Schwerpunkt: Neoplasien der Haut Pathologe 2015 · 36:16–29 DOI 10.1007/s00292-014-2063-3 Online publiziert: 6. Februar 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

M. Majores · E. Bierhoff Heinz-Werner-Seifert-Institut für Dermatopathologie, Bonn

T. Mentzel, Friedrichshafen E. Bierhoff, Bonn

Aktinische Keratose, Morbus Bowen, Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom der Haut

Aktinische Keratose

Epidemiologie

Hintergrund

Die AK ist mit Abstand die häufigste Neoplasie der Haut. Eine exakte epidemiologische Analyse ist äußerst schwierig, da valide­ Daten zur Inzidenz und Verlauf der AK nur ansatzweise verfügbar sind [17]. Männer und Frauen im mittleren und v. a. höheren Lebensalter sind praktisch gleichermaßen betroffen. Bei 70-jährigen Europäern wird eine Inzidenz von 100% beschrieben. Die Latenzzeit bis zum Übergang der AK in ein invasives Plattenepithelkarzinom wird mit 10 bis 20 Jahren angegeben. Bei 5–10% aller Patienten mit AK und bis zu 30% bei Patienten mit zusätzlicher Immunsuppression wird ein invasives Plattenepithelkarzinom beobachtet. Umgekehrt wird im Umfeld von Plattenepithelkarzinomen in 80% der Fälle eine AK unterschiedlicher Dysplasiegrade beobachtet. Organtransplantierte Patienten haben ein 250-fach erhöhtes Risiko, eine AK zu entwickeln und ein 100-fach erhöhtes Risiko für ein invasives Plattenepithelkarzinom [9, 15].

Schwerpunktherausgeber

Die aktinische Keratose (AK) ist eine intraepidermale plattenepitheliale Neoplasie in lichtgeschädigter Haut. Sie ist mit Abstand die häufigste Neoplasie der Haut. Zahlreiche Synonyme sind bekannt (z. B. Keratosis solaris, Keratosis actinica, Keratosis senilis, Lichtkeratose, aktinische Präkanzerose, senile Präkanzerose etc.). Die AK wird bzgl. ihrer biologischen Wertigkeit und Bedeutung sowie der Sinnhaftigkeit einer Graduierung heftig diskutiert. Sie wird mittlerweile als Präkanzerose mit unterschiedlichen Dysplasiegraden (Grad I–III für leicht-, mittel-, schwergradig) bzw. als plattenepitheliales Carcinoma in situ der Haut unterschiedlicher Ausprägung (Grad I und II frühes/ initiales Plattenepitheliales Carcinoma in situ und Grad III voll ausgeprägtes­ plattenepitheliales Carcinoma in situ) definiert. Diese Einschätzung wird zunehmend akzeptiert, zeigt eine hohe Interobserverkonkordanz und hat v. a. therapeutische Konsequenzen. Darüber hinaus wurde­ analog zur zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) die Einteilung der keratinozytischen intraepithelialen Neoplasie (KIN) in 3 Schweregrade vorgeschlagen (KIN I–III [2, 3, 10, 12, 13, 15]). Die vorliegende Übersicht reflektiert den aktuellen Stand der klinischen, konventionell morphologischen, immunhistochemischen und molekulargenetischen Befunde und möchte zum aktuellen Verständnis der AK und Umgang in der Praxis beitragen.

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Klinik Der klinische Befund AK reicht von kleinen­ umschriebenen Rötungen über flacherhabene rötliche leicht aufgeraute­keratotische Areale bis hin zu größeren konfluierenden stärkergradig verhornenden Läsionen. AK treten solitär, häufiger jedoch gruppiert auf (z. B. Feldkanzerisierung). Sie sind in der Regel symptomfrei, gelegentlich können Juckreiz, Berührungsempfindlichkeit oder Entzündungen auftreten [15]. Betroffen sind v. a. chronisch lichtexponierte Körperareale wie Gesicht, Kopf und Handrücken (sog. „Sonnenterrassen“ der Haut). Allerdings werden AKs auch schon bei jüngeren Patienten beobachtet, v. a. vor dem Hintergrund genetisch determinierter Er-

krankungen wie z. B. dem Xeroderma pigmentosum. AK können auch im Zusammenhang mit therapeutischen Maßnahmen entstehen wie z. B. einer psoralen-Ultraviolett-A(PUVA)-Behandlung oder als Folge einer Arsenexposition. Klinisch zeigen AK-Patienten häufig weitere UV-assoziierte Hautveränderungen wie solare Lentigines oder Basaliome [9, 15].

Ätiologie und Pathogenese Die wichtigste Ursache für die Entstehung einer AK ist der UV-induzierte DNASchaden basaler epidermaler Plattenepi­ thelien. Folgen sind z. B. Mutationen­ der DNA-Reparatur-Gene, des p53-Gens, K-ras, die Kumulation von PyrimidinDimeren, Veränderungen des Telomerase-Gens etc. Als exogene Karzinogene­ werden neben Arsen v. a. auch Röntgenstrahlen, Radioisotope sowie industrieassoziierte Chemikalien (z.B. Vinylchlorid,­ polyzyklische aromatische Wasserstoffe, alkylierende Agenzien etc.) aufgeführt [9, 15]. Darüber hinaus wird der fördernde Einfluss humaner-Papillomviren(HPV)Infektionen (z.B. HPV 5, 8, 21 oder 38) als Kokarzinogene diskutiert. Für die kokarzinogene Wirkung werden antiapoptotisch wirksame virale Proteine (E6 und E7) verantwortlich gemacht [7, 11, 15]. Aktuelle Beobachtungen weisen darauf hin, dass die UV-bedingte Reduktion bzw. der Verlust des Notch-/CSL-Signalwegs in den subepidermalen Mesenchymzellen die Ausprägung von AK fördert [6]. Individuelle Faktoren wie freizeitbedingte Sonnenexposition, schwere Sonnenbrände in der Kindheit, Hautfarbe, Dicke des Stratum corneum, Immunstatus oder Begleiterkrankungen (z. B. Malignome) sind als Risikofaktoren für die Entstehung der AK beschrieben [15]. Die AK ist mittler-

Zusammenfassung · Abstract weile als UV-induzierte Berufserkrankung akzeptiert und anerkannt [14].

Histologie Die AK zeigt initial eine zunehmend dichte­ Lagerung basaler und suprabasaler atypischer Keratinozyten mit Zell- und Kernatypien, Kernhyperchromasien und beginnender Schichtungsstörung. Die charakteristische Verhornungsstörung bei AK mit abrupt wechselnder Hyperorthokeratose (über Akrosyringien) und Hyperparakeratose (sog. „Flaggenzeichen“ oder „pink and blue“) ist im Initialstadium noch nicht konstant ausgeprägt. Die fortschreitende neoplastische Proliferation atypischer Keratinozyten führt zu einer zunehmenden Schichtungsstörung der Epidermis, einhergehend mit einer variablen Anzahl von Dyskeratosen/Apoptosen und Mitosen (typisch und atypisch). Bereits in frühen Stadien der AK ist eine tiefenwertige Ausbreitung neoplastischer Keratinozyten entlang ortsständiger Haarfollikelstrukturen möglich, in fortgeschrittenen Stadien häufig zu beobachten. Die Regel, dass AK vom bowenoiden Typ (AK III) die Follikelostien aussparen im Gegensatz zum Morbus Bowen, ist so nicht mehr haltbar. Dieser Befund erklärt Rezidive der AK nach oberflächlicher Behandlung. Unter einer intakten Basalmembran zeigt sich obligat solar geschädigtes Bindegewebe mit elastoider Degeneration (kann bei Immunsuppression fehlen). Fakultativ findet sich ein unterschiedlich ausgeprägtes lymphozytäres Begleitinfiltrat (. Abb. 1a, b, c; [1–3, 9, 15]). Ackerman [1] betrachtete die AK bereits als frühe Form eines Plattenepithelkarzinoms (de novo) und nicht als Präkanzerose mit Übergang in ein Plattenepithelkarzinom. Diese Interpretation ist nach wie vor umstritten [5].

Immunhistochemie AK zeigen eine erhöhte Expression des p53-Proteins, des Proliferating-Cell-Nuclear-Antigens (PCNA) und Ki-67 (MiB-1). Das Onkoprotein c-erb-2 wird allenfalls schwach, Cyclin E deutlich exprimiert (im Gegensatz zum invasiven Plattenepithelkarzinom [9, 11]). Die Reaktion gegenüber Tenascin korreliert mit dem Dyspla-

Pathologe 2015 · 36:16–29  DOI 10.1007/s00292-014-2063-3 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 M. Majores · E. Bierhoff

Aktinische Keratose, Morbus Bowen, Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom der Haut Zusammenfassung Die aktinische Keratose (AK) ist eine intraepidermale plattenepitheliale Neoplasie in lichtgeschädigter Haut und die mit Abstand häufigste neoplastische Hauterkrankung. Die Graduierung in 3 Schweregrade (Grad I–III) wird vorgeschlagen und zunehmend akzeptiert, nicht zuletzt aufgrund therapeutischer Konsequenzen. Der Übergang der AK in ein invasives Plattenepithelkarzinom wird bei bis zu 5–10% der Patienten und bei Immunsuppression bei bis zu 30% der Patienten   beschrieben. Der Morbus Bowen (MB) ist eine Variante des plattenepithelialen Carcinoma in situ der Haut und der Haut-Schleimhaut-Übergänge.­ Wichtig ist die Abgrenzung von der „bowenoiden Papulose“ als HPV-assoziierte Erkrankung des äußeren Genitale bzw. der genitalen Schleimhäute, der aktinischen Keratose­ vom bowenoid proliferierenden Typ (AK Grad III), intraepithelialen poroiden Tumoren und bei klonalem Wachstum von der klonalen seborrhoischen Keratose und dem   Morbus Paget. Das Keratoakanthom (KA) wird mittlerweile mehrheitlich als hochdifferenzierte Variante des Plattenepithelkarzinoms der Haut mit klinischen und histologischen Charakteris-

tika gewertet. Klinische Charakteristika sind schnelles Wachstum und spontane Remission. Histologische Besonderheiten sind v. a. Wachstumsmuster und Rückbildung über fortschreitende Stadien der Regression. Die definitive Diagnose sollte ausschließlich am kompletten Untersuchungsmaterial erfolgen. Das Plattenepithelkarzinom (PEC bzw. „squamous cell carcinoma“ [SCC]) der Haut ist nach dem Basaliom die zweithäufigste malig­ne Neoplasie der Haut. Im Hinblick auf Rezidivneigung und Metastasierungsrisiko ist eine Subtypisierung kutaner SCC äußerst wichtig. Die Tumorklassifikation nach der Union Internationale Contra le Cancer (UICC) orientiert sich ausschließlich an der anatomisch basierten Ausbreitung, die Klassifikation nach dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) berücksichtigt zudem bei der Stadiendifferenzierung im Stadium I und II sogenannte Hochrisikofaktoren. Schlüsselwörter Neoplastische Hauterkrankungen ·   Haut-Schleimhaut-Übergänge ·   Histologische Subtypen · Rezidivneigung · Metastasierungsrisiko

Actinic keratosis, Bowen’s disease, keratoacanthoma and squamous cell carcinoma of the skin Abstract Actinic (solar) keratosis is an intraepidermal squamous neoplasm of sun-damaged skin and by far the most frequent neoplastic skin lesion. A subdivison into three grades has been proposed with increasing acceptance not least because of the therapeutic consequences. The transition to invasive squamous cell carcinoma is reported in 5–10% and with immunosuppression in 30% of patients. Bowen’s disease is a variant of squamous cell carcinoma in situ of the skin and the mucocutaneous junction. The differentiation from bowenoid papulosis as a lesion associated with human papillomavirus (HPV), actinic (solar) keratosis grade III, intraepidermal poroid lesions and in cases of clonal type from clonal seborrhoic keratosis and Paget’s disease is very important. Keratoacanthoma is currently uniformly interpreted as a variant of highly differentiated squamous cell carcinoma of the skin with clinical and histomorphological characteristics. Clinically keratoacanthoma erupts rapid-

ly and is capable of resolving spontaneously. Histologically, there is a characteristic growth pattern and various stages of regression. The final histomorphological diagnosis needs the entire specimen. Squamous cell carcinoma of the skin is the second most common type of skin cancer following basal cell carcinoma. With respect to reccurrencies and risk of metastases the subtyping of cutaneous squamous cell carcinoma is very important. The classification system of the Union Internationale Contra le Cancer (UICC) is based solely on the anatomical spread and the classification system of the American Joint Committee on Cancer (AJCC) also considers so-called high-risk features in the staging between stages I and II. Keywords Neoplastic skin diseases · Mucocutaneous transition · Histological subtypes · Recurrency trend · Metastasis risk

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Abb. 1 8 Aktinische Keratose (AK) mit Dysplasien im basalen Drittel der Epidermis (AK I, AK mit leichtgradigen Dysplasien, a),  mit Dysplasien im basalen und mittleren Drittel (AK II, AK mit mittelschweren Dysplasien, b) und mit Dysplasien in allen epidermalen Schichten (AK III, AK mit schweren Dysplasien = plattenepitheliales Carcinoma in situ, c) sowie AK vom hyperkeratotischen Typ (d), vom akantholytischen Typ (e) und lichenoiden Typ (f) als Sonderformen der AK

siegrad [9]. Auch die Reaktion gegenüber D2-40-Antigen kann hilfreich sein für die Beurteilung des Schweregrads der AK.

Molekularpathologie AK zeigen hohe Aneuploidieraten, klonale Aberrationen, häufig „loss of heterozygosity“ (LOH) (insbesondere 17p und q, 9p und q) und Mikrosatelliteninstabilitäten. Darüber hinaus finden sich Mutationen der DNA-Reparatur-Gene, des p16 und p53-Gens, K-ras, die Kumulation von Pyrimidin-Dimeren und Veränderungen des Telomerase-Gens. Vor allem LOH im Bereich von p16 sind mit der Progression von AK in invasive Plattenepithelkarzinome assoziiert [11]. Zudem zeigen die neoplastischen Keratinozyten der AK auf molekularer Ebene zumindest teilweise ein vergleichbares genetisches Profil wie invasive Plattenepithelkarzinome. Neben der Mutation von p16 und p53 sind z. B. der Verlust von CDKN2A sowie die Amplifikation von RAS, NFκB oder Tumornekrosefaktor (TNF) beschrieben [4, 9, 11].

Varianten Als klinischeVarianten werden als häufigste Form die keratotische AK beschrieben

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neben der erythematösen oder atrophischen Form, der Lichen-ruber-artigen und pigmentierten Variante. Als weitere Variante ist die aktinische Cheilitis bekannt, die mit einem deutlich höheren Risiko zur Entstehung eines invasiven Plattenepithelkarzinoms einhergeht [15]. Als histologische Varianten der AK werden beschrieben: F   hypertrophisch (hyperplastisch, proliferativ), F   atrophisch, F   bowenoid, F   akantholytisch, F   pigmentiert, F   lichenoid und F   pagetoid. Hervorzuheben ist die hypertrophe (hyperplastische/proliferative) Variante, die einhergehen kann mit tiefenwärtigen fingerförmigen Epithelausläufern, welche die Abgrenzung gegenüber einem frühinvasiven Plattenepithelkarzinom erschweren können. Hervorzuheben ist v. a. auch die pigmentierte Variante der AK. Die Abgrenzung gegenüber einer Lentigo maligna kann klinisch und histologisch problematisch sein. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass Melan A nicht nur in ortsständigen Melanozyten, sondern auch

in Keratinozyten und anderen nichtmelanozytären Zellen exprimiert werden kann und zu Überinterpretationen führt (. Abb. 1d, e, f; [8, 9, 13, 15]).

Differenzialdiagnosen Die differenzialdiagnostische Abgrenzung der AK und seiner Varianten kann im Einzelfall und v. a. an oberflächlich abgetragenem Material eine diagnostische Herausforderung sein wie beispielsweise: F  hypertrophe Variante der AK vs. Verruca vulgaris, F  atrophe Variante vs. Lupus erythematodes oder „large cell acanthoma“, F  bowenoide Variante vs. Morbus Bowen, F  akantholytische Variante vs. akantholytische Dermatosen (z. B. Morbus Darier), F  pigmentierte Variante vs. Melanoma in situ (Typ Lentigo maligna), Lentigo solaris oder seborrhoische Keratose (z. B. beginnend bowenoid transformiert), F  lichenoide Variante vs. lichenoider Keratose (Lichen-planus-artigeKeratose). Auch die Abgrenzung der AK gegenüber einem initialen superfiziellen Basaliom

Abb. 2 9 Morbus Bowen   mit charakteristischer  scharfer seitlicher Begrenzung der Läsion (a, Pfeilspitze), kompletter Schichtungsstörung mit stärkergradigen zellulären Atypien und Mitosen in allen Ebenen des Epithels  (b). Als Sonderformen die  psoriasiforme Variante mit  akanthopapillomatöser  Hyperplasie (c), die klarzellige Variante (d). Die klonale Variante des Morbus  Bowen (e) ist von einer  klonalen seborrhoischen  Keratose (f) abzugrenzen

(Basalzellkarzinom) ist mitunter schwierig (BerEP4 dfferenzialdiagnostisch hilfreich). Schließlich kann die Abgrenzung der AK gegenüber verschiedenen Formen der Porokeratose eine Herausforderung darstellen. Auch die Folgen nach abgelaufener Chemotherapie oder nach z. B. Kolchizin-Intoxikation können ähnliche epitheliale Veränderungen zeigen [9]. Die AK ist nicht selten kombiniert mit weiteren Neoplasien wie Basalzellkarzinom, Melanoma in situ (Typ Lentigo maligna) oder invasivem malignem Melanom (z. B. Typ Lentigo-malignaMelanom) zu beobachten [16]. Übergänge der AK in ein invasives Plattenepithelkarzinom sind in allen

Ausprägungen der AK möglich, also auch schon bei geringer Dysplasie (z. B. AK Grad I, z. B. immunsupprimierter Patient). Häufiger finden sich diese Übergänge allerdings bei höheren Dysplasiegraden.

Morbus Bowen Hintergrund Der Morbus Bowen (MB) ist eine Variante des plattenepithelialen Carcinoma in situ der Haut und der Haut-SchleimhautÜbergänge. Wichtig ist die Abgrenzung des Morbus Bowen von der „bowenoiden Papulose“ als HPV-assoziierte Erkrankung

des äußeren Genitale bzw. der genitalen Schleimhäute. Darüber hinaus ist die aktinische Keratose vom bowenoid proliferierenden Typ (AK Grad III) als komplett ausgeprägtes plattenepitheliales Carcinoma in situ abzugrenzen. Wichtig und schwierig ist die Abgrenzung gegenüber intraepithelialen poroiden Tumoren (z. B. Hidroacanthoma simplex typisch oder atypisch, Porocarcinoma in situ). Bei klonalem Wachstumsmuster ist die Abgrenzung gegenüber einer klonalen seborrhoischen Keratose oder einem Morbus Paget von Bedeutung. Die vorliegende Übersicht aktualisiert die klinischen, konventionell morphologischen, immunhistochemischen und molekulargenetischen Befunde des MB. Der Pathologe 1 · 2015  | 

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Abb. 3 9 Keratoakanthom  in fortgeschrittener Regression (a) und Plattenepithelkarzinom (Pfeil) ex Keratoakanthom (b)

Epidemiologie Betroffen sind insbesondere hellhäutige Menschen im mittleren und fortgeschrittenen Alter. Immunsupprimierte Patienten, z. B. nach Organtransplantation, tragen ein erhöhtes Risiko, sind im Vergleich jünger, zeigen multiple Läsionen und erhöhte Rezidivraten [24].

Klinik Der MB kann an allen Stellen des Körpers auftreten, auch im Bereich der Schleimhäute oder im Nagelbett, und beteiligt somit sowohl lichtexponierte als auch nicht lichtexponierte Hautareale. Makroskopisch imponieren erythematöse, schuppige bis krustenbildende Läsionen, klinisch ähnlich der Psoriasis oder anderen entzündlichen Dermatosen. Die häufigste Anamnese ist die einer steroidresistenten Dermatose. Etwa 5% der Fälle gehen in ein invasives Karzinom über und von diesen wiederum metastasieren ca. 30%. Wichtige klinische Differenzialdiagnosen umfassen daher die Psoriasis, Ekzeme, das superfizielle Basalzellkarzinom und den kutanen Morbus Paget [29].

Ätiologie und Pathogenese Die Ätiologie des MB gilt als multifaktoriell und beinhaltet Schädigungen durch UV-Licht und chemische Reagenzien, insbesondere Arsen. Arsenverbindungen sind in verschiedenen Medikamenten und auch in Chemikalien wie Insektiziden enthalten [21]. Nicht nur bei genitalen Manifestationen eines MB, sondern auch beim extragenitalen MB ist eine HPV-assoziierte Pathogenese postuliert worden [23]. Zahl-

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reichen Einzelfallberichten und auch größeren Fallserien zufolge ist HPV-DNA im Läsionsgewebe sehr häufig nachweisbar [22]. Hier wird am häufigsten HPV Typ 16 („genitales High-risk-Papillomvirus“) nachgewiesen. Das Konzept einer HPV-assoziierten Pathogenese würde auch gut das häufigere multizentrische Auftreten bei immunsupprimierten bzw. organtransplantierten Patienten infolge einer dauerhaften Proliferation HPV-infizierter Zellen erklären.

Histologie Histologisch wegweisendes Kennzeichen ist eine seitlich scharf begrenzte komplette Schichtungsstörung der Epidermis mit komplettem Architekturverlust, variablen Epitheldysplasien in allen Ebenen und überwiegend akanthotischer Verbreiterung. Zur Oberfläche hin ist gewöhnlich eine eher flache parakeratotische Verhornung nachweisbar. Bereits in schwacher Vergrößerung erkennt man stärkergradige Zellatypien mit hyperchromatischen, anisomorphen Zellkernen und variabel großen eosinophilen Zytoplasmata, Dyskeratosen (Apoptosen) und Mitosen in allen Ebenen des Epithels. Eine klarzellige Umwandlung der Zellen infolge Glykogenablagerungen ist möglich. Gelegentlich sind auch koilozytäre Zellveränderungen nachweisbar. Ein weiteres klassisches Merkmal ist die scharf abgrenzbare Basalzellschicht (Aspekt des „Lidstrichzeichens“). Subepidermal findet sich häufig ein vorwiegend lymphozytäres Begleitinfiltrat. Bei betont epidermotroper Orientierung des Infiltrats mit Vakuolisierung der basalen Keratinozyten entsteht eine lichenoide Morphologie,

wodurch auch das Bild einer lichenoiden Keratose vorgetäuscht werden kann (. Abb. 2a, b; [29]).

Immunhistochemie Entsprechend ihrem epithelialen Charakter exprimieren die Läsionen Keratinozytenmarker wie Panzytokeratin, CK5/6, CK10 und in variabler Ausprägung epitheliales Membranantigen (EMA [29]). Im Gegensatz zum Basaliom findet sich keine Expression von BerEP4.

Molekularpathologie Unter molekularpathologischen Gesichtspunkten zeigen die Läsionen einen hohen Grad an Aneuploidie und DNA-Instabilität [18]. Chronische Lichtschädigung unterbricht den normalen Reifungsprozess der Keratinozyten und kann Mutationen im Tumorsuppressor TP53 verursachen [20]. Darüber hinaus ist eine HPV-Infektion in zahlreichen Läsionen nachgewiesen worden [22].

Varianten Als Subtypen des MB sind psoriasiforme, atrophe, verrukös-hyperkeratotische und papillomatöse Varianten beschrieben. Bei der psoriasiformen Variante stehen eine Parakeratose und eine Akanthopapillomatose mit prominenten Papillarkörpern im Vordergrund. Bei der atrophen Variante ist die Epitheldicke verringert. Bei der verrukös-hyperkeratotischen Variante findet sich ein irreguläres hyperkeratotisches Verhornungsmuster mit spitz zulaufender Papillomatose und epithelialen Invaginationen. Hier kann die differen-

zialdiagnostische Abgrenzung zu einem Virusakanthom mit prominenten koilozytären Atypien schwierig sein. Bei der papillomatösen Variante findet sich ein exoendophytisches Wuchsmuster. In Einzelfällen werden auch perifokale Amyloidablagerungen beobachtet. Weitere Varianten umfassen muzinöse oder talgdrüsenartige Metaplasien. In vielen Fällen überschneiden sich die morphologischen Aspekte der vorgenannten Varianten, sodass entsprechende Klassifikationsversuche nur unzureichend die morphologische Vielfalt widerspiegeln (. Abb. 2c, d; [29]).

Differenzialdiagnosen Bowenoide Papulose

Bei der bowenoiden Papulose handelt es sich um eine HPV-assoziierte, meist sexuell übertragene Erkrankung mit multiplen verrukösen Papeln oder Plaques bei meist noch jüngeren Erwachsenen. Aufgrund starker histomorphologische Ähnlichkeiten zum MB ist rein histomorphologisch, d. h. ohne klinische Befundkorrelation, eine Unterscheidung in vielen­ Fällen unmöglich. Trotz der kontrovers diskutierten biologischen Wertigkeit der Läsionen ist der klinische Verlauf meist gutartig und sogar eine spontane Regression ist in seltenen Fällen beschrieben worden.

Aktinische Keratose vom bowenoiden Typ (AK III)

Auch die AK kann mit stärkergradigen Plattenepitheldysplasien, entsprechend der biologischen Wertigkeit eines voll ausgeprägten In-situ-Karzinoms einhergehen (AK vom bowenoid proliferierenden Typ – AK III). Beim MB imponieren eine scharfe seitliche Begrenzung und eine zumeist sehr starke Kernpleomorphie, während die AK eher unscharf begrenzt ist und im Sinne einer Feldkanzerisierung häufiger diskontinuierlich verteilt ist und unscharf ausläuft. Auch der Atypiegrad der einzelnen Zellen ist bei der AK oft geringer ausgeprägt. Mitosen sind zwar auch in verschiedenen Epithellagen vorhanden, aber weniger aufdrängend. In einer kürzlich erschienenen Studie ist die Expression des Proteins Lumican als innovativer Marker für die Differenzial-

diagnose zwischen einem MB und der bowenoid proliferierenden AK (AK III) beschrieben worden (. Abb. 2a; [28]).

Intraepitheliale poroide Tumoren

Die differenzialdiagnostische Abgrenzung der Gruppe der seltenen intraepi­ thelialen poroiden Hauttumoren wie Hidroacanthoma simplex (intraepidermales Porom) oder dem Porocarcinoma in situ kann erhebliche diagnostische Probleme bereiten, insbesondere bei nur fragmentarisch erfassten Läsionen. Immunhistochemisch zeigen gangartige Strukturen eine Positivität gegenüber EMA und karzinoembryonalem Antigen (CEA). Die poroiden (nichtduktalen) Anteile sind im Gegensatz zum MB in der Regel CK7positiv und CK10-negativ [19, 25].

Klonale seborrhoische Keratose und Morbus Paget

Eine besondere differenzialdiagnostische Herausforderung stellt die Unterscheidung zwischen einer klonalen seborrhoischen Keratose und einem klonalen/ pagetoiden MB dar, insbesondere bei limitiertem Probenumfang. Eine bowenoide Transformation seborrhoischer Keratosen stellt ein seltenes Ereignis dar und dürfte in aller Regel als zufällige Koinzidenz zu werten sein [26]. Bei der Unterscheidung zwischen einer klonalen seborrhoischen Keratose und einem pagetoiden MB können immunhistochemische Zusatzuntersuchungen hilfreich sein: klonale epitheliale Zellnester seborrhoischer Keratosen zeigen eine Expression von bcl-2 bei gleichzeitiger Negativität für CK10, während beim MB eine durchgehend positive CK10-Immunreaktion bei gleichzeitig komplett fehlender (oder nur schwacher basaler) bcl-2-Expression vorliegt [19]. Eine Expression von CK7 ist beim MB normalerweise nicht zu beobachten. Allerdings wurde bei der pagetoiden Variante des MB eine CK7Expression in den pagetoiden Zellnestern beschrieben (. Abb. 2e, f; [19]). Hier ist auch die Abgrenzung zum mammären oder extramammären Morbus Paget zu beachten [27]. Negativität der Zellen für Mucin, eine fehlende Alzianophilie sowie eine fehlende Expression von Grosscystic-disease-fluid-protein-15(GCDFP15)-unterstützen die Diagnose eines pa-

Schwerpunkt: Neoplasien der Haut Tab. 1  Klassifikation plattenepithelialer Karzinome auf Grundlage risikobasierter klinisch-pathologischer Kriterien. (Mod. nach [61, 62]) Geringe maligne Potenz SCC aus AK Verruköses SCC Spindelzell-SCC ­(ohne   Bestrahlungsanamnese) Trichilemmales Karzinom      

Intermediäre maligne Potenz Akantholytisches (adenoides) SCC Lymphoepitheliomartiges Karzinom          

Hohe maligne Potenz Invasiver Morbus Bowen Adenosquamöses Karzinom Maligne Transformation einer   proliferierenden Trichilemmalzyste Desmoplastisches SCC De-novo-SCC SCC auf chronisch vorgeschädigter Hauta Radiogen induziertes SCC

Ungewisse maligne Potenz Klarzelliges SCC Siegelringzell-SCC Papilläres SCC Pigmentiertes SCC Follikuläres SCC SCC ausgehend von adnexalen Zysten Squamoides ekkrines duktales Karzinom

aEntzündliche Erkrankungen wie chronische Ulzerationen, Dermalsinus, Verbrennungen, im Umfeld einer chronischen Osteomyelitis, diskoider Lupus erythematodes, Lichen sklerosus, Lichen ruber planus, Lupus vulgaris, dystrophe Epidermolysis bullosa. SCC „squamous cell carcinoma“, AK aktinische Keratose.

getoiden MB. Allerdings ist zu beachten, dass in Abhängigkeit vom verwendeten Antikörperklon und in Abhängigkeit von der Antikörpercharge die Immunpositivität für CK7 variieren kann [25].

Stand der klinischen, konventionell morphologischen, immunhistochemischen und molekulargenetischen Befunde und möchte zum aktuellen Verständnis des KA beitragen [40–42, 46, 48, 49].

Genitale intraepitheliale Neoplasie (IN)

Epidemiologie

Die Abgrenzung des MB von einer genitalen IN (z. B. VIN III, PeIN III etc.) kann im Einzelfall schwierig sein und ist v. a. bei nur fragmentarisch erfasstem Untersuchungsgut mitunter kaum verlässlich möglich. Die charakteristische Morphe des MB (s. oben) kann zur Abgrenzung hilfreich sein (z. B. Parakeratose, basale Aufreihung des Epithels), ebenso wie die exakte topographische Zuordnung. Teilweise werden Begriffe wie VIN III und MB aber auch synonym verwendet [29].

Keratoakanthom Hintergrund Die Entität des Keratoakanthoms (KA) ist nach wie vor eine vieldiskutierte und umstrittene Läsion. Das KA zeigt einen individuellen klinischen Verlauf mit spontaner Entstehung innerhalb weniger Monate und der Fähigkeit zur spontanen Remission. Die Klinik war und ist weiterhin ein wesentliches Argument für die Abgrenzung des KA als eigenständige Entität vom z. B. Plattenepithelkarzinom der Haut. Die Histologie des KA zeigt individuelle und abweichende Merkmale gegenüber dem Plattenepithelkarzinom. Die histologische Abgrenzung beider Entitäten ist in der Praxis aber auch häufig schwierig oder unmöglich. Die vorliegende Übersicht reflektiert den aktuellen

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Das KA wird bevorzugt bei älteren Männern zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr diagnostiziert. Hellhäutige Personen sind signifikant häufiger betroffen. Eine erhöhte Inzidenz wird in subtropischen Gebieten beschrieben [44, 49].

Klinik Das KA wurde erstmals 1889 von Hutchinson [35] beschrieben. KA treten mehrheitlich im Gesichtsbereich auf (bis zu 70%). Weitere Lokalisationen – v. a. in subtropischen Gebieten – sind Arme, Handrücken sowie untere Extremitäten, selten subungual, orbital oder in Schleimhäuten [31]. Sie zeigen sich als einzelne, hellrote bis rotviolette knotig-erhabene Läsionen mit zentralem Keratinkrater. Charakteristisch sind ein schnelles Wachstum (innerhalb von 6 Monaten, proliferatives Stadium) und die Möglichkeit zur spontanen Remission (innerhalb von 12 Monaten, Regressionsphase [48]). Die Rezidivrate wird mit bis zu 10% angegeben, Rezidivlokalisationen sind bevorzugt Finger, Hände, Lippen und Ohren. Bei immunsuppremierten Patienten und bei subungualer Lokalisation werden aggressivere Verläufe beschrieben [46].

Ätiologie und Pathogenese Eine hohe UV-Belastung ist der entscheidende ätiologische Faktor für die Entste-

hung des KA. Über 90% der KA entstehen­ in lichtexponierter Haut. Des Weiteren ist der Einfluss von Viren, v. a. HPV (z. B. HPV Typ 21) beschrieben (in bis zu 25% der Fälle nachweisbar). Genetische Erkrankungen (z. B. Muir-Torre-Syndrom) oder Immunsuppression haben pathogenetische Bedeutung. Als Ursprung werden mehrheitlich follikuläre Keratinozyten in Betracht gezogen. Die Entstehung subungal oder im Bereich von Schleimhäuten wird auf epitheliale Stammzellen zurückgeführt [46, 48, 49].

Histologie KA zeigen histologisch ein symmetrisches, knotiges, relativ scharf begrenztes exoendophytisches Wachstum vornehmlich hochdifferenzierter zytoplasmareicher eosinophiler Plattenepithelien. Charakteristisch sind ein zentraler keratingefüllter Krater und eine Lippenkonfiguration der randlich begrenzenden Epidermis. Es finden sich einzelne überwiegend typische Mitosen neben Dyskeratosen und Apoptosen. Charakterisierende Begleitphänomene sind sogenannte intrakorneale/intraepitheliale Mikroabszesse und ein eosinophilenreiches gemischtes Infiltrat im begrenzenden Stroma. Bei der subungualen Variante sind zusätzlich dystrophe Kalzifikationen beschrieben [44, 48]. Die Infiltration von Perineuralscheiden­ ist als mögliche Ursache von Rezidiven beschrieben worden, jedoch ohne prognostische Bedeutung, ebenso wie die Infiltration peritumuröser Venen [34, 44]. Die Regression von KA und deren histologische Merkmale können eine diagnostische Herausforderung sein. Die ursprüngliche Läsion ist teilweise nur noch

inkomplett fragmentarisch erkennbar mit noch angedeutetem vielfach abgeflachtem keratingefülltem Krater und residuellen Epithelinseln in einer progressiven dermalen Fibrose. Die Abgrenzung gegenüber einem vermeintlich aggressiv infiltrativ wachsenden Plattenepithelkarzinom kann im Einzelfall schwierig sein (. Abb. 3a; [38, 48]).

Immunhistochemie MIB-1-positive Tumorzellen zeigen bei KA als graduellen Unterschied eine bevorzugt periphere Anordnung in den Tumorzellkomplexen gegenüber einer mehr diffusen Anordnung in Plattenepithelkarzinomen der Haut [47]. Mitunter lassen sich gehäuft CD30-positive (aktivierte) Lymphozyten peritumurös nachweisen. Darüber hinaus sind keine weiteren signifikant differierenden und damit praxisrelevanten immunhistochemischen Befunde beschrieben, die eine eindeutige Abgrenzung vom Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom erlauben (z. B. bcl2, c-erbB-2, Cyclin E, Desmoglein, PCNA, p53, p63, Stromelysin 3 etc. [45, 48]).

Molekularpathologie Die molekularpathologischen Befunde zeigen zum einen Gemeinsamkeiten bzw. allenfalls graduelle Unterschiede zwischen KA und Plattenepithelkarzinom (z. B. Flow-Zytometrie, LOH-Studien, Mikrosatelliteninstabilität, Oncostatin M, Beta-2-Mikroglobulin etc.). Zum anderen werden auch differierende Befunde beschrieben. Die Transforming-growth-factor(TGF)-beta-Rezeptor-1-Expression in K-ras-mutierten KA soll gegenüber Plattenepithelkarzinomen stärker nachweisbar sein [32]. Die Induktion immunsuppressiver und immunmodulierender Zellen (z. B. CD4-positive T-Zellen, CD168-positive M2-Makrophagen, Interleukin-27) scheint zwischen KA und Plattenepithelkarzinomen zu differieren [36].

Varianten Als klinische Varianten sind beschrieben das Giant Keratoacanthoma mit einer Größe bis zu 3 cm Durchmesser, bevorzugt an Nase, Augenlidern und Hand-

rücken, das Keratoacanthoma centrifugummarginatum mit randlich betontem Wachstumsmuster, das subunguale Keratoakanthom mit lokal destruierendem Wachstum im Bereich der Endphalanx und ohne spontane Regressionstendenz sowie multiple Keratoakanthome. Hier werden folgende Subtypen differenziert: der eruptive Grzybowski-Type, der selbstheilende Ferguson Smith Type (autosomaldominant 9q22-q31) und der gemischte eruptive bzw. selbstheilende Typ Witten und Zak. Die multiple Variante wird v. a. auch bei immunsupprimierten Patienten, dem Muir-Torré-Syndrom und posttraumatisch (z. B. nach chirurgischen Eingriffen) beobachtet [30, 33, 43, 44, 48]. Als histologische Varianten sind das Plattenepithelkarzinom ex Keratoakanthom v. a. bei älteren Patienten beschrieben (in 5,7% der Keratoakanthome, . Abb. 3b) und das Keratoakanthom in Assoziation mit einem Prurigoknoten [50, 51]. Aktuelle Bedeutung hat das Auftreten multipler Keratoakanthome im Zusammenhang mit neueren Therapieformen (z. B. TNFα-Blockade [39]).

Differenzialdiagnosen Die eindeutige differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber einem Plattenepithelkarzinom, einer Verruca vulgaris oder einer pseudoepitheliomatösen Plattenepithelhyperplasie kann in Abhängigkeit vom Regressionsstadium des KA oder bei oberflächlich abgetragenem Gewebe sehr schwierig und oft unmöglich sein [37, 42, 48]. Das histologische Vollbild des KA ist charakteristisch. Daneben zeigen sich allerdings häufig überlappende histologische Befunde zum Plattenepithelkarzinom. Für ein Plattenepithelkarzinom sprechen [42, 48]: F niedrigerer Differenzierungsgrad mit stärkeren Atypien, F begleitende „Vorläuferläsionen“ wie AK, F hohe Mitoserate, F atypische Mitosen, F Akantholysen mit pseudoglandulären Differenzierungen und F plattenepitheliale Metaplasien angrenzender Schweißdrüsen.

Schwerpunkt: Neoplasien der Haut

Abb. 4 9 Varianten kutaner Plattenepithelkarzinome (SCC). Akantholytisches  SCC mit deutlicher Dissoziation der Tumorepithelien  (a) und Ausbildung pseudoglandulärer Strukturen  (b). Follikuläres SCC ausgehend vom Haarfollikelepithel (c, d). Maligne Transformation einer Epidermalzyste (e, f). SCC „squamous  cell carcinoma“

Plattenepithelkarzinom der Haut Hintergrund Das Plattenepithelkarzinom (PEC bzw. SCC) der Haut ist nach dem Basaliom die häufigste maligne Neoplasie der Haut. Das Spektrum dieser Tumoren beinhaltet zahlreiche Subtypen. Da die histologischen Subtypen mit Unterschieden im Hinblick auf Rezidivneigung und Metastasierungsrisiko einhergehen, ist eine Subtypisierung kutaner SCC äußerst wichtig und stellt ebenso wie die Vergabe des Tumorstadiums und die Tumorgraduierung die histopathologische Basis für die adäqua-

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te Weiterbehandlung der Patienten dar. Die nachfolgenden Ausführungen geben schwerpunktmäßig einen Überblick über die verschiedenen Subtypen kutaner SCC. Darüber hinaus wird auch auf 2 konkurrierende TNM-Klassifikationen verwiesen, welche beide im dermatopathologischen Alltagsgebrauch fest verwurzelt sind, sich aber in der Bewertung klinisch-pathologischer Charakteristika unterscheiden.

Epidemiologie Sofern man die In-situ-Läsionen des SCC, also die AK und den MB, mit zu den kutanen SCC rechnet, handelt es sich sicherlich um die mit Abstand häufigste maligne

Neoplasie des Menschen. Aber auch ohne Berücksichtigung der Vorläuferläsionen stellt es nach dem Basaliom das zweithäufigste Karzinom der Haut dar. Die meisten Fälle finden sich in lichtexponierter Haut älterer Patienten. Hellhäutige Patienten sind am häufigsten betroffen. Australien zählt zu den Ländern mit der höchsten Inzidenz [29, 61, 62, 66].

Klinik Klinisch imponieren Ulzerationen oder hyperkeratotische, verruköse oder indurierte plaqueartige Läsionen, zumeist in chronisch lichtexponierten Hautarealen. Für die Abschätzung des Risikoprofils ist

neben morphologisch basierten Kriterien und dem Tumorstadium auch die klinische Gesamtkonstellation (z. B. erhöhte Inzidenz und multizentrisches Auftreten bei Immunsuppression) zu berücksichtigen [29, 61, 62].

Ätiologie und Pathogenese UV-Exposition ist der wichtigste ätiologische Faktor für die Entstehung eines SCC. Aufgrund der überragenden pathogenetischen Bedeutung einer kumulativen UVLichtexposition kann das SCC oder eine AK bei beruflicher UV-Exposition als Berufserkrankung anerkannt werden [68]. Weitere karzinogene Faktoren umfassen stattgehabte Bestrahlungen, eine Arsenexposition oder eine Exposition gegenüber industriellen Karzinogenen [63]. Des Weiteren weisen immunsupprimierte Patienten ein erhöhtes Tumorrisiko auf [84]. Unter Immunsuppression steigen die Inzidenz, die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten multifokaler Läsion sowie das Wachstums- und Metastasierungspotenzial mit Tendenz zur frühzeitigen Infiltration von Gefäßen und perineuraler Invasion [73].

Histologie Die histopathologischen Eigenschaften konventioneller kutaner SCC unterscheiden­ sich zunächst nicht von SCC anderer Organe. Das typische SCC lässt plattenepitheliale Tumorzellverbände mit solidem, grob-trabekulärem oder nestartigem Wuchsmuster und Infiltration des dermalen Bindegewebes erkennen, meist mit Bezug zur Epidermis, seltener auch ausgehend von adnexialen Strukturen. In den meisten Fällen ist eine Verhornung, zumindest in Form einer Verhornungstendenz einzelner Keratinozyten bis hin zur Ausbildung großer Hornmassen innerhalb der Tumormatrix, nachweisbar. Im Umfeld des invasiven Tumors sind meist noch In-situ-Ausläufer nachweisbar (d. h. Anteile eines MB oder einer AK, letztere ggf. auch diskontinuierlich ausgebreitet als Zeichen einer Feldkanzerisierung). Weitere TNM-relevante, lokale Ausbreitungsformen wie z. B. angioinvasives Wachstum oder eine Perineuralscheideninvasion werden ebenfalls analog zu Tumoren an ande-

rer Stelle dokumentiert. Entsprechend der „S2k-Kurzleitlinie – Plattenepithelkarzinom der Haut“ sollte der histologische Befund neben der Diagnose zusätzlich folgende Angaben enthalten: F histologischer Tumortyp (bei speziellen Subtypen des SCC), F maximaler Längsdurchmesser, F histologische Tiefenausdehnung (maximaler vertikaler Tumordurchmesser in Millimetern), F Angaben zu den Resektionsrändern (mikroskopisch im Gesunden/knapp im Gesunden (ggf. unter Angabe des minimalen Abstands des Tumors vom Resektionsrand)/nicht im Gesunden). Molekularbiologische Untersuchungen, z. B. der Nachweis onkogener HPV-Viren, sind der Leitlinie zufolge Spezialfällen vorbehalten und in der klinischen Routine bislang nicht erforderlich [59].

Verschiedene Klassifikationen zur Stadieneinteilung des Plattenepithelkarzinoms

Wichtig für die Stadieneinteilung des SCC ist die Nennung der zugrunde liegenden TNM-Klassifikation. Zur Klassifikation des SCC der Haut stehen die derzeit gültigen TNM-Systeme der Union for International Cancer Control (UICC, aktuell 7. Ausgabe 2009) sowie der American Joint Committee on Cancer (AJCC 2010) zur Verfügung [59]. Die Systeme unterscheiden sich in der Vergabe des pT- und pNStatus. Gemäß der AJCC-Klassifikation werden auch kleine Tumoren (mit einem horizontalen Durchmesser von ≤20 mm) bei Vorliegen von 2 oder mehr „Hochrisikoeigenschaften“ als T2-Tumoren klassifiziert. „Hochrisikoeigenschaften“ sind: F vertikale Tumordicke >2 mm, F Clark-Level ≥4 (Invasion der retikulären Dermis), F Perineuralscheideninvasion, F schlecht oder entdifferenzierte Tumoren (G3, G4) sowie F Lokalisation im Bereich der Ohrmuschel oder der unbehaarten Lippe. Bei der Vergabe des Nodalstatus unterscheidet die AJCC-Klassifikation noch zwischen ipsi- und kontralateralem Lymphknotenbefall.

Schwerpunkt: Neoplasien der Haut Das Konzept der AJCC ist auf Kritik gestoßen. Zum Beispiel stellen die Hochrisikoeigenschaften „vertikale Tumordicke­ >2 mm“ und „Clark-Level ≥4“ (Invasion der retikulären Dermis) keine disjunkten Faktoren dar, sondern – im Gegenteil – korrelieren naturgemäß eng miteinander. Da auch die Lokalisation im Bereich von Ohrmuschel oder unbehaarter Lippe keinesfalls selten ist, kommt man bei Anwendung der AJCC-Kriterien ziemlich schnell auf 2 oder mehr „Hochrisikoeigenschaften“. Dies bedeutet im Ergebnis eine Tendenz zur Aggravierung mittels Verdrängung des pT1-Status zugunsten von pT2-Tumoren. Unberücksichtigt bleibt in den vorgenannten Klassifikationen demgegenüber die Berücksichtigung eines ggf. speziellen SCC-Subtyps. Größeren Fallserien zufolge soll die Angabe der maximalen vertikalen Tumordicke eine bessere­Abschätzung des Metastasierungsrisikos ermöglichen [57]. Aus diesem Grund geben wir in unseren Befunden neben der horizontalen Tumorgröße auch die vertikale Ausdehnung, also die Tumordicke mit an. Die verschiedenen Klassifikationssysteme werden hinsichtlich ihrer prädiktiven Aussagekraft für den klinischen Verlauf inkl. Metastasierungsrisiko in der Literatur lebhaft diskutiert. Gegenwärtig scheint eine Klassifizierung für das SCC der Haut jedoch noch nicht ausgereift zu sein, so das Resümee der S2k-Kurzleitlinie [59].

Immunhistochemie SCC exprimieren Zytokeratine mit mittlerem und hohem Molekulargewicht. Des Weiteren kann die Reaktion mit Antikörpern gegen epitheliales Membranantigen (EMA) hilfreich sein. S100 und BerEp4 sind negativ, p53 kann bei SCC nukleär akkumulieren [61, 62].

Molekularpathologie Ein wichtiges Ereignis in der Pathogenese des SCC bzw. seiner Vorläuferläsionen ist die Veränderung des p53-Proteins [70, 83]. UV-induzierte Mutationen betreffen des Weiteren die Harvey-rat-sarcoma(HRAS)- und Kirsten-rat-sarcoma(KRAS)-Protoonkogene sowie Veränderungen in MYC [70]. RAS-Mutationen wurden in 21% der SCC beschrie-

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Tab. 2  Differenzialdiagnostische Überlegungen SCC-Variante Verruköses SCC

Spindelzelliges   (sarkomatoides) SCC

Differenzialdiagnose Nichtneoplastische Verrukae „Warty (condylomatous)   carcinoma“ Atypische Fibroxanthom (AFX) Sarkome der Haut

Kriterien zur Differenzialdiagnose Klinische Korrelation! Diagnose nur an tiefenwärts komplett erfasster Läsion möglich Stärkergradige zytologische Atypien   infiltratives Wuchsmuster CK–, S100–

Mesenchymale Immunmarker (cave: Vimentin wird auch in sarkomatoiden SCC exprimiert) Trichilemmales   Talgdrüsenkarzinome Androgenrezeptor + Karzinom Klarzelliges Basaliom BerEP4+, EMA– Klarzelliger Morbus Bowen Nichtinvasiv „Lymphoepithelioma-  Lymphome CK– like“ SCC Metastase Schmincke-Tumor Klinisch: Staging Adenosquamöses   SCC mit muzinöser PAS-positive Plattenepithelien ohne   Karzinom ­Metaplasie tubuläre Strukturen Mukoepidermoides   Muzinbildende squamoide (epidermoide) Karzinom Intermediärzellen, keine tubuläre   Strukturen Malignisierte   „Proliferierende“   SCC: stärkergradige Kernatypien, klar   Trichilemmalzyste/  Trichilemmalzyste erkennbare Infiltration in das umliegende Epidermoidzyste Weichgewebe, ggf. Proliferation in Zystenlumina hinein Desmoplastisches   Sklerosierendes Basaliom BER-EP4+, EMA– SCC Desmoplastisches Tricho­ BER-EP4+, EMA– epitheliom Mikrozystisches Adnex­ CK7+, EMA+, CEA+ karzinom Spindelzelliges oder S100+, CK–, ggf. Melan A+, HMB45+(beim ­desmoplastisches Melanom desmoplastischen Melanom oft negativ) Klarzelliges Trichilemmales SCC Ggf. perifollikulär orientiert SCC Talgdrüsenkarzinom Androgenrezeptor + Klarzelliger Morbus Bowen Nichtinvasiv Metastase eines klarzelligen CD10+, RCC+, CK7+ Nierenzellkarzinoms Klarzellakanthom Nichtinvasiv, (seitlich) scharf begrenzt Klarzelliges Hidradenom CK7+ Ballonzellnävi S100+, CK– SCC „squamous cell carcinoma“, CK Zytokeratin, EMA epitheliales Membranantigen, CEA karzinoembryonales Antigen.

ben (meist HRAS). LOH-Ereignisse von CKDN2A, welches für die Tumorsuppressorproteine p16INK4a (ein zyklinabhängiger Kinaseinhibitor) und p14ARF (ein p53-Aktivator) kodiert, wird selten bei aktinischen Keratosen, jedoch häufiger bei invasiven SCC beobachtet. Dies könnte auf eine Rolle bei der Tumorprogression hinweisen. Anhand von In-vivo-Modellen wurde der pathogenetische Einfluss von Sox2 auf Tumorstammzellen beschrieben [56]. Verschiedene hereditäre Erkrankungen gehen mit einem deutlich erhöhten

Karzinomrisiko einher (z. B. Xeroderma­ pigmentosum [67]). Insgesamt ist das Karzinomrisiko ca. 1000-fach erhöht. Eine weitere, sehr seltene, autosomal-rezessive Erkrankung ist die Epidermodysplasia verruciformis [60]. Diesem Erkrankungsbild liegt eine verminderte zelluläre Immunität mit der Folge einer erhöhten Inzidenz verruköser Hautläsionen (insbesondere durch die HPV-Typen 3, 5 und 8) zugrunde. Bis zu 30% der Patienten entwickeln bereits im frühen Erwachsenenalter SCC, insbesondere in lichtexponierten Arealen [29].

Subtypen In der Vergangenheit sind verschiedene Klassifikationssysteme propagiert worden [29, 61, 62]. Die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation unterteilt SCC in 6 Typen: F verhornendes SCC, F akantholytisches SCC, F spindelzelliges SCC, F verruköses SCC, F pseudovaskuläres SCC und F adenosquamöses Karzinom. Andere Klassifikationen basieren auf den zugrunde liegenden Ursprungsstrukturen (z. B. epidermaler vs. adnexaler Ursprung [53]) oder es erfolgt eine Einteilung basierend auf einer Kombination von klinischen und pathologischen Kriterien [61, 62]. Hier wurden die unterschiedlichen Subtypen des SCC auf Grundlage ihrer Aggressivität und ihres Metastasierungsverhaltens in 3 Kategorien unterteilt: F geringes (≤2% Metastasierungsrisiko), F mittelgradiges (3–10% Metastasierungsrisiko) und F höheres Risiko (>10% Metastasierungsrisiko). In einer vierten Gruppe finden sich Subtypen mit unklarem Risikoprofil (aufgrund unzureichender Datenlage, . Tab. 1). Bei der Diagnose eines invasiven SCC ist auch die Klassifikation der zugrunde liegenden In-situ-Läsion, welche häufig in Randbereichen noch erkennbar ist, prognostisch wichtig. So ist z. B. das maligne Potenzial eines SCC auf dem Boden einer AK hinsichtlich des Metastasierungsrisikos als eher gering einzuschätzen [74]. Demgegenüber ist das Risiko erhöht, wenn es sich um ein aus einem Morbus Bowen entwickeltes SCC handelt. Etwa 5% der Morbus-Bowen-Fälle gehen über in ein invasives Karzinom und von diesen wiederum metastasieren bis zu 30%. Ein klassischer Vertreter aus dem Spektrum der SCC mit geringer maligner Potenz ist das verruköse SCC, welches in aller Regel im Bereich der oralen und ano­genitalen Schleimhäute, im Bereich der Fußsohlen, aber prinzipiell auch in jeder anderen Hautlokalisationen auftreten kann. Als ätiologische Faktoren werden Traumata, chronisch irritative Reizzustän-

de und eine HPV-Infektion (meist HPVTypen 6 und 11) diskutiert [79]. Aufgrund des „unauffälligen“ verrukösen Erscheinungsbildes ist die Diagnose oft schwierig. Eine sichere Diagnosestellung ist nur bei tiefenwärts komplett erfasster Läsion und klinisch-pathologischer Befundkorrelation möglich [64]. Das spindelzellige (sarkomatoide) SCC stellt einen ungewöhnlichen Tumor in zumeist stärkergradig sonnengeschädigter­ Haut oder in Hautarealen mit vorangegangener Bestrahlung dar. Das spindelzellige SCC in lichtgeschädigter Haut (d. h. ohne­ Bestrahlungsfolge) scheint kein signifikant aggressiveres Verhalten aufzuweisen, während bestrahlungsinduzierte Tumoren möglicherweise einen aggressiveren Verlauf aufweisen. Für die Diagnose eines spindelzelligen (sarkomatoiden) SCC ist der immunhistoschemische Nachweis einer epithelialen Differenzierung (z. B. mittels CK AE1/3 und CK5/6) wichtig [81]. Das trichilemmale Karzinom geht oft mit klarzelligen Veränderungen einher und weist adnexiale Differenzierungsmerkmale auf, ausgehend von der überkleidenden Epidermis oder dem Haarfollikelepithel [85]. Trotz des klinisch schnellen­Wachstums zeigen die Tumoren einen relativ gutartigen klinischen Verlauf und eine geringe Rezidivrate. Adenoide (akantholytische) SCC entstehen meistens auf lichtexponierter Haut älterer Patienten, insbesondere bei Männern. Durch die akantholytischen Epithelveränderungen werden pseudoglanduläre Architekturen dieser rein plattenepithelialen Karzinome vorgetäuscht. In der Literatur angegebene Letalitätsraten schwanken zwischen 3,2 und 19% [61, 62]. Lymphoepitheliomartige Karzinome der Haut stellen seltene Subtypen des SCC dar und erinnern an den klassischen Schmincke-Tumor des Nasopharynx. Klinisch imponiert ein knotiger dermaler, nur selten ulzerierter Tumor. Histologisch finden sich locker vernetzte Ansammlungen blass-eosinophiler epithelialer Tumorzellen,­ überlagert von einer dichten lymphoplasmazellulären Infiltration mit Einstreuung eosinophiler und neutro­ philer Granulozyten. Das entzündliche Infiltrat kann derart ausgeprägt sein, dass die Tumorzellen erst unter Zuhilfenahme immunhistochemischer Zusatzuntersu-

chungen klar erkennbar werden. Hier besteht das Risiko einer Fehlinterpretation mit der Diagnose eines lymphomverdächtigen Infiltrats [77, 82]. Eine Assoziation mit Epstein-Barr-Viren scheint nicht vorzuliegen [71]. Eine seltene Variante stellt das adenosquamöse Karzinom der Haut dar [52]. Anders als bei der adenoiden (akantholytischen) Variante handelt es sich um Tumoren mit einer echten bidirektionalen, d. h. plattenepithelialen und glandulären Differenzierung. Hervorheben lassen sich die glandulären Areale in der PAS- und Alzianfärbung sowie durch die immunhistochemische Markierung von CEA. Lokalrezidive und eine vergleichsweise hohe Letalität deuten auf ein hohes Risikopotenzial hin. SCC können auch in proliferierenden Trichilemmalzysten oder Epidermoidzys­ ten auftreten [78]. Die wichtigsten Malignitätskriterien sind stärkergradige Kernatypien und eine klar erkennbare Infiltration in das umliegende Weichgewebe. Darüber hinaus ist gelegentlich auch eine Proliferation innerhalb des Zystenlumens nachweisbar. Eine maligne Transformation ist insgesamt zwar selten, geht dann aber einher mit von einer vergleichsweise­ hohen Rezidiv- und Metastasierungsrate in bis zu 30% der Fälle [72]. Desmoplastische SCC sind eine seltene Variante mit spindelzelliger Infiltration innerhalb eines dichten Tumorstromas, welches definitionsgemäß mindestens 30% des Tumorvolumens ausmacht [58]. Die Tumoren finden sich typischerweise in der Kopf-Hals-Region älterer männlicher Patienten. Häufig findet sich zur Tiefe eine Perineuralscheideninvasion [61, 62]. Weitere, seltene Varianten sind das klarzellige SCC und das siegelringzellige SCC. Da mehrheitlich kein Nachweis einer zytoplasmatischen Akkumulation PAS-positiver sekretorischer Produkte erfolgt, handelt es sich meist nicht um eine Siegelringzellbildung im klassischen Sinne. In der Mehrzahl der Fälle entsteht der siegelringzellige Aspekt infolge einer Ansammlung intrazytoplasmatischer Vakuolen oder infolge einer vakuolären Dilatation des endoplasmatischen Retikulums [75]. Die Siegelringmorphologie ist nicht spezifisch für einen bestimmten Zelltyp. Vielmehr können diese Veränderungen in ganz verschiedenen Der Pathologe 1 · 2015 

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Schwerpunkt: Neoplasien der Haut kutanen Neoplasien – analog zu rhabdoiden, granulären, klarzelligen, spindelzelligen oder onkozytären Zellveränderungen – beobachtet werden [54]. Während die meisten SCC von der Epidermis ausgehen, findet in einem kleineren Teil der Fälle die Tumorentstehung im Bereich des Haarfollikelepithels bzw. ausgehend von den pilosebaziösen Einheiten statt, sog. follikuläre SCC (ca. 1–2% aller kutanen SCC). Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 74 Jahren [65, 80]. Die häufigste klinische Verdachtsdiagnose ist die eines Basalzellkarzinoms. Eine HPV-assoziierte Genese konnte nicht nachgewiesen­ werden. Bei der infundibulozystischen Variante finden sich wechselnd große, irregulär angeordnete, zystische Epithelformationen, welche das umliegende Bindegewebe infiltrieren (. Abb. 4a, f; [76]).

Differenzialdiagnosen Das verruköse Karzinom ist von nichtneoplastischen verrukösen Läsionen abzugrenzen. Des Weiteren ist das sog. „Warty­ carcinoma“ zu unterscheiden, charakterisiert durch stärkergradige zytologische Atypien und ein infiltratives Wuchsmuster. Beim spindelzelligen (sarkomatoiden) SCC ist differenzialdiagnostisch neben Sarkomen der Haut insbesondere das nicht seltene atypische Fibroxanthom (AFX) abzugrenzen. Beim trichilemmalen Karzinom sind aufgrund der z. T. klarzelligen Morphologie Talgdrüsenkarzinome, klarzellige Basalzellkarzinome und klarzellige Subtypen des Morbus Bowen abzugrenzen. Beim lymphoepitheliomartigen Karzinom der Haut ist die kutane Metastase eines klassischen Schmincke-Tumors des Nasopharynx durch adäquate Staginguntersuchungen auszuschließen, insbesondere da durch die intradermale Lage des Tumors (oft ohne erkennbaren Bezug zur überkleidenden Epidermis) eine metastasentypische Lokalisation vorliegt. Das adenosquamöse Karzinom der Haut ist von SCC mit muzinöser Metaplasie und mukoepidermoiden Karzinomen abzugrenzen. Differenzialdiagnosen des desmoplastischen SCC sind das sklerosierende Basaliom, das desmoplastische Trichoepitheliom, das mikrozystische Adnexkarzinom sowie ein spindelzelliges oder desmoplastisches Melanom. Das klarzelli-

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ge SCC ist differenzialdiagnostisch von anderen Karzinomen (z. B. trichilemmales SCC, Talgdrüsenkarzinom, klarzelliger Morbus Bowen, Metastase eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms), aber auch von benignen epithelialen und nichtepithelialen Läsionen abzugrenzen (z. B. Klarzell­ akanthom, klarzelliges Hidradenom, Ballonzellnävi). Bei SCC ohne erkennbaren Bezug zur überkleidenden Epidermis und hier insbesondere in Fällen, bei denen die umliegende Epidermis keine nennenswerten Vorläuferläsionen aufweist, ist differenzialdiagnostisch an ein primär kutanes SCC und eine metastatische Absiedelung zu denken (. Tab. 2).

Fazit für die Praxis F Die Graduierung der aktinischen Keratosen in Grad I–III (leichte, mittelschwere, schwere Dysplasie/voll ausgeprägtes plattenepitheliales Carcinoma in situ) wird zunehmend angewendet, auch wegen therapeutischer Konsequenzen. Die Graduierung   sollte an histologisch vollständig   erfasster Epidermis mit angrenzender Dermis erfolgen. F Der Morbus Bowen ist differenzialdiagnostisch v. a. von der bowenoiden Papulose abzugrenzen, der AK vom bowenoid-proliferierenden Typ (AK III), intraepithelialen poroiden Tumoren und bei klonalem Wachstum von der klonalen seborrhoischen   Keratose oder dem Morbus Paget. F Das Keratoakanthom wird mittlerweile mehrheitlich als hochdifferenzierte Variante des Plattenepithelkarzinoms der Haut betrachtet (hochdifferenziertes Plattenepithelkarzinom vom Keratoakanthomtyp) mit klinischen und histologischen Besonderheiten. Die abschließende Diagnose und Abgrenzung gegenüber sonstigen   Plattenepithelkarzinomen der Haut erfordert das Vorliegen der kompletten Läsion. F  Bei kutanen Plattenepithelkarzinomen ist aufgrund unterschiedlicher Risikoprofile hinsichtlich Tumorprogression und Metastasierungsrisiko die Kenntnis und differenzialdiagnostische   Abgrenzung der Subtypen für eine optimale therapeutische Versorgung

und Nachbeobachtung sehr wichtig. Für die Stadieneinteilung existieren 2 unterschiedliche Klassifikationssysteme (gemäß UICC und AJCC), die sich bei der Vergabe des pT- und pN-Stadiums unterscheiden. Die abschließende Bewertung erfordert Einsicht in die gesamte Läsion.

Korrespondenzadresse Prof. Dr. E. Bierhoff Heinz-Werner-Seifert-Institut für   Dermatopathologie Trierer-Str. 70–72, 53115 Bonn [email protected] Danksagung.  Ein besonderer Dank gilt den ärztlichen Kollegen des Heinz-Werner-Seifert-Instituts für Dermatopathologie, Bonn, für die stete diagnostische Unterstützung und die anregenden Diskussionen.

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  E. Bierhoff und M. Majores geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Der Pathologe 1 · 2015 

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