilizumab und Adalimumab supprimieren IL-6 und TNF-α, steigern jedoch IL1 bei sJIA. Demgegenüber hemmen Anakinra und Canakinumab sowohl IL1, IL6 als auch TNF-α, sowohl bei sJIA als auch KO. Das antiinflammatorische Zytokin IL-10 wird bei sJIA in geringerer Konzentration ausgeschüttet als bei KO. Alle untersuchten Biologika hemmen IL-10 zusätzlich. Die Zytokine IL-4 und IL-17A werden bei sJIA nicht sezerniert. Schlussfolgerung. Tocilizumab, Anakinra und Canakinumab wirken signifikant, allerdings nicht selektiv antiinflammatorisch auf die Zytokinexpression bei sJIA. Canakinumab zeigt eine höhere IL1-Spezifität als Anakinra. TNF-α, IL4 und IL17 spielen, im Vergleich zur Oligoarthritis, bei sJIA keine Rolle. Allerdings scheint die antiinflammatorische Autoregulation durch IL10 signifikant eingeschränkt zu sein.
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Abstracts Osteologie OS.01 Simulating weightlessness via immobilization impacts immunological parameters P. Hoff , D. Belavý , D. Huscher , M. Hahne , A. Kuhlmey , P. Maschmeyer , G. Armbrecht4, R. Fitzner5, F. Perschel5, T. Gaber-Elsner1, G. Burmester1, R. Straub6, D. Felsenberg7, F. Buttgereit1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Zentrum Für Muskel und Knochenforschung, Berlin, 3 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 4Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, 5Charité – Universitätsmedizin Berlin, Zentralinstitut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie, Berlin, 6Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Regensburg, 7Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Zentrum Muskel- und Knochenforschung, Berlin 1
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Background. Exercise has a wide variety of beneficial health effects. It stimulates bone formation and maintains bone strength as well as decreases the risk of falls. Moreover, exercise at regular intervals is also assumed to positively affect immune functions. Conversely, in more than 50% of the astronauts during/after space flight and under simulated weightlessness immune functions are suppressed. To assess the effects of simulated weightlessness during the 2nd Berlin BedRest Study (BBR2) on immunological parameters. Furthermore, to compare the effects of two different exercise performances (resistive vibration exercise and resistance exercise without vibration). Methods. 24 physically and mentally healthy male volunteers (20–45 y) experienced 60 days of six degree head down tilt bed rest. They were randomized to 3 groups: resistive vibration exercise (n=7), resistance exercise without vibration (n=8), inactive controls (n=9). Blood samples were taken 2 days before bed rest, on day 19 and 60 after beginning of bed rest. Composition of immune cells was analyzed by flow cytometry. Cytokines and neuroendocrinologic parameters were analyzed by a multiplex suspension array/ ELISA in plasma. General changes over time were identified by paired t-test, exercise-dependent effects by 2-group repeated measurements ANOVA. Results. For all cases pooled, the number of granulocytes (p<0.05), NKT cells (p<0.01) and hematopoietic stem cells (p<0.01) increased during the study; the concentrations of DHEA (p<0.01) and Eotaxin (p<0.05) decreased. Different impacts of the specific types of exercise on the change over time were shown for lymphocytes, NK cells, NKT cells, Tcell subpopulations and the concentrations of IP-10 and RANTES. Conclusion. We found immobilization/simulated weightlessness to significantly impact immune cell populations, and cytokine and neuroendocrine factor concentrations. Exercise was able to specifically influence immunologic parameters. Interestingly, these changes resemble those found during the aging process.
OS.02 Strontiumranelat reduziert den Schmerz und verbessert die Tagesaktivität bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose und Osteoarthrose – Subgruppenanalyse der nichtinterventionellen PERSPECTIVES-Studie O. Bock1, P. Martinka2, D. Felsenberg1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Zentrum Muskel- und Knochenforschung, Berlin, 2Servier Deutschland GmbH Medizinisch-wissenschaftliche Abteilung, München Einleitung. Ziel der aktuellen Studie war es zu untersuchen, wie sich die Therapie mit Strontiumranelat 2 g/d (SR) auf die Schmerzsymptomatik einschließlich Analgetikaverbrauch und Tagesaktivität bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose und zusätzlicher Osteoarthrose unter Praxisbedingungen auswirkt. Methoden. Die PERSPECTIVES-Studie (ProtElos® foR poStmenoPausal ostEoporotiC paTIents with preVious thErapieS) ist eine nichtinterventionelle Studie gemäß § 4(23) Satz 3 des AMG. Es handelt sich um eine multizentrische, offene und prospektive Studie, die im Zeitraum von Januar bis September 2009 durchgeführt worden war. Daten wurden erhoben zu Schmerzempfinden und Tagesaktivitäten, SR-Verträglichkeit, Compliance und Begleittherapie, frakturbedingter Behandlungsrate und Sturzhäufigkeit sowie unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Verwendet wurden standardisierte Fragebögen, die visuelle Analogskala (VAS) sowie zur deskriptiven statistischen Analyse das SAS®-System. Ergebnisse. Von insgesamt 1135 Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose in der PERSPECTIVES-Studie wurden 798 (70%) mit zusätzlicher Osteoarthrose identifiziert und in die Subgruppenanalyse eingeschlossen. 84% dieser Patientinnen waren bezüglich der Osteoporose vorbehandelt. Die Beobachtungszeit pro Patientin betrug 3 Monate. Nach 3 Monaten SR-Therapie verminderten sich der Gesamtschmerz um 17% sowie die Anzahl der Verordnungen moderater und starker Analgetika um 19% bzw. 40%. Der Anteil der Patientinnen, die von täglichen bzw. Dauerschmerzen berichteten, reduzierte sich nach der Therapie um 24 bzw. 65%. Der Score zur Bewältigung von Tagesaktivitäten verbesserte sich um 13%. Schwere Stürze und frakturbedingte ambulante und stationäre Behandlungen wurden um 59%, bzw. 51% seltener. Die Verträglichkeit wurde bei 92,3% der Patientinnen durch die behandelnden Ärzte als sehr gut oder gut eingestuft. Schlussfolgerung. In der Subgruppe der postmenopausalen Frauen mit Osteoporose und nicht näher spezifizierter Osteoarthrose zeigt SR zum ersten Mal unter Praxisbedingungen im Vergleich zum Studienbeginn bzw. zur Vortherapie schon nach 3 Monaten eine Schmerzreduktion und einen reduzierten Analgetikaverbrauch, eine Verbesserung der Tagesaktivitäten und eine Abnahme der Sturz- und Behandlungshäufigkeit.
OS.03 Sklerodermie: Knochendichteminderung und Assoziation zu Polymorphismen des Vitamin-D-Rezeptor(VDR)-Gens U. Lange1, G. Krumbholz1, S. Junker1, E. Neumann1, U. Müller-Ladner1 Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim 1
Einleitung. Entzündlich rheumatische Erkrankungen gehen oft mit einem erhöhten Risiko für eine Knochendichteminderung einher. Ursächlich kommen medikamentöse Einflüsse, das inflammatorische Geschehen als auch eine Limitierung der Mobilisation in Betracht. Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis konnte eine Assoziation zwischen Knochendichteminderung und einem Polymorphismus des Vitamin D-Rezeptor(VDR)-Gens nachgewiesen werden [1]. Wie häufig zeigt sich bei Patienten mit Sklerodermie eine Minderung der Kno-
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chendichte und lassen sich Assoziationen zu einem Polymorphismus des VDR Gens nachweisen? Methoden. Eingeschlossen wurden 40 Patienten mit Sklerodermie (35 Frauen, 6 Männer; 6-mal diffuse Form, 35-mal limitierte Form; Durchschnittsalter 59,8 Jahre). Die Knochendichtemessung erfolgte mittels dualer Photonenabsorptionsmetrie (DXA ) an LWK 1–4 und am ges. rechten Schenkelhals, die Genotypisierung der VDR Polymorphismen (BsmI, FokI) erfolgte durch Amplifizierung mittels PCR und durch RFLP-Analyse genomischen Materials aus peripheren Leukozyten. Ferner erfolgte eine Bestimmung vom Vitamin D-Status (25 und 1,25 Vitamin D), und Markern des Knochenmetabolismus (Osteocalcin, PTH, Crosslinks und sCalcium). Ergebnisse. Bei 50% der Patienten ergab sich messtechnisch eine Osteopenie und bei 30% eine Osteoporose. Eine signifikante Assoziation der Knochendichte mit FokI-Genotypen des VDR konnte nicht nachgewiesen werden. Bei den übrigen Laborparametern zeigten sich keine Hinweise für einen Zusammenhang mit der Knochendichte oder dem Sklerodermietyp. Schlussfolgerung. Eine Knochendichteminderung war bei 80% der Sklerodermie-Patienten objektivierbar, wobei der VDR-Gen-Polymorphismus keinen Einfluss zu haben scheint. Bei Patienten mit einer Sklerodermie empfiehlt sich daher dringend bei Diagnosestellung als auch im Verlauf ein osteologisches Screening. Möglicherweise spielen andere Kandidatengene eine pathogenetische Rolle bei der Entwicklung einer Knochendichteminderung. 1. Obermayer-Pietsch BM, Lange U, Tauber G et al (2003) Association of foki-polymorphisms of the vitamin d receptor gene with bone density and inflammation activity in patients with ankylosing spondylitis. Osteoporosis Int 14:995–1000
OS.04 Wirkung einer seriellen niedrig dosierten Radonstollen-Hyperthermie auf zentrale Zytokine des Knochenmetabolismus bei rheumatoider Arthritis U. Lange1, E. Neumann1, U. Müller-Ladner1, B. Kürten2 1 Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim, 2Kurhaus Hanusch, Bad Hofgastein, Österreich Einleitung. Eine sekundäre Osteoporose stellt eine häufige und komplizierende Begleiterkrankung bei Patienten mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen dar. Bei ankylosierender Spondylitis konnte durch serielle Radonstollen-Hyperthermie ein knochenanaboler Effekt nachgewiesen [1, 2]. Methoden. Untersuchung des Einflusses einer seriellen RadonstollenHyperthermie bei rheumatoider Arthritis im chronischen Stadium (RA, n=25, Durchschnittsalter 56 Jahre) und einer altersvergleichbaren Kontrollgruppe (n=24 Arthrosepatienten) auf folgende Outcomeparameter: Serumspiegel der Zytokine Osteoprotegerin (OPG), „receptor activator of NF kappa-B-Ligand“ (RANKL), OPG/RANKL-Quotient (Marker zur Quantifizierung des Knochenmetabolismus), das proinflammatorische Zytokin TNF-α und das antiinflammatorische Zytokin IL-10. Untersuchungszeitpunkte waren vor und nach serieller Radonstollen-Hyperthermie. Die Medikation in beiden Gruppen umfasste eine NSAR-Einnahme bei Bedarf, eine TNF-Blockade-Therapie bestand nicht. Bei 16/25 der RA-Patienten lag eine Prednisolon-Einnahme von 5 mg/die vor, ansonsten bestand keine Medikation mit möglichem Einfluss auf den Knochenstoffwechsel. Ergebnisse. In beiden Gruppen ergab sich nach der seriellen Radonstollen-Hyperthermie ein signifikanter Abfall der TNF-α-Spiegel (p jeweils<0,001), wobei die TNF-α-Spiegel bei RA-Pat. jeweils signifikant höher lagen (p<0,002). Beim IL-10 zeigte sich nur in der RA-Gruppe ein signifikanter Anstieg (p<0,001), OPG zeigte nur in der RA-Gruppe einen tendenziellen Anstieg. In beiden Gruppen war ein signifikanter Abfall von RANKL (RA: p<0,001; Kontrolle: p<0,009) objektivierbar.
Zudem ergab sich ein statistisch signifikanter Abfall der RANKL/OPGRatio in beiden Gruppen (RA: p<0,001; Kontrolle p<0,006). Schlussfolgerung. Die serielle Radonstollen-Hyperthermie bewirkte bei Patienten mit RA einen tendenziellen Anstieg von OPG, einen signifikanten Abfall von RANKL und einen signifikanten Abfall des RANKL/ OPG-Quotienten bei signifikantem Abfall von TNF-α, und signifikanten Anstieg von IL-10, was in Richtung eines knochenanabolen Effekts (“Verminderung des osteoklastären Abbaus”) hinweist. 1. Lange U et al (2012) Z Phys Med Rehab Kuror 2012; 22:203-206 2. Moder A et al (2012) Int J Low Radiation 7:423–435
OS.05 Auswirkungen eines standardisierten Osteoporosetrainings bei postmenopausaler Osteoporose – eine 2-jährige Prospektivstudie U. Lange1, I. Tarner1, U. Müller-Ladner1 1 Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim Einleitung. Patienten mit Osteoporose zeigen oft ein erhöhtes Sturzrisiko mit konsekutiven Frakturen aufgrund eines Defizits in Kraft, Ausdauer, Koordination und Balance. Methoden. Analysiert wurde der Einfluss eines standardisierten 1-mal wöchentlichen Osteoporosetrainings bei 25 Patientinnen (Durchschnittsalter 68 Jahre, unter einer Bisphosphonattherapie und adäquaten Kalzium-/Vitamin-D-Supplementation) auf die Knochendichte (BMD/T-Score ges. re. SH und LWK 1–4), Kraft und Ausdauer (Chairrising-Test, Einbeinstand), auf die Koordination/Balance (Kippelbrett, Tandemstand, Zirkel), Marker des Knochenstoffwechsels (Osteocalcin, Crosslaps) und die Schmerzempfindung (VAS 1–100). Als Kontrolle dienten 17 altersvergleichbare Osteoporosepatientinnen (ebenfalls unter gleicher osteoprotektiver Medikation) ohne Osteoporosetraining. Die Untersuchungen erfolgten baseline, nach 1 und 2 Jahren. Ergebnisse. Die Sportgruppe (SG) zeigte nach 2 Jahren am ges. re. SH eine signifikante Zunahme der BMD (p<0,02) im Vergleich zum Ausgangswert als auch vs. der Kontrolle (p<0,015). Bei der Kontrollgruppe (KG) war nach 2 Jahren ein Abfall der BMD am ges. re. SH. gegeben. An der LWS waren tendenzielle Zunahmen bei beiden Gruppen zu objektivieren. Der chair-rising-Test zeigte eine tendenzielle Verbesserung in bd. Gruppen, beim Einbeinstand wie beim Kippelbrett war nach 2 Jahren eine signifikante Verbesserung in der SG (p jeweils<0,01) gegeben. Die Zirkelübung zeigte signifikant bessere Werte in der SG nach 1 Jahr (p<0,03) und nach 2 Jahren (p<0,01). Keine signifikanten Unterschiede zeigten sich beim Tandemstand. Osteocalcin zeigte nach 1 und 2 Jahren nur in der SG einen signifikanten Anstieg (p<0,01), bei den Crosslaps war wiederum nur in der SG ein signifikanter Abfall zu sehen (p<0,01). Die Schmerzen (VAS) besserten sich signifikant nur in der SG nach 1 Jahr und nach 2 Jahren (p<0,01). Schlussfolgerung. In der durchgeführten prospektiven 2-jährigen Studie erbrachte ein standardisiertes wöchentliches Osteoporosetraining bei postmenopausaler Osteoporose unter einer BP-Therapie im Vergleich zu einer KG signifikant positive Effekte auf den Knochenmetabolismus, die Knochendichte und Parameter mit Einfluss auf das Sturzrisiko. Bei den Knochenstoffwechselmarkern zeigte sich nur in der Sportgruppe eine Verschiebung in Richtung Knochenaufbau, die Schmerzen nahmen zudem signifikant nach 1 und 2 Jahren ab.
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Abstracts OS.06 Unklare Frakturen – wichtige Differenzialdiagnose: M. Paget – zwei Kasuistiken
OS.07 Typische Schmerzlokalisation (Schmerzprofil), Gestaltveränderung und Funkionseinschänkung bei postmenopausaler Osteoporose
G. Stapfer1, W. Hermann1, U. Müller-Ladner1, U. Lange1 1 Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim
R. Willburger1, M. Heukamp1, E. Hillnhütter2, K. Vollenbröker2 1 St. Elisabeth-Hospital Bochum, Orthopädische Universitätsklinik, Rheumaorthopädie, Bochum, 2St. Elisabeth-Hospital Bochum, Orthopädische Universitätsklinik, Rheumatologie, Bochum
Einleitung. Der M. Paget (Osteodystrophia deformans) ist eine lokalisierte (mono- oder polyostotische) Knochenerkrankung, bei der es zu pathologischem Umbau des Knochens und hierdurch zu gravierenden Formveränderungen, Schmerzen, verminderte Knochenqualität und letzten Endes zu Frakturen kommen kann. Methoden. Kasus 1: 82-jährige Patientin Hüftschmerzen rechts. Seit 25 Jahren bekannter M. Paget (Becken und linkes Femur), dreimalig Zoledronsäure 5 mg jeweils in jährlichem Abstand behandelt. Bekannte rheumatoide Arthritis, unter Rituximab und Steroiden nicht aktiv. AP 54 U/l, periphere Osteopenie (T-Score SH re. ges. −1,5), axial normwertig. Im Verlauf Hüftschmerzen links. Auf mehrmalige Nachfrage Bericht eines zwischenzeitlichen Sturzereignisses. Zunächst fehlender Hinweis auf Fraktur (nativradiologisch, MRT, CT). Nach 8 Tagen Fraktur linker Schenkelhalses (vom M. Paget betroffene Lokalität). Behandlung mit Pamidronsäure (Fortführung der Colecalciferol und Calciumsubstitution) und Verlegung zur unfallchirurgischen Intervention. Kasus 2: 68-jähriger Patient erstmals ambulant. Drei Monate zuvor (noch unbekannte Grunderkrankung) sensibler Querschnitt in Höhe BWK 12. Ursächlich BWK 12-Fraktur, Operation in mikrochirurgischer Technik. Histologie: M. Paget. Retrospektiver: bereits 8 Jahre zuvor knöcherne Auffälligkeiten BWK 12. Befunde: AP 321 U/l erhöht, axiale (T-Score −2,0) und periphere (T-Score −1,1) Osteopenie. Therapie: parenterale Bisphosphonattherapie (Zoledronsäure 5 mg) und CaD-Supplementierung. Ergebnisse. Trotz adäquater Behandlung der Patientin (Kasus 1) mittels Bisphosphonaten, lediglich im Bereich der Osteopenie liegenden, peripheren Knochendichtewerten und fehlendem Aktivitätshinweis des M. Paget war bei der Patientin nach entsprechendem Trauma eine Fraktur aufgetreten. Beim dem Patienten (Kasus 2) präsentierte sich der M. Paget aufgrund seines nur lokalisierten Auftretens als differentialdiagnostische Herausforderung. Die vor 8 Jahren nachweisbaren Wirbelkörperveränderungen, waren nicht einem M. Paget zugeordnet worden. Eine spezifische Therapie wurde erst eingeleitet, nachdem eine Fraktur des isoliert betroffenen Wirbelkörpers mit weiteren Komplikationen aufgetreten war. Auch beim zweiten Patienten lagen die Knochendichtewerte in der betroffenen Lokalität im Bereich der Osteopenie. Schlussfolgerung. Bei lokalisierten Veränderungen des Knochens sollte differenzialdiagnostisch immer an einen M. Paget gedacht werden, um eine adäquate Therapie bereits vor der Entstehung von Komplikationen einleiten zu können. Auch bei osteopenischen Knochendichtewerten und bei laborchemisch inaktivem M. Paget ist aufgrund der verminderten Knochenqualität bereits ein erhöhtes Frakturrisiko gegeben. Eine spezifische Therapie des M. Paget stellt keinen definitiven Schutz vor Frakturen (nach einem entsprechenden Trauma) dar.
Einleitung. Ziel der Untersuchung war es, ein typisches Symptombild festzustellen, welches bereits anamnestisch und klinisch auf das Vorliegen einer Osteoporose hinweist. Methoden. Hierzu wurden 60 Frauen mit durch Bildgebung und/oder Knochendichtemessung nachgewiesener postmenopausaler Osteoporose klinisch untersucht und befragt. Ausschlusskriterien waren andere Erkrankungen der Wirbelsäule (z. B. Spinalkanalstenose, Z. n. Operationen), Systemerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis) und funktionell relevante degenerative Erkrankungen der Extremitäten, welche die beklagten Beschwerdebilder wesentlich beeinflussen könnten. Bei der körperlichen Untersuchung wurde auf Schmerzareale und speziell auf Haltungs- und Gestaltveränderungen geachtet. Die Schmerzintensität wurde mit einer numerischen Schmerz-Skala (NSS 0–10) abgefragt, die Schmerzpunkte anatomischen Strukturen oder festgelegten Arealen der Körperoberfläche zugeordnet. Ergebnisse. Das Alter der Probanden lag bei 38–88 Jahren (Mittelwert 65,7), die Diagnosestellung lag 2–29 Jahre (Mittelwert 6 Jahre) zurück, die Abnahme der Körpergröße betrug im Mittel 3,2 cm. Gemäß BMI waren 7 (12%) untergewichtig, 24 (40%) normgewichtig, 29 (48%) übergewichtig. Anamnestisch hatten 33 Frauen extravertebrale Frakturen, 22 (37%) wiesen insgesamt 76 Wirbelkörperfrakturen mit Häufung im Bereich BWK 6–8, BWK 12/LWK1 und LWK 3–4 auf. Nach Stagnara (1973) betrug die Tiefe der Halslordose (Flèche cervicale) im Mittelwert 9,8 cm (min. 4 cm, max. 22 cm, Normwert 3 cm). Die Tiefe der Lendenlordose (Flèche lombaire) betrug im Mittelwert 4,1 cm (min. 1,5 cm, max. 7,5 cm, Normwert 3 cm). Der Halteleistungstest nach Matthiass (1961) ergab bei 10 Frauen (17%) eine Haltungsschwäche, bei 8 (13%) einen Haltungsverfall. 16 Frauen (27%) nahmen ständig Analgetika, 12 (20%) gewöhnlich keine Analgetika wegen rückenbedingter Beschwerden. 57 Frauen (95%) hatten belastungsabhängige Rückenschmerzen, 30 (50%) Ruhe- und Erschütterungsschmerzen. Die aktuelle RückenschmerzStärke wurde im Mittel mit 4,6 (Std.-Abw. 2,2) auf der NSS angegeben. Thorax- und Rippenbogenrandschmerzen wurden von 16 Frauen (27%) berichtet. 44 Frauen (73%) beklagten v. a. nichtsegmentale Schmerzausstrahlungen in die unteren Extremitäten. Druckschmerzen wurden vorwiegend über den Dornfortsätzen BWK 6–10 und LWK 3-Sakrum angegeben, Muskelschmerzen vor allem in der Nackenschulterregion (32 Frauen, 53%) und etwas weniger an der unteren Lendenwirbelsäule angegeben. Schlussfolgerung. Die gewöhnlich betroffenen und auch hier nachgewiesenen Wirbelsäulenabschnitte mit Wirbelkörperverformungen bedingen das Beschwerdebild und die Haltungsveränderungen. Verstärkte Brustkyphose oder Hohlrundrücken (nach Stagnara), Größenminderung von mehr als 3 cm, muskuläre Beschwerden im Schulternackenbereich und lang anhaltende Rückenbeschwerden (NSS>2) sind verdächtig für das Vorliegen einer Osteoporose.
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OS.08 Therapieresistente sterile Osteomyelitis am Unterkiefer: erfolgreiche Anwendung von Etanercept O. Nestler1, L. Unger2, M. Kayser3 1 Krankenhaus Dresden Friedrichstadt I. Medizinische Klinik, Innere Medizin, Dresden, 2Städtisches Klinikum Dresden-Friedrichstadt, I. Medizinische Klinik, Dresden, 3Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt I. Medizinische Klinik, Rheumatologie, Dresden Einleitung. Die chronische, rekurrente, multifokale Osteomyelitis (CRMO) als eine Form der chronischen nichtbakteriellen Osteomyelitiden gehört zu den selteneren Autoimmunopathien. Nahezu alle diagnostizierten Befunde werden zunächst erfolglos mit Antibiotikagaben und deren nicht unerheblichen Nebenwirkungen therapiert. Schließlich erfolgt der Versuch mit NSAID und die Gabe von Glukokortikoiden, welche nur teilweise erfolgversprechend sind. TNF-α-Inhibitoren (zumeist Infliximab) wurden sporadisch, insbesondere beim SAPHOSyndrom, eingesetzt. Im Folgenden stellen wir einen der ersten Fälle am Unterkiefer vor, bei dem Etanercept Wirkung zeigte. Methoden. Wir halfen einem 32-jährigen Mann, der bereits 10 Jahre unter stärksten Schmerzen und Schwellungen im rechten Unterkiefer litt und zahlreiche Zahnextraktionen durchstand. Die histologische Diagnose einer sterilen, chronisch-sklerosierenden Osteomyelitis war bereits andernorts gesichert worden, jedoch eine suffiziente Therapie erfolgte nicht. In dieser sehr langen Zeit erhielt der Patient erfolglos z. T. mehrmonatige Antibiotikatherapien mit unterschiedlichen Präparaten. Initial zeigten sich deutlich erhöhte Entzündungszeichen (CRP 24 mg/l, BSG 30 mm/h) und ein negativer Antikörperstatus. Bildmorphologisch(CT, MRT) zeigten sich ein isoliertes Knochenmarksödem des rechten Unterkiefers mit reaktiver Lymphknotenschwellung bzw. eine deutliche Mehrbelegung in der Knochenphase in diesen Bereichen. Die weitere Diagnostik ergab keine federführenden Hinweise auf eine andere Genese der Beschwerden. Eine von uns begonnene 3-monatige Antibiotikabehandlung blieb ohne Erfolg, so dass im erneuten Schub die Applikation von 250 mg Prednisolon i.v. erfolgte, worunter der Patient am nächsten Tag nahezu schmerzfrei war und das Ödem am Unterkiefer abschwoll. Die Entzündungswerte normalisierten sich innerhalb weniger Tage. Im Ausschleichversuch lag die niedrigst mögliche Dosis bei 20 mg Prednisolon täglich. Eine mögliche Bisphosphonat-Therapie lehnten wir aufgrund der Osteonekrosegefahr ab. Ergebnisse. Im Rahmen der vermuteten Pathogenese dieser Erkrankungsgruppe mit erhöhten TNF-α-Konzentrationen in den betroffenen Arealen entschieden wir uns einen Therapieversuch mit Etanercept 50 mg/wöchentlich. Darunter kam es zu einer seit 12 Monaten anhaltenden Beschwerdefreiheit. Die Erhaltungsdosis von Prednisolon konnte auf 2,5 mg täglich reduziert und die analgetische Medikation beendet werden. Der bildmorphologische Befund zeigte sich in seiner Ausdehnung unter Therapie unverändert, allerdings verschwanden die Lymphknotenschwellungen. Schlussfolgerung. Der Fall demonstriert das seltene ungewöhnliche Auftreten einer CRMO am Unterkiefer und das überraschend gute Ansprechen des Befundes auf Etanercept.
OS.09 Effekte von Iloprost auf symptomatische undifferenzierte Knochenmarködem-Syndrome S. Bieneck1, C. Rumbaur1, A. Hadjisofokli1, R. Rus1, A. Lilge1, C. Pohl1, R. Alten1 1 Schlossparkklinik, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Osteologie, Berlin Einleitung. Bei unklaren Schmerzsyndromen im Bereich des Skelettsystems fällt in der Abklärung mittels Magnetresonanztherapie (MRT)
häufig ein intraossäres Enhancement (im Sinne einer Flüssigkeitsvermehrung) in der T2-Wichtung auf. Methoden. In der Abteilung Innere II, Rheumatologie wurden von 2008–2013 bei 64 Patienten ein undifferenziertes, aber symptomatisches Knochemarködem-Syndrom festgestellt. Diese wurden mit dem Prostazyklinanalogon Iloprost (Ilomedin) parenteral therapiert. Ambulant durchgeführte Therapien hatten davor zu keiner ausreichenden Schmerzreduktion geführt. Es handelte sich um 65% weibliche und 34% männliche Patienten. Eine ansprechende Therapie wurde definiert als eine mindestens 50%-ige Besserung des initialen Schmerzniveaus gemessen an der Visuellen Analogskala (VAS, Normbereich 0–10, 10=stärkste Schmerzen), die während der stationären Behandlung und in den nachfolgenden ambulanten Vorstellungen innerhalb des Beobachtungszeitraumes von (im Median) 6 Monaten bestimmt wurde. Des Weiteren wurden bei etwa der Hälfte der Patienten Kontroll-MRTUntersuchungen durchgeführt. Eine Regredienz der Ausdehnung des Enhancements des Knochenmarködems in der T2-Wichtung wurde als Besserung eingestuft. Ergebnisse. Das mittlere Schmerzniveau aller Patienten nach VAS vor Therapie war 5,5, nach Therapie bei 2,3. Dieser Unterschied war hochsignifikant (t-Test, p<0,001). Eine Reduktion des Schmerzniveaus um mindestens 50% nach VAS fand sich bei 88% aller Patienten. Bei 78% aller therapierten Patienten konnte dies schon gegen Ende der IloprostTherapie gemessen werden bei einer medianen Therapiedauer von 8,5 Tage. Die übrigen 10% der Patienten besserten sich nach o. g. Kriterien im Verlauf von einem halben Jahr. Wurde ein MRT im Verlauf durchgeführt, so zeigte sich eine Besserung in 73% der therapierten Patienten. Kein Patient stellte sich im Verlauf nach Therapiebeginn mit einer manifesten Osteonekrose oder Fraktur wieder bei uns vor. Die IloprostTherapie war in allen Fällen gut verträglich. Schlussfolgerung. Auch wenn davon auszugehen ist, dass sich die meisten unserer Patienten nach ARCO-Kriterien in einem reversiblen Frühstadium mit gutem Spontanverlauf bei Therapiebeginn befanden, so zeigt die Iloprost-Therapie insbesondere auch innerhalb kurzer Zeit einen sehr guten Effekt auf die Schmerzsymptomatik und einen positiven Effekt auf den MRT-Verlauf und die Vermeidung von strukturellen Knochenveränderungen.
OS.10 2-jährige Prospektivstudie zum Einfluss einer TNF-Blockadetherapie auf den Verlauf von biochemischen Markern des Knochen- und Knorpelstoffwechsels bei rheumatoider Arthritis H. Stracke1, G. Krumbholz2, S. Junker2, E. Neumann2, U. Müller-Ladner2, U. Lange2 1 Universitätsklinikum Gießen/Marburg, Diagnostische Radiologie, Gießen, 2 Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim Einleitung. Biochemische Serummarker vom Knochen- und Knorpelstoffwechsels können im Praxisalltag einfach und nichtinvasiv analysiert werden und geben u. a. Hinweise auf das Ausmaß der entzündlichen Destruktion bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen[1]. Methoden. Analysiert wurde der Verlauf von Markern des Knorpelstoffwechsels (C2C Kollagen Typ II Neoepitop als Degradationsmarker , CP-II C-terminales Prokollagen Typ II-Propeptid als Formationsmarker) und des Knochenstoffwechsels (bAP Knochenspezifische alkalische Phosphatase als Knochenumsatzmarker, TRAP5b Tartrat-resistente saure Phosphatase als Resorptionsmarker) bei 18 Patienten mit gesicherter rheumatoider Arthritis (RA) unter einer 2-jährigen TNFBlockadetherapie mit Infliximab. Parallel dazu erfolgte eine Messung der Knochendichte mittels DXA (ges. rechter SH und an LWK 1-4) sowie eine radiomorphologische Verlaufskontrolle der Hände (dv.) und Füße (dpl.).
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Abstracts Ergebnisse. Unter der TNF-Blockadetherapie resultierte ein signifikanter Abfall der Marker C2C, bAP und TRAP5b sowie ein signifikanter Anstieg vom CP-II (p jeweils<0,01). Die Knochendichte ergab im Beobachtungszeitraum eine signifikante Zunahme, radimorphologisch kam es zu keinem Progress der basal bestandenen entzündlichen Manifestationen am Hand- und Fußskelett. Schlussfolgerung. Die suffiziente Unterdrückung des inflammatorischen Geschehens durch eine TNF-Blockadetherapie ergab bei Patienten mit RA anhand der Knochen- und Knorpelstoffwechselbiomarker eine signifikante Abnahme des Destruktionsprozesses und stimuliert die Knochen- und Knorpelbildung. Passend hierzu auch die mittels DXA gemessene signifikante Zunahme der Knochendichte und der Progressionsstopp im Röntgenbild vom Hand- und Fußskelett. Zur Messung der Krankheitsprogredienz und/oder der Therapiekontrolle scheinen sich die angewandten Biomarker des Knorpel- und Knochenstoffwechsels als ein zusätzliches diagnostisches Hilfsmittel („Prognostikum“) zu eignen. 1. Haberhauer G et al (2003). J Miner Stoffwechs 10:17–21
Rheumatoide Arthritis RA.01 Wirksamkeit und Verträglichkeit von Certolizumab pegol zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis in der klinischen Praxis in Deutschland: 3. Interimanalyse der nichtinterventionellen Studie Fαst G. Burmester1, U. Müller-Ladner2, H. Nüßlein3, U. von Hinüber4, E. Edelmann5, J. Detert1, M. Höhle6, C. Richter7, T. Klopsch8, T. Kumke9, D. Fricke10 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim, 3Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Nürnberg, 4Gemeinschaftspraxis Dres. von Hinüber/Demary, Hildesheim, 5Rheumatologische Gemeinschaftspraxis, Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V., Bad Aibling, 6orthopädisch – internistisch – rheumatologische Praxis, Hamburg, 7Internistisch-rheumatologische Schwerpunktpraxis, Stuttgart, 8Rheumatologische Praxis, Neubrandenburg, 9UCB Biosciences GmbH, Monheim, 10UCB Pharma GmbH, Monheim Einleitung. Das PEGylierte FC-freie anti-TNF Certolizumab pegol (CZP) zeigte bei der RA-Behandlung ein schnelles klinisches Ansprechen und ein gutes Verträglichkeitsprofil [1]. Dies konnte durch 2 Interimanalysen der NIS FαsT (NCT01069419) bestätigt werden [2]. Methoden. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von CZP wird an 1068 RA-Patienten (Pat) aus 163 dt. Zentren untersucht. Primäres Studienziel ist die DAS28(CRP)-Remission (REM) zu Woche (W)104. Präsentiert werden Daten von 968 Pat mit mind. 1 Dosis CZP (Sicherheitsdatensatz, SS) und Pat mit vorliegendem DAS28-Wert zu W0 und 12 (Full Analysis Completer Set, FACS). Ergebnisse in Bezug auf anti-TNF-Vorbehandlung wurden zu W12 als beobachtete bzw. zu W52 als mit Hilfe eines gemischten Modells mit Messwiederholung imputierte Daten dargestellt. Ergebnisse. Von den Pat des FACS (n=226) waren 96 (42%) W52 Completer, 47 (21%) hatten W52 noch nicht erreicht, 76 (34%) brachen ab u. bei 7 (3%) fehlte der DAS28-Wert. Im FACS, waren 76% der Pat weiblich, mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren und einer durchschnittlichen RA-Krankheitsdauer von 10,7 Jahren. 46% bzw. 85% der Pat erhielten vorher anti-TNF bzw. MTX. Pat des FACS hatten zu W0 einen DAS28 von 4,9 die durchschnittliche Abnahme zu W12 betrug −1.3. Bei anti-TNF naiven (n=95) bzw. vorbeh. (n=80) Pat sank der DAS28 durchschnittlich um −1,5 vs.−1,1 (W12) bzw. um −1,7 vs. −1,1 (W52). Bei den W52 Completern des FACS verbesserte er sich um −1,6 (W12) bzw. um −1,7 (W52). Die DAS28-Kategorien der Krankheitsaktivität für diese Pat
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Anteil der Patienten (%) in Das28-Kategorien zu W 0, 12 u. 52 (W52 Completer, N=96;) W0 2,1
W 12
W 52 7,3
32,1
9,4
35,4 33,3
27,1
38,5
65,6 24,0
25,0
DAS28 Kategorien HDA, DAS28 >5,1
LDA, DAS28 <3,2>2,6
MDA, DAS28 ≤5,1≥3,2
REM, DAS28 ≤2,6
Abb. 23 | RA-01 8
sind für W0,12 u. 52 in Abb. 1 dargestellt. Im SS hatten 427 Pat (44,2%) ein unerwünschtes Ereignis (UE), die Inzidenz/100 Pat-Jahre (IR) lag bei 128,2. SAEs wurden von 114 Pat (11,8%; IR 20,3) berichtet, darunter waren 20 (2,1%) schwerwiegende Infektionen (IR 3,5). Es gab 2 Fälle von pulmonärer Tuberkulose und 4 Todesfälle (je ein Fall blutige Diarrhö, Sepsis, Pneumokkken-Pneumonie und Bronchialkarzinom). Schlussfolgerung. Im deutschen Praxisalltag erreichten RA Pat, die mit CZP behandelt wurden, nach 12 Wochen eine schnelle Abnahme der Krankheitsaktivität. Diese hielt bei den W52 Completern über ein Jahr an. Über 60% der RA Pat erreichten das Therapieziel Remission oder niedrige Krankheitsaktivität. Verbesserungen im DAS28 wurden auch für Pat mit anti-TNF-Vorbehandlung gezeigt. Die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen lagen innerhalb bisheriger Erfahrungen . Abb. 23. 1. Edward Keystone et al (2008) Certolizumab pegol plus Methotrexate is significantly more effective than placebo plus Methotrexate in active rheumatoid Arthritis. Arthritis and Rheumatism Vol 58(11):3319–3329 2. GR Burmester et al (2011), Über die Hälfte der mit Certolizumab pegol (CZP) behandelten Patienten erreichte Remission oder niedrige Krankheitsaktivität – erste Interim-Ergebnisse aus dem Praxisalltag von der nicht-interventionellen Studie (NIS) FαsT. Zeitschrift für Rheumatologie 70(Suppl1):91
RA.02 GO-NICE: Wirksamkeit von Golimumab unter Praxisbedingungen bei deutschen Patienten mit rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis oder Psoriasis-Arthritis K. Nickl1, P. Aries2, M. Bohl-Bühler3, J. Brandt-Jürgens4, M. Peceny1 1 MSD Sharp & Dohme GmbH, Haar, 2Rheumatologie im Struensee-Haus, Hamburg, 3Praxis für Rheumatologie und Osteologie, M.Bohl-Bühler, Potsdam, 4Rheumapraxis Steglitz, Berlin Einleitung. Golimumab (GLM) hat seine Wirksamkeit und Sicherheit in verschiedenen randomisierten klinischen Studien gezeigt und ist derzeit zugelassen zur Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), ankylosierender Spondylitis (AS) und Psoriasis-Arthritis (PsA). In einer nichtinterventionellen, prospektiven, multizentrischen Studie sollen Wirksamkeit und Sicherheit von GLM unter Praxisbedingungen in Deutschland evaluiert werden. Methoden. Es ist geplant, 1500 Patienten mit RA, AS oder PsA an 150 deutschen Zentren in die GO-NICE Studie einzuschließen, um die klinische Wirksamkeit, gesundheitsökonomische Parameter und die Sicherheit der Therapie mit 50 mg GLM s.c. zu evaluieren. Diese Interimsanalyse mit Stichtag 31. März 2012 evaluiert die Daten von Patienten, die seit Studienbeginn (Start der GLM-Therapie) über 12 Monate beobachtet wurden. Ergebnisse. Insgesamt erfüllten 308 Patienten die Kriterien für die Interimsanalyse. RA (n=119): Das mittlere Alter betrug 54,8 Jahre, 26,1% waren männlich und die Diagnose lag im Mittel 9,8 Jahre zurück. Eine DAS28-Remission (DAS28<2,6) hatten 23,7% in Monat 3 und 34,5% in
Monat 12. RA-Patienten bewerteten die mittels FFbH gemessene Verbesserung der allgemeinen funktionellen Kapazität höher als PsA-Patienten. AS (n=99): Das mittlere Alter betrug 44,1 Jahre, 72,7% waren männlich und die Diagnosestellung lag im Mittel 9,9 Jahre zurück. In Monat 3 lag der mittlere BASDAI-Score bei 2,5 (Reduktion um 46,8% vs. Ausgangswert). Der niedrige BASDAI-Score wurde über 12 Monate aufrechterhalten. PsA (n=90): Das mittlere Alter betrug 47,5 Jahre, 55,6% waren männlich und die Diagnosestellung lag im Mittel 12,3 Jahre zurück. In Monat 3 hatten 70,1% der PsA-Patienten ein positives PsARCAnsprechen, was über 12 Monate aufrechterhalten werden konnte. Der FACIT(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-Score verbesserte sich in allen drei Patientengruppen (20,5–24,4% vs. Ausgangswert). Außerdem zeigte sich nach Beginn der GLM-Therapie eine Verringerung krankheitsbedingter Fehlzeiten. Dies war am ausgeprägtesten bei RA-Patienten (20 Fehltage in den 6 Monaten vor Studienbeginn/vor Beginn der GLM-Therapie vs. 14 Fehltage während der 12 Monate unter GLM-Therapie) und bei PsA-Patienten (7 Tage vs. 1,8 Tage). Schlussfolgerung. GLM s.c. einmal monatlich ist eine wirksame Behandlung für RA-, AS- und PsA-Patienten. In GO-NICE wurden sowohl Verbesserungen der Lebensqualität als auch positive Auswirkungen auf gesundheitsökonomische Parameter beobachtet. Darüber hinaus bestätigen die Ergebnisse der Interimsanalyse das bekannte Sicherheitsprofil von GLM.
RA.03 Remission, low disease activity, and associated changes in physical function and radiographic outcomes with subcutaneous abatacept or adalimumab: results from the AMPLE trial R. Fleischmann1, M. Schiff2, M. Weinblatt3, M. Maldonado4, E. Massarotti3, Y. Yazici5 1 University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, United States of America, 2University of Colorado School of Medicine, Rheumatology Division, Denver, United States of America, 3Brigham and Women’s Hospital, Boston, United States of America, 4Bristol-Myers Squibb, Princeton, United States of America, 5New York University Hospital for Joint Diseases, New York, United States of America Background. Novel therapies have made remission and low disease activity (LDA) achievable goals in RA. We assessed the impact of treatment with subcutaneous abatacept or adalimumab on these goals and on functional and radiographic outcomes in AMPLE (Abatacept versus adaliMumab comParison in bioLogic-naïvE RA subjects with background methotrexate), the first head-to-head trial of biologics in RA patients with inadequate response to MTX (MTX-IR). Methods. AMPLE is a 2-year, Phase IIIb, randomized, investigator-blinded study. Biologic-naïve RA patients with MTX-IR were randomized to receive 125 mg abatacept weekly or 40 mg adalimumab biweekly, combined with a stable dose of MTX [1]. Proportion of patients achieving remission (defined as DAS28[CRP]<2.6, CDAI≤2.8, SDAI≤3.3, RAPID3≤3, Boolean score≤1) or LDA (defined as DAS28[CRP] ≤3.2, CDAI≤10, SDAI≤11, RAPID3≤6) were assessed. Physical function (assessed with HAQ-DI [responders defined as an improvement ≥0.3 U]) and radiographic non-progression (defined as change in modified Total Sharp Score ≤2.8) were analysed in patients achieving or not achieving remission or LDA at Days 85 or 169. Results. Baseline clinical characteristics of abatacept and adalimumab treatment groups were balanced, as was clinical, functional and radiographic efficacy and safety at Day 365 [1]. The proportions of patients meeting each of the remission criteria or LDA at Day 365 were similar for both groups, but significantly more patients achieved DAS28 (CRP) remission compared to CDAI, SDAI or RAPID3 remission, and the smallest proportion achieved Boolean remission. Compared to remission, a higher proportion of patients achieved LDA. Across all definitions of remission or LDA, >60% of the patients achieving remission at Days 85 and 169 were HAQ responders at Day 365. More than 80% of patients
Tab. 11 | RA-03 Remission criteria
Subcutaneous abatacept (n=318)
Subcutaneous adalimumab (n=328)
DAS28 (CRP) <2.6, n/m (%) RAPID3 (0–30) ≤3.0 CDAI ≤2.8 SDAI ≤3.3 Boolean ≤1 Low disease activity DAS28 (CRP) ≤3.2, n/m (%) RAPID3 ≤6 CDAI ≤10 SDAI ≤11 PCT
119/275 (43.3)
112/267 (41.9)
76/272 (27.9) 65/277 (23.5) 64/275 (23.3) 37/275 (13.5)
67/263 (25.5) 64/267 (24.0) 66/266 (24.8) 42/267 (15.7)
163/275 (59.3)
164/267 (61.4)
122/272 (44.9) 169/277 (61.0) 171/275 (62.2) 25±52
113/263 (43.0) 165/267 (61.8) 169/266 (63.5)
achieving remission or LDA at Days 85 and 169 were radiographic nonprogressors at Day 365. Improvement in physical function and radiographic outcomes were consistent between the two treatment groups in both remission and LDA populations (. Tab. 11). Conclusion. Through 1 year, patients treated with subcutaneous abatacept or adalimumab in AMPLE achieved comparable rates of remission and LDA. Similar improvements in physical function and radiographic outcomes were observed. These data help to illustrate the relationship between remission, LDA and functional and radiographic outcomes independent of treatment with subcutaneous abatacept or adalimumab. 1. Weinblatt M et al (2013) Arthritis Rheum 65(1):28–38
RA.04 Antibody response to pneumococcal and influenza vaccination in patients with RA receiving subcutaneous abatacept R. Alten1, C. Bingham3rd2, S. Cohen3, L. Calabrese4, J. Curtis5, A. Block6, J. Fay6, S. Kelly6, A. Luo6, D. Wong6, M. Genovese7 1 Schlossparkklinik, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Osteologie, Berlin, 2John’s Hopkins University, Baltimore, United States of America, 3Metroplex Clinical Research Center, Dallas, United States of America, 4Cleveland Clinic, Cleveland, United States of America, 5University of Alabama at Birmingham, Birmingham, United States of America, 6 Bristol-Myers Squibb, Princeton, United States of America, 7Stanford University, Palo Alto, United States of America Background. Previous small studies suggest that responses to some immunizations may be attenuated by intravenous abatacept but remain clinically meaningful [1, 2]. We investigated the magnitude of response to pneumococcal and influenza vaccination in a larger number of patients receiving subcutaneous (SC) abatacept therapy. The objective of the study was to evaluate the antibody response to the standard 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine and the 2011–2012 seasonal influenza trivalent vaccine in adult patients with RA on SC abatacept and background DMARDs. Methods. These multicentre, open-label sub-studies of the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine and seasonal influenza vaccine enrolled patients in the ACQUIRE (pneumococcal and influenza) or ATTUNE (pneumococcal) studies. Patients were enrolled at any point during their SC abatacept treatment cycle after completion of ≥3 months’ abatacept treatment. All patients received fixed-dose SC abatacept 125 mg/week with background DMARDs. A pre-vaccination blood sample was collected and vaccines administered, while continuing background SC abatacept and DMARDs. After 28±3 days, a post-vacciZeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
| 101
Abstracts Tab. 12 | RA-04 Without protective antibody levels at baseline Immunological response at Day 28 Protective antibody levels (titre ≥1.6 μg/mL to ≥3 of 5 pneumococcal antigens) Protective antibody levels (titre ≥1:40 to ≥2 of 3 influenza antigens)
Tab. 13 | RA-06 Pneumococcal
Influenza
47/113
121/186
73.9% (34/46)
61.3% (73/119)
83.9% (94/112)
N/A
N/A
81.2% (151/184)
nation blood sample was collected. For pneumococcal vaccination, the primary endpoint was the proportion of patients achieving a ≥2-fold increase in post-vaccination titres to ≥3 of 5 evaluated pneumococcal antigens (9V, 14, 18C, 19F and 23F) in the vaccine at Day 28 in patients without a protective antibody level to these antigens at baseline. For influenza vaccination, the primary endpoint was the proportion of patients achieving a ≥4-fold increase in post-vaccination titres to ≥2 of 3 evaluated 2011–2012 influenza antigens (H1N1, H3N2 and Brisbane) at Day 28 in patients without a protective antibody level to these antigens at baseline. Safety and tolerability were assessed throughout the studies. Results. Pre- and post-vaccination titres were available for 113/125 and 186/191 enrolled patients receiving the pneumococcal and influenza vaccines; results are shown in . Tab. 12. Vaccination during SC abatacept administration was well tolerated, with no new safety signals identified. Conclusion. In this group of patients with RA on SC abatacept and background DMARDs, a majority without protective antibody levels at baseline were able to mount an immune response to the pneumococcal and influenza virus vaccines, and vaccination was well tolerated. These data are consistent with previous smaller studies. 1. Tay L et al (2007) Arthritis Res Ther 9:R38 2. Schiff M et al (2007) Arthritis Rheum56:S392
RA.05 Adherence to the recommended dosing regimen of abatacept: results from the international, real-world ACTION study H. Nüßlein1, R. Alten2, M. Galeazzi3, H. Lorenz4, D. Boumpas5, M. Nurmohamed6, W. Bensen7, G. Burmester8, H. Peter9, F. Rainer10, K. Pavelak11, M. Chartier12, C. Poncet13, C. Rauch14, M. LeBars15 1 Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Nürnberg, 2Schlossparkklinik, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Osteologie, Berlin, 3University of Siena, Siena, Italy, 4Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 5Univ of Crete and IMBB, FORTH, Heraklion, Crete, 6VU Univ Medical Center/Jan van Breeman Research Institute, Amsterdam, The Netherlands, 7St Josephs Hospital and McMaster University, Hamilton, Canada, 8Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 9Universitätsklinikum Freiburg, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg i. Br., 10Hospital Barmherzige Brueder, Graz, Österreich, 11Institute of Rheumatology, Prague, Czech Republic, 12 Chiltern International, Neuilly, France, 13Docs International, Sèvres, France, 14 Bristol-Myers Squibb, München, 15Bristol-Myers Squibb, Rueil-Malmaison, France Background. In real life, dosage increases are common with biologic agents [1]. Intravenous abatacept is administered by patient body weight (10 mg/kg) 2 and 4 weeks after the first infusion and every 4 weeks the-
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Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
DAS28 (CRP) remission
SDAI remission
AMPLE
AMPLE
ATTEST
ATTEST
Month
Subcutaneous abatacept (n=318)
Intravenous abatacept (n=156)
3
26.8
Subcutaneous adalimumab (n=328) 26.0
11.8
Intravenous adalimumab (n=165) 19.0
6 9 12 3
30.6 39.6 43.3 10.4
38.1 43.1 41.9 10.7
20.0 30.8 29.9 4.6
25.2 23.0 21.4 6.3
6 9 12
13.2 17.6 23.3
16.6 23.9 24.8
9.0 11.9 13.1
10.6 12.8 11.4
reafter [2] totalling 8 infusions over the first 6 months. No adjustments to this schedule are recommended. Abatacept retention rates, efficacy and safety over 12 months in ACTION (AbataCepT In rOutiNe clinical practice) have been reported previously [3, 4] This study was designed to assess adherence to recommended dosing of abatacept over the first 6 months in ACTION. Methods. ACTION is an ongoing, 2-year, international, non-interventional, prospective cohort of RA patients treated with intravenous abatacept. All patients on abatacept treatment for ≥6 months, and with infusion data available at initiation and at 6 months, were considered in this analysis. Good adherence was defined as correct dose by patient body weight and number of actual-to-recommended infusions within the range 80–120% (i.e. 7–9 infusions). Results. In total, 783/1120 (69.9%) patients received abatacept ≥6 months and had the infusion data available. Most had established RA and failed ≥1 anti-TNF agent (87.5%). Of 774 Patients with body weight data available at initiation, 87.6% received the recommended initial dose, 6.5% a lower dose and 5.9% a higher dose than recommended. Good adherence to the abatacept treatment schedule was found in 670/783 (85.6%) patients. Over 6 months, 34.0% of patients received 7 infusions, 50.1% received 8 infusions and 1.5% had 9 infusions. Change in dosage over time was assessed in 680/774 Patients with data available at both time points. The majority of patients (86.6%) maintained the recommended dosage. 500/680 (73.5%) patients received abatacept at the recommended dose for body weight and at the recommended treatment schedule over 6 months. Conclusion. In the real-world ACTION study, adherence to the recommended abatacept treatment regimen over 6 months was good. Few patients received changes in dose and/or frequency of administration over this time period. 1. Ariza-Ariza R et al (2007) Rheumatology 46:529–32 2. Abatacept EU SmPC 3. Nüßlein H et al (2012) Arthritis Rheum 64(Suppl10):S199 4. Nüßlein H et al (2011) Ann Rheum Dis 70(Suppl3):464
Tab. 14 | RA-06 AMPLE
AMPLE
ATTEST
ATTEST
12
Subcutaneous abatacept (n=318) 11 (3.5%)
Subcutaneous adalimumab (n=328) 20 (6.1%)
Intravenous abatacept (n=156) 4 (2.6%)
Intravenous adalimumab (n=165) 12 (7.3%)
12
32 (10.1%)
30 (9.1%)
15 (9.6%)
30 (18.2%)
12 12 12 12
5 (1.6%) 10 (3.1%) 7 (2.2%) 0/7
4 (1.2%) 4 (1.2%) 9 (2.7%) 5/9
1 (0.6%) 2 (1.3%) 3 (1.9%) 0/3
2 (1.2%) 1 (0.6%) 14 (8.5%) 4/14
12
1 (0.3%)
1 (0.3%)
0
5 (3.0%)
Month Discontinuation due to adverse events Experienced serious adverse events Malignancy Autoimmune event Serious infection Serious infection leading to discontinuation Opportunistic infections
RA.06 Abatacept and anti-TNF monoclonal antibodies: efficacy and safety comparisons M. Schiff1, M. Dougados2, R. Fleischmann3, J. Fay4, M. Maldonado4 1 University of Colorado School of Medicine, Rheumatology Division, Denver, United States of America, 2Hôpital Cochin, Department of Rheumatology, Paris, France, 3University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, United States of America, 4Bristol-Myers Squibb, Princeton, United States of America Background. There is a paucity of clinical trial data comparing the efficacy and safety of biologic therapies for RA. We evaluated remission rates and safety for patients treated with subcutaneous (SC) or intravenous (IV) abatacept compared with the anti-TNF monoclonal antibodies, adalimumab and infliximab, in a post-hoc, cross-trial comparison. Methods. In the head-to-head AMPLE study [1] patients were randomized to SC abatacept (125 mg weekly) or SC adalimumab (40 mg biweekly), plus background MTX. In the double-blind, double-dummy, placebo- and active-controlled ATTEST study [2] patients were randomized 3:3:2 to IV abatacept (~10 mg/kg 4 weekly), infliximab (3 mg/kg 8 weekly) or placebo, plus background MTX. Patients in both trials had active RA with inadequate response to MTX and were biologic naïve. Remission according to DAS28(CRP) and SDAI was evaluated post hoc over 12 months of treatment for all randomized and treated patients with data available at the visit of interest. Safety was evaluated for all patients who received at least one dose of study drug. Results. In AMPLE, 318 and 328 Patients received SC abatacept and adalimumab, respectively; in ATTEST, 156 and 165 Patients received IV abatacept and infliximab, respectively. Baseline DAS28(CRP) scores (mean ± SD) were 5.5±1.1 in AMPLE and 6.4±0.9 in ATTEST. Duration of RA was 1.9±1.4 and 1.7±1.4 years for SC abatacept and adalimumab in AMPLE, and 7.9±8.5 and 7.3±6.2 years for IV abatacept and infliximab in ATTEST. Remission rates over 12 months were similar for treatment groups in each trial (. Tab. 13). Adverse events, including malignancies and serious and opportunistic infections are shown (. Tab. 14). Conclusion. Greater proportions of patients in the AMPLE trial achieved remission outcomes versus ATTEST; however, patients in AMPLE had shorter disease duration and lower disease activity at baseline. Both routes of abatacept administration provided similar remission rates over time to the anti-TNF therapies, regardless of disease duration. Safety outcomes were mostly balanced, with increased serious adverse events and serious infections for infliximab versus abatacept, and increased discontinuations due to adverse events and serious infections in both anti-TNF groups versus abatacept. This analysis provides valuable comparative insight into the efficacy and safety of these biologic agents. 1. Weinblatt ME (2013). Arthritis Rheum 65:28–38 2. Schiff M (2008). Ann Rheum Dis 67:1096–103
RA.07 Prolonged exposure to subcutaneous and intravenous abatacept in patients with rheumatoid arthritis does not affect rates of infection, malignancy and autoimmune events: results from pooled clinical trial data R. Alten1, M. Hochberg2, R. Cohen3, M. Weinblatt4, J. Kaine5, E. Keystone6, P. Nash7, I. Delaet8, M. Genovese9 1 Schlossparkklinik, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Osteologie, Berlin, 2University of Maryland, Baltimore, United States of America, 3University of Pennsylvania, Philadelphia, United States of America, 4Brigham and Women’s Hospital, Boston, United States of America, 5Sarasota Arthritis Research Center, Sarasota, United States of America, 6Mount Sinai Hospital, Toronto, Canada, 7University of Queensland, Brisbane, Australia, 8Bristol-Myers Squibb, Princeton, United States of America, 9Stanford University, Palo Alto, United States of America Background. Disease-modifying therapies for RA have proven efficacy, but selective toxicities, such as malignancy, may increase with treatment duration. Periodic re-evaluation of incidence rates (IRs) allows assessment of any cumulative or new events over time. This study investigated the long-term safety of subcutaneous and intravenous abatacept using the largest pool of integrated clinical trial data to date [1, 2]. Methods. Data were pooled from the cumulative (double-blind and open-label short-term and open-label long-term extension) periods of 13 Phase II and III studies [1, 2]. IRs of safety events were calculated as the number per 100 Patient-years of exposure (Poisson 95% CI). IRs for the cumulative period were compared with IRs originally estimated from the pooled short-term periods of eight intravenous abatacept clinical studies [2]. Results. A total of 6028 Patients received intravenous or subcutaneous abatacept during the cumulative period (total exposure of 16,670.56 Patient-years; 1167 Patients received abatacept for >5 years). IRs of adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), infections or serious infections did not increase in the cumulative relative to short-term periods (Table). The most frequently reported serious infections in the cumulative period were pneumonia (IR [95% CI]: 0.43 [0.34, 0.54]) and upper respiratory tract infection (0.18 [0.12, 0.26]). There was no increase in IRs between the short-term and cumulative periods for hospitalized, opportunistic or tuberculosis infections. The IRs of overall malignancy, combined lymphomas and lung cancers did not increase in the cumulative versus the short-term periods; the most common malignancies in the cumulative period were basal cell carcinoma (IR [95% CI]: 0.46 [0.36, 0.58]) and squamous cell carcinoma (0.15 [0.09, 0.22]). The IR of autoimmune AEs during the cumulative period was comparable to the short-term period, the most common event being psoriasis (IR [95% CI]: 0.51 [0.40, 0.63]) (. Tab. 15). Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts Tab. 15 | RA-07 Includes events occurring up to 56 and 60 days post-last dose for Phase III and II studies, respectively
Exposure, patient years AE SAE Death Infection Hospitalized Serious infection Malignancy Autoimmune event
Short-term period* (N=3173)
Cumulative (shortterm + long-term) period (N=628)
2330.82 386.70 (372.31, 401.51) 18.10 (16.37, 19.97) 0.51 (0.27, 0.90) 98.00 (93.20, 102.99) 3.33 (2.63, 4.16) 3.68 (2.94, 4.55) 1.55 (1.09, 2.15) 2.07 (1.53, 2.75)
16,670.56 213.95 (208.33, 219.68) 13.24 (12.63, 13.88) 0.60 (0.49, 0.73) 66.33 (64.33, 68.37) 2.37 (2.14, 2.63) 2.57 (2.32, 2.83) 1.35 (1.18, 1.55) 1.83 (1.62, 2.05)
*Pooled short-term periods of intravenous abatacept studies only.
Conclusion. Based on the cumulative short-term and long-term exposure of 6028 Patients to intravenous or subcutaneous abatacept (16,670.56 Patient-years), the IRs and events reported with long-term abatacept treatment were similar to those reported in the short-term, with no increase in rate for any event with increasing exposure. These findings demonstrate that intravenous and subcutaneous abatacept are both well tolerated over the long term. 1. Alten R et al (2011) Arthritis Rheum 63(10 Suppl):S150 2. Hochberg M et al (2010) Arthritis Rheum 62(10 Suppl):S164
RA.08 ADAPTHERA – das barrierefreie rheumatologische Versorgungsnetzwerk in Rheinland-Pfalz: Identifizierung von Biomarker-Profilen in Patientenproben mit diagnostizierter früher rheumatoider Arthritis M. Becker1, J. Menke1, S. Tenzer2, H. Schild2, A. Wlodarski2, P. Jeremias3, P. Trinder3, B. Pfeiff3, B. Maar1, M. Golbas1, A. Schwarting4 1 Universitätsklinikum Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Mainz, 2Universitätsklinikum Mainz, Institut für Immunologie, Mainz, 3AIRA e.V., Wendelsheim, 4 Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Einleitung. An der Autoimmunerkrankung rheumatoide Arthritis (RA) leiden allein in Deutschland ca. 1,5 Millionen Menschen. Oft wird diese Krankheit zu spät erkannt, was zu einer Zerstörung und zum Funktionsverlust der betroffenen Gelenke führen kann. Darüber hinaus entsteht durch hohe Behandlungs- und Folgekosten und Verlust der Arbeitskraft ein hoher volkswirtschaftlicher Schaden. ADAPTHERA wurde als Landesleitprojekt „Rheuma“ der Initiative Gesundheitswirtschaft Rheinland-Pfalz mit dem Ziel initiiert, eine flächendeckende Verbesserung der rheumatologischen Versorgung durch Koordination der Behandlung in einem landesweiten, transsektoralen Netzwerk zu erreichen. Des Weiteren sollen begleitende klinische und biomedizinische Forschungsprojekte für eine nachhaltige Optimierung der Versorgung sorgen. Daher sind Ziele des ADAPTHERA-Versorgungsnetzwerkes bei therapienaiven Patienten mit diagnostizierter rheumatoider Arthritis Biomarker-Profile zu identifizieren, um die Therapie dieser Autoimmunkrankheit zu optimieren und erleichtern. Ergebnisse. Seit dem Projektstart am 01.01.2012 wurden bisher 180 Patienten aus allen Regionen von Rheinland-Pfalz mit therapienaiver früher RA identifiziert. Die Patienten werden alle 3 Monate gesehen, um neben der Erhebung der klinischen Aktivität Fragebögen auszufüllen (u. a. Eigenbeurteilung, EuroQol 5Q-5D, HAQ, FFbH, WHO5) und Blut für Serum- und Plasmaproben abzugeben, so dass eine valide, stetig wachsende Verlaufs-BioDatenbank von klinischen und experimentel-
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len Parametern entsteht. Erste Analysen zeigen, dass bei 61% der Patienten mit diagnostizierter rheumatoider Arthritis neben einigen proinflammatorischen Zytokinen auch eine stark erhöhte Konzentration der Matrixmetalloproteinase 3 (MMP-3) im Serum nachweisbar sind. Schlussfolgerung. Eine detaillierte Analyse weiterer bekannter Entzündungsparameter sowie die ersten Ergebnisse der Proteomanalyse zur Identifizierung von neuen Biomarkern aus der stetig wachsenden Biomaterialienbank werden zum DGRh-Kongress dargestellt.
RA.09 Efficacy and safety of add-on golimumab treatment in patients with RA receiving concomitant methotrexate or leflunomide J. Wollenhaupt1, A. Alonso-Ruiz2, W. Spieler3, J. Beier4, J. Molina5, R. Yao6, M. Govoni7, N. Vastesaeger8, H. Weng8 1 Schön Klinik Hamburg Eilbek, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Hamburg, 2Hospital de Cruces, Rheumatology, Barakaldo, 3 Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Zerbst, 4Medicon A/S, Odense, Dänemark, 5Reumalab S.A., Medellin, Kolumbien, 6Merck Sharp & Dohme Corp., Kenilworth, United States of America, 7Merck Sharp & Dohme Corp., Rom, Italien, 8Merck Sharp & Dohme Corp., Brüssel, Belgium Background. Current labeling requires rheumatoid arthritis (RA) patients receiving golimumab (GLM) to receive concomitant methotrexate (MTX), and most studies have investigated GLM on the background of MTX treatment. Limited information is available regarding GLM as add-on therapy to disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) such as leflunomide (LEF). Objectives. To evaluate the effectiveness and safety of GLM as add-on therapy in biologic-naïve patients with RA receiving concomitant MTX or LEF in clinical settings. Methods. GO-MORE was an open-label, multinational, prospective study in biologic-naïve patients with active RA (DAS28-ESR ≥3.2). Patients received 50-mg SC GLM once monthly for 6 months. The primary outcome was the percentage of patients with good or moderate EULAR DAS28-ESR response at 6 months. Remission (DAS28-ESR <2.6) and minimal or no functional impairment (Health Assessment Questionnaire-Disability Index [HAQ-DI] ≤0.5) were also assessed. Treatment effects were evaluated with chi-square tests. Post hoc analyses evaluated outcomes in patients who received concomitant MTX or concomitant LEF. Results. Patients receiving GLM with concomitant MTX (alone or with other DMARDs) or GLM with concomitant LEF (with no other DMARDs) accounted for 81.2% (2663/3280) and 9.3% (303/3270) of the total study population, respectively. The concomitant MTX and LEF subgroups had comparable baseline disease characteristics, including mean DAS28-ESR (5.43 and 5.25, respectively), DAS28-CRP (5.99 and 5.79, respectively), and HAQ-DI (1.44 and 1.36, respectively). These values were similar to the baseline means of the overall population. At month 6, similarly high EULAR response rates were noted in the GLM with concomitant MTX (85%) and GLM with concomitant LEF (81%) subgroups (Table). Similar EULAR responses were also observed in patients receiving GLM+MTX without other DMARDs (83%) and GLM+MTX+LEF without other DMARDs (78%). Serious treatmentemergent adverse events (TEAEs) occurred in 5.1% (136/2656) of the concomitant MTX subgroup and 6.8% (21/309) of the LEF subgroup. There were 5 (0.19%) and 0 deaths in the concomitant MTX and LEF subgroups, respectively (. Tab. 16). Conclusion. Overall, add-on SC GLM therapy was highly efficacious with concomitant MTX or LEF in patients with active RA despite DMARD therapy. Safety profiles were consistent with those of previous studies of GLM.
Tab. 16 | RA-09 Month 6 outcomes in all patients receiving GLM and subgroups receiving concomitant MTX or LEF
Good/Moderate EULAR DAS28ESR Response DAS28-ESR Remission Minimal/No Functional Impairment
All GLM patients N=3280 n (%)
GLM and MTX*N=2656 n (%)
GLM and LEF** N=303 n (%)
2692 (82.07)
2194 (85.44)
244 (80.53)
784 (23.90)
639 (24.88)
83 (27.39)
1226 (37.38)
1012 (39.16)
114 (37.62)
*Included patients who also received other DMARDs, including MTX+LEF (n=282). **Included patients who received only concomitant LEF.
RA.10 Tocilizumab steigert bei rheumatoider Arthritis im mittelfristigen Behandlungsverlauf die proliferative Potenz endothelialer Vorläuferzellen S. Patschan1, K. Nemirovsky1, D. Patschan1, E. Henze1, G. Müller1 1 Universitätsklinikum Göttingen, Nephrologie & Rheumatologie, Göttingen Einleitung. Patienten mit rheumatoider Arthritis leiden unter einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Endothelvorläuferzellen (EPCs) wirken unter physiologischen und pathologischen Bedingungen proangiogen. Ziel der Untersuchung war die Analyse des Einflusses von Adalimumab, Etanercept, Methotrexat, Rituximab und Tocilizumab auf proliferative Aktivität von EPCs sowie auf die arterielle Pulswellengeschwindigkeit (PWV) und den vaskulären Augmentationsindex (AIx) als indirekte Parameter der vaskulären Schädigung. Methoden. Eingeschlossen wurden Patienten mit manifester rheumatoider Arthritis entsprechend den ACR/EULAR-Kriterien. Neben klinischen (Alter, Geschlecht, Krankheitsaktivität, FRAMINGHAM- und PROCAM-Score, begleitende Medikation) und laborchemischen Parametern wurden die proliferative Aktivität peripher zirkulierender EPCs per CFU-EC-Assay bestimmt, zudem wurden mittels Pulswellenanalyse die PWV sowie der Alx quantifiziert. Die Analysen erfolgten zu Beginn sowie 6 Monate nach Initiierung der antirheumatischen Basistherapie (Ada/Eta: 15, MTX: 17, Ritux: 17, Toci: 14). Ergebnisse. Zum Zeitpunkt 6 Monate nach Therapiebeginn fanden sich keine Unterschiede in den Parametern PWV und AIx zwischen den verschiedenen Behandlungsgruppen. Tocilizumab-induzierte einen signifikanten Anstieg der Anzahl peripher zirkulierender EPCs mit erhöhtem proliferativen Potenzial. Dabei fanden sich zwischen den verschiedenen Gruppen keine Unterschiede im Lipidprofil bzw. der lipidsenkenden Medikation. Schlussfolgerung. Obwohl Tocilizumab nach Maßgabe der Literatur ein proartherogenes Lipidprofil begünstigt, kommt es unter der Substanz nicht zu einem Anstieg der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse. Hierfür sind die proregenerativen Effekte des Medikaments auf EPCs möglicherweise mitverantwortlich.
RA.11 Das Vorliegen einer Hypokalzämie bei rheumatoider Arthritis hat Einfluss auf den Zusammenhang einer Vitamin-D-Defizienz mit Knochenmineralgehalt und entzündlicher Aktivität P. Oelzner1, A. Schwabe1, G. Lehmann1, T. Eidner1, G. Wolf2 1 Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III, Abt. Rheumatologie/Osteologie, Jena, 2Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III, Jena Einleitung. Der bei Rheumatoider Arthritis (RA) häufig beobachtete Vitamin-D-Mangel wird pathophysiologisch mit Osteoporose und hoher entzündlicher Aktivität bei RA in Verbindung gebracht. Im Einzelfall ist jedoch unklar, inwieweit sich eine Vitamin-D-Defizienz funktionell auswirkt oder z. B. durch vermehrte 1-alpha-Hydroxylierung von 25-Hydroxycholecalciferol (25OHD3) oder eine ausreichende Kalziumzufuhr kompensiert werden kann. Parameter, welche funktionelle Folgen einer Vitamin-D-Defizienz anzeigen können, sind Anstieg des Parathormons (PTH) und Hypokalzämie. Es stellt sich daher die Frage, ob Hypokalzämie und/oder PTH-Spiegel die Beziehung zwischen Vitamin-D-Spiegel einerseits und Knochenmineralgehalt (BMD) sowie Entzündungsaktivität bei RA andererseits modifizieren. Methoden. Bei 333 Patienten mit RA erfolgte neben der Messung der BMD mittels dualer x-ray-Absorptiometrie u. a. die Bestimmung der Serumspiegel von 25OHD3, 1,25-Dihydroxycholecalciferol 1,25(OH)2D3, intaktem PTH und Ca im Serum. BMD und Parameter des Knochenstoffwechsels und der entzündlichen Aktivität wurden zwischen Patienten mit 25OHD3-Spiegel >20 ng/ml und Normokalzämie (n=129); jenen mit Vitamin D-Defizienz (25OHD3-Spiegel <20 ng/ml) und Normokalzämie (n=174) und Patienten mit Vitamin-D-Defizienz + Hypokalzämie (Ca<2,2 mmol/l; n=30) verglichen. Ergebnisse. Patienten mit Vitamin-D-Defizienz und Hypokalzämie zeigten im Vergleich zu Patienten mit Vitamin-D-Defizienz aber Normokalzämie eine signifikant niedrigere BMD (p<0,05) and Lendenwirbelsäule (LWS) und Schenkelhals und verglichen mit jenen mit einem 25OHD3-Spiegel >20 ng/ml und Normokalzämie eine signifikant niedrigere BMD der LWS (p<0,05) und ein signifikant höheres PTH (p<0,01). Dagegen fanden sich zwischen den beiden normokalzämischen Patientengruppen keine signifikanten Unterschiede der BMD. Beide Patientengruppen mit Vitamin-D-Defizienz waren unabhängig vom Serum-Kalzium gegenüber Patienten mit 25OHD3-Spiegel >20 ng/ ml gekennzeichnet durch einen signifikant niedrigeren 1,25(OH)2D3Spiegel (p<0,01–p<0,001) und eine signifikant stärker ausgeprägte systemische Entzündungsaktivität (höhere BSG und CRP; p<0,01–p<0,001). Schlussfolgerung. Die Ergebnisse zeigen einen engen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Defizienz und hoher entzündlicher Aktivität bei RA auch dann, wenn sich die Vitamin-D-Defizienz noch nicht funktionell in Hypokalzämie und Anstieg des PTH niederschlägt. Ein Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Defizienz und niedriger BMD wird erst dann evident, wenn zusätzlich eine Hypokalzämie vorliegt. Für einen möglichen suppressiven Effekt von Vitamin D auf die entzündliche Aktivität der RA scheint daher eine noch bessere Vitamin D-Versorgung und/oder eine höhere Konzentration an aktivem Vitamin-D-Hormon notwendig zu sein als für die Erhaltung der Knochenhomöostase.
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Abstracts RA.12 Synoviale Entzündungs- und Vaskularisierungsmarker des dominanten Metacarpophalangeal(MCP)-Gelenks spiegeln globale Krankheitsaktivität bei rheumatoider Arthritis wider S. Vordenbäumen1, P. Sewerin1, T. Lögters2, F. Miese3, C. Schleich3, E. Bleck1, P. Philippski1, M. Schädel-Höpfner4, T. Pauly5, M. Schneider1, B. Ostendorf1 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 2 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Klinik für Unfall- und Handchirurgie, Düsseldorf, 3Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Düsseldorf, 4Heinrich-Heine-Universität, Klinik für Unfall- und Handchirurgie, Düsseldorf, 5Rheinisches Rheumazentrum St. Elisabeth-Hospital, Orthopädische Chirurgie/Rheumatologie, Meerbusch-Lank Einleitung. Die histologische Analyse der Synovialis bei rheumatoider Arthritis (RA) spielt in der translationalen Grundlagenforschung eine wichtige Rolle. Beispielsweise sind sublining CD68+ Makrophagen einer der sensitivsten Parameter der Krankheitsaktivität. Synovialis wird überwiegend aus klinisch beteiligten Knien oder Operationspräparaten gewonnen. Gerade bei früher RA sind große Gelenke jedoch nicht regelhaft betroffen. In der aktuellen Studie haben wir daher ermittelt, ob Biopsien des klinisch dominanten MCP-Gelenks zur Beurteilung der globalen Krankheitsaktivität herangezogen werden können und sich zur Verlaufsbeurteilung eignen. Methoden. Bei 10 konsekutiven Patienten mit RA (2010 ACR/EULAR Kriterien) und DAS28>3,2 wurden vor MCP-Arthroskopie in Lokalanästhesie mit Entnahme von Synovialisbiopsien MRTs und Arthrosonographien der dominanten Hand durchgeführt. Der RAMRIS-Score und der US7-Score wurden ermittelt. Synovialisbiopsien wurden unter optischer Kontrolle aus entzündeter Synovialis entnommen, Gefrierschnitte angefertigt und gefärbt. Der semiquantitative Synovialitis-Score wurde an HE gefärbten Präparaten bestimmt, Immunhistochemien (CD68, VEGF, HIF-1α) wurden mittels digitaler Bildanalyse ausgewertet. Bei 6/10 Patienten wurden die Untersuchungen im Abstand von 6 Monaten wiederholt. Ergebnisse. Die Arthroskopie konnte bei 10 Patienten [7 Frauen, 5 RF positiv, 4 Therapie-naiv, 6 vorbehandelt (5 MTX, 1 Leflunomid)] komplikationslos durchgeführt werden (Nachbeobachtungszeit 14,4±5,6 Monate). Der histologische Synovialitis-Score korrelierte zum DAS28 (Spearman r=0,74*), CRP (r=0,53*) und US7-Score (r=0,66*); sublining CD68 zum CRP (r=0,6**); HIF-1α zum DAS28 (r=0,77**), CRP (r=0,67***); und VEGF zum DAS28 (r=0,753*), CRP (r=0,52*) und RAMRIS-Score (r=0,663*). Bei allen Patienten konnte der DAS28 nach Therapie-Umstellung verringert werden (MW±SD: 5,2±1,5 vs. 2,75±1,1; p<0,05), drei hatten eine gute EULAR-Response (P1, 2, 4). Nur diese Patienten zeigten in der histologischen Analyse eine Reduktion der sublining CD68 Makrophagen (χ2–Test: LR 8,3, p=0,05). Korrespondierend hierzu zeigten zwei Patienten ohne Reduktion von CD68 im Verlauf eine Verschlechterung des RAMRIS (P6 und 7). Schlussfolgerung. Die MCP-Arthroskopie ist eine sichere Methode zur Entnahme von Synovialisbiopsien und bietet die Möglichkeit zu longitudinalen histologischen und immunhistochemischen Untersuchung der Synovialis von RA-Patienten. Die Synovialitis im dominanten MCP-Gelenk ist repräsentativ für die globale Krankheitsaktivität.
RA.13 The endocannabinoid anandamide modulates adhesion, proliferation and the production of inflammatory mediators in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts by activating CB1, TRPV1 and non-cannabinoid receptor targets T. Lowin1, A. Gräber2, R. Straub1 1 Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Regensburg, 2Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Regensburg Background. In rheumatoid arthritis (RA), synovial fibroblasts (SF) secrete large amounts of IL-6, IL-8 and matrix metalloproteinases (MMPs) which are crucial for cartilage destruction. RASFs are sensitive to the action of cannabinoids and they express cannabinoid receptors type I and II (CB1 and CB2), the vanilloid receptor (TRPV1) as well as endocannabinoid degrading enzymes. Cannabinoids are regarded as antiinflammatory and since anandamide (AEA) is found in RA synovial fluid we investigated how this endocannabinoid affects adhesion, proliferation, and production of inflammatory mediators of RASF. Methods. Adhesion was assessed by the XCELLigence system. Proliferation was quantified by the amount of incorporated fluorescent dye into cellular DNA. MMP-3 and cytokines were detected by ELISA. Results. In OASF, AEA dose-dependently decreased the IL-1β induced production of MMP-3 (by 23%) in a TRPV1-mediated manner. IL-6 and IL-8 levels were only weakly modulated. In RASF however, AEA decreased IL-1β induced production of IL-6 (23%), IL-8 (18%) and MMP-3 (20%). The effects of AEA were not inhibited by CB1, CB2 or GPR55 antagonists but were blocked by the TRPV1 antagonist capsazepine. The inhibitory capacity of AEA was enhanced by cyclooxygenase-2 inhibition in RASFs and OASFs, but was unaltered or even slightly reduced by FAAH inhibition. AEA was even more potent in reducing above mentioned mediators when RASFs but not OASFs were incubated under hypoxic conditions and treated with TNF. Furthermore AEA increased adhesion of OASFs and RASFs to fibronectin. Adhesion was modulated by CB1, GPR55, and TRPV1 antagonists. Combined FAAH and cyclooxygenase-2 blocked the stimulatory effect of AEA on adhesion. Proliferation was decreased by AEA in RASFs and OASFs via a cyclooxygenase-2 but not via CB1, CB2 or TRPV1 dependent mechanism. Conclusion. In conclusion, AEA promotes an antiinflammatory phenotype of RASFs and OASFs by activating TRPV1. CB1, TRPV1, and GPR55 act in concert to modulate adhesion of SFs and this is highly dependent on the intracellular concentration of AEA. Additionally, cyclooxygenase-2 metabolites of AEA exert their anti-proliferative effects independent of CB1 and CB2.
RA.14 Einfluss von Tocilizumab auf Beschäftigung und Inanspruchnahme von GKV-Leistungen – Interimsanalyse aus einer deutschen nichtinterventionellen Studie C. Specker1, G. Fliedner2, C. Kaufholz3, M. Hofmann4, E. Feist5 1 Kliniken Essen-Süd Zentrum für Innere Medizin, Klinik f. Rheumatologie u. Klinische Immunologie, Essen, 2Rheumapraxis, Osnabrück, 3Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, 4Chugai Pharma Marketing Ltd., Frankfurt/Main, 5 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Einleitung. Die nichtinterventionelle Studie ICHIBAN erhebt Langzeitdaten aus der Routineversorgung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) unter Behandlung mit Tocilizumab (RoACTEMRA®). Es werden sowohl Erkenntnisse zum Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil von Tocilizumab unter Alltagsbedingungen untersucht, als auch gesundheitsökonomische Daten erhoben. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Fragestellung, wie sich gesundheitsökonomische Parameter (Alltagsbewältigung, Arbeitsausfallzeiten, Inanspruchnahme von Arztbe-
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Tab. 17 | RA-07 Includes events occurring up to 56 and 60 days post-last dose for Phase III and II studies, respectively
Anteil Patienten mit 0 bis <7 Tagen Einschränkung der üblichen Beschäftigung aufgrund der RA (letzte 4 Wochen) Anteil Patienten mit ≥7 Tagen Einschränkung der üblichen Beschäftigung aufgrund der RA (letzte 4 Wochen) Anteil Patienten mit >1 Arztbesuch aufgrund rheumatischer Beschwerden in den letzten 3 Monaten Durchschnittliche Anzahl Arztbesuche in 3 Monaten (p<0,001) Anteil Patienten mit Krankenhausaufenthalten Anteil (erwerbsfähiger) Patienten ohne Arbeitsunfähigkeit Durchschnittliche Anzahl AU Tage (keine AU = 0 Tage)
Woche 0
Woche 76
48%
85%
52%
15%
81%
58%
3,6
2,5
22% 67%
2% 84%
24
7
suchen, Krankenhausaufenthalte und Erwerbstätigkeitsstatus) unter der Behandlung mit Tocilizumab verändern. Methoden. Studienbeginn war im Februar 2010. Insgesamt sollen 4000 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. Im Rahmen einer Interimsanalyse im Dezember 2012 wurden 490 Tocilizumab-Patienten ausgewertet, die bereits eine Beobachtungsdauer von 76 Wochen oder Therapieabbruch/Umstellung der Medikation aufwiesen. Ergebnisse. Die 490 RA-Patienten (Anteil Frauen 76,3%) waren zu Baseline im Mittel 56,3 Jahre alt und hatten eine durchschnittliche Krankheitsdauer von 10,1 Jahren. 58% der Patienten waren zu Studienbeginn erwerbsfähig. Von den 42% Patienten im Ruhestand, waren 50% wegen Erreichen der Altersgrenze und 36% aufgrund von Erwerbs-/Berufsunfähigkeit berentet (restl. 14% aus anderen Gründen). Im Beobachtungszeitraum zeigt sich unter Tocilizumab-Therapie eine Verbesserung der meisten gesundheitsökonomischen Parameter: Fast doppelt so viele Patienten erfahren keine oder nur noch geringe Einschränkungen in der Alltagsbewältigung („Nachgehen der üblichen Beschäftigung“); Arbeitsunfähigkeitszeiten bei Erwerbstätigen gehen zurück; die Notwendigkeit von Arztbesuchen und KH-Aufenthalten aufgrund rheumatischer Beschwerden sinkt. Die Ergebnisse zur Verbesserung der Alltagsbewältigung sind für Patienten mit durchgehender TocilizumabMonotherapie vergleichbar derer mit DMARD-Kombinationstherapie. Im Gegensatz dazu lassen sich Krankheitsfolgen, die sich langfristig in Abhängigkeit von Krankheitsdauer und -aktivität entwickeln (Anteil von Patienten mit Erwerbsunfähigkeit, Notwendigkeit von Gelenkeingriffen), durch die Behandlung mit Tocilizumab kurzfristig nicht positiv beeinflussen (. Tab. 17). Schlussfolgerung. Die Behandlung mit Tocilizumab ermöglicht den RA-Patienten eine bessere Bewältigung ihres Alltags einschließlich des Berufslebens, führt zu einer Reduktion der Inanspruchnahme von GKV-Leistungen und entlastet damit das Sozialsystem.
RA.15 Investigation into the binding affinity of Certolizumab pegol to FcRn and functional consequences for FcRn-mediated transcytosis: comparison to Infliximab, Adalimumab and Etanercept A. Nesbitt1, L. Kevorkian1, T. Baker1 1 UCB Pharma, Slough, United Kingdom Background. Certolizumab pegol (CZP) is a PEGylated, Fc-free antiTNF. Infliximab (IFX) and adalimumab (ADA) are antibodies, while etanercept (ETA) is a receptor fusion protein, and all three have an IgG1 Fc. It has been reported that lower levels of CZP, compared to ADA
or IFX, are transferred from treated mothers to the neonate [1]. This discrepancy may be due to active transport of antibodies across the placenta thought to be mediated by the neonatal Fc receptor (FcRn). However, anti-TNF binding to FcRn, and FcRn-mediated transcytosis have not been studied. The objective of this study is to quantify binding of CZP, IFX, ADA and ETA to FcRn and to measure FcRn-mediated transcytosis. Methods. A Biacore™ assay was used to determine binding of CZP, ADA and IFX to human FcRn. Anti-TNFs were passed over an FcRn-coated chip .MDCK-II cells transfected with human FcRn were used to measure FcRn mediated transcytosis. The anti-TNFs and the control antibody (P146), which possessed a Fc modified to prevent binding to FcRn, were biotinylated to allow visualization. The amount of each anti-TNF transcytosed across the cell layer over 4 hours was measured by MSD assay. Results. IFX (132 nM) and ADA (225 nM) had high binding affinity to FcRn while the binding affinity of ETA to FcRn was 5-10-fold lower (1500 nM). In contrast, CZP did not bind to the FcRn with any measurable affinity. The levels of transcytosis seen with IFX and ADA were 249.6 ng/mL and 159.5 ng/mL, respectively (mean of 3 experiments). Transcytosis of ETA (81.3 ng/mL) was lower than that of ADA and IFX. In contrast, the level of CZP transcytosis was significantly lower, at 3.2 ng/mL, than that observed with the other anti-TNFs and comparable to the control P146 (5.9 ng/mL). Conclusion. CZP didn’t bind to FcRn and thus no FcRn-mediated CZP transcytosis was detected. In contrast, ADA and IFX had a relatively high binding affinity to FcRn and were actively transcytosed. ETA showed lower binding affinity and transcytosis, but FcRn-mediated transport could still be measured. These results explain the previously observed active transport of anti-TNFs across the placenta seen in patients treated with IFX and ADA, whereas only low levels were observed with CZP [1]. 1. Mahadevan U et al (2013) Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 11(3):286–92
RA.16 Ausgang der Schwangerschaften von Certolizumab-pegol-Patientinnen C. Stach1, M. Clowse2, D. Wolf 3, F. Förger4, G. Kosutic5, S. Williams5, I. Terpstra6, U. Mahadevan7 1 UCB Pharma GmbH, Monheim am Rhein, 2Duke University Medical Center, Durham, United States of America, 3Atlanta Gastroenterology Association, Atlanta, United States of America, 4Department of Rheumatology and Clinical Immunology and Allergology, University Bern, Bern, 5UCB Pharma, Raleigh, United States of America, 6UCB Pharma, Brussels, Brussels, Belgium, 7UCSF Medical Center, San Francisco, United States of America Einleitung. Certolizumab pegol (CZP) ist ein pegylierter, Fc-freier antiTNF-α-Inhibitor, der in mehreren Ländern zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) und des Morbus Crohn (CD) zugelassen ist. Präklinische und klinische Daten lassen vermuten, dass ein aktiver, vom neonatalen Fc-Rezeptor abhängiger Planzentatransfer von CZP nicht stattfindet [1, 2]. Zielsetzung. Informationen über den primären Schwangerschaftsausgang von Frauen, die im Verlauf ihrer Schwangerschaft mit Certolizumab pegol behandelt wurden. Methoden. Die globale Sicherheitsdatenbank von UCB Pharma wurde nach medizinisch bestätigten Schwangerschaften (einschließlich klinischer Studien und Post-marketing-Berichten) bis 06.03.2012 durchsucht. Bei Frauen, die vor und während der Schwangerschaft mit CZP behandelt wurden, wurde das Verhältnis von Lebendgeburten, Fehlgeburten und Schwangerschaftsabbrüchen untersucht. Ergebnisse. Von 294 gemeldeten Schwangerschaften war von 152 der Ausgang bekannt; in 139 Fällen wurden die Mütter direkt mit CZP behandelt (mütterliche Exposition). Die betroffenen Mütter litten an Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts CD (109/139), RA (17/139) bzw. waren gesund (2/139). 103/139 (74%) der Schwangerschaften resultierten in einer Lebendgeburt [medianes Gestationsalter: 38 Wochen (n=40)], 21/139 (15%) endeten in einer Fehlgeburt und 15/139 (11%) der Frauen hatten einen geplanten Schwangerschaftsabbruch. Geburtsfehler traten bei 2/103 Lebendgeburten (1,4%) auf (US Bevölkerung: 3%[3]). Ein neonataler Todesfall wurde berichtet, wobei eine medizinische Untersuchung keinen Hinweis für einen Zusammenhang zur CZP Behandlung fand. In den klinischen Studien waren Kortikosteroide (7/29 Lebendgeburten, 2/10 Fehlgeburten, 3/13 elektive Abbrüche) und Methotrexat (2/29 Lebendgeburten, 2/10 Fehlgeburten, 1/13 geplante Abbrüche) die häufigsten eingesetzten Begleitmedikamente. Die meisten Teilnehmerinnen klinischer Studien hatten eine niedrige bis mittlere Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt der Konzeption (Median CDAI 184,9 bei 22 CD Patientinnen, DAS28(BSG) 1,1–6,1 bei 7 RA Patientinnen). Fehlgeburten korrelierten nicht mit einer höheren Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt der Konzeption. Schlussfolgerungen bezüglich der Begleitmedikamente und der Krankheitsaktivität sind aufgrund der geringen Zahlen nur begrenzt möglich. Schlussfolgerung. Die gegenwärtig verfügbaren Daten zu Schwangerschaftsausgängen nach CZP Behandlung sind vergleichbar mit Werten, die in der Allgemeinbevölkerung beobachtet werden (US Bevölkerung [4]: 64% Lebendgeburten, 17% Fehlgeburten und 19% geplante Abbrüche; Daten von 6,390,000 Schwangerschaften). Dennoch sind zusätzliche Daten von vielen schwangerer Frauen notwendig, um die Sicherheit und Verträglichkeit von CZP in der Schwangerschaft vollständig zu beurteilen. 1. Wakefield I (2011) The use of surrogate antibodies to evaluate the developmental and reproductive toxicity potential of an anti-TNFalpha PEGylated Fab‘ monoclonal antibody. 122(1):170–176 2. Wolf D und Mahadevan U (2010) Certolizumab pegol use in pregnancy: low levels detected in cord blood. 62(Suppl10):718 3. o. A. ( 2008) Update on overall prevalence of major birth defects. 57(01):1–5 4. Ventura S (2008) Estimated pregnancy rates by outcome for the United States, 1990–2004. 56(15):1–25, 28
RA.17 Predictors of retention with abatacept in patients who have failed one or more biologic agents: results from the international, realworld ACTION study H. Nüßlein1, R. Alten2, M. Galeazzi3, H. Lorenz4, D. Boumpas5, M. Nurmohamed6, W. Bensen7, G. Burmester8, H. Peter9, F. Rainer10, K. Pavelka11, M. Chartier12, C. Poncet13, C. Rauch14, M. LeBars15 1 Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Nürnberg, 2Schlossparkklinik, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Osteologie, Berlin, 3University of Siena, Siena, Italy, 4Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 5Univ of Crete and IMBB, FORTH, Heraklion, Crete, 6VU Univ Medical Center/Jan van Breeman Research Institute, Amsterdam, The Netherlands, 7St Josephs Hospital and McMaster University, Hamilton, Canada, 8Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 9Universitätsklinikum Freiburg, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg i. Br., 10Hospital Barmherzige Brueder, Graz, Österreich, 11Institute of Rheumatology, Prague, Czech Republic, 12 Chiltern International, Neuilly, France, 13Docs International, Sèvres, France, 14 Bristol-Myers Squibb, München, 15Bristol-Myers Squibb, Rueil-Malmaison, France Background. Anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) status was reported previously as predictive of abatacept response [1]. Predictors of retention with abatacept have not been published previously. This study was designed to identify predictors of abatacept retention after failing ≥1 biologic agent.
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Methods. ACTION (AbataCepT In rOutiNe clinical practice) is an ongoing, 2-year, international, non-interventional, prospective cohort including patients with RA treated with intravenous abatacept [2, 3]. Patients from Canada, Germany, Greece and Italy, where patient numbers were sufficient to explore between-country effects, were included. At data cut-off (February 2012), all patients had 1-year follow-up (interim analysis). Abatacept discontinuations were reported by the investigator at any time point during follow-up. Socio-demographics, disease characteristics and medical history at abatacept initiation, and previous and concomitant treatments were deemed potential predictive variables. Clinically relevant variables and those with p≤0.2 (univariate analysis) were entered into a multivariate Cox proportional-hazards regression model, adjusted for clustered data from one investigator. Using backwards selection, variables with p≤0.1 were retained in the final model. Results. Overall, 865/999 (86.6%) patients who had failed ≥1 biologic agent (98% failed anti-TNF) were included. In the multivariate model, patients (n=834) had a significantly lower risk of abatacept discontinuation if they were anti-CCP positive (p<0.001; hazard ratio=0.55 [95% CI: 0.40, 0.75]), failed <2 anti-TNF agents (p=0.005 vs ≥2 anti-TNFs; 0.71 [0.56, 0.90]) and had a cardiac comorbidity at abatacept initiation (p=0.009; 0.48 [0.28, 0.83]). Patients in Greece and Italy were less likely to discontinue than patients in Germany (p<0.001 vs Germany; Greece 0.30 [0.16, 0.58]; Italy 0.50 [0.33, 0.76]; Canada 1.04 [0.78, 1.40]). There were no interactions or effects of C-reactive protein level, rheumatoid factor status, type of previous anti-TNF failure, infection at initiation and abatacept monotherapy. Sensitivity analysis, including all variables significant in univariate analysis, was consistent. Conclusion. In this first report of real-world predictors of abatacept patient retention, anti-CCP positivity and failing <2 prior anti-TNF agents were associated with higher retention. Differences in retention between some countries may reflect specificities in healthcare systems and populations. Abatacept, a biologic agent with no contraindications or special warnings for cardiac comorbidity, seems to be a good option for these patients. 1. Gottenberg JE et al (2012) Ann Rheum Dis 71:1815–9 2. Nüßlein H et al (2011) Ann Rheum Dis 70(Suppl.3):464 3. Nüßlein H et al (2012) Arthritis Rheum 64(Suppl10):S199
RA.18 Weekly subcutaneous abatacept confers comparable onset of treatment response and magnitude of efficacy improvement over 6 months when administered with or without an intravenous abatacept loading dose M. Schiff1, R. Alten2, M. Weinblatt3, P. Nash4, R. Fleischmann5, P. Durez6, J. Kaine7, I. Delaet8, S. Kelly8, M. Maldonado8, S. Patel8, M. Genovese9 1 University of Colorado School of Medicine, Rheumatology Division, Denver, United States of America, 2Schlossparkklinik, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Osteologie, Berlin, 3Brigham and Women’s Hospital, Boston, United States of America, 4University of Queensland, Brisbane, Australia, 5University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, United States of America, 6University Catholique de Louvain, Brüssel, Belgium, 7Sarasota Arthritis Research Center, Sarasota, United States of America, 8Bristol-Myers Squibb, Princeton, United States of America, 9Stanford University, Palo Alto, United States of America Background. Previous pharmacokinetic data show that, in the absence of intravenous loading, target therapeutic concentrations are achieved in the majority of patients by Week 2 of subcutaneous abatacept treatment [1]. We compared clinical and functional responses with subcutaneous abatacept administered with or without an intravenous loading dose in patients with active RA and inadequate response to MTX.
Tab. 18 | RA-18
ACR20 response (%) Day15 Day29 Day57 Day85 Day113 Day141 Day169 HAQ-DI response (%) Day15 Day29 Day57 Day85 Day113 Day141 Day169
Tab. 19 | RA-19 ACQUIRE Subcu taneous abatacept (+ intravenous loading dose) n=736
AMPLE Subcutaneous abatacept (no intravenous loading dose) n=318
24.6 44.5 58.0 66.6 69.3 72.4 74.8
27.4 42.5 58.5 60.1 66.0 70.1 66.0
31.7 45.1 53.5 59.5 63.2 64.4 68.3
31.8 42.8 54.4 58.5 60.1 61.9 61.0
Methods. Patients from the intent-to-treat populations of the ACQUIRE [2] and AMPLE [3] studies randomized to subcutaneous abatacept plus MTX were included. All patients received fixed-dose subcutaneous abatacept 125 mg/week; in ACQUIRE but not AMPLE, patients also received an intravenous loading dose (~10 mg/kg based on weight range) on Day 1. For this post-hoc analysis, assessments included ACR20 and HAQ-DI response (improvement ≥0.3) over 6 months, with patients who discontinued considered non-responders. Mean changes from baseline over 6 months in DAS28 (CRP) were assessed in patients with DAS28 >5.1 at baseline (last observation carried forward) to account for differences in baseline disease activity between the two studies. Results. All patients were biologic naïve at baseline, with mean disease duration of 7.6 and 1.8 years, DAS28 (CRP) 6.2 and 5.5, and HAQ-DI 1.72 and 1.5 in ACQUIRE and AMPLE, respectively. Efficacy was compared throughout the study. For patients treated with subcutaneous abatacept with and without an intravenous loading dose, ACR20 response rates were similar (. Tab. 18). HAQ-DI response rates were also similar with and without the intravenous loading dose (. Tab. 18). For the overall populations, mean (standard deviation [SD]) changes from baseline to Day 169 in DAS28 were −2.57 (1.30) and −2.09 (1.38) in ACQUIRE and AMPLE, respectively. For patients with baseline DAS28 >5.1, mean (SD) changes in DAS28 from baseline to Day 169 were −2.65 (1.29) and −2.49 (1.35) in ACQUIRE and AMPLE, respectively. Conclusion. Time to onset and magnitude of ACR20 and HAQ-DI responses and DAS28 improvements were generally similar with subcutaneous abatacept with or without intravenous loading in patients with RA and an inadequate response to MTX. The findings from this posthoc analysis suggest that subcutaneous abatacept can be given effectively without an intravenous abatacept loading dose. 1. Murthy B et al (2011). Ann Rheum Dis 70(Suppl3):452 2. Genovese MC et al (2011). Arthritis Rheum 63(10):2854–64 3 Schiff M et al (2012). Ann Rheum Dis 71(Suppl3):60
Abatacept (n=318)
Adalimumab (n=328)
Number of days with limited activity over previous 30 days Baseline 11.7±10.4 12.4±10.3 Day 169 5.5±8.2 5.9±8.1 Day 365 5.1±7.4 6.1±8.3 Psychosocial independence Baseline 0.3±0.9 0.3±0.8 Day 365 1.03±1.03 0.98±1.06 Physical independence Baseline 0.5±1.1 0.5±1.0 Day 365 1.43±0.91 1.39±0.95 Psychosocial independence Baseline 0.3±0.9 0.3±0.8 Day 365 1.03±1.03 0.98±1.06 Physical independence Baseline 0.5±1.1 0.5±1.0 Day 365 1.43±0.91 1.39±0.95
RA.19 Improved quality of life, work productivity, general activity and independence in response to subcutaneous abatacept or adalimumab in rheumatoid arthritis: results from the AMPLE trial R. Fleischmann1, M. Weinblatt2, M. Schiff3, D. Khanna4, L. Rosenblatt5, M. Maldonado5, D. Furst6 1 University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, United States of America, 2Brigham and Women’s Hospital, Boston, United States of America, 3University of Colorado School of Medicine, Rheumatology Division, Denver, United States of America, 4University of Michigan, Ann Arbor, United States of America, 5Bristol-Myers Squibb, Princeton, United States of America, 6University of California at Los Angeles, Los Angeles, United States of America Background. RA is associated with pain and impairment of physical function, significantly impacting a patient’s health-related quality of life (HRQoL) and ability to perform daily activities. Patient-reported outcomes (PROs) related to HRQoL and daily activity have become an essential part of assessment in RA. We continue to report here comparative findings from PROs assessed with subcutaneous abatacept or adalimumab on background MTX in the first head-to-head study, AMPLE. We compared changes in PROs at 1 year in patients with RA treated with abatacept or adalimumab, both on background MTX. Methods. AMPLE is a Phase IIIb, randomized, investigator-blinded study of 24 months’ duration. Biologic-naïve patients with active RA and inadequate response to MTX were randomized to either 125 mg abatacept weekly or 40 mg adalimumab biweekly in combination with MTX. PROs evaluated through Day 365 included: HRQoL, assessed using Short Form-36 (SF-36; including Physical and Mental Component Summary subscores [PCS and MCS]); activity limitation over the previous 30 days, using the Activity Limitation Questionnaire (ALQ; [1]); productivity, using the work productivity and activity impairment questionnaire for RA [2]; physical and psychosocial independence, captured using items from HAQ, SF-36 score; and ALQ [3]. Other PROs previously reported from AMPLE include: patient pain, patient global assessment, fatigue, and physical function [4]. All efficacy analyses were done using the intent-to-treat population, which included all patients who were randomized and received at least one dose of study drug. Baseline characteristics were analysed descriptively and changes in PROs from baseline were assessed using ANCOVA. Results. Baseline demographic and clinical characteristics of the abatacept and adalimumab treatment arms were similar. Improvements in all domains of the SF-36, including PCS and MCS observed at Day Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts 169, were maintained at Day 365. Comparable improvements were seen between the two groups in other parameters from baseline to Day 365 (. Tab. 19). Conclusion. Both abatacept and adalimumab, on background MTX, led to comparable improvements in HRQoL, work productivity, activity limitation and physical and psychosocial independence. Improvements in these measures were evident at Day 169 and were sustained through Day 365. 1. Wells G et al (2007). J Rheumatol 34(2):280–9 2. http://www.reillyassociates.net/WPAI_SHP.html 3. Hassett AL et al (2008) Curr Med Res Opin 24(5):1443–53 4. Weinblatt M, et al. Arthritis Rheum 2013:65(1):28–38
RA.20 Wirksamkeit und Sicherheit einer sequenziellen Biologika-Therapie mit Tocilizumab (TCZ) und – bei Nichtansprechen – mit Rituximab (RTX) in DMARD-IR-Patienten mit RA (MIRAI-Studie) – 2. Interimsanalyse T. Dörner1, H. Tony2, H. Schulze-Koops3, J. Kaufmann4, P. Kästner5, H. Kellner6, R. Kurthen7, S. Wagner8, M. Peters9, C. Iking-Konert10 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Universitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Würzburg, 3Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Rheumaeinheit, München, 4 Praxis Dr. Jörg Kaufmann, Ludwigsfelde, 5MVZ Ambulantes Rheumazentrum Erfurt, Erfurt, 6Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie, München, 7Rheumapraxis Dr. Kurthen, Aachen, 8Internistische Schwerpunktpraxis für Rheumatologie, Halle, 9Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, 10Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Med. Klinik III, Abt. Nephrologie und Rheumatologie, Hamburg Einleitung. Interimsanalyse (FP-in: 23-Mar-2011; Data-cut-off: 25-Feb2013) der MIRAI-Studie, welche das frühe und späte Ansprechen auf TCZ bei RA-Patienten und bei Nichtansprechen auf RTX untersucht. Methoden. MIRAI (NCT01332994) ist eine laufende, deutsche, multizentrische, offene, zweiarmige Phase-III-Studie bei DMARD-IR-Patienten mit mittelschwerer/schwerer RA. Alle Patienten erhalten 4 TCZ-Infusionen (8 mg/kg, q4w; erste Behandlungsperiode) bis Woche 16. Nur partielle Responder (ΔDAS28>1,2 oder DAS28≥2,6 und ≤3,2) erhalten einen zweiten TCZ-Therapiezyklus mit 4 TCZ-Infusionen (TCZ2; 8 mg/kg, q4w); Non-Responder (ΔDAS28<1,2 und DAS28>3,2) erhalten RTX (je 1 g zu Woche 16+18) als Folgebiologikum. Studienende für Patienten einer 2. Behandlungsperiode (TCZ oder RTX) ist Woche 32. Primärer Studienendpunkt: Remissionsrate (DAS28<2,6) zu Woche 16. Sekundäre Endpunkte: DAS28<2,6 zu Woche 32, LDAS, ACR-Response, CDAI/SDAI, Akutphaseproteine, UEs. Ergebnisse. 510 Patienten (ITT gesamt; mittleres Alter: 56 Jahre, 68,2% Frauen) erhielten in der ersten Behandlungsperiode TCZ. Alle Patienten waren mit DMARDs vorbehandelt (überwiegend MTX, 412 Patienten). 432 Patienten (85%) absolvierten Woche 16, 155 Woche 32 (30%). Zu Woche 16 begannen 186 Patienten (36%; ITT-TCZ2) eine 2. Behandlungsperiode mit TCZ, und 24 eine Folgetherapie mit RTX (4.7%; ITT-RTX). Bis Woche 16 verbesserten sich DAS28, HAQ-DI, VAS-Krankheitsaktivität/Schmerz in ITT-Gesamt deutlich. In ITT-TCZ2 zeigten sich unter fortgesetzter TCZ-Therapie weitere Verbesserungen bis Woche 32. Die wenigen Patienten mit RTX-Folgetherapie (ITT-RTX) verbesserten sich noch leicht (Tab. 1). UEs/SUEs-Gesamtinzidenz mit Zusammenhang zur Behandlung: 30,4%/4,1%; SUEs mit TCZ-Zusammenhang umfassten u. a. je 2 Fälle Divertikulitis, Pneumonie, Anstieg der Leberwerte; je 1 Fall von Vorhofflimmern, Neutropenie + Leukopenie, Thrombozytopenie. Es gab einen Todesfall mit möglichem TCZ-Zusammenhang (Sturz + kraniozerebrale Verletzung). Bislang gab es keine SUE mit
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Tab. 20 | RA-20 Parameter ITT-Gesamt DAS28, MW ± SD VAS DA Pat., MW ± SD SJC28, MW ± SD VAS Schmerz, MW ± SD HAQ-DI, MW ± SD ITT-TCZ2 DAS28, MW ± SD VAS DA Pat., MW ± SD SJC28, MW ± SD VAS Schmerz, MW ± SD HAQ-DI, MW ± SD ITT-RTX DAS28, MW±SD VAS DA Pat., MW ± SD SJC28, MW ± SD VAS Schmerz, MW ± SD HAQ-DI, MW ± SD
Baseline
Woche16
Woche32
5,7±1,0 (n=507) 63,3±20,6 (n=509) 8,3±4,9 (n=509) 63,5±21,1 (n=509) 1,25±0,66 (n=428)
2,6±1,3 (n=423) 26,3±22,5 (n=429) 3,2±3,6 (n=425) 27,2±22,9 (n=429) 0,73±0,67 (n=292)
2,7±1,4 (n=150) 28,9±25,3 (n=155) 3,0±3,9 (n=152) 29,1±24,6 (n=155)
6,0±0,9 (n=186) 66,9±19,2 (n=186) 9,4±4,8 (n=186) 66,2±19,2 (n=186 1,27±0,66 (n=174)
3,2±0,7 (n=184) 30,3±20,5 (n=186) 4,1±3,2 (n=185) 31,2±20,6 (n=186) 0,81±0,66 (n=124)
2,5±1,3 (n=131) 26,8±24,0 (n=136) 2,7 ±3,5 (n=133) 27,0±23,4 (n=136) 0,77±0,69 (n=88)
5,7±1,0 (n=24) 64,6±18,3 (n=24) 9,5±6,4 (n=24) 67,6±17,2 (n=24)
5,2±1,2 (n=24) 58,5±22,6 (n=24) 9,0±6,1 (n=24) 57,6±22,7 (n=24)
4,2±1,6 (n=18) 43,8±31,0 (n=18)
1,31±0,64 (n=20)
1,49±0,75 (n=17)
1,26±0,70 (n=12)
0,83±0,70 (n=101)
4,7±5,7 (n=18) 45,1±28,9 (n=18)
DAS Disease Activity Score, HAQ-DI Health Assessment Questionnaire-Disability Index, SJC28 Swollen Joint Count (28 Gelenke), VAS visuelle Analogskala.
RTX-Zusammenhang. Bislang wurden keine nicht bekannten schwerwiegenden Nebenwirkungen unter TCZ erfasst (. Tab.20). Schlussfolgerung. Eine substanzielle Verbesserung aller Wirksamkeitsparameter innerhalb der ersten 16 Wochen belegt das frühe Ansprechen auf TCZ. Initial partielle TCZ-Responder zu Woche 16 profitierten von einer fortgesetzten TCZ-Therapie. Interessanterweise benötigte nur ein sehr geringer Prozentsatz an TCZ-Non-Respondern eine RTX-Folgebehandlung.
Tab. 21 | RA-21
Tab. 22 | RA-21
Zusammenfassung der UEs (Häufigkeit pro100 Patientenjahre)
Patienten mit CZPMonotherapie (n=126)
Patienten mit CZP Kombitherapie (n=276)
UEs insgesamt SUEs insgesamt Schwerwiegende Infektionen Schwerwiegende maligne Erkrankungen Zum Studienabbruch führende UEs UEs mit folgendem Todesfall
323,4 16,5 4,2
452,6 27,5 4,5
0,8
1,9
6,3
6,8
0,6
0,6
RA.21 Die Langzeitverträglichkeit und Wirksamkeit der 4-wöchentlichen Gabe von Certolizumab pegol als Mono- und Kombinationstherapie bei rheumatoider Arthritis – 5-Jahres-Daten einer offenen Verlängerungsstudie R. Alten1, R. Fleischmann2, R. van Vollenhoven3, J. Vencovsky4, O. Davies5, C. Stach6, M. de Longueville5, B. VanLunen7, E. Choy8 1 Schlossparkklinik, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Osteologie, Berlin, 2University of Texas Southwestern Medical Center, Rheumatology, Dallas, United States of America, 3Karolinska University Hospital, Department of Rheumatology Unit for Clinical Therapy Research, Inflammatory Diseases (ClinTRID), Stockholm, Schweden, 4 Institute of Rheumatology, Rheumatology, Prague, Czech Republic, 5UCB Pharma GmbH, Brüssel, Belgium, 6UCB Pharma GmbH, Monheim am Rhein, 7 UCB Pharma GmbH, Raleigh, United States of America, 8University School of Medicine, Cardiff, Rheumatology, Cardiff, United Kingdom Einleitung. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit der 4-wöchentlichen Gabe von Certolizumab pegol (CZP) bei rheumatoider Arthritis (RA) wurde sowohl in der Monotherapie in der FAST4WARD-Studie als auch in der Kombitherapie mit Methotrexat (MTX) in der Studie 014 gezeigt [1, 2]. Methoden. Studienabbrecher und Patienten (Pat), die die 24-wöchigen FAST4WARD/014 Studien erfolgreich beendet haben, konnten in die offene Verlängerungs(OLE)-Studie einzutreten. Pat erhielten über die gesamte Dauer der OLE-Studie alle 4 Wochen (Q4W) 400 mg CZP. Die Zielsetzung der OLE-Studie beinhaltete die Beurteilung der Verträglichkeit und der Wirksamkeit von CZP. Die Retentionsraten sowie die Wirksamkeit wurden bis Woche 280 und die Verträglichkeitsdaten bis Woche 364 beobachtet. In die Verträglichkeitsanalyse wurden alle Pat einbezogen, die in die OLE-Studie eintraten und CZP erhielten (N=402; n=276 Kombitherapie; n=126 Monotherapie), einschließlich der Plazebo/CZP-Patienten, die die Ausgangsstudien erfolgreich abgeschlossen/abgebrochen haben. Bezüglich der Wirksamkeit wurden folgende Analysen vorgenommen: 1) CZP Pat, die die Ausgangsstudien erfolgreich beendet haben und zu irgendeinem Zeitpunkt während der Ausgangsstudien oder OLE-Studie andere DMARDs eingenommen haben (n=123; Kombitherapie Completer); 2) CZP Pat, die die FAST4WARD Studie erfolgreich beendet haben und zu keinem Zeitpunkt andere DMARDS eingenommen haben (n=48; Monotherapie Completer). Ergebnisse. Verteilung und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse (UE), einschließlich der Reaktionen an der Injektionsstelle (Ereignisse/100 Patientenjahre: Monotherapie 1,4, Kombitherapie 0,9) und der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) waren mit dem vergleichbar, was bisher für CZP berichtet wurde (. Tab.21). Das Auftreten von schwerwiegenden Infektionen (SI) und Malignitätsraten war niedrig. Es wurden 11 Todesfälle berichtet: 7 kardiovaskuläre Ereignis-
DAS28-3 (CRP) Eintritt OLE DAS28-3 (CRP) 280 Wochen Δ DAS28-3 (CRP) Eintritt OLE* Δ DAS28-3 (CRP) 280 Wochen* HAQ Eintritt OLE HAQ 280 Wochen Δ HAQ Eintritt OLE* Δ HAQ 280 Wochen*
CZP-Monotherapie Completer (n=48)
CZP-Kombinations therapie Completer (n=123)
3,9
4,1
2,9
2,9
−1,9
−1,8
−3,1
−3
0,9 0,8 −0,6 −0,7
1,1 0,8 −0,3 −0,5
*Abweichung vom Baseline-Wert der Ausgangsstudien.
se, 2 Infektionen, 1 Unfall und 1 Tumorerkrankung. Die Retentionsraten der Pat, die die Ausgangsstudien erfolgreich beendet haben, waren zur W280 in der CZP Monotherapie- (24/48, 50%) und der CZP Kombitherapie-Gruppe (67/123; 55%) vergleichbar. Der durchschnittliche DAS283(CRP)-Wert und dessen Abweichung vom Baseline-Wert der Ausgangsstudien zum Zeitpunkt des Eintrittes in die OLE-Studie und nach 280 W der Monotherapie-Completer und der Kombitherapie-Completer, sowie die zugehörigen HAQ-Werte sind in . Tab.22 dargestellt. Schlussfolgerung. Vorliegende OLE-Studie konnte das günstige RisikoNutzen-Profil der CZP-Monotherapie bestätigen. Die Langzeitwirksamkeitsdaten zeigten keine Unterschiede zwischen Pat, die CZP als Monotherapie erhielten und Pat, die CZP in Kombination mit anderen DMARDS erhielten. 1. Fleischmann R et al (2009). Ann Rheum Dis 68:805–811 2. Choy E et al (2012) Rheumatology 51(7):1226–1234
RA.22 AMCV IgA predicts RTX response outcome in RA patients L. Lindenberg1, E. Feist1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Background. Rheumatoid arthritis (RA) is the most common disease of joints that non- or deficiently treated leads to functional loss and premature cardiovascular death within years. But nearly 50% of the RA patients fail to treatment with TNFα-inhibitor (TNFi) indicating a switch to Rituximab (RTX). The urgency of personalized promising treatment in time presupposes predictive parameter. Rheumatoid factor (RF) and anti-citrullinated protein antibodies (ACPAs; especially ACCP) are shown to be better diagnostic than less theranostic biomarkers. In that context we investigated the role of antibody subtypes against mutated citrullinated vimentin (AMCV) that determine response outcome in RTX- treatment. Methods. A cohort of 50 only AMCV IgG positive RA patients was tested for AMCV subtype IgM and IgA (additionally for RF IgG, IgM, IgA and ACCP IgG) by ELISA at baseline (after failure to first approach with TNFi) and at week 24 (after first RTX cycle). Responders were characterized by a difference in their DAS28 of ≥1.2 (EULAR good-response) between baseline and week 24. The cohort comprises 37 responders (RR) and 13 non-responders to RTX (NRR). Results. AMCV IgG, IgM and IgA showed higher treatment related decreases compared to RF and ACCP Ig subtypes and additionally even diverged in both groups depending on response outcome: Especially AMCV IgA exhibited a higher mean titer decline of RR by 67% at loZeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts wer baseline titers (90.14 to 29.84 U/ml) and a mean titer increase of NRR by nearly 20% at higher baseline titers (182.51 to 218.57 U/ml). At baseline RR displayed relatively more negative IgA titers (68%; n=25/37) than NRR, who in return showed more IgA positive titers (69%; n=9/13). AMCV IgA positive patients were more likely to show positively for RF IgA (80%) and IgM (70%), what could be inversely detected for IgA negative patients with seronegativity of RF IgA (68%) and IgM (60%). Conclusion. AMCV Immunoglobulin subtypes showed treatment dependent changes contrary to already known antibodies (ACCP). Especially AMCV IgA reflects response outcome: AMCV IgA negativity at baseline and decreasing titers during treatment are predictive for good EULAR-response to RTX.
RA.23 Etanercept in Monotherapie oder kombiniert mit Methotrexat bei rheumatoider Arthritis M. Gaubitz1, A. Krause2, U. Lendl3, K. Lüthke4, R. Lippe3, T. Meng3 1 Akademie für Manuelle Therapie an der WWU Münster, Interdisziplinäre Diagnostik und Therapie, Münster, 2Immanuel Krankenhaus Berlin, Klinik für Innere Medizin, Abteilung Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 3Pfizer Pharma GmbH, Berlin, 4Schwerpunktpraxis Rheumatologie, Dresden Einleitung. Erfahrungen aus Registern zeigen, dass etwa 30% der Biologika-Patienten in Monotherapie behandelt werden. Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept in der Monotherapie unter Routinebedingungen sind allerdings begrenzt. Methoden. Vorgestellt werden die Ergebnisse einer Subgruppenanalyse einer prospektiven NIS. Es wurden insgesamt 167 Patienten mit einer durchgehenden Etanercept-Monotherapie (ohne weitere systemischen Therapien) und 67 mit einer durchgehenden Kombinationstherapie mit Methotrexat (MTX) dokumentiert (Zeitraum: 10/2006 bis 03/2013); der Beobachtungszeitraum betrug 52 Wochen. Ergebnisse. Von den insgesamt eingeschlossenen 4882 Patienten erhielt nur ein sehr geringer Teil entweder eine Monotherapie (167) oder eine Kombinationstherapie mit MTX (67). Bezüglich der Baseline Charakteristika gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Patientengruppen. Die mittlere Erkrankungsdauer lag bei 9,3±9,4 Jahren in der Mono- und bei 7,4±8,9 J. in der Kombinationstherapie (Gesamtpopulation 10,0±9,5 J.). Die Patienten wurden im Mittel mit 2,5±1,2 bzw. 2,4±1,1 DMARDS vorbehandelt. Der DAS28 nahm von 5,4±1,3 bzw. 4,9±1,5 auf 3,0±1,4 bzw. 3,5±1,5 zu Woche 52 ab. Zu Woche 52 erreichten in der Monotherapiegruppe mehr Patienten eine DAS28-Remission (DAS28<2,6; 43,2%) als in der Kombinationstherapiegruppe (29,4%) oder Gesamtpopulation (35,1%). Die Dauer der Morgensteifigkeit nahm jeweils ausgehend von im Median 60,0 Minuten bei Studieneinschluss auf im Median 0,0 Minuten zu Woche 52 ab. Konsistent mit den DAS28Ergebnissen nahmen im Beobachtungszeitraum im Mittel auch Krankheitsaktivität (visuelle Analogskala; VAS), Schmerz (VAS) und Fatigue (VAS) jeweils kontinuierlich ab. Eine funktionelle Remission (FFbH) nach 52 Wochen erreichten 52,5% mit einer Mono- und 44,4% mit einer Kombinationstherapie. Die Inzidenzraten über 52 Wochen für UEs und SUEs lagen bei 35,3% bzw. 7,2% bei einer Monotherapie und 67,2% bzw. 17,9% bei der Kombinationstherapie. Schlussfolgerung. Sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit MTX verbessert eine 52-wöchige Etanercept-Behandlung unter Alltagsbedingungen die Krankheitsaktivität schnell und dauerhaft. Nur ein geringer Anteil der Patienten behält zudem über 52 Wochen seine ursprüngliche Begleitmedikation bei. Etanercept zeigte im bisherigen Beobachtungszeitraum das bekannte Sicherheitsprofil.
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RA.24 Kann orales Prednisolon zur Differenzierung zwischen Patienten mit rheumatoider Arthritis und Fingerpolyarthrose beitragen – eine Proof-of-concept-Studie U. Kiltz1, C. von Zabern1, F. Heldmann1, M. van Werde1, B. Mintrop1, X. Baraliakos1, J. Braun1 1 Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne Einleitung. Die Differenzialdiagnose zwischen einer frühen rheumatoiden Arthritis (RA) und einer Fingerpolyarthrose (FPA) kann schwierig sein. In der klinischen Routine wird in dieser Situation häufig ein Therapieversuch mit Prednisolon gemacht, um eine Differenzierung zwischen RA und FPA durch das vermutete unterschiedliche Ansprechen auf diese Therapie vorzunehmen. Die diagnostische Wertigkeit dieses oralen Prenisolonstests wurde aber bisher nicht untersucht. In der vorliegenden Studie wurde das Ausmaß der Beschwerdebesserung durch Prednisolongabe bei Patienten ohne vorbestehende Glukokortikoidmedikation mit gesicherter RA und FPA quantifiziert und verglichen. Methoden. Insgesamt 30 Patienten mit RA (n=15) und FPA (n=15), die Schmerzen in den Händen (NRS Schmerz ≥4) hatten, wurden zunächst mit 1 g Paracetamol/d behandelt. Am Tag 3–5 wurde zusätzlich 20 mg Prednisolon/Tag gegeben und die Veränderung des Schmerzlevels (NRS 0–10) und die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen. Um die RA und FPA mit ausreichender Sicherheit zu differenzieren wurde als Cut-off eine 40%ige Beschwerdeänderung vor Studienbeginn festgelegt. Ergebnisse. Der Anteil weiblicher Patienten war mit 86,7% (RA) und 73,3% (FPA) gleich. Das mittlere Alter lag bei 59,3±6,3 (RA) und 66,8±10,3 (FPA) und die mittlere Erkrankungsdauer bei 4±3,5 (RA) und 10,8±13,9 (FPA) Jahren. Die Schmerzstärke war am 1. Tag 5,4±1,6 (RA) vs. 5,3±1,4 (FPA) und am 5. Tag 2,9±1,8 (RA) vs. 4,1±1,5 (FPA). Unter Prednisolon verbesserten sich absolut mehr Patienten in der RA- (52,3%±27,9) als in der FPA-Gruppe (22,0%±20,1; p=0,012). Den Schwellenwert von 40% erreichten 11 (73,3%) und 4 (26,7%) FPA-Patienten. Schlussfolgerung. Der Prednisolon-Test hatte eine Sensitivität und Spezifität von 73,3% für die korrekte Identifikation einer RA. Das bedeutet, dass die Durchführung eines oralen Prednisolontests hilfreich sein kann, um zwischen entzündlichen und degenerativen Beschwerden zu differenzieren. Die Ergebnisse zeigen aber auch, dass jeder 4. bis 5. Patienten durch diesen Test nicht sicher zuzuordnen ist.
RA.25 Einflussfaktoren der Inanspruchnahme von ambulanten Bewegungstherapien bei RA-Patienten K. Mattukat1, C. Matthes1, W. Mau1 1 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Institut für Rehabilitationsmedizin, Halle (Saale) Einleitung. Die Diagnose „rheumatoide Arthritis (RA)“ bringt für die Betroffenen häufig erhebliche Einschränkungen in Aktivität und Teilhabe mit sich. Positive Effekte regelmäßiger körperlicher Aktivität auf die körperliche und psychische Gesundheit der Betroffenen sind zwar hinreichend belegt. Dennoch liegt der Anteil inaktiver Personen hier sogar bis zu 4-mal höher als in der Normalbevölkerung. Neben einer angemessenen Medikation ist die Bewegungstherapie daher fundamental für die Behandlung von RA-Patienten. Um die bestehenden Wissenslücken zu Inanspruchnahme, Rahmenbedingungen und Wünschen dieser Klientel bzgl. ambulanter Bewegungstherapien zu füllen, werden die abschließenden Ergebnisse einer 2012 begonnenen Befragung hiermit vorgelegt. Methoden. In neun rheumatologischen Schwerpunktpraxen wurden deutschlandweit 700 RA-Patienten zur Inanspruchnahme von und Versorgung mit ambulanten Bewegungstherapien befragt (Rücklauf: 50%). Stichprobe: 78% Frauen; Alter M=58 (±13) Jahre; Krankheitsdauer M=11 (±10) Jahre; 42% erwerbstätig, 44% berentet (32% Altersrente, 12% EM-
Rente), 5% arbeitslos; alltagsbezogene Funktionskapazität (FFbH): 65% hoch, 17% mittel, 18% niedrig. Ergebnisse. Von 347 RA-Patienten haben 27% der Befragten noch nie, 25% vor mehr als 12 Monaten und 40% innerhalb der letzten 12 Monate an (irgend)einer ambulanten Bewegungstherapie teilgenommen (8% keine Angaben). Folgende Einflussfaktoren der Inanspruchnahme wurden ermittelt: längere Krankheitsdauer (p<0,01), (höherer) Behinderungsgrad (p<0,01), Komorbidität (p<0,05), geringe alltagsbezogene Funktionskapazität (FFbH; p<0,05) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-12; p<0,001), Mitgliedschaft in Selbsthilfegruppe (p<0,001), Teilnahme an Rehabilitationsmaßnahme (p<0,001) und sportliche Freizeitaktivitäten (p<0,05). Die Inanspruchnahme in einzelnen rheumatologischen Praxen variierte zwischen 49% und 97% (p<0,001). Nach Kontrolle der o. g. Merkmale (zzgl. Alter, Geschlecht, Sozialstatus) blieb lediglich der Unterschied zwischen den Praxen sowie der Einfluss der Teilnahme an einer Rehabilitation bestehen (p<0,05). Teilnehmer berichteten ausführlich über Umsetzung und Rahmenbedingungen ihrer Bewegungstherapien. Weiterhin wurden Gründe der Nicht-Inanspruchnahme sowie Wünsche und Veränderungsvorschläge geäußert. Schlussfolgerung. Trotz internationaler Leitlinien hat ein Viertel der befragten RA-Patienten noch nie an ambulanten Bewegungstherapien teilgenommen. Gesundheitliche und regionale Einflussfaktoren sowie subjektive Gründe der Nicht-Inanspruchnahme spielen eine große Rolle. Empfehlungen für eine Steigerung der Inanspruchnahme zielen auf verstärkte Aufklärung der Patienten sowie auf die Berücksichtigung von krankheits- und geschlechtsspezifischen Wünschen sowie Bedürfnissen von Patienten in verschiedenen Altersgruppen.
RA.26 VADERA – Validierung von Depressionsfragebögen für Patienten mit rheumatoider Arthritis M. Englbrecht1, R. Alten2, M. Aringer3, C. Baerwald4, H. Burkhardt5, G. Fliedner6, S. Kleinert7, C. Kneitz8, G. Schett1, R. Lüthje9, A. Roske10, M. Schöttler10, H. Tony11, J. Wendler12 1 Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie und Immunologie, Erlangen, 2Schlossparkklinik, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Osteologie, Berlin, 3Universitätsklinikum „Carl Gustav Carus“ an der Technischen Universität Dresden, Medizinische Klinik III, Rheumatologie, Dresden, 4Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Rheumatologie, Leipzig, 5Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik II, Rheumatologie, Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology IME, Project Group Translational Medicine & Pharmacology TMP, Frankfurt/Main, 6Rheumapraxis, Osnabrück, 7Praxisgemeinschaft Rheumatologie – Nephrologie, Dres. Kleinert, Rapp, Schuch u. Wendler, Erlangen, 8Klinikum Südstadt Rostock Klinik für Innere Medizin II Rheumatologie/Immunologie, Rheumatologie, Rostock, 9Chugai Pharma Marketing Ltd., Frankfurt/Main, 10Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, 11 Universitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Würzburg, 12 Praxisgemeinschaft Rheumatologie Nephrologie Erlangen, Dres. Kleinert, Rapp, Schuch u. Wendler, Erlangen Einleitung. Depressionen spielen bei Patienten mit chronischen Erkrankungen als Komorbidität oft eine bedeutende Rolle. Die bisher in der Literatur verfügbaren Prävalenzraten von Depressionen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) erscheinen mit 10–45% heterogen [1]. Für den deutschen Sprachraum fehlen bislang entsprechende Studienergebnisse als auch eine Validierung vorhandener Messinstrumente zur Erfassung von Depressivität bei Patienten mit RA. Studienziel. Mit der ersten Teilstudie von VADERA soll die Konstruktvalidität, Retest-Reliabilität und Änderungssensitivität von Depressionsfragebögen für RA bestimmt werden. Das Messinstrument mit
den besten Kennwerten soll in VADERA II zur weiteren Prävalenzbestimmung eingesetzt werden. Methoden. 226 RA-Patienten, die bisher keine manifeste, affektive Erkrankung aufwiesen, wurden im Abstand von 10–14 Wochen zweimalig zu ihrem emotionalen Befinden befragt. Dazu wurden Depressionsfragebögen mit unterschiedlichem Detailgrad (WHO-5, PHQ-9 und BDI-II) eingesetzt und als Fremderhebungsbogen bzw. Vergleichsmöglichkeit ein strukturiertes Interview (MADRS) geführt. Zudem wurden Daten zur Demographie und der aktuellen Krankheitsaktivität erhoben. Die Testwertkorrelationen zu den jeweiligen Messzeitpunkten werden zur Bestimmung der Konstruktvalidität in Bezug auf klinisch bedeutsame depressive Zustände herangezogen. Bei Patienten, die zwischen Erst- und Zweitbefragung keine psychotherapeutische Behandlung erhielten, wird die Retest-Reliabilität der Instrumente im zeitlichen Verlauf bestimmt. Bei Patienten mit auffälligem Testergebnis und der Bereitschaft eine psychotherapeutische Behandlung zu beginnen, wird die Fähigkeit der Messinstrumente bestimmt, Änderungen des affektiven Zustands abzubilden (Änderungssensitivität). Der Einsatz verschiedener Messinstrumente und Methoden ermöglicht zudem den Vergleich unterschiedlicher Herangehensweisen bei der Beurteilung des psychischen Befindens. Hinweis zum Abstract und der Ergebnisvorstellung. Zum 05.05.2013 liegen die Meldungen der Patientenzahlen aus den teilnehmenden Zentren vor. Im Hinblick auf die im Abstract beschriebenen Gütekriterien wird die Auswertung erst nach dem 05.05.2013 erfolgen können, sodass jedoch zum Kongresszeitpunkt die oben erwähnten Ergebnisse zu VADERA I vollständig vorgestellt werden können. Interessenkonflikte: Diese Studie wurde finanziell von den Firmen Roche Pharma AG und Chugai Pharma Marketing LTD unterstützt. Es besteht keine Einflussnahme auf das Studiendesign einschließlich Studienprotokoll, Testanwendung, Datenauswertung oder die Ergebnisinterpretation. 1. Englbrecht M, Wendler J, Alten R (2012) Depression als Systemeffekt bei rheumatoider Arthritis. Z Rheumatol 71(10):859–863
RA.27 Komplementabfall bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Therapie mit Tocilizumab C. Amberger1 1 Rheumatologische Gemeinschaftspraxis Dr. Pick/Dr. Amberger, Bad Neuenahr Einleitung. Im Rahmen der Abklärung eines unter Tocilizumab-Therapie aufgetretenen Arzneimittelexanthems erfolgte die Bestimmung von C3c und C4 – beide Parameter waren erniedrigt. Bei recht geringer und nur kurz andauernder Ausprägung des Exanthems wurde die Therapie komplikationslos fortgeführt. Die Komplementfaktoren wurden im Verlauf bestimmt und blieben erniedrigt. Im weiteren Verlauf erfolgte die konsekutive Messung bei weiteren Patienten. Methoden. Nephelometrische Bestimmung von C3c und C4 im Serum vor und während der Therapie mit Tocilizumab (jeweils vor der nach 4 Wochen anstehenden Infusion) bei Patienten mit gesicherter Rheumatoider Arthritis (RF+, CCP+). Ergebnisse. C3c- und C4-Komplement wurden bei 13 konsekutiven Patienten mit Rheumatoider Arthritis vor und unter Tocilizumab-Therapie bestimmt. Bei allen Patienten fielen sowohl C3c, als auch C4 unter der Therapie mit Tocilizumab (8 mg/kg KG) ab. 8/13 Patienten hatten eine C3c-Erniedrigung (bestimmter Wert unterhalb des laborinternen Normbereichs). 4/13 Patienten hatten eine C4-Erniedrigung (bestimmter Wert unterhalb des laborinternen Normbereichs). Drei Patientinnen entwickelten unter der Therapie ein Exanthem, davon hatten 2 eine Komplementerniedrigung. Keine „offensichtlich“ erhöhte Infektneigung in Abhängigkeit von Komplementspiegeln. Bei verlängerten Infusionsintervallen aufgrund von Infekten zeigte sich, dass der Effekt von Tocilizumab auf die Komplementspiegel reversibel ist. Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts Schlussfolgerung. Durch Blockade des IL-6-Rezeptors Tocilizumab kann ein erworbener Komplementmangel induziert werden. Ähnliche Daten wurden im Rahmen einer Pilotstudie an SLE-Patienten erhoben, die mit Tocilizumab behandelt wurden. Der Effekt ist bei der Rheumatoiden Arthritis nicht vorbeschrieben. Der genaue Umfang des Komplementmangels ist bisher nicht untersucht (andere Bestandteile der Kaskade?) wurde in der SLE-Studie ausführlicher untersucht. Da die verschiedenen Komplementbestandteile erniedrigt waren wurde auf eine Synthesestörung und nicht auf einen gesteigerten Verbrauch geschlossen, was auch in dieser Kohorte der Fall zu sein scheint. Der erworbene Komplementmangel könnte einen Teil der infektiösen Komplikationen unter der Therapie erklären. Eine Korrelation ist aber aufgrund der geringen Fallzahl nicht möglich.
RA.28 Vergleich des BoneXpert zur etablierten digitalen Radiogrammetrie in der Beurteilung der periartikulären Deminerialisation bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis A. Pfeil1, J. Böttcher2, H. Thodberg3, D. Renz4, P. Oelzner1, G. Wolf5 1 Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III, Abt. Rheumatologie/Osteologie, Jena, 2Waldklinikum Gera, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Gera, 3Visiana, Holte, Dänemark, 4Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Diagnostische Radiologie, Berlin, 5 Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III, Jena Einleitung. Die digitale Radiogrammetrie (DXR) stellt eine etablierte Technik zur Quantifizierung der periartikulären Demineralisation bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA) dar. Eine Weiterentwicklung der DXR stellt der BoneXpert (BX) als voll digitale Technik zur Bestimmung der periartikulären Demineralisation dar. Ziel dieser Studie ist der Vergleich der DXR zum BX hinsichtlich der Beurteilung der periartikulären Mineralisation. Methoden. In diese Studie wurden 50 Patienten (12 Männer und 38 Frauen) mit einer verifizierten RA anhand der ACR-Kriterien (1987) eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine Handröntgenaufnahme der linken Hand. An der Handröntgenaufnahme erfolgte die Bestimmung periartikulären Mineralisation mittels DXR (Pronosco X-posure System™, Sectra, Schweden) und BX (Visiana, Version 1.3.7, Holte, Dänemark) an den Metakarpalknochen II–IV. Für den BX erfolgte die Ermittlung der kortikalen Dicke (BX-CT), des Außendurchmessers (BX-W) und des Metakarpal-Index (BX-MCI). Neben der kortikalen Dicke (DXR-CT), Außendurchmesser (DXR-W), Metakarpal Index (DXR-MCI) wurde mit der DXR die Knochenmineraldichte (DXRBMD) verifiziert. Ergebnisse. Der BX-MCI zeigte einen hohen signifikanten Korrelationskoeffizient zum DXR-MCI (r=0,85; p<0,01) und DXR-CT (r=0,68; p<0,01) auf. Ein niedriger Korrelationskoeffizient wurde zwischen dem BX-MCI und DXR-BMD (r=0,63; p<0,01) berechnet. Für den BX-CT konnten gleichsinniges Korrelation zum DXR-MCI (r=0,67; p<0,01), DX-CT (r=0,71; p<0,01) und DXR-BMD (r=0,69; p<0,01) bestimmt werden. Hinsichtlich des BX-W wurde ein Korrelationskoeffizient mit r=0,73 (p<0,01) ermittelt. Schlussfolgerung. Anhand dieser Studie konnte eine exzellente Korrelation zwischen den Parametern der DXR und des BX verifiziert werden. Mittels der neu entwickelten voll digitalisierten BX-Technik ist somit eine Quantifizierung der periartikulären Demineralisation möglich und als Surrogatparameter der radiologischen Progression bei einer RA eingesetzt werden.
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RA.29 Tocilizumab, DMARDs und Glucocorticoide bei rheumatoider Arthritis – Interimsanalyse der nichtinterventionellen Studie ICHIBAN C. Specker1, J. Kaufmann2, H. Kellner3, M. Bohl-Bühler4, H. Schwenke5, M. Vollmer6, A. Kapelle7, S. Zinke8, M. Hofmann9, P. Hellmann9, G. Fliedner10 1 Kliniken Essen-Süd Zentrum für Innere Medizin, Klinik f. Rheumatologie u. Klinische Immunologie, Essen, 2Praxis Dr. Jörg Kaufmann, Ludwigsfelde, 3 Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie, München, 4 Praxis für Rheumatologie und Osteologie, M.Bohl-Bühler, Potsdam, 5 Hauptpraxis Dresden, Zweigpraxis (Kamenz), Dresden, 6Gemeinschaftspraxis Dres. Vollmer, Seppel & Kollegen, Mönchengladbach, 7Praxis, Hoyerswerda, 8Praxis Dr. Zinke, Berlin, 9Chugai Pharma Marketing Ltd., Frankfurt/Main, 10Rheumapraxis, Osnabrück Einleitung. In der NIS-ICHIBAN werden Wirkung und Sicherheit von Tocilizumab (TCZ) und deren Begleittherapie in der klinischen Praxis bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) über einen Zeitraum von 2 Jahren erfasst. Methoden. Seit Februar 2010 werden prospektiv Daten erhoben mit dem Ziel, insgesamt 4000 Patienten einzuschließen. Dokumentiert werden Therapie und relevante Verlaufsdaten der RA, wie Aktivitätsscores und unerwünschte Ereignisse. Ergebnisse. Zum Stichtag 01.12.2012 dieser Interimsanalyse lagen Baselinedaten von 1895 Patienten vor. Bei 490 Patienten konnte bereits eine mindestens 76-wöchige Beobachtungsdauer dokumentiert werden. 76,3% der 490 Patienten waren weiblich, das Durchschnittsalter betrug 56,3 Jahre, die RA bestand im Median seit 7,8 Jahren. 74,7% der Patienten waren mit TNF-alpha-Blockern vortherapiert, 23,7% ausschließlich mit DMARDs. Der mittlere DAS28 lag zur Baseline bei 5,3. Zur Woche 76 zeigten 34,0% der Patienten eine DAS28 Remission (<2,6) und 29,1% bzw. 56,9% der Patienten ein gutes bzw. moderates Ansprechen gemäß EULAR-Kriterien. Über den Beobachtungszeitraum stieg der Anteil der TCZ-Monotherapiepatienten von 40,1% auf 58,4%. Die MTX-Komedikation sank im gleichen Zeitraum um 13,3%. 21,9% der Patienten, die TCZ zunächst zusammen mit einem DMARD erhalten haben, konnten dieses absetzen. TCZ zeigte in der Mono- und Kombinationstherapie eine vergleichbare Wirksamkeit: 18,3% bzw. 20,3% der Patienten erreichten eine CDAI Remission (≤2,8). Der Anteil von Patienten ohne Glucocorticoid(GC)-Begleittherapie stieg über den Beobachtungszeitraum um 8,2% auf 25,6% an, der Anteil mit einer Tagesdosis ≤5 mg auf 76,2%. Bei 49,4% war eine Reduktion der GC-Dosis möglich, nur bei 10,1% war eine Erhöhung notwendig. Bei 14,5% der Patienten, die zur BL mit GC behandelt wurden, konnten diese komplett abgesetzt werden. Die mittlere GC-Tagesdosis verringerte sich kontinuierlich von 9,2 (BL) auf 5,9 mg/d (W76). Schlussfolgerung. Diese Interimsanalyse der nichtinterventionellen Studie ICHIBAN zeigt bei den ersten 490 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA über die bisherige Beobachtungsdauer von 76 Wochen deutliche Verbesserungen der Aktivitätsparameter, sowie eine Reduktionen der begleitenden DMARD- Therapien und des Bedarfs von Glucocorticoiden unter Behandlung mit TCZ. Vergleichbar mit den kontrollierten Studien ist die TCZ-Monotherapie auch unter Praxisbedingungen der Kombination mit DMARDs ebenbürtig. Diese anhaltende Wirksamkeit wird erstmals in rheumatologischen Praxisdaten für den Langzeitverlauf von 1,5 Jahren gezeigt.
RA.30 Risikofaktoren der Arteriosklerose bei Patienten mit rheumatoider Arthritis O. Malysheva1, H. Barghan1, K. Mühlberg2, C. Klein2, C. Baerwald1 1 Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Rheumatologie, Leipzig, 2Universitätsklinikum Leipzig, Klinik für Kardiologie und Angiologie, Leipzig Einleitung. Die Arteriosklerose (AS) steht als häufigste Todesursache im besonderen Fokus der medizinischen Forschung. Neuere Erkenntnisse weisen auf einen starken Zusammenhang zwischen Parametern der systemischen Entzündung und der Pathogenese der AS hin. Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) haben daher ein stark erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Ziel: Untersuchung des Zusammenhangs zwischen verschiedenen RA-krankheitsspezifischen Risikofaktoren und dem Auftreten einer Arteriosklerose bei RA-Patienten. Methoden. 139 RA-Patienten, davon 77% weiblich, 64±11,6 Jahre alt, wurden hinsichtlich der Krankheitsaktivität (Krankheitsdauer 13,8±0,9; DAS28 3,5±0,1; Serum-CrP 8,1±0,9 mg/dl,; anti-CCP-Antikörper 80,4±8,8 U/ml, radiologisches Stadium 1,8±0,1; davon 50,5% mit Erosionen), sowie klassischer kardiovaskulärer Risikofaktoren der AS erfasst, welche durch den SCORE-Wert (Systematic Coronary Risk Evaluation) zusammengefasst wurden. Zur AS Darstellung wurde eine Carotis-Duplexsonographie mittels eines 7 MHz-Schallkopfes (GE Vivid 7 Pro) durchgeführt. Die mittlere Intima-Media-Dicke (IMD) der A. carotis communis wurde durch ein softwaregestütztes Messverfahren ermittelt. Ergebnisse. Plaques waren bei 54 Patienten (39%) nachweisbar. Diese korrelierten mit einer erosiven Form der RA (p=0,05), einer längeren Krankheitsdauer (p=0,03) und höheren anti-CCP-Antikörpern (p=0,02). Die mittlere IMD betrug 0,67±0,11 mm. Je ausgeprägter die radiologischen Veränderungen sind, umso höher war die Wahrscheinlichkeit der Plagues (p=0,02). Mittels altersadjustierter partieller Korrelationsanalyse wurde der DAS28 als altersunabhängiger Einflussfaktor auf die IMD ermittelt (p=0,02). Mittel- und hochgradige Stenosen zeigten sich bei fünf RA-Patienten (3,4%), welche ausnahmslos eine erosive Verlaufsform aufwiesen. Normalbefunde stehen in Zusammenhang mit einem CRP-Wert unter 5 mg/dl (p=0,04). Auch die traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren haben signifikanten Einfluss auf AS. Der SCORE-Wert erwies sich als äußerst verlässlicher Prädiktor für Plaques (p<0,01), IMD-Verdickung (p=0,01) und Stenosen (p<0,01). Durch Elimination der traditionellen Risikofaktoren mittels partieller SCORE-adjustierter Korrelationsanalyse bestätigte sich erneut die Assoziation von pathologischen Ultraschallbefunden mit dem DAS28 (p=0,03). Schlussfolgerung. Die Erhebung klassischer Risikofaktoren bei RAPatienten ist unerlässlich. Die Nutzung des SCORE-Werts als Screening-Parameter ist besonders effektiv. Zusätzlich sollten Parameter der Krankheitsaktivität von RA zum Management von Arteriosklerose herangezogen werden. Besonders aussagekräftig hierfür sind der DAS28, ein erosiver Krankheitsverlauf, die CrP-Werte und die Erkrankungsdauer
Tab. 23 | RA-32 HAQ
Lautenschläger
KD2005-2010
3,16–0,028* FFbH 0,36–3,16
3,2236–0,030* FFbH 0,224–3,224
Formel-Wertebereich Validierung (mittlere absolute Abweichung) Zochling-Daten 0,274 0,267 KD-Daten 2011 0,315 0,282 + 2012
p<0,001 p=0,001
RA.32 Validierung der Umrechnung des FFbH in den HAQ D. Huscher1, S. Bischoff1, A. Krause2, R. de la Camp3, R. Alten4, A. Zink1 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 2Immanuel Krankenhaus Berlin, Klinik für Innere Medizin, Abteilung Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 3 Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Erlangen, 4Schlossparkklinik, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Osteologie, Berlin Einleitung. Während international der Health Assessment Questionnaire (HAQ, Wertebereich 0–3) zur Funktionsbewertung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) Standard ist, wird im deutschsprachigen Raum häufig der Funktionsfragebogen Hannover (FFbH) genutzt. Lautenschläger et al. [1] haben 1997 eine Formel zur Umrechnung von FFbH- in HAQ-Werte publiziert. Diese basierte auf 110 stationär behandelten RA-Patienten. Sie wurde nun auf der Basis größerer Fallzahlen von Patienten mit RA aus ambulanter Betreuung überprüft. Methoden. Die Kerndokumentation der regionalen kooperativen Rheumazentren erhebt jährlich klinische und patientenorientierte Daten aus der Routineversorgung entzündlich-rheumatischer Krankheiten. Anhand von Patienten aus den Jahren 2005–2010 mit gesicherter RA und gleichzeitiger Dokumentation von FFbH und HAQ (n=291) wurden mit Bootstrap-Verfahren neue Regressionsformeln geprüft. Die alte und die optimale neue Formelvariante wurden anschließend anhand eines externen Datensatzes aus akutstationärer Versorgung von Zochling et al. [2] (n=127) und der Daten der Kerndokumentation von 2011 und 2012 (n=61) validiert. Ergebnisse. Die neue Formel erreicht eine bessere Anpassung an die HAQ-Werte als die alte Formel. Da bei Grenzwert-Überschreitung des berechneten HAQ der Wert bei 3 gekappt wird, werden unter Anwendung dieser Kappungsregel noch kleinere Abweichungen erreicht. Das Erreichen der unteren HAQ-Grenze wird um 0,14-HAQ-Punkte verbessert (. Tab. 23). Schlussfolgerung. Die bisher genutzte Formel von Lautenschläger wird auch bei ambulant betreuten Patienten bestätigt. Die neue Umrechnungsformel erzielt im Vergleich zur alten Formel eine etwas bessere Näherungsgenauigkeit an die wahren HAQ-Werte und deckt den unteren Wertebereich des HAQ geringfügig besser ab. 1. Lautenschläger et al (1997) Vergleichende Evaluation einer deutschen Version des Health Assessment Questionnaires (HAQ) und des Funktionsfragebogens Hannover (FFbH). Z Rheumatol 56:144–155 2. Zochling et al (2007) A comparative study of patient-reported functional outcomes in acute rheumatoid arthritis. J Rheumatol 34:1
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Abstracts RA.33 Rückgang von Rheumaknoten unter Tocilizumab-Therapie
Tab. 24 | RA-34
M. Braun1, F. Matveeva1 1 Helios Seehospital Sahlenburg, Abt. Internistische Rheumatologie, Cuxhaven
Weiblich n (%) Alter Mittelw. (SD) BSG mm/h (Mittelw. im Verlauf) (SD) CrP mg/l (Mittelw. im Verlauf) (SD) DAS28 (Mittelw. im Verlauf) (SD) Biologika-Exposition n (%)
Einleitung. Rheumaknoten sind eine relevante extraartikuläre Manifestation einer rheumatoiden Arthritis (RA). Insbesondere pulmonale Knoten sind eine differentialdiagnostische Herausforderung. Verschiedene DMARDs, z. B. Methotrexat und Leflunomid, und auch Biologica, z. B. TNF-α führen bei einzelnen RA-Patienten zu einer Zunahme von Rheumaknoten trotz guten Ansprechens auf die Arthritis. Über die Rückbildung von pulmonalen Rheumaknoten bei Patienten mit RA unter einer Rituximab-Therapie wurde berichtet [1]. Wir berichten über 2 RA-Patienten, bei denen es zu einem Rückgang von Größe und Anzahl von Rheumaknoten unter einer Tocilizumab (TCZ) gekommen ist. Methoden. Fall 1: 78-jährige Pat. Erstmanifestation der RA 1980, antiCCP positiv, Rheumafaktor positiv, radiologisch Larsen IV, begleitende Cervicalarthritis. Basistherapie bis 2003 mit MTX, abgesetzt wegen Panzytopenie; Leflunomid bis 2007, abgesetzt wegen Ineffektivität; Adalimumab 6 Monate, abgesetzt wegen Ineffektivität; Abatacept i.v. bis 2009, ineffektiv; Golimumab bis 2012, ineffektiv. Ab März 2012 Tocilimumab 560 mg i.v. alle 4 Wochen. DAS28 bei Therapiebeginn 6,7. Es bestanden langjährige Rheumaknoten flexor- und extensorseitig an Fingern und Ellenbogen. Fall 2: 59-jährige Pat., Erstmanifestation 1985, anti-CCP positiv, Rheumafaktor positiv, radiologisch Larsen IV. Basistherapie initial Gold i.m., ineffektiv; MTX ca. 1993–2010, Abbruch wegen Reizhusten und radiologischer Progredienz; Leflunomid 2010– 2012, Abbruch wegen hypertoner Entgleisung. Tocilimumab ab Januar 2012 640 mg i.v. alle 4 Wochen, DAS28 bei Therapiebeginn 7,0. Es bestanden langjährige Rheumaknoten extensorseitig an den Fingern. Ergebnisse. Nach ca. 6 Monaten, d. h. 6 TCZ-Infusionen kam es zur Rückbildung der Rheumaknoten an den Händen und Ellenbogen um >50%. Einzelne Knoten verschwanden komplett. Bei beiden Patienten bestand ein gutes Ansprechen der RA auf die Therapie. Eine Remission konnte in Anbetracht der fortgeschrittenen sekundär-arthrotischen Veränderung nicht erzielt werden. Schlussfolgerung. TZC kann zu einer Rückbildung von Rheumaknoten bei RA Pat. führen. Bisher sind lediglich zwei Kasuistiken über den Rückgang von Rheumaknoten unter einer TCZ Therapie publiziert [2, 3]. Weitere Beobachtungen sind notwendig um zu prüfen, ob es sich um einen Substanz typischen Effekt handelt. 1. Braun MG, Wagener P. Z Rheumatol. 2013; 72:166–171. 2. Andres M, Vela P, Romera C (2012). Rheumatology 51:1132–1134 3. Al Attia HM, Abushawish M (2012). Int J Dermatol 51:197–198
RA.34 Patienten mit unzureichend kontrollierter rheumatoider Arthritis tragen ein erhöhtes Risiko für akuten Myokardinfarkt Y. Meissner1, D. Kühl-Habich1, J. Kekow2, K. Rockwitz3, A. Liebhaber4, A. Gräßler5, K. Gerhold6, J. Listing1, A. Strangfeld1, A. Zink1 1 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 2Fachkrankenhaus für Rheumatologie und Orthopädie Vogelsang-Gommern, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Vogelsang-Gommern, 3Praxis, Goslar, 4Gemeinschaftspraxis Dr. Babinsky/ Dr. Liebhaber, Halle/Saale, 5Schwerpunktpraxis für Rheumatologie, Pirna, 6 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin Einleitung. Rheumatoide Arthritis (RA) geht mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität einher, bedingt durch chronische systemische Entzündung und beschleunigte Atherosklerose. In der täglichen Praxis werden RA-Patienten, deren Krankheitsaktivität nicht mit synthetischen DMARDs kontrolliert werden kann, typischer-
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Fälle
Kontrollen
p-Wert
41 (60,3) 63,8 (9,4)
41 (60,3) 63,8 (9,4)
* *
37,1 (24,8)
25,5 (15,2)
<0,01
20,8 (21,1)
13,6 (16,4)
0,03
4,6 (1,2)
4,5 (1,2)
0,49
36 (52,9)
46 (67,7)
0,07
weise mit Biologika behandelt. Bisher ist nicht ausreichend geklärt, ob es neben der Senkung der Entzündung einen zusätzlichen Effekt auf das kardiovaskuläre Risiko gibt. Methoden. Im Rahmen einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie wurde der Einfluss von Biologika und synthetischen DMARDs auf das Risiko eines akuten Myokardinfarkts (AMI) untersucht. Fälle waren Patienten des deutschen Biologika-Registers RABBIT, die zwischen Mai 2001 und Oktober 2011 eingeschlossen wurden und während der Beobachtungszeit einen AMI erlitten. Die AMI-Diagnose wurde durch Besuche in den entsprechenden Einrichtungen mittels Patientenakten und Krankenhausberichten validiert. Aus 9597 Patienten ohne AMI wurden passende Kontrollpatienten ermittelt. Neben Alter, Geschlecht und Einschlussjahr zählten Komorbiditäten (Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, arterieller Hypertonus, Hyperlipoproteinämie und zerebrovaskuläre Erkrankung) zu den Matchingkriterien. Als Exposition wurde eine Biologika-Therapie innerhalb von 3 Monaten (Rituximab innerhalb von 9 Monaten) vor dem AMI oder dem entsprechenden Follow-up-Zeitpunkt des Kontrollpatienten definiert. Fälle und Kontrollen wurden mittels McNemar-Test und t-Test für verbundene Stichproben verglichen. Ergebnisse. Bei 68 Patienten wurde der dem Register gemeldete AMI bestätigt. Deutlich mehr Kontrollen als Fälle waren Biologika-exponiert (46 gegenüber 36); dennoch war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant (p=0,07). Statistisch signifikante Prädiktoren für den AMI waren eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG; p<0,01) sowie ein erhöhtes C-reaktives Protein (CrP; p=0,03). Wir fanden keine signifikante Assoziation zwischen AMI und dem DAS28, der Funktionskapazität oder der Einnahme von Glukokortikoiden (. Tab. 24). Schlussfolgerung. Der Einfluss chronischer Entzündung auf das AMIRisiko konnte in dieser Kohorte bestätigt werden. Der biologische Zusammenhang scheint vor allem zwischen AMI und Entzündungsparametern, weniger jedoch zwischen AMI und Gelenksymptomen zu bestehen. In dieser Substichprobe von Patienten, die (aufgrund des Matchings) sehr viele Begleiterkrankungen aufwiesen, gab es einen statistisch nicht signifikanten Vorteil für die Biologikatherapie. Die Daten unterstreichen die Bedeutung einer konsequenten Kontrolle der Entzündung für die Senkung des AMI-Risikos, unabhängig davon, mit welcher Therapie dies erreicht wird. RABBIT wird im Rahmen eines Unconditional Grant durch AbbVie, Amgen/ Swedish Orphan Biovitrum, Bristol-Myers Squibb, Essex/MSD, Pfizer, Roche und UCB unterstützt.
All-cause death (KM plots) 1,00
Cumulative survival
0,95 0,90 0,85
EKG
0,80
Score
NT-proBNP <200 pg/ml ≥200 pg/ml
normal abnormal
<3 ≥3
0,75 Log rank 0.001 HR 3.01 95%CI 1.49-6.09; P=0.002
0,70 0
1
3 4 5 2 Follow-up time (years)
Log rank <0.001
Log rank <0.001
HR 5.32 95%CI 2.54-11.14; P<0.001
HR 5.92 95%CI 2.90-12.08; P<0.001 6
0
1
2 3 4 5 Follow-up time (years)
6
0
1
2 3 4 5 Follow-up time (years)
6
Abb. 24 | RA-35 8
RA.35 Identifikation von Patienten mit erhöhtem Sterberisiko in der rheumatologischen Ambulanz S. Kleinert1, M. Breunig2, H. Tony3, M. Feuchtenberger3, C. Kneitz4, C. Angermann2, S. Lehmann2, G. Ertl2, S. Stefan2 1 Praxisgemeinschaft Rheumatologie – Nephrologie, Dres. Kleinert, Rapp, Schuch u. Wendler, Erlangen, 2Universitätsklinikum Würzburg, Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz und Medizinische Klinik I, Schwerpunkt Kardiologie, Würzburg, 3Universitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Würzburg, 4Klinikum Südstadt Rostock, Klinik für Innere Medizin II – Rheumatologie/Immunologie, Rostock Einleitung. Patienten mit rheumatischen Erkrankungen besitzen eine erhöhte Mortalität gegenüber der Normalbevölkerung – überwiegend auf dem Boden einer kardiovaskulären (CV) Sterblichkeit. Dabei ist dieses erhöhte Risiko nur wenig durch die traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren erklärbar. Ziel dieser prospektiven Kohortenstudie war daher die Identifizierung von Hochrisikopatienten durch ein Screening-Programm, das für eine rheumatologische Ambulanz oder Praxis geeignet ist. Methoden. 612 konsekutive Patienten der rheumatologischen Ambulanz der Universitätsklinik erhielten ein ausführliches CV-Risikoassessment, incl. Anamnese, Patientenfragebögen, EKG und Laboruntersuchungen einschl. natriuretisches Peptid (NTproBNP). Das Screening zeigte erhöhtes Risiko an, wenn einer der folgenden drei Parameter positiv war: European CV Disease Risk Assessment Score (SCORE) ≥3% oder NTproBNP ≥200 pg/ml oder pathologisches Ruhe-EKG. Ergebnisse. Die Patientenpopulation beinhaltete Patienten mit rheumatoider Arthritis (n=359) oder verschiedenen Autoimmunerkrankungen (n=253) einschl. Kollagenosen (n=157) und Vaskulitiden (n=32). Ein SCORE ≥3% fand sich bei 31% der Patienten, 20% hatten einen NTproBNP-Spiegel ≥200 pg/ml und 16% ein pathologisches EKG. Die Abbildung zeigt die Kaplan-Meier-Kurven der drei Screening-Strategien und unadjustierte Hazard-Ratios (HR) mit 95% Konfidenzintervall (CI). Nach Adjustierung für Alter und Geschlecht wies nur NTproBNP ≥200 pg/ml unabhängige prognostische Information auf, mit einer HR von 2,40 (1,10–5,39; p=0,028) und einer Fläche unter der ROC-Kurve von 82% (. Abb. 24).
Schlussfolgerung. Patienten mit rheumatischen Erkrankungen mit einem hohen Sterberisiko können durch einfache Screening-Untersuchungen identifiziert werden. Insbesondere haben Patienten mit einem SCORE ≥3% oder einem NTproBNP ≥200 pg/ml ein hohes Risiko zu versterben mit der Konsequenz weiterer Diagnostik und engmaschigerer Kontrolle.
RA.36 Prädiktiver Wert der Anämie für den erosiven Verlauf der rheumatoiden Arthritis bei allen Schweregraden entzündlicher Aktivität B. Möller1, A. Scherer2, P. Villiger1, A. Finckh3 1 Inselspital Bern, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie und Allergologie, Bern, Schweiz, 2Swiss Clinical Quality Management in Rheumatic Diseases – SCQM Foundation, Zürich, Switzerland, 3Hôpitaux Universitaire de Genève, Rhumatologie, Genève, Schweiz Einleitung. Die Anämie wird bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oft vernachlässigt. Studienfrage: Besteht ein Zusammenhang zwischen anämischen Bedingungen und dem erosiven Verlauf der RA in Relation zur klinischen Krankheitsaktivität und Therapie? Methoden. Die Anämie wurde entsprechend WHO (Frauen Hb<12, Männer: Hb<13 g/dl) oder weniger strengen Anämiekriterien (Frauen Hb<12,2 g/dl, Männer Hb<13,7 g/dl oder 13,2 g/dl im Alter zwischen 20 und 59 oder über 60 definiert. Erosionen wurden mit dem Ratingen-Score gemessen. Die klinische Krankheitsaktvität wurde als hohe (DAS28ESR >5,1), moderate (DAS28ESR >3,2) oder niedrige Krankheitsaktivität definiert (DAS28ESR ≥2,6). Wir definierten zudem Remission in Anlehnung an ACR/EULAR (SJC ≤1, TJC ≤1, “patient global” ≤1), was als vergleichbar prädiktiv für Radiologie und Funktionsverlauf wie das Original gilt. Die Progression des Gelenkschadens wurde in “mixed effects models for longitudinal data” analysiert, die für potentielle Störgrößen adjustiert wurden. Ergebnisse. Die Progression der Erosionen wurde in 2681 Patienten mit zumindest zwei (MW 3,7) Röntgenscores über im Mittel 2,8 Jahre untersucht. Dabei war die mittlere jährliche Progression der Erosionen unabhängig von der klinischen Aktivität (DAS28ESR) bei anämischen Patienten stets signifikant höher als bei nicht-anämischen Patienten. Anämische Patienten entsprechend WHO-Definition erfuhren im Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts Mittel eine um 0,65–0,76% des Gesamtscores (p<0,001) raschere, und Patienten mit der alternativen Definition eine im Mittel um 0,28–0,38% (p<0,05) raschere Progression der Gelenkzerstörungen als Patienten in ihren nicht-anämischen Krankheitsphasen. Eine anti-TNF-Therapie war unabhängig von dem Grad der klinischen Krankheitsaktvität und dem Schweregrad der Anämie (ΔMW −0,41% bis −0,49%; p<0,001) durch eine signifikant langsamere Erosionsrate gekennzeichnet. Die Effektgröße der Anämie war mindest vergleichbar groß wie der protektive Effekt einer anti-TNF-Therapie. Die Effekte der klinischen Krankheitsaktvität variierten in Abhängigkeit vom gewählten Grenzwert von der niedrigsten (modifizierte ACR/EULAR Remission, ΔMW 0,19%), der DAS28ESR definierten Remission (Δmean 0,33%), über die Grenze zwischen niedriger und mäßiger (ΔMW 0,57%) bis zu einer hohen Krankheitsaktivität (ΔMW 0,77%). Schlussfolgerung. RA-Patienten weisen in den Phasen einer Anämie eine beschleunigte Erosionsrate auf, die sich additiv zu den Effekten der klinisch definierten Krankheitsaktivität und gegenläufig zu denen der anti-TNF-Therapie verhält. Somit scheint die Anämie bei der RA Krankheitsprozesse abzubilden, die sich der DAS28-Messung entziehen und auch während einer TNF-Blockerbehandlung persistieren können.
RA.37 Subcutaneous abatacept: long-term data from the ACQUIRE trial R. Alten1, C. Pacheco-Tena2, J. Covarrubias-Cobos3, G. Leon4, E. Mysler5, M. Keiserman6, R. Valente7, P. Nash8, J. Simon-Campos9, J. Box10, C. Legerton III11, E. Nasonov12, P. Durez13, I. Delaet14, M. Genovese15 1 Schlossparkklinik, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Osteologie, Berlin, 2Universidad Autónoma de Chihuahua, Chihuahua, Mexico, 3Unidad Reumatologica Las Americas S.C.P, Merida, Mexico, 4Instituto De Ginecologia Y Reproduccion, Lima, Peru, 5Organización Médica de Investigación, Buenos Aires, Argentina, 6Pontificial Catholic University School of Medicine, Porto Alegre, Brazil, 7Physician Research Collaboration, Lincoln, United States of America, 8University of Queensland, Brisbane, Australia, 9Centro De Especialidades Médicas/Universidad Marista, Merida, Mexico, 10Box Arthritis & Rheumatology of the Carolinas, Charlotte, United States of America, 11Low Country Rheumatology, Charleston, United States of America, 12Institute of Rheumatology, Moscow, Russia, 13University Catholique de Louvain, Brüssel, Belgium, 14Bristol-Myers Squibb, Princeton, United States of America, 15Stanford University, Palo Alto, United States of America Background. ACQUIRE (Abatacept Comparison of Sub[QU]cutaneous versus intravenous in Inadequate Responders to mEthotrexate) showed comparable efficacy and safety of subcutaneous versus intravenous abatacept over 6 months [1]. We present 32-month safety and efficacy data from the long-term extension (LTE) of ACQUIRE, during which all patients received subcutaneous abatacept. Methods. ACQUIRE was a Phase IIIb, 6-month, double-blind (DB) study in which patients with active RA (≥10 swollen and ≥12 tender joint count [SJC and TJC], C-reactive protein [CRP] ≥0.8 mg/dL) refractory to MTX received intravenous or subcutaneous abatacept, plus MTX, followed by an open-label LTE when patients received subcutaneous abatacept 125 mg/week. Not all patients had reached later time points at time of analysis, as a result of differential enrolment in the trial. Results. Of 1372 LTE patients, 1134 (82.7%) remained on therapy at time of reporting. Mean baseline RA duration was 8 years, TJC and SJC were 30 and 20, respectively, and HAQ-DI was 1.7. Median (range) abatacept exposure was 33 (8–44) months. The incidence rate (IR; events/100 Patient years) of serious adverse events for patients treated with subcutaneous abatacept in the LTE (8.76 [95% CI: 7.71–9.95]) was comparable with that for subcutaneous abatacept in the DB period (9.02 [6.31–12.90]) and did not increase with increasing exposure. The IR of overall and serious infections in the LTE (44.80 [41.81–48.01] and 1.72 [1.30–2.27], respecti-
118 |
Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
Tab. 25 | RA-37 Subcutaneous abatacept ACR20 response Day 169
80.2% (95% CI: 77.2, 83.2) Day 981 84.8% (80.8, 88.8) DAS28 (CRP) <2.6 response Day 169 24% (95% CI: 21, 27; n=685) Day 981 39% (33, 44; n=288) HAQ-DI response (change from baseline ≥0.3) Day 169 73% (95% CI: 69, 76; n=691) Day 981 74% (69, 79; n=313)
Intravenous abatacept
80.0% (77.0, 83.0) 84.7% (80.7, 88.8) 25% (22, 28; n=667) 35% (29, 40; n=275) 68% (65, 72; n=672) 70% (65, 75; n=303)
vely) did not increase versus the DB period (84.62 [74.50–96.11] and 1.48 [0.62–3.56], respectively). Bacterial, viral and hospitalized infections occurred at IRs of 27.28 (25.16–29.57), 18.25 (16.61–20.06) and 1.55 (1.16–2.07) during the LTE. The IR of malignancy did not increase in the LTE (1.19 [0.86–1.66]) vs the DB period (0.59 [0.15–2.36]). Injection-site reactions occurred in 27 (2.0%) patients in the LTE (none serious) and 19 (2.6%) patients in the DB period. Overall, 139/1365 (10.2%) and 1/153 (0.7%) patients experienced immunogenicity during the LTE and DB periods, respectively. Clinical responses were maintained and comparable with original subcutaneous and intravenous groups (. Tab. 25). Conclusion. Over 32 months, subcutaneous abatacept showed consistent safety with high patient retention. ACR, HAQ-DI response and DAS28 remission rates were maintained through the LTE. 1. Genovese MC et al (2011). Arthritis Rheum 63:2854–64
RA.38 Rituximab in der rheumatoiden Arthritis – Interimsanalyse der nichtinterventionellen BRIDGING-Studie A. Krause1, P. Aries2, H. Lorenz3, U. Müller-Ladner4, G. Neeck5, H. Rusch6, J. Wendler7 1 Immanuel Krankenhaus Berlin, Klinik für Innere Medizin, Abteilung Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Rheumatologie im Struensee-Haus, Hamburg, 3Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 4Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim, 5Rheumazentrum Prof. Dr. Gunther Neeck, Bad Doberan, 6Roche Pharma AG, Medical Management Rheumatologie, Grenzach-Wyhlen, 7Praxisgemeinschaft Rheumatologie Nephrologie Erlangen, Dres. Kleinert, Rapp, Schuch u. Wendler, Erlangen Einleitung. Die BRIDGING-Studie dokumentiert Daten aus der klinischen Praxis zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rituximab (RTX) bei Patienten mit schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis (RA). Methoden. BRIDGING ist eine laufende deutsche prospektive, nichtinterventionelle Studie mit einer Beobachtungsdauer von sechs Monaten und – im Fall einer Retherapie – von weiteren sechs Monaten. Insgesamt ist die Dokumentation von 1600 Patienten geplant. Ergebnisse. Aktuell sind Baseline-Daten von 1327 Patienten verfügbar. Der DAS28 bei Baseline betrug durchschnittlich 5,3. Bei 757 der 1327 Patienten mit aktiver RA (DAS28 >3,2 bei Baseline) wurden bereits mindestens 24 Wochen dokumentiert. Von diesen Patienten waren 635 seropositiv und 66 seronegativ (56 keine Daten). Schmerz-Scores, HAQ und DAS28 sind in . Tab. 26 getrennt für seropositive und seronegative Patienten aufgeführt. Die mittlere Verbesserung des DAS28 nach 24 Wochen betrug 1,7. Diese Verbesserung war nicht von der Vorbehandlung abhängig und wurde nicht von den Begleiterkrankungen Tb, soli-
Tab. 26 | RA-38 Durchschnittliche Schmerzintensität (VAS Patient), HAQ und DAS28 (BSG) Scores Schmerz- intensität* (VAS Patient) Baseline Tag 15 Woche 6 Woche 12 Woche 18 Woche 24
Seropos. 59,5 (n=629) 49,3 (n=562) 43,8 (n=383) 35,2 (n=335) 33,3 (n=305) 35,6 (n=397)
HAQ
Seroneg. 58,2 (n=66) 51,9 (n=65) 50,9 (n=43) 43,8 (n=37) 43,1 (n=34) 45,0 (n=41)
Seropos. 1,5 (n=543) 1,4 (n=478) 1,3 (n=327) 1,2 (n=288) 1,2 (n=272) 1,3 (n=337)
DAS28
Seroneg. 1,6 (n=61) 1,5 (n=57) 1,4 (n=37) 1,4 (n=31) 1,3 (n=30) 1,2 (n=35)
Seropos. 5,6 (n=635) 5,0 (n=447) 4,5 (n=296) 4,1 (n=273) 3,7 (n=230) 4,0 (n=325)
Seroneg. 5,5 (n=66) 5,0 (n=50) 4,5 (n=30) 4,2 (n=26) 4,3 (n=22) 4,2 (n=32)
*100 unerträgliche Schmerzen.
de Tumoren oder Lymphome beeinflusst. Es traten 89 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, davon 19 schwere Infektionen (4,2 pro 100 Patientenjahre). Schlussfolgerung. Die Behandlung mit Rituximab erzielte eine Verbesserung aller Aktivitätsparameter bei intensiv vorbehandelten Patienten mit schwerer RA. Das bekannte Sicherheitsprofil von RTX wurde bestätigt. Diese Ergebnisse belegen den Nutzen einer Therapie mit RTX bei RA-Patienten in der Praxis.
RA.39 GO-MORE – die deutsche Perspektive: Golimumab als Add-on- Therapie bei Patienten mit aktiver RA trotz DMARD-Behandlung H. Schulze-Koops1, R. Alten2, W. Demary3, F. Heldmann4, M. Höhle5, K. Nickl6, F. Schuch7, W. Spieler8, S. Wagner9, S. Wassenberg10, J. Wollenhaupt11 1 Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Rheumaeinheit, München, 2Schlossparkklinik, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Osteologie, Berlin, 3Gemeinschaftspraxis Dres. von Hinüber/Demary, Hildesheim, 4Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne, 5orthopädisch – internistisch – rheumatologische Praxis, Hamburg, 6MSD Sharp & Dohme GmbH, Haar, 7Praxisgemeinschaft Rheumatologie Nephrologie Erlangen, Dres. Kleinert, Rapp, Schuch u. Wendler, Erlangen, 8Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Zerbst, 9 Internistische Schwerpunktpraxis für Rheumatologie, Halle, 10Evangelisches Fachkrankenhaus, Rheumazentrum Ratingen, Rheumatologische Klinik, Ratingen, 11Schön Klinik Hamburg Eilbek, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Hamburg Einleitung. Diese Studie untersuchte Golimumab (GLM) als Add-onTherapie bei einem großen Patientenkollektiv mit aktiver RA trotz Behandlung mit verschiedenen nichtbiologischen (nb) DMARDs. Methoden. GO-MORE war eine multinationale, prospektive Open-Label-Studie mit Biologika-naïven Patienten mit aktiver RA (DAS28-ESR ≥3,2). Die Patienten erhielten GLM 50 mg s.c. einmal monatlich über 6 Monate. Primärer Endpunkt war der Prozentsatz an Patienten mit gutem oder mittlerem EULAR(DAS28-ESR)-Ansprechen nach 6 Monaten. Es wurde eine Subgruppenanalyse der deutschen Studienpopulation durchgeführt und Wirksamkeit und Sicherheit mit der Gesamtpopulation verglichen. Ergebnisse. Deutschland hatte die meisten Rekrutierungen in der GOMORE-Studie. 50 Zentren (25 niedergelassene Ärzte, 25 Kliniken) schlossen 370 Patienten ein (11,3% von 3280 Patienten weltweit). Fast 60% der deutschen Rheumatologen setzten seit 7–10 Jahren Biologika in der RA-Therapie ein und 63% hatten im vergangenen Monat mindestens 35 RA-Patienten mit Biologika behandelt. Die deutschen RA-Patienten waren hinsichtlich Ausgangscharakteristika mit der Gesamtpopulation vergleichbar: Das mittlere Alter betrug 55,6 Jahre, die mediane Erkrankungsdauer 4,9 Jahre, der mittlere HAQ-DI 1,3 und der mittlere DAS28-ESR 5,6. Begleitend wurde bei 71,3% der deutschen Patienten
Methotrexat eingesetzt und bei 75,7% der Patienten Kortikosteroide. Bei 33,0%, 33,8%, und 33,2% war eine Therapie mit 1, 2, bzw. 3 nb-DMARDs erfolglos geblieben. In Monat 6 erreichten 80,3% (297/370) ein gutes oder mittleres EULAR(DAS28-ESR)-Ansprechen, was vergleichbar war mit der Gesamtpopulation der GO-MORE-Studie (82,1%; 2692/3280). Der mittlere DAS28-ESR wurde zu Monat 6 im Durchschnitt um −2,04 gesenkt. Darüber hinaus wurde bei 25,7% der deutschen Patienten (95/370) in Monat 6 eine Remission erreicht, ähnlich wie in der gesamten Studienpopulation (23,9%; 784/3280). GLM wurde generell gut vertragen. Die beobachteten SUEs waren konsistent mit denjenigen, die bei RAPatienten unter Therapie mit anti-TNF-Substanzen beobachtet werden. SUEs traten bei 6,4% der deutschen Patienten auf (5,7% bei allen Patienten) und es ereignete sich 1 Todesfall aufgrund eines septischen Schocks (0,3%) während der Studie (10 Todesfälle bei allen Patienten; 0,2%). Schlussfolgerung. Bei deutschen Patienten mit aktiver RA trotz nb-DMARD-Behandlung führte die Gabe von 50 mg GLM einmal monatlich nach 6 Monaten zu einem mittleren oder guten EULAR(DAS28-ESR)-Ansprechen bei 80,3% der Patienten. Das beobachtete Sicherheitsprofil von GLM war konsistent mit demjenigen, das bei RA-Patienten unter Therapie mit GLM und anderen anti-TNF-Substanzen gesehen wurde.
RA.40 Therapie der rheumatoiden Arthritis in der Praxis – ein Vergleich von Tocilizumab vs. TNF-Inhibitoren (CONSENS) M. Backhaus1, J. Kaufmann2, C. Richter3, M. Vollmer4, C. Volberg5, S. Wassenberg6, A. Roske7, P. Hellmann8, M. Gaubitz9 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Praxis Dr. Jörg Kaufmann, Ludwigsfelde, 3Internistisch-rheumatologische Schwerpunktpraxis, Stuttgart, 4Gemeinschaftspraxis Dres. Vollmer, Seppel & Kollegen, Mönchengladbach, 5Rheumazentrum Neuss, Neuss, 6Evangelisches Fachkrankenhaus, Rheumazentrum Ratingen, Rheumatologische Klinik, Ratingen, 7 Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, 8Chugai Pharma Marketing Ltd., Frankfurt/Main, 9Akademie für Manuelle Therapie an der WWU Münster, Interdisziplinäre Diagnostik und Therapie, Münster Einleitung. TZC stellt als IL-6 Rezeptorblocker ein anderes Therapieprinzip in der RA als die TNF-Blocker dar. Abseits kontrollierter Studien sollten Daten erhoben werden, um diese beiden Therapieprinzipien in der praktischen Routine hinsichtlich Therapieerfolg und Verträglichkeit zu vergleichen. Methoden. In der retrospektiven Beobachtungsstudie CONSENS wurden an 70 deutschen Zentren Daten von insgesamt 1603 neu auf TCZ oder einen TNF-Blocker eingestellte RA-Patienten von Therapiebeginn bis zu Woche 12 dokumentiert. Die Patienten hatten zuvor DMARDs, TNF-Blocker oder eine Kombination daraus erhalten. Die Dokumentation erfolgte in sechs Gruppen: 1. TCZ+DMARD (DMARD-IR), 2. TNF+DMARD (DMARD-IR), 3. TCZ-Monotherapie (DMARD-IR Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Remissionsrate DAS28(BSG)
Abstracts 50% 40%
44%
41%
37%
30%
30%
30%
20%
19%
10% 0%
106/241
77/260
100/269
74/255
101/242
47/239
DMARD-IR TCZ
DMARD-IR TNF
Mono TCZ
Mono TNF
TNF-IR TCZ
TNF-IR TNF
PatGruppe
Abb. 25 | RA-40 8 Anteil der Patienten in Remission (DAS28_BSG <2,6) in den sechs dokumentierten Gruppen
und/oder TNF-IR), 4. TNF-Monotherapie (DMARD-IR und/oder TNF-IR), 5. TCZ+DMARD (TNF-IR), 6. TNF+DMARD (TNF-IR). Erhobene Parameter waren u. a. der DAS28_BSG, CDAI, SDAI, Corticosteroidbedarf und unerwünschte Ereignisse (UE). Ergebnisse. Die Ausgangswerte der Gruppen waren hinsichtlich Alter und Geschlechterverteilung vergleichbar. TCZ-Patienten waren stärker vorbehandelt (1,28 vs. 0,47 Biologika in der Vortherapie). Die Behandlung mit TCZ war der TNF-Therapie ungeachtet der Vortherapie signifikant überlegen [DAS28_BSG: −2,42 vs. −1,66 (p<0,0001); CDAI: −1,61 vs. −1,34 (p<0,001); SDAI: −1,77 vs. −1,39 (p<0,001)]. In den TCZ-Gruppen war der Anteil der Patienten in Remission signifikant höher (. Abb. 25). Unter TCZ konnten 80% der Patienten ihre Corticosteroiddosis senken (70% unter TNF). Einen Therapieabbruch wegen fehlendem Ansprechen gab es bei 4,4% unter TCZ vs. 12,2% unter TNF. Die Anzahl von UEs war in den TCZ-Gruppen nicht signifikant unterschiedlich von den TNF-Gruppen (Mittelwerte 4,8% vs. 3,2%). Schlussfolgerung. Die vorliegende retrospektive RA-Beobachtungsstudie in der Praxis zeigt einen Vorteil des IL6-Rezeptorblockers Tocilizumab gegenüber TNF-Blockern nach DMARD-Versagen, in der Monotherapie und nach TNF-Versagen.
Rheuma-Orthopädie RO.01 Ergebnisse der HINTEGRA OSG-Prothese unter besonderer Berücksichtigung der RA nach über 400 OSG-Prothesen-Operationen M. Preis1 1 Aukamm-Klinik für operative Orthopädie und Rheumatologie, Orthopädische Gemeinschaftspraxis, Wiesbaden Einleitung. Seit 10/2004 wurden bis zum jetzigen Zeitpunkt ca. 400 Patienten mit der OSG-Prothese des Typs HINTEGRA operiert. In der durchgeführten Nachuntersuchung galt es die Ergebnisse der rheumatischen Patienten im Vergleich zur Gruppe der degenerativen Arthrosepatienten zu überprüfen, unter Berücksichtigung der Begleitoperationen und der Komplikationen. Der Anteil der rheumatischen Patienten betrug ca. 30%. Methoden. Um eine entsprechende flächendeckende valide Dokumentation, auch im Rahmen einer Qualitätssicherung anzustreben, wurde ein Dokumentationsbogen in Zusammenarbeit mit dem Maurice-Müller-Institut in Bern erarbeitet, welcher sowohl einer Dokumentation der Basisdaten wie aber auch der wissenschaftlichen Daten prä-, postoperativ sowie bei den durchzuführenden Kontrolluntersuchungen zulässt. Auf der Basis dieses Registers wurde das 1. Prothesen Register der DAF installiert, welches seit 01.05.2011 frei geschaltet ist.
120 |
Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
Ergebnisse. Mit Hilfe dieser online zur Verfügung stehenden Untersuchungsbögen für OSG-Prothesen, gelang es Unterschiede im Outcome der endoprothtisch versorgten Patienten nachzuweisen hinsichtlich ihrer Ätiologie der Arthrose unter besonderer Berücksichtigung der rheumatoiden Arthritis. Die Ergebnisse zeigen in ca. 90% gute bis sehr gute Ergebnisse in der Versorgung der OSG Arthrose mit der HINTEGRA Prothese, so dass wir die prothetische Versorgung eines destruierten OSG der Arthrodese vorziehen, sofern keine absoluten Kontraindikationen vorliegen. Schlussfolgerung. Die Auswertung der statistischen Werte bei unserer Erhebung durch die IDES Dokumentation bestätigt das Erreichen der Ziele hinsichtlich Patientenzufriedenheit, Funktionalität und Schmerzverhalten. Im Rahmen unser Nachuntersuchungen und Datenerhebung konnten wir nachweisen, dass der Zeitraum der Rehabilitation mit Schmerzreduktion und Verbesserung des AOFAS Scores bis zu 2 Jahre in Anspruch nehmen kann. Die endoprothetische Versorgung des destruierten OSG ist nur ein Bestandteil einer rekonstruktiven Rückfußchirurgie. Der Patient mit rheumatoider Arthritis hat ein und dem Faktor 3 erhöhtes Risiko hinsichtlich Komplikationen bzgl. Infektion und Indikation zur Konversion in eine Arthrodese Exakte Korrektur des Rückfuß Fehlstellung, insbesondere unter Berücksichtigung der Insertionsposition der Achillessehne und der Talusrotation mit exakter präoperative Planung hinsichtlich ein- oder zweizeitigem Vorgehen ist entscheidend für den Erfolg.
RO.02 The temporo-mandibular joint (TMJ) and rheumatoid arthritis M. Teschke1, T. Profitlich1, C. Wilms1, R. Reich1 1 Universitätsklinikum Bonn, Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie, Bonn Background. Purpose of this retrospective study was to analyze patients with chronic systemic joint diseases and involvement of the TMJ. Methods. Between 1983 and 2008 62 Patients were included. The follow up period was 3–23 years with a drop out rate of 15 Patients. The disease was staged in 3 categories: 1. synovitis; 2. chronic arthritis; 3. hard tissue reaction (resorption, ankylosis). Different performed therapeutic procedures were as follows: – stage I: standard medication or arthroscopic lavage, – stage II: standard medication and synovectomy with interposition of alloplastic or autologous material, – stage III: standard medication and gap arthroplasty with autologous reconstruction or interposition of a silastic block. Results. All patient in stage I and 21/26 Patients with stage II turned out with normal function of the joint, 19/26 showed a significant improvement of pain. In stage III 25/51 joints developed a reankylosis, 14/51 showed heterotopic bone formation, 45/51 still have reduced mouth opening. Conclusion. TMJ is often neglected in patients with systemic chronic joint disease. Typical sequelae in stage III can be avoided by early intervention. Reankylosis is a typical risk of traditional surgical procedures. To reduce the risk for that, now days a new generation of alloplastic total joint prostheses, as well prefabricated devices as patient fitted prostheses (custom made), are available.
Spondyloarthritiden SP.01 Effekt von Certolizumab pegol auf die mittels Magnetresonanztomographie gemessene Entzündung in den Sakroiliakalgelenken und der Wirbelsäule bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis: Ergebnisse der RAPID-axSPA-Studie nach 12-wöchiger Therapie X. Baraliakos1, K. Hermann2, D. van der Heijde3, W. Maksymowych4, R. Landewé5, C. Stach6, B. Hoepken6, A. Fichtner6, D. Kielar7, J. Braun1 1 Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Radiologie, Berlin, 3Leiden University Medical Center, Department of Rheumatology, Leiden, The Netherlands, 4University of Alberta, Edmonton, Canada, 5Academic Medical Center, Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Amsterdam, Heerlen, The Netherlands, 6UCB Pharma GmbH, Monheim am Rhein, 7UCB Pharma GmbH, Brüssel, Belgium Einleitung. Die axiale Spondyloarthritis (axSpA) umfasst sowohl die Spondylitis ankylosans (AS) als auch die nichtröntgenologische axSpA (nr-axSpA). Mit Magnetresonanztomographie (MRT) lassen sich bei aktiven Patienten Entzündungen in Form eines Knochenmarködems‘ in den Sakroiliakalgelenken (SIG) und der Wirbelsäule nachweisen. In der RAPID-axSpA-Studie (NCT01087762) wurde die klinische Wirksamkeit von Certolizumab pegol (CZP) bei Patienten (Pat.) mit axSpA untersucht. Hierbei wurden Pat. mit AS und nr-axSpA zu gleichen Anteilen berücksichtigt. Ziel. Untersuchung des Effektes von CZP auf die mit MRT nachgewiesenen Entzündungen des Achsenskeletts bei Patienten mit axSpA. Methoden. RAPID-axSpA ist eine doppelblinde placebokontrollierte 24-wöchige Phase-III-Studie mit einer Beobachtungsdauer von 158 Wochen. Der Einschluss der Pat. erfolgte gemäß den ASAS Klassifikationskriterien und -empfehlungen für aktive axSPA. Nach unzureichendem Ansprechen auf ≥1 nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR) wurden die Pat. in einem Verhältnis von 1:1:1 wie folgt randomisiert: 400 mg CZP zu Woche 0,2 und 4, gefolgt von 200 mg CZP alle 2 (Q2W) oder 400 mg CZP alle 4 Wochen (Q4W) oder Placebo (PBO) alle Q2W. Die MRT-Auswertung erfolgte mittels „short-tau-inversion-recovery“(STIR)–Sequenzen. Für die Statistik wurde ein Kovarianzanalysen-Modell benutzt. MRT-Endpunkte waren: Veränderung des SpA Research Consortium of Canada (SPARCC) Scores für die SIG bzw. der Berlin-Modifikation der Wirbelsäule (ASspiMRI-a) – jeweils im Vergleich zu Baseline (BL) und PBO. Ergebnisse. Insgesamt erhielten 153 der 325 in die Behandlungsarme randomisierten Pat. auch MRT-Untersuchungen. Diese unterschieden sich nicht von den anderen in die Studie eingeschlossenen Pat. Die Pat. mit AS und nr-axSpA waren zu BL im SPARCC Score vergleichbar, während die Pat. mit AS im modifizierten ASspiMRI-a höhere Werte aufwiesen. Bei allen mit CZP behandelten Pat. konnte im SPARCC Score und im modifizierten ASspiMRI-Score eine signifikante Verbesserung gegenüber BL und PBO festgestellt werden. Bei den mit CZP behandelten Pat. mit <5 Jahren Symptomdauer und bei Männern <45 Jahre fand sich eine erhebliche Verbesserung. Schlussfolgerung. Durch die Therapie mit CZP wurde die mit MRT nachgewiesene Entzündung in den SIG und der Wirbelsäule bei Patienten mit axSPA signifikant reduziert. Diese auch mit der Klinik korrelierende Verbesserung konnte bei Patienten mit AS und nr-axSpA gleichermaßen gezeigt werden.
SP.02 Certolizumab pegol führt zu einer schnellen Verbesserung der Patient-Reported-Outcome-Parameter bei axialer Spondyloarthritis: Ergebnisse der RAPID-axSpA-Studie nach 24 Wochen J. Sieper1, A. Kivitz2, A. van Tubergen3, A. Deodhar4, G. Coteur5, F. Woltering6, R. Landewé7 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektologie, Rheumatologie, Berlin, 2Altoona Center for Clinical Research, Duncansville, United States of America, 3Maastricht University Medical Center, Maastricht, Netherlands, 4Oregon Health & Science University, Arthritis & Rheumatic Diseases, Oregon, United States of America, 5UCB Pharma GmbH, Brüssel, Belgium, 6UCB Pharma GmbH, Monheim am Rhein, 7Academic Medical Center, Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Amsterdam, Heerlen, The Netherlands Einleitung. Zur axialen Spondyloarthritis (axSpA) gehört die Ankylosierende Spondylitis (AS) und axSpA ohne radiologisch nachweisbare Sakroiliitis (nicht radiographische axSpA, nr-axSpA). Die Belastung durch die Erkrankung ist für beide Patienten-Subgruppen vergleichbar[1]. Die Beeinträchtigung der Lebensqualität wurde jedoch bis jetzt kaum analysiert. Certolizumab pegol (CZP) ist ein PEGyliertes, Fcfreies anti-TNF, das die Patient Reported Outcome Parameter bei der Rheumatoiden Arthritis verbessert [2]. In dieser Studie soll der Effekt von CZP auf die Patient-Reported-Outcome-Parameter bei axSpA-Patienten (Pat) mit AS oder nr-axSpA untersucht werden. Methoden. Die Phase-III-RAPID-axSpA-Studie (NCT01087762) ist bis Woche 24 doppelblind und Placebo (PBO) kontrolliert [3]. Entsprechend den ASAS-Kriterien [4] wurden Pat mit aktiver axSpA eingeschlossen, d. h. sowohl nr-axSpA-Pat als auch AS-Pat gemäß den modifizierten New York-Kriterien. Die Pat wurden 1:1:1 randomisiert und bekamen PBO alle 2 Wochen bzw. eine Initialtherapie mit 400 mg CZP in Woche 0, 2 und 4 und anschließend entweder 200 mg CZP alle 2 Wochen oder 400 mg CZP alle 4 Wochen. Der primäre Endpunkt war das ASAS-20-Ansprechen zu Woche 12. Sekundäre Endpunkte waren die körperliche Funktion (BASFI), der Gesamt-Rückenschmerz, der SF36-Fragebogen und das Schmerztagebuch. Außerdem wurden Fatigue, die Lebensqualität (AsQoL-Fragebogen) und Schlafprobleme (MOSSPI-Skala) untersucht. Ergebnisse. Es wurden 325 Pat randomisiert. Die Pat-Charakteristika der Gruppen zu BL waren ähnlich. Ab der ersten Messung in Woche 1 wurde durchgehend bis Woche 24 eine stärkere Verbesserung bei den CZP-Behandlungsarmen im Vergleich zu PBO bei Schmerz, Fatigue, der körperlichen Funktion sowie der Lebensqualität beobachtet. Im Durschnitt waren die Schmerzen in der Wirbelsäule nach zwei Tagen CZP-Therapie verglichen mit der PBO-Gruppe signifikant geringer. Pat beider CZP-Behandlungsarme zeigten im Vergleich zur PBO-Gruppe größere Verbesserungen der Schlafprobleme (MOS-SPI) sowie der physischen (SF-36 PCS) und psychischen (SF-36 MCS) Verfassung. Beim SF-36-Fragebogen erreichten im Vergleich zu PBO-Pat mehr CZP-Pat Norm-Werte. CZP führte bei Schmerz, Fatigue und Lebensqualität zu einer ähnlichen Verbesserung in AS- und nr-axSpA-Pat. Bei nr-axSpAPat verbesserten sich BASFI und Schlaf-Index durch CZP stärker und die Wahrscheinlichkeit, Norm-Werte im SF-36 zu erreichen, war größer als bei AS-Pat (. Abb. 26). Schlussfolgerung. CZP führt zu einer schnellen Verbesserung der Patient-Reported-Outcome-Parameter von Schmerz, Fatigue, physikalischer Funktion und Lebensqualität bei axSpA-Pat mit AS oder nr-axSpA. 1. Rudwaleit M (2009). Arthritis Rheum 60(3):717–27 2. Strand V (2011). Ann Rheum Dis 70(6):996–1002 3. Landewé R (2012). Arthritis Rheum 64(10):336–337 4. Rudwaleit M (2009). Ann Rheum Dis 68(6):777–783
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Abstracts axSpA Patient Reported Outcome Parameter
GesamtRückenschmerz Fatique
PBO (n=106)
AS
CZP 200mg CZP 400mg Q2W (n=111) Q4W (n=107)
PBO (n=57)
nr-axSpA
CZP 200mg Q2W (n=65)
CZP 400mg Q4W (n=56)
PBO (n=49)
CZP 200mg Q2W (n=46)
CZP 400mg Q4W (n=51)
BL
W24
BL
W24
BL
W24
BL
W24
BL
W24
BL
W24
BL
W24
BL
W24
BL
W24
7,1
-1,3
7,1
-3,3*
6,9
-3,2*
7,3
-1,4
7,0
-2,9*
6,9
-3,5*
6,8
-1,3
7,2
-3,7*
6,9
-2,9*
6,5
-0,9
6,8
-2,6*
6,7
-2,8*
6,5
-0,9
6,9
-2,6*
6,5
-2,5*
6,4
-0,8
6,7
-2,7*
7,1
-3,0*
AsQoL
12,1
-1,7
11,8
-5,1*
11,3
-5,1*
12,3
-1,8
11,9
-4,7*
11,3
-4,9*
11,8
-1,6
11,8
-5,7*
11,4
-5.3*
BASFI
5,5
-0,5
5,3
-2,4*
5,4
-2,3*
6,0
-0,9
5,6
-2,3*
5,7
-2,3*
4,9
-0,1
4,8
-2,5*
5,1
-2,3*
MOS-SPI‡
49,5
-4,0
49,7
-12,7*
48,2
-12,9*
50,4
-4,3
47,5
-11,3
45,9
-9,6
48,5
-3,7
52,8
-14,6
50,8
-16,6
SF-36 PCS†
32,6
+2,7
32,1
+9,9*
32,8
+8,9*
32,4
+3,3
31,2
+9,4*
32,4
+8,6*
32,9
+2,1
33,2
+10,6*
33,2
+9,2*
SF-36 MCS†
39,5
+0,6
41,2
+4,7*
40,7
+5,4*
39,2
+0,8
41,7
+4,1*
41,5
+4,2*
39,8
+0,4
40,4
+5,5*
39,7
+6,7*
* p < 0,05 vs. PBO. Alle statistischen Analysen wurden mithilfe der Least Square (LS) Mittelwerte durchgeführt. † Beim SF-36 deuten positive Änderungen auf Verbesserungen hin: ‡ Statistische Analyse nur für die axSpA-Population ausgeführt.
Abb. 26 | SP-02 8 Mittlere Baseline-Werte der Patient-Reported-Outcome-Parameter sowie Änderungen von der Baseline zu Woche 24 (W24) in den axSpA-, ASund nr-axSpA-Populationen
SP.03 Apremilast: pooled safety analysis of three phase 3, randomized, controlled trials in patients with psoriatic arthritis G. Schett1, P. Mease2, A. Kavanaugh3, A. Adebajo4, J. Gomez-Reino5, J. Wollenhaupt6, M. Cutolo7, E. Lespessailles8, K. Shah9, A. Hu10, R. Stevens10, C. Edwards11, C. Birbara12 1 Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie und Immunologie, Erlangen, 2Swedish Medical Center and University of Washington, Seattle, United States of America, 3UCSD, Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, La Jolla, United States of America, 4University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom, 5Hospital Clinico Universitario, Medical School, Universidad de Santiago de Compostela, Rheumatologie, Santiago de Compostela, Spanien, 6Schön Klinik Hamburg Eilbek, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Hamburg, 7Universita degli Studi di Genova, Genova, Italy, 8Centre Hospitalier Régional d’Orléans, Rhumatologie, Orléans, France, 9Celgene, Drug safety, Warren, United States of America, 10Celgene Corporation, Summit, NJ, United States of America, 11Southampton University Hospitals NHS Trust, Southampton General Hospital, Department of Rheumatology, Southampton, United Kingdom, 12UMASS University of Massachusetts Medical school, Worcester, MA, United States of America Background. Apremilast, an oral small molecule specific inhibitor of phosphodiesterase-4, works intracellularly to modulate inflammatory mediators. The PALACE 1–3 trials compared the efficacy and safety of apremilast vs placebo in patients with active PsA despite prior DMARDs and/or biologics. The overall safety and tolerability of apremilast was assessed in a pooled analysis of the PALACE 1, 2 and 3 placebo-controlled phases. Methods. Safety data was pooled from 3 phase 3, randomized, placebo-controlled studies; patients with active PsA despite prior DMARDs and/or biologics were randomized 1:1:1 to placebo, apremilast 20 mg BID (APR20), or apremilast 30 mg BID (APR30) stratified by baseline DMARD use. At week 16, patients with <20% reduction in swollen and tender joint counts were required to be re-randomized (early escape) to APR20 or APR30 (placebo group) or remained on initial apremilast dose through week 24. Stable concurrent DMARD therapy was allowed (MTX, sulfasalazine, leflunomide, or combination). The analysis comprises data from the placebo-controlled periods (weeks 0–24).
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Results. 1493 Patients were randomized to placebo (n=495), APR20 (n=501), or APR30 (n=497) and included in the safety population. Baseline demographic and disease characteristics and prior/concurrent therapy were comparable across treatment groups; 22.4% had prior biologic exposure. Adverse events (AEs) occurred in 47.5% (placebo), 61.5% (APR20), and 60.8% (APR30) of patients. AEs occurring in ≥5% of any treatment group were diarrhea, nausea, headache, and URTI (. Tab. 27); most occurred within the first 2 weeks of treatment and nearly half resolved within 2 weeks. Of patients with these AEs, most (93–96%) were mild or moderate. Rates of discontinuation due to AEs were low: 4.2% (placebo), 5.6% (APR20), and 7.2% (APR30). Serious AEs occurred in 3.8% (placebo), 3.4% (APR20), and 3.8% (APR30) of patients. One death occurred (APR20) due to multiorgan failure not suspected to be treatment-related. No cases of serious systemic opportunistic infections, lymphoma, vasculitis, or reactivation/de novo TB were reported. There were no clinically meaningful differences between apremilast and placebo in terms of major cardiovascular AEs, changes in blood pressure, malignancies, or effects on laboratory measurements. Conclusion. Apremilast was generally well-tolerated with no new safety concerns identified compared with the known profile.
SP.04 Nichtinterventionelle Studie (NIS) zur routinemäßigen Anwendung von Enbrel® (Etanercept) bei der Behandlung von Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) über 52 Wochen: eine Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit J. Sieper1, R. Lippe2, K. Göttl3, G. Neeck4, O. Behmer2, P. Löschmann2 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektologie, Rheumatologie, Berlin, 2Pfizer Pharma GmbH, Berlin, 3Gemeinschaftspraxis, Passau, 4Rheumazentrum Prof. Dr. Gunther Neeck, Bad Doberan Einleitung. Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) können die Wirksamkeit und die über die Studiendauer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen sehr gut abbilden, haben aber den Nachteil, dass aufgrund des Designs sowohl Studiendauer als auch Patientenzahl meist begrenzt ist. Eine NIS bietet eine gute Möglichkeit die Wirksam-
Tab. 27 | SP-03 AE, n (%)
Placebo (n=495)
APR20 (n=501)
APR30 (n=497)
Diarrhea* Nausea Headache Upper respiratory tract infection
14 (2.8) 23 (4.6) 23 (4.6) 15 (3.0)
63 (12.6) 50 (10.0) 42 (8.4) 35 (7.0)
82 (16.5) 80 (16.1) 57 (11.5) 30 (6.0)
*Diarrhea includes loose stools and increased urgency and frequency of bowel movements.
keit und Sicherheit von Etanercept zur Behandlung der AS unter Routinebedingungen zu untersuchen. Methoden. Vorgestellt werden die Ergebnisse einer Zwischenauswertung einer prospektive NIS. Es wurden insgesamt 1421 Patienten in 335 Zentren dokumentiert (Zeitraum: 11/2007 bis 03/2013); der Beobachtungszeitraum betrug 52 Wochen. Das mittlere Alter der Patienten (63% Männer) betrug 44±13 Jahre, die mittlere Krankheitsdauer 13,7±16,7 Jahre, wobei die Diagnose im Mittel erst nach 5,5±7,5 Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome erfolgte. 81% der Patienten waren HLA-B27 positiv und 20% hatten eine positive Familienanamnese einer AS. Die mittlere Anzahl vorheriger NSAR betrug 2,4±1,2 Präparate. Primärer bzw. sekundäre Endpunkte waren die Inzidenz unerwünschter Ereignisse (UE)bzw. BASDAI-, BASFI- und das ASAS-Ansprechen. Ergebnisse. Der BASDAI nahm von initial 5,4±2,0 auf 3,3±2,2 in Woche 12 und 3,0±2,2 in Woche 52 ab. Konsistent mit dem BASDAI verbesserten sich im Mittel auch Fatigue (visuelle Analogskala; VAS), Schmerz (VAS) und Morgensteifigkeit (VAS). Die ASAS-Ansprechraten nahmen über den gesamten Studienzeitraum kontinuierlich zu. Nach 12 Wochen erreichten 60% ein ASAS20-, 45% ein ASAS40-Ansprechen und 17% eine partielle Remission. Nach 52 Wochen betrugen die entsprechenden Werte 64%, 51% und 22%. Der BASFI verbesserte sich von initial 4,9±2,4 auf 3,4±2,5 in Woche 12 und 3,1±2,5 nach 52 Wochen. Die Raten für UEs, SUEs und SUEs mit möglichem Kausalzusammenhang zu Etanercept über 52 Wochen betrugen 38,7%, 7,2% und 1,5%. Schlussfolgerung. In einem großen Patientenkollektiv von 1421 Patienten verbesserte eine 52-wöchige Etanercept-Behandlung unter Routinebedingungen die AS-Symptomatik dauerhaft. Etanercept zeigte im berichteten Beobachtungszeitraum das bekannte Sicherheitsprofil.
SP.05 Functional outcome in early axial spondyloarthritis is independently related to clinical disease activity and to progression of structural damage in the spine D. Poddubnyy1, H. Haibel1, J. Braun2, M. Rudwaleit3, J. Sieper1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektologie, Rheumatologie, Berlin, 2Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne, 3Endokrinologikum Berlin, Berlin Background. To date, there are nearly no prospective data on clinical relevance of radiographic progression in the spine in patients with ankylosing spondylitis (AS), especially early in the course of the disease. The aim of the current study was to investigate the relationship between worsening of functional status, clinical disease parameters and radiographic spinal progression over two years in patients with early axial spondyloarthritis (axSpA). Methods. In total, 160 Patients with early axSpA (91 with AS and symptom duration ≤10 years, and 69 with non-radiographic axSpA (nr-axSpA) and symptom duration ≤5 years) from the German Spondyloarthritis Inception Cohort (GESPIC) were included in the current analysis based on the availability of radiographic data and data on the functional
status at baseline and after 2 years of follow-up. Spinal radiographs were scored according to the modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score (mSASSS). Functional status was assessed by the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), and clinical disease activity by the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI). Results. BASFI worsening in ≥1 point after 2 years (n=44, 27.5%) was significantly associated only with higher BASDAI worsening over 2 years in comparison to those without functional worsening: 1.2±1.4 vs -0.6±1.6, p<0.001. BASFI worsening by ≥2 points (n=20, 12%) was, however, associated not only with BASDAI change (1.5±1.6 vs -0.3±1.6, p<0.001), but also with a higher rate of radiographic spinal progression measured by the proportion of patients with mSASSS worsening by ≥2 units (35.0% vs. 13.6% in patients without BASFI worsening, p=0.024), or with new syndesmophyte formation (25.0% vs. 6.4%, p=0.018). Importantly, in the multivariate analysis both BASDAI increase and progression of structural damage in the spine remained statistically significantly associated with BASFI worsening. No other disease-related parameters (e.g. sex, HLA-B27 positivity, symptom duration etc) were found to be significantly associated with BASFI worsening over two years. Conclusion. In this prospective study we could demonstrate that only 2 factors were significantly associated with worse functional outcome over two years in patients with early axSpA: 1) increase of disease activity and 2) progression of structural damage.
SP.06 Elevated serum vascular endothelial growth factor is highly predictive for radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis who are at high risk for progression D. Poddubnyy1, K. Conrad1, U. Syrbe1, H. Haibel1, H. Appel2, J. Braun3, M. Rudwaleit4, J. Sieper1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektologie, Rheumatologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Rheumatologie, Berlin, 3Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne, 4Endokrinologikum Berlin, Berlin Background. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is an essential mediator of the endochondral ossification and, therefore, might play a pathogenetic role in the process of syndesmophyte formation in axial spondyloarthritis (axSpA). The aim of the study was to investigate the role of serum VEGF as a predictor of radiographic spinal progression in patients with axSpA. Methods. Altogether 172 Patients with definite axSpA [95 with ankylosing spondylitis (AS) and 77 with non-radiographic axSpA] from the German Spondyloarthritis Inception Cohort (GESPIC) were included in the current study. Radiographic spinal progression was defined as 1) worsening of the modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS) by ≥2 units after 2 years, and 2) development of a new syndesmophyte or progression of existing syndesmophytes after 2 years. Serum VEGF levels were detected at baseline. Results. Mean baseline VEGF values were significantly higher in patients with mSASSS worsening by ≥2 units after 2 years (n=22) as compared to those without progression (562±357 vs. 402±309 pg/ml, respectively, p=0.027) and in patients with syndesmophyte formation/ progression (n=18) as compared again to those without progression (579±386 vs. 404±307 pg/ml, respectively, p=0.041). Area under the curve (AUC) was 0.646, p=0.027 for the mSASSS worsening ≥2 units and 0.648, p=0.041 for syndesmophyte formation/progression. Importantly, the performance of VEGF as a predictor of radiographic spinal progression was clearly in patients who were already at high risk for such a progression due to the presence of syndesmophytes at baseline (n=48): AUC was 0.812, p=0.001, and 0.772, p=0.003, respectively. VEGF serum level of >600 pg/ml in high-risk patients had a sensitivity of 53%, a specificity of 97%, and an odds ratio (OR)=36.6 (95%CI 3.9–341.5) as a predictor of mSASSS worsening by ≥2 units over 2 years. The same serum level of
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Abstracts VEGF demonstrated a sensitivity of 47%, a specificity of 94%, and an OR=13.6 (95%CI 2.4–78.3) as a predictor of syndesmophyte formation. Conclusion. High serum level of VEGF (>600 pg/ml) seems to be highly and independently predictive for radiographic spinal progression in patients with axSpA especially in high-risk patients with already present syndesmophytes.
SP.07 Wirksamkeit von Adalimumab bei aktiver Psoriasis-Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf bis zu drei Anti-TNF-Vortherapien M. Köhm1, F. Behrens1, D. Thaci2, B. Krummel-Lorenz3, G. Greger4, B. Wittig5, H. Burkhardt6 1 CIRI am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Rheumatologie, Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology IME, Project Group Translational Medicine & Pharmacology TMP, Frankfurt/ Main, 2Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Dermatologie/ Venerologie, Frankfurt/Main, 3Endokrinologikum Frankfurt, Frankfurt/ Main, 4Abbott GmbH & Co.KG, Immunologie, Wiesbaden, 5Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, 6Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik II, Rheumatologie, Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology IME, Project Group Translational Medicine & Pharmacology TMP, Frankfurt/Main Einleitung. Zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis (PsA) stehen derzeit bei unzureichendem Ansprechen auf konventionelle DMARDs ausschließlich TNF-Inhibitoren zur Verfügung. Obwohl nur unzureichende Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit vorhanden ist, wird nach Versagen des ersten TNF-Blockers häufig der TNF-Inhibitor gewechselt. Methoden. In einer deutschen multizentrischen, prospektiven Observationsstudie wurde die Wirksamkeit von Adalimumab (ADA) bei unzureichendem Ansprechen auf eine antiTNF-Therapie im Vergleich zu DMARD-Vortherapie untersucht. Eingeschlossen wurden 3320 Patienten mit moderater bis schwerer PsA, die in der Routine ADA erhielten. Neben der Dokumentation der Krankheitscharakteristika, wurde die Krankheitsaktivität anhand der Anzahl geschwollener (SJC) und druckschmerzhafter Gelenke (TJC), des Disease Activity Scores 28 (DAS28), der Erfassung von Daktylitis und Enthesitis, sowie der Dokumentation des Target Lesion Score (TLS) und der Body Surface Area (BSA) zu Baseline sowie zu Monat 3, 6, 12 und 24 erfasst. Ergebnisse. Die Behandlung mit ADA zeigt in allen Gruppen eine signifikante Reduktion der Krankheitsaktivität. Der SJC verringerte sich von im Mittel 8,7 zu Baseline auf 1,4 nach 24 Monaten (TNF-naiv) sowie von 7,7 auf 2,8 (eine TNF-Vortherapie), von 8,5 auf 1,9 (zwei oder mehr antiTNF). Eine höhere Reduktion des DAS28 konnte in den TNF-naiven Patienten nachgewiesen werden (-2,22 vs -1,79 mit einer TNF-Vortherapie). Dies führt im Mittel zu einem DAS28 zu Monat 24 von 2,62. Im Vergleich dazu erreichen Patienten mit einer antiTNF-Vortherapie einen DAS28 von 2,89, diejenigen mit zwei oder mehr antiTNF einen DAS28 von 3,12. Der Anteil der Patienten mit aktiver Daktylitis reduziert sich im Mittel in allen Gruppen (32,2% auf 2,7% TNFnaiv vs 25,5% auf 3,9% bei Patienten mit einer TNF-Vortherapie). Bezüglich des Ansprechens der Psoriasis zeigt sich eine vergleichbare Reduktion im TLS. Schlussfolgerung. Die Therapie mit ADA in Patienten mit aktiver PsA ist wirksam und geht mit einer Verbesserung aller Manifestationsformen der Erkrankung einher (Arthritis, Enthesitis, Daktylitis, Psoriasis). Auch bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Inhibitoren führt ADA zu einer signifikanten Reduktion der Krankheitsaktivität. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis zeigt der Einsatz der TNF-Therapie nach TNF-Versagen einen deutlich geringeren Unterschied im Ansprechen im Vergleich zu TNF-naiven Patienten. Der erreichte Absolutwert im DAS28 ist allerdings bei TNF-naiven Patienten unter der Therapie mit ADA niedriger als bei denen mit TNF-Vortherapie.
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SP.08 Biomarkeranalyse in Patienten mit nichtröntgenologischer und röntgenologischer axialer SpA K. Conrad1, D. Poddubnyy1, H. Haibel1, J. Sieper1, U. Syrbe1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektologie, Rheumatologie, Berlin Einleitung. Patienten mit axialer Spondyloarthritis, die strukurelle Veränderungen in den Sakroiliakalgelenken haben, werden als Ankylosierende Spondylitis (AS) und Patienten ohne solche Veränderungen werden als Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer (nr-ax) SpA klassifiziert. Wir analysierten inflammatorische Biomarker und Biomarker, die mit Knochenumbau assoziiert sind, in Patienten mit nr-ax SpA und AS. Methoden. In Serumproben von 124 Patienten mit AS nach den modifizierten New York Kriterien und 95 Patienten mit nr-ax SpA der German Spondyloarthritis Inception Cohort (GESPIC) und von 57 gesunden Kontrollen (Co) wurden folgende Biomarker mittels ELISA quantifiziert: die Akutphase-Proteine C-reaktives Protein (CRP) und LPSbinding protein (LBP), die Wachstumsfaktoren Bone morphogenetic Protein (BMP)-2 und BMP-7, die Knorpel-spezifischen Marker Procollagen–type-II-N-Telopeptide (PIINP) und Cross-linked C-Telopeptide von Type II Collagen (CTX-II), die Knochen-spezifischen Marker Matrixmetalloproteinase (MMP)-3, Bone-specific alkaline Phosphatase (BALP), Procollagen-type-I-N-Telopeptide (PINP), Cross-linked NTelopeptide von Type I Collagen (NTx-I), soluble Receptor activator of nuclear factor (NF-)κB (sRANKL) und Osteoprotegerin (OPG). Ergebnisse. Patienten mit AS zeigten signifikant höhere CPR-, BMP2- und PIINP-Spiegel (CRP: 11,68 ±16,27 mg/l, BMP-2: 4721±3188 pg/ ml; PIINP: 164,9± 146, 8 ng/ml; p<0,001 für CRP und BMP-2; p<0,01 für PIINP) als Patienten mit nr-ax SpA (CRP: 7,01±13,19 mg/l, BMP-2: 2169±2727 pg/ml, PIINP: 107,9±104,2 ng/ml) und Kontrollen (BMP-2: 1767±2336 pg/ml, PIINP: 103,3±75,20 ng/ml). In beiden Patientengruppen fanden sich signifikant höhere LBP-Spiegel (AS: 39,82±20,78 µg/ml; p<0,001 und nr-ax SpA: 35,21± 22,86 µg/ml; p<0,05) , BMP-7- Spiegel (AS: 15,84±19,31 pg/ml; nr-ax SpA 15,25±9,25 pg/ml; p<0,05) und OPGSpiegel (AS: 9,36±5,47 pmol/l, nr-ax SpA 9,37±4,05 pmol/l; p<0,001) im Vergleich zu gesunden Kontrollen (LBP: 14,84±12,46 µg/ml; BMP-7: 6,89±11,55 pg/ml; OPG 6,76±3,12 pmol/l). Schlussfolgerung. Bei Patienten mit SpA sind erhöhte Spiegel von CRP, BMP-2 und PIINP mit strukturellen Veränderungen im Bereich der Sakroiliakalgelenke assoziiert. LBP, BMP-7 und OPG sind auch im nichtröntgenologischen Stadium der axialen SpA erhöht und könnten geeignete Marker für die diagnostische Diskriminierung von Patienten mit axSpA in einem Patientenkollektiv mit tiefsitzendem Rückenschmerz sein.
SP.09 A possible way to overcome secondary anti TNF inhibitors inefficiency in patients with ankylosing spondylitis: clinical case S. Lapshina1, M. Protopopov1, L. Myasoutova1 1 Kazan State Medical University, Kazan, Russia Background. TNF inhibitors are highly effective in the treatment of ankylosing spondylitis (AS). At the same time, patients who have been secondary resistance to therapy, reaching an average of 10%, and other biological agents with different mechanism of action are not present. Methods. We observed two similar patients with AS treated with TNF inhibitors followed by the development of the phenomenon of the effect of escape and subsequently spent plasmapheresis. Patient N., 27 years with AS from 2009, high activity [BASDAI=8.2 ASDAS (CRP)=5.2], (BASFI=8.4). Patient received NSAIDs, sulfasalazine at a dose of 2000 mg per day. There was a swelling of the right knee, ankles, increased pain along the spine. After 7 months, due to high disease activity
infliximab 5 mg/kg was initiated. Joint pain and stiffness [BASDAI=3.7 ASDAS (CRP)=2.6] were stopped. After the 6th infusion – effect lasted for only one week, the patient is transferred to adalimumab 40 mg 2 times a month. Two injections of adalimumab – without effect. Etanercept 50 mg 1 time per week – 3 months with small effect – BASDAI=6.4 ASDAS (CRP)=3,8, the drug has been cancelled. Patient underwent plasmapheresis to reduce disease activity and “escape” effect is primarily associated with the formation of antibodies. Results. Immediately after the second session of plasmapheresis, therapy with infliximab 5 mg/kg resumed. After 2 weeks of hospitalization with repeated administration of infliximab had good dynamics (BASDAI 5.6, ASDAS (CRP) = 3.8, BASFI 7.8), significantly reduced pain in the joints and spine, stiffness, increased mobility in the joints and spine. The treatment continued: holding plasmapheresis followed by infliximab. After 6 infusions patient experienced a good effect – BASDAI 3.6, ASDAS (CRP)=2.2, BASFI 6.2. Conclusion. Plasmapheresis in some patients could be effective by reducing activity and dealing with secondary TNF inhibitors failure, since this procedure deletes the macromolecular blood proteins, including TNF-, IgG antibodies, and circulating immune complexes
SP.10 Suppressing the magnetic resonance imaging-evident sacroiliitis in patients with ankylosing spondylitis in whom TNF-inhibitors have failed S. Lapshina1, M. Protopopov1, L. Myasoutova1 1 Kazan State Medical University, Kazan, Russia Background. Sacroiliitis is one of the most distinctive features of ankylosing spondylitis. Numerous reports have shown good effect of TNF-α inhibitors in reducing the magnetic resonance imaging (MRI)-determined sacroiliitis. However, some patients may not respond, or a secondary inefficiency phenomena can develop. Several reports had been published that rituximab can be of potential benefit to decrease clinical manifestations of ankylosing spondylitis (AS), mainly in TNF-naïve patients. However, there is no data of potential effect of rituximab on MRI-evident sacroiliitis in patients with AS, as well as no data if it might suppress the MRI-determined sacroiliitis in patients with secondary inefficiency of TNF-α inhibitors. Methods. 6 male patients (mean age 31.8 years) with highly active AS (mean BASDAI 6.3, ASDAS(ESR) 3.56) in whom MRI-determined sacroiliitis persisted after treatment with infliximab were treated with rituximab (two infusions of 500–1000 mg depending of body weight and AS activity with 14 days gap). MRI (1.5 Tesla, T1, STIR) performed at the baseline and repeated on week 24. Results. There were still signs of osteitis in sacroiliac joints in 5 Patients at week 24, in 1 Patient the MRI-determined sacroiliitis has resolved completely. The patient has improved clinically and fulfilled ASAS40 improvement criteria. There was a minor decrease in SPARCC sacroiliitis score (from 16 to 10) in 5 Patients at week 24, indicating reduction of inflammation in sacroiliac joints. SPARCC sacroiliitis score stayed the same in the remained patient. Conclusion. Rituximab may be of some benefit in decreasing MRI-evident sacroiliitis in patients with highly active AS, even in patients in whom TNF-α inhibitors have failed.
SP.11 Osteitis der Mandibula als Erstmanifestation einer Psoriasisarthritis M. Braun1, F. Matveeva1 1 Helios Seehospital Sahlenburg, Abt. Internistische Rheumatologie, Cuxhaven Einleitung. Wir berichten über einen Pat. mit ausgeprägter Osteitis der Mandibula, die 1 Jahr als Osrteomyelitis interpretiert wurde. Eine Psoriasisarthritis mit isolierter osteiitischer Manifestation wurde diagnostiziert, eine Arthritis lag klinisch nicht vor. Methoden. Wir berichten über einen 56-jährigen Patienten, der langjährig eine milde verlaufende Psoriasis vulgaris mit einzelnen Effloreszenzen an den Unterschenkeln hat. Dann klagt der Pat. über Schmerzen und eine Schwellung des Unterkiefers im Bereich der Kinnspitze. Eine Osteomyelitis wurde diagnostiziert und mehrere Antibiotika-Kurse wurden oral und parenteral durchgeführt, ohne Besserung. Es bestanden konstant erhöhte Entzündungswerte [BSG 68, CRP 1,4 mg/dl (Norm <0,5), keine Leukozytose. Gelenkbeschwerden bestanden nicht. Unter Berücksichtigung der Knochenszinztigraphie (Abb. 1) und CT (Abb. 2) wurde eine Psoriasisarthritis diagnostiziert und eine Basistherapie mit MTX 15 mg s.c., begleitend Prednisolon 20 mg absteigend. Eine Besserung der Schmerzen und Schwellung der Mandibula stellte sich ein. MTX wurde auf 25 mg s.c. erhöht bei Restbeschwerden. Hiernach stellte sich eine deutliche Besserung ein, normalisierte Entzündungswerte, geringe Schmerzen des Unterkiefers beim Kauen. Ergebnisse. Differenzialdiagnostisch muss eine Osteiitis als einzige Manifestation einer Psoriasisarthritis von septischen und malignen Prozessen abgegrenzt werden. Eine chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis (CRMO) muss in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Der CT Untersuchung kommt eine entscheidende diagnostische Sicherung zu, osteolytische Veränderungen, die für ein malignes oder osteomyelitisches Geschehen sprechen müssen von osteoproliferativen, wie in diesem Fall die Spicula-artigen Ausziehungen abgegrenzt werden. Schlussfolgerung. Wir berichten über eine isolierte Osteiitis der Mandibula als Manifestation einer Psoriasisarthritis. Eine Osteiitis muss differentialdiagnostisch abgeklärt werden und insbesondere von infektiösen und malignen abgegrenzt werden.
SP.12 Etanercept in Monotherapie und oder kombiniert mit Methotrexat: Ergebnisse einer Auswertung aus der prospektiven nichtinterventionellen Studie (NIS) zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept bei der Behandlung der Psoriasis-Arthritis H. Lorenz1, J. Jobst2, P. Löschmann3, J. Prinz4 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 2Pfizer Pharma GmbH, Medical Department, Berlin, 3 Pfizer Pharma GmbH, Berlin, 4Universitätsklinik der LMU Klinik für Dermatologie, München Einleitung. Eine erhöhte Wirksamkeit der Kombination Etanercept + MTX bei der Behandlung der Psoriasis Arthritis (PsA) ist in keiner Untersuchung bisher gezeigt worden. MTX wird nach wie vor als Standard-DMARD-Therapie auch für die Behandlung der PsA eingesetzt und sehr häufig bei nicht ausreichendem Ansprechen und oder Unverträglichkeit in Kombination mit Etanercept (ETN) weitergeführt. In dieser retrospektiven Datenanalyse wurden zwei Gruppen (ETN Monotherapie und ETN+MTX Kombinationstherapie) daraufhin untersucht, wie sich die klinischen Wirksamkeitsparameter und die Sicherheit in beiden Gruppe verhalten. Methoden. Aus den Daten der prospektiven NIS zur Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept bei der Behandlung der PsA im klinischen Alltag über 52 Wochen (7 Visiten) wurden Subanalysen durchgeführt. Die klinischen Zielparameter wie DAS28, DAS28-Remission PASI, beZeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts troffene Körperfläche (BSA), sowie weitere begleitende Therapien, wurden in 2 Gruppen A: ETA Monotherapie und B: ETA+MTX Kombinationstherapie getrennt ausgewertet. Ergebnisse. Insgesamt wurden 560 Patienten (340 ETN Monotherapie; 72 von Dermatologen dokumentiert; 210 ETN + MTX Kombitherapie; von 16 Dermatologen dokumentiert) ausgewertet. In den demographischen Daten unterscheiden sich die beiden Gruppen nur gering (nicht signifikant). Bei den systemischen Vortherapien wurde in der kombinierten Gruppe MTX insgesamt häufiger eingesetzt. Vortherapien mit TNF Inhibitoren waren etwas häufiger in der Kombinationsgruppe. Im Verlauf über 52 Wochen zeigen beide Gruppen einen deutlichen Rückgang der Krankheitsaktivität gemessen für Body Surface Area (BSA), PASI, DAS28, Remission und Beurteilung des Arztes PGA sowie des Patienten ptGA. Unterschiede zwischen den beiden Gruppen konnten nicht gezeigt werden. Schlussfolgerung. Etanercept-Monotherapie und Etanercept + Methotrexat-Kombinationstherapie bei der Behandlung der Psoriasis-Arthritis ist gleichermaßen effektiv und sicher in den hier untersuchten Gruppen.
SP.13 Quantification of bone marrow edema by using MRI for the assessment of neck pain only marginally reflects clinical evaluation in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis X. Baraliakos1, F. Heldmann1, J. Braun1 1 Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne Background. Despite the differences in the pathogenesis of RA and AS, neck pain is a frequent clinical symptom in both diseases. We evaluated the correlation between subjective reports of neck pain and objective signs of inflammation as assessed by f bone marrow edema (BME) on MRI in RA and AS patients. Methods. STIR-MRI of the cervical spine of 40 Patients (34 RA, 6 AS) were included. MRIs were scored by two blinded readers using a recently published MRI scoring system, with quantification of the extension of BME in the atlantoaxial region, corpus, facet joints and processus spinosus of all cervical vertebrae, ranging from 0–57 points. The presence or absence of degenerative changes was also recorded. Results. The mean age was 57.5±11.8 years, 33/40 Patients (82.5%) were female, the mean symptom duration for neck pain was 10.6±8.8 years, cervical rotation 51.0±17.2 degrees, CRP 0.9±1.3 mg/dl, ESR 19.8±26.6 mm/1 h, FFbH 58.1±26.3 and the Northwick Park score was 46.0±17.5. BME was detected in 24/40 Patients (60%), 5 (20.8%) had atlantoaxial involvement, 18 BME in the vertebral body (75%), 7 in facet joints (29.2%) and 11 in processus spinosus (45.8%). Degenerative changes were seen in 21/40 Patients (52.5%). Of those 21, all (100%) had also signs of BME in the corpus, while from the 19 degenerative changes, only 3 Patients (15.8%) had BME in the corpus. Of the total of 240 evaluated vertebral bodies, 27 (11.3%) had degeneration and inflammation in the corpus, while 24 (10%) had only degeneration, 11 (4.6%) only inflammation and 178 (74.2%) neither lesion. BME scores of patients with a pain-NRS of ≥5 (5.8±6.5) differed significantly from patients with painNRS <5 (1.9±2.5), p=0.038. This was partly dependent on scores for the atlantoaxial region, although the mean number of scoring points did not differ. Conclusion. The majority of patients with RA and AS had objective signs of BME but also degenerative changes on MRI at different cervical locations. Assessment of BME in the atlantoaxial region is important in clinical practice, in addition to degenerative changes, since its presence seems to influence the intensity of neck pain reported by these patients.
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SP.14 A prospective evaluation of the diagnostic value of conventional radiography, ultrasound and MRI in comparison to clinical examination for the assessment of heel and knee enthesitis in patients with spondyloarthritis and controls X. Baraliakos1, U. Kiltz1, F. Heldmann1, F. Dybowski1, M. Igelmann2, L. Kalthoff 3, C. Klink4, D. Krause4, E. Saracbasi-Zender1, E. Schmitz-Bortz5, J. Braun1 1 Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne, 2Praxis, Bochum, 3Internistisch-Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Herne, 4 Internistische und rheumatologische Gemeinschaftspraxis, Gladbeck, 5 Rheumapraxis Hattingen, Hattingen Background. Imaging plays essential role in the new classification criteria for axial but not for peripheral SpA, mostly due to limited knowledge about differentiation of SpA from other conditions (non-SpA). We evaluated the influence of imaging procedures on treatment decision in patients with peripheral SpA vs. non-SpA. Methods. The main inclusion criterion was a painful heel or knee reported by the patients, independent of the current treatment, and age <45 years. 60 Patients (30 SpA: 16 with AS and 14 nr-axSpA vs. 30 non-spA) were first examined by a rheumatologist, who decided on the further treatment based on the actual clinical findings. Thereafter, conventional radiographs, power-doppler ultrasound (PDUS) and MRI of the painful sites were performed. In total 105 entheses (71 heels, 34 knees) were assessed. A systematic comparison of imaging findings was done by the Mann-Whitney-U test, and after adjustment for baseline values by multiple regression analysis. Results. The groups were similar in mean age (37.2±6.8 y), CRP (0.6±0.9 mg/dl), NRS-pain (6.1±2.1) but symptom duration (SpA: 17.2±27.5 vs. non-SpA: 4.4±4.3 months) and HLA-B27 (67% in axSpA vs. 13% in non-SpA) differed (both n<0.005). 65% of patients were taking NSAIDs, <35% DMARDs and <20% biologics in both groups. Pathologic findings were discovered most frequently using MRI of the heel (85.3% of patients), while x-rays were regarded pathologic in only 16.7% of patients (p<0.05). Bone erosions in the Achilles’ insertion were seen in 48.6% entheses in axSpA vs. 23.5% in non-SpA by US (p=0.029), and the mean patellar tendon at the tibial tuberosity was thicker in patients with SpA (38±8mm) than in non-SpA (34±5mm) as assessed by MRI (p=0.022). Based on clinical evaluation, treatment change was suggested in 47% and 57% of patients with axSpA and non-SpA, respectively. Imaging (US and MRI) contributed to change of medication in an additional 13% of patients with axSpA only. Conclusion. In symptomatic patients with peripheral knee or knee involvement, only erosions in the Achilles tendon (assessed by US) and thickness of patellar tendon (assessed by MRI) o differentiated SpA from non-SpA patients, while active enthesitis did not. Peripheral imaging helped to make treatment decisions in axSpA patients.
SP.15 A decade of Etanercept – results of a clinical trial in patients with acitve ankylosing spondylitis H. Haibel1, X. Baraliakos2, J. Listing3, C. Fritz4, J. Braun2, J. Sieper1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektologie, Rheumatologie, Berlin, 2Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne, 3Deutsches RheumaForschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 4 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin Einleitung. Etanercept zeigte eine gute und anhaltende Effektivität über 7 Jahre [1, 2] bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS). Wir berichten über die Langzeiteffektivität bei Patienten, die 10 Jahre mit Etanercept im Rahmen der Studie behandelt wurden. Methoden. Nach einer initialen Therapiephase über 12 Wochen und einer kurzen Therapieunterbrechung begannen die Patienten mit einer
Tab. 28 | SP-15 Ergebnisse verschiedener Outcome-Parameter bei 13 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis, die über 10 Jahre mit Etanercept 25 mg 2-mal/Woche im Rahmen einer klinischen Studie behandelt wurden Mittlerer BASDAI
6,3
2,0
2,7
Mittlerer BASFI Mittlerer BASMI Mittleres CRP (mg/l) Mittlerer ASDAS ASDAS sehr hohe Krankheitsaktvität (%) ASDAS hohe Krankheitsaktivität (%) ASDAS moderate Krankheitsaktivität (%) ASDAS inaktive Erkrankung (%) ASDAS starke Verbesserung (%) ASAS PR (%)
5,0 3,9 24,7 4,1 76,9
2,5 2,7 3,1 1,6 0
2,9 2,8 3,9 1,7 0
23,1
30,8
23,1
0
23,1
23,1
0 NA NA
46,2 61,5 61,5
46,2 69,2 69,2
BL Baseline zum Zeitpunkt der Wiederbehandlung, AS ankylosierende Spondylitis, BASDAI Bath AS Disease Activity Index, BASFI Bath AS Functional Index, BASMI Bath AS Metrology Index, ASDAS AS Disease Activity Score, ASDAS sehr hohe Krankheitsaktivität Score >3,5, ASDAS hohe Krankheitsaktivität Score 3,5–2,1, ASDAS moderate Krankheitsaktivität Score 1,3–2,1, ASDAS inaktive Erkrankung Score <1,3, ASDAS starke Verbesserung ≥2,0, ASAS PR partielle Remission gemäß den Assessments in Spondyloarthritis Society-Kriterien.
kontinuierlichen offenen Behandlung mit Etanercept 25 mg subkutan 2-mal/Woche (BL). Krankheitsaktivität (BASDAI), Function (BASFI) Beweglichkeit (BASMI), CRP und AS Disease Activity Score (ASDAS) wurden kontinuierlich erhoben. Der primäre Endpunkt war der „BASDAI niedrige Krankheitsaktivitäts Status“ <3 und die Assessments of Spondyloarthritis international Society Kriterien für partielle Remission (ASAS PR) verglichen von BL zu Werten während der Studie. Ergebnisse. Zum Zeitpunkt BL wurden 26 Patienten behandelt. Nach Jahr 1 waren 23/26 (89%), Jahr 2 21/26 (81%), Jahr 3 19/26 (73%), Jahr 4 und 5 18/26 (69%), Jahr 6 und 7 16/26 (62%) und Jahr 8 bis 10 13/26 (50%) der Patienten noch in der Studie. Der BASDAI niedrige Krankheitsaktivität-Status wurde von allen Patienten, die die Studie vollständig durchlaufen hatten zu jedem Zeitpunkt erreicht. Bei derselben Patientengruppe wurde ASAS PR bei >50% der Patienten zu jedem Zeitpunkt in der Studie erreicht. Die übrigen Outcome-Parameter sind in . Tab. 28 aufgelistet. Schlussfolgerung. In der Gruppe der 13 Patienten mit aktiver AS, die die Studie vollständig durchlaufen hatten, zeigte sich eine sehr gute und anhaltende Effektivität in allen Outcome Parametern. 1. Baraliakos X et al (2005). Arthr Care Res 2. Baraliakos X et al (2013). AR&T in press
SP.16 Wirksamkeit von Certolizumab pegol bei axialer Spondyloarthritis: Ergebnisse der RAPID-AxSpA-Studie J. Braun1, R. Landewé2, M. Rudwaleit3, D. van der Heijde4, M. Dougados5, W. Maksymowych6, A. Deodhar7, C. Stach8, B. Hoepken8, G. Coteur9, D. Kielar9, A. Fichtner8, T. Arledge10, J. Sieper11 1 Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne, 2Academic Medical Center, Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Amsterdam, Heerlen, The Netherlands, 3Endokrinologikum Berlin, Berlin, 4Leiden University Medical Center, Department of Rheumatology, Leiden, The Netherlands, 5Hôpital Cochin, Department of Rheumatology, Paris, France, 6University of Alberta, Edmonton, Canada, 7Oregon Health & Science University, Arthritis & Rheumatic Diseases, Oregon, United States of America, 8UCB Pharma GmbH, Monheim am Rhein, 9UCB Pharma GmbH, Brüssel, Belgium, 10UCB Pharma GmbH, Raleigh, United States of America, 11 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektologie, Rheumatologie, Berlin Einleitung. Die ASAS-Klassifikationskriterien für axiale Spondyloarthritis (axSpA) umfassen die ankylosierende Spondylitis (AS) mit und die nichtröntgenologische axSpA (nr-axSpA) ohne strukturelle Veränderungen in den Sakroiliakalgelenken (SIG). Die RAPID-axSpA-Studie ist die erste große Therapiestudie, in der beide Subgruppen zusammen untersucht werden. Certolizumab pegol (CZP) ist ein PEGylierter Fcfreier-Antikörper gegen TNF-α. Untersucht wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von CZP bei Patienten mit axSpA über 24 Wochen (W). Methoden. Die noch andauernde über insgesamt 158 W laufende RAPID-axSpA Studie ist doppelblind und placebokontrolliert (PBO; [1]). Patienten mit aktiver axSpA nach den ASAS Kriterien [2], d. h. AS-Patienten (NY Kriterien) und Patienten mit nr-axSpA wurden 1:1:1 randomisiert, und mit PBO alle 2 W (Q2W) oder mit 400 mg CZP in W 0, 2 und 4, gefolgt von 200 mg CZP Q2W oder 400 mg CZP alle 4 W (Q4W) behandelt. Der primäre Endpunkt war ASAS20 zu W 12. Ergebnisse. Insgesamt wurden 325 Patienten randomisiert. Die demographischen Daten waren zur BL in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Der primäre Endpunkt wurde in beiden CZP Dosierungsarmen CZP 200 mg Q2W und CZP 400 mg Q4W gegenüber PBO (57,7 und 63,6 vs. 38,3; p≤0,004) erreicht. Bereits nach einer Woche unterschieden sich die ASAS20-Werte erheblich (40,5 und 34,6 vs. 14,0 unter PBO; p<0,001), dies war bis W 24 nachweisbar. Andere Parameter waren in den CZP-Behandlungsarmen ebenfalls besser als unter PBO. In W 24 zeigten die kombinierten CZP-Behandlungsarme klinisch relevante Verbesserungen im Vergleich zu PBO für BASDAI (−3,1 vs. −1,1), BASFI (−2,3 vs. −0,4), und BASMI (−0,5 vs. −0,1), p<0,001. Zwischen den Subgruppen AS und nr-axSpA bestand jeweils kein Unterschied [1]. Unerwünschte Ereignisse (AE) traten insgesamt bei 70,4 bzw. 62,6%, schwere AE traten bei 4,7% vs. 4,7%, und schwerwiegende Infektionen bei 1,1% vs. 0% der CZP-Patienten (kombiniert) im Vergleich mit PBO auf. Todesfälle oder Malignome wurden nicht beobachtet. Schlussfolgerung. CZP führte zu einer schnellen Reduktion der klinischen Zeichen und Symptome von Patienten mit axSpA. Die gemessenen Verbesserungen waren bei Patienten mit AS bzw. nr-axSpA gleich und zwischen den beiden CZP-Dosierungen gab es auch keine Unterschiede. 1. Landewe R (2012) 2. Rudwaleit M (2009)
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Abstracts Tab. 29 | SP-17 Langzeit-Effektivität über 4 Jahre Etanercept-Therapie bei Patienten mit früher axialer Spondyloarthritis. Daten zu Baseline (BL), Jahr 1 (W48), Jahr 2 (W108), Jahr 3 (W156) und Jahr 4 (W216). Daten dargestellt als Mittelwerte (Standardabweichung) oder als Prozent (%)
BASDAI BASFI ASDAS CRP (mg/L) MRT SI-GelenksScore MRT WirbelsäulenScore ASAS PR ASDAS inaktive Erkrankung
Scree ning
Jahr 1
Jahr 2
Jahr 3
Jahr 4
5,7 (1,3) 4,3 (2,0) 3,4 (0,8) 10,9 (14,2) 7,1 (6,4)
3,0 (2,3) 2,4 (2,1) 1,8 (1,0) 4,0 (7,0)
1,9 (1,6) 1,4 (1,3) 1,2 (0,8) 2,7 (5,4)
1,8 (1,5) 1,3 (1,3) 1,1 (0,7) 2,1 (3,2)
x
2,4 (2,1) 1,8 (2,0) 1,6 (0,9) 5,5 (10,3) 2,0 (2,2)
1,9 (2,1)
2,2 (2,5)
1,7 (2,4)
x
0,7 (1,3)
0,8 (1,8)
0,9 (1,8)
x x
40,9% 38,1%
44,6% 43,4%
53,5% 61,0%
51,2% 70,7%
BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, BASFI Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, ASDAS Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, CRP C-reaktives Protein, MRT Magnetresonanztomographie, SI-Gelenk Sakroilikalgelenk, ASAS PR ASAS partielle Remission, X nicht zutreffend.
SP.17 Anhaltendes Ansprechen auf Etanercept bei Patienten mit früher klinischer axialer Spondyloarthritis – 4-Jahres-Daten der ESTHERStudie I. Song1, K. Hermann2, H. Haibel1, C. Althoff2, D. Poddubnyy1, J. Listing3, A. Weiß4, E. Lange5, M. Rudwaleit6, J. Sieper1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektologie, Rheumatologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Radiologie, Berlin, 3Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 4Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 5Pfizer Pharma GmbH, Berlin, 6 Endokrinologikum Berlin, Berlin Einleitung. Bei Patienten mit früher axialer Spondyloarthritis (SpA) mit einer Krankheitsdauer von<5 Jahren und Nachweis von akut-entzündlichen Veränderungen in der Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (MRT) in der Wirbelsäule und/oder den Sakroiliakalgelenken (SIG) zu Baseline [1] untersuchten wir die Langzeit-Effektivität über vier Jahre. Methoden. In der ESTHER-Studie wurden Patienten mit Etanercept (ETA, n=40) vs. Sulfasalazin (n=36) behandelt [1]. Ab dem zweiten Studienjahr wurden alle Patienten mit ETA behandelt (einige Patienten unterbrachen zwischenzeitlich die Therapie (n=12) zur Untersuchung der Biologika-freien Remission und wurden dann (erneut) mit ETA behandelt) [2]. Klinische, laborchemische und MRT-Daten der Patienten, die zu den jeweiligen Studienzeitpunkten vorhanden waren, wurden im vierten Studienjahr analysiert (As-observed-Analyse). Ergebnisse. Von 76 Patienten, die zu Baseline eingeschlossen wurden, erreichten 52,6% das Ende von Jahr 4 (n=40). In der Gesamtgruppe zeigte sich ein gutes bis sehr gutes Ansprechen, wobei etwa 50% eine ASAS partielle Remission und etwa 60–70% eine ASDAS inaktive Erkrankung erreichten (. Tab. 29). Der Anteil der Patienten mit normalem CRP („CRP-Remission“) stieg von 43,7% zu Screening auf 90,2% zu Woche 216, während der Anteil der Patienten mit negativem MRT („MRT-Remission“ definiert als Fehlen akut-entzündlicher Veränderungen in den SIG und der Wirbelsäule gemäß beider Scorer) auf von 0% auf 18,4% anstieg. 10,5% der Patienten zu Woche 216 waren sowohl in ASAS-Remission, im Status einer ASDAS inaktiven Erkrankung als auch in MRT-Remission. Das Ansprechen nach vier Jahren war sehr ähnlich in den Gruppen unabhängig davon, ob im ersten Jahr Sulfasalazin gegen wurde oder die Therapie im Jahr 2 unterbrochen worden war (Ergebnisse werden nicht gezeigt).
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Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
Schlussfolgerung. Es zeigte sich ein konstantes und anhaltendes Ansprechen bei Patienten mit früher axialer SpA, die mit Etanercept behandelt wurden. Das Ansprechen scheint besser zu als bei Patienten mit etablierter Ankylosierender Spondylitsi mit einer langen Krankheitsdauer (>10 Jahren; [3]). 1. Song IH et al (2011). Ann Rheum Dis 70(4):590–596 2. Song IH et al (2012). Ann Rheum Dis 71(7):1212–1215 3. Davis JC et al (2008). Ann Rheum Dis 67(3):346–352
SP.18 Langzeiteffektivität über 5 Jahre von Adalimumab bei Patienten mit aktiver nichtröntgenologischer axialer Spondyloarthritis H. Haibel1, X. Baraliakos2, J. Listing3, J. Braun2, J. Sieper1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektologie, Rheumatologie, Berlin, 2Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne, 3Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin Einleitung. In einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie mit 40-wöchiger offener Verlängerung bei 46 Patienten mit aktiver nichtröntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) wies Adalimumab eine gute Effektivität auf [1]. Bei Patienten, bei denen es zum Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Absetzen des Medikaments in Woche 52 kam, wurde die Therapie wiederbegonnen Ziel der Studie war es, die Langzeiteffektivität nach Wiederaufnahme der Therapie von Adalimumab nach Stopp über 5 Jahre zu evaluieren. Methoden. Bei 46 ursprünglich in die Studie eingeschlossenen Patienten wurde die Therapie nach 52 Wochen beendet und 23 Patienten (52% männlich, mittleres Alter 32 Jahre, Range 24–45, mittlere Krankheitsdauer vor Therapiebeginn 4 Jahre, Range 1–10, 74% positiv für HLA-B27) hatten, definiert durch Erreichen eines 40% Ansprechens gemäß der Assessments in Spondyloarthritis Society-Kriterien (ASAS40), gut auf die Therapie angesprochen. Bei Wiederauftreten von Krankheitsaktivität (definiert durch nicht mehr Erreichen von ASAS40) wurde Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen über 5 Jahre (Woche R264) weitergeführt. Die ASAS Kriterien und der Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) wurden in Form einer Completer-Analyse berechnet. Ergebnisse. 19 der 23 Patienten mussten wiederbehandelt werden: 17/19 (90%) erreichten Jahr 3, 16/19 (84%) erreichten Jahr 4 und 11/19 (58%) der Patienten erreichten Jahr 5 der Wiederbehandlung. Nach 3 Jahren Wiederbehandlung mit Adalimumab erreichten 13/17 (77%) wieder ASAS 40 und 11/17 (65%) erreichten partielle Remission gemäß der ASAS-Kriterien. Nach 4 Jahren erreichten 11/16 (81%) und nach 5 Jahren 9/11 (91%) ASAS 40. ASAS partielle Remission wurde nach 4 Jahren von 9/16 (56%) und nach 5 Jahren von 7/11 (64%) Patienten erreicht. In der Completer Analyse fiel der mittlere BASDAI von 5,1±1,8 zum Zeitpunkt der Wiederbehandlung auf 1,6±1,6 im Jahr 3 (p<0,001), 2,2±2,1 (p=0,001) im Jahr 4 und auf 1,5±1,8 (p=0,001) im Jahr 5 der Wiederbehandlung ab. Schlussfolgerung. In dieser Gruppe von 19 Patienten mit aktiver nraxSpA, die ein gutes Therapieansprechen über 52 Wochen mit Adalimumab erreicht hatten und die bei Wiederauftreten von Krankheitsaktivität nach Stopp der Therapie in Woche 52 weiterbehandelt werden mussten, sprach die Mehrheit der Patienten, die in der Studie verblieben, gut und anhaltend auf das Fortsetzen der Therapie an. 1. Haibel H et al (2008). A&R 58(7):1981–91
SP.19 Long term IL-17A inhibition by secukinumab leads to reduced spinal inflammation and unchanged fatty lesions in patients with ankylosing spondylitis
Background. Secukinumab (fully human IgG1k anti-IL17A monoclonal antibody) significantly improved clinical signs and symptoms of active ankylosing spondylitis (AS) patients enrolled in a recent proof-of-concept (PoC) study. Magnetic resonance images (MRI) of these patients (pts) showed reduction of spinal inflammation at week (W) 6 and W28 after initiation of treatment. Objectives. To evaluate a subgroup of pts (n=13) in the open label extension study, who had MRI assessments at baseline (BL), W28 and W94. Methods. In the 28W PoC study, 27/30 pts had sequential MRI studies, 22 had received secukinumab (2×10 mg/kg intravenously; 3 Ws apart), and 5 pts had been randomised to placebo. 20 Patients entered the openlabel extension study with lower maintenance dose (14×3 mg/kg ; 4 Ws apart), 13 having MRI data at W94. Of these 13, ten were treated with secukinumab and 3 with placebo in the core study. MRIs were rescored for this study. ASspiMRI-a scores and the occurrence of vertebral edges (VE) inflammatory and fatty lesions were evaluated by an independent blinded reader. Results. All 13 pts completed this exploratory MRI substudy. In pts receiving 2×10 mg/kg secukinumab followed by 14×3 mg/kg (n=10) secukinumab, spinal inflammation was reduced compared to BL at W28 – similar to the results of the core study – and this reduction was sustained up to W94 (Abb. 1). Also in 3 pts who had initially received placebo switching to secukinumab at W28, MRI inflammation at W94 was reduced. Of the 920 VEs evaluated, the proportion of VEs with inflammatory lesions was reduced from 9.9% (n=91) at BL to 3.7% (n=34) at W28 and 3.6% (n=33) at W94. In contrast, the proportion of fatty lesions at BL (13.5%, n=124) remained largely unchanged at W28 (14.3%, n=132) and W94 (13.7%, n=126). Secukinumab reduced MRI inflammation at W28 and W94. Conclusion. MRI analysis suggests that the IL-17A inhibitor secukinumab can reduce spinal inflammation and this effect may be sustained for up to 2 years. Unlike reports with TNF blockers, secukinumab appeared to leave the proportion of fatty lesions unchanged. The potential impact of these preliminary findings on radiographic progression under secukinumab therapy will be studied in larger trials.
PBO (PASI<10: n=58; PASI≥10: n=28)
80 70 PASI Ansprechrate (% PAT)
X. Baraliakos1, J. Braun1, D. Laurent2, D. Baeten3, D. van der Heijde4, J. Sieper5, P. Emery6, I. McInnes7, J. van Laar8, R. Landewé9, P. Wordsworth10, J. Wollenhaupt11, H. Kellner12, A. Wright13, F. Vandenhende14, K. Radford2, B. Borah2, W. Hueber2 1 Rheumazentrum Ruhrgebiet, St. Josefs-Krankenhaus, Herne, 2Novartis Institutes for BioMedical Research, Basel, Schweiz, 3Academic Medical Center/University of Amsterdam, Clinical Immunology and Rheumatology, Amsterdam, The Netherlands, 4Leiden University Medical Center, Department of Rheumatology, Leiden, The Netherlands, 5Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektologie, Rheumatologie, Berlin, 6University of Leeds, Division of Rheumatic & Musculoskeletal Disease, Leeds, United Kingdom, 7University of Glasgow, Glasgow, England, 8Institute of Cellular Medicine, Musculoskeletal Research Group – 4th Floor Cookson Building, Newcastle upon Tyne, United Kingdom, 9Academic Medical Center, Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Amsterdam, Heerlen, The Netherlands, 10Nuffield Orthopaedic Center Oxford, Oxford, England, 11Schön Klinik Hamburg Eilbek, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Hamburg, 12Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie, München, 13Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz, 14Clinbay Genappe, Genappe, Belgien
90
CZP 200mg Q2W (PASI <10: n=53; PASI≥10: n=37)
60
CZP 400mg Q4W (PASI <10: n=42; PASI≥10: n=34)
50 40 30 20 10 0 PASI BL < 10 WO 12
PASI BL < 10 WO 24
PASI BL ≥ 10 WO 12
PASI 75
PASI BL ≥ 10 WO 24
PASI BL < 10 WO 12
PASI BL < 10 WO 24
PASI BL ≥ 10 WO 12
PASI BL ≥ 10 WO 24
PASI 90
Abb. 27 | SP-20 8 Seasonal variation in patients admitted to the ICU
SP.20 Wirksamkeit von Certolizumab pegol bei Patienten mit PsoriasisArthritis unter Berücksichtigung des Hautstatus und einer anti-TNFVorbehandlung zu Baseline: Ergebnisse der RAPID-PsA-Studie J. Wollenhaupt1, P. Mease2, R. Fleischmann3, A. Deodhar4, D. Kielar5, F. Woltering6, C. Stach6, B. Hoepken6, T. Arledge7, D. van der Heijde8 1 Schön Klinik Hamburg Eilbek, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Hamburg, 2Swedish Medical Center and University of Washington, Seattle, United States of America, 3University of Texas Southwestern Medical Center, Rheumatology Division, Dallas, United States of America, 4 Oregon Health & Science University, Arthritis & Rheumatic Diseases, Oregon, United States of America, 5UCB Pharma GmbH, Brüssel, Belgium, 6 UCB Pharma GmbH, Monheim am Rhein, 7UCB Pharma GmbH, Raleigh, United States of America, 8Leiden University Medical Center, Department of Rheumatology, Leiden, The Netherlands Einleitung. Certolizumab pegol (CZP), ein PEGyliertes, Fc-freies antiTNF wurde in der RAPID PSA Studie auf die Wirksamkeit bei Patienten (Pat.) mit Psoriasis Arthritis (PsA) untersucht [1]. Hier dargestellt wird das PASI(Psoriasis Area and Severity Index)-Ansprechen anhand des Schweregrads der Psoriasis und die Wirksamkeit von CZP bei PsA Pat. mit bzw. ohne anti-TNF-Vorbehandlung. Methoden. In die 158-wöchige, bis Woche (WO) 24 doppelblinde und placebokontrolliert RAPID-PsA Phase 3 Studie wurden Pat. mit aktiver PsA, die auf mindestens ein DMARD nicht angesprochen haben und Sekundärversager auf 1 anti-TNF sein konnten eingeschlossen [1]. Die Pat. wurden 1:1:1 randomisiert und bekamen 14-tägig eine Initialtherapie von 400 mg CZP in WO 0, 2 und 4 und anschließend 200 mg CZP alle 2 WO (Q2W) oder 400 mg CZP alle 4 WO (Q4W) bzw. PBO. ACR20 Ansprechen zu WO 12 war primärer Endpunkt. PASI Ansprechen bei Pat., die zu Baseline (BL) eine ≥3%ige Hautbeteiligung hatten, wurde ermittelt. Eine Post-hoc-Analyse des PASI-Ansprechens anhand des BL PASI Werts (BL PASI <10 vs. ≥10) wurde durchgeführt. Ergebnisse. 409 Pat. wurden randomisiert. 19,8% der CZP Pat. und 19,1% der PBO Pat. waren mit einem anti-TNF vorbehandelt. Das ACR20 Ansprechen zu WO 12 war in der CZP 200 mg Q2W und der CZP 400 mg Q4W Gruppe im Vergleich zu PBO signifikant höher (58,0% und 51,9% vs. 24,3%; für beide p<0,001) und wurde bereits zu WO 1 beobachtet [1]. Zu WO 24 war das PASI75-Ansprechen von Pat. mit Hautbeteiligung in Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts den CZP 200 mg Q2W (62,2%) und CZP 400 mg Q4W (60,5%) Gruppen gegenüber PBO (15,1%) signifikant höher (p<0,001). Pat. mit PASI BL Wert ≥10, erreichten zu WO12 und WO24 ein höheres PASI75 und PASI90 Ansprechen als Pat. mit PASI <10. ACR20 zu WO24 war in den CZP 200 mg Q2W und CZP 400 mg Q4W Gruppen ähnlich und höher als in der PBO Gruppe, sowohl bei Pat. mit (61,3% und 56,5% vs. 11,5%) als auch ohne (64,5% und 56,3% vs. 26,4%) anti-TNF-Vorbehandlung. Keine neuen sicherheitsrelevanten Signale wurden beobachtet . Abb. 27. Schlussfolgerung. Unter beiden CZP Dosisregimen war die Wahrscheinlichkeit PASI75 und PASI90 zu erreichen bei Pat. größer, deren PASI zu BL≥10 war. Bei Pat. unter CZP wurden unabhängig von der anti-TNF-Vorbehandlung ähnliche ACR Ansprechraten erreicht. 1. Philip Mease (2012) Effect of Certolizumab pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis with and without prior anti-TNF exposure: 24 week results of a phase 3 double-blind randomized placebo-controlled study. Arthritis & Rheumatism 64(10)(Abstract Supplement):1107
SP.22 DMARD-Versager vs. TNF-Versager bei aktiver Psoriasis-Arthritis: vergleichende Untersuchung zu Krankheitscharakteristika aus einer großen prospektiven Observationsstudie vor Einleitung einer Therapie mit Adalimumab
SP.21 Gibt es eine Assoziation zwischen Haut- und Gelenkmanifestation bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis? – Datenanalyse einer deutschen nichtinterventionellen Studie mit Adalimumab bei aktiver Psoriasis-Arthritis M. Köhm , F. Behrens , D. Thaci , B. Krummel-Lorenz , G. Greger , B. Wittig , H. Burkhardt6 1 CIRI am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Rheumatologie, Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology IME, Project Group Translational Medicine & Pharmacology TMP, Frankfurt/ Main, 2Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Dermatologie/ Venerologie, Frankfurt/Main, 3Endokrinologikum Frankfurt, Frankfurt/ Main, 4Abbott GmbH & Co.KG, Immunologie, Wiesbaden, 5Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, 6Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik II, Rheumatologie, Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology IME, Project Group Translational Medicine & Pharmacology TMP, Frankfurt/Main 1
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Einleitung. Bei Einleitung einer Systemtherapie liegen meist sowohl Haut- als auch Gelenkbeteiligung bei aktiver Psoraisis-Arthritis (PsA) vor. Der Erstmanifestation der PsA geht allerdings die Hautmanifestation in der Regel voraus. Um einen möglichen Zusammenhang zwischen der Schwere der Hautbeteiligung und der Gelenkmanifestation zu überprüfen, wurden Patientencharakteristika bezüglich muskuloskeletaler und kutaner Manifestation analysiert. Methoden. Eine multizentrische, nichtinterventionelle Studie wurde an verschiedenen dermatologischen und rheumatologischen Zentren in Deutschland durchgeführt. Mit Hilfe von deskriptiver Statistik und schrittweiser Regressionsanalyse wurden die darin gewonnenen Daten von PsA-Patienten (n=1918) analysiert. Die Patientendaten wurden nach der Schwere der Hautbeteiligung, gemessen mittels Target Lesion Score (TLS), empirisch in drei Guppen eingeteilt: Patienten mit milder (niedriger TLS, ≤3), moderater (mäßiger TLS, 4 bis 10) und schwerer (hoher TLS, 11 bis 15) Hautbeteiligung. Untersucht wurde sowohl der Zusammenhang der Patientencharakteristika vor Einleitung einer Therapie mit Adalimimab (ADA) als auch der Zusammenhang der Änderung unter der Therapie. Ergebnisse. Die schrittweise Regressionsanalyse zeigte weder zu Baseline noch nach 12-monatiger ADA-Therapie eine signifikante Assoziation zwischen der Schwere der Hautbeteiligung und der peripheren Arthritis. Die Subgruppe mit hohen TLS-Ausgangswerten beinhaltete zu Baseline einen höheren Anteil von Patienten mit moderater bis schwerer Nagelpsoriasis (61,6% vs. 16,6% mit niedrigem TLS zu Baseline), Daktylitis (43,9% vs. 29,0%) und Enthesitis (24,6% vs. 14,3%). Der Wert des Baseline-TLS war signifikant korreliert mit Nagelpsoriasis, der globalen Einschätzung des Arztes zur Krankheitsaktivität und mit der begleitenden Therapie mit Methotrexat (MTX) (r<0,0001). Alle drei
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Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
TLS-Subgruppen zeigten unter ADA Verbesserungen in der Haut- und Gelenkmanifestation. Die Reduktion des TLS war ausgeprägter in Patienten mit hohem Ausgangs-TLS, also mit schwerer Hautbeteiligung und in den Patienten, die eine Begleittherapie mit MTX aufwiesen. Hohe Body-Mass-Indices (BMI) konnten signifikant zu einem zeitlich verzögerten therapeutischen Ansprechen der Hautbeteiligung assoziiert werden. Schlussfolgerung. Die Schwere der Hautmanifestation ist nicht mit der Schwere der peripheren Gelenkbeteiligung der PsA assoziiert. Patienten mit milder Psoriasis können daher vergleichbare muskuloskeletale Beteiligungen aufweisen wie solche mit schwerer Hautmanifestation. Im Trend zeigt sich eine höhere Hautaktivität assoziiert mit einem höheren Anteil an schwerer Nagelpsoriasis, Daktylitis und Enthesitis. Die Wirksamkeit von ADA zeigt sich unabhängig von den Ausgangswerten vor Einleitung der Behandlung.
F. Behrens1, M. Köhm1, D. Thaci2, B. Krummel-Lorenz3, G. Greger4, B. Wittig5, H. Burkhardt6 1 CIRI am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Rheumatologie, Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology IME, Project Group Translational Medicine & Pharmacology TMP, Frankfurt/ Main, 2Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Dermatologie/ Venerologie, Frankfurt/Main, 3Endokrinologikum Frankfurt, Frankfurt/ Main, 4Abbott GmbH & Co.KG, Immunologie, Wiesbaden, 5Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, 6Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik II, Rheumatologie, Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology IME, Project Group Translational Medicine & Pharmacology TMP, Frankfurt/Main Einleitung. Während ein Teil der Patienten mit aktiver Psoriasis Arthritis (PsA) auf eine DMARD-Therapie oder zumindest auf den ersten TNF-Blocker suffizient ansprechen, zeigt sich eine Gruppe der PsA-Patienten refraktär auf sowohl die Therapie mit konventionellen DMARDs als auch auf TNF-Inhibitoren. Methoden. Es erfolgt eine Subgruppenanalyse einer multizentrischen, prospektiven Observationsstudie von Patienten mit PsA. Patientencharakteristika und Krankheitsaktivität von DMARD-Versagern (n=2588) werden mit denen von anti-TNF-refraktären Patienten (n=109) verglichen. Herangezogen wurden für diesen Vergleich Patientencharakteristika aus einer deutschen nichtinterventionellen Studie mit Adalimumab (ADA). Ergebnisse. Die Patienten beider Gruppen zeigen neben einer vergleichbaren Krankheitsdauer der PsA (9 vs. 10 Jahre Krankheitsdauer bei antiTNF-refraktären Patienten) auch ein vergleichbares mittleres Alter bei Einschluss in die nichtinterventionelle Studie (49,3 vs. 48,7 Jahre). Der Body-Mass-Index (BMI) zeigt sich ebenfalls vergleichbar (28,2 vs. 28,8 kg/m2). Patienten, die sich vor Einleitung einer ADA-Therapie auf mindestens zwei TNF-Blocker refraktär zeigten, weisen Unterschiede in der Krankheitsdauer der Hautmanifestation und bezüglich des Alters bei Krankheitsbeginn auf: anti-TNF-Versager weisen einen früheren Beginn der PsA bezüglich des Lebensalters auf (37,8 vs. 40,3 Jahre) und zeigen darüber hinaus sowohl einen früheren Beginn der Psoriasis (Alter bei Symptombeginn: 28,3 vs. 31,7 Jahre) als auch eine längere Krankheitsdauer (20,5 vs. 17,6 Jahre). Dagegen ist die muskuloskeletale Krankheitsaktivität in beiden Gruppen vergleichbar (Anzahl der geschwollenen Gelenke (SJC) 8,5 vs. 8,7, DAS28 4,74 vs. 4,71, Enthesitis 27,5 vs. 27,7%). Die Schwere der Hautmanifestation ist ausgeprägter in der Gruppe mit Biologika-Vortherapie [Target Lesion Score (TLS) 8,0 vs. 6,1, Body Surface Area (BSA) 11,2 vs. 8,9]. Außerdem konnte in dieser
Tab. 30 | SP-23 Observed data in patients as randomized 52-week results
APR20
APR30
Placebo/APR20
(% of patients) ACR20 ACR50 ACR70
(n=168) 63,0 24,8 15,4
(n=168) 54,6 24,6 13,8
Week 16 (EE; n=54) 48,9 22,7 2,3
Placebo/APR30 Week 24 (XO; n=23) 63,2 31,6 10,5
Week 16 (EE; n=53) 40,5 21,5 10,5
Week 24(XO; n=24) 65,2 39,1 21,7
EE Placebo patients with <20% reduction in swollen/tender joints re-randomized to apremilast at week 16; XO placebo patients with ≥20% reduction in swollen/tender joints at week 16 re-randomized to apremilast at week 24.
Gruppe eine stärkere humorale Entzündungsreaktion nachgewiesen werden (BSG 29,4 vs. 23,4 mm/h, CRP 18,8 vs. 13,9 mg/L). Schlussfolgerung. Es zeigen sich keine signifikanten Unterschiede in der Krankheitsaktivität der beiden Gruppen (vor Einleitung der ADATherapie nach DMARD- und nach anti-TNF-Versagen). Auch bei der Patientengruppe mit mehreren Vortherapien mit TNF-Inhibitoren können keine signifikanten Unterschiede in der Ausprägung der Erkrankung nachgewiesen werden. Im Trend wurde ein früheres Einsetzen der Haut- und Gelenkmanifestation sowie eine stärkere systemische Entzündungsreaktion in den Patienten mit vorheriger TNF-Therapie festgestellt werden, während die Dauer der Erkrankung und der BMI mit den Charakteristika der Patienten mit ausschließlicher DMARDVortherapie vergleichbar sind.
SP.23 Long-term (52-week) results of a phase 3, randomized, controlled trial of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis (PALACE 1) A. Kavanaugh1, P. Mease2, A. Adebajo3, J. Wollenhaupt4, A. Hu5, K. Shah6, R. Stevens5, J. Gomez-Reino7 1 UCSD, Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, La Jolla, United States of America, 2Swedish Medical Center and University of Washington, Seattle, United States of America, 3University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom, 4Schön Klinik Hamburg Eilbek, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Hamburg, 5Celgene Corporation, Summit, NJ, United States of America, 6Celgene, Drug safety, Warren, United States of America, 7 Hospital Clinico Universitario, Medical School, Universidad de Santiago de Compostela, Rheumatologie, Santiago de Compostela, Spanien Background. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, works intracellulary to modulate a network of pro- and anti-inflammatory mediators. The PALACE 1 study assessed the efficacy and safety of apremilast in patients with active psoriatic arthritis (PsA) despite prior DMARDs and/or biologics. Methods. Patients were randomized 1:1:1 to placebo, apremilast 20 mg BID (APR20), or apremilast 30 mg BID (APR30). At week 16, patients with <20% reduction from baseline in swollen/tender joint counts were required to be re-randomized (early escape) to APR20 or APR30 (placebo group), or remained on their initial apremilast dose. At week 24, all remaining placebo patients were re-randomized to APR20 or APR30 through week 52. Results. 504 Patients were randomized. At week 16, significantly more APR20 (31.3%; p=0.0140) and APR30 Patients (40.0%; p<0.0001) achieved an ACR20 vs placebo (19.4%). At week 52, all patients had a minimum 28 weeks of apremilast exposure. Response to apremilast was generally maintained over the treatment period. At week 52, ACR20 was achieved by 63.0% (APR20) and 54.6% (APR30) of patients (Table). Exposure-adjusted incidence rates for adverse events (AEs), severe AEs, and serious AEs were comparable between 0–24 and 0–52 weeks. The proportion of patients remaining on apremilast to week 52 who first reported the most common GI disturbances (e.g., diarrhea, nausea, and vomiting) after week 24 was low (ranging from 0.6–3% for APR20 and 0–1.8% for APR30). There were no clinically meaningful laboratory findings with exposure up to 52 weeks. No deaths beyond the 1 previously reported in
the 0–24 week period were observed in the 24–52 week period. No safety signals with respect to major cardiac events, malignancies, and opportunistic infections were observed, consistent with the 0–24 week period. No cases of lymphoma, tuberculosis, or tuberculosis reactivations were reported for the 52-week period (. Tab. 30). Conclusion. Apremilast administered to patients with PsA beyond 24 weeks continued to demonstrate meaningful clinical response. For patients who completed 52 weeks of the study, ACR20 response rates up to 65% were observed. Apremilast continued to be well tolerated with an acceptable longer-term safety profile.
Verschiedenes V.01 Zuverlässigkeit von Rheuma-Fremddiagnosen in der Begutachtung J. Hettfleisch1, L. Hettfleisch2 1 medexpert Begutachtung des Stütz- und Bewegungsapparates, Weiterstadt, 2Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität, Mainz Einleitung. In der privaten Berufsunfähigkeitsversicherung gilt ein ebenso hohes Beweismaß, wie in der Gesetzlichen Rentenversicherung oder im Schwerbehindertenrecht. Die jeweilige Gesundheitsstörung muss in einem der einschlägigen Diagnosewerke zu verschlüsseln sein (z. B. im ICD 10) und zudem mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit auch tatsächlich vorliegen. Im Sozialrecht spricht man in diesem Zusammenhang vom Vollbeweis. Rheumafremddiagnosen erfüllen derart hohe Anforderungen häufig nicht. Methoden. Es wurden die Daten von 100 fortlaufenden Probanden analysiert, die seit 2008 innerhalb eines Sozialgerichtsverfahrens mit einem fachärztlich-rheumatologisch vordiagnostizierten Rheumaleiden zur Begutachtung kamen. Es handelte sich um 62 Frauen und 38 Männer. Personen mit einem Fibromyalgiesyndrom waren ausgeschlossen. Ergebnisse. Die Rheumadiagnose konnte lediglich in 35% der Fälle bestätigt werden. Bei 62% ließ sich ein Rheumaleiden nicht mit einer an Sicherheit grenzenden Wahrscheinlichkeit erkennen. Drei Probanden hatten eine andere Rheumadiagnose, als jene, mit welcher sie vorab versehen worden waren. Besonders häufig (21 von 26 Vordiagnosen) waren eine seronegative chronische Polyarthritis bzw. eine Psoriasisarthropathie (14 von 20 Fällen) nicht zu bestätigen. Eine Kortisontherapie war kein Indiz für ein tatsächliches Rheumaleiden. Sie wurde 18-mal bei einer bestätigten, aber auch 16-mal bei einer unbestätigten Rheumadiagnose angegeben. Ähnlich unzuverlässig war der Gebrauch von Disease-Modifying-Drugs (DMARDS: 25 vs. 26). Lediglich der Einsatz von Biologicals sprach für ein tatsächliches Rheumaleiden. In immerhin 10 der 35 begründeten Rheumafälle wurde deren Gebrauch angegeben. Allerdings gaben auch drei Probanden an, TNF-α-Blocker einzunehmen, ohne dass sich bei Ihnen eine rheumatische Erkrankung eindeutig belegen ließ. Immerhin wiesen 13 der 35 bestätigten Fälle mit einer Rheumadiagnose einen erhöhten CRP-Wert von über 5 mg/l auf (. Tab. 31). Schlussfolgerung. Der Medizinische Sachverständige sollte in derartigen Fallkonstellationen Akteninhalt und Labordiagnostik besonders kritisch prüfen und dann eingehend abwägen, ob das geforderte Beweismaß erreicht wird. Dabei sind die Kriterien der einschlägigen Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts Tab. 31 | V-01 Nicht bestätigte Vordiagnosen Vordiagnose
Anzahl
Davon nicht bestätigt
Seronegative cP Psoriasisarthropathie Seropositive cP Spondylitis ankylosans Kollagenose SLE Polymyalgia rheumatica Reiter-Syndrom Sonstige
26 20 21 12 9 2 2
21 14 4 8 6 2 0
2 6
2 5
Fachgesellschaften für die jeweilige Gesundheitsstörung gewissenhaft abzuarbeiten (z. B. Aletaha et al. 2010 [1], Helliwell und Taylor 2005 [2] usw.). In Zweifelsfällen können die Bestimmung des CRP-Wertes oder die Medikamentenanamnese für eine Entscheidungsfindung hilfreich sein. Letztendlich beweisend für eine rheumatische Erkrankung sind im Einzelfall u. U. lediglich histologische Ergebnisse bzw. richtungweisende Bildbefunde (z. B. Larsen 1976 [3]). 1. (23.03.2013) Aletaha D, Neogi T et al (2010) Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. Arthritis And Rheumatism 62:2569–2581 2. (23.03.2013) Helliwell PS, Taylor WJ (2005) Classification and diagnostic criteria for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 64(Suppl II):ii3–ii8 3. (23.03.2013) Larsen, A (1976) The value of individual joints for radiologic assessment of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 5:119ff
V.02 Wie gefährlich sind Norovirusinfektionen bei Biologika- und DMARD-behandelten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen? Nachuntersuchung eines lokalen Ausbruchs und Vergleich mit einem Kontrollkollektiv C. Fiehn1, N. Miehle1 1 ACURA Rheumazentrum Baden-Baden, Baden-Baden Einleitung. Noroviren verursachen akute Gastroenteritiden und sind hochansteckend. Bei Transplantationspatienten wurden chronische Kolitiden mit persistierender Norovirusausscheidung und schweren Komplikationen beschrieben [1, 2]. Das Ziel der Arbeit war zu untersuchen, ob solche Verläufe auch bei immunsupprimierten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen auftreten. Methoden. Im Nov. 2012 erkrankten innerhalb weniger Tage 47 Patienten der Kliniken für Rheumatologie und der für Psychosomatik an akuter Gastroenteritis mit nachgewiesener Norovirusausscheidung im Stuhl. Nach 6 Wochen wurden diese angeschrieben und gebeten einen Fragebogen auszufüllen und eine Stuhlprobe einzusenden. 41 (Rücklaufquote: 87%) willigten ein. Ergebnisse. 24 der 41 Patienten litten an entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (Gruppe A, mittleres Alter 65,2±13,6 Jahre) mit den Diagnosen RA (n=15), AS (n=3), PsA (n=2), SLE (n=2), PMR (n=1), und Sjögren-Syndrom (n=1). Die übrigen 17 Patienten hatten psychosomatische Erkrankungen oder Fibromyalgie (Gruppe B, mittleres Alter 58,6±12,1 Jahre). 13 Patienten der Gruppe A waren mit Biologika (4-mal Rituximab, 3-mal Abatacept, 2-mal Tocilizumab, 2-mal Adalimumab, 1-mal Certilizumab, 1-mal Belimumab) und 16 mit DMARD (8-mal MTX, 3-mal LEF, 1-mal AZA, 1-mal CiA, 1-mal CQ, 1-mal HCQ) behandelt. Die mittlere Prednisondosis lag bei 8,2±5,6 mg/d. Nach Abklingen der akuten GI-Symptomatik wurde die o. g. Medikation jeweils fortgeführt. Die fast immer stark ausgeprägten Symptome der Gastroenteritis verschwanden in beiden Gruppen nach 2–3 Tagen spontan. Es fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (. Tab. 32). Acht bzw. 4 der Patienten in Gruppe A und B erhielten i.v.-Volumen-
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Tab. 32 | V-02 Klinische Symptomatik und mikrobiologische Persistenz der Norovirusinfektion bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen behandelt mit Biologika, DMARD und/oder Prednison (Gruppe A) bzw. der Kontrollgruppe (Gruppe B) Beeinträchtigung (1–10) Max. Anzahl Erbrechen/Tag Max. Anzahl Durchfall/ Tag Koliken und Bauchschmerzen Symptomdauer (Tage) Norovirus i. St. nach 7 Wochen
Gruppe A (n=24)
Gruppe B (n=17)
7,5±3,4
8,4±2,4
3,6±3,1
3,9±4,5
4,8±4,5
4,3±3,9
14 (58%)
14 (82%)
2,6±2,0 0/24
2,2±1,4 0/17
i. St. im Stuhl.
substitution. Der Verlauf war kompliziert durch ein Vorhofflimmern und ein Mallory Weiss-Syndrom in Gruppe A und je ein Anstieg der Kreatininwerte i. S. über 20% in jeder Gruppe. 5 bzw. 4 der Patienten in Gruppe A und B (21 bzw. 24%) hatten nach 6 Wochen noch GI-Symptome (Meteorismus und Stuhlgangunregelmäßigkeiten), bei allen war der Stuhltest auf Noroviren jedoch negativ. Schlussfolgerung. Norovirusinfektionen gehen mit einer erheblichen subjektiven Beeinträchtigung einher. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe scheint die Erkrankung aber unter Biologika- oder DMARDTherapie nicht schwerer oder länger zu verlaufen. Eine anhaltende Norovirusausscheidung wurde nicht nachgewiesen. 1. Westhoff TH et al (2009) Chronic norovirus infection in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 24:1051–1053 2. Schwartz S et al (2011) Norovirus gastroenteritis causes severe and lethal complications after chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. Blood 117:5850–5856
V.03 Dosierung und Behandlung von Patienten mit Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) mit Canakinumab F. Hofer1, T. Endres1, B. Kortus-Götze2, N. Blank3, E. Weißbarth-Riedel4, C. Schütz5, T. Kallinich6, K. Krause7, C. Rietschel8, G. Horneff9, J. KümmerleDeschner1 1 Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Tübingen, 2Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Nephrologie, Marburg, 3Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 4Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Kinder- und Jugendrheumatologie, Hamburg, 5Universitätsklinikum Ulm, Pädiatrie, Ulm, 6Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Sektion Rheumatologie, Berlin, 7Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Dermatologie, „Allergie-Centrum Charité“, Berlin, 8Clementine Hospital Frankfurt, Kinderklinik, Frankfurt/Main, 9Asklepios Klinik Sankt Augustin, Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, St. Augustin Einleitung. Canakinumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-1β und in Europa für die Behandlung von CAPS zugelassen. Empfohlen wird eine Dosierung von 150 mg (>40 kg) oder 2 mg/kg bei 15–40 kg Körpergewicht alle 8 Wochen. Diese Dosierung ist bei manchen Patienten nicht ausreichend, vor allem nicht bei Kindern und Patienten mit einem schweren Phänotyp [1]. In dieser Studie wurde der Effekt von Canakinumab unter im klinischen Alltag gebräuchlichen Dosierungen bei Patienten mit CAPS untersucht. Alter,
Mutationstyp und klinisches Bild standen bei der Frage nach einer Dosisanpassung im Vordergrund. Methoden. In diese multizentrische nationale Beobachtungsstudie wurden CAPS-Patienten einbezogen, wenn sie mindestens zwei Dosen Canakinumab erhalten hatten. Die erhobenen Daten umfassten demographische Angaben, Daten zur Behandlung, zur Krankheitsaktivität und zu den Entzündungsparametern SAA, CRP, BSG und IL-6. Das Ansprechen auf Therapie wurde mittels Erhebung von CAPS-Aktivitäts-Scores sowie Bestimmung von CRP- und SAA-Spiegel überprüft. Ergebnisse. Die untersuchte Kohorte umfasste 68 CAPS-Patienten. Zu Beginn der Behandlung waren 27 Patienten minderjährig, der Median lag bei 25,4 Jahren. Die häufigsten Mutationen waren R260W, A439V, E311K, V198M, Q703K und die meisten der untersuchten Patienten zeigten einen MWS oder FCAS/MWS Phänotyp. Im Durchschnitt wurden die Patienten 855 Tage behandelt Bei 57% (n=39) konnte ein vollständiges Ansprechen der Therapie bis zur nächsten geplanten Dosis von Canakinumab erzielt werden, 34% (n=23) erreichten Teilremission. Bei Behandlung mit Standardtherapie erreichten 34% (n=21) Vollremission. Bei 44% (n=30) aller Patienten musste entweder die CanakinumabDosis oder die Frequenz der Applikation erhöht werden (2/3 Patienten mit NOMID und 3/4 mit MWS/NOMID). Zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden registriert (ernste Infektion und Osteonekrose). Ansonsten traten milde unerwünschte Ereignisse hauptsächlich in Form von Entzündungen des oberen Respirationstrakts auf. Schlussfolgerung. Die meisten CAPS-Patienten erreichen unter Canakinumab eine vollständige Remission. Allerdings benötigen fast 50% der Patienten eine Dosisanpassung gegenüber dem Standard-Protokoll. Die Dosiserhöhung wurde ohne Steigerung der Rate unerwünschter Ereignisse gut vertragen. 1. Kuemmerle-Deschner JB et al (2011). Ann Rheum Dis 70:2095–2102
V.04 Humorale Immundefizienz unter Steroidtherapie C. Wirsum1, K. Warnatz1, C. Glaser2, T. Neß3, S. Gutenberger1, B. Keller1, S. Unger1 1 Universitätsklinikum Freiburg, Centre of Chronic Immunodeficiency, Freiburg i. Br., 2Universitätsklinikum Freiburg, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg i. Br., 3Universitätsklinikum Freiburg, UniversitätsAugenklinik, Freiburg i. Br. Einleitung. Bestimmung der Prävalenz und des Charakters humoraler Immundefizienz unter Steroidtherapie und deren Abgrenzung zu primären Formen der Antikörperdefizienz. Methoden. Von 36 Patienten mit Riesenzellarteritis (RZA) oder Polymyalgia rheumatica (PMR) unter Steroidtherapie und von 36 bzgl. Alter und Geschlecht angepassten Kontrollpersonen wurden in einer Querschnittsuntersuchung nephelometrisch Serumimmunglobuline und mittels Durchflusszytometrie B-und T-Zell-Subpopulationen im Blut untersucht. Daten zu früheren Immunglobulin-Messungen, zur Steroidtherapie, einer begleitenden Methotrexat-Therapie und der Infektanfälligkeit wurden retrospektiv anhand der Patientenakte und eines Fragebogens erfasst. Ergebnisse. Bei 21/36 Patienten wurde unter Steroidtherapie ein Abfall einer oder mehrerer Serumimmunglobulin-Klassen unter den Referenzbereich beobachtet: Isoliert IgG (13), IgA (0) und IgM (2); IgG/IgA (2); IgG/IgM (4). Im zeitlichen Verlauf zeigte sich bei 14/36 Patienten nach einem initialen Abfall der Immunglobulin-Werte eine Stabilisierung auf niedrigerem Niveau oder eine teilweise Erholung. Dauerhaft erniedrigt über den Beobachtungszeitraum blieben IgG Werte bei 8/36 Patienten. Die Zahl der Lymphozyten war bei Patienten anteilig wie absolut (p<0,0001; p=0,0015) und für B-Zellen absolut (p=0,0432) im Vergleich zu Kontrollen erniedrigt. Unter den B-Zell-Subpopulationen waren insbesondere naive und transitionale B-Zellen betroffen (anteilig: p=0,0219; p<0,0001/absolut: p=0,0043; p=0,0002), während Gedächtnispopulationen nur unwesentlich verändert waren. Die Zahl
der T-Zellen war anteilig wie absolut erniedrigt (p=0,0388; p=0,0007), die der CD4-T-Zellen nur absolut (p=0,0075). Naive CD4-T-Zellen waren anteilig erhöht (p=0,0293), regulatorische CD4-T-Zellen anteilig wie absolut verringert (p=0,0456; p=0,0002). Bei CD8-T-Zellen fielen signifikante Abfälle der Absolut-Werte von Central-Memory-Zellen (p=0,0285), Effektor-Memory1 -und 4-Zellen (p=0,0004; p=0,0072) auf. Signifikante Korrelationen der anteiligen zellulären Parameter mit der kumulativen Steroiddosis gab es für B-Zellen (Pearson r=−0,4295; p=0,0089) und T-Zellen (Pearson r=0,4391; p=0,0074). Eine erhöhte Infektanfälligkeit der Patienten wurde retrospektiv nicht beobachtet. Schlussfolgerung. Unter hohen Steroiddosen entwickeln 58,3% der RZA/ PMR-Patienten eine Hypogammaglobulinämie, die bei 33,3% reversibel ist. Monitoring von Serumimmunglobulinen ist deswegen vor allem in Phasen hoher Steroiddosen sinnvoll. Die kumulative Dosis scheint keinen wesentlichen Effekt auf die Ausprägung einer Hypogammaglobulinämie zu haben. Die Hypogammaglobulinämie unter Steroidtherapie geht nicht mit einem Verlust von B-Zell-Gedächtniszellen einher und lässt sich somit von vielen Formen der Antikörpermangelsyndrome unterscheiden.
V.05 Tocilizumab als therapeutische Option bei chronisch rezidivierender Polychondritis F. Proft1, A. Hammitzsch1, H. Schulze-Koops1, C. Dechant1 1 Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Rheumaeinheit, München Einleitung. Die chronisch rezidivierende Polychondritis ist eine seltene autoimmun vermittelte Erkrankung, die zu entzündlichen Veränderungen knorpeliger Strukturen führt und somit eine Beteiligung der Nase, der Ohren, der Gelenke und der Trachea bedingen kann. Zur Therapie der Erkrankung werden meist Steroide und Basistherapeutika – wie MTX, Azathioprin und Leflunomid – oder Dapson eingesetzt. Zum Einsatz von Biologika liegen einzelne inkonsistente Fallberichte vor, wobei die stärkste Datenlage zur Therapie mit Infliximab existiert. Methoden. Es wird der Fall eines 73-jährigen Patienten mit der histologisch gesicherten Diagnose einer chronisch rezidivierenden Polychondritis mit Beteiligung der Ohren, des Larynx und der Nase berichtet, bei dem unter einer Tocilizumab-Monotherapie eine anhaltende klinische und laborchemische Remission beobachtet werden konnte. Zusätzlich werden die Ergebisse einer Pubmed-Literatursuche zur Behandlung der chronisch rezidivierenden Polychondritis mit Tocilizumab dargestellt. Ergebnisse. Bei dem Patienten kam es nach Diagnosestellung im September 2011 durch eine Prednisolontherapie (initial 1 mg/kg KG) zunächst zu einer Rückbildung von initialen Ohrschwellungen und einer Normalisierung der systemischen Entzündungsparameter, aber auch zu einer Entgleisung eines bestehenden Diabetes mellitus. Unter der Steroidreduktion traten im Verlauf erneut Ohrschwellungen, Heiserkeit, Nasenschmerzen und erhöhte systemische Entzündungsparameter auf. Eine im Dezember 2011 zusätzlich begonnene Azathioprin-Therapie führte nur zu einem partiellen Ansprechen und musste im Dezember 2012 wegen Blutbildveränderungen abgebrochen werden. Bei relativen Kontraindikationen gegen MTX und TNF-Blocker (chronische Niereninsuffizienz bei Z. n. Nierenzell-Ca) wurde eine Therapie mit Tocilizumab 8 mg/kg KG i.v. alle 4 Wochen eingeleitet. Bereits nach dem ersten Tocilizumab-Zyklus kam es zu einer bis zuletzt anhaltenden klinischen Besserung sowie einer Normalisierung der systemischen Entzündungsparameter, so dass auch die Steroidtherapie im Verlauf beendet werden konnte. Die Literaturrecherche ergab zwei Fallberichte mit insgesamt drei mit Tocilizumab behandelten Patienten mit chronisch rezidivierender Polychondritis (Narshi C. et al., Rheumatology 2012, 51;952 and Kawai M. et al; Rheumatology 2009;48:318). Alle drei Patienten waren umfangreich vorbehandelt und zeigten ein gutes klinisches Ansprechen auf die nachfolgende Therapie mit Tocilizumab.
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Abstracts Schlussfolgerung. Tocilizumab ist eine therapeutische Option zur Behandlung von Patienten mit einer chronisch rezidivierenden Polychondritis, wenngleich die Anzahl der bisher behandelten Patienten noch gering ist.
V.06 IgG4-assoziierte Systemerkrankung als Differenzialdiagnose des Sjögren-Syndroms O. Gadeholt1, E. Geißinger2, M. Schmalzing1, E. Scharbatke1, H. Tony1 1 Universitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Würzburg, 2Universitätsklinikum Würzburg, Institut für Pathologie, Würzburg Einleitung. Die IgG4-assoziierte Systemerkrankung (IgG4 related disease, IgG4-RD) ist als eigenständiges Krankheitsbild definiert. Die Diagnose wird durch eine Kombination klinischer, laborchemischer und histopathologischer Kriterien gestellt. Prävalenzdaten gibt es nur aus Japan (0,8/100.000 Einwohner). IgG4-RD manifestiert sich in drüsigen Organen, Lymphknoten oder Retroperitoneumii. 20% der Patienten sind ANA positiv, ENA sind nur in Einzelfällen nachweisbar. Die Abgrenzung zum primären Sjögrensyndrom ist deshalb wichtig. Ziel dieser Untersuchung war es, den Anteil von IgG4-RD in einem Kollektiv mit der Diagnose eines Sjögrensyndroms zu untersuchen. Methoden. Wir evaluierten 112 Patienten, bei denen die Diagnose „Sjögren-Syndrom „ gestellt wurde und keine weitere rheumatologische Erkrankung vorlag. Patienten mit negativen ENA wurden (n=23) weiter auf IgG4-RD mittels Abdomen- und Halssonographie einschließlich der Speicheldrüsen, Serum-IgG4 sowie die Ratio IgG4/IgG untersucht. Alle verfügbaren histopathologischen Präparate wurden reevaluiert. Ergebnisse. 17/23 Patienten konnten weiter untersucht werden (73%). Bei einem Patienten (6%) konnte eine IgG-4-RD gesichert werden (Autoimmunpankreatitis Typ 1, IgG4 i. S. erhöht). Bei einem Patienten (6%) war die Diagnose wahrscheinlich. Bei diesem Patienten fanden sich klinisch eine Sialadenitis, eine Episkleritis und eine interstitielle Nephritis. Laborchemisch zeigte sich eine relative IgG4-Erhöhung. Histopathologisch waren in der Gll. submandibularis und lacrimalis bei insgesamt leichter Plasmazellvermehrung einzelne Plasmazellen IgG-positiv (IgG-PZ), ein Großteil dieser wiederum IgG4-positiv (IgG4-PZ). Das Verhältnis IgG4-PZ/IgG-PZ betrug >40%, Der empfohlene Cut-off von 10 IgG4-PZ/HPF ii wurde jedoch nicht erreicht. In der Nierenbiopsie fanden sich IgG4-PZ diffus sowie in kleinen Clustern unterhalb des Cut-offs (<6 IgG4-PZ/HPF). Der Patient wurde zum Zeitpunkt der Biopsieentnahmen mit Steroiden und MMF behandelt. Bei 3 Patienten (18%) konnten SS-A und/oder SS-B nachgewiesen werden. Diese wurden als primäres Sjögrensyndrom klassifiziert. Bei den restlichen Patienten konnte keine eindeutige Diagnose gestellt werden. Schlussfolgerung. IgG4-RD ist eine relevante Differenzialdiagnose zum primären Sjögren-Syndrom. Eine Reevaluation von Patienten ohne eindeutigen Serostatus scheint empfehlenswert, da die Diagnose einer IgG4-RD ein unterschiedliches therapeutisches Vorgehen impliziert.
V.07 Assessment of the immune response to novel Anti-IL-17A antibody, secukinumab, after intravenous and subcutaneous application in healthy subjects and patients U. Klein1, F. Kolbinger1, E. Liang1, B. Vogel1, G. Bruin1, P. Lloyd1 Novartis Institutes for BioMedical Research, Basel, Schweiz
1
Background. Secukinumab (AIN457) is a new fully human monoclonal antibody (mAb) targeting IL-17A for the treatment of inflammatory diseases. Administration of mAbs can be associated with immunogenicity via the induction of anti-drug antibodies (ADAs). ADAs can lead to unwanted clinical consequences, such as loss of exposure, loss of
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efficacy due to altered pharmacokinetics and/or functional neutralization and, in the worst case, anaphylactic reaction and immune complex diseases. The assessment of ADA formation is therefore a critical component in the assessment of biotherapeutic safety. Methods. The immunogenicity assessment strategy for secukinumab follows a three-tiered approach. First, samples are analyzed for presence of ADA in a screening assay which takes a 5% false-positive rate into account. In a second step, screening assay positive samples are tested in a confirmatory assay that identifies true positive responses. Finally, true immunogenicity-positive samples are quasi-quantified via titration. A Biacore-based assay was used during the early stages of the secukinumab program, and an MSD-based bridging assay was applied during the later stages of the program. In addition, pharmacokinetics and clinical efficacy as well as safety data are also evaluated. Samples to assess immunogenicity were obtained from 1582 individual subjects encompassing 18 clinical studies in different indications during treatment and during follow-up. Dosing regimens included single doses such as 25 mg subcutaneously in psoriasis patients as well as multiple 7×10 mg/kg doses intravenously in MS patients over a six-month period. Results. None of the subjects tested for immunogenicity developed sustained ADAs. In total, 4 subjects met the definition of treatment-related, transient positive immunogenicity showing low ADA titers. None of these subjects had evidence of loss of efficacy, deviating PK behavior or reported anaphylactic reaction or immune complex disease. Conclusion. Based on the available data, secukinumab appears to carry a low risk of immunogenicity. In the very few transient immunogenicitypositive patients identified so far, there has been no indication of altered pharmacokinetics or loss of efficacy, and no adverse event that could be linked to immunogenicity has been detected. More data from the ongoing phase 3 studies are required to strengthen this encouraging finding in a larger patient population.
V.08 Risikofaktoren für eine AA-Amyloidose bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und bei der idiopathischen AA-Amyloidose N. Blank1, P. Lohse2, U. Hegenbart3, J. Beimler4, H. Lorenz5, S. Schönland6 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Rheumatologie und Amyloidosezentrum, Heidelberg, 2Labor Blessing und Partner, Molekulargenetik, Singen, 3 Universitätsklinikum Heidelberg, Amyloidosezentrum, Heidelberg, 4 Universitätsklinikum Heidelberg, Nephrologie, Heidelberg, 5Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 6Universitätsklinikum Heidelberg, Hämatoonkologie und Amyloidosezentrum, Heidelberg Einleitung. Eine AA-Amyloidose kann bei jeder chronisch-entzündlichen Erkrankung als Sekundärerkrankung auftreten. In einigen Fällen kann keine Grunderkrankung festgestellt werden. Über Risikofaktoren bei deutschen Patienten ist bisher wenig bekannt. Methoden. Im Amyloidosezentrum des Universitätsklinikum Heidelberg hatten sich zwischen 2007 und 2013 insgesamt 29 Patienten mit einer histologisch gesicherten AA Amyloidose vorgestellt. Patienten mit autoinflammatorischen Syndromen (FMF, CAPS, TRAPS, HIDS) wurden in dieser Studie nicht aufgenommen. Klinische und epidemiologische Daten, sowie Akute-Phase-Proteine (CRP und SAA) und der SAA-Polymorphismus wurden analysiert. Ergebnisse. Bei 29 Patienten mit einer gesicherten AA-Amyloidose war bei 19 Patienten (65%) eine entzündlich-rheumatische Erkrankung bekannt. Bei 10 Patienten (35%) mit einer idiopathischen AA Amyloidose konnte anamnestisch keine Grunderkrankung erhoben werden, die Patienten waren beschwerdefrei bis zum Beginn der Amyloidose. Alle Patienten mit AA Amyloidose hatten eine Nierenbeteiligung mit einer signifikanten Proteinurie. Die rheumatische Erkrankung war im Mittel (±SD) über 20,4 Jahre (±12 Jahre) bekannt. Bei den Rheumapatienten wurde die Amyloidose im Alter von 51,6 (±17) Jahren diagnostiziert. Bei der idiopathischen Amyloidose wurde die Erkrankung im Alter von
63,0 Jahren (±14,2) Jahren diagnostiziert. Der SAA-Typ 1.1+1.1 kommt in der Bevölkerung in ca. 30% aller Menschen vor und wurde in 28 von 29 Patienten (96,6%) nachgewiesen. Schlussfolgerung. Eine chronisch-entzündliche Erkrankung, ein höheres Lebensalter und der SAA1.1+1.1-Genotyp stellen Risikofaktoren für die Entwicklung einer AA-Amyloidose dar.
V.09 Aktive Myositis – auch ohne CK-Erhöhung K. Stockdreher1, W. Flaig1, M. Hesse2, C. Schorn1, A. Schwarting3 1 ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach, 2Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Bad Kreuznach, 3Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Einleitung. 77-jährige Patientin, 2002 erstmals Hautausschlag, Schwäche und Schmerzen der proximalen Extremitätenmuskulatur, CK-Erhöhung bis 700 U/L. Steroidtherapie, Symptombesserung. 2005 hochtitrige ANA und SS-A-Antikörper. Verlauf. Mehrere Episoden muskulärer Schwäche der Beine, weniger ausgeprägt der Arme, starke diffuse Schwellung der Hände, RaynaudSyndrom, Arthritis (MCP, PIP), Exanthem. 2005 Histologie: Myositis mit lymphozytären Iniltraten, passend zu autoimmuner Genese. 9/2012 Schub mit Schwäche der Oberschenkelmuskulatur, Exanthem an Brust, Rücken und Oberarmen. 50 mg Prednisolon, klinische Besserung, nach Reduktion auf 10 mg erneute Verschlechterung. Gehen zuletzt nur mit Rollator möglich, Schwierigkeiten beim Aufstehen aus dem Sitzen und Treppensteigen. CK im Normbereich, GPT (56 U/l) leicht ansteigend. Befunde. Reduzierter AZ. Disseminierte Hautrötung oberer Rücken, Dekolleté und Oberarme. Keine aktive Arthritis. Kraftgrad 3–4/5 der Kniestrecker, Hüftbeuger- und -strecker. Kapillarmirkoskopie: Ektasien mehrerer Fingern, passend zu Polymyositis. Hautbiopsie: lichenoide lymphozytäre Infiltrate, vereinbar mit subakut kutanem SLE. MRT der Oberschenkel: Ausgedehnte Myositis der Oberschenkelmuskulatur, kräftige Aktivitäts- und Chronizitätszeichen und bereits fortgeschrittene Atrophie. Labor: BSG 8 mm nW (1. Std), CRP normal, LDH 233 U/l (n 135–214), GPT und CK mehrfach im Normbereich, Myoglobin im Normbereich. ANA 1:640, feingranuläres Muster, dsDNA nicht nachweisbar, SS-A>100 (n: <12,5 U/l), SS-B 46,7 (n: <12,5 U/l); SM, RNP, SCl70, Jo-1 negativ. Komplement C3 und C4 im Normbereich. Diagnose. Myositis bei Overlap-Syndrom. Therapie und Verlauf. MRT: erneuter Schub der Myositis. Unter hoch dosierter Prednisolontherapie kam es zur Kraftverbesserung und Besserung des Hautbefundes. Einleitung einer immunsuppressiven Therapie mit Azathioprin. Diskussion. Die CK gilt bei der Myositis als relativ spezifischer und sensitiver Laborparameter und wird bei der Diagnose und zur Therapiekontrolle verwendet. In 5 bis 10% der Fälle mit aktiver Myositis ist die CK nicht erhöht. Ursächlich werden eine fortschreitende Muskelatrophie oder eine Cortisontherapie diskutiert. Außerdem bestehen Hinweise, dass die CK bei verschiedenen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (u. a. RA, Kollagenosen) erniedrigt ist, so dass insbesondere bei Myositiden im Rahmen einer Kollagenose die CK normal sein kann. Auch bei höherem Lebensalter wird eine niedrigere CK trotz aktiver Myositis beschrieben. Bei klinischem Verdacht auf Aktivität kann ein MRT der Muskulatur zur Diagnose führen. Bei unserer Patientin lag eine ausgeprägte Muskelatrophie vor, zusätzlich bestand die Myositis im Rahmen einer Kollagenose.
V.10 Bioresorbierbare Magnesiumlegierung zeigte keine negativen Effekte auf die Synovialmembran des Kniegelenks im Kaninchenmodell J. Diekmann1, M. Ezechieli1, C. Becher1, R. Schavan2, A. Lucas2, P. Helmecke3, H. Windhagen1 1 Medizinische Hochschule Hannover, Orthopädie, Hannover, 2Syntellix AG, Hannover, 3Institut für Fertigungstechnik und Werkzeugmaschinen, Leibniz Universität Hannover, Garbsen Einleitung. Derzeit werden zur operativen Fixierung des rupturierten vorderen Kreuzbandes Interferenzschrauben aus Titan oder bioresorbierbaren Polymeren eingesetzt. Die Nachteile bei bioresorbierbaren Polymeren sind häufig Fremdkörperreaktionen und Entzündungen der Synovialmembran, welche den Erfolg der Operation erheblich verringern. Magnesiumlegierungen sind eine vielversprechende Alternative, da diese einerseits resorbierbar sind und als biokompatibel gelten und ihnen außerdem eine osteokonduktive Wirkung zugeschrieben wird. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen der Korrosionsprodukte der eingesetzten Magnesiumlegierung (MAGNEZIX®, Syntellix AG) auf die Synovialmembran des Kniegelenks zu untersuchen. Aufbauend auf den Ergebnissen dieses Versuches wird in einer Folgestudie die Testung mit einer Interferenzschraube erfolgen. Methoden. Als Versuchstiere dienten 36 weibliche Kaninchen der Rasse New Zealand White. Die Tiere wurden in 3 Gruppen mit unterschiedlichen Implantationszeiten (1, 4, 12 Wochen) unterteilt, mit jeweils 12 Tieren in jeder Gruppe. Bei jedem Tier wurde in den linken Femur interkondylär ein Pin implantiert. 6 Tiere jeder Gruppe bekamen einen Magnesiumpin implantiert und die anderen 6 Tiere einen Titanpin als Kontrollgruppe. Jeweils prä- und postoperativ wurden Röntgenaufnahmen angefertigt. Am Ende der Versuchsdauer wurden beide Kniegelenke punktiert und Gewebeproben von der Synovialmembran der Kniegelenke entnommen. Die Proben wurden histopathologisch untersucht und mittels semiquantitativem Score ausgewertet. Ergebnisse. Röntgenologisch und klinisch wurden keine Gasansammlungen während der Implantationszeit beobachtet. Sowohl in der Magnesiumgruppe als auch in der Titangruppe traten histopathologisch Veränderungen der Synovialmembran auf, welche sich in einer geringgradigen Verbreiterung der synovialen Deckzellschicht manifestierten. Es traten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Implantatgruppen auf. Schlussfolgerung. Histopathologie, klinische und röntgenologische Untersuchungen zeigten keine pathologischen Veränderungen, weder in der Kontrollgruppe noch in der Magnesiumgruppe. Die zu Beginn vorliegende geringgradige Synovialitis trat bei beiden Gruppen in gleichem Maße auf und ist auf den traumatischen Eingriff im Sinne einer posttraumatischen Entzündungsreaktion zurückzuführen. Es kam im Verlauf der Implantationszeit zu einem Abklingen der Entzündungsreaktionen und einer Regeneration der Synovialmembran in beiden Gruppen ohne signifikante Unterschiede. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen eine gute Biokompatibilität und Verträglichkeit der eingesetzten Magnesiumlegierung in Bezug auf die Synovialmembran.
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Abstracts V.11 Interdisziplinäres Vorgehen beim Patienten mit IgG4-assoziiertem Morbus Mikulicz K. Triantafyllias1, N. Karaiskaki2, T. Hansen3, P. Galle4, A. Schwarting5 1 Universitätsklinikum Mainz, Rheumatologie, Mainz, 2Universitätsklinikum Mainz, Hals-, Nasen-, Ohrenklinik und Poliklinik, Mainz, 3Johannes-Gutenberg-Universität, Institut für Pathologie, Mainz, 4Johannes-Gutenberg-Universität, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Mainz, 5Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Einleitung. Das klinische Bild einer vergrößerten Glandula submandibularis und/oder einer vergrößerten Glandula lacrimalis führt häufig zu differenzialdiagnostischen Schwierigkeiten. Rheumatologischerseits soll ein Sjögren-Syndrom ausgeschlossen werden, insbesondere bei Patienten, die über Xeropthalmie und Xerostomie über mehr als 3 Monate klagen. Methoden. 50-jähriger Patient stellte sich zur Abklärung einer beidseitigen submandibulären Schwellung vor. Die Schwellung habe seit 4–5 Monaten schleichend zugenommen. Zusätzlich habe sich kurz danach eine beidseitige Augenrötung mit Trockenheitsgefühl entwickelt. Die sonographische Kontrolle des Halses ergab zwei unklare Raumforderungen im Bereich der linken Glandula submandibularis sowie multiple vergrößerte Lymphknoten beidseits. Die durchgeführte Feinnadelaspiration ergab den Verdacht auf eine Adeno-Ca-Metastase. Das CT-Hals, -Thorax und- Abdomen zeigte suspekte zervikale Lymphknoten in der Umgebung beider Glandulae submandbulares (Level 1 links, Level 2 beidseits und Level 3 rechts). Zur weiteren Abklärung erfolgten eine Exstirpation der linken Glandula submandibularis und der submandibulären Lymphknoten, eine selektive Neck-Dissection und eine Panendoskopie. Laborchemisch war eine leichte CRP-Erhöhung, eine leichte Leukozytose und eine normochrome und normozytäre Anämie aufgefallen. Die Autoimmunparameter (ANA, ENA, cANCA, pANCA, anti-PR3, anti-MPO, RF, CCP-AK, ds-DNS-AK und Complement C3 und C4) lagen im Normbereich. Normal waren initial auch die Immunglobuline -A, -G (mit Subklassen), –M und –D. Ergebnisse. Ein malignes Lymphom wurde ausgeschlossen. Die immunhistochemische Untersuchung der Glandula submandibularis zeigte eine CD20-Positivität bei Negativität für Bcl-2. Bcl-2 war hingegen positiv im Bereich der Mantelzone, dort waren auch CD3-positive Abschnitte nachzuweisen. IgG4 wurde abschnittsweise stark positiv detektiert (>75/HPF). Nach Gabe von Glucocortikoiden konnte ein Rückgang der Augenrötung und eine Größenregredienz der rechtsseitigen submandibulären Schwellung beobachtet werden. Schlussfolgerung. In Zusammenschau der Befunde lag eine IgG4-positive chronisch-follikuläre und sklerosierende Sialadenitis vor. Bei diesem histologischen Bild kommen ein Küttner Tumor sowie ein IgG4-assoziierter Morbus Mikulicz in Frage. Da es hier um einen Befall beider Glandulae submandibulares und offenbar um eine zusätzliche Augenbeteiligung (Keratokonjuktivitis Sicca beschrieben/Dakryoadenitis?) handelt, würden wir die Diagnose eines Morbus Mikulicz favorisieren. Die Diagnose konnte nach der engen Zusammenarbeit von Rheumatologen, HNO-Ärzten und Pathologen gestellt werden.
V.12 iSyMind – wissenschaftlicher Hintergrund einer potenziellen höchst effektiven Methode, um phobische Angst und Ekel bei MTX-Applikation zu reduzieren H. Kötter1, E. Ostermeier2, H. Tony2, R. Pfister1 1 iSyMind Institut, Gießen, 2Universitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Würzburg Einleitung. MTX induziert oft phobische Angst und schweren Ekel vor MTX, was zum Abbruch der Behandlung führt. Unsere Forschung
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zeigt, dass diese Effekte durch Übelkeit und Erbrechen zum Beginn der Behandlung klassisch konditioniert werden. Da MTX die StandardDMARD-Therapie und der wichtigste Partner für Biologika ist, stellt die Kontinuität der MTX Behandlung einen hohen medizinischen Bedarf dar. Neurointrinsic Mind Modulation and Synchronization (iSyMind), ein neues neuropsychologisches Behandlungsverfahren scheint das Potenzial zur wirksamen Reduzierung relevanter MTX Nebenwirkungen in einer One-session-Therapie zu haben. Methoden. Die Entwicklung von iSyMind umfasst aktuelle neurowissenschaftliche Erkenntnisse aus Neuropsychologie, kognitiver Psychologie, Neuroimaging und Psychotherapieforschung. Wir vermuten, dass iSyMind extrinsische und intrinsische Gedächtnisprozesse durch Triggerung der ZNS Regionen moduliert, die im Zusammenhang mit dem maladaptiven pathologischen Reiz-Reaktions-Verhalten stehen. Die gleichzeitige Stimulation von Emotionen, Kognitionen und Sinnesreizen resultiert in der Entkopplung hierarchischer Urteilsprozesse in neuronalen Netzen, die vor allem im präfrontalen Kortex und mesolimbischen Systems lokalisiert und eng verknüpft sind. iSyMind modifiziert die inadäquaten Kontextualisierungen, vermutlich in Form einer Plastizitätsveränderung durch Veränderung der Gewichtung synaptischer Verbindungen. Die Veränderung der Kognitionen, Emotionen, und somatisch-vegetativen Reaktionen führt zu einer Neubewertung und Neuausrichtung des Verhaltens. Der Therapeut stellt dem Patienten mit iSyMind einen spezifischen strukturellen Rahmen zu Verfügung, der es dem Patient ermöglicht, die emotionalen und kognitiven Inhalte des therapeutisch wirksamen Pfades selbst zu bestimmen und ihnen in Form eines mentalen intrinsischen Kaskadenprozesses zu folgen. Schlussfolgerung. iSyMind ist eine neue neuropsychologische Methode, die inadäquate neuronale Kontextualisierung ändern und zur Reduzierung von MTX induzierter phobischer Angst und schwerem Ekel angewendet werden kann. Weitere Studien müssen die Entstehung der MTX Phobie, die Wirksamkeit von iSyMind in einer kontrollierten Studie und die Hypothese der Plastizitätsveränderung und Entkopplung neuronaler Netze im präfrontalen und mesolimbischen System mittels fMRT bewerten.
V.13 Entwicklungsmöglichkeiten der universitären Lehre für die Rheumatologie O. Sander1, R. Fischer-Betz1, B. Ostendorf1, T. Rotthoff2, S. Ritz-Timme3, M. Schneider1 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 2 Heinrich-Heine-Universität, Klinik für Endokrinologie und Diabetologie, Düsseldorf, 3Heinrich-Heine-Universität, Institut für Rechtsmedizin, Düsseldorf Einleitung. Die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf entwickelt zum Wintersemester 2012/13 ein kompetenzorientiertes interdisziplinär ausgerichtetes Curriculum der Humanmedizin. Vorklinik und Klinik werden durch Qualifikationsstufen ersetzt, Kompetenzen und übergeordnete Lernziele wurden entwickelt. Die Lehre wird nun nicht mehr Fachspezifisch gereiht sondern interdisziplinär Themen untergeordnet. Im Folgenden soll die inhaltliche und formale Einbindung der Rheumatologie in die Lehre dargestellt werden. Methoden. Die Rheumatologie wird hierfür gemeinsam mit Unfallchirurgie und Orthopädie den Block Bewegungsapparat in den unterschiedlichen Qualifikationsstufen begleiten. Die Untersuchung des gesunden Bewegungsapparates wird bereits im 1. Studienjahr, parallel zur Anatomie und Physik und in enger Kooperation mit der Physiotherapieschule vermittelt. Im 3. Studienjahr folgen rheumatologische Beiträge zu den Themen Grundlagen klinischer Diagnostik und Therapie sowie Grundlagen zu Infektion und Abwehr. Im 4. Studienjahr gibt es einen eigenen 4 wöchigen Block Bewegungsapparat, der 60 Unterrichtsstunden Lehre, davon 24 Stunden Vorlesung (90 Studierende, davon Rheumatologie 5 Stunden) und 36 Stunden Seminar (15
Studierende, davon Rheumatologie 7 Stunden) sowie eine Prüfungswoche bietet. Hier werden wochenweise Schwerpunkte auf Altern des Bewegungsapparates, Unfälle und Entzündungen gelegt. Fälle werden zu Wochenbeginn an Kleingruppen verteilt, neben den Kernfächern werden wichtige Aspekte durch z. B. Mikrobiologie, Psychosomatik, Epidemiologie in einzelnen Seminaren vermittelt und zum Wochenabschluss erfolgt eine Zusammenfassung unter allgemeinmedizinischer Sichtweise. Praktische Erfahrungen werden in insgesamt zehn 4-wöchigen Praxisblöcken gesammelt. Hierfür wurde ein Katalog medizinischer Probleme (Tasks), die durch den Studierenden zu lösen sind inklusive Hintergrundinformationen erstellt. Über 70 dieser insgesamt 123 Tasks leiten auch an rheumatologische Sichtweisen weiter, vom geschwollenen Gelenk bis zum borkigen Schnupfen oder dem auffälligen Laborwert als Zufallsbefund. So wird immer wieder auch an rheumatologische Fragestellungen erinnert. 20% der Lehre wird durch zusätzliche Spezialisierungskurse in Kleingruppen abgedeckt, in denen speziell an der Rheumatologie interessierte besondere rheumatologische Untersuchungstechniken wie Arthrosonographie oder Kapillarmikroskopie erlernen können, Projekte mit Selbsthilfegruppen initiieren oder in wissenschaftliche Fragestellungen (Grundlagenforschung, Epidemiologie) eingeführt werden. Auch hier gibt es bereits überschneidende Kooperationen mit anderen Fachbereichen. Schlussfolgerung. Die hier vorgestellte Reform kommt der Rheumatologie insbesondere zugute, da die interdisziplinäre Herangehensweise im Fach etabliert ist und der Bewegungsapparat als gleichwertiger Themenblock zu Thoraxorganen oder Abdomen aufgewertet wird. Hierdurch sollte auch in Zukunft interessierter und informierter Nachwuchs für die Rheumatologie gewonnen werden.
V.14 NLRP3-Varianten mit geringer Penetranz T. Endres1, F. Hofer1, R. Goldbach-Mansky2, H. Hoffman3, N. Blank4, K. Krause5, C. Rietschel6, G. Horneff 7, P. Lohse8, J. Kümmerle-Deschner1 1 Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Tübingen, 2Translational Autoinflammatory Disease Section NIAMS/NIH, Bethesda, MD, United States of America, 3University of California at San Diego, San Diego, United States,, San Diego, United States of America, 4Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 5Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Dermatologie, „Allergie-Centrum Charité“, Berlin, 6Clementine Hospital Frankfurt, Kinderklinik, Frankfurt/Main, 7Asklepios Klinik Sankt Augustin, Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, St. Augustin, 8Labor Blessing und Partner, Molekulargenetik, Singen Einleitung. Bei den Cryopyrin-assoziierten periodischen Fieber-Syndromen (CAPS) handelt es sich um seltene autoinflammatorische Erkrankungen, bei denen es aufgrund von Mutationen im NLPR3-Gen zur erhöhten IL-1-Ausschüttung kommt. Bei Patienten mit NLPR3-Varianten geringer Penetranz variieren die klinischen Manifestationen beachtlich. Bisher konnte keine Korrelation zwischen nachgewiesener Mutation und beobachtetem Phänotyp hergestellt werden. Zielsetzung: In dieser Studie sollte die Beziehung zwischen den Varianten V198M, R488K und Q703K und einem spezifischen Phänotyp, Labormarkern und dem Ansprechen auf die Therapie mit den IL-1 Inhibitoren Anakinra und Canakinumab untersucht werden. Methoden. Diese multizentrische Beobachtungsstudie schloss 44 Patienten ein (25 Kinder und 19 Erwachsene), die sich mit CAPS-typischen Symptomen zur Erstuntersuchung vorstellten. Die genetische Untersuchung identifizierte eine der folgenden Varianten im NLPR3-Gen: Q703K (n=18), R488K (n=6), and V198M (n=20). Dokumentiert wurden klinische Manifestation und Labormarker. In Folgeuntersuchungen wurde das Ansprechen auf die IL-1 Inhibition ausgewertet. Ergebnisse. Bei der Erstuntersuchung zeigten die Patienten typische systemische autoinflammatorische Symptome wie Fieber (75%), Kopfschmerzen (73%), Gliederschmerzen (84%) und Fatigue (77%). Auch
zeigte sich eine CAPS-typische Symptomatik wie Hautausschlag (82%), Konjunktivitis (43%) und Innenohr-Schwerhörigkeit (25%). Über die Hälfte der Patienten (57%) klagten über Bauchschmerzen und andere gastrointestinale Beschwerden. Ösophagealen Reflux zeigten 23% der Patienten und 39% wiesen orale Aphten auf. Die typischen Inflammationsmarker waren nur leicht erhöht: Die BSG war bei 26% (n=34), das CRP bei 38% (n=40) und Serumamyloid A (SAA) war bei 36% (8/22) der Patienten erhöht. Acht von zehn Patienten zeigten bei Erstuntersuchung erhöhte TNF-α-Werte. Initial wurden 25 Patienten mit IL-1Inhibitoren behandelt. Folgeuntersuchungen während des ersten Behandlungsjahres wurden bei 21 Patienten dokumentiert, wobei generell eine Verminderung der klinischen Symptome zu vermerken war. Fünf Patienten (24%) befanden sich in vollständiger Remission, 13 Patienten (62%) wiesen schwache Symptome auf und bei drei Patienten (14%) konnte nur ein Teilerfolg der Behandlung nachgewiesen werden. Schlussfolgerung. Träger einer NLPR3-Variante zeigen unterschiedliche klinische Ausprägungen im Vergleich zu anderen CAPS-Patienten. Hierzu gehört eine erhöhte Beteiligung des Gastrointestinaltrakts und nur leicht erhöhte Inflammationsparameter.
V.15 T cell study of joint disease manifestations in HIV-infected patients I. Lu1, M. Stoll1, R. Schmidt1, T. Witte1, D. Meyer-Olson2, N. Baerlecken1 1 Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Immunologie und Rheumatologie, Hannover, 2m&i-Fachklinik Bad Pyrmont, Rheumatologie, Bad Pyrmont Background. Our previous data indicated that symptomatic joint disease is a frequent disease manifestation in HIV-infected (HIV+) patients. Beside a possible elevated frequency of SpA within HIV+ individuals, it has been described that most of these patients lack of HLA-B27. Here we investigated the alterations of T cell homeostasis in HIV+ patients with joint diseases in a single university-based out-patient clinic in Germany. Methods. 1098 files of HIV+ patients who attended our out-patient clinic between 1/2004 and 12/2010 for at least for one visit were screened for the presence of a diagnosis of inflammatory or non-inflammatory joint disease. We performed a cross-sectional analysis of CD4+ and CD8+ T cell subsets and their activation markers from PBMCs in 25 healthy controls (HC), 12 spondylarthritis patients (SpA), 8 HIV+ spondylarthritis patients (HIV+ SpA), 8 HIV+ osteoarthritis patients (HIV+ OA) and 18 HIV+ individuals (HIV+) by FACS. Results. The most frequent joint disease in our cohort was osteoarthritis 21/1098 (1.9%) and the second most spondyloarthopathies 18/1098 (1.6%) including psoriatic arthritis and reactive arthritis. As compared to historic control from HIV-negative (HIV-) blood donors (Braun J., et al., Arthritis Rheumatism 1998) spondylarthritis seems to be more frequent in our HIV+ cohort. HIV+ patients with symptomatic joint disease seems to be at least five to ten years younger as compared to epidemiologic data from HIV- cohorts. By FACS analysis, we found that the CD4/CD8 ratios were significantly lower in HIV+, HIV+ Spa and HIV+ OA comparing to the age matched HC and SpA. In addition, the turnover rates of CD4+ and CD8+ T cell subsets increased significantly in HIV+ and HIV+ OA. Ki67+CD8+ T cells and Ki67+CD4+ T cells were elevated in HIV+ SpA, but the increased levels were comparatively lower comparing to those in HIV+ individuals with successful antiretroviral treatment without current inflammatory diseases due to the immunosuppressive therapy for SpA. Conclusion. In conclusion, the differences between HIV+ SpA and Non HIV+ SpA are not restricted to the HLA-B27 status, they continue in regard to the activation of T cell compartment.
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Abstracts V.16 Retroperitoneale Fibrose oder fibrosierende Retroperitonitis? Vom therapeutischen Nihilismus zum Konzept der IgG4-assoziierten Erkrankung V. Dippel1, A. von Elling1, M. Kern1, K. Ahmadi-Simab1 1 Asklepios Rheumazentrum Hamburg, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie, Nephrologie, Hamburg Einleitung. Die retroperitoneale Fibrose M. Ormond war lange wenig verstanden und galt als schwer behandelbare Erkrankung. Jetzt wird sie, ebenso wie Periaortitis und sklerosierende Mediastinitis, zu den IgG4-assoziierten Erkrankungen gezählt. Dabei handelt es sich um eine Gruppe fibroinflammatorischer Systemerkrankungen mit dem Charakteristikum IgG4 dominierter lymphoplasmazellulärer Infiltrationen verschiedener Organe. Steroide werden eingesetzt, andere immunsuppressive Strategien werden trotz dünner Datenlage verwendet – so auch in den hier präsentierten Fällen. Methoden. Wir berichten über insgesamt 8 Patienten, die wir in den letzten 5 Jahren im Asklepios Rheumazentrum Hamburg behandelten. Diese Patienten, die in jeweils unterschiedlichem Ausmaß Kriterien für die Zuordnung zu IgG4-assoziierten Erkrankungen aufweisen, lassen sich in 3 Gruppen einteilen. Ergebnisse. a) Bei insgesamt 6 Patienten lag eine retroperitoneale Fibrose (M. Ormond) vor. In 5 dieser Fälle konnte eine Remission mittels Cyclophosphamid erreicht werden. Lediglich in einem Fall zeigte sich die Erkankung Cyclophosphamid-refraktär, wobei es im Verlauf zu einem guten Ansprechen auf Tocilizumab kam. b) In einem Fall lag eine Periaortitis/Aortitis vor. Hier kam es unter Cyclophosphamid zunächst zu einer Teilremission. Unter remissionserhaltender Therapie mit Adalimumab trat ein Rezidiv auf, welches bei abgelehnter erneuter Cyclophosphamid-Therapie mit Tocilizumab behandelt wurde. Der Krankheitsverlauf blieb refraktär, so dass auf Rituximab umgestellt wurde. c) Beim letzten Fall handelte es sich um eine Patientin mit sklerosierender Mediastinitis, zunächst refraktär unter Azathioprin mit dann gutem Ansprechen auf Rituximab. Schlussfolgerung. 1. In 75% aller Fälle beobachteten wir eine Remission unter Cyclophosphamid. In einem Fall zeigte sich ein Cyclophosphamid-refraktärer Verlauf, bei dem Tocilizumab erfolgreich war. In einem Fall wurde Rituximab erfolgreich zur Remissionsinduktion eingesetzt. 2. Retroperitoneale Fibrose, Periaortitis und sklerosierende Mediastinitis sind bisher wenig verstandene chronisch inflammatorische Prozesse, deren Zuordnung zu den IgG4-assoziierten Erkrankungen einen neuen Blick sowohl auf ihre Pathogenese als auch auf therapeutische Optionen ermöglicht. Die Dokumentation möglichst vieler Fälle hinsichtlich klinischer Bilder, Histologie und Verläufen unter Therapie wird das Verständnis erweitern. Mit der Vorstellung unserer Fälle möchten wir dazu beitragen.
V.17 Modulation des Transkriptoms peripherer Blutzellen bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom durch die Ganzkörper-Cryotherapie S. Drynda1, O. Mika1, J. Kekow1 1 Fachkrankenhaus für Rheumatologie und Orthopädie Vogelsang-Gommern, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Vogelsang-Gommern Einleitung. Die Ganzkörper-Cryotherapie (Kältekammer) wurde erstmals im Jahr 1980 in Japan zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. In mehreren Studien konnte ein schmerzlindernder Effekt sowie eine Reduktion inflammatorischer Symptome dieser Therapie nachgewiesen werden. Der Wirkmechanismus der kurzzeitigen Extremtemperaturexposition des gesamten Körpers in speziellen Kältekammern (−110 bis −160°C) ist bisher nicht geklärt. Methoden. Zehn Patienten mit Fibromyalgiesyndrom (FMS; mittleres Alter 48,7+9,8 Jahre) wurden in die Studie eingeschlossen und ab-
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solvierten jeweils drei Gänge in die Kältekammer (je 10 Sekunden bei −10°C und −60°C und maximal 3 Minuten bei −110°C) an drei aufeinanderfolgenden Tagen. Die Schmerzintensität (VAS) lag vor Beginn der Behandlung im Mittel bei 61. Unmittelbar vor der ersten Behandlung in der Kältekammer und unmittelbar nach der ersten und dritten Kältexposition wurde den Patienten Blut entnommen und zur Stabilisierung der RNA in PAXgene RNA-Röhrchen übergeführt und die GesamtRNA extrahiert. Für die Analyse des Transkriptoms wurden Affymetrix GeneChip(®) Human Gene 1.0 ST Arrays verwendet. Die Auswertung der Array-Daten erfolgte unter Verwendung der Partek Genomic Suite 6.6 Software. Ergebnisse. Alle untersuchten Patienten vertrugen die wiederholte Behandlung in der Kältekammer gut und berichteten von einer Linderung der Schmerzsymptomatik. Die mittlere Schmerzintensität (VAS) reduzierte sich dabei von 61 vor der ersten Behandlung auf 36 nach der dritten Behandlung. Die Analyse des Transkriptoms der peripheren Blutzellen zeigte nach einer wiederholten Exposition eine signifikante Veränderung für 90 von ca. 33.000 untersuchten Transkripten im Vergleich zum Ausgangswert, 18 davon waren aufreguliert, 72 herunterreguliert. Bereits nach einer einzelnen Behandlung in der Kältekammer waren 34 dieser Transkripte signifikant verändert. Die Mehrheit der herunterregulierten Transkripte gehört zu der Gruppe der kleinen nukleolären RNAs (SNORD), zu den aufregulierten Transkripten gehören PBX1, SFRP2, MAP2K3 und SLC25A39. Schlussfolgerung. Wir konnten in dieser Pilotstudie signifikante Veränderungen der Expression einzelner Gene in peripheren Blutzellen bei FMS-Patienten bereits nach der ersten Kälteexposition in der Kältekammer beobachten. Kleine nukleoläre RNAs repräsentieren dabei die Gruppe der am stärksten durch Extremtemperaturen regulierten Transkripte. Diese Moleküle gehören zu den sogenannten non-coding RNAs, die als interne Signale auf verschiedenen Ebenen die Genexpression unter physiologischen Bedingungen und in der Entwicklung kontrollieren sowie als Regulatoren von Erkrankungen diskutiert werden. Es gibt bisher keinen beschriebenen Zusammenhang zwischen der Regulation dieser Transkripte und dem Schmerz.
V.18 Diagnostik und Therapie der symptomatischen Fingerpolyarthrose – Empfehlungen eines österreichischen Expertengremiums 2013 K. Bobacz1, K. Kerschan-Schindl2, K. Pieber2, T. Stamm2, C. Schueller-Weidekamm2, C. Strehblow3, P. Spellitz4, R. Puchner5, g. eberl6, J. Sautner7 1 Medizinische Universität Wien, Klinik für Innere Medizin 3, Abteilung für Rheumatologie, Wien, Österreich, 2Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich, 3Wilhelminenspital, Wien, Österreich, 4Sozialmedizinisches Zentrum Süd – Kaiser-Franz-Josef-Spital, Wien, Österreich, 5Praxis Innere Medizin-Rheumatologie, Wels, Österreich, 6Klinikum Malcherhof Baden, Baden, Österreich, 7Landesklinikum Stockerau, Stockerau, Österreich Einleitung. Die Fingerpolyarthrose (FPA) ist eine Gelenkerkrankung mit hoher Prävalenz. In Abhängigkeit von unterschiedlichen Risikofaktoren sind bis zu 90% der Bevölkerung betroffen, wobei sich bei ca. 20% der Erkrankten eine symptomatische FPA entwickelt, die neben Gelenkschmerz auch zu funktioneller Beeinträchtigung führen kann. Hier legen wir als Ergebnis eines interdisziplinären österreichischen Expertengremiums einen evidenzbasierten Vorschlag zur Diagnostik und Therapie der symptomatischen FPA vor. Methoden. Die aktuellen Empfehlungen der European League against Rheumatism (EULAR) und des American College of Rheumatology (ACR) zu Diagnostik und Therapie der FPA wurden gesichtet und zur Aktualisierung eine Literatursuche (MEDLINE), welche Arbeiten bis April 2013 inkludiert, durchgeführt. Als klinisch relevant wurden lediglich randomisierte kontrollierte Studien erachtet. Ergebnisse. Die Diagnose der FPA sollte anhand der Klinik unter Einbeziehung der Projektionsradiographie erfolgen. Die Therapie der symptomatischen FPA sollte physikalische, ergotherapeutische und phar-
makologische Maßnahmen beinhalten. Der klinische Verlauf und der Therapieerfolg sollten anhand von standardisierten, validierten Scores, wie dem SACRAH/M-SACRAH/SF-SACRAH oder dem Australian/ Canadian Hand Osteoarthritis Index (AUSCAN), dokumentiert und gemessen werden. Die pharmakologische Therapie ist limitiert auf umfasst Analgetika und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR; topisch oder peroral). Chondroitin 4/6 Sulfat kann als symptomatic slow acting disease modifying drug in osteoarthritis (SYSADOA) erwogen werden; die intraartikuläre Applikation von Steroiden/Hyaluronsäure wird aufgrund mangelnder Evidenz nicht empfohlen. Physikalische und ergotherapeutische Maßnahmen umfassen Patientenschulung (Gelenkschutz, funktionelle Fingerübungen), Wärmeapplikation (z. B. Paraffinhandbäder), Hilfsmittelversorgung und Rhizarthroseschienen. Orthopädische Interventionen (Arthrodese, Kunstgelenk oder Arthroplastik) sind therapierefraktären Fällen vorbehalten. Schlussfolgerung. Die Diagnose FPA sollte anhand von klinischen und radiographischen Parametern gestellt werden. Klinische Scores unterstützen Verlaufsdokumentation und Evaluierung des Therapieerfolges. Das optimale Management der FPA umfasst eine Kombination aus physikalischen, ergotherapeutischen und pharmakologischen Maßnahmen, die in erster Linie auf Linderung der Gelenkschmerzen und Erhaltung der Gelenkfunktion abzielen. Bislang konnten noch für keine Therapie strukturmodifizierende Effekte nachgewiesen werden.
Vaskulitiden & Kollagenosen VK.01 Extensive subcutaneous calcification of the forearm in CREST-Syndrome: a case report H. Selig1, T. Pillukat1, M. Mühldorfer-Fodor1, J. van Schoonhoven1 1 Rhön Klinikum AG, Handchirurgie, Bad Neustadt/Saale Background. Subcutaneous calcification is a rare benign soft-tissue entity in connective tissue diseases like scleroderma, dermatomyositis and systemic lupus erythematosus (SLE). In the limited cutaneous type of scleroderma, the CREST (calcinosis, Raynaud’s phenomenon, esophageal hypomotility, sclerodactyly, telangiectasia) syndrome, subcutaneous calcification is not uncommon and is often related to the upper limb. However, surgical literature to date lack reports of calcifications related to forearms in association with CREST syndrome. Methods. We report a case of an 84-year-old woman suffering from ulceration and signs of infection of the ulnar aspect of the right forearm due to subcutaneous calcification in association with CREST syndrome. Results. This case presents an unusual case of extensive subcutaneous calcification in CREST syndrome requiring surgical excision due to secondary ulceration, inflammation and infection. While a surgical approach has already been described for calcification in different connective tissue diseases, only scant data of massive subcutaneous calcification related to a forearm in CREST syndrome followed by surgical excision exist. Conclusion. In CREST syndrome, extensive subcutaneous calcification related to the forearm can occur. Surgical excision followed by primary wound closure can lead to an excellent postoperative result.
VK.02 Einfluss des Fibromyalgiesyndroms auf Schmerzsymptomatik und Lebensqualität bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes O. Kraußlach1, O. Malysheva1, S. Arnold1, C. Baerwald1 1 Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Rheumatologie, Leipzig Einleitung. Chronische Schmerzen sind ein Merkmal diverser rheumatologischer Erkrankungen wie z. B. dem systemischen Lupus erythematodes (SLE). Die Lebensqualität der Patienten wird durch Schmerzen stark eingeschränkt. Das Fibromyalgiesyndrom (FMS) ist mit mehreren rheumatologischen Krankheitsbildern assoziiert und gekennzeichnet durch chronische Schmerzen und funktionelle Einschränkungen. Der Einfluss des FMS auf die Schmerzwahrnehmung bei SLE ist dabei nicht vollkommen verstanden. Methoden. 101 SLE-Patienten (Alter 48,7±16,1 Jahre, SLEDAI Score 5,27±0,45) und 56 alters- und geschlechtsentsprechende Patienten mit FMS ohne rheumatologische Grunderkrankung wurden untersucht. Die Diagnose FMS wurde nach den ACR Kriterien von 1990 gestellt und zusätzlich folgende Fragebögen verwendet: PainDETECT (Freynhagen R. et al. 2006), visuelle Analogskala für Schmerz (VAS), Perceived Stress Questionnaire (Levenstein S. et al. 1993), SF36 (Haase et al. 2001) sowie der Health Assessment Questionnaire (HAQ; Bruce et al. 2003). Ergebnisse. Bei 30 (29,7%) SLE-Patienten wurde ein FMS diagnostiziert. Der von den SLE-Patienten mit zusätzlichem FMS angegebene Schmerz war signifikant stärker verglichen mit den SLE-Patienten ohne FMS: aktueller Schmerz (4,4±0,4 vs. 2,8±0,3; p<0,01), stärkster Schmerz der vergangenen 4 Wochen (6,9±0,4 vs. 4,9±0,3; p<0,01). Bei den SLE Patienten mit FMS wurde eine signifikante Funktionseinschränkung im Vergleich zu den Patienten ohne FMS nachgewiesen (HAQ: 0,79±0,13 vs. 0,47±0,06; p<0,05). Das FMS als abhängige Variable sorgte in der gesamten SLE-Population für eine signifikante Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Es gab zwischen den beiden SLE-Gruppen einen signifikanten Unterschied in mehreren SF-36-Kategorien wie z. B. körperliche Funktionsfähigkeit, soziale Funktionsfähigkeit, mentaler Gesundheitszustand sowie Rollendysfunktion durch emotionale Probleme. Andererseits hatten SLE-Patienten mit FMS signifikant weniger Schmerzen im Vergleich zu den primären FMS Patienten (p<0,05). Interessanterweise konnte kein Unterschied in der körperlichen Beeinträchtigung zwischen SLE + FMS und FMS-Patienten festgestellt werden. Dagegen korrelierte wahrgenommener emotionaler Stress mit Schmerzen bei FMS-Patienten, während diese Korrelation in der SLE + FMS-Gruppe nicht detektiert wurde. Schlussfolgerung. Das Vorliegen von FMS bei SLE sorgte für Verstärkung der Schmerzen und Einschränkungen der Lebensqualität. Dementsprechend sollten auch therapeutische Strategien bei entsprechenden Patienten ein FMS mit berücksichtigen. Weitere Studien sind zur Erfassung von Faktoren, die Schmerzen begünstigen, notwendig.
VK.03 Mechanisms of T cell recruitment in Lupus nephritis J. Klocke1, P. Enghard2, G. Riemekasten1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und internistische Intensivmedizin, Berlin Background. Local T cell infiltration is considered to play an important role in the pathogenesis of lupus nephritis (LN), one of the major complications of Systemic Lupus erythematosus (SLE). The renal infiltrating cells can also be found in high numbers in the urine of patients with active LN, however little is known about how these cells are recruited into the inflamed kidneys. Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts Methods. To identify how conventional CD4+ and CD8+ T cells and regulatory T cells are recruited into the inflamed kidneys in LN, serum and urine samples of 98 SLE patients were analyzed for 18 chemokines using multiplex assays. Based on the assay’s results a group of 8 corresponding chemokine receptors (CCR1–6, CXCR3 and CXCR6) was chosen, whose frequencies on urinary T cells were subsequently determined in 9 Patients with acute LN by flowcytometry. Results. 12 chemokines (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL20, CXCL9, CXCL10, CXCL16 and CX3CL1) were significantly elevated in the urine of patients with active LN when compared to the control group. The other 6 chemokines (CCL1, CCL17, CCL22, CXCL1, CXCL5) and CXCL11 showed no significant differences between the groups. CCR5 and CXCR3 were the most prominent receptors on both urinary CD4+ and CD8+ T cells, although CD4+ T cells also expressed high amounts of CCR4 and CCR6. However, when compared to T cells in the blood, urinary CD4+ T cells showed significantly higher expression of all examined chemokine receptors but CCR2 while urinary CD8+ T cells only had higher expression of CCR1 and CCR5. The chemokine receptor expression on CD4+FoxP3+CD127- regulatory T cells (Treg) differed from conventional CD4+ T cells as well. Treg expressed significantly more CCR4 and significantly less CXCR6. Conclusion. CCR5 and CXCR3 are the primary receptors in the mechanism of recruiting T cells into the inflamed kidney. Key chemokines are CCL3, CCL4, CCL5 and CCL8 as well as CXCL9 and CXCL10. However, at least for CD4+ T cells, there are secondary pathways of recruitment involving CCR4/CCL2 and CCR6/CCL20. Also, Treg recruitment seems to rely more on CCR4 than that of conventional CD4+ T cells.
VK.04 Wirksamkeit von Belimumab bei SLE-Patienten mit hoher BaselineKrankheitsaktivität A. Schwarting1, F. Hiepe2, R. Fischer-Betz3 1 Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 3 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf Einleitung. Evaluierung des Effektes von Belimumab bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE), die zu Studienbeginn eine hohe Krankheitsaktivität aufwiesen, definiert anhand eines SELENASLEDAI-Scores ≥10. Methoden. In 2 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase 3-Studien (BLISS-52 und BLISS-76; n=1684) erhielten Patienten mit einem SELENA-SLEDAI ≥6 zu Studienbeginn entweder Belimumab 1 mg/kg, 10 mg/kg oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie (NCT00071487/NCT00583362). In einer Post-hoc-Subgruppenauswertung für Patienten mit einem SELENA-SLEDAI ≥10 zu Studienbeginn wurden der SLE-Responder-Index (SRI) in Woche 52, Schübe, Fatigue, SF-36-Vitalitätsdomänen und der Kortikosteroidverbrauch evaluiert. Ergebnisse. 877 Patienten (52%) wiesen bei Studieneintritt einen SELENA-SLEDAI ≥10 auf: 298, 283 und 296 wurden jeweils in die Placebo-, Belimumab 1- und 10 mg/kg-Gruppen randomisiert. Die Baseline-Charakteristika in den Behandlungsgruppen waren vergleichbar. Patienten mit höherer Krankheitsaktivität wiesen mehr serologische Aktivität (>80% waren anti-ds-DNA+ und 55%/66,8% zeigten niedrige Komplement-3- bzw. 4-Spiegel) und stärkere Organbeteiligungen auf (89% hatten ≥3 betroffene SELENA-SLEDAI Organsysteme). Belimumab 1 und 10 mg/kg verbesserten das Therapieansprechen gemessen anhand des SRI signifikant und reduzierten den Prednison-Verbrauch bei hoher Krankheitsaktivität in Woche 52. Die Behandlung mit 10 mg/kg Belimumab resultierte hinsichtlich des Risikos für schwere Schübe, Verbesserungen der SRI-Response, Fatigue und der SF-36-Vitalität in Woche 52 in größeren Effekten als mit 1 mg/kg; zudem waren diese Parameter mit 10 mg/kg im Vergleich zur alleinigen Standardtherapie signifikant verbessert.
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Schlussfolgerung. Belimumab 10 mg/kg reduzierte signifikant die Krankheitsaktivität, Schübe, Fatigue und den Kortikosteroidverbrauch bei SLE-Patienten mit einer hohen Krankheitsaktivität (SELENA-SLEDAI ≥10). Im Original präsentiert: ACR 2012, Abstract#: 2241.
VK.05 Prädiktoren für SLE-Schübe: Baseline-Krankheitsaktivität und demografische Charakteristika der kombinierten Placebo-Gruppen der Phase 3 Belimumab-Studien F. Hiepe1, R. Fischer-Betz2, A. Schwarting3 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 3Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Einleitung. Vorhersagen, welche SLE-Patienten ein erhöhtes Risiko für klinisch relevante Schübe aufweisen, können hilfreich sein, um Entscheidungen im Therapiemanagement zu treffen. Das Ziel dieser Analyse war es, demografische und krankheitsbezogene Prädiktoren für Schübe zu identifizieren. Methoden. Demografische und SLE-bezogene Krankheitsaktivitätsmerkmale zu Studienbeginn wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit, neue SLE-Schübe innerhalb der 52 Behandlungswochen vorherzusagen, evaluiert. Dazu wurden die kombinierten Daten von 562 Patienten der Phase 3-Belimumab-Studien BLISS-52 (NCT00424476) und BLISS-76 (NCT00410384) ausgewertet, die Placebo plus SLE-Standardtherapie erhielten. Schübe waren definiert als neue BILAG-Schübe (1-A- oder 2-BOrgansystem-Scores) oder Schübe im modifizierten „SLE-Flare-Index“ (SFI). Baseline-Charakteristika umfassten ethnische Herkunft, Alter, Geschlecht, BMI, SELENA-SLEDAI (mittlerer Score, Wertebereich und 24 Parameter mit ≥30/Gruppe), PGA, BILAG-A-E Scores, ACR-Diagnose-Kriterien, „Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) Damage“-Index, SLE-Dauer und Begleitmedikation. Baseline-Krankheits-Charakteristika, die mit einer ≥10%-igen absoluten Differenz (% Schübe – % kein Schub) oder einem ≥50%-igen Anstieg der Schubrate ([% Schub – % kein Schub]/% kein Schub) assoziiert waren, wurden als Prädiktoren für Schübe in Erwägung gezogen. Ergebnisse. Bis Woche 52 entwickelten 180 Patienten (32%), die Placebo erhielten einen neuen BILAG A- oder 2 neue B-Scores; 130 (23%) hatten einen BILAG A Score und 133 (24%) einen schweren Schub gemäß SFI. Auf Basis aller drei Schub-Indizes waren ein SELENA-SLEDAI ≥12 und eine moderate bis schwere Krankheitsaktivität einschließlich renaler, hämatologischer und vaskulärer Beteiligung im BILAG-Prädiktoren für Schübe sowie die Gabe von Glukokortikoiden. Serologische Marker waren Prädiktoren für schwere SFI-Schübe und BILAG A- oder 2 B-Scores. Die Gabe von Immunsuppressiva, Antimalariamitteln und anderer Begleitmedikationen war nicht prädiktiv für Schübe. Schlussfolgerung. SLE-Patienten unter alleiniger Standardtherapie mit moderater bis schwerer renaler, vaskulärer, hämatologischer oder serologischer Krankheitsaktivität sowie mit SELENA-SLEDAI ≥12 zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko auf, über 52 Wochen einen klinisch relevanten Schub zu erleiden. Im Original präsentiert als Poster: EULAR 2012.
VK.06 Outcomes in systemic lupus erythematous (SLE) patients treated with belimumab: results from an observational study in Germany (OBSErve) A. Schwarting1, H. Carnarius2, L. Moore-Ramdin3, V. Koscielny3 1 Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach, 2GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, TA Internal Medicine III, Hamburg, 3GlaxoSmithKline, Immunology, Brentford/Middlesex, United Kingdom Background. Previous analyses have reported outcomes from patients treated with belimumab in a clinical practice setting in the United States. The current analysis is from the first observational study of patients treated with belimumab outside the US. Objectives. The study examined clinical outcomes in patients treated with belimumab in clinical practice settings in Germany. Methods. Observe is a multicenter, retrospective medical chart review study. Rheumatologists from German academic and non academic centers who treat >10 SLE patients annually and have >5 years of practice experience were randomly recruited. Physicians identified consecutively all their adult SLE patients who had received belimumab as part of usual-care. Index date was the first belimumab infusion date. The primary outcome was the change in overall SLE disease manifestations 6 months after index date based on physician judgment. The overall response rates as well as reasons for early treatment discontinuation within 6 months were assessed. Changes in formal disease area indices, e.g. SELENA-SLEDAI if available and changes in oral steroid dose are also reported. Results. Previous analyses from US patients treated with belimumab have described significant clinical improvement across relevant organ systems based on clinical judgment and formal Disease Activity Indices and marked reductions in corticosteroid use in patients that received at least 8 infusions of belimumab. The current study is the first description of patient characteristics and outcomes after 6 months of therapy with belimumab outside of the US. It is also the first time overall responder rates and reasons for discontinuation with belimumab have been described in a real world setting. Conclusion. The study provides insights into the effectiveness and safety of belimumab in an ex-US clinical setting. Larger, prospective observational studies are needed to confirm the results. Commercial support grant disclosure: Research funded GlaxoSmithKline.
VK.07 Behandlung von therapierefraktären Myositisformen mit Rituximab, eine Fallserie J. Ebel1, K. Ahmadi-Simab1 1 Asklepios Rheumazentrum Hamburg, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie, Nephrologie, Hamburg Einleitung. Fälle: a) 47-jährige Patientin mit seit 1999 symptomatischer therapierefraktärer Polymyositis (Histo+; ED 1/2000), Erstbehandlung bei uns ab 05/2010 b) 65-jähriger Patient mit seit 2006 therapierefraktärer Polymyositis (Histo +), Erstkontakt 05/2012, c) 41-jähriger Patient mit Jo-1-Antikörpersydrom mit generalisierten Myalgien und pulmonaler Beteiligung, Erstkontakt 01/09. Methoden. Symptomatiken: a) bettlägerige Patientin, generalisierte Muskelatrophie, massive Myalgien. Anhaltend CK-Werte um 1800 U/l, mit relevantem CK-MB-Anteil und chronisch positivem Troponin-TWert, permanentes Vorhofflimmern mit mehreren frustranen Rhythmisierungsversuchen z. B. mittels Kardioversion, als Ausdruck kardialer Mitbeteiligung. Zusätzlich Nutzung von C-PAP-Gerät nachts bei Mitbeteiligung der Atemhilfsmuskulatur. b) proximal betonte Muskelschwäche, CK um 6000 U/l bis maximal 12000 U/l, ANA+, c) generalisierte Myalgien, Ruhedyspnoe, schwerste Beeinträchtigung Diffusions-
kapazität, Gehstrecke initial <250 m, Berufsunfähigkeit, CK-max. um 2000 U/l, ANA+ und Jo-1-Ak+. Diagnosesicherung: a + b) MR-morphologisch myositistypische Veränderungen (OS) Histologie + c) generalisierte Myalgien und laborchemisch dtl. elevierter CK, sowie positivem Nachweis von ANA und Jo-1-Ak, pulmonales CT mit diffusen Milchglasinfiltraten, in bronchoalveolärer Lavage Neutrophile Alveolitis. Ergebnisse. Vormedikationen: a) Glukocorticoidmonotherapie, MTX– Monotherapie, MTX in Kombination mit Etanercept, Cyclophosphamidboli, und zuletzt intravenöse Immunglobuline (IVIG) in Kombination mit Mycophenolatmofetil . b) MTX-Monotherapie, MTX in Kombination mit Glukokortikoiden, Cyclophosphamidboli, intermittierend intravenöse Immunglobuline, Cyclophosphamid per os (FAUCI). c) Cyclophosphamidboli (kumulative Dosis 18 g), Dann Therapie mit MTX in Kombination mit Glukokortikoiden mit jedoch Rezidiv, intermittierend intravenöse Immunglobuline, Cyclophosphamid per os. Jeweils therapierefraktärer Verlauf. Therapie. Jeweils Therapieintensivierung mit Rituximab, im Falle von a) MTX mit Rituximab 500 mg (Intervall 4 Wochen bis Remission), bei b) Intensivierung nach RITUXVAS, bei c) MTX mit Rituximabgaben (4×500 mg im Abstand von 4 Wochen) bzw. nach Myositis-Rezidiv jeweils 2×1000 mg (Intervall 2 Wochen). Jeweils gutes Ansprechen des CK-Wertes auf jeweilige Rituximabgaben mit ebenfalls Ansprechen des klinischen Bildes mit guter Regredienz des aus Myalgien resultierenden Schmerzniveaus. Im Fall a keine Beatmung mehr notwendig. Im Fall von c) auch gute Regredienz subjektiver Dyspnoesymptomatik und Besserung wichtiger Lungenfunktionsparameter, Regredienz CTmorphologischer Milchglasinfiltrate, im Verlauf fehlender Nachweis Neutrophilie in BAL. Weitere Rituximabgaben bei a, b und c im Verlauf zum Remissionserhalt nach jeweiligem klinischem Befund. Schlussfolgerung. Rituximab stellt einen vielversprechenden Ansatz bei therapierefraktären Myositisformen mit und ohne „major organ involvement“ dar.
VK.08 Production of cytokines by B cells in response to TLR9 stimulation inversely correlates with disease activity in SLE-patients J.3 Sieber1, C. Daridon2, S. Fillatreau3, T. Dörner1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin 1
Background. Toll-like receptor 9 (TLR-9) signaling is considered to play an important role in B cell hyperreactivity in SLE. B cells from SLEpatients express significantly more TLR-9 than those from healthy donors (HD), especially if patients have positive dsDNA-antibodies and high disease activity. TLR-9 stimulation of B cells is tightly linked to their differentiation into plasma blasts and memory cells. The objective of this study was to analyze in a comprehensive manner the effect of TLR-9 signaling on cytokine production by B cells from SLE-patients, in comparison to B cells from HD, and in relation with disease activity. Methods. B cells from 19 SLE-patients and 13 HD were stimulated in vitro using CpG for 48 hours, and culture supernatants were then tested for 28 cytokines and chemokines (Bio-Plex). The cytokine responses were compared between both groups. In addition, within SLE patients, the patterns of cytokines produced by B cells were compared with indices of disease activity. Results. CpG-stimulation significantly increased cytokine production (24 out of 28 parameters; p<0.05) compared to baseline. Striking increases were found for IL-1ra (94±40 pg/ml), IL-6 (431±225 pg/ml), IL10 (72±37 pg/ml) and IP-10 (361±289 pg/ml; p<0.001). There was no significant difference between both groups. Remarkably, production of IL-2, IL-4, IL-7, IL-12p70, IL13, IL-15, IL-17A, Eotaxin, Basic FGF, G-CSF, Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MIP-1α, and VEGF correlated inversely with the SLEDAI (p<0.05) and even more (additionally IL-1β, IL-1ra, MIP-1β and TNF-α) with anti-dsDNA antibody titers. The frequency of CD27+ memory B cells showed a positive correlation between the production of IP-10 and TNF-α in SLE, whereas the levels of IL-1β, IL-7, MIP-1α, and MIP-1β showed a positive correlation with CD27+ B cells in HD. Conclusion. The current data indicate hitherto unknown perturbations of cytokine/chemokine production by B cells in active SLE. The inverse correlation of cytokines/chemokines produced by B cells from SLE patients with SLEDAI and anti-dsDNA titer suggests that the known enhanced B cell proliferation and differentiation upon TLR9-stimulation possibly diminishes cytokine production.
VK.09 Intra-renal IL-18 triggers systemic lupus, while caspase-1 inhibition ameliorates IL-18 mediated nephritis in MRL-Faslpr mice J. Menke1, M. Relle1, B. Maar1, A. Schwarting2 1 Universitätsklinikum Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Mainz, 2Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Background. Several cytokines, including IFN-γ, IL-18, IL-12, and IL23 have been implicated in the pathophysiology of autoimmune disease. IL-18, a potent inducer of IFN-γ, enhances Th1 responses that are thought to be synergistic and dependent on IL-12. We tested the hypothesis that intra-renal IL-18 mediates kidney and systemic disease in MRL-Faslpr mice. Methods. By constructing IL-12p40/IL-23-/-MRL-Faslpr mice and using an ex-vivo gene transfer to deliver IL-18 intra-renally, we determined that IL-18, independent of IL-12 and/or IL-23, incites kidney disease in MRL-Faslpr mice. Moreover, we provide the novel finding that local intra-renal IL-18 mediates systemic disease (lung pathology, systemic auto-Abs). Results. Thus, our data indicate that IL-18 is a potential therapeutic target for immune mediated kidney and systemic disease in MRL-Faslpr mice. Using a caspase-1 inhibitor, that inhibits the release of active IL18 and IL-1β, we successfully treated kidney (improved renal function, pathology) and systemic disease (skin lesions, lymphadenopathy, and splenomegaly) in MRL-Fas lpr mice, while administration of an IL-1 receptor antagonist did not influence disease progression. Probing further we found that inhibition of IL-18 activation results in an amelioration of lupusnephritis by a reduction of intra-renal infiltrating leukocytes (macrophages and T cells) and reduced activation of these leukocyte populations. Moreover, Caspase-1 inhibition resulted in decreased INF-y and IL-17 production, indicating an altered balance of Th17 and Th1 cell responses in this model. Conclusion. Taken together, our findings indicate that IL-18, independent of IL-1β, IL-12 and/or IL-23, is the major mediator of kidney and systemic disease MRL-Faslpr mice. Therefore, caspase-1 inhibition is a potential therapeutic target for autoimmune disease in the MRL-Faslpr mice.
VK.10 Fatigue-Symptomatik bei SLE – pathophysiologische Bedeutung von NR2-Auto-Ak J. Menke1, I. Schermuly2, A. Schwarting3 1 Universitätsklinikum Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Mainz, 2Universitätsklinikum Mainz, Mainz, 3Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Einleitung. Die neuropsychiatrische Beteiligung beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) ist eine in der Diagnose und Therapie komplizierende Manifestation im Rahmen des SLE. Die neuropsychiatrische Beteiligung geht einher mit einer schlechten Prognose des Krankheitsverlaufes. Die Diagnosestellung einer neuropsychiatrischen Beteiligung ist schwierig und beinhaltet neben dem klinischen Symptomen, den laborchemischen Aktivitätszeichen eines SLE auch eine ausführliche neuropsychiatrische Evaluation. Die neuropsychiatrische Beteiligung lässt sich in 2 Gruppen unterteilen, eine mit neurologischen Symptomen und eine mit diffusen neuropsychiatrischen Symptomen, worunter auch die bei einer Vielzahl von Patienten beschriebene Fatigue-Symptomatik mit den Symptomen Angeschlagenheit, Müdigkeit, kognitive Dysfunktionen, Vergesslichkeit, fällt. Methoden. Aktuelle Studien konnten zeigen, dass ein Autoantikörper, welcher gegen den NMDA-Rezeptor (NR2-AK) gerichtet ist, eine Rolle in der Pathogenese der Fatigue-Symptomatik spielen könnte, wobei die Ergebnisse kontrovers diskutiert werden. Ergebnisse. Wir konnten aktuell zeigen, dass die NR2-Ak im Serum bei SLE-Patienten erhöht nachweisbar sind und dies mit dem Vorliegen einer Fatigue-Symptomatik bzw. einer Depression ermittelt durch Selbst-Assessment-Fragebögen korreliert, allerdings nicht in Zusammenhang mit der Krankheitsaktivität des SLE steht oder der Höhe der dsDNS-AK. Interessanterweise konnten wir zeigen, dass das Hippocampus-Volumen, die Lokalisation mit der höchsten Dichte an NMDARezeptoren, mit der Höhe der NR2-Ak abnimmt und ebenso eine vermindertes hippocampales Volumen mit erniedrigtem Komplementfaktoren korreliert. Weiterführende In-vitro-Untersuchungen konnten dann zeigen, dass die NR2-Ak zur einer verminderten Stoffwechselaktivität bzw. Zelltod neuronaler Zellen führen. Schlussfolgerung. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass die NR2-Ak unabhängig von der Krankheitsaktivität des SLE, aber in anhängig der Schwere der Fatigue-Symptomatik in der Zirkulation von SLE-Patienten erhöht sind. Unsere Daten zeigen darüberhinaus, dass aufgrund einer Störung der But-Hirn-Schranke z. B. durch ein aktiviertes Komplementsystem, die NR2-Ak diese passieren könnten und durch Bindung an den NMDA-Rezeptor im Bereich des Hippocampus z. B. zytotoxisch oder Stoffwechsel beeinflussend wirken könnten. Dies könnte somit zu Funktionseinschränkungen bzw. zum Volumenverlust des Hippocampus führen und sich in Form einer Fatigue-Symptomatik äußern und damit aufgrund des Zellverlustes zu einer anhaltenden Symptomatik unabhängig von der systemischen Krankheitsaktivität des SLE führen.
VK.11 Post-hoc-Analyse der Effekte von Belimumab auf muskuloskeletale Organmanifestationen im BILAG in den Phase-3-Studien mit Belimumab F. Hiepe1, R. Fischer-Betz2, A. Schwarting3 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 3Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Einleitung. Der British Isles Lupus Assessment Group (BILAG)-Index besteht aus 8 Organsystem-Domänen. Im Fokus dieser Analyse steht
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das muskuloskeletale System, eines der am häufigsten betroffenen Organsysteme bei SLE (bei 53–95% der SLE-Patienten). Das Ziel dieser Analyse war es, den Behandlungseffekt von Belimumab auf individuelle muskuloskeletale BILAG-Parameter in den Phase-3-BLISS-Studien zu bestimmen. Methoden. Die Daten aus BLISS-52 (NCT00424476) und BLISS-76 (NCT00410384) wurden gepoolt, um den Effekt von 10 mg/kg KG Belimumab in Kombination mit Standardtherapie vs. alleiniger Standardtherapie (Placebo) zu evaluieren. Insgesamt zeigten sich mehr Verbesserungen im muskuloskeletalen Organsystem bei Patienten, die mit Belimumab plus Standardtherapie als mit alleiniger Standardtherapie behandelt wurden. Um diejenigen Parameter zu identifizieren, die zu diesem Effekt beigetragen hatten, wurde jeder der 9 Einzel-Parameter zur Untersuchung und Symptom-Erfassung innerhalb des muskuloskeletalen BILAG-Organsystems analysiert. Die Post-hoc-Analyse umfasste nur Patienten, bei denen ein Parameter zu Studienbeginn als vorhanden gewertet wurde, und jeder Parameter erforderte ≥20 Patienten-Beobachtungen pro Kohorte um einen Vergleich zu erstellen. Die Analyse beinhaltete jeden Parameter, der in Woche 52 als „nicht vorhanden“ gewertet wurde bei Patienten, bei denen dieser Parameter bei Studienbeginn mit gleicher, verschlechternder oder neuer/wiederkehrender Krankheitsaktivität bewertet worden war (dropout = failure). Dadurch wurde die Zahl der Patienten mit einer initialen Beteiligung des muskuloskeletalen Systems aufgedeckt, die eine in Woche 52 Auflösung der Manifestation aufwiesen. Ergebnisse. Die Verbesserungsraten in der gesamten muskuloskeletalen Domäne betrugen 50,0% und 60,2% in der Placebo- bzw. Belimumab 10-mg/kg-Gruppe. Statistisch signifikante Verbesserungen konnten mit Belimumab 10 mg/kg sowohl für Arthralgie und Arthritis erzielt werden. Auch im SELENA-SLEDAI-Score war die Rate der Verbesserung bei dem Arthritis-Parameter in der Belimumab-Gruppe mit 1 mg/ kg (58,3%; n=362) und 10 mg/kg (56,6%; n=364) signifikant höher als in der Placebogruppe (49,3%; n=371). Schlussfolgerung. Die Daten weisen darauf hin, dass 10 mg/kg Belimumab effektiv auf muskuloskeletale Organmanifestationen sind. Akzeptiert als Posterbeitrag auf dem EULAR 2013.
VK.12 Effectiveness and safety of low-dose Cyclosporine A in patients with primary Sjögren‘s syndrome (pSS) with articular involvement – interim analysis of the CYPRESS study C. Kedor1, J. Zernicke1, K. Mattat1, A. Hagemann1, G. Burmester1, E. Feist1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Background. Primary Sjögren’s syndrome (pSS) is a systemic autoimmune disease with frequent joint involvement. For treatment of such musculoskeletal manifestations, symptomatic measures and different conventional DMARDs are currently used in an off-label approach. Cyclosporine A (CyA) is an approved DMARD for treatment of arthritic joint involvement in different rheumatic disorders. In pSS, it is mainly used as a standard drug for local treatment of keratoconjunctivitis sicca, whereas reports on systemic effects are limited to small cohorts so far. The aim of this pilot study is to investigate the tolerability and efficacy of low-dose CyA in patients with pSS suffering from articular involvement. Methods. Cypress was designed as a single-centre, open-label, noncontrolled phase II trial with one treatment arm (oral CyA 2mg/kg divided in two intakes a day) over 16 weeks. Eligibility criteria include the definite diagnosis of a pSS (according to the European-American Classification Criteria), a minimum of 3 tender and/or 3 swollen joints. Oral NSAIDs and systemic steroids (≤10 mg/d prednisone equivalent) at stable doses for at least 4 weeks are permitted. Primary endpoint is to evaluate the therapeutic effects on TJ and SJ counts after 16 weeks treatment.
Results. In this interim analysis we analyzed data from 17 enrolled patients, 16 female; with an average age of 54.5 years. According to medical history, 13 Patients were pre-treated with at least one DMARD prior to study entry. At week 16, under treatment with CyA the DAS28 decreased from 4.9±0.9 to 3.8±1.1, the TJC(68) decreased from 15.5±10 to 7,5±7.3, the SJC(66) decreased from 2.5±3 to 0.4±1.5. The ESSDAI decreased from 4.65±2.2 to 1.88±2.8, the HAQ decreased from 1.3±0.5 to 1.0±0.6, the SF36 physical health domain improved from 27±13 to 38±21 and the mental health domain from 42±18 to 53±18. Overall the treatment was well tolerated; so far one serious adverse event occurred with a hypertensive crisis leading to hospitalization. Conclusion. In this interim analysis, promising effect of low-dose CyA treatment in pSS was observed. The safety profile was comparable to known side effects of CyA and justifies a continuation of patient recruitment.
VK.13 Familiärer Chilblains-Lupus: nur eine Hauterkrankung M. Hillebrand1, J. Brunk1, P. Härle1 1 Katholisches Klinikum Mainz, Abteilung für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Physikalische Therapie, Mainz Einleitung. Wir berichten über einen 22-jährigen, männlichen Patienten, der seit früher Kindheit unter schmerzhaften erythematösen Hautveränderungen, besonders an den Streckseiten der Finger, Zehen und an den Ohr-Helices leidet, deutlich verstärkt unter Kälteeinfluss; im Sommerhalbjahr praktisch beschwerdefrei. Zwischen 16. und 20. Lebensjahr Gonarthritis rechts, Omarthritis bds., Handgelenkarthritis links und Synovitis einzelner Finger-Gelenke. Ähnliche Veränderungen der Akren bei Mutter und Großmutter des Patienten. Ohne passende Anamnese war bislang der V. a. Pernionen geäußert und daher keine Therapie oder weitere Diagnostik initiiert worden. Ergebnisse. Laborchemisch: BSG 30 mm 1. Std., milde Panzytopenie (Leukozyten: 3,25/nl, Thrombozyten: 105,6/nl, Hb 12,9 g/dl). ANA 1:160, fine-speckled, Hypergammaglobulinämie (24,1%). Hautbiopsie:“
in der gesamten Dermis manschettenartig, überwiegend perivaskuläre, lymphohistiozytäre Infiltrate. Diskrete Interface-Dermatitis mit fokal Ausbildung von Kolloidkörperchen. Myxoide Einlagerungen im Korium. Diagnose: kutaner Lupus erythematodes. Aufgrund der Familienanamnese wird der V. a. einen familiären Chilblains-Lupus gestellt und eine genetische Untersuchung durchgeführt. Hier findet sich eine Punktmutation c.52G>A (D18N) im Trex1-Gen auf Ch. 3p21. Schlussfolgerung. Der familiäre Chilblains-Lupus ist eine seltene Form des kutanen Lupus erythematodes, typischerweise mit kälteinduzierten, akralen Hautläsionen. Die Erkrankung ist assoziiert mit einer autosomalen Mutation im Trex-1 Genlocus auf Chromosom 3p. Das TREX-1 Gen kodiert für eine 3‘-5‘DNA Exonuclease. Entsprechend unterschiedlicher Mutationen im TREX-1-Gen können sowohl dominante als auch rezessive Erbgänge auftreten. Die vorliegende autosomal-dominate Mutation im TREX-1-Gen (D18N) verursacht eine >200-fach reduzierte Degradation von dsDNS. Darüber hinaus wird die GranzymeA-induzierte Apoptose auf die lymphozytäre Reihe gestört. Sowohl die reduzierte DNA-Degradation als auch gestörte Apoptose passen sehr gut in das pathogenentische Konzept des SLE. Aus diesem Grund ist diese Symptomenkonstellation einer vermeintlich rein kutan verlaufenden Lupusform mit den beschriebenen Laborveränderungen und den Arthritiden hinweisend auf eine systemische Autoimmunerkrankung, d. h. in Richtung SLE. Diese Beobachtung unterstreicht die Wichtigkeit einer exspektativen Verlaufskontrolle von Patienten mit kutanem Lupus erythematodes hinsichtlich der Entwicklung einer systemischen Verlaufsform. Aufgrund der Panzytopenie als Hinweis auf eine systemische Beteiligung erfolgte die medikamentöse Therapie mit Hydroxychloroquin und Low-dose-Prednisolon.
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Abstracts VK.14 Histologische gesicherte Lupusnephritis als isolierte Manifestation eines systemischen Lupus erythematodes V. Dippel1, M. Kern1, K. Ahmadi-Simab1 1 Asklepios Rheumazentrum Hamburg, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie, Nephrologie, Hamburg Einleitung. Beim systemischen Lupus erythematodes handelt es sich um eine entzündliche Systemerkrankung mit einem oft bunten Beschwerdebild und der Beteiligung mehrerer Organsysteme. Methoden. Wir berichten über einen subjektiv nahezu beschwerdefreien Patienten mit dem Zufallsbefund einer deutlichen nicht selektiv glomerulären Proteinurie und laborchemischem Nachweis von Autoimmunphänomenen. Außer der anamnestischen Angabe von gelegentlichen Arthralgien fanden sich weder klinisch noch in der Organdiagnostik weitere Zubringerbefunde für eine Systemerkrankung. Ergebnisse. Laborchemisch ließen sich hochtitrige ANAs, dsDNA-, Nukleosomen-, SSA-, U1-RNP-, Cardiolipin-IgG-Antikörper sowie Lupus-Antikoagulans und ein Komplementverbrauch nachweisen. Die Entzündungsserologie und das Blutbild waren unauffällig. In der Nierenhistologie zeigte sich dann eine mäßiggradige Lupusnephritis (Klasse II + V). Es wurde eine entsprechende immunsuppressive Therapie mit Prednisolonstoß, Mycophenolat und Hydroxychloroquin eingeleitet. Schlussfolgerung. Eine isolierte Organmanifestation im Rahmen eines systemischen Lupus erythematodes ist selten, aber möglich. Daher sollten bei entsprechendem Antikörperstatus des Patienten auch ohne weitere klinische Zubringerbefunde alle Hinweise auf die Beteiligung eines Organs ausführlich abgeklärt werden und z. B. die Indikation zur Nierenpunktion großzügig gestellt werden. Dies ist erforderlich um rasch eine entsprechende Therapie zur Vermeidung von Spätschäden einleiten zu können.
VK.15 IFN-α and its response protein SIGLEC-1 reflect longitudinal changes in disease activity in SLE R. Biesen1, T. Rose1, T. Alexander1, A. Dzionek 2, T. Ozimkowski2, P. Enghard3, A. Radbruch4, G. Burmester1, A. Grützkau4, F. Hiepe1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Miltenyi Biotec GmbH, Department of Research and Development, Bergisch Gladbach, 3Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und internistische Intensivmedizin, Berlin, 4Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin Background. The whole blood interferon signature (WBIFNS) is measured in several clinical trials studying inhibitors of interferon alpha (IFN-α) in SLE, but failed repeatedly – in contrast to the less sensitive IFNα – to reflect longitudinal changes in lupus activity and to guide dosage finding of rontalizumab. Therefore, better IFN biomarkers reflecting disease activity over time and individual response to the inhibition of IFNα are needed to optimize the risk-benefit ratio of IFN-inhibitors. Here, we show that the highly sensitive monocyte restricted IFNα response protein SIGLEC-1, also known as sialoadhesin or CD169, is a useful biomarker to monitor longitudinal changes in disease activity of SLE patients. Methods. IFN-α and SIGLEC-1 were measured by DELFIA and flow cytometry, respectively, in 24 accurately characterized lupus patients over a period of up to 12 months (overall 112 visits). Changes of biomarker and changes of disease activity (BILAG2004) were correlated using spearman rank test (SRT). Disease courses of selected SLE patients were plotted to demonstrate in detail the relations of IFN-biomarkers with disease activity, SLE medication and clinical manifestations.
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Results. Levels of IFN-α and SIGLEC-1 varied significantly over time. However, changes in BILAG 2004 were better indicated by SIGLEC-1 expression (r=0.4342; p<0.0001) than by IFN-α (r=0.3794; p<0.0001). Conclusion. While the WBIFNS were reported to be not applicable for the longitudinal monitoring of disease activity in SLE, SIGLEC-1 expression in monocytes and IFN-α levels in serum showed statistically significant correlations with treatment-dependent changes in disease activity. Thus, the implementation of IFNα and the highly sensitive SIGLEC-1 are strongly recommended as reliable biomarkers in SLE trials.
VK.16 B lymphocyte stimulators (BLys) – Bedeutung bei Vorliegen einer Lupusnephritis J. Menke1, M. Becker1, M. Relle1, M. Golbas1, A. Schwarting2 1 Universitätsklinikum Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Mainz, 2Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Einleitung. Die Nierenbeteiligung beim systemischen Lupus erythematosus (SLE) ist entscheidend für Morbidität und Mortalität der Patienten. Unsere Vorarbeiten zur Zytokinmodulation der Lupusnephritis zeigen, dass Nierenzellen (Tubulusepithelzellen, Mesangialzellen) eine Reihe verschiedener Zytokine und Chemokine exprimieren und hiermit die lokale als auch systemische Aktivität des SLE unterhalten. Für das Zytokin Blys konnte bisher gezeigt werden, dass es die Proliferation von B-Zellen sowie Immunglobulinsekretion mediiert, sowie im Rahmen des SLE mit der systemischen Krankheitsaktivität korreliert. Ziel der vorliegenden Studie war es daher zu untersuchen, ob Tubulusepithelzellen der Niere Blys exprimieren und somit im Sinne eines Feedback-loops die lokale als systemische Krankheitsaktivität unterhält und damit evtl. einen Therapieangriffspunkt der Lupusnephritis darstellen könnte. Methoden. Wir untersuchten die Expression von Blys in der Niere, Zirkulation von SLE-Patienten mit LN im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden sowie in kultivierten Tubulusepithelzelllinien, Ergebnisse. Primär konnten wir in Zellkulturversuchen nachweisen, dass Tubulusepithelzellen der Niere konstitutiv Blys exprimieren (Western Blot, Immunfluoreszenzfärbungen). Weiterführende Untersuchungen ergaben dann, dass SLE-Patienten sowohl in der Zirkulation, als auch der Niere (insbesondere durch Tubulusepithelzellen) Blys vermehrt exprimieren. Untersucht man Nierenbiopsien und Serum dieser Patienten, korreliert sowohl die Blys-Expression der Tubulusepithelzellen als auch die Blys-Konzentration im Serum mit dem histopathologischen Aktivitätsindex der Nierenbiopsie sowie der systemischen Krankheitsaktivität (evaluiert mittels SLEDAI, C3c, BSG, dsDNA, Proteinurie, Urinsediment). Somit könnte die Blys-Expression von Tubulusepithelzellen die Stimulation/Proliferation und Immunglobulinproduktion von B-Zellen und damit die systemische Krankheitsaktivität als auch Lupusnephritis beim SLE unterhalten bzw. mediieren. Schlussfolgerung. Der Einsatz von Blys-inhibierenden Substanzen wie Belimumab könnte somit in Zukunft auch für SLE Patienten mit Nierenbeteiligung eine spezifischere – immunmodulatorische – Therapieoption bedeuten.
VK.17 Erfolgreiche Rituximab First-line-Induktionstherapie bei Granulomatose mit Polyangiitis
VK.18 Successful treatment of ANCA-associated vasculitis and CNS involvement with rituximab
N. Görl1, C. Kneitz1 1 Klinikum Südstadt Rostock Klinik für Innere Medizin II Rheumatologie/ Immunologie, Rheumatologie, Rostock
S. Zeglam1, M. Werthmann1, D. Scheicht1, P. Bansmann2, J. Strunk1 1 Krankenhaus Porz am Rhein, Rheumatologie, Köln, 2Krankenhaus Porz am Rhein, Radiologie, Köln
Einleitung. Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) ist die häufigste ANCA-assoziierte Kleingefäßvaskulitis in Europa mit einer Inzidenz von 8–10 Neuerkrankungen/Mio./Jahr. Pathogenetisch liegt der Erkrankung eine granulomatöse Entzündung und nekrotisierende Vaskulitis insbesondere kleiner Gefäße zugrunde. Initial wird die Erkrankung häufig im oberen Respirationstrakt symptomatisch, im Stadium der Generalisierung sind schwere bis lebensbedrohliche Vaskulitismanifestationen beispielsweise an Lunge und Niere möglich. In diesen Fällen ist eine rasche und hochpotente immunsuppressive Induktionstherapie nötig. Die meisten Erfahrungen existieren für eine Cyclophosphamid-Bolustherapie flankiert von einer hoch dosierten Glukokortikoidmedikation. In Hinblick auf Knochenmarkstoxizität, Infektionsrisiko, Tumorentstehung und Infertilität besteht ein hoher Bedarf alternativer Therapien zur Remissionsinduktion. Im Rahmen von zwei großen randomisierten klinischen Studien konnten vergleichbare Remissionsinduktionsraten durch Cyclophosphamid und den CD20-Antikörper Rituximab gezeigt werden. Methoden. Eine junge Frau (geb.1991) wurde wegen seit ca. einem Jahr bestehender Sinusitis, hämorrhagischer Rhinitis, Belastungsinsuffizienz sowie paraklinischer Entzündungskonstellation und eines suspekten Röntgen-Thorax-Befundes unter dem Aspekt einer Pneumonie hospitalisiert. Klinisch zeigte sich eine schwer beeinträchtigte Patientin mit Purpura an den Unter- und Oberschenkeln, oropharyngealen Ulzerationen sowie Dyspnoe. Laborchemisch Anämie (Hb 5,0 mmol/l), Entzündungskonstellation (BSG 72 mm;CRP 112 mg/l), keine Nierenfunktionseinschränkung. Immunologisch zeigten sich hochtitrige PR3ANCA (cANCA 1:3200; PR-3-Antikörper >200 RE/ml). Weiterführend erfolgte ein CT Thorax, in dem sich konfluierende Verdichtungen in beiden Lungen, vereinbar mit pulmonalen Granulomen, zeigten. Aufgrund der klinischen, radiologischen und serochemischen Befunde wurde die Diagnose einer Granulomatose mit Polyangiitis gestellt. Nach Nutzen-Risiko-Abwägung und insbesondere dem bestehenden Kinderwunsch sowie dem Alter der Patientin wurde eine immunsuppressive Therapie mit Rituximab flankiert von einer Prednisolonstoßtherapie eingeleitet. Ergebnisse. Im Verlauf zeigten sich unter der Therapie rückläufige Entzündungsparameter bei zunehmender Stabilität des Allgemeinbefindens. Die vaskulitischen Purpura der Extremitäten waren ebenso wie die pulmonalen Granulome im CT des Thorax im Verlauf nicht mehr zu objektivieren. Laborchemie nach 1. Zyklus Rituximab: Hb 7,6 mmol/l, CRP 3,6 mg/l. cANCA 1: 100, PR-3-Antikörper 64 RE/ml. Schlussfolgerung. Eine Therapie mit dem CD20-AK Rituximab zur Remissionsinduktion im hochakuten generalisierten Stadium einer Granulomatose mit Polyangiitis ist eine therapeutische Alternative im Vergleich zur Standardtherapie mit i.v.-Cyclophosphamid. Die Indikation zum Einsatz von Rituximab besteht vor allem bei jungen Patienten zur Erhaltung der Fertilität und bei Patienten mit besonderen Komorbiditäten.
Background. A 74-year-old woman was admitted because of sudden attack of convulsion and somnolence situation with positive cANCA and myeloperoxidase antibodies. Cerebral magnetic resonance imaging (MRI) showed thickening and marked progression of the dura-meningeal enhancement and edematous changes at pre and post central gyrus left side. Based on these findings, it was diagnosed as hypertrophic cranial pachymeningitis related to ANCA-associated vascultis as unusual presentation. There was only temporarily und partial responce to a 7-month therapy with cyclophosphamide 1000 mg i.v and oral glucocorticosteroids . Taking into consideration the severe, life-threatening course of the disease in the case of our patient, the decision was made to use rituximab, a chimeric, monoclonal IgG1 antibody directed against CD20, leads to destruction of B cells via complement mediated lysis and antibody dependent cellular cytotoxicity. The first administration of the medication was performed according to the pattern for rheumatoid arthritis patients treated with rituximab, i.e. 2 infusions for 1000 mg in 14-day intervals in combined therapy with glucocorticosteroids. A follow-up MRI at 6 months after start with rituximab showed significant regression of the meningeal pathology at temporo-occipatel aspects (Pachymeningitis) and completely resolution of edematous changes at pre and post central gyres. The complete clinical remission was achieved by introducing rituximab. Conclusion. Rituximab seems to be successful therapie for the induction and maintenance of remission in patients with ANCA-associated vasculitis (AAV) with CNS involvement (hypertrophic cranial pachymeningitis ) , who had previously failed to respond to standard treatment with cyclophosphamide and steroids and a range of alternative treatments [1, 2]. 1. Peng W, Wang X (2012) Hypertrophic pachymeningitis and cerebral infarction resulting from ANCA -associated vasculitis. Neurology India 60:424–6 2. Flossmann O (2006) Should rituximab be used to treat antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis. Annals of the rheumatic diseases 65(7):841–4
VK.19 Adjuvante Low-dose-Immunglobulinsubstitution bei Granulomatose mit Polyangiitis (GPO) und sekundärem Antikörpermangel O. Sander1, G. Chehab1, M. Schneider1 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf Einleitung. Unter immunsuppressiver Behandlung ist die Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit GPO gebessert. Rezidive oder destruierend granulomatöse Verläufe erfordern eine langfristige Immunsuppression in deren Folge ein relevanter Antikörpermangel beobachtet werden kann – mit häufigen Hospitalisierungen. Methoden. Retrospektiv wurde der Verlauf unserer bisher mit s.c. IgG behandelten 5 Patienten mit GPO (mittleres Alter 55 Jahre, KHD 10,4 Jahre) ausgewertet. Alle Patienten hatten eine Kopfklinik und pulmonale Beteiligung, 4 eine ZNS- und 3 eine renale Beteiligung. Vortherapien: alle mit Cyclophosphamid, 4 mit Azathioprin, 2 mit MMF, 2 mit TNF-Inhibitoren, 1 mit Mab-Campath und 2 mit Plasmaseparation. Zwei Patienten hatten ein sekundäres Malignom (Blase, Plasmozytom). Die Immunglobulinsubstitution erfolgte durch wöchentliche Selbstinjektion (automatische Pumpe) von 1,9 g IgG. Ergebnisse. Die Durchführbarkeit der s.c. IgG-Injektion war problemlos und komplikationsfrei, es liegen Erfahrungen über kumulativ 19 Jahre (im Mittel 4 Jahre) vor. Die Jahrestherapiekosten liegen bei Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts etwa 8000 EUR. Aktuell werden 4 Patienten mit Rituximab behandelt, 2 davon in Kombination (Leflunomid bzw. MMF), 1 Patient erhält Azathioprin. Der IgG Spiegel lag im Mittel bei 862 mg/dl (vor Immunsuppression), 278 mg/dl (Beginn s.c. IgG) und 495 (unter s.c. IgG). Der PR3 ELISA war mit im Mittel 36 U/ml vor und 33 U/ml unter s.c. IgG nicht verändert. In einer aktuellen Cochrane-Analyse (Fortin et al 2013) konnte eine Beeinflussung der Krankheitsaktivität durch IgG Substitution nicht nachgewiesen werden, es lag allerdings auch nur eine 3-monatige Studie mit hoch dosiert i.v. IgG vor. In unserer Kohorte ist in kumulativ 19 Jahren nur noch eine stationär behandlungsbedürftige Infektion aufgetreten. Die durchschnittliche jährliche Hospitalisierungsrate (in unserer Klinik) lag vor Beginn der s.c. IgG Therapie bei 2,9/ Jahr und nach Beginn bei 0,42/Jahr. 3/5 Patienten waren nach Beginn nicht mehr stationär behandlungspflichtig. Sicher ist die Reduktion der Hospitalisierungsrate durch verschiedene Teileinflüsse wie die bessere Langzeitverträglichkeit und stabilere Remissionsinduktion durch Rituximab mit erklärbar, prospektiv randomisierte Langzeitstudien sind in diesem selektierten Kollektiv kaum durchführbar. Schlussfolgerung. Patienten mit GPO und langjähriger immunsuppressiver Therapie sollten bezüglich eines möglichen Antikörpermangels untersucht werden. Die Kosten der niedrig dosierten Immunglobulinsubstitution stehen in einem günstigen Verhältnis zu den Einsparungen durch verhinderte Hospitalisierung. Eine adjuvante niedrig dosierte s.c. IgG Therapie eines sekundären Antikörpermangels sollte bei häufigen Hospitalisierungen erwogen werden.
VK.20 Adalimumab bei therapierefraktärem Morbus Behçet F. Riewerts1, I. Kötter2, T. Xenitidis3, C. Deuter4, J. Henes3 1 Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, 2Robert-Bosch-Krankenhaus, Abteilung für Allgemeine Innere Medizin und Nephrologie, Zentrum für Interdisziplinäre Rheumatologie Stuttgart, Stuttgart, 3Universitätsklinikum Tübingen, Innere Medizin II – Onkologie, Hämatologie, klinische Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie, Tübingen, 4Universitätsklinikum Tübingen, Department für Augenheilkunde, Tübingen Einleitung. Morbus Behçet (MB) ist eine seltene systemische Vasculitis unklarer Genese. Die Behandlung umfasst immunmodulatorische und immunsuppressive Medikamente mit dem Ziel, die inflammatorischen Prozesse zu stoppen. Insbesondere bei schweren Verläufen kann eine Off-label-Therapie mit einem TNF-α-Antagonist hilfreich sein. Methoden. Die Patientendaten aus den Jahren 01/2005 bis 01/2013 wurden retrospektiv ausgewertet. Ein Rückgang der Krankheitsaktivität nach dem „BD Current Activity Form“ (BDCAF) wurde als Ansprechen gewertet, jede neue Manifestation als Rezidiv. Ergebnisse. Insgesamt haben 294 Patienten die Kriterien der „international study group of BD“ erfüllt; 23 von ihnen (15 davon männlich) mit einem mittleren Alter von 41 (23–62) Jahren erhielten Adalimumab (ADA) im Mittel über 30,0 Monate (6–72). Alle Patienten wurden mit 40 mg ADA s.c. alle 14 Tage therapiert. Acht der 23 Patienten erhielten zuvor Infliximab (IFX) intravenös. Der Grund die Therapie umzustellen waren in vier Fällen mukokutane Symptome, in zwei eine Panuveitis. Ein Patient hatte eine ZNS-Vasculitis, einer eine Großgefäßvasculitis. Bei vier Patienten wurde die Therapie aufgrund der einfacheren Applikation umgestellt. Die anderen 15 Patienten hatten keine Vortherapie mit einem TNF-α-Inhibitor. Sieben von ihnen wurden zuvor mit Interferon-α aufgrund von schwerer Panuvetis mit retinaler Vasculitis behandelt. Die übrigen acht Patienten hatten unter einer oralen immunsuppressiven Therapie weiterhin eine nicht kontrollierte Krankheitsaktivität. Bei 18 der 23 Patienten (78%) konnte ein Ansprechen erzielt werden mit einem signifikanten Abfall des BDCAF von durchschnittlich 6,2 Punkten innerhalb von 6 Monaten (p=0,012) sowie einem weiteren Rückgang unter Fortführung der Therapie. Die Prednisolondosis konnte bei allen Patienten unter 10 mg/Tag reduziert werden. In den übrigen fünf Fällen war ADA nicht effektiv, so dass die
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Medikation beendet werden musste. In zwei Fällen flammte unter ADA eine Augenbeteiligung wieder auf, in einem Fall führte eine Verschlechterung der Spondyloarthritis zu einem Wechsel auf IFX. Zwei Patienten hatte einen therapierefraktäre schwerste Aphthose und mussten stattdessen mit hohen Glukokortikoiddosen behandelt werden. Schlussfolgerung. Diese Arbeit mit 23 MB-Patienten ist die größte bislang publizierte. In 78% konnte ein Ansprechen dokumentiert werden. Aufgrund des retrospektiven Charakters der Arbeit und dem Fehlen einer Kontrollgruppe ist die Aussagekraft limitiert. Trotzdem scheint die Therapie mit ADA eine effektive Alternative, auch nach einer Vortherapie mit IFX.
VK.21 Untersuchungen zur physiologischen und pathologischen Rolle eines alternativen Transkriptes des Wegener-Autoantigens-Proteinase 3 M. Relle1, B. Föhr1, M. Becker1, J. Menke1, A. Schwarting2 1 Universitätsklinikum Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Mainz, 2Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Einleitung. Die humane Proteinase 3 ist ein Autoantigen (Vaskulitiden), hat proteolytische Eigenschaften, wirkt antimikrobiell und ist als „Myeloblastin“ an der Reifung myeloider Zellen beteiligt. Durch diese pleiotrope Wirkung sind Wissenschaftler unterschiedlicher Fachrichtungen an der Erforschung dieses Proteins beteiligt. Wie schon im Mausmodell beschrieben, haben wir auch beim humanen PR3-Gen einen intronischen Promotor entdeckt, welcher allerdings im Intron 1 lokalisiert ist. Dieser Promotor steuert die Expression einer nichttranslatierten mRNA. Diese neue Klasse von RNAs, sog. „long-noncoding RNAs“ (lncRNAs) hat regulatorische Funktionen und ist offensichtlich auch an pathologischen Vorgängen beteiligt. Methoden. Die sog. RACE-PCR wurde eingesetzt, um die 5‘- bzw. 3‘-Enden der alternativen RNA zu bestimmen. Eine Promotoranalyse wurde mittels der „Transcription factor database“ (TRANSFAC) durchgeführt. FACS- und Expressionsanalysen sowie Sequenzalignments wurden verwendet, um die Verbreitung des Transkriptes zu untersuchen. Um die Translation des alternativen Transkriptes zu detektieren, wurde ein Immuno-Blot eingesetzt. Ergebnisse. Entgegen der bisherigen Lehrmeinung konnten wir nachweisen, dass es sich beim Proteinase 3/Myeloblastin-Gen um ein „Doppelgen“ handelt, d. h. die genetische Information wird zweifach genutzt: Zum einen für die (bekannte) sekretorische Protease mit einer molaren Masse von 29 kDa und ferner für eine, von uns identifizierte, mRNA, die u. a. in einer breiten Palette von Tumorzelllinien nachgewiesen werden konnte. Erste Untersuchungen legen den Schluss nahe, das es sich bei dieser mRNA um eine regulatorische RNA handelt, die das Wachstum von Zellen bremst, und nicht in ein Protein translatiert wird. Im Gegensatz hierzu wirkt die „normale“ PR3 proliferativ auf Primärzellen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die alternative PR3 natürlicherweise im Knochenmark exprimiert wird. Hier könnte sie PR3 dafür sorgen, dass hämatopoetische Vorläuferzellen im Wachstum gehemmt werden, bis das Signal zu deren Ausdifferenzierung kommt. Dies würde auch unsere Ergebnisse unserer Expressionsversuche erklären, die belegen, dass verkürzte PR3-Varianten zytostatisch wirken. Schlussfolgerung. Die von uns generierten Ergebnisse werden helfen, die Bedeutung der PR3 in der Ausreifung hämatopoetischer (blutbildender) Zellen zu klären, sowie die Rolle des Proteins als Wachstumsfaktor („Myeloblastin“) und als Wegener-Autoantigen besser zu beschreiben. Ferner kann die von uns entdeckte PR3-Variante auch als Tool eingesetzt werden, um die Diagnostik einer Reihe schwerwiegender Krebserkrankungen zu verbessern.
VK.22 Erfolgreiche Remissionsinduktion einer MTX- und Anti-TNF-α-refraktären Takayasu-Arteriitis mit Tocilizumab M. Zänker1 1 Immanuel Klinikum, Herzzentrum Brandenburg, Abt. f. Innere Medizin, FB Gastroenterologie, Nephrologie, Rheumatologie, Bernau Einleitung. Die Takayasu-Arteriitis stellt als seltene Großgefäßvaskulitis häufig eine sowohl diagnostische als auch therapeutische Herausforderung dar. Der derzeitige therapeutische Standard umfasst Kortikosteroide sowie steroidsparende Immunsuppressiva wie Methotrexat und Azathioprin. Auch für Infliximab gibt es überzeugenden Wirkungsnachweis aus Fallserien. Zuletzt wurden zudem Einzelfälle erfolgreicher Therapie mit Rituximab oder auch mit Tocilizumab berichtet. Die klinische Wertigkeit der verschiedenen neueren Therapieansätze im Vergleich untereinander ist unklar. Methoden. Wir berichten den Fall einer heute 21-jährigen Patientin mit der mindestens 5-jährigen Vorgeschichte chronischer, über lange Zeit ungeklärter serologischer Entzündungsaktivität, allgemeiner Abgeschlagenheit und ungeklärter Anämie. Die Diagnosestellung der Takayasu-Arteriitis erfolgte 8/2011 bei sonographischem und endosonographischem Nachweis typischer, bis max. 2,4 mm verbreiterter Intima-media-Dicke, teils echoärmerer, teils echoreicher Gefäßwände („Makkaroni-Phänomen“) im Bereich der Aortenbogen-Abgangsgefäße und des Aortenbogen selbst, vermehrter Kontrastmittelaufnahme (Sonovue) der Gefäßwände sowie durch angiographischen Nachweis typischer Stenosen der Aa. subclaviae im MRT. Eine Steal-Symptomatik oder Claudicatio bestand bislang nicht, ebenso keine Organkomplikationen. Ergebnisse. Serologisch bestand bei Erstvorstellung 8/2011 eine BSG von >100 mm 1. Std., CRP 121 mg/l, Hb 5,6 mmol/l, bei unauff. Routinelabor, unauff. Chol, TG, HDL, LDL, Krea, EW.-Elektrophorese, unauffällige Antikörperdiagnostik. Mit Prednisolon-Therapie (1 mg/kgKG, 40 mg/ Tag) und zusätzlich Methotrexat 15 mg wöchentlich war keine anhaltende Normalisierung der Entzündungsserologie zu erzielen. Infliximab (5 mg/kg) 6-wöchentlich i.v. erbrachte nur kurzzeitig eine Normalisierung der Entzündungswerte, dann trotz weiterer Infusionen einen erneuten Anstieg der BSG bis auf 91 mm, CRP 58 mg/l. Nach Umstieg auf Tocilizumab (400 mg /8 mg/kgKG) alle 4 Wochen konnte nach 6 Wochen eine bislang anhaltende Normalisierung der Entzündungsserologie erzielt werden (CRP 1,1 mg/l, BSG 9 mm 1. Std.). Der Allgemeinzustand der Patientin besserte sich deutlich, der Hb-Wert normalisierte sich auf 7,9 mmol/l. In der kontrastverstärkten Sonographie fand sich ein Abfall in der Kontrastmittelaufnahme der A. carotis communis. Die maximale Intima-media-Dicke reduzierte sich bislang auf 1,7 mm. Schlussfolgerung. Die bisherige Standardtherapie der Takayasu-Arteriitis mit Prednisolon und MTX führte auch im vorliegenden Fall nicht zur Remission. Für Infliximab fanden wir ein frühzeitiges Therapieversagen des sonst erfolgreich beschriebenen Ansatzes einer TNF-αBlockade bei Riesenzellarteriitis. Dennoch gelang mit Tocilizumab eine bislang über 12 Monate andauernde klinische, sonomorphologische und serologische Remissionsinduktion bei monatlicher Fortführung der IL-6-blockierenden Therapie.
VK.23 CD56+ T cells and ANCA associated vasculitis B. Buhl1, C. Kallenberg2, B. Yard1, B. Krämer3, W. Abdulahad4 1 Uniklinik Mannheim, Nephrologie/Rheumatologie, Mannheim, 2UMCG, Rheumatologie, Groningen, Niederlande, 3Universitätsmedizin Mannheim, V. Medizinische Klinik (Nephrologie, Endokrinologie, Rheumatologie), Mannheim, 4UMCG, Groningen, Niederlande Background. CD56 is the prototypic NK receptor that is also expressed on a unique population of effector CD4+ cells. These CD56-expressing
T cells are expanded in rheumatoid arthritis patients and had features of senescent cells. NKG2D is another NK receptor over expressed on effector CD4+ cells in AAV patients. CD 56+ as well as NKG2D + T cells seem to be involved in tissue injury as they are capable of mediating TCR-independent immune activation. It is hypothesized that IL-15 is able to up regulate the expression of NK cell receptors. Interleukin-15 (IL-15) is a proinflammatory cytokine that is over expressed in AAV and is linked to the expansion of CD4+ effector memory T cells (TEM). In AAV in remission a persistent expansion of these CD4+ effector memory T cells has been observed. In the present study we assessed the expression CD56 on CD4+ T cells of AAV and if expression of these molecules was influenced by IL-15. Methods. The distribution of CD4+ TEM and the proportion of CD56+CD4+ T cells and NKG2D+ CD4+ T cells were analysed in 52 AAV-patients and 30 HCs by FACS. In vitro effects of IL-15 on the expansion of CD4+ TEM and up regulation of cytotoxic markers were assessed in the same way. In addition IL-15 serum levels were measured in patients and HC by ELISA. Results. We observed an increased proportion of circulating CD4+CD56+ T cells in AAV as well as NKG2D+ CD4+ T cells in patients in remission compared to HC (13.6 vs 0.6 p<0.0001 and 14 vs 0.7 p<0.0001). 80% to 90% of these cells were CD4+ effector memory T cells. The percentages of the CD56+CD4+ T cells and NKG2D+ CD4+ T cells were constant over time. We also observed elevated IL-15 serum levels in patients in remission compared to HC (p=0.001). In vitro stimulation of PBMCs with IL-15 increased not only the proportion of CD4+ memory cells (CD45RO+) but also the expression of CD56 and NKG2D on these cells. Conclusion. The driving force behind the persistent expansion of a cytotoxic subset of CD4+ effector memory T cells expressing CD56 and NKG2D+ and being TCR –independent is likely the increased IL-15 expression in AAV patients .
VK.24 Monozentrische Studie zum klinischen Spektrum der Großgefäßvaskulitiden am Asklepios Rheumazentrum Hamburg A. von Elling1, M. Klomp1, K. Ahmadi-Simab1 1 Asklepios Rheumazentrum Hamburg, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie, Nephrologie, Hamburg Einleitung. Großgefäßvaskulitiden, sowohl die Takayasu-Arteriitis (TA) als auch die Riesenzellarteriitis (RZA) weisen ein breites klinisches Spektrum auf. Es gibt jedoch Symptom- und Befundkonstellationen, die die Verdachtsdiagnose unterstützen und gezielte Diagnostik zulassen. Die Möglichkeit der bildmorphologischen Detektion einer Aortitis mittels MRT der Gefäßwand in Inversion Recovery Technik oder mittels PET-CT führt zu besserem Verständnis des Befallmusters insbesondere der RZA. Methoden. Alle 95 Patienten, bei denen wir in 3 Jahren (2010 bis 2012) eine Großgefäßvaskulitis diagnostizierten, wurden hinsichtlich ihrer klinischen Symptomatik und Befunde sowie hinsichtlich der Ergebnisse der bildgebenden Diagnostik retrospektiv reevaluiert. Ergebnisse. 88 Patienten wiesen eine RZA und 7 eine TA auf. Alle Patienten mit TA waren weiblich und wiesen ein Durchschnittsalter von 35 Jahren auf. Das Durchschnittsalter der RZA-Patienten betrug 66 Jahre, und 70 Patienten waren weiblich, nur 18 waren männlich. 40% des Gesamtkollektivs hatten ein polymyalgisches Beschwerdebild. 14% präsentierten sich mit einer Claudicatio-Symptomatik der Arme oder der Beine. 21% wiesen eine Kau-Claudicatio auf. Diese war in der Regel (in 23 von 26 Fällen) assoziiert mit Arteriitis temporalis (AT) bzw. ischämischer Optikusneuropathie. Fast alle RZA-Patienten klagten über Fatigue und Abgeschlagenheit, eine klassische B-Symptomatik bestimmte das Bild in 42 Fällen (45%). Insgesamt wurden 36 Fälle einer RZA mit Aortitis gesichert. Bezüglich der RZA fanden sich bei den eindeutig zuzuordnenden Patienten folgende Befundkonstellationen: Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts – Gruppe 1: (28 Fälle) AT ohne Aortitis, davon 9 mit und 19 ohne PMR, – Gruppe 2: (8 Fälle) AT mit Aortitis, – Gruppe 3: (28 Fälle) Aortitis ohne AT, davon 13 mit und 15 ohne PMR. Schlussfolgerung. Unsere Analyse zeigt, dass eine Aortitis im Rahmen einer RZA häufig isoliert, also ohne AT und sogar ohne PMR auftritt. Diese Gruppe von Patienten präsentiert sich unter dem Bild eines unklaren Fiebers und stellt wegen fehlender organspezifischer Leitsymptome eine besondere differentialdiagnostische Herausforderung dar. Auch ohne das Vorhandensein einer zur Arteriitis temporalis passenden Symptomatik muss daher in diesen Fällen eine RZA mit Aortitis differenzialdiagnostisch bedacht werden.
VK.25 Alternatives nichtkodierendes Transkript des murinen Proteinase3-Orthologs und seine möglichen immunologischen Funktionen M. Relle1, M. Becker1, B. Föhr1, J. Menke1, A. Schwarting2 1 Universitätsklinikum Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Mainz, 2Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Einleitung. Proteinase 3 (PR3) ist das Hauptantigen bei der WegenerGranulomatose. Wir haben das PR3-Ortholog im Mausmodell untersucht und einen intronischen Promotor, welcher im Intron 2 lokalisiert ist, entdeckt der für die Expression einer nichttranslatierten mRNA (lncRNA), verantwortlich ist. Untersuchungen von Säugergenomen weisen darauf hin, dass alternative Promotoren mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert sind. Sie steuern die Expression von Proteinvarianten und sind offensichtlich auch an der Expression sog. regulatorischer long-noncoding RNAs (lncRNAs) beteiligt. Da ein alternatives PR3-Transkript von uns auch beim Menschen nachgewiesen werden konnte, ist eine Spezies-übergreifende Funktion dieser Transkripte wahrscheinlich. Methoden. Um die Elemente, die für die basale Promotor-Aktivität erforderlich sind zu identifizieren, wurden verschiedene Promotor-Deletionskonstrukte verwendet, Luziferase-Reporterassays durchgeführt und die proximale Promotor-Sequenz identifiziert. FACS- und Expressionsanalysen sowie multiple Alignments wurden eingesetzt, um die Verbreitung des Transkriptes zu untersuchen. Die Translation des Transkriptes wurde mittels Immuno-Blot untersucht. Ergebnisse. Wir konnten zeigen, dass der alternative PR3-Promotor neben murinem Knochenmark auch in Mausembryonen, Leukämieund anderen Tumorzellen aktiv ist. Darüber hinaus wird das alternative Transkript in der Milz von gesunden Mäusen ausschließlich in immunsuppressiven „myeloid-derived suppressor cells (MDSC)“ exprimiert. Da kein entsprechendes Protein detektiert werden konnte, handelt es sich offensichtlich um eine sog. „long noncoding RNA“, einer kürzlich entdeckten RNA-Spezies mit regulatorischer Funktion. Beim Menschen wird das alternative mRNA-Transkript im Knochenmark und in verschiedenen Tumorzelllinien exprimiert, sodass eine Spezies-übergreifende Funktion angenommen werden kann. Schlussfolgerung. Die Aktivität intronischer PR3-Promotoren bei Mensch und Maus, sowie die Expression alternativer nichttranslatierter mRNA-Transkripte (lncRNAs) weist auf eine regulatorische Funktion in der Entwicklung myeloider Zellen sowie der Entstehung von Krebszellen hin. Die potentielle Rolle des Transkriptes bei Autoimmunerkrankungen, wie z. B. der granulomatösen Polyangiitis (Wegener-Granulomatose), wird derzeit untersucht.
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VK.26 Tocilizumab for giant cell arteritis: successful treatment with the occurrence of autoimmune thyreoiditis C. Jaspers1, W. Reinbold2, R. Turkiewicz3, H. Lakomek4 1 Johannes Wesling Klinikum Minden, Klinik für Rheumatologie und Endokrinologie, Minden, 2Johannes Wesling Klinikum Minden, Institut für Radiologie/Nuklearmedizin, Minden, 3Johannes Wesling Klinikum Minden, Klinik für Pneumologie, Minden, 4Johannes-Wesling-Klinikum Minden, Klinik für Rheumatologie und Geriatrie, Minden Background. In the treatment of giant cell arteritis (GCA) glucocorticoid-related adverse effects occur frequently, particularly in patients with relapsing disease. Methods. A 50-year-old woman presented with a 2 month history of fever, chills, arthralgias and cephalgias and markedly elevated serum inflammatory markers. Whereas further evaluation including ultrasound of the temporal arteries was unremarkable, a positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) demonstrated an intense fluorodeoxyglucose uptake of the aorta, the subclavian, carotid and femoral arteries. GCA was diagnosed and treatment with high dose prednisone was begun. Results. Because of disease flares at prednisone dosages below 20 mg/ day and the occurrence of vertebral fractures, cyclophosphamide and methotrexate (MTX) were added as glucocorticoid-sparing agents. As these treatments had to be stopped because of intolerance and MTXpneumonitis, respectively, we started TCZ infusions (8 mg/kg body weight). The clinical status rapidly improved. After 2 infusions of TCZ follow-up PET scan showed resolution of the previously seen uptake and we were able to taper the daily dose of prednisone to 5 mg. Treatment was well tolerated. However, the patient developed mild hyperthyroidism with a rapid rise of the initially normal levels of anti-thyroid peroxidase and anti-thyroid antibodies, anti-TSH receptor antibodies remained normal. Thyroid function normalized and the antibody-levels fell without further treatment in the following months. Conclusion. In conclusion, this case demonstrates the successful treatment of a patient with relapsing giant cell arteritis with TCZ. For the first time, we report the occurrence of a transient autoimmune thyreoiditis possibly induced by TCZ.
VK.27 Schwangerschaften und Rheuma – Erfahrungen aus einer spezialisierten Risikoschwangerenambulanz J. Henes1, S. Frank 2, I. Kötter3, T. Xenitidis1, B. Lawrenz4, H. Abele4, K. Kagan4, M. Henes4 1 Universitätsklinikum Tübingen, Innere Medizin II – Onkologie, Hämatologie, klinische Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie, Tübingen, 2 Universität Tübingen, Tübingen, 3Robert-Bosch-Krankenhaus, Abteilung für Allgemeine Innere Medizin und Nephrologie, Zentrum für Interdisziplinäre Rheumatologie Stuttgart, Stuttgart, 4Universitätsfrauenklinik Tübingen, Gynäkologie & Geburtshilfe, Tübingen Einleitung. Viele entzündlich-rheumatische Erkrankungen kommen gerade bei Frauen während der fertilen Lebensphase vor und können im Falle einer Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für Mutter und Kind einhergehen. Methoden. Auswertung aller Schwangerschaften welche in unserer spezialisierten Risikoschwangerenambulanz in Kooperation mit der Universitätsfrauenklinik betreut werden. In diese Auswertung miteinbezogen wurden: Diagnose der Mutter inklusive Antikörperstatus, Schübe während der Schwangerschaft (unterteilt in mild ohne Therapiekonsequenz, moderat mit geringer Anpassung der Medikation oder schwer mit Intensivierung der Immunsuppression, Steroidstoß oder Lebensgefahr für Mutter und Kind), sowie Schwangerschaftsausgang mit Gestationsalter, Geschlecht, postpartale Komplikationen.
Ergebnisse. Es wurden Daten von 74 Schwangerschaften bei 60 Patientinnen ausgewertet. Das mediane Alter bei Geburt lag bei 31 (17–45) Jahren. In 60 Schwangerschaften (81,1%) lag eine Kollagenose [hiervon bei 75% ein systemischer Lupus erythematodes (SLE)] vor, in sechs Schwangerschaften (8,1%) eine Vaskulitis (4-mal Takayasu, 2-mal Behcet), in fünf Schwangerschaften (6,8%) eine rheumatoide Arthritis und in drei Schwangerschaften (4,1%) eine angeborene Immundefizienz (CVID)Erkrankung. Bei 9 Patienten fand sich ein APS (8-mal sekundär bei SLE, 1-mal primär). 26,7% hatten in der Vorgeschichte bereits einen Abort erlitten und 86,5% der Patientinnen befanden sich zum Zeitpunkt der Konzeption in kompletter Remission. Insgesamt kam es in 43,2% aller Schwangerschaften zu einem Schub der Erkrankung, dieser verlief bei 25% mild, bei 28,1% moderat und bei 46,9% schwer. Es wurden die Daten von 76 Kindern aus 74 Schwangerschaften in die Auswertung mit einbezogen (43,4% Jungen und 40,8% Mädchen). Insgesamt kamen 47 der 76 Kindern (61,8%) zeitgerecht zur Welt, 18 (23,7%) waren Frühgeburten. Viermal (5,3%) kam es zu einem Abort (8.–22. SSW; alle aus der Gruppe der Kollagenosen). Drei Kinder kamen mit einem kongenitalen Herzblock [(CHB); AV-Block Grad III] zur Welt. Die drei Schwangeren stellten sich erst in der Ambulanz vor, als der CHB schon bestand. Ein Neugeborenes (1,3%) zeigte als neonatale Lupusform ein Exanthem und eine Thrombopenie. Schlussfolgerung. Durch eine gute Vorbereitung und engmaschige Betreuung während der Schwangerschaft an einem spezialisierten Zentrum können auch Risikopatientinnen in den allermeisten Fällen eine erfolgreiche Schwangerschaft durchlaufen. Ein besonderes Risiko stellt weiterhin die bis zur Schwangerschaft nicht manifeste rheumatische Erkrankung dar.
VK.28 Mononeuritis multiplex – ischämische Läsion peripherer Nerven bei mikroskopischer Polyangiitis M. Fiene1, E. Thein2, S. Vogelgesang3, U. Schminke2 1 Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A, Greifswald, 2Universitätsmedizin der ErnstMoritz-Arndt-Universität, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Greifswald, 3 Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Institut für Pathologie, Greifswald Einleitung. Ein 68-jähriger Patient entwickelt im Anschluss an einen fieberhaften Infekt ausgeprägte asymmetrische sensomotorische Paresen an Händen und Füßen. in kurzer Zeit nimmt er 20 kg an Gewicht ab. Aufgrund einer ausgeprägten Anämie und hoher serologischer Entzündung erfolgt die weitere Diagnostik. Eine Infektion oder ein malignes Geschehen können nicht diagnostiziert werden. Neben der neurologischen Diagnostik führen der pANCA(MPO)-Nachweis und die Nerv-Muskel-Biopsie führen zur Diagnose einer mikroskopischen Polyangiitis mit Mononeuritis multiplex. Methoden. Aufgrund der ausgeprägten neuronalen Beteiligung ist der Patient innerhalb weniger Tage bettlägerig und kann nicht mehr Stehen oder Gehen. Im Rahmen der weiteren Vaskulitisdiagnostik ergeben sich keine weiteren Hinweis auf Manifestationen der Kleingefäßvaskulitis. Die histologischen Befunde zeigen eine klassische Vaskulitis kleiner Gefäße und in der Einzelfaserpräparation typische ischämische Befunde an den einzelnen Nervenfasern, die als ischämische Folgen der Vaskulitis der Vasa nervorum interpretiert werden können. Ergebnisse. Nach Diagnosestellung wird eine Therapie mit Cyclophosphamid und hoch dosierten Steroiden (1 mg/kg KG) eingeleitet. Hierunter sind die Entzündungszeichen rasch rückläufig, die Paresen bessern sich und der Patient kann mobilisiert werden. Nach drei Monaten erfolgt die Umstellung auf eine remissionserhaltende Therapie mit Azathioprin. Nach einer Rehabilitationsmaßnahme kann der Patient wieder in seine gewohnte Umgebung zurückkehren und sich komplett selbständig versorgen.
Schlussfolgerung. Die Mononeuritis multiplex ist eine schwerwiegende Manifestation der mikroskopischen Polyangiitis. Ursache ist eine ischämische Schädigung der peripheren Nerven aufgrund der Beteiligung der Vasa nervorum. Die sorgfältige histologische Aufarbeitung kann die ischämischen Läsionen an den Nerven eindrucksvoll darstellen. Eine intensive immunsuppressive Therapie kann die Entzündung beseitigen und die Symptomatik auch bei ausgeprägter Manifestation deutlich lindern.
VK.29 15 Jahre Vaskulitis-Register Schleswig-Holstein: stabile Inzidenzraten der ANCA-assoziierten Vaskulitiden und Riesenzellarteriitis von 1998 bis 2012 K. Herlyn1, W. Gross2, E. Reinhold-Keller3 1 Universitätsklinikum Schleswig-Holstein/Klinikum Bad Bramstedt, Poliklinik für Rheumatologie, Bad Bramstedt, 2Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Poliklinik für Rheumatologie und Klinikum Bad Bramstedt, Lübeck, 3Die Rheuma-Spezialisten, Internistisch-Rheumatologische Gemeinschaftspraxis, Hamburg Einleitung. Ziel ist die Erfassung der Inzidenzraten systemischer Vaskulitiden (SV) in einer stabilen Population, dem Bundesland SchleswigHolstein mit 2,83 Mio. Einwohnern, durch die Erfassung aller neu diagnostizierten SV-Patienten über einen Zeitraum von 15 Jahren. Methoden. Seit dem 1.1.98 werden alle neu diagnostizierten Fälle mit nach Chapel Hill Consensus Conference oder ACR Klassifikationskriterien gesicherter systemischer Vaskulitis systematisch identifiziert und im Vaskulitis-Register Schleswig-Holstein (VRSH) fortlaufend dokumentiert. Die folgenden Quellen wurden in dreimonatigen Intervallen erfasst: (a) alle Krankenhausabteilungen inkl. Polikliniken der Region, (b) alle pathologischen Abteilungen und Institute sowie (c) die immunologischen Referenzlabore. Alle Fälle wurden durch die Autoren evaluiert. Ergebnisse. In der jetzt 15 Jahre umfassenden Beobachtungszeit wurden 1840 Patienten dokumentiert, die neu an einer SV erkrankt waren. Die Inzidenzraten für die ANCA-assoziierten Vaskulitiden (Granulomatose mit Polyangiitis GPA, mikroskopische Polyangiitis MPA und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis EGPA) betrug 14/Million Einwohner/Jahr (95% CI 9–17), vergleichbar mit der Inzidenzrate für die Riesenzellarteriitis (RZA) mit 13/Mio/Jahr (95% CI 8-16). Die Gesamtinzidenz für alle SV war zwischen 1998 und 2012 stabil mit 38–54/ Million/Jahr, die mittlere Inzidenzrate betrug 47/Million/Jahr. Die Inzidenz der GPA war zwei bis dreifach höher als die Inzidenz der MPA und EGPA. Über 50-jährige leiden drei bis fünffach häufiger an einer SV als die jüngere Population unter 50 Jahren, am häufigsten unter einer RZA mit 25–46 Fällen/Million/Jahr. Schlussfolgerung. Die Inzidenz für alle SV liegt zwischen 38 und 54 Neuerkrankungen/Million/Jahr und ist statistisch stabil. Das VRSH stellt die erste bevölkerungsbezogene Untersuchung einer großen Region über 15 Jahre dar. Die GPA-Inzidenz in Deutschland ist vergleichbar mit Norwegen, Schweden, Australien und Großbritannien aber mehr als doppelt so häufig wie in Spanien. Die Inzidenzraten der ANCA-assoziierte Vaskulitiden sind vergleichbar mit der RZA.
VK.30 Patienten mit limitierter und systemischer Verlaufsform der systemischen Sklerose (SS) präsentieren eine gestörte Regeneration des Endothelvorläuferzellsystems S. Patschan1, D. Patschan1, E. Henze1, G. Müller1 1 Universitätsklinikum Göttingen, Nephrologie & Rheumatologie, Göttingen Einleitung. Die systemische Sklerose ist durch schwere und anhaltende mikrovaskuläre Alterationen gekennzeichnet. Diese kommen morZeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts phologisch in einer irreversiblen proliferativen Endarteriitis zum Ausdruck, welche zur persistierenden Organischämie führt. Das Endothelvorläuferzellsytem ist von essenzieller Bedeutung für gefäßreparative Prozesse. Im Rahmen der vorgestellten Studie wurde die Hypothese überprüft, dass nicht nur (wie durch Voruntersuchungen belegt) die Anzahl peripher zirkulierender EPCs, sondern auch deren regeneratives Potenzial bei Patienten mit SS vermindert ist. Methoden. Eingeschlossen wurden Patienten mit manifester systemischer Sklerose. Neben klinischen (Alter, Geschlecht, begleitende Medikation) und laborchemischen Parametern wurde die proliferative Aktivität peripher zirkulierender EPCs per CFU-EC-Assay bestimmt. Verglichen wurden die Daten mit jenen von gesunden Kontrollprobanden. Besonderes Interesse bestand in der Erfassung eventueller Unterschiede zwischen limitierter und systemischer Verlaufsform der SS. Ergebnisse. Insgesamt 18 Patienten mit SS wurden bislang in die Studie aufgenommen (limitierte Variante 12, systemische Variante 6). Das mittlere Alter lag bei 58±14 Jahren. Nur 3 Patienten betrieben anhaltenden Nikotinabusus als möglicher Ursache einer Reduktion der proliferativen Zellpotenz. Aus dem Blut gesunder Probanden ließen sich im Mittel 38±5 EPC-Kolonien pro Gesichtsfeld anzüchten. Sowohl Patienten mit limitierter als auch systemischer Variante der SS zeigten hingegen eine deutliche Reduktion der EPC-Proliferation. Dabei war das Resultat in jenen Patienten mit systemischer SS grenzwertig signifikant (lSS 18±5 und sSS 17±4 vs. 38±5 EPC-Kolonien pro Gesichtsfeld; p=0,03 und p=0,09). Schlussfolgerung. Die regenerative Potenz des EPC-Systems ist bei limitierter und systemischer Verlaufsform der SS reduziert. Im Kontext zur bereits bestehenden Datenlage deuten diese Ergebnisse auf eine mögliche pathophysiologische Bedeutung einer prinzipiellen EPC-Defizienz für die SS-assoziierte Mikrovaskulopathie hin.
VK.31 Erfolgreiche Stammzellmobilisation mit Plerixafor bei Patientin mit schwerster Systemsklerose nach frustranem Mobilisierungsversuch M. Wagner1, M. Schmalzing2, I. Kötter3, W. Vogel1, J. Henes1 1 Universitätsklinikum Tübingen, Innere Medizin II – Onkologie, Hämatologie, klinische Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie, Tübingen, 2 Universitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Würzburg, 3 Robert-Bosch-Krankenhaus, Abteilung für Allgemeine Innere Medizin und Nephrologie, Zentrum für Interdisziplinäre Rheumatologie Stuttgart, Stuttgart Einleitung. Bei therapierefraktärer Systemsklerose (SSc) hat sich die autologe Stammzelltransplantation (autoPBSCT) als klinisch effektiv erwiesen. Bislang wird die Mobilisierung der Stammzellen meist mittels Cyclophosphamid und GCSF durchgeführt. Intensive Vortherapien, z .B. mittels Cyclophosphamid (CYC), kann die Mobilisierung der Stammzellen erschweren. Plerixafor, ein CXCR4-Hemmer, der das Stammzell-Homing im Knochenmark verzögert, wird bei hämatologischen Indikationen als weitere Mobilisierungsoption verwendet. Bisher existieren keine Daten für SSc-Patienten. Methoden. Bei einer 1967 geborenen Patientin, mit schwerer diffus kutaner, therapierefräktärer SSc sahen wir die Indikation zur autoPBSCT. Die Patientin hatte keine Sklerodermie-relevanten Autoantikörper und als Organmanifestationen neben akralen Nekrosen eine Lungenfibrose, Ösophagusmotilitätsstörung mit schwerer Schluckstörung und benötigter vollständiger parenteraler Ernährung, Kachexie (BMI 15 kg/m2), ausgeprägter Myositis, sowie einer bioptisch gesicherten myokardialen Beteiligung. Zum Zeitpunkt der Mobilisierungstherapie hatte sie einen Rodnan-Skin-Score (mRSS) von 31 und einen Karnofsky-Index von 30%. An Vortherapien hatte sie Iloprost-Infusionen, 2 intravenöse CYC Gaben mit je 800 mg absolut (Progress hierunter), gefolgt von einer ineffektiven Rituximab-Gabe mit 1000 mg absolut erhalten.
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Ergebnisse. Nach einem frustranen Mobilisierungsversuch mit CYC 1000 mg absolut an je 2 Tagen, sowie GCSF (Lenograstim 13 Mio. IE/ Tag) und frustraner Leukapherese über 3 Tage erfolgte der Versuch einer erneuten Stammzellmobilisation mit Plerixafor. Initial war die CYC Dosis dem schlechten Allgemeinzustand und der bekannten kardialen Beteiligung angepasst worden. Die erneute Mobilisierung wurde mit erhöhter Dosis CYC 1500 mg pro m2 jeweils an 2 Tagen, GCSF (Lenograstim 13 Mio. IE/ Tag) und zusätzlicher Gabe an 2 Tagen von Plerixafor 0,24 mg/kg KG durchgeführt. Hierunter konnten in der Leukapherese an 2 Tagen insgesamt 8,28×106 CD34+ Zellen/kg gesammelt werden. Komplikation: Fieber in Aplasie ohne Keimnachweis. Klinisch zeigt sich die Patientin nach erfolgter autoPBSCT mit einer Major-Response mit Rezidivfreiheit nach 2 Jahren, Verbesserung der Haut mit aktuellem mRSS von 11, stabiler Lungenfunktion, Gewichtszunahme über 10 kg (BMI 18 kg/m2), Regredienz der schweren Schluckstörung und wieder vollständiger oraler Nahungsaufnahme, sowie einem erreichten Karnofsky-Index von 70%. Schlussfolgerung. Bei therapierefräktärer SSc nach frustranem Stammzellmobilisierungsversuch mittels CYC und GCSF scheint der Einsatz von Plerixafor ein erfolgreiche Leukapherese und autoPBSCT bei SSc zu ermöglichen. Negativen Einfluss auf die Erkrankung schien diese Therapie in unserem Fall nicht zu haben.
VK.32 Kardiale Beteiligung bei SSc-Patienten zeigt geschlechttspezfische Unterschiede – gibt es eine Assoziation zu Angiotensin- und Endothelin-Rezeptoren und Antikörpern? S. Adler1, J. Günther2, A. Kill3, M. Becker3, M. Radic3, E. Siegert3, G. Riemekasten3 1 Inselspital Bern, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie und Allergologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Bern, Schweiz, 2 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Einleitung. Die meisten Patienten mit Systemsklerose (SSc) zeigen gemäß Autopsiestudien eine kardiale Fibrose. Männliche Patienten haben hierbei ein höheres Risiko für linksventrikuläres Versagen als weibliche Patientinnen. Dies lässt geschlechts-spezifische Veränderungen der Aktivierung und Migration inflammatorischer Zellen in das Herzgewebe mit konsekutiver Fibrose vermuten. Angiotensin II und Endothelin-1 sowie Aktivierung von deren spezifischen Rezeptoren durch Autoantikörper (AK) könnten hierzu beitragen. Dies kann von der Expression von Angiotensin II Typ 1 (AT1R) und Endothelin-1 Typ II (ETAR) abhängig sein. Methoden. Daten der Zentrums-SSc Datenbank Berlin wurden auf kardiale Beteiligung untersucht. Diese wurde definiert als Auffälligkeit in entweder Elektrokardiogramm (EKG), Ejektionsfraktion (EF) oder diastolischer Dysfunktion. Antikörperlevel gegen AT1R und ETAR wurden mittels ELISA gemessen. AT1R- und ETAR-Expressionen wurden mittels Durchflusszytometrie auf peripheren Blutmonozyten (PBMC) von 8 gesunden Frauen und 6 gesunden Männern sowie von 10 weiblichen und 8 männlichen SSc-Patienten untersucht. Zusätzlich wurde die Rezeptorexpression mittels Real-time-PCR analysiert. Statistische Evaluation erfolgte mittels Mann-Whitney-Test. Ergebnisse. Klinische Daten bezüglich kardialer Beteiligung lagen für 623/733 SSc Patienten vor. Diese fand sich signifikant häufiger bei männlichen als bei weiblichen SSc-Patienten (52/103, 50,5% männliche vs. 154/520, 29,6% weibliche Patienten; p<0,0001). Insgesamt zeigten 206/623 Patienten eine kardiale Beteiligung mit einer männlich/ weiblich Verteilung für reduzierte EF:13%/7% (p=0,01), diastolische Dysfunktion: 36%/29% (p=0,05) und EKG-Veränderungen: 27%/16% (p=0,004). Keine Unterschiede bezüglich anti-AT1R und anti-ETAR AK fanden sich zwischen männlichen und weiblichen SSc-Patienten
mit oder ohne kardiale Beteiligung. AT1R und ETAR wurden auf allen PBMC exprimiert und mittels Real-time-PCR bestätigt. Gesunde Männer hatten höhere Zellanteile mit AT1R- und ETAR-Expression vergleichend zu gesunden Frauen. Ähnliche Ergebnisse fanden sich für die Rezeptordichte. SSc-Patienten hatten eine niedrigere Expression von AT1R und ETAR jedoch ohne geschlechtsspezifische Unterschiede. Im Vergleich gesunder Männer mit männlichen SSc-Patienten waren sowohl AT1R Dichte als auch Anteil an AT1R-exprimierenden Zellen in fast allen PBMC Subgruppen bei männlichen SSc-Patienten signifikant erniedrigt. Ebenfalls fanden sich ein reduzierter Anteil und eine reduzierte Dichte von T-Zellen mit ETAR-Expression. Schlussfolgerung. Geschlechtsspezifische Unterschiede sowohl in kardialer Beteiligung bei SSc-Patienten, eine unterschiedliche Rezeptorexpression zwischen gesunden Männern und Frauen sowie verstärkte Herabregulierung der Rezeptoren bei männlichen SSc-Patienten lassen eine mögliche Beteiligung eines AT1R/ETAR-vermittelten Prozesses an diesen geschlechtsspezifischen Unterschieden vermuten.
VK.33 Physikalische Therapie bei Patienten mit systemischer Sklerodermie – Daten zur Verordnung und Wirksamkeit aus dem deutschen Netzwerk für systemische Sklerodermie (DNSS) M. Robakidze-Torbahn1, N. Hunzelmann1, E. Keser1, K. Ahmadi-Simab2, N. Blank3, G. Fierlbeck4, E. Genth5, K. Gräfenstein6, I. Kötter7, A. Kreuter8, T. Krieg1, I. Melchers9, P. Moinzadeh1, C. Pfeiffer10, U. Müller-Ladner11, G. Riemekasten12, C. Seitz13, M. Sardy14, C. Sunderkötter15, G. Wozel16 1 Universitätsklinikum Köln, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Köln, 2Asklepios Rheumazentrum Hamburg, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie, Nephrologie, Hamburg, 3Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 4Universitätsklinikum Tübingen, Hautklinik, Tübingen, 5Rheumaklinik und Rheumaforschungsinstitut, Aachen, 6Johanniter Krankenhaus in Fläming Treuenbrietzen GmbH, Fachklinik Rheumatologie, Treuenbrietzen, 7Robert-Bosch-Krankenhaus, Abteilung für Allgemeine Innere Medizin und Nephrologie, Zentrum für Interdisziplinäre Rheumatologie Stuttgart, Stuttgart, 8St. Josef Hospital, Dermatologie, Bochum, 9Universitätsklinikum Freiburg, Klinische Forschergruppe für Rheumatologie (KFR), Freiburg i. Br., 10Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Dermatologie und Allergologie, Ulm, 11Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim, 12Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 13 Universitätsklinikum Göttingen, Dermatologie, Venerologie, Allergologie, Göttingen, 14Ludwig-Maximilians-Universität München, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, München, 15Universitätsklinikum Münster, Westfälische Wilhelms-Universität, Klinik für Dermatologie und Venerologie, Münster, 16Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Dresden Einleitung. Die Physikalische Therapie (PT) ist ein wesentlicher Bestandteil der medizinischen Versorgung von SSc-Patienten. Bisher ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß PT bei SSc-Patienten verordnet wird und welche Wirkung auf einzelne Symptome erzielt wird wie z. B. Gelenkkontrakturen. Methoden. Das Patientenregister des DNSS erfasst prospektiv, jährlich klinische Verlaufsdaten zur Organbeteiligung und Therapie von Patienten mit systemischer Sklerodermie. Die mittels Freitext erfassten Angaben zur verordneten PT wurden ausgewertet. Ergebnisse. Von insgesamt 3323 Patienten erhielten 41% (n=1365) der Patienten des DNSS eine physikalische Therapie. Die Schwere der Erkrankung – gemessen an der Unterform der SSc – korrelierte nicht mit der Häufigkeit der Verordnung von PT. 45,6% der Patienten mit diffuser Form erhielten eine PT. Bei den Patienten mit limitierter Form und mit Overlap-Syndrom lag der Anteil bei 45,8% bzw. bei 45,7%. Neben den
etablierten Verfahren wie Krankengymnastik n=703 (51,5%), Lymphdrainage n=744 (54,5%) und Paraffinkneten n=326 (23,8%) fanden auch Therapieverfahren wie Fango n=23 (1,7%), Wassergymnastik n=35 (2,6%), Atemgymnastik n=95 (6,9%), Hivamat n=50 (3,7%) und Hylase n=54 (3,9%) Anwendung. Die Anzahl der Verfahren, die die Patienten zeitgleich erhielten, variierte zwischen mind. 1 und max. 8. Über 50% der Patienten erhielten 2 Anwendungen gleichzeitig. Insgesamt wurden 39 Therapiearten genannt. 12,5% der Patienten mit Gelenkkontrakturen zeigten nach einem Jahr physikalischer Therapie eine signifikante Verbesserung der Symptomatik (p=0,027) gegenüber den Patienten die keine physikalische Therapie erhielten. Nach drei Jahren waren es 15,7% der Patienten (p=0,023). Bei den Patienten mit Muskelschwäche zeigten 11% der Patienten eine signifikante Symptomverbesserung (p=0,048). Nach drei Jahren erhöhte sich die Zahl auf 12,4% (p=0,023). PT hatte keinen Einfluss auf das Auftreten von Fingerspitzenulcera oder das Ausmaß der Hautfibrose gemessen am modifizierten Rodnan-Skin-Score. Schlussfolgerung. In dieser Studie kann erstmals gezeigt werden, dass PT-Symptome wie Gelenkkontrakturen und Muskelschwäche bei SScPatienten signifikant verbessern kann. Dennoch erhält weniger als die Hälfte der SSc-Patienten eine physikalische Therapie.
VK.34 Korrelation von Zytokinen im Serum und der bronchoalveolären Lavage bei Patienten mit systemischer Sklerose und Lungenbeteiligung M. Radic1, M. Becker1, K. Schmidt1, D. Huscher2, J. Günther3, A. Kill1, C. Meisel4, E. Siegert1, R. Ewert5, G. Burmester1, G. Riemekasten1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Deutsches RheumaForschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 3 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 4Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Immunologie/Labor Berlin, Berlin, 5Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin B, Infektiologie und Pneumologie, Greifswald Einleitung. Die Lungenbeteiligung ist bei der systemischen Sklerose (SSc) der wichtigste prädiktive Faktor für die Mortalität. Neben der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist die interstitielle Lungenfibrose (ILD) die Hauptursache für pulmonal bedingte Morbidität und Mortalität bei Patienten mit systemischer Sklerose. Es gibt allerdings kaum Faktoren, die im klinischen Alltag eine Verschlechterung der Lungenfibrose vorhersagen können und so eine Risikostratifizierung erlauben. Vor allem Parameter der bronchoalveolären Lavage (BAL) sind bisher untersucht worden, aber die bisherigen Ergebnisse waren nicht eindeutig. Da zudem die BAL keine Standarduntersuchung ist bzw. auch nicht überall verfügbar, haben wir an einer eigenen Patientenkohorte die Korrelation von Zytokinen im Serum mit denen in der BAL verglichen. Methoden. Von 66 Patienten mit SSc und ILD wurden Zytokine [IL-6, IL-8, IL-8, IL-10, CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1β), TGF-β und TNF-α] im Serum gemessen, von 25 Patienten standen auch Zytokinmessungen aus der BAL zur Verfügung. Die Ergebnisse der Serum- und BAL-Zytokinmessung wurden korreliert. Ergebnisse. Im Vergleich zu Patienten ohne Lungenbeteiligung hatten Patienten mit ILD höhere IL-Werte (p<0,001) und niedrigere IL-8- sowie CCL4-Werte (jeweils p<0,05). Dabei waren die CCL4-Werte niedriger in Patienten mit Scl-70-Antikörpern und höher bei Patienten mit Zentromer-Antikörpern (jeweils p<0,05). Bei Patienten, die im Verlauf verstorben sind, waren die initialen IL-Werte höher als bei denen, die nicht verstarben (p<0,05). Von den gemessenen Zytokinen korrelierten nur IL-7 (BAL) mit TGF-β (Serum, Rho 0,509; p=0,013), IL-8 (BAL) mit IL-8 (Serum, Rho 0,519; p=0,11), CCL2 (BAL) mit TGF-β (Serum, Rho 0,579; p=0,004) und TNF-α (BAL) mit IL-8 (Serum, Rho 0,465; p=0,034 ) sowie TGF-β (Serum, Rho 0,573; p=0,007) signifikant. Damit zeigt sich, dass im Serum und in der BAL nicht notwendigerweise dieselben Zytokine bei Patienten mit Lungenfibrose gefunden werden. Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Abstracts Schlussfolgerung. Serum-Zytokine sind bei Patienten mit systemischer Sklerose und Lungenbeteiligung mit klinischen Faktoren assoziiert, insbesondere IL-6 mit dem Tod der Patienten. Es finden sich auch höhere IL-6-Werte bei Patienten mit ILD als bei Patienten ohne Lungenbeteiligung. Für TGF-β, CCL2 und IL-8 im Serum zeigt sich eine Korrelation mit Zytokinen in der BAL.
Tab. 33 | VK.36 Unerwünschte Ereignisse (/ 100 Patientenjahre) mit Belimumab Intervall Patienten, n Alle UE
VK.35 Inzidenz und Risikofaktoren für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis in einer deutschen SLE-Kohorte R. Fischer-Betz1, J. Ochel2, R. Brinks3, M. Schneider1 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 2 Heinrich-Heine-Universität, Klinik für Anästhesiologie, Düsseldorf, 3 Deutsches Diabetes-Zentrum, Institut für Biometrie und Epidemiologie, Düsseldorf Einleitung. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind eine wesentliche Ursache für Morbidität und Mortalität bei SLE-Patienten. Trotz zahlreicher Studien fehlen epidemiologische Daten in bestimmten Populationen. Wir untersuchten die Rate an ersten kardiovaskulären Ereignissen in einer deutschen SLE-Kohorte über einen Zeitraum von 4 Jahren und identifizierten Risikofaktoren. Methoden. 200 SLE-Patienten wurden in eine prospektive Langzeituntersuchung eingeschlossen. SLE-Charakteristika, Medikation, Krankheitsaktivität [SLAM], traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren und das Auftreten von CVE [thrombotischer Schlaganfall, transitorisch ischämische Attacke (TIA), Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris (AP)] wurden im Rahmen der Erstuntersuchung und nachfolgend standardisiert erhoben. Zusätzlich erfolgte eine Messung der Intima-media-Dicke (IMT). In die aktuelle Analyse wurden nur Patienten ohne CVE bei Erstuntersuchung eingeschlossen. Die Kohorte bestand daher aus 143 Pat. [120 Frauen, medianes Alter 37 (14–75) Jahre, mittlere Krankheitsdauer 10,1±7,7 Jahre]. Die Ergebnisse werden als Odds-Ratio (OR) angegeben. Ergebnisse. Innerhalb von median 4,4 (2,2–5,9) Jahren beobachteten wir 10 CVE-Erstereignisse (6,99%) Rate: 18,4/1000 Personenjahre [TIA (n=2) 3,67; 95% CI (0,92; 14,67), Schlaganfall (n=3) 5,49; 95% CI (1,77; 17,03), AP (n=5) 9,23; 95% CI (3,84; 22,17). Kein Patient erlitt einen MI]. Es bestand eine Assoziation zwischen CVE und männlichem Geschlecht (OR=8,97, adjustiert nach Alter, BMI und Hypertonie; p=0,006), aktuellem Nikotinkonsum (OR=8,63; p=0,045), BMI (OR=1,18; p=0,038) und positiver Familienanamnese (OR=6,29; p=0,011). Es bestand kein Zusammenhang zwischen einem CVE und der Steroiddosis bei Erstuntersuchung (OR=0,95; p=0,38), allerdings konnte eine Assoziation zu der aktuellen Steroiddosis gezeigt werden (OR=1,24 pro mg Dosiserhöhung, adjustiert nach Alter, Geschlecht, BMI und Hypertonus; p=0,025). Erhöhte IMTWerte waren mit erhöhtem CVE-Risiko assoziiert (OR=5,08 pro mm IMT-Anstieg; p=0,079). Schlussfolgerung. Die CVE-Rate (18,4/1000 Personenjahre) stimmt mit der erhöhten Inzidenz in anderen Kohorten überein (z. B. 14,1/1000 Personenjahre[1]). Es zeigte sich nach Alters-Adjustierung kein Zusammenhang zwischen CVE-Inzidenz und Erkrankungsdauer oder Alter bei SLE-Diagnose; zudem keine Assoziation zwischen CVE und der SLE-Aktivität. Interessanterweise beobachteten wir aber einen Anstieg an CVE unter einer aktuell erhöhten Steroiddosis, was einen kurzfristigen negativen Effekt von Steroiden auf das Risiko vermuten lässt. 1. Magder LS, Petri M (2012). Am J Epidemiol 176(8):708–19
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Schwere UE Alle Infektionen Schwere Infektionen Malignome Todesfälle
0-1 Jahr 336 (320.1) 326 (101.8) 55 (17.2) 254 (79.4) 17 (5.3) 0 3 (0.8)
2-3 Jahre 274 (258.1) 260 (100.8) 49 (19.0) 192 (74.4) 8 (3.1) 2 (0.8) 1 (0.4)
4-5 Jahre 223 (215.8) 211 (97.8) 41 (19.0) 145 (67.2) 6 (2.8) 3 (1.4) 0
6-7 Jahre 190 (167.0) 172 (103.0) 30 (18.0) 128 (76.6) 5 (3.0) 1 (0.6) 2 (1.2)
Im Original präsentiert: ACR 2012, Abstract# 2621
VK.36 Belimumab – Daten zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit beim SLE über 1745 Patientenjahre (7 Jahre) R. Fischer-Betz1, A. Schwarting2, F. Hiepe3 1 Heinrich-Heine-Universität, Poliklinik für Rheumatologie, Düsseldorf, 2Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach, 3Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Einleitung. Evaluierung des Wirksamkeits-/Sicherheitsprofils von Belimumab über 7 Jahre bei Patienten mit aktivem SLE. Methoden. 449 SLE-Patienten (SELENA-SLEDAI ≥4) erhielten in dieser Phase-2-Studie für 52 Wochen Belimumab 1, 4, 10 mg/kg oder Placebo, jeweils plus Standardtherapie. In der offenen Verlängerungsstudie erhielten Placebo-Patienten ab Woche 56, Belimumab-Patienten spätestens ab Woche 80 10 mg/kg Belimumab. Erfassung von unerwünschten Ereignissen (UEs) und Parametern der Krankheitsaktivität. Ergebnisse. 296 Patienten (66%) gingen in die offene Verlängerungsphase. 190 Patienten vollendeten Therapiejahr 7 (ca. 1745 Patientenjahre). Belimumab wurde generell gut vertragen. UEs/100 Patientenjahre blieben über 7 Jahre stabil bzw. sanken (. Tab. 33). Sieben BelimumabPatienten starben, keine Todesursache dominierte. Das Therapieansprechen (SRI) stieg unter Belimumab von 46% im 1. Jahr (Placebo 29%; p<0,05) über 7 Jahre auf 55–65,2% an. Schwere BILAG-Schübe (1 A- bzw. 2 B) sanken unter Belimumab von 38% nach Jahr 1 (Placebo 44%) auf 7.7% im 7. Behandlungsjahr. Ein zunehmender Anteil der Patienten hatte normalisierte Komplementfaktoren (C3: 66,0%, C4: 71,4%) und eine Anti-ds-DNA-Autoantikörper-Negativität (45,8%). Der Glukokortikoidbedarf nahm im Mittel um 55% (absolut: 3,7 mg/Tag) ab. Schlussfolgerung. Belimumab wurde über 7 Jahre gut vertragen. Autoantikörper-positive Patienten zeigten unter Belimumab eine nachhaltige Verbesserung in SRI und Krankheitsaktivität sowie eine Reduktion von Schüben, Autoantikörper-Spiegeln und Steroidbedarf. (NCT00071487/NCT00583362)
VK.37 Langzeitergebnisse nach Remissionsinduktion mit Cyclophosphamid-Puls-Therapie bei Patienten mit Lupusnephritis
VK.38 IFN-α and its response proteins IP-10 and SIGLEC-1 are biomarkers of disease activity in systemic lupus erythematosus
P. Oelzner1, M. Lungwitz2, M. Busch3, T. Eidner1, G. Wolf2 1 Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III, Abt. Rheumatologie/Osteologie, Jena, 2Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III, Jena, 3Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III, Nephrologie, Jena
R. Biesen1, T. Rose1, D. Huscher2, D. Cornelia3, A. Dzionek4, T. Ozimkowski4, W. Schlumberger3, P. Enghard5, A. Radbruch6, G. Riemekasten1, G. Burmester1, A. Grützkau6, F. Hiepe1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 2Deutsches RheumaForschungszentrum (DRFZ), Forschungsbereich Epidemiologie, Berlin, 3 EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG, Lübeck, 4Miltenyi Biotec GmbH, Department of Research and Development, Bergisch Gladbach, 5 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und internistische Intensivmedizin, Berlin, 6Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin
Einleitung. Ziel unserer Untersuchung war die Evaluation der Langzeitergebnisse nach Remissionsinduktion mit Cyclophosphamid(Cyc)Puls-Therapie bei Lupusnephritis (LN) und die Herausarbeitung von Prädiktoren des Verlaufs. Methoden. Daten von 58 Patienten (47 Frauen und 11 Männer, Alter zu Beginn der Remissionsinduktion 37,5±14,8 Jahre, Nachbeobachtungszeit 75±46 Monate) mit LN (bei 51 Patienten bioptisch gesichert: WHO Klasse II 27%, Klasse III 24%, Klasse IV 31%, Klasse V 18%) wurden zu drei Zeitpunkten erfasst: vor Remissionsinduktion, nach 6 Pulsen Cyc sowie bei der letzten Vorstellung in unserer Klinik. 44 Patienten erhielten Hochdosis-Cyc (0,75–1,0 g/m2) alle 4 Wochen für mindestens 6 Monate, 12 Patienten wurden entsprechend dem Euro-Lupus Nephritis Trial mit 6 Pulsen zu 500 mg Cyc alle 2 Wochen über 3 Monate behandelt, 2 Patienten erhielten ein kombiniertes Therapie-Regime. 35 Patienten erhielten als primäre Erhaltungstherapie Azathioprin, 18 Mycophenolat-Mofetil. Eine renale Remission wurde definiert als stabile Nierenfunktion mit inaktivem Urinsediment mit einer Proteinurie von ≤0,2 g/Tag (komplette Remission; CR) bzw. ≤0,5 g/Tag (partielle Remission; PR). Ergebnisse. Unabhängig von Regime der Remissionsinduktion und der primären Erhaltungstherapie lag am Ende der Nachbeobachtungsperiode bei 69% der Patienten eine renale Remission vor (45%; 24% PR). 16% hatten eine persistierende Proteinurie von >0,5 g/Tag bei stabiler Nierenfunktion, 3% eine persistierende Niereninsuffizienz mit erhöhtem Kreatinin bei inaktivem SLE, bei 12% wurden eine persistierende aktive LN und/oder renale Rezidive beobachtet. Vier Patienten verstarben. Patienten mit Langzeit-CR waren gekennzeichnet durch einen niedrigeren tubulointerstitiellen Chronizitätsindex in der initialen Nierenbiopsie (0,37±0,40 vs. 1,47±1,13; p=0,001), eine hochsignifikant geringere Proteinurie nach 6 Cyc-Pulsen (0,36±0,36 vs. 1,97±1,57 g/Tag; p=0,000) und niedrigere dsDNA-AK (61±72 vs. 110±89 U/ml; p<0,05) zum Zeitpunkt des Beginns der Erhaltungstherapie. Eine Proteinurie von <0,35 g/Tag nach 6 Pulsen Cyc zeigte eine Sensitivität von 71% und eine Spezifität von 94% für eine Langzeit-CR. Schlussfolgerung. Eine Proteinurie von <0.35 g/Tag nach Remissionsinduktion mit 6 Pulsen Cyc sowie ein geringer tubulointerstitieller Chronizitätsindex in der Nierenbiopsie sind Prädiktoren einer anhaltenden kompletten renalen Remission bei LN.
Background. To evaluate and compare clinical efficacy of three biomarkers for interferon activity (measured directly and indirectly) and six traditional biomarkers to indicate current disease activity in SLE. Methods. IFN-α (DELFIA), IP-10 (ELISA) and SIGLEC-1 (flow cytometry) was measured in 79 accurately characterized lupus patients and compared to serum titres of Anti-dsDNA (ELISA and RIA), AntidsDNA-NcX ELISA, Anti-Nuc ELISA, C3 and C4. Disease activity was evaluated using BILAG-2004 and a modified SLEDAI-2000 (mSLEDAI-2K). Additionally, 31 clinically quiescent patients were monitored for flares over the course of 180 days. Results. Increased levels of IFN-α, IP-10 and SIGLEC-1 were found in 32%, 50% and 86% of 66 active SLE patients. IFNα (r=0.45; p<0.0001) and SIGLEC-1 (r=0.54; p<0.0001) correlated better with BILAG-2004 than IP-10 (r=0.38; p=0.0002), Farr assay (r=0.40; p=0.0001), AntidsDNA-NcX ELISA (r=0.28; p=0.0061), Anti-dsDNA ELISA (r=0.31; p=0.0025), Anti-Nuc ELISA (r=0.25; p=0.0121), C3 (r=-0.43; p<0.0001) and C4 (r=−0.33; p=0.0013). Predictors of SLE flares were disease duration ≤92 months, mild clinical activity (in contrast to no activity), complement C3≤89 mg/dl and IFN-α ≥20 pg/ml, while only lymphocyte count and age were independent predictors in multivariate analysis. Conclusion. IFN-α, IP-10 and SIGLEC-1 emerged as beneficial biomarkers for disease activity in lupus patients. Therefore, implementation of IFN biomarkers in standard lupus diagnostics should be reappraised, especially in view of emerging anti-IFN-directed therapies.
VK.39 Messung der area under the curve von Mycophenolat im Serum zum Monitoring einer Therapie mit Mycophenolat Mofetil: Erfahrungen in der klinischen Praxis C. Fiehn1, R. Voll2, M. Volkmann3, N. Zahr4 1 ACURA Rheumazentrum Baden-Baden, Baden-Baden, 2Universitätsklinikum Freiburg, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg i. Br., 3 MVZ Labor PD Dr. Volkmann und Kollegen, Karlsruhe, 4Hopital Pitrie-Salpetriere, Service de Pharmacologie, Paris, Frankreich Einleitung. Mycophenolat Mofetil (MMF) spielt bei der Behandlung des systemischen Lupus erythematodes (SLE) eine wichtige Rolle. Seine Resorption wie auch die Metabolisierung des aktiven Metaboliten Mycophenolat (MPA) sind jedoch individuell verschieden und von Komedikationen wie z. B. Protonenpumpenhemmern (PPI) abhängig. Aus diesem Grunde erfolgt meist bei jedem Patienten eine individuelle Dosisfindung zwischen 2 und 3 g/Tag, wobei gastrointestinale Toxizität dosislimitierend sein kann. Plasmaspiegelbestimmungen von MPA könnten dabei helfen die jeweils richtige Dosis von MMF zu finden. Diese sind aber nur bei Berechnung einer „area under the curve“ (AUC) aussagekräftig [1], wobei eine AUC von >35 µg.h/ml für eine ausreichende Wirksamkeit notwendig ist [2]. Das Ziel der hier vorgestellten Arbeit war es den Nutzen von MPA-AUC-Messungen mit limitierten Mess-
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Abstracts punkten zur Kontrolle einer MMF-Therapie in der klinischen Praxis zu untersuchen. Methoden. Bei 15 Patienten (12-mal SLE, je 1-mal systemische Sklerose, Sharp-Syndrom und primäres Sjögren-Syndrom) die MMF erhielten, wurde 40, 120 und 180 min nach Einnahme von MMF die MPA-Konzentrationen im Serum per HPLC bestimmt. Die MPA-AUC wurde durch die mathematische Methode der Bayes‘sche Schätzung berechnet [1]. Ergebnisse. Es fand sich eine große Streuung der Ergebnisse der Messung der MPA-AUC (31,2–63,4 µg.h/ml bei 2 g/Tag). In der Dosis von 1g/ Tag fand sich nur bei 1 von 5 Patienten (20%) und in der Standarddosis von 2 g/Tag bei 6 von 9 Patienten (66%) eine MPA-AUC von >35 µg.h/ml. Bei zwei Patienten wurde nach der Messung die Dosis adjustiert: Eine Patientin mit einem SLE mit diffus-proliferativer Lupusnephritis hatte trotz einer MMF-Dosis von 2 g/Tag nur eine MPA-AUC von 32,9 µg.h/ ml. Die Dosis wurde daraufhin auf 3 g/Tag erhöht. Der MPA-AUC stieg danach auf max. 54,9 µg.h/ml und die Krankheitsaktivität nahm ab (SLEDAI von 8 auf 0, Proteinurie von 550 auf 150 mg/24 h und Prednisondosis von 6 auf 4 mg/Tag). Eine Patientin mit einer sekundären Vaskulitis bei primärem Sjögren-Syndrom hatte unter einer MMF-Dosis von 1 g/Tag ein Teilansprechen und eine MPA-AUC von 27 µg.h/ml. Bei 2g/Tag lag der Wert bei 60,8 µg.h/ml mit gebessertem Ansprechen. Schlussfolgerung. Die Standarddosis von MMF von 2 g/Tag resultiert nur bei einem Teil der Patienten in einer ausreichenden AUC. Die Messung der MPA-AUC kann in der Praxis helfen, die Dosierung von MMF anzupassen. 1. Zahr N et al (2008) Pharmakokinetic study of mycophenolate mofetil in patients with systemic lupus erythematosus and design of Bayesian estimator using limited sympling strategies. Clin Pharmakokinet 47:277–284 2. Zahr N et al (o. A.) Mycophenolic acid area under the curve correlates with disease activity in pupus patients treated with mycophenolate mofetil. Arthritis Rheum 62:2047–2054
VK.40 Colony Stimulating Factor-1 (CSF-1) – neuer Aktivitätsmarker der Lupusnephritis? J. Menke1, A. Weinmann2, S. Schmitt3, V. Kelley4, A. Schwarting5 1 Universitätsklinikum Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Mainz, 2Universitätsklinikum Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Mainz, 3Universitätsklinikum Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Schwerpunkt Rheumatologie, klinische Immunologie und Physikalische Therapie, Mainz, 4 Harvard Institutes of Medicine, Brigham and Wome‘s Hospital, Boston, Renal Division, Boston, MA, 5Universitätsklinikum Mainz und ACURA Rheumazentrum Rheinland-Pfalz AG, Bad Kreuznach Einleitung. CSF-1 ist ein bedeutender Faktor für die Entwicklung, Differenzierung und Proliferation von Makrophagen (Mø). Unsere Vorarbeiten konnten zeigen, dass 1) CSF-1-defiziente MRL-Faslpr Mäuse vor der Lupusnephritis (LN) geschützt sind und 2) die Überexpression von CSF-1 in MRL-Faslpr Mäusen in der Niere und/oder Zirkulation eine Mø vermittelte LN induziert. Methoden. Um die im Mausmodell erworbenen Informationen über die mögliche Bedeutung von CSF-1 auf die humane LN zu übertragen, untersuchten wir die Expression von CSF-1 in der Niere, Zirkulation und im Urin von SLE-Patienten mit LN im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Ergebnisse. Dies ergab, das SLE-Patienten sowohl in der Zirkulation, im Urin als auch der Niere [insbesondere durch Tubulusepithelzellen (TEZ)] CSF-1 exprimieren. Untersucht man Nierenbiopsien, Serum und Urin dieser Patienten, korreliert sowohl die CSF-1-Expression der TEZ als auch die CSF-1 Konzentration im Serum mit dem histopathologischen Aktivitätsindex, hingegen nicht mit dem Chronizitätsindex. Dieses könnte den Verlust CSF-1 sezernierender TEZ mit zunehmender
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Nierenschädigung widerspiegeln. Zusätzlich zeigt sich eine vermehrte Infiltration durch CD68+ Mø, nicht aber CD3+ T Zellen in Korrelation zur CSF-1-Expression von TEZ und CSF-1 in der Zirkulation. Aktivierte Mø wiederum sezernieren Mediatoren, welche TEZ schädigen, eine lokale Entzündungsreaktion auslösen, die unbehandelt zum Verlust der Nierenfunktion führt. Neben dieser möglichen pathogenetischen Bedeutung von CSF-1 zeigen unsere Daten, dass CSF-1 im Serum von Patienten mit LN mit der systemischen Krankheitsaktivität (ANA, dsDNA, C3/C4 Komplement) korreliert und sich somit als Marker zum Monitoring eignen könnte. In Verlaufsuntersuchungen von LN Patienten können wir zeigen, dass die CSF-1-Konzentrationen im Serum bereits vor Auftreten einer aktiven LN ansteigen und mit Krankheitsaktivitätszu- oder -abnahme im Verlauf korrelieren. Schlussfolgerung. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass die CSF-1-Expression von TEZ, sowie erhöhte CSF-1-Konzentrationen im Serum, einen Indikator evtl. sogar Prädiktor für das Vorliegen einer aktiven LN darstellen. CSF-1-Spiegel im Serum könnten daher im Sinne eines Aktivitätsmarkers/Biomarkers zum Therapiemonitoring bzw. zur frühzeitigen Detektion des Auftretens eines Krankheitsschubes angewendet werden.
VK.41 Onset of organ involvement in SSc-Overlap patients significantly differs from limited and diffuse SSc P. Moinzadeh1, N. Hunzelmann1, T. Krieg1, N. Blank 2, G. Fierlbeck3, E. Genth4, K. Gräfenstein5, I. Kötter6, A. Kreuter7, I. Melchers8, C. Pfeiffer9, U. MüllerLadner10, G. Riemekasten11, M. Sardy12, C. Seitz13, C. Sunderkötter14, G. Wozel15 1 Universitätsklinikum Köln, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Köln, 2Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg, 3Universitätsklinikum Tübingen, Hautklinik, Tübingen, 4Rheumaklinik und Rheumaforschungsinstitut, Aachen, 5 Johanniter Krankenhaus in Fläming Treuenbrietzen GmbH, Fachklinik Rheumatologie, Treuenbrietzen, 6Robert-Bosch-Krankenhaus, Abteilung für Allgemeine Innere Medizin und Nephrologie, Zentrum für Interdisziplinäre Rheumatologie Stuttgart, Stuttgart, 7St. Josef Hospital, Dermatologie, Bochum, 8Universitätsklinikum Freiburg, Klinische Forschergruppe für Rheumatologie (KFR), Freiburg i. Br., 9Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Dermatologie und Allergologie, Ulm, 10Justus-Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim, 11Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 12Ludwig-Maximilians-Universität München, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, München, 13Universitätsklinikum Göttingen, Dermatologie, Venerologie, Allergologie, Göttingen, 14 Universitätsklinikum Münster, Westfälische Wilhelms-Universität, Klinik für Dermatologie und Venerologie, Münster, 15Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Dresden Background. Overlap syndromes are a very heterogeneous and remarkable group of patients, who present at least two connective tissue diseases (CTDs) at the same time, usually with a specific autoantibody status. Currently it is still debated, whether SSc patients showing signs of overlaps to other connective tissue diseases should be regarded as a specific disease subset. To determine whether patients, classified as overlap syndromes, show a disease course different from patients with limited (lcSSc) and diffuse cutaneous SSc (dcSSc). Methods. We here present the data of a prospective study, involving well-defined 3323 Patients, registered (with yearly follow-up information) in a database of the German network for systemic sclerosis (DNSS). The following statistical methods were used: Kaplan-Meier analysis, cox regression, logistic regression, McNemar test as well as χ2 test/Fisher’s exact test.
Results. Among 3323 registered patients, 10% (325/3240) were diagnosed as SSc-overlap syndrome. Of these, 82.5% (268/325) were female with a mean age of 49,2±1.2 years. Significantly more of them developed musculoskeletal involvement, compared to lcSSc and dcSSc patients (37.8%, 47.8%; p<0.0001) and carried significantly more often other antibodies (71.1%; p<0.0001), which were separated into U1RNP- (22.7%), Ro(16.8%), PmScl- (11.5%) antibodies, followed by 10.8% with rheumatoid factors, 7.5% with La-, 5.8% with dsDNA- and 2.8% with Jo-1- and 2.6% with Ku-antibodies. The Kaplan-Meier analysis of the onset of organ involvement revealed a clear inclined position of overlap patients between patients suffering from lcSSc and dcSSc, especially regarding lung fibrosis and heart involvement. Patients suffering from PAH, oesophagus involvement and kidney involvement, overlap and lcSSc patients showed nearly similar curve progression (log rank <0.0001). Furthermore musculoskeletal involvement was significantly more frequent and more progressive in patients with overlap disease, followed by patients with dcSSc and lcSSc (log rank <0.0001). Conclusion. These data support the current concept, that SSc-overlap syndromes should be regarded as a separate SSc subset, distinct from lcSSc and dcSSc, due to a different course of the disease, different proportional distribution of specific autoantibodies and skin/organ involvement.
VK.42 Vermehrte IgA-Plasmazellen als Zeichen der HNO-Beteiligung bei Granulomatose mit Polyangiitis? B. Hoyer1, M. Rothkegel2, A. Taddeo3, L. Khodadadi3, Q. Cheng3, A. Radbruch2, F. Hiepe4 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 2Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, 3Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin, 4Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie, Berlin Einleitung. B-Zellen scheinen eine wichtige Rolle bei der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, früher M. Wegener) angesichts der Präsenz von Autoantikörpern gegen neutrophile granuläre Enzyme ( ANCA) in der großen Mehrheit der Patienten sowie dem durchschlagenden Erfolg von B-Zell-depletierenden Therapien bei Patienten mit GPA. Die renalen Manifestationen scheinen direkt ANCA-vermittelt zu sein. Inwiefern Plasmazellen mukosalen Ursprungs eine Rolle bei der HNOBeteiligung spielen ist unklar. IgA-ANCA können bei 30% der Patienten nachgewiesen werden (Kelley et al). Für ein besseres Verständnis der möglichen Rolle von B-Zellen bei Patienten mit GPA haben wir die BZellen im peripheren Blut von Patienten und deutliche Veränderungen, die mit der Krankheitsaktivität gemessen am BVAS (Birmingham Vvasculitis Activity Score) korrelieren, festgestellt. Methoden. 18 Patienten mit GPA (11 mit aktiver und 7 mit in Remission befindlicher GPA) wurden durchflusszytometrisch analysiert und mit 17 Gesunden verglichen. Eine Färbung für CD27, Cd20, CD19, IgD, IgA, CD95, MHCII, wurde mittels Flowjo-Software analysiert. Die statistische Auswertung erfolgte mit „graph pad prism“ und p-Werte<0,05 wurden als signifikant angesehen. Die Studie wurde von der EthikKommission der Charité genehmigt. Ergebnisse. Deutliche Unterschiede (p=0,0018) wurden sowohl für die absolute Zahl als auch die Frequenz der Plasmazellen im peripheren Blut der Patienten mit GPA mit Krankheitsaktivität (6,4±5,06/µl) im Vergleich zu denen mit einem BVAS von 0 (2,52±1,6/µl) oder Gesunden (2,27±1,15/µl) gefunden, ähnlich wie bei SLE. Bei Patienten mit GPA ist außerdem eine signifikante erhöhte Anzahl der Plasmazellen IgApositiv (p=0,0028). Die Anzahl der Plasmazellen sowie die Frequenz der Plasmazellen an den B-Zellen im Blut korrelieren mit dem BVAS
(r=0,9135; p<0,0001). Interessanterweise zeigte sich keine Expansion der doppelt negativen Memory-Zellen, die zum Beispiel beim SLE beschrieben ist. Für die naiven B-Zellen fand sich ebenfalls ein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit aktiver Erkrankung im Vergleich zu Gesunden. Bei den T-Zellen fanden sich nur diskrete Veränderungen. Schlussfolgerung. Die Anzahl der Plasmazellen ist bei Patienten mit aktiver GPA deutlich erhöht, was eine Rolle von Plasmazell-vermittelten Mechanismen in der Pathogenese nahelegt. Ein Großteil dieser Plasmazellen ist IgA-positiv, diese könnten eine Rolle bei der HNO-Beteiligung spielen.
VK.43 Viele Patienten erhalten es, aber kaum einer schreibt darüber: der Einsatz von Cyclophosphamid bei Riesenzellarteriitis M. Kayser1, M. Enderlein1, O. Nestler2, L. Unger1 1 Städtisches Klinikum Dresden-Friedrichstadt, I. Medizinische Klinik, Dresden, 2Krankenhaus Dresden Friedrichstadt I. Medizinische Klinik, Innere Medizin, Dresden Einleitung. Die Riesenzellarteriitis des älteren Menschen ist im Gegensatz zur Takayasu-Arteriitis sehr viel häufiger bei besserer Prognose. Meist reicht eine Prednisolonmonotherapie zur Erreichung einer Remission bei Patienten mit Riesenzellarteriitis älterer Menschen aus. Es besteht weitgehend Konsens, die Therapie initial bei drohender Erblindung mit Megadosen, bei weniger aggressiver Klinik mit hohen Dosen Prednisolon(1 mg/kg Körpergewicht) zu beginnen. Allerdings erreichen nicht alle Patienten damit ein ausreichendes Ergebnis, so dass oft Methotrexat oder Azathioprin nach dem Scheitern einer Prednisolonmonotherapie hinzugenommen werden. Bei schwer Kranken allerdings, die z. B. eine latent lebensbedrohliche Manifestation, wie z. B. eine Aortitis oder einen generalisierten ausgeprägten Gefäßbefall aufweisen, steht die Frage, wie man die Patienten intensiver behandeln kann. Das aus der Therapie u. a. ANCA-assoziierter Vaskulitiden als wirksam bekannte Cyclophosphamid wurde bisher zwar auch häufig für schwerwiegende Fälle von Patienten mit Riesenzellarteriitis angewendet, allerdings fehlen selbst größere Fallsammlungen zu diesem Thema. Auch die EULAR-Empfehlungen von 2009 erwähnen Cyclophosphamid aufgrund der geringen Publikationsqualität lediglich am Rande. Problematisch ist schlechte Standardisierbarkeit der Großgefäßvaskulitis-Patienten für alle Studien. Methoden. Wir demonstrieren eine Fallsammlung von 20 schwer kranken Patienten mit Riesenzellarteriitis, die wir mit Cyclophosphamid behandelten. Die Ergebnisse waren insgesamt gut bei allerdings (bekannter) nennenswerter Therapietoxizität. Bei einem Teil der Patienten überblicken wir den langjährigen Verlauf. Abschließend werden Limitierungen der Studie und die Indikationen für Cyclophosphamid bei Riesenzellarteriitis diskutiert. Schlussfolgerung. Nach unserer Auffassung wird zur Therapie der Riesenzellarteriitis mit Cyclophosphamid zu wenig publiziert und das Medikament dadurch unterschätzt.
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Autorenindex
Autorenindex Abdulahad W VK.23 Abele H VK.27 Abrams K KR.08 Adebajo A SP.03, SP.23 Adler S VK.32 Affeldt K DI.10 Ahls M FA.17 Ahmadi-Simab K DI.24, FA.04, FA.07, FA.11, FA.30, FA.34, V.16, VK.07, VK.14, VK.24, VK.33 Ahmed D DI.11 Aktay N KR.38 Alasti F EV.16 Alber M KR.20 Alessio M KR.08 Aletaha D EV.16 Alexander T ER.12, ER.16, ER.18, ER.22, ER.39, VK.15 Almanzar G ER.24 Alonso-Ruiz A RA.09 Alten R OS.09, RA.04, RA.05, RA.07, RA.17, RA.18, RA.21, RA.26, RA.32, RA.37, RA.39 Althoff C SP.17 Amberger C EV.17, RA.27 Angerer A FA.02 Angerer P EV.04, EV.05 Angermann C RA.35 Antoch G DI.02, DI.05, DI.17 Anton J KR.08, KR.18 Appel H ER-I.05, SP.06 Aries P RA.02, RA.38 Aringer M RA.26 Arledge T SP.16, SP.20 Armbrecht G OS.01 Arnold R ER.22 Arnold S FA.31, VK.02 Asfour M EV.15 Asslaber M FA.23 Assmann G ER.30 Austrup F DI.26
B Backhaus M DI.03, DI.19, DI.20, DI.21, ER.27, EV.13, RA.40 Baczkowska I DI.20 Baerlecken N DI.11, V.15 Baerwald C ER.09, ER.10, ER.25, FA.37, RA.26, RA.30, VK.02 Baeten D SP.19 Baker T RA.15 Bansmann P VK.18 Baraliakos X DI.22, DI.23, RA.24, SP.01, SP.13, SP.14, SP.15, SP.18, SP.19 Barash J KR.08 Barghan H RA.30 Barth E DI.10
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Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
Bartholomä N FA.33 Baschant U ER-I.04 Bauer C FA.27 Bauknecht H FA.29 Becher C V.10 Becker M RA.08, VK.16, VK.21, VK.25 Becker M ER.19, VK.32, VK.34 Becker-Capeller D DI.18 Beckmann D ER.35 Beer M KR.39 Beham A ER-I.02 Behmer O SP.04 Behnert A DI.06, ER.28 Behrens F SP.07, SP.21, SP.22 Beier J RA.09 Beimler J V.08 Belavý D OS.01 Benesova K DI.12, FA.18 Bensen W RA.05, RA.17 Berendes R KR.37, KR.41 Berger T KR.37 Berger T KR.33 Bergmann G EV.17 Berner R FA.28, KR.08, KR.13 Berrang J KR.33, KR.37 Biehl C FA.15 Bieneck S OS.09 Bienemann K KR.25, KR.32 Biesen R ER.16, ER.18, ER.22, FA.29, VK.15, VK.38 Bingham 3rd C RA.04 Birbara C SP.03 Bischoff S RA.32 Bitzer R FA.40 Blank N DI.12, ER.11, ER.17, FA.18, V.03, V.14, VK.33, VK.41 Blank N V.08 Blanke P FA.33 Blaschke S ER-I.02 Bleck E RA.12 Bleil J ER-I.05 Block A RA.04 Bobacz K V.18 Bock O OS.02 Bodaghi B KR.18 Bohl-Bühler M RA.02, RA.29 Bonin M ER.31, ER.33 Borah B SP.19 Boro D FA.30 Boumpas D RA.05, RA.17 Box J RA.37 Boßerhoff A KR.22 Brand A KR.40 Brandt-Jürgens J RA.02 Braun J DI.22, DI.23, RA.24, SP.01, SP.05, SP.06, SP.13, SP.14, SP.15, SP.16, SP.18, SP.19 Braun M RA.33, SP.11 Braun T EV.12, EV.13
Braunewell L KR.37 Breil T KR.05 Bremen E FA.17 Breunig M RA.35 Breysach C ER-I.02 Brezinschek H EV.11 Brinks R DI.17, EV.02, EV.04, EV.05, VK.35 Bruck N FA.28 Bruin G V.07 Brumm G KR.18 Brunk J VK.13 Brunner H KR.08 Brunner J KR.19, KR.24 Brühl H ER.01 Buchbender C DI.02, DI.05, DI.17, DI.23 Buhl B VK.23 Buhlbuck D KR.11 Burkhardt H RA.26, SP.07, SP.21, SP.22 Burmester G DI.03, DI.19, DI.20, DI.21, ER.05, ER.06, ER.12, ER.21, ER.22, ER.23, ER.27, ER.32, EV.12, EV.13, FA.29, OS.01, RA.01, RA.05, RA.17, VK.12, VK.15, VK.34, VK.38 Busch M VK.37 Buttgereit F ER.05, ER.06, ER.21, ERI.01, EV.12, EV.13, OS.01 Butz S ER.35 Böttcher J DI.04, EV.14, RA.28 Böttcher M ER-I.06 Böttger A EV.17 Bürgin V KR.27
C Calabrese L RA.04 Callhoff J DI.22, EV.03, EV.06, EV.07 Capellino S ER.07 Carnarius H VK.06 Cerwenka A ER.17 Chang H ER.39, ER-I.08 Chartier M RA.05, RA.17 Chehab G EV.15, VK.19 Cheng Q ER.08, ER.14, ER.23, ER.39, VK.42 Chew C ER.35 Chieng A KR.08 Choy E RA.21 Cihak J ER.01 Claßen L ER.13 Clowse M RA.16 Cocchi N KR.14 Cohen R RA.07 Cohen S RA.04 Conrad K SP.06, SP.08 Constantin T KR.08, KR.38 Cornelia D VK.38 Corona F KR.08
Coteur G SP.02, SP.16 Covarrubias-Cobos J RA.37 Croce L KR.03 Csernok E ER.30 Culemann S ER-I.04 Curtis J RA.04 Cutolo M KR.38, SP.03 Cuttica R KR.08
D Danckwardt M DI.10 Daridon C ER.38, VK.08 Dauer M ER.30 Davide N KR.40 Davies O RA.21 de la Camp R RA.32 de Longueville M RA.21 de Vries U EV.10 Debatin K FA.06 Dechant C FA.32, V.05 Delaet I RA.07, RA.18, RA.37 Demary W RA.39 Deniffel D ER.15 Deodhar A SP.02, SP.16, SP.20 Derler-Siegel C FA.23 Desjonqueres M KR.08 Detert J EV.12, EV.13, RA.01 Deuter C VK.20 Diekhoff T DI.29 Diekmann J V.10 Diener H KR.02 Dimitrova T FA.21 Dinges H EV.17 Dippel V V.16, VK.14 Dockhorn R EV.19 Dong J ER-I.08 Dornia C DI.01 Dougados M RA.06, SP.16 Dressler F FA.43, KR.37 Drynda S V.17 Dudeck A ER-I.04 Dudko P FA.35 Durez P RA.18, RA.37 Dybowski F SP.14 Dzionek A VK.15, VK.38 Dörfler R FA.38 Döring J KR.27 Dörner T DI.11, ER.38, RA.20, VK.08 Dückers G KR.09, KR.37
E Ebel J VK.07 eberl g V.18 Ebner K KR.26 Edelmann E EV.03, RA.01 Edelstein C KR.18 Edwards C SP.03 Ehrenstein B DI.01, DI.13, DI.15 Eidner T RA.11, VK.37 El-Nawab-Becker S DI.18 Elling R KR.13 Elmuntaser K FA.01 Emery P SP.19
Emminger W KR.08 Enderlein M VK.43 Endres T V.03, V.14 Engels J EV.17 Enghard P ER.26, VK.03, VK.15, VK.38 Englbrecht M RA.26 Ens K DI.10 Erbes E KR.02 Erdmann M DI.21 Ernst D FA.02 Ertl G RA.35 Ewert R VK.34 Ezechieli M V.10
F Fadle N ER.30 Falkowski J FA.26 Fay J RA.04, RA.06 Fechner K DI.10 Feirer C DI.10 Feist E EV.13, RA.14, RA.22, VK.12 Felsenberg D OS.01, OS.02 Fend F FA.12 Feuchtenberger M RA.35 Fichtner A SP.01, SP.16 Fick S FA.19 Fiebig B FA.28 Fiehn C FA.18, V.02, VK.39 Fiene B FA.14 Fiene M FA.14, VK.28 Fierlbeck G VK.33, VK.41 Fillatreau S VK.08 Finckh A RA.36 Fischbach M KR.08 Fischbach R DI.24, FA.04 Fischer N KR.33 Fischer T ER.18 Fischer-Betz R EV.02, EV.15, V.13, VK.04, VK.05, VK.11, VK.35, VK.36 Fitzner R OS.01 Flaig W V.09 Fleck M DI.01, DI.13, DI.15 Fleischer S ER.38 Fleischmann R SP.20 Fleischmann R RA.03, RA.06, RA.18, RA.19 Fleischmann R RA.21 Flemming S ER.31 Fliedner G RA.14, RA.26, RA.29 Fließer E FA.20 Foeldvari I KR.18, KR.23, KR.38 Frank S VK.27 Freund G KR.13 Fricke D RA.01 Fritz C SP.15 Fritzler M DI.06, ER.28 Frommer K ER.03, ER.04, ER.37 Furst D RA.19 Föhr B VK.21, VK.25 Föll D KR.31 Förger F RA.16
G Gaber-Elsner T ER.05, ER.06, ER.21, ERI.01, OS.01 Gadeholt O V.06 Galeazzi M RA.05, RA.17 Galle P V.11 Ganser G FA.21, KR.09, KR.31, KR.33 Garbe S FA.08 Gaubitz M RA.23, RA.40 Gawaz A KR.20 Gebhardt C FA.27 Gehlen M FA.35 Geisemeyer N KR.30 Geißinger E V.06 Gellert R ER.11, ER.20 Genovese M RA.04, RA.07, RA.18, RA.37 Genth E VK.33, VK.41 Georgi M DI.25, KR.17, KR.29 Gerhold K RA.34 Gerl V ER.18 Giese A KR.37 Girschick H KR.15, KR.39 Glaser C V.04 Glimm A DI.19 Goebel C FA.38 Goebel N ER.01 Golbas M RA.08, VK.16 Goldbach-Mansky R V.14 Gomez-Reino J SP.03, SP.23 Govoni M RA.09 Granzow N DI.03 Greger G SP.07, SP.21, SP.22 Grifka J ER-I.07 Gross W ER.30, VK.29 Grote V EV.18 Grulich-Henn J KR.04, KR.05, KR.27, KR.35 Gräber A RA.13 Gräfenstein K VK.33, VK.41 Grässel S ER-I.07 Gräßler A RA.34 Grün J ER.16, ER.27, ER-I.08 Grünke M DI.07, DI.27, DI.28, EV.09, FA.27 Grützkau A ER.16, ER.22, ER.27, ER.31, ER.32, ER.33, VK.15, VK.38 Gutenberger S V.04 Gäfgen A FA.13 Görl N VK.17 Göttl K SP.04 Günther J ER.19, VK.32, VK.34 Günther P KR.05 Günther S ER.31
H Haas J DI.25, KR.03, KR.06, KR.10, KR.14, KR.16, KR.17, KR.21, KR.28, KR.29, KR.30, KR.33, KR.35, KR.36, KR.37 Haddad E KR.08 Hadjisofokli A OS.09 Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Autorenindex Haftmann C ER.12 Hagemann A VK.12 Hahn G FA.28 Hahn M DI.10 Hahne M ER.06, ER.21, OS.01 Hahne M ER.05 Haibel H SP.05, SP.06, SP.08, SP.15, SP.17, SP.18 Hall T KR.40 Hammer M KR.36 Hammitzsch A V.05 Hansch A DI.04 Hansen T V.11 Hansmann S KR.40 Hartl D KR.40 Hartmann M DI.25, KR.16, KR.17, KR.21, KR.28, KR.29 Hartung V DI.23 Hartung W DI.01, DI.13, DI.15 Hautzel H DI.02 Hazenbiller A EV.17 Hedrich C FA.28 Hegenbart U V.08 Heiligenhaus A KR.18 Heitzmann M ER.35 Heldmann F DI.22, RA.24, RA.39, SP.13, SP.14 Hellmann P RA.29, RA.40 Helmecke P V.10 Hempfing A ER-I.05 Henes J DI.09, DI.14, FA.12, FA.25, VK.20, VK.27, VK.31 Henes M VK.27 Henneke P KR.13 Henze E RA.10, VK.30 Herlyn K VK.29 Hermann K DI.29, SP.01, SP.17 Hermann W FA.24, FA.42, OS.06 Hermsen C EV.01 Herold M EV.11 Hesse M EV.17, V.09 Hettfleisch J V.01 Hettfleisch L V.01 Heukamp M OS.07 Heyder P ER.11, ER.13 Hiepe F ER.08, ER.12, ER.14, ER.16, ER.18, ER.22, ER.23, ER.39, FA.29, VK.04, VK.05, VK.11, VK.15, VK.36, VK.38, VK.42 Hillebrand M VK.13 Hillen J ER.35 Hillengass J DI.12 Hillnhütter E OS.07 Himmelmann G KR.23 Hinterthaner M FA.17 Hirseland H ER.32 Hochberg M RA.07 Hochstrate N DI.10 Hoepken B SP.01, SP.16, SP.20 Hofer F V.03, V.14 Hoff P ER.05, ER.06, ER.21, OS.01 Hoffman H V.14 Hoffmann K FA.39 Hoffstetter P DI.01
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Hofmann C KR.39 Hofmann M RA.14, RA.29 Holl-Wieden A KR.11 Holl-Wieden A KR.15 Holzinger D KR.37 Honke N KR.07 Horger M DI.14, FA.12 Horneff G KR.01, KR.08, KR.33, KR.34, KR.36, KR.37, KR.41, V.03, V.14 Hospach A KR.01, KR.31 Hoyer B ER.08, ER.14, ER.23, ER.39, FA.29, VK.42 Hrdlicka P FA.08 Hruska J KR.08 Hu A SP.03, SP.23 Hueber W SP.19 Hufnagel M KR.13 Humrich J ER.12, ER.26, ER.40 Hunzelmann N VK.33, VK.41 Huppertz A DI.16 Huppertz H KR.30 Huscher D ER-I.01, OS.01, RA.32, VK.34, VK.38 Husmann E KR.33 Hussein K FA.41 Häfner R KR.06, KR.14, KR.21 Händel H DI.25 Härle P VK.13 Häupl T ER.16, ER.27, ER.31, ER.32, ER.33 Häussinger D FA.05 Häußler M KR.11 Höfner K ER.24 Höger P KR.38 Höhle M RA.01, RA.39 Höhne-Zimmer V EV.12, EV.13 Hüfner J FA.19 Hügle B KR.03, KR.06, KR.10, KR.14
I Igelmann M SP.14 Iking-Konert C KR.38, RA.20
J Jakstadt M ER.05, ER.06, ER.21 Janda A KR.13 Janik S FA.35 Jansson A EV.18 Jaspers C VK.26 Jendro M EV.17 Jenei-Lanzl Z ER.07 Jeremias P RA.08 Jeske M KR.37 Jobst J SP.12 Junker S ER.03, ER-I.03, OS.03, OS.10 Jäger N KR.06 Jähnig R KR.12 Jährig K EV.13
K Kagan K VK.27 Kaine J RA.07, RA.18 Kallenberg C VK.23 Kallinich T FA.36, KR.33, KR.37, V.03 Kalthoff L SP.14 Kamlah C KR.37 Kamradt T ER-I.06 Kanitz V FA.32 Kanz L FA.12 Kapelle A RA.29 Karaiskaki N V.11 Kaufholz C RA.14 Kaufmann J RA.20, RA.29, RA.40 Kavanaugh A SP.03, SP.23 Kayser M OS.08 Kayser M VK.43 Kedor C VK.12 Kees F ER.07 Keiserman M RA.37 Kekow J EV.19, RA.34, V.17 Keller B V.04 Kelley V VK.40 Kellner H RA.20, RA.29, SP.19 Kelly S RA.04, RA.18 Kemele M ER.30 Kern M FA.30, V.16, VK.14 Kern M FA.34 Kerres T EV.14 Kerschan-Schindl K V.18 Keser E VK.33 Kevorkian L RA.15 Keystone E RA.07 Keyßer G FA.19 Khanna D RA.19 Khawaja K ER.37 Khodadadi L ER.08, ER.14, ER.23, ER.39, VK.42 Kielar D SP.01, SP.16, SP.20 Kill A ER.19, VK.32, VK.34 Kiltz U RA.24, SP.14 Kim D KR.08 Kirchner M KR.22, KR.42 Kivitz A SP.02 Klaus A ER.40 Klaus P EV.12, EV.13 Klein B KR.27 Klein C RA.30 Klein R FA.25 Klein U V.07 Kleinert S ER.24, RA.26, RA.35 Klemm P ER.30 Klingner M ER.25 Klink C SP.14 Klocke J VK.03 Klomp M VK.24 Klopsch T EV.08, RA.01 Klotsche J KR.30, KR.31, KR.36 Kloubert I EV.15 Kneitz C RA.26, VK.17 Kneitz C RA.35 Koch B FA.14 Koch T EV.04, EV.05 Kolbinger F V.07 Kollias G ER.33 Korb-Pap A ER.35
Korsten P FA.20 Kortus-Götze B V.03 Koscielny V VK.06 Kosutic G RA.16 Kotanemi K KR.18 Kouba M FA.08 Krause A DI.16, RA.23, RA.32, RA.38 Krause C DI.10 Krause D SP.14 Krause K V.03, V.14 Kraußlach O VK.02 Kreuter A VK.33, VK.41 Kreuzpointner F DI.25, KR.16, KR.17, KR.21, KR.28, KR.29 Krieg T VK.33, VK.41 Kriegmair M DI.07 Krienke S ER.11, ER.13 Krinner K ER.02 Krohn-Grimberghe B EV.10 Krumbholz G OS.10 Krumbholz G ER.03, ER-I.03, OS.03 Krummel-Lorenz B SP.07, SP.21, SP.22 Krämer B VK.23 Krönke G ER-I.04 Kubitz R FA.05 Kuhlmey A OS.01 Kuhn C EV.17 Kumke T RA.01 Kurthen R RA.20 Kyogoku C ER.16 Kästner P RA.20 Köhler B DI.08 Köhler V EV.12 Köhm M SP.07, SP.21, SP.22 Kölsch U FA.36 König M DI.25, KR.17, KR.29 Kötter H V.12 Kötter I VK.20, VK.27, VK.31, VK.33, VK.41 Kühl-Habich D RA.34 Kümmerle-Deschner J KR.20, KR.40, V.03, V.14 Kürten B OS.04
L Lainka E KR.33, KR.37 Lakomek H VK.26 Landewé R SP.01, SP.02, SP.16, SP.19 Landvogt C FA.16 Lange E SP.17 Lange U ER.03, ER-I.03, FA.24, FA.42, OS.03, OS.04, OS.05, OS.06, OS.10 Langer A EV.14 Langer H EV.01, EV.14 Lankisch P KR.25, KR.32, KR.37 Lansche C DI.11 Lapshina S SP.09, SP.10 Lasitschka F ER.17 Lauffer A ER.13 Laurent D SP.19 Lawrenz B VK.27 Laws H KR.25, KR.32 Le Bras E DI.13, DI.15 LeBars M RA.05, RA.17 Leeb B EV.11
Legerton III C RA.37 Lehmann G RA.11 Lehmann S RA.35 Leichtle U FA.25 Lendl U RA.23 Leon G RA.37 Lespessailles E SP.03 Lheritier K KR.08 Liang E V.07 Lieber M FA.36 Liebhaber A RA.34 Liedmann I KR.31 Liese J ER.24 Lilge A OS.09 Lilienthal E KR.33, KR.37 Lind-Albrecht G EV.01, EV.14 Lindenberg L RA.22 Lippe R RA.23, SP.04 Listing J DI.22, EV.19, RA.34, SP.15, SP.17, SP.18 Lloyd P V.07 Lohse P FA.06, KR.37, V.08, V.14 Lorenz H DI.12, ER.11, ER.13, ER.17, ER.20, FA.18, RA.05, RA.17, RA.38, SP.12, V.08 Lovell D KR.08 Lowin T ER.15, RA.13 Lu I V.15 Lucas A V.10 Lungwitz M VK.37 Lunzer R FA.03 Luo A RA.04 Luttosch F FA.37 Lutz T KR.04, KR.05, KR.27, KR.33, KR.35 Lögters T RA.12 Löschmann P SP.04, SP.12 Lüthje R RA.26 Lüthke K RA.23
M Maar B RA.08, VK.09 Mack M ER.01 Mackensen F KR.04 Madera N FA.15 Mahadevan U RA.16 Mai B ER-I.02 Maier J KR.01 Maier R ER-I.05 Majdandzic J EV.17 Maksymowych W SP.01, SP.16 Malchus A DI.27, DI.28 Maldonado M RA.03, RA.06, RA.18, RA.19 Malysheva O RA.30, VK.02 Manger B EV.08 Mannhardt-Laakmann W KR.22, KR.42 Manz R ER.14 Martin C ER.36 Martin T ER.30 Martinetz T DI.10 Martini A KR.08 Martinka P OS.02 Maschmeyer P OS.01 Mashreghi M ER.12 Maslinski W ER.27
Massarotti E RA.03 Mattat K VK.12 Matthes C RA.25 Mattukat K RA.25 Matveeva F RA.33, SP.11 Mau W RA.25 Max R DI.12, FA.18 McGrath M ER-I.08 McInnes I SP.19 Mease P SP.03, SP.20, SP.23 Meier J EV.09 Meier L EV.08 Meisel C VK.34 Meissner Y RA.34 Melchers I VK.33, VK.41 Melzer A FA.41 Meng T RA.23 Menke J EV.17, RA.08, VK.09, VK.10, VK.16, VK.21, VK.25, VK.40 Merkt W ER.17 Merwald-Fraenk H FA.38 Mettler S EV.01, EV.14 Meusch U ER.09 Meyer G FA.04 Meyer-Bahlburg A FA.09 Meyer-Olson D V.15 Michalik S DI.24 Miehle N FA.18, V.02 Miese F DI.02, DI.05, DI.17, RA.12 Mika O V.17 Minden K KR.30, KR.31, KR.36, KR.41 Minet O DI.20 Mintrop B RA.24 Moehlis H FA.22 Mohr V FA.06 Moinzadeh P VK.33, VK.41 Molina J RA.09 Moll M KR.20, KR.38 Moore-Ramdin L VK.06 Moradi B ER.20 Morbach H KR.39 Morrin M DI.10 Moser K ER.14 Muraközy H ER.34 Muschter D ER-I.07 Muth T EV.04, EV.05 Myasoutova L SP.09, SP.10 Mysler E RA.37 Möller B RA.36 Mühlberg K RA.30 Mühldorfer-Fodor M VK.01 Müller F DI.07 Müller G ER-I.02, FA.17, FA.20, RA.10, VK.30 Müller J KR.33 Müller-Ladner U ER.03, ER.04, ER.37, ERI.03, FA.24, FA.42, OS.03, OS.04, OS.05, OS.06, OS.10, RA.01, RA.38, VK.33, VK.41
N Naegele T KR.20 Nash P RA.07, RA.18, RA.37 Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Autorenindex Nasonov E RA.37 Neeck G RA.38, SP.04 Nemcova D KR.38 Nemirovsky K RA.10 Nesbitt A RA.15 Nestler O OS.08, VK.43 Neuberger D FA.40 Neudorf U KR.01, KR.33, KR.37 Neumann E ER.03, ER.04, ER.37, ERI.03, OS.03, OS.04, OS.10 Neß T V.04 Nichelmann V EV.17 Nickl K RA.02, RA.39 Niehues T KR.09, KR.33, KR.37 Nielsen S KR.18 Niewerth M KR.30, KR.31, KR.36, KR.41 Nigg A DI.27, DI.28 Nikolaou C ER.33 Nothnagl T EV.11 Nurmohamed M RA.05, RA.17 Nüßlein H RA.01, RA.05, RA.17
O Ochel J VK.35 Oelzner P DI.04, EV.14, RA.11, RA.28, VK.37 Offenbächer M KR.06 Ohl K ER.36, KR.07 Ohrndorf S DI.03, DI.19, DI.20, DI.21 Okhrimenko A ER-I.08 Olk J FA.16, FA.40 Oommen P KR.25, KR.32 Ostendorf B DI.02, DI.05, DI.17, DI.23, RA.12, V.13 Ostermeier E V.12 Ostkirchen G KR.02 Otto S FA.32 Ozimkowski T VK.15, VK.38
P Pacheco-Tena C RA.37 Pade S ER.27, ER.32 Pain C KR.38 Pandis I ER.33 Pap T ER.35, ER-I.06 Pasquali J ER.30 Patel A KR.01 Patel S RA.18 Patschan D FA.20, RA.10, VK.30 Patschan S FA.17, FA.20, RA.10, VK.30 Pattloch D EV.08 Pauly T RA.12 Pavelak K RA.05 Pavelka K RA.17 Pavenstädt H ER.35 Peceny M RA.02 Peitz J KR.26 Perschel F OS.01 Peter H RA.05, RA.17 Petermann F EV.10 Peters M RA.20 Petzke S KR.39
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Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
Pfannenberg C DI.09 Pfeiff B EV.17, RA.08 Pfeiffer C VK.33, VK.41 Pfeil A DI.04, EV.14, RA.28 Pfeil J KR.05, KR.27, KR.35 Pfister R V.12 Pfreundschuh M ER.30 Philipp S DI.21 Philippski P RA.12 Pick D EV.17 Pieber K V.18 Pierer M FA.37 Pillukat T VK.01 Piotto D KR.38 Piper B FA.38 Pischon N EV.13 Poddubnyy D SP.05, SP.06, SP.08, SP.17 Poeppel T DI.23 Pohl C OS.09 Poncet C RA.05, RA.17 Pongratz G ER.15 Pradella S FA.22 Preis M RO.01 Prelog M ER.24, KR.15, KR.39 Preuss K ER.30 Prinz J DI.27, DI.28, SP.12 Profitlich T RO.02 Proft F DI.07, EV.09, V.05 Protopopov M SP.09, SP.10 Puchner R EV.11, V.18 Pütter C KR.37
Q
Richter J EV.04, EV.05, EV.15 Rickert M ER.03, ER-I.03 Rieber N KR.40 Riechers E FA.41 Riegel W FA.16, FA.22, FA.40 Riemekasten G ER.19, ER.26, ER.40, EV.13, VK.03, VK.32, VK.33, VK.34, VK.38, VK.41 Rietschel C KR.33, KR.37, V.03, V.14 Riewerts F VK.20 Ritz-Timme S V.13 Rivalan M ER.29 Robakidze-Torbahn M VK.33 Robinson B KR.42 Rockwitz K RA.34 Rohwäder E DI.10 Rose A ER.26, ER.40 Rose T VK.15, VK.38 Rosenbaum D KR.16 Rosenblatt L RA.19 Roske A RA.26, RA.40 Rossol M ER.09, ER.10 Rothe K ER.25 Rothkegel M VK.42 Rotthoff T V.13 Rowe A ER.33 Rudolph B FA.29 Rudolph S FA.08 Rudwaleit M SP.05, SP.06, SP.16, SP.17 Rumbaur C OS.09 Ruperto N KR.08 Rus R OS.09 Rusch H RA.38
Quandt D ER.25
S R Raab P KR.39 Rabinovich E KR.18 Radbruch A ER.08, ER.12, ER.16, ER.18, ER.22, ER.23, ER.27, ER.29, ER.32, ER.39, ER-I.08, VK.15, VK.38, VK.42 Radford K SP.19 Radic M ER.19, VK.32, VK.34 Rainer F RA.05, RA.17 Ramanan A KR.18 Ranak C FA.23 Rateike M DI.10 Rauch C RA.05, RA.17 Raulien N ER.10 Regitz E ER.30 Rehart S ER.03, ER.04, ER.37, ERI.03 Reich R RO.02 Reinbold W VK.26 Reindl C DI.07, FA.10, FA.32 Reinhardt L EV.14 Reinhold-Keller E VK.29 Relle M VK.09, VK.16, VK.21, VK.25 Renz D DI.04, RA.28 Richter A EV.19 Richter C RA.01, RA.40
Sachs A ER.03, ER.04, ER.37, ERI.03 Sander O EV.02, FA.05, KR.25, V.13, VK.19 Saracbasi-Zender E SP.14 Sardy M VK.33, VK.41 Saurenmann T KR.18 Sautner J V.18 Schaible A KR.17 Schaier M ER.17 Scharbatke E V.06 Schavan R V.10 Scheicht D VK.18 Schendel M FA.19 Scherer A RA.36 Schermuly I VK.10 Schett G ER.03, ER-I.03, ER-I.06, EV.07, RA.26, SP.03 Scheuern A KR.10 Schicke B DI.20 Schiff M RA.03, RA.06, RA.18, RA.19 Schiffer M DI.06, ER.28 Schild H RA.08 Schiller M ER.11, ER.13 Schlattmann P EV.13 Schleich C DI.05, RA.12 Schlumberger W VK.38 Schmalzing M ER.24, V.06, VK.31 Schmeling H KR.34
Schmidt K VK.34 Schmidt R DI.11, FA.02, FA.41, V.15 Schmidt W DI.16 Schminke U VK.28 Schmitt S VK.40 Schmittat G DI.03, DI.19, DI.20, DI.21 Schmitz-Bortz E SP.14 Schnabel A FA.28 Schneider M DI.02, DI.05, DI.17, EV.02, EV.04, EV.05, EV.06, EV.15, FA.05, RA.12, V.13, VK.19, VK.35 Schneider U EV.13, FA.29 Schnöbel-Müller E KR.06 Scholz R ER.09, FA.31 Schorn C V.09 Schramm M DI.07 Schrumpf P FA.36 Schröder J ER.02 Schrödl S KR.17, KR.29 Schubert K ER.09, ER.25 Schuch F RA.39 Schueller-Weidekamm C V.18 Schulte-Wrede U ER.32 Schulz A FA.06 Schulze-Koops H DI.07, DI.27, DI.28, EV.09, FA.10, FA.27, FA.32, RA.20, RA.39, V.05 Schwabe A RA.11 Schwarting A EV.17, RA.08, V.09, V.11, VK.04, VK.05, VK.06, VK.09, VK.10, VK.11, VK.16, VK.21, VK.25, VK.36, VK.40 Schwarz T KR.15, KR.39 Schwarz-Eywill M FA.35 Schwarze I EV.19 Schwenger V ER.17 Schwenke C DI.19, DI.21 Schwenke H RA.29 Schwerdt C FA.39 Schwirtz A DI.25, KR.16, KR.17, KR.21, KR.28, KR.29 Schädel-Höpfner M RA.12 Schäfer C FA.19 Schäfer I KR.40 Schäfer N ER-I.07 Schäffler A ER.04 Schönland S V.08 Schöttler M RA.26 Schüle S DI.09 Schütz C FA.06, KR.20, V.03 Seibel M ER-I.01 Seitz C VK.33, VK.41 Selig H VK.01 Sengler C KR.31, KR.41 Serra A ER-I.08 Sewerin P DI.02, DI.05, DI.17, RA.12 Shah K SP.03, SP.23 Shen G ER.11 Sieber J VK.08 Siegert E ER.19, VK.32, VK.34 Siegrist J EV.04, EV.05 Sieper J ER-I.05, SP.02, SP.04, SP.05, SP.06, SP.08, SP.15, SP.16, SP.17, SP.18, SP.19 Simon-Campos J RA.37
Sinha K KR.09 Sinn I ER.24 Smiljanovic B ER.16, ER.27, ER.33 Smith V KR.38 Smolen J EV.16 Soditt V KR.09 Song I SP.17 Sonn S FA.18 Sonnenschein A KR.22, KR.42 Spamer M KR.17, KR.29 Specker C RA.14, RA.29 Spellitz P V.18 Spiecker F EV.14 Spieler W RA.09, RA.39 Spies C ER.06, ER-I.01 Stach C RA.16, RA.21, SP.01, SP.16, SP.20 Stadelmann M EV.17 Stamm T V.18 Stapfer G FA.24, FA.42, OS.06 Stefan S RA.35 Stein N FA.10 Steinmeyer J ER.03, ER-I.03 Stevens R SP.03, SP.23 Stille C EV.19 Stockdreher K V.09 Stoecker W DI.10 Stoll M V.15 Stracke H OS.10 Strangfeld A EV.08, EV.19, RA.34 Straub R ER.02, ER.07, ER.15, ERI.07, OS.01, RA.13 Strehblow C V.18 Strehl C ER.05, ER.06, ER.21 Stroszczynski C DI.01 Strunk J VK.18 Ströbel P FA.17 Studenic P EV.16 Stuhlmüller B ER.27 Sturm P ER.17 Stöckl F FA.16, FA.22, FA.40 Stöger E ER.30 Störch H ER.20 Sunderkötter C VK.33, VK.41 Sykora K FA.09 Syrbe U ER-I.05, SP.06, SP.08 Sökler M FA.12 Sörensen T ER.32, ER.33
T Taddeo A ER.08, ER.14, ER.18, ER.23, ER.39, VK.42 Tarner I OS.05 Templin L ER.12 Tenbrock K ER.36, KR.07, KR.33 Tenzer S RA.08 Terpstra I RA.16 Teschke M RO.02 Thaci D SP.07, SP.21, SP.22 Thein E VK.28 Thiel A ER.22 Thiel J FA.33 Thodberg H DI.04, RA.28 Thomas J KR.20 Thon A FA.09, FA.43, KR.41 Thonhofer R FA.23
Thurner L ER.30 Tolksdorf F FA.32 Tony H ER.24, EV.08, RA.20, RA.26, RA.35, V.06, V.12 Toplak N KR.38 Trautmann F EV.17 Trautmann S ER-I.02 Trauzeddel R KR.30 Tretter T ER.11, ER.20 Triantafyllias K V.11 Trinder P RA.08 Trümper L FA.17 Tu J ER-I.01 Tuckermann J ER-I.04 Turkiewicz R VK.26 Tykocinski L ER.11, ER.13, ER.20
U Uhlemann F KR.01 Uhlig S ER.36 Ultes-Kaiser S EV.17 Undeutsch R ER.26 Unger L OS.08, VK.43 Unger S V.04 Unger S FA.31 Uslar L DI.24
V Vafa A FA.17 Vaith P FA.33 Valente R RA.37 van der Heijde D SP.01, SP.16, SP.19, SP.20 van Laar J SP.19 van Schoonhoven J VK.01 van Tubergen A SP.02 van Vollenhoven R RA.21 van Werde M RA.24 Vandenhende F SP.19 VanLunen B RA.21 Vastesaeger N RA.09 Vay S FA.18 Vencovsky J RA.21 Venhoff N FA.33 Venkataramani V FA.17 Verjans E ER.36 Vestweber D ER.35 Villiger P RA.36 Vogel B V.07 Vogel W VK.31 Vogelberg C FA.28 Vogelgesang S FA.14, VK.28 Voigt J DI.10 Voit A EV.18 Volberg C RA.40 Volkmann M VK.39 Voll R FA.33, VK.39 Vollenbröker K OS.07 Vollmer M RA.29, RA.40 von Bernuth H FA.36 von Elling A V.16 von Elling A DI.24, FA.04, FA.07, FA.11, VK.24 von Figura A FA.17 von Hinüber U RA.01 Zeitschrift für Rheumatologie Suppl 2 · 2013
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Autorenindex von Spee-Mayer C ER.26, ER.40 von Zabern C RA.24 Vordenbäumen S DI.05, RA.12
W Wagner M VK.31 Wagner N ER.36, KR.07 Wagner S RA.20, RA.39 Wagner U ER.09, ER.10, ER.25 Warnatz K V.04 Wassenberg S DI.08, RA.39, RA.40 Weber K KR.36 Weber M ER.29 Weidemann J FA.09 Weigand S DI.15 Weinblatt M RA.03, RA.07, RA.18, RA.19 Weinmann A VK.40 Weiß A SP.17 Weißbarth-Riedel E KR.33, V.03 Wendler J RA.26, RA.38 Weng H RA.09 Wenning D KR.05 Wermke W FA.29 Werner S DI.03, DI.19, DI.20, DI.21, EV.14 Werthmann M VK.18 Westendorf K ER.29, ER-I.08 Westhoff G EV.03, EV.06, EV.07 Wiebe E ER-I.01 Wiedmann F ER.13 Wiemann O EV.01, EV.14 Wiener A KR.07 Wiener A ER.36 Willburger R OS.07 Willers R EV.15 Williams S RA.16 Wilms C RO.02 Windhagen H V.10 Windschall D KR.12 Winkler-Rohlfing B EV.15 Winter O ER.08, ER.14, ER.18, ER.23, ER.39 Winter Y ER.29 Wirsum C V.04 Witt M EV.09, FA.27 Witte T DI.11, FA.02, FA.41, V.15 Wittig B SP.07, SP.21, SP.22 Wittkowski H KR.33 Wittsack H DI.02, DI.05 Wlodarski A RA.08 Wolf D RA.16 Wolf G ER-I.02 Wolf G DI.04, EV.14, RA.11, RA.28, VK.37 Wolff C ER.02 Wollenhaupt J RA.09, RA.39, SP.03, SP.19, SP.20, SP.23 Wollesen E KR.06 Woltering F SP.02, SP.20 Wong D RA.04 Wordsworth P SP.19 Worsch M DI.16 Wozel G VK.33, VK.41 Wright A SP.19 Wulffraat N KR.08
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Wuttig D DI.10 Wüller S KR.07
X Xenitidis T DI.09, DI.14, FA.25, VK.20, VK.27
Y Yao R RA.09 Yard B VK.23 Yazici Y RA.03
Z Zabarylo U DI.20 Zahr N VK.39 Zaks M ER.30 Zeglam S VK.18 Zeh G FA.25 Zernicke J VK.12 Zhou H ER-I.01 Zielinska A FA.26 Ziese W EV.17 Zimmer V ER.30 Zink A EV.03, EV.06, EV.07, EV.08, RA.32, RA.34 Zinke S RA.29 Zuber M FA.08 Zänker M VK.22
