FRANZ PETERSOHN: Ein Fall yon tSdlicher Polamidon-Vergiftung.

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Aus dem Institut ftir gerichtliche Medizin und Kriminalistik der Uni~ersit~t Mainz (Direktor: Prof. Dr. K. WAG~E~).

Ein Fall yon tiidlieher PolamiOon-Vergiftung. Von FRANZ 1)ETERSOHN. Mit 4 Textabbildungen. (Eingegangen am 13. Mai 1955.)

In dem Bestreben, hochwirksame Schmerzbek/impfungsmitte] herzustellen, bei denen die Gefahr einer Sucht nicht besteht und deren Wirkungsbereich die bisher bekannten Ana]getcia iibertreffen, ge]ang in HSehst 1941 die Synthese des 2-Dimethylamino-4,4-dipheny]heptanon-(5)-hydroehlorid (Polamidon), das heute in Verbindung mit d-Diphenylpiperidinon~thylacetamidhydrochlorid unter dem Namen ,,Polamidon C" im Handel ist. Seine therapeutischen Anwendungsm6gliehkeiten erstrecken sich auf die Analgesie sowie anf die Spasmolyse speziell der glatten Muskulatur. Eine Reihe yon Beobaehtungen sprechen dafiir, dab Polamidon bei Iseh~mien, auger der Schmerzlinderung, auch auf die Gef~gwand ira Sinne einer Erweiterung des Gefi~Bes wirkt, so dab nicht nur ein symptomatiseher Effekt erzielt, sondern aueh die Schmerzursache beseitigt wird. Wegen seiner d~mpfenden Wirkung auf das Atemzentrum und somit auI den ganze~ Atmungskomplex, mildert Polamidon, ghnlieh wie die ){orphinabkSmmlinge, den Hustenreiz, und wird deshalb, wie aus versehiedenen Mitteilungen hervorgeht, gerade bei ngehtliehem Reizhusten empfohlen. Neben diesen zweifellos bedeutenden Vorziigen des Polamidon wnrden ia der letzten Zeit eine Reihe yon Nebenwirkungen bekannt, die vor allem die Vertr~igliehkeit bei bestimmten Personen betrifft. Aueh riiekt die Frage der GewShnung sowie die der Sucht immer mehr in den Vordergrund. Die einzelnen Autoren nehmen in dieser Beziehung eine recht nntersehiedliehe Stellung ein. Besonders im Hinblick auf das GewShnungs- und das Suehtproblem wird in Deutschland, im Gegensatz zu den amerikanisehen Mitteilungen, zwar eine Gew6hnung in bestimmten F~illen angenommen, jedoeh das Auftreten einer Sueht in Frage gestellt. lJberbliekt man abet die neuesten Mitteilungen der in- und ausl~ndisehen Literatur, so kann man doch nieht ohne weiteres yon der Hand weisen, dab die mit Polamidon gemachten Erfahrungen zu einer reeht kritisehen Einstellung AnlaB geben, besonders dann, werm unabti~ngig yon den

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YRA~ZPETERSOH~:

oben aufgeworfenen Problemen yon verschiedenen Seiten auf eine hohe Toxicit~tt dieses Stoffes aufmerksam gemacht wird. Zwar. sind die bisher vorliegenden Untersuchungsergebnisse lediglich auf Grund verschiedener Tierexperimente gewonnen, so dal~ sich diese nicht bedenkenlos auf den ~enschen iibertragen lassen. Es ist jedoch naheliegend, dal~ ira Vergleich mit den bei Opiaten gemachten Erfahrungen am Menschen re]ativ ~hnliche Schlu[~folgernngen such bei Polamidon gerechtfertigt s i n d . Dabei ist zu berticksichtigen, daB, da die Dll00 bei Mgusen mit Polamidon 3real niedriger liegt als bei Morphin, eine 3real hShere Toxicit~tt angenommen werden toni3. Als Beitrag zur Toxikologie des Polamidon soil im fo]genden tiber einen Fall yon tSdlicher Polamidonvergiftung berichtet werden. Es handelt sich um den Suicid einer 42 Jahre alten Fran, in deren Sterbezimmer neben einem Abschiedsbrief und entsprechendem Testsment die ]eeren Polamidonflaschen gefunden wurden, so da~ sich bei dem Fehlen jeglicher anderer Giftstoffe am Tatort, bereits auf Grund dieser Feststellungen der dringende Verdacht einer Polamidonvergiitnng ergab. Bei der im Anschlul~ an die Sektion durchgeftihrten chemischen Untersuchung wurden sowohl im Mageninhalt, als auch in den Ausscheidungsorganen, grSl]ere Mengen yon t'olamidon nachgewiesen, w~hrend andere Betgubnngsmittel oder Gifte aus der organischen oder anorganischen Reihe nicht festgestellt werden konnten. Das Ergebnis der chemischen Untersuchung lgl~t daher mit entsprechender Wahrscheinlichkeit auf das Vorliegen einer Polamidonvergiftung schliel~en. Aus dem Kranlcenblatt ergibt sich: Aufnahme gegen 188~Uhr, Atmung unregelmgl~ig nach dem KVSSMAI~LschenTyt,, der Puls frequent und wenig geftillt. Haut und Schleimh~ute stark cyanotisch. Aul3er einer oberfl~chlichen Suicidverletzung an der linken Hand, aul]erlich keine Auffglligkeiten. Die Lungen waren ohne krankhaften Be~und. Rl~ 95/60 mm Hg. I-IerztSne rein. Pupillen anfangs eng, spgter welt, ohne Konvergenz- und Liehtreak~ion, kein Corneareflex. l~eizung der tibrigen Hirnnerven nicht m5glioh. Arm- und Beinreflexe aufgehoben. Aul~er angedeutetem Gordon beiderseits keine Pyramidenzeichen. Therapie. Nach Einlieferung sofort Lobelin und Cardiazol. Nach einigen Minuten bei einer versuchten Magenspiilung Atemstillstand ohne hSrbare tterztSne. Bei 2 cms SuprareninlSsung intracutan und kiinstlicher A~mung, nach etwa 5 rain h6rbare HerztSne. ~Tach D/~ Std Einsetzen einer unregelmgl]igen Atmung. Laufend Kreislaufmittel, Weckmittel und Atemzentrumsreizmittel. Aul3erdemin knrzen Abst~nden O2. In der Nacht ~/~-bis a/2stimdlich Herz- und Kreislaufmittel bei gleichbleibendem Zustand. Gegen 2~176 Uhr Entwicklung eines akuten Lungen6dems. Nach Gaben yon Strophanthin nnd Tieflagerung allm~Miche Besserung. Gegen 615Uhr plStzliche Verschlechterung, Atemstillstand. 625Uhr I-Ierzstillstand, 7~176 Uhr sichere Todeszeichen.

Sektionsbefund. Bei der am gleichen Tag in den Vormittagsstunden durchgeftihrten Obduktion der frischen Leiche zeigte sich eine erhebliche t{irnschwellung mit 0dem und Hyper~mie, ein LungenSdem sowie bls markstfickgrol3e Unterblutungen unter dem

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Ein Fall yon tSdlicher Po]amidon-Vergiftung.

Lungeniiberzug. Im Herzen waren subendoka~'diale Blutungen bei einem sehr weehselnden Blutgehalt des Herzfleisches zu erkennen, Leber und iN~iere boten das Bild einer erheblichen Stauung. In der Bauehspeicheldrtise sowie in dem Nebennierenmark, fanden sieh kleinste, stecknadelkopfgroBe Blutungen. AuBerdem bef~nden sieh solehe in der Magenschleimhaut, im ZwSlffingerdarm und Diinndarm. Mikroskopische Befunde. Gefgrbt wurde mit tt.-E., Sudan, Azan, Pikro-indigo-carmin.

Abb. 1. Herz, H.-E., starke VergrSiterung: Objektiv 40/0,65 Ok, 8real. Umschriebene Nekrosen mit Myofragmentation.

Herz. Untersucht wurden mehrere Partien aus der Vorder- und Hinterwand des linken Ventrikels, das Septum ventriculorum mit Reizleitungssystem and Papillarmuskel. Be/and. Multiple Muskelfasernekrosen und Nekrobinosen, deutliehe Myofragmentation, schol]iger Zerfall der Muskelfasern mit Verbreiterung und Quellung des Interstitiums. Capilla~en stellenweise sehr welt, unregelms Blntverteilung, m~Bige Quellung des perivaseul~ren Bindegewebes. Die Nekrosen und Nekrobiosen sind am ausgepr~gtesten im Septum, vacuol~re Degenerationen vorherrsehend in der Kammerwand. Bei Fettfi~rbung eine diffuse, tells grob-, tells ~einkSrnige Veffettung der tterzmuskelfasern. Zwischengewebsverfettungen sind nieht vorhanden. Lunge. Inter- und intraalveol~res Odem, erhebliche Stauungshyper~mie mit 6demat6ser Quellung der Gef~Be. Leber. Schwellung der Parenchymzellen. Weehselnde capill~re ttyperi~mie, stellenweise pericapill~res 0dem mit ErSffnung der DIss~sehen t~ume. Keine deutlieh nachweisbaren Nekrosen, doch diffuse kSrnige und vaeuolige Entartung. Doppelkernbildung and Mitrosen. Im GLIsso~schen Gewebe keine Rundzelleninfiltrate. Bei der Fettf~rbung eine grobtropfige, diffuse Verfettung der Parenchymzellen. Arch. ToxikoL,Bd. I5.

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FRA~Z PETERSOKN:

Abb. 2. Leber, tt.-E., si~arke Vergr6l~erung: Objektiv 40/0,65 Ok, 8m~l. Capill~re Hyper&mie mit perivaseulhrem 0 d e m n n d Er6ffnung der DIssEsehen :R~ume. Kernige a n d ldeinvaeuolige Degeneration. Doppelkernbildungen.

Abb. 3. Niere, Sudan, starke VergrSf~erung, Objektiv 40/0,65 Ok, 8real. Verfettung der dicken Schenkel der I-IEN~Eschen Schleife.

Niere, A l l g e m e i n e triibe Schwellung des P a r e n c h y m s m i t 6 d e m a t 6 s e r D u r c h tr~inkung des Z w i s c h e n g e w e b e s . Q u e l l u n g d e r G l o m e r u l i m i t Z e l l v e r m e h r u n g .

Ein FM1 von tSdlieher Polamidon-Vergit~tung.

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In dem Fettpr~parat sine klein- bis mitteltropfige Verfettung sowohl der Endothelschlingen der NierenkSrperchen, als auch der Parenchymzellen in dem dicken Schenkel der HENLEsehen Schleife. Nebenniere. Sehr wechselnder Lipoidgehalt mit Blutungen in der Siulensehieht. Schilddri~se. Capillire ttyperimie, Proliferation des Drtisenepithels bei fast vollst~ndigem Kolloidsehwund als Ausdruck einer hochaktiven Schilddriise. Magenschleimhaut (Fundus). ttyper~mie in der Tela submueosa mit Blutungen im Drfisenepithel.

Abb. t. Nebenniere, Sudan, LupenvergrSl~erung.

Bauchspsicheldrgtse. Starke Quellung des Drfisengewebes mit vereinzelten perivascul~ren Blutungen. Gehirn. Erhebliches 0dem des Grundgewebes mit Erweiterung der VI~cgowttom~schen Riume, Nekrosen und Neurophagien der Nervenze]len der Schieht III und IV mit relativer Gliaproliferation. Wechselnder Blutgehalt mit Ausblassungsbezirken der l~inde. Im Fettpriparat massive Verfettungen der grogen Nervenzellen mit KernauflSsungserseheinungen und Neuronopliagie. ~berbliekt man diese Befunde in ihrer Gesamtheit, so ergibt sich das Bild einer sehweren~ akuten Zell- und Gewebsschi~digung aller Organe, einsehlieBlieh des endokrinen Systems. Dabei stehen die Befunde am Gehirn sowie die iiberall auftretenden Gewebsblutungen als Ausdruck einer toxisehen Geligwandseh~idigung im Vordergrund. Der in allen Organen festgestellte weehselnde Blutgehalt, wie man ilm hgufig beisI0ielsweise bei Todesfiillen naeh Krampfanf~llen finder, wiirde in diesem Zusammenhang fiir eine elektive zentralregulatorisehe St6rung sprechen.

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FRhNZ PETEI~SOHN: Ein Fall yon tOdlicher Polamidon-Vergiftung.

P o l a m i d o n scheint s o m i t offenbar in erster Linie in den Regulationsmechanismus der n e u r o v e g e t a t i v e n F u n k t i o n e n einzugreifen, was sich in der t?eripherie in besonderem Mal~e a m Gef~13system manifestiert. D o r t ffihrt es sicher]ich zu einer E r w e i t e r u n g der Gef/il]lichtung sowie einer A u f l o c k e r u n g des Gef/il3wandaufbaues, v e r b u n d e n m i t einer 5 d e m a t S s e n D u r c h t r ~ n k u n g . Viele Einze]befunde sprechen d a b e i ffir das Vorliegen einer Permeabilit/~tsstSrung, so i n s b e s o n d e r e die Gewebsa u f l o c k e r u n g u n d 5dematSse D u r c h t r / i n k u n g des Gehirns, d e r L e b e r u n d d e r Nieren. Es sind dies jedoch Erscheinungen, die sicherlich m i t d e r Gef/s in einem engen Z u s a m m e n h a n g stehen, w o m i t jedoch fiber die endgfiltige Kausalit/~t noch nichts N/~heres ausgesagt werden soil. Zweifellos lassen sich auf G r u n d dieser E i n z e l b e f u n d e bezfiglich deren A1]gemeingfiltigkeit n u t s p e k u l a t i v h y p o t h e t i s c h e Schlul~folgerungen ziehen, deren weitere E r S r t e r u n g e n welt fiber den I~ahmen dieser Mitteilungen hinausgehen wfirden. E s sollte m i t diesen A n d e u t u n g e n auch lediglich die P r o b l e m a t i k d e r Toxikologie des :Polamidons aufgezeigt werden, w~hrend in einer a n d e r e n speziellen A r b e i t n~her auf die Einzelb e f u n d e eingegangen werden soll. Auf G r u n d d e r bei d e m einen :Fall der tSdlichen Vergiftung erhobenen Befunde 1/~l~t sich ]edoch so viel sagen, dal] P o l a m i d o n n e b e n seinen ausgezeichneten analgetischen Eigenschaften, in n i c h t geringem U m f a n g giftig w i r k t . Berficksiehtigt m a n in diesem Z u s a m m e n h a n g noch, daI3 n a c h d e n E r f a h r u n g e n des l e t z t e n J a h r z e h n t s P o l a m i d o n u n t e r b e s o n d e r e n Umst/s zweifellos geeignet ist, eine S u c h t h e r v o r z u r u f e n , so muB m a n doch zu d e m Schlul~ k o m m e n , d a b es sich hier in keiner W e i s e u m ein harmloses u n d indifferentes M e d i k a m e n t h a n d e l t , s o n d e r n u m einen Stoff, der sowohl bezfiglich des S u c h t p r o b l e m s , als aueh im H i n b l i c k auf seine t o x i s c h e n Eigenschaften, in engerem Sinne einer r e c h t k r i t i s c h e n B e u r t e i l u n g bedarf.

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_&us dem Pharmakologisehen Institut der Universit~it Halle (Direktor: Prof. F. HOLTZ).

Uber die Hautresorption yon Methylalkohol. Von

I{ANS-HEINZ EULNEtt und KAItru-HEI~Z GEDICKE. Mit 1 Textabbildung.

(Eingegangen am d. April 1955.) E i n kfirzlich beschriebener F a l l von IWfethanolvergiftung bei i~uBer]ieher A n w e n d u n g (EuL~m~) h o t d e n Anl~13 zu vergleichenden tiere x p e r i m e n t e l l e n U n t e r s u c h u n g e n fiber die Toxicit~it y o n Methy]ulkohol bei A u f n a h l n e d u t c h den ~fugen-Darmk~n~l, d u r c h die H a u t u n d d u t c h InhM~tion. Ausffihrliehe D~rstellungen der G i f t w i r k u n g bei or~ler V e r a b r e i e h u n g finden sieh in dan einsch]~gigen Lehr- u n d t I a n d b i i c h e r n . D a g e g e n w u r d e dfe 3f6glichkeit einer Vergiftung d u r c h H a u t r e s o r p t i o n sowie d u t c h I n h a l a t i o n zun~ichst wenig b e a c h t e t u n d sog~r angezweifelt. E r s t die M i t t e i l u n g einzelner Vergfftungsf~Llle, so y o n HUXT, TYson, PA~ILLO, BIrLLEt~ u n d W o o ] ) (zit. n a e h STAI~ZE~STa~IN-ROST-POm~) l e n k t e die A u f m e r k s a m k e i t m e h r a u f die d a m i t v e r b u n d e n e n Gefahren. E i n e wesentliel~e Sicherung b e d e u t e t e d a s i m w 115 des B r a n n t w e i n monopolgesetzes ausgesprochene V e r b o t der H e r s t e l l u n g u n d E i n f u h r m e t h a r m l h a l t i g e r ,,Mittel zur l~einigung, Pflege oder F/~rbung der H a u t , des t I a a r e s , der N~gel oder d e r 3/[undh6hle" u n d P a r f u m s . D i s d u r c h die vielf~ltige industrielle V e r w e n d u n g y o n 5{ethanol gegebene MSgliehkeit gewerblieher Vergiftungen w n r d e jedoeh d a v o n n i c h t beriihrt. 0 r t l i e h e t I a u t s e h E d i g u n g e n z. B. d u r e h I-Igndereinigung m i t ~ e t h a n o l w u r d e n Yon M ~ s o R D u n d y o n B ~ G u n d Z I r z ~ beschrieben; d a g