Onkologe 2002 · 8:588–599 DOI 10.1007/s00761-002-0328-6

Zum Thema G. G. Grabenbauer · R. Sauer · Strahlentherapeutische Universitätsklinik Erlangen

Die Radiochemotherapie des Analkanalkarzinoms

Die simultane Radiochemotherapie gilt heute als etabliertes Verfahren zur primären Behandlung des Analkanalkarzinoms. Eine Gesamtdosis von 50,4 Gy (+/–5,4–9 Gy Boost) mit 2 Kursen 5-FU und Mitomycin C kann zu kolostomiefreien Überlebensraten von 65–90% nach 5 Jahren führen. Das empfohlene Zielvolumen umfasst den Primärtumor mit den perirektalen, präsakralen und ggf. inguinalen Lymphknotenstationen unter Verwendung einer Drei- bis Vierfeldertechnik. Die chronische Morbidität steigt deutlich an, wenn eine Gesamtdosis >60 Gy oder eine Einzeldosis >2 Gy verwendet wird. Angesichts der Seltenheit des Tumors wird die Behandlung in prospektiven Studien (z. B. der EORTC) dringend empfohlen.

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Radiotherapie Externe Radiotherapie – Technik und Dosierung Die Effizienz der externen Radiotherapie (RT) in der Behandlung des Analkanalkarzinoms wurde erstmals systematisch von Jean Papillon (Lyon) gezeigt, der bereits seit den 60er Jahren die Vorzüge der nichtoperativen Behandlung erkannte. In Steinschnittlage wurde über ein direktes perineales Feld der Größe 8×8 cm mit 60Co eine Gesamtdosis von 30 Gy, spezifiziert auf 5 cm Gewebetiefe, in 10 Fraktionen appliziert. Somit resultierte am Perineum subkutan eine Dosis von 42 Gy. Als weiteres Zielvolumen wurde die Region der präsakral bzw. iliakal intern gelegenen Lymphabflüsse in Bauchlage mit einem 7×12 cm großen Feld bis 18 Gy (8 cm Tiefe) in 6 Fraktionen bestrahlt [22, 23, 24]. Nach einer 2monatigen Pause erfolgte dann eine interstitielle Brachytherapie (192Ir-LDR) durch ein einreihiges, semizirkuläres Implantat mit einer Gesamtdosis von 20 Gy. Die heute gültigen Zielvolumenkonzepte basieren nach wie vor auf diesen frühen Erfahrungen, wenn auch die Verwendung hoch energetische Photonen und Elektronen, verbesserte Lagerungstechnik, die 3D-Planung sowie neuere strahlenbiologische Erkenntnisse die aktuell empfohlenen Konzepte, insbesondere die Fraktionierung betreffend deutlich veränderten. In der 1987 begonnenen Studie des United Kingdom (s. Abschnitt „Randomisierte Studien“) [33] wurde zunächst mit einer einfachen AP/PA Gegenfeldtechnik eine Gesamtdosis von 45 Gy in

20–25 Fraktionen auf Primärtumor, perirektale und inguinale Stationen empfohlen, wobei die kraniale Feldbegrenzung nur bis zur Beckenmitte reichte. Nach einer 6-wöchigen Pause erhielten 87% der Patienten eine Boost-Bestrahlung mit 15 Gy, die über ein direktes perineales Photonen- oder Elektronenstehfeld in 6 Fraktionen oder als 192Ir Implantat mit 25 Gy appliziert wurde. Immerhin wurde eine schwere akute Hauttoxizität bei 39/285 (14%) im RTArm und bei 50/292 (17%) Patienten im Radiochemotherapie (RCT)-Arm konstatiert. Relevante Spätmorbiditäten an Haut, Darm und an der Blase ergaben sich bei 108/285 (38%) und 122/292 (42%) in den entsprechenden Patientengruppen. Die ebenfalls 1987 geöffnete EORTC-Studie [3] empfahl zunächst die Verwendung einer Drei- bis VierfelderBox-Technik (kraniale Feldbegrenzung: Promontorium) bis 45 Gy (Einzelfraktion 1,8 Gy), allerdings bei Vorliegen von Leistenlymphknoten ebenso nur AP/PAFelder. Nach einer Pause von 6 Wochen erfolgte die Boosterung mit weiteren 15–20 Gy auf Primärtumor und vergrößerte Lymphknoten. Auch hier wurden schwere Spätfolgen bei 15/52 (29%) der Patienten im RT-Arm und bei 22/51 (43%) der Patienten im RCT-Arm beobachtet.

© Springer-Verlag 2002 Prof. Dr. Gerhard G. Grabenbauer Strahlentherapeutische Universitätsklinik, Universitätsstraße 27, 91054 Erlangen, E-Mail: [email protected]. uni-erlangen.de

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Tabelle 1

Resultate nach alleiniger Radiotherapie des Analkanalkarzinoms (5-JÜR: Fünfjahresüberlebensrate, k.A.: keine Angabe) Autor

Eschwege et al. (1985) [8] Ng.Ying Kin et al. (1988) [21]

Patienten Dosisa

Lokale Kontrolle [%]

Kolostomiefreie 5-JÜR [%]

5-JÜR [%]

91 (T1/2) 71 (T3/4)

91 50

61 33

Fraktionierung und Dosierung

64

60–65b

32

39b, 22c

75

69

61

k.A.

76 53

80 58 68

Papillon et al. (1987) [23]

66 (T1/2) 113 (T3/4)

42b, 20c

Schlienger et al. (1989) [30]

193

55–65b

76

55

50b

50

k.A.

68

62,5b

80

57

76

Cummings et al. (1991) [5]

57

Touboul et al. (1994) [32]

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aDosisangaben in Gy; bexterne RT, cinterstitielle RT

Die zwischen 1988 und 1991 durchgeführte RTOG (Radiation Therapy Oncology Group)-Studie [9] sah auch die externe RT über AP/PA-Felder in Einzelfraktionen von 1,8 Gy für das gesamte Becken bis zur Oberkante des LWK 5 vor, wobei allerdings nach 30 Gy die kraniale Feldbegrenzung bis zum Unterrand der Ileosakralfugen eingezogen wurde. Nach 36 Gy wurde erneut das Zielvolumen auf eine Feldgröße von 10×10 cm reduziert und so eine Gesamtdosis von 45 Gy appliziert. Der makroskopische Residualtumor sollte eine Boost-Dosis von 5,4–9 Gy erhalten. Grad-4/5-Spättoxizitäten wurden so lediglich bei 6/291 (2%) Patienten beobachtet.Auch die Zahl akuter, nicht hämatologischer Nebeneffekte war mit 13/291 (4,5%) sehr moderat bei mindestens ebenbürtigen onkologischen Resultaten im Vergleich zu den vorher angeführten Studien der EORTC und des UKCCCR.

Behandlung der Leistenlymphknoten Befallene Leistenlymphknoten bei der primären Diagnose eines Analkanalkarzinoms sind nach Literaturdaten nur bei 13% (Spanne von 6–23%) der Patienten zu erwarten [12]. Rechnet man metachrone inguinale Metastasen bei Patienten ohne elektive Leistenbehandlung hinzu, erleiden durchschnittlich 24% aller Patienten (Spanne 16–36%) irgendwann einen Leistenbefall. Gerard et al. verweisen darauf, dass gewöhnlich einseitige Metastasen auftreten, und zwar

resüberlebensraten bei Patienten mit primär behandelten, synchronen Leistenmetastasen 54%, nach Salvage-Resektion, gefolgt von einer RCT im Falle der metrachronen Metastasierung, lediglich 41% betrug [12].

in strenger Abhängigkeit von der Lokalisation des Tumors im Analkanal [12]. Das Risiko eines Leistenbefall nimmt mit der Größe des Primärtumors stetig zu. Bei Läsionen <4 cm beträgt es weniger als 10%, für T3–4-Tumoren erreicht es 15–30% [1, 2, 3, 4, 5, 9, 13, 14, 15, 16, 22, 23, 24], eine Tumorlokalisation oberhalb der Linea dentata geht mit einem geringen und umgekehrt ein Befall des Analrands mit höherem Risiko einher [12]. Die Behandlung befallener, synchroner Leistenlymphknoten variiert je nach Institution. Häufig wird eine primäre RCT wie auch für den Primärtumor empfohlen, bis zu einer Gesamtdosis von 45–60 Gy [3, 5, 9]. Andere Autoren plädieren für die Entfernung des befallenen Knotens gefolgt von der RCT [10, 22, 23, 25, 30, 32]. Auch die Therapie klinisch und bildgebend unauffälliger Leisten wird kontrovers gesehen. Einerseits ist die abwartende Haltung ohne Behandlung bei engmaschiger Kontrolle denkbar, insbesondere bei Patienten mit relativ niedrigem Risiko eines Leistenbefalls. Umgekehrt gilt, dass eine adjuvante Therapie bei einem Befallsrisiko von über 20% indiziert ist. Dies gilt sicher bei Patienten mit T3/4- und den Analrand befallenden Tumoren. Eine elektive Behandlung der Leisten mit 45–55 Gy und simultaner Chemotherapie senkt das Risiko von Lymphknotenrezidiven dort auf unter 5% [3, 5, 9, 13, 14, 15, 16, 31]. Bemerkenswert ist allerdings, dass in einer aktuellen retrospektiven Analyse die Fünfjah-

Abgesehen von der Arbeitsgruppe aus Lyon [10, 24], die bis in die jüngste Zeit über die ursprünglich von Papillon angegebene Dosierung mit der hohen Einzeldosis von 3 Gy berichtete, gilt heute eine konventionelle Fraktionierung mit 1,8–2 Gy, 5-mal wöchentlich als Standard. Die mit höherer Einzelfraktionsdosis zu erwartende Inzidenz schmerzhafter lokaler Nekrosen von bis zu 15% in Verbindung mit einer kolostomiefreien Überlebensrate von 67% [10] kann heute keine breite Akzeptanz mehr finden. Eine weitere Untersuchung von Cummings et al. [5], bei der eine Gesamtdosis von 50 Gy in Fraktionen zu 2,5 Gy appliziert wurde, wies operationspflichtige Spätfolgen bei 14% der Patienten, insbesondere Dünndarmstenosen, aus. In frühen Serien musste die alleinige externe Radiotherapie mit bis zu 65 Gy relativ hoch dosiert werden, um eine ausreichend hohe Tumorkontrolle zu erreichen. Hieraus resultierten z. T. operationspflichtige Späteffekte, welche zur abdominoperinealen Resektion (APR) zwangen. So war in einer Untersuchung von Touboul et al. nach alleiniger externer Radiotherapie bis 65 Gy der Anteil an Patienten mit erhaltenem Sphinkter lediglich 67%.

Tabelle 2

Zielvolumina bei der externen Radiotherapie T1/2-Tumor im Analkanal Primärtumor (inklusive befallener Lymphknoten) ● Lymphabflüsse: perirektal und präsakral ●

T3/4-Tumor des Analkanals oder Infiltration des Analrands oder primäres perianales Hautkarzinom Primärtumor (inklusive befallener Lymphknoten) ● Lymphabflüsse inguinal, perirektal, präsakral ●

Der Onkologe 6•2002

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Zum Thema

Abb.1  Dosisverteilung für eine Bestrahlungsplanung mit und ohne Leistenlymphknoten. a 3-Felder-Technik in Bauchlage (Zielvolumen: Primärtumor, perirektal, iliakal); b 6-Felder-Technik in Rückenlage (Zielvolumen: Primärtumor, perirektal, iliakal, inguinal beidseits)

Die alleinige externe RT ist eine effektive Methode zur Kontrolle kleiner Tumoren im Analkanal. Patienten mit Karzinomen von <4 cm Länge haben eine Chance von 70–90%, nach 5 Jahren tumorfrei zu überleben. Für größere Tumoren und solche mit inguinalen Metastasen gilt jedoch, dass mit der alleinigen Radiotherapie nur ca. 50% der Patienten zu heilen sind [4, 5, 8, 21, 30, 32]. Eine genaue Aufstellung der Behandlungsergebnisse ist Tabelle 1 zu entnehmen.

Brachytherapie Erfahrungen mit der alleinigen interstitiellen Brachytherapie (meist Radium) des Analkanalkarzinoms reichen bis in die 60er Jahre zurück und wurden aus Manchester [6] und Lyon [22] mitgeteilt. Auch bei Beschränkung auf kleine, nodal-negative Tumoren wurde lediglich eine lokale Tumorkontrollrate von bis zu 60% erzielt. In 10% der Fälle war das Auftreten einer Nekrose in Kauf zu nehmen. In der Folgezeit wurde die Brachy-

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therapie mit 192Ir-LDR als Methode der lokalen Dosiseskalation nach vorausgegangener externen Radiotherapie mit 45–50 Gy im Rahmen zahlreicher monoinstitutioneller Protokolle evaluiert. In der Regel wurde nach einem zeitlichen Intervall von bis zu 8 Wochen eine interstitielle Dosis von 14–28 Gy [21, 22, 23, 24, 28, 36] in einem einreihigen, semizirkulären Implantat von bis zu 5 cm Länge appliziert (behandeltes Volumen ca. 20 ml). Erfahrungen mit der interstitiellen Brachytherapie im HDR- und PDR-Verfahren sind sehr limitiert. Lohnert et al. [19] berichteten nach externer Radiotherapie bis 45 Gy über die Brachytherapie mit 2×6 Gy im HDR-Verfahren. Nachdem 5/18 Patienten erhebliche Toxizitäten (Proktitis, Ulzeration) aufwiesen, wurde eine Reduktion der Fraktionsdosis auf 2×4 Gy HDR realisiert. Eine weitere Serie mit 39 Patienten berichtete über die 192Ir-HDR-Brachytherapie mit einer Einzeldosis von 6 Gy, welche 1–2 Wochen nach Abschluss der exter-

nen RT, allerdings nur im Falle einer inkompletten Remission, indiziert wurde. Die kolostomiefreie Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 73% bei einer bemerkenswerten Inzidenz an operationspflichtigen Spätfolgen von 7,6% [17]. Eine interstitielle Brachytherapie im PDR-Verfahren mit 25 Gy (Pulsdosis 0,6 Gy/h) führte nach externer Radiotherapie mit 46 Gy zur Entwicklung lokaler Nekrosen bei 13/17 Patienten [29], wobei ein zu großes Boost-Volumen als ursächlich für die erhöhte Toxizität diskutiert wurde [26].Andere Gruppen bestätigten allerdings, dass ein Brachytherapie-Boost im PDR-Verfahren mit einer Gesamtdosis von 10–25 Gy keinerlei Grad-3/4-Toxizitäten nach sich zog [11]. Eine intrakavitäre Brachytherapie des Analkanals kann aufgrund sehr limittierter Datenlage sowie deutlich erhöhter Inzidenz an Spätfolgen [35] nicht empfohlen werden.

Empfohlene Zielvolumina und Technik Das Planungs-Zielvolumen umfasst den Primärtumor (Analkanal und Perianalregion), die regionären Lymphabflussstationen perirektal, präsakral sowie beidseits inguinal (Tabelle 2). Zur Mini-

Tabelle 3

Resultate nach Radiochemotherapie des Analkanalkarzinoms (Phase-II-Studien) (5-JÜR: Fünfjahresüberlebensrate, k.A.: keine Angabe) Autor

Chemotherapie

Patienten

Lokale Kontrolle [%]

Kolostomiefrei [%]

5-JÜR [%]

Papillon et al. (1991) [24]

5-FU, MMC

89

90

87

63

Cummings et al. (1991) [5]

5-FU, MMC 5-FU

69 66

86 60

k.A. k.A.

64

Grabenbauer et al. (1993) [14]

5-FU, MMC

44

83

80

71

Allal et al. (1993) [1]

5-FU, MMC

68

66

66

61

Wagner et al. (1994) [36]

5-FU, CDDP

51

78a

85

94 (T1/2) 54 (T3/4)

Grabenbauer et al. (1998) [16]

5-FU, MMC

62

88

86

81

Gerard et al. (1998) [10]

5-FU, CDDP

95

71

71

84

Peiffert et al. (2001) [26]b

5-FU, CDDP

80

k.A.

86

73

a Rate an kompletten Remissionen nach 2 Monaten; b neoadjuvante und simultane Chemotherapie

5-FU: 5-Fluoruracil; MMC: Mitomycin C; CDDP: Cisplatin

mierung der Belastung von Dünndarm und Blase ist die Bestrahlung in isozentrischer Technik mit 3 oder 4 Feldern durchzuführen. Die medialen, superfiziellen Leistenlymphknoten sind zwingend bei Mitbefall des Analrands und bei allen größeren (>4 cm) Tumoren einzubeziehen. Dort sollte ein Anteil von kleiner oder gleich 50% der Referenzdosis mit Elektronen geeigneter Energie appliziert werden. Zur reproduzierbaren Einstellung der Elektronenfelder empfiehlt sich die Bestrahlung in Rückenlage. Zur externen Radiotherapie mit einer ausreichend homogenen Dosisverteilung sind Photonenenergien von wenigstens 6 MV und Elektronenstrahlen einer Energie von 10–21 MeV erforderlich. Abbildung 1 zeigt die Dosisverteilung für eine Bestrahlungsplanung mit und ohne Leistenlymphknoten.

sache, dass man nach 30 Gy und einem Kurs Chemotherapie in einem erheblichen Prozentsatz der histologisch untersuchten Tumorpräparate keinen vitalen Resttumor mehr fand, führte rasch zur Etablierung der RCT als definitive, primäre Behandlung. Eine große Zahl von in der Folgezeit publizierten Phase-IIStudien, welche mindestens 50 Gy und 2 Kurse Chemotherapie applizierten, zeigten lokoregionäre Tumorkontrollraten von 80–90% und kolostomiefreie Überlebensraten von 66–70% nach 5 Jahren [1, 5, 13, 16, 23, 24, 31]. Eine Zusammenstellung der Ergebnisse nach RCT zeigt Tabelle 3.

Derzeit laufende randomisierte Studien untersuchen den Wert des Cisplatin als Ersatz für Mitomycin C. Platinderivate waren bei der Einführung der RCT in den 70er Jahren noch nicht verfügbar, gelten in der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisationen allerdings eher als Standard. Die erste Studie [7] zeigte bei 35 Patienten nach RCT mit Cisplatin und 5-FU eine Rate an kompletter Remission von 94%, wobei nur 14% der Patienten im weiteren Verlauf eine Kolostomie aufgrund eines Rezidivs erhielten. In jüngster Zeit wurden Ergebnisse von Phase-II-Studien berich-

Tabelle 4

Chemotherapie-Protokolle bei der simultanen Radiochemotherapie (CIV: kontinuierliche i.v.-Infusion, d: Tag)

Simultane Radiochemotherapie (RCT) Die erstmals von Nigro et al. angegebene Kombinationsbehandlung aus einer externen RT und einer Chemotherapie mit Mitomycin C (MMC) und 5-Fluorouracil (5-FU) war lediglich als neoadjuvante Behandlung vor definitiver Radikalchirurgie gedacht, insbesondere, um nachfolgend das Auftreten von Lokalrezidiven zu verhindern [20]. Die Tat-

Rolle des Cisplatin

5-FU

Mitomycin C

Cisplatin

RTOG

96 h CIV 1 g/m2/d d1–4, 29–32

10 mg/m2 d1, 29

–

UKCCCR

96–120 h CIV 0,75 g/m2/d d1–4(5), 29–(32)33

12 mg/m2 d1

–

EORTC

120 h CIV 0,75 g/m2/d d1-5, 29–33

15 mg/m2 d1

–

Gerard'98

96 h CIV 1 g/m2/d d1–4, 29–33

–

25 mg/m2/d d1–4 i.v.

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Zum Thema Tabelle 5

Operationspflichtige Spätfolgen nach Radio(chemo)therapie des Analkanalkarzinoms Autor

Inzidenz

Dosis [Gy]

4/47 (9%) 9/64 (14%) 20/193 (10%) 8/57 (14%)

55–65 60–65 55–65 50a

Externe Radiotherapie allein Cantril et al. (1983) [4] Eschwege et al. (1985) [8] Schlienger et al. (1989) [30] Cummings et al. (1991) [5]

Externe und interstitielle Radiotherapie Ng Ying Kin et al. (1988) [21] Papillon et al. (1991) [24] Wagner et al. (1994) [36]

4/32 (13%) 7/254 (3%) 6/49 (12,2%)

39+22i 42+20i 30+20i

Die RTOG-Studie (Abb. 2c) untersuchte die Frage, inwieweit die Substanz MMC im Rahmen der RCT mit 5-FU eine Bedeutung hatte. Insgesamt 310 Patienten wurden zufällig einer Radiotherapie mit 5-FU oder einer solchen mit 5FU und MMC zugeordnet. Die kolostomiefreie Überlebensrate (59% vs 71%, p=0,014) und das NED-Überleben (51% vs 73%, p=0,0003) wurden durch die Hinzunahme von MMC signifikant verbessert [9]. Allerdings kam es durch die simultane Anwendung von 5-FU, MMC und externer Radiotherapie zu einem deutlichen Anstieg der akuten Grad-4/5Toxizität (23% vs 7%, p<0,001) im Vergleich zur Radiotherapie mit 5-FU allein.

Radiochemotherapie Sischy et al. (1985) [31] Pipard et al. (1991) [28] Cummings et al. (1991) [5] Wagner et al. (1994) [36] Flam et al. (1996) [9] Bartelink et al. (1996) [3] Grabenbauer et al. (1998) [16] Gerard et al. (1998) [10]

0/33 (0%) 0/29 (0%) 16/134 (12%) 4/51 (6,7%) 6/291 (2%) 37/103 (36%) 2/62 (3%) 14/95 (15%)

55–57 30+15i 50a 30+20i 45–50 (+5,4–9) 60–65 50 (+5,4–9) 42+20ib

a z.T. Einzeldosis 2,5 Gy; b Technik und Dosierung nach Papillon;

i: interstitielle Dosis

tet, die eine Radiochemotherapie mit 5FU und Cisplatin prüften [10, 27, 36]. Die so erzielten Gesamtüberlebens- und kolostomiefreien Überlebensraten waren mit 84–86% bzw. 71–73% allerdings den Resultaten aus erfahrenen Zentren, die eine RCT mit 5-FU und MMC einsetzten, nicht überlegen. Eine Zusammenstellung der gebräuchlichsten simultanen Chemotherapie-Protokolle zeigt Tabelle 4. Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang, dass die RCT im Gegensatz zur höher dosierten, möglicherweise bei kleinen Tumoren gleich effektiven, alleinigen RT mit deutlich geringerer Spättoxizität assoziiert war und damit bei mehr als 80% der Patienten die natürliche anale Kontinenzfunktion erhalten blieb. Eine Zusammenstellung der Häufigkeit schwerer Behandlungsfolgen nach konservativer Therapie des Analkarzinoms zeigt Tabelle 5.

Randomisierte Studien Derzeit liegen valide Resultate von 3 randomisierten Studien vor. Zwei prospektiv-randomisierte Studien untersuchten

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den Wert einer simultanen Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie.Die EORTC-Studie (Abb.2a) prüfte die Frage, ob fortgeschrittene Tumoren (>4 cm oder N1–3) von einer zusätzlichen, simultanen Chemotherapie mit 5-FU und MMC profitieren. Nach Randomisation von nur 100 Patienten ergab sich ein signifikanter Vorteil in der lokoregionären Tumorkontrolle (70% vs 52%,p=0.02) und im Überleben ohne Kolostomie (72% vs 40%, p=0.002) für die Kombinationsbehandlung (Tabelle 6). Auch die britische Studie (Abb. 2b) des United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research (UKCCCR) zeigte nach Randomisation von 585 Patienten, dass die Quote an lokal persitierenden Tumoren und Rezidiven nach alleiniger Radiotherapie von 59 auf 36% (p<0,0001) durch die Radiochemotherapie sank [33]. Tabelle 6 zeigt die Resultate im Detail. In beiden Studien konnte eine Reduktion in der Lokalrezidivrate bei verbessertem kolostomiefreiem Überleben nachgewiesen werden.Das Gesamtüberleben blieb unbeeinflusst,was die Bedeutung der Salvage-Exstirpation unterstreicht.

Nebenwirkungen Akute Toxizität Angesichts des doch relativ hohen Anteils an älteren Patienten (>65 Jahre: ca. 40–55%) am Gesamtpatientengut kommt den akuten Nebenwirkungen und, insbesondere deren frühzeitiger Behandlung, eine wesentliche Bedeutung zu. Hämatologische Toxizitäten lebensbedrohlicher Intensität, wie febrile Neutropenie oder Sepsis waren in allen Protokollen auf Einzelfälle beschränkt [3, 5, 9, 16]. Der Einfluss des Mitomycin C lässt sich am Beispiel der RTOG-Studie zeigen (Tabelle 7): Im 5-FU-Arm wurden 3/145 (2%), im 5-FU/Mitomycin-Arm dagegen 18/146 (12%) Patienten mit einer hämatologischen Toxizität Grad 4 beobachtet (p<0,001). Dementsprechend war die therapiebedingte Todesrate im Kombinationsarm mit 3% höher als im 5-FUArm mit 0,7%. Nach einer Grad-4-Toxizität aufgrund des 1. Kurses der Chemotherapie wird grundsätzlich eine Dosisreduktion des MMC auf 50% (5 mg/m2) empfohlen [9]. Darüber hinaus wird für über 80-jährige Patienten eine Reduktion der Chemotherapeutika 5-FU und MMC auf 75% der Normaldosis [33] nahegelegt.Weitere akute Nebeneffekte betreffen die radiogene und sicher auch durch 5-FU akzentuierte Enteritis, welche im Einzelfall bei nicht zeitgerechter Therapie mit Antidiarrhoika zu einer lebensbedrohlichen Dehydrierung, Hypokaliämie und Azidose führen kann [14]. Eine Grad-3-Diarrhö wurde in vielen Protokollen von nahezu der Hälfte der Patienten [9, 16, 33] berichtet. Die gegen Therapieende und bis zu 1–2 Wochen

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Abb.2  a Behandlungsablauf der EORTC-Studie; b Behandlungsablauf der UKCCCR-Studie; c Behandlungsablauf der RTOG-Intergroup-Studie. RT: Radiotherapie; RCT: Radiochemotherapie; 5-Fu: 5-Fluorouracil; MMC: Mitomycin C; Cis: Cisplatin; PR: Partielle Remission; CR: komplette Remission; APR: Abdominoperineale Resektion

danach zu erwartende akute Dermatitis im Bereich der perianalen Haut und, sofern nur über Gegenfelder bestrahlt wurde, der gesamten Dammregion zwingt gelegentlich zu längerer Hospitalisation. Effektive lokale Therapiemaßnahmen, wie Sitzbäder, lokale adstringierende Cremebehandlung und Analgetika, gelten als Standard. Auch bei HIV-positiven Männern scheint die akute, therapieassoziierte Toxizität deutlicher ausgeprägt zu sein.

Chronische Nebenwirkungen In der Zusammenschau verschiedener Therapieprotokolle ergibt sich ein sehr unterschiedliches Spektrum an Spätmorbidität. Grundsätzlich wünschenswert erscheint der langfristige Erhalt einer akzeptablen Lebensqualität (LQ) mit funktionsfähigem analem Sphinkterapparat. Nach Untersuchungen von Allal et al. [2] an insgesamt 41 Patienten, deren Behandlung länger als 3 Jahre zurücklag, ist von einer akzeptablen LQ auszugehen, jedoch fühlten sich die Patienten durch Diarrhö und Störungen der Sexualfunktion beeinträchtigt. Vordermark

et al. [34] fanden bei 16 Patienten, die einer anorektalen Manometrie zugeführt wurden, eine komplette Kontinenz bei 56% der Patienten. Bei den übrigen waren Ruhedruck, Maximaldruck und Sphinkterlänge im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant verringert. Radiogene Spätfolgen, die zu einer erheblichen Einschränkung der LQ führen, betreffen in erster Linie lokale Komplikationen, wie Weichteilnekrosen, rektale Blutungen als Zeichen einer Proktitis, chronische Schmerzen und Analstenosen auf der Basis erheblicher Fibrosen.Von verschiedenen Autoren wird die hyperbare Sauerstoffbehandlung durch-

geführt, allerdings ist häufig die zumindest temporäre Anlage eines Stomas nicht zu umgehen. Das Auftreten dieser Spätfolgen ist eindeutig dosisabhängig und steigt nach einer Gesamtdosis von über 60 Gy deutlich an [3, 30, 32], auch die auf Papillon zurückgehende Technik und Dosierung (s. oben) ist mit einer Spätmorbidität von bis zu 15% assoziiert (s. Tabelle 5).

Prognosefaktoren Im Rahmen der EORTC-Studie [3], die keine Stratifikation nach Analrand- und Analkanalkarzinom vorsah, wurden ein

Tabelle 6

Ergebnisse von randomisierten Studien, die eine alleinige Radiotherapie mit der Radiochemotherapie verglichen Studie

EORTC UKCCCR

Patienten

110 585

Lokale Kontrolle [%]

Gesamtüberleben [%]

RT

RCT

RT

RCT

52 39

70 (p=0,02) 61 (p<0,001)

65 58

72 (p=0,2) 65 (p=0,3)

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Zum Thema Tabelle 7

Die Bedeutung des Mitomycin C (MMC) bei der Radiochemotherapie (RTOG-Studie) (RCT: Radiochemotherapie; pCR: pathologisch gesicherte komplette Remission) Behandlung

Patienten pCR [%]

RCT mit 5-FU 145 RCT mit 5-FU/MMC 146

Lokalrezidivrate Fünfjahresüberleben [%] [%] Mit Spinktererhalt Gesamt

85 36 92 (p=0,06) 17 (p<0,001)

58 64 (p=0,09)

65 67 (p=0,4)

Diese darf nicht als lokale Exzision erfolgen (Gefahr von Fistelbildung oder Inkontinenz), sondern sollte mittels multipler Stanzbiopsien ein größeres räumliches Gebiet bioptisch erfassen [18]. Eine lokale Dosisaufsättigung durch eine interstitielle 192Ir-Brachytherapie (PDR, LDR) halten wir bei klinisch suspektem Restbefund oder histologisch fraglich vitalem Tumorrest (in 5 Stanzen weniger als 3 Tumorherde <1 mm) für indiziert. Falls histologisch ein ausgedehnter Resttumor vorhanden ist, erfolgt die Rektumexstirpation [18].

Literatur

Abb.3  Empfohlenes Behandlungsschema der Radiochemotherapie

Lymphknotenbefall (p=0,0003), die Ulzeration der perianalen Haut (p=0,006) und das männliche Geschlecht (p=0,01) als bedeutsame, die Prognose negativ beeinflussende Faktoren gefunden. Gerard et al. [10] fanden in einer Phase-IIStudie nur den Remissionsstatus nach 8 Wochen (p<0,001) als unabhängigen, prognostischen Faktor für das Gesamtüberleben. Das tumorspezifische Überleben wurde bei Peiffert et al. [26] von der Tumorgröße, dem nodalen Status und dem Ansprechen beeinflusst, in unserer eigenen Serie allerdings nur von der N-Kategorie (p=0,01). Krankheitsfreies und kolostomiefreies Überleben wurden in der RTOG-Studie [9] durch die zusätzliche Gabe von Mitomycin C positiv beeinflusst (p=0,0003 bzw. 0,01). Eine Analyse von Wong et al. [38] identifizierte die zunehmende p53-Expression (p=0,01) neben der höheren T-Kategorie (p=0,0008) und einer basaloiden Histologie (p=0,001) als unabhängige negative Einflussgrößen auf das krankheitsfreie Überleben. Eine aktuelle multivariate Analyse am Patientengut der Universität Genf [37] legte nahe, dass ein Alter der Patienten von weniger als 65 Jahre (p=0,01) und die Unterbrechung der externen RT im Sinne eines „gap“ von bis zu 5 Wochen nach ca. 40 Gy mit einer erheblichen Einbuße der

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lokoregionären Kontrolle (p=0,02) verbunden waren. Insbesondere bei jüngeren Patienten verschlechterte sich diese von 74% ohne auf 50% mit längerer Unterbrechung der Therapie.

Fazit für die Praxis Die Therapie der Wahl ist die primäre, simultane RCT mit Bestrahlung der Primärtumorregion sowie der inguinalen, perirektalen und iliakal internen Lymphknoten bis auf Höhe S 1. In Einzelfraktionen von 1,8–2 Gy wird eine Gesamtdosis von 45–50 Gy auf das oben genannte Volumen appliziert, eine lokale Dosisaufsättigung bis zur Zielvolumendosis von 55,8–60 Gy erfolgt bei größeren Tumoren (>4 cm). In der ersten und letzten Behandlungswoche wird eine simultane Chemotherapie mit 5-FU (1 g/m2/Tag) und Mitomycin C (10 mg/m2) appliziert. 5-FU wird als kontinuierliche, intravenöse Dauerinfusion an den Tagen 1–5 und 29–33, Mitomycin C als intravenöse Bolusinjektion an den Tagen 1 und 29 gegeben. Abbildung 3 zeigt das entsprechende Behandlungsschema. 6–8 Wochen nach Therapieende erfolgt eine klinische Remissionsbeurteilung. Lediglich bei palpablem Resttumor bzw. suspekten Befunden (Ulkus oder Fistel) ist eine histologische Sicherung erforderlich.

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