Colon Rectum (2017) 11:264-266 DOI 10.1007/s11725-017-0731-1

ALERTE SCIENTIFIQUE / SCIENTIFIC ALERT

Dalerba P, Sahoo D, Paik S, et al (2016) N Engl J Med 374:211–22 CDX2 as a Prognostic Biomarker in Stage II and Stage III Colon Cancer F. Bibeau · M. Dorbeau · C. Bazille © Lavoisier SAS 2017

Résumé Introduction : L’identification de cancers colorectaux de stade II à haut risque est essentielle pour sélectionner les patients qui pourraient bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante après chirurgie. Dans ce cadre, les signatures d’expression multigéniques en rapport avec des cellules souches ou progénitrices sont prometteuses, mais difficiles à intégrer en pratique clinique. Méthodes : Nous avons utilisé une nouvelle approche bioinformatique à la recherche de biomarqueurs de différenciation épithéliale issus d’études d’expression génique, et nous avons classé les gènes candidats selon leur capacité à intégrer des tests diagnostiques en pratique clinique. En utilisant des analyses de sous-groupes avec des cohortes indépendantes et rétrospectives de cancer du côlon de stades II et III, le gène candidat le mieux placé a été sélectionné et a fait l’objet d’une analyse concernant son association avec la survie sans récidive et le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante. Résultats : Le facteur de transcription CDX2 a été classé en tête après les tests de criblage. Sur 2 115 échantillons tumoraux, un groupe de 87 tumeurs (4,1 %) se caractérisait par une perte d’expression de CDX2. Au sein du groupe de découverte, qui comportait 466 patients, le taux de survie sans récidive à cinq ans était plus bas chez les 32 patients (6,9 %) présentant des cancers coliques CDX2-négatifs, que chez les 434 patients (93,1 %), avec des cancers coliques CDX2-positifs (hasard ratio pour la récidive de maladie : 3,44 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,60 à 7,38 ; p = 0,002). Dans le groupe de validation, qui comportait 314 patients, le taux de survie sans récidive à cinq ans était plus bas chez les 38 patients (12,1 %) présentant des cancers coliques CDX2-négatifs par immunohistochimie que chez les 276 patients (87,9 %), avec des cancers coliques CDX2-positifs (hasard ratio : 2,42 ; IC à 95 % : 1,36 à 4,29 ; p = 0,003). Dans les deux groupes, ces données étaient indépendantes de l’âge du patient, du sexe, du stade tumoral et du grade. Parmi les patients avec un cancer de stade II, la

F. Bibeau (*) · M. Dorbeau · C. Bazille Service d’anatomie pathologique, CHU de Caen, avenue Côte-de-Nacre, F-14003 Caen, France e-mail : [email protected]

survie sans récidive à cinq ans était significativement différente à la fois dans le groupe de découverte (49 % chez les 15 patients avec tumeurs CDX2-négatives vs 87 % parmi les 191 patients avec des tumeurs CDX2-positives, p = 0,003) et dans le groupe de validation (51 % parmi les 15 patients avec tumeurs CDX2-négatives par immunohistochimie vs 80 % parmi les 106 patients avec des tumeurs CDX2-positives, p = 0,004). Dans une analyse poolée regroupant les patients de toutes les cohortes, le taux de survie sans récidive à cinq ans était plus élevé parmi les 23 patients porteurs de cancer du côlon de stade II CDX2-négatifs traités par chimiothérapie adjuvante que chez les 25 non traités par chimiothérapie adjuvante (91 vs 56 %, p = 0,006). Conclusion : La perte d’expression de CDX2 permet d’identifier un sous-groupe de patients porteurs de cancers colorectaux de stade II à haut risque qui pourraient bénéficier d’un traitement adjuvant. Mots clés Cancer du côlon · Stade II · CDX2 Abstract Background: The identification of high-risk stage II colon cancers is key to the selection of patients who require adjuvant treatment after surgery. Microarray-based multigene-expression signatures derived from stem cells and progenitor cells hold promise, but they are difficult to use in clinical practice. Methods: We used a new bioinformatics approach to search for biomarkers of colon epithelial differentiation across gene-expression arrays and then ranked candidate genes according to the availability of clinical-grade diagnostic assays. With the use of subgroup analysis involving independent and retrospective cohorts of patients with stage II or stage III colon cancer, the top ranking candidate gene was tested for its association with disease-free survival and benefit from adjuvant chemotherapy. Results: The transcription factor CDX2 ranked first in our screening test. A group of 87 of 2,115 tumor samples (4.1%) lacked CDX2 expression. In the discovery data set, which included 466 patients, the rate of 5-year disease-free survival was lower among the 32 patients (6.9%) with CDX2 -negative colon cancers than among the 434 (93.1%) with

Colon Rectum (2017) 11:264-266

CDX2-positive colon cancers (hazard ratio for disease recurrence, 3.44; 95% confidence interval [CI], 1.60–7.38; P = 0.002). In the validation data set, which included 314 patients, the rate of 5-year disease-free survival was lower among the 38 patients (12.1%) with CDX2 protein–negative colon cancers than among the 276 (87.9%) with CDX2 protein–positive colon cancers (hazard ratio, 2.42; 95% CI, 1.36–4.29; P = 0.003). In both these groups, these findings were independent of the patient’s age, sex, and tumor stage and grade. Among patients with stage II cancer, the difference in 5-year disease-free survival was significant both in the discovery data set (49% among 15 patients with CDX2-negative tumors versus 87% among 191 patients with CDX2-positive tumors, P = 0.003) and in the validation data set (51% among 15 patients with CDX2-negative tumors versus 80% among 106 patients with CDX2-positive tumors, P = 0.004). In a pooled database of all patient cohorts, the rate of 5-year disease-free survival was higher among 23 patients with stage II CDX2-negative tumors who were treated with adjuvant chemotherapy than among 25 who were not treated with adjuvant chemotherapy (91 versus 56%, P = 0.006). Conclusions: Lack of CDX2 expression identified a subgroup of patients with high-risk stage II colon cancer who appeared to benefit from adjuvant chemotherapy. Keywords Colon cancer · Stage II · CDX2

Points novateurs de l’étude Détermination du rôle pronostique de CDX2. Stratification thérapeutique possible des cancers colorectaux de stade II. Détermination du bénéfice potentiel de la chimiothérapie dans les cancers colorectaux de stade II, en cas de négativité de CDX2.

Commentaires Les cancers colorectaux de stade II présentent dans la grande majorité des cas un excellent pronostic, ne justifiant pas de chimiothérapie adjuvante, mais 20 % d’entre-deux s’accompagnent de récidive. Certains paramètres sont liés à ce risque de récidive : stade pT4, moins de 12 ganglions analysés, présence d’emboles vasculaires, d’infiltrations périneurales, perforation, occlusion et absence d’instabilité microsatellitaire (MSI) [1]. Dans ce cadre, une chimiothérapie adjuvante peut être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire. Cependant, les paramètres sus-cités demeurent insuffisants, et d’autres facteurs pronostiques sont nécessaires pour mieux prendre en charge les patients atteints d’un cancer colique de stade II. Le facteur de transcription caudal-type homeobox

265

transcription factor 2 (CDX2) pourrait être un candidat intéressant [2]. Dans ce cadre, l’étude de Dalerba et al. individualise CDX2 en tant que marqueur pronostique potentiellement intégrable à la pratique clinique, dans les cancers coliques de stade II [2]. Dans ce travail, la négativité de CDX2 est un facteur pronostique négatif, indépendant des paramètres classiques employés (stade pT, grade). De plus, la perte d’expression de CDX2 permet d’identifier un sous-groupe de patients porteurs de cancers colorectaux de stade II qui pourraient bénéficier d’un traitement adjuvant. Néanmoins, certains points de ce travail méritent d’être discutés. Il s’agit d’une étude rétrospective dont les groupes comportent une certaine hétérogénéité. Ainsi, le groupe de découverte comporte 15,9 % de stade I ou IV. De plus, pour ce même groupe, parmi les patients porteurs d’un cancer colique de stade II, 10,7 % avaient reçu de la chimiothérapie adjuvante, mais le traitement demeurait inconnu pour 44,7 % d’entre eux. Toujours pour ce même groupe, parmi les patients porteurs d’un cancer colique de stade III, 39,8 % avaient reçu de la chimiothérapie adjuvante, mais le traitement demeurait inconnu pour 41,9 % d’entre eux. Par ailleurs, dans le groupe de validation, l’étude d’expression de CDX2 a été réalisée par immunohistochimie, mais aucune corrélation avec l’expression de CDX2 par ARN messager (employée pour le groupe de découverte) n’a été effectuée. L’impact pronostique de CDX2 a été rapporté dans différentes publications, notamment en prenant en considération différents marqueurs tels que le statut MSI, les mutations BRAF et le phénotype méthylateur [3-6]. La négativité de CDX2 serait associée à un pronostic négatif, même en cas de statut MSI, mais serait particulièrement péjorative en cas de statut microsatellite stable (MSS) et de mutations BRAF [4,5]. Il convient donc de l’analyser impérativement en connaissant le statut moléculaire de la tumeur. Comme cela a été précisé, la négativité de CDX2 permettrait peut-être d’identifier des patients susceptibles de bénéficier de la chimiothérapie adjuvante. La prochaine étape pourrait sans doute consister à étudier le bénéfice d’un traitement systémique postopératoire dans les cancers de stade II, en cas de cancer colorectal CDX2-négatif, dans une étude contrôlée, en y intégrant conjointement des paramètres pronostiques reconnus. Une étude prospective pour valider ce marqueur au plan pronostique et prédictif s’avère donc nécessaire, avec le challenge de constituer une cohorte de stade II suffisamment nombreuse. Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt.

Références 1. Bibeau F, Hazebroucq J, Pierson R, et al (2013) Facteurs pronostiques des cancers colorectaux localisés. Colon Rectum 7:134–42

266 2. Dalerba P, Sahoo D, Paik S, et al (2016) CDX2 as a prognostic biomarker in stage II and stage III colon cancer. N Engl J Med 374:211–22 3. Lugli A, Tzankov A, Zlobec I, et al (2008) Differential diagnostic and functional role of the multi-marker phenotype CDX2/CK20/ CK7 in colorectal cancer stratified by mismatch repair status. Mod Pathol 21:1403–12 4. Kim JH, Rhee YY, Bae JM, et al (2013) Loss of CDX2/CK20 expression is associated with poorly differentiated carcinoma, the CpG island methylator phenotype, and adverse prognosis in

Colon Rectum (2017) 11:264-266 microsatellite-unstable colorectal cancer. Am J Surg Pathol 37:1532–41 5. Landau MS, Kuan SF, Chiosea S, Pai RK (2014) BRAF-mutated microsatellite stable colorectal carcinoma: an aggressive adenocarcinoma with reduced CDX2 and increased cytokeratin 7 immunohistochemical expression. Hum Pathol 45:1704–12 6. Saridaki Z, Papadatos-Pastos D, Tzardi M, et al (2010) BRAF mutations, microsatellite instability status and cyclin D1 expression predict metastatic colorectal patients’ outcome. Br J Cancer 102:1762–8