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Endokrinologische Notfälle

The Middle European Journal of Medicine

Evelyne Wohlschläger-Krenn, Anton Luger und Alois Gessl

Printed in Austria © Springer-Verlag 2010

Universitätsklinik für Innere Medizin III, Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diabetische Ketoazidose und Hyperosmolare-Hyperglykämische Entgleisung . . . . . . Flüssigkeitsmanagement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Insulintherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wann sind DKA und HHE eigentlich ausgestanden? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Elektrolytsubstitution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hypoglykämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thyreotoxische Krise bei schwerer Hyperthyreose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kardiovaskulär . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gastrointestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zentrales Nervensystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Myxödem-Koma bei schwerer Hypothyreose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperkalziämische Krise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akute primäre und sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (NNR Insuffizienz, Addison Krise und Hypophysäre Krise) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Phäochromozytom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weblinks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vorbereitungsfragen zur Facharztprüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .



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Einleitung Endokrinologische Notfälle umfassen verschiedenste Erkrankungen mit den unterschiedlichsten klinischen Erscheinungsbildern. Diese gleichen sich einzig darin, dass sie ohne rasches Eingreifen eine hohe Mortalität zur Folge haben. Die Stoffwechselsituation wird wesentlich durch die Hormonabgabe der Schilddrüse, Nebenschilddrüse, Hypophyse, der Nebennieren, des Pankreas und durch die Gonaden beeinflusst. Am häufigsten finden sich im klinischen Alltag Entgleisungen im Rahmen eines Diabetes mellitus.

Alle Typ-1-Diabetiker müssen über das Vermeiden, Erkennen und richtige Verhalten bei Ketoazidose geschult werden. Insbesondere das Untersuchen des Harns mit entsprechenden Teststreifen gemeinsam mit regelmäßigen BlutzuckerSelbstkontrollen ist essentiell, um eine Ketoazidose frühzeitig zu erkennen. Der Patient muss wissen, dass bei interkurrenter Erkrankung ein höherer Insulinbedarf zu erwarten ist

Diabetische Ketoazidose und Hyperosmolare-Hyperglykämische Entgleisung Die Diabetische Ketoazidose (DKA) tritt gehäuft bei Typ-I-Diabetikern im Kindesalter auf, kann allerdings auch Typ-II-Diabetiker betreffen (etwa 10–30% aller Fälle). Vor allem Afro-Amerikaner und ethnische Minderheiten mit Diabetes Typ II entwickeln häufiger eine Ketoazidose („Ketosis prone diabetes“) [2]. Die schwerste Entgleisung beim Typ-2-Diabetiker ist der Hyperosmolare-Hyperglykämische Zustand mit Bewusstseinsverlust. 30% der Patienten stehen irgendwo zwischen den beiden Extremen DKA und HHE. Die Mortalität bei Ketoazidose liegt bei den unter 40-jährigen bei 5%, bei älteren Patienten steigt die Mortalität auf bis zu 20% [3], bei der HHE ist die Mortalität durch das höhere Alter und die Komorbiditäten höher [4]. Pathophysiologie und Therapie der beiden Formen der Diabetesentgleisung sind sehr ähnlich, sie werden daher zusammen abgehandelt.

Ursachen und Pathophysiologie (Abb. 1) Jede zweite Entgleisung weltweit ist auf eine rezente Infektion zurückzuführen [4], aber auch Akutereignisse wie ein frisches Trauma, eine Operation, ein Myokardinfarkt, Pankreatitis oder übermäßiger Alkoholgenuss können eine Ketoazidose auslösen. Sehr häufige Ursachen sind leider Patientenfehler wie Vergessen/Weglassen der Insulinapplikation und der Selbstmessungen, auch in der Schwangerschaft kommen DKA häufiger vor.

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Unter „Ketonkörpern“ werden Acet-Essigsäure, das Reduktionsprodukt β-Hydroxybuttersäure und das durch Decarboxylierung enstehende Azeton zusammengefasst

Evelyne Wohlschläger-Krenn, Anton Luger und Alois Gessl Die Hyperglykämie entsteht durch Insulinmangel und erhöhte gegenregulatorische Hormone und bedingt eine deutlich verstärkte Glukoseausscheidung und durch osmotische Diurese auch Flüssigkeitsverlust mit dem Harn. Es kommt somit zu einer massiven Dehydration und damit zur Flüssigkeitsverlusten bis zu 5 Litern sowie Elektrolytverlusten (Na+ 500 mmol, K+ 400 mmol, Cl– 400 mmol, Phosphat 1 mmol/kg KG). Durch den Insulinmangel gelangt einerseits nicht ausreichend Glukose in die Zellen, andererseits kommt es zur Lipolyse mit Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe und Umwandlung – des durch deren Abbau in den Lebermitochondrien entstandenen Acetly-CoA – in wasserlösliche „Ketonkörper“. Acet-Essigsäure und β-Hydroxybuttersäure sind im Hungerzustand wichtige Energielieferanten, beim schweren Insulinmangel ist deren Bildung jedoch exzessiv, sodass es zu einer Ketoazidose und damit zu einer Übersäuerung des Organismus kommt. Als Folge der Übersäuerung wird die Atemtätigkeit gesteigert (bei schwerer Azidose Kussmaulsche Atmung). Damit wird eine vermehrte Abgabe von Kohlendioxid angestrebt, was wiederum den Säuregehalt des Körpers senkt. Erkennbar ist diese Steigerung der Atmung an vermehrten Atemanstrengungen des Betroffenen und am Geruch der ausgeatmeten Luft (fruchtig; nach Azeton riechend, ähnlich wie Nagellack). Die betroffenen Patienten klagen über Atemnot. Der Hyperosmolare-Hyperglykämische Entgleisung entsteht im Verlauf aufgrund eines relativen Insulinmangels mit massiv erhöhten Blutzuckerwerten [6]. Bei der HHE ist die residuale Insulinproduktion ausreichend, um eine Ketoazidose, nicht aber um den Blutzuckeranstieg zu verhindern. Umgekehrt ist die Hyperglykämie bei der DKA viel niedriger. Einerseits weil die meist jungen Patienten durch die gute Nierenfunktion die Glukose besser ausscheiden können, andererseits durch die entsprechenden Symptome früher ärztliche Behandlung aufsuchen. Durch die stärkere Glukosurie und osmotische Diurese kommt es bei HHE zum Circulus vitiosus mit abnehmender Glukoseausscheidung und weitere Abschwächung der Insulinwirkung durch zunehmende Exsikkose und Nierenfunktionseinschränkung (Abb. 1) [7]. Bei der HHE ist es die zunehmende Hyperosmolarität, die für die neurologischen Folgen (Bewusstseinseintrübung bis Koma) verantwortlich ist [8]. Die effektive Osmolalität (Tonizität, im Gegensatz zur mit Gefrierpunkterniedrigung gemessenen Gesamtosmolalität) kann durch die Formel in Tabelle 1 rasch ermittelt werden. Bei der DKA ist die Azidose gemeinsam mit der Hyperosmolarität für die Bewusstseinstrübung verantwortlich [9]. Die Azidose beeinträchtigt auch das kardiovaskuläre System

Diabetisches Koma Pathophysiologie

INSULINMANGEL

Fettgewebe Gesteigerte Lipolyse

Leber Gestörte Verwertung freier Fettsäuren

Leber Gesteigerte Gluconeogenese

KETOAZIDOSE DM Modul 2 1 Abb. 1 Block A

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Peripherie Gestörte Glucoseverwertung

HYPERGLYKÄMIE

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Endokrinologische Notfälle Tabelle 1 Berechnung der Anionenlücke, der effektiven und Gesamt-Serum-Osmolalität sowie der korrigierten Na+-Konzentration [7, 16] Bestimmung

Berechnung

Normalbereich

Anionenlücke

Na+ − (Cl− + HCO3−)

7–13 mmol/L

∆ Anionenlücke

(Pat. Lücke – (P-Lücke – 12) 12)

< 10 mmol/L*

Effektive Osmolalität

2 × (Na+) + (Glukose/18)†

Gesamt-SerumOsmolalität

2 × (Na+) + (Glukose/18) + (BUN/2.8)†

290 ± 5 mOsm/kg H2O

Korrigierte Na+ Konzentration

(Glukose – 100) × 1,6/100

Korr. Na+ = gemessenes Na+

* Unter Berücksichtigung Labor- und Institutions-spezifische Normbereiche. † Serum Na+ gemessen in mmol/L, Osmolalität in mOsm/kg H2O, Glukose und BUN in mg/dL.

durch Vasodilatation und Kontraktilitätsabnahme massiv und verursacht eine Insulinresistenz [10]. Die Hyperosmolalität (und Hyponatriämie) des Serums entsteht durch Bewegung von H2O entlang des osmotischen Gradienten aus den Zellen ins Blut. Durch Insulinbehandlung bei Hyperglykämie sinkt die Plasma-Osmolalität und H2O strömt zurück in die Zellen, wodurch einerseits das Serum-Na+ ansteigt, andererseits die Zellen (Gehirn- Hirnödem!) anschwellen [11]. Das Ausmaß der durch Insulintherapie evtl. zu erwartenden Hypernatriämie kann durch Berechnung der korrigierten Natriumkonzentration (Tabelle 1) abgeschätzt werden [7].

Klinik Die Frühsymptome der DKA reichen von unspezifischen Beschwerden wie Leistungsabfall und zunehmender Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen (zentrale proemetische Ketonwirkung) bis Polyurie und Polydipsie. Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes können sich die Symptome der Ketoazidose, wenn keine Insulininjektion erfolgt bzw. bei Defekt der Insulinpumpe innerhalb von wenigen Stunden entwickeln [11] (die HHE entwickelt sich dagegen im Verlauf von Tagen). Im weiteren Verlauf präsentieren sich die Patienten stuporös bis komatös. Klinisch auffällig sind ein obstartiger Azetongeruch, eine rasche tiefe Atmung („Kussmaul-Atmung“), eine Tachykardie mit hypotonen Blutdruckwerten sowie auch abdominelle Schmerzen mit Bauchdeckenspannung („Akutes Abdomen“, Pseudoperitonitis diabetica) [3]. Bei der HHE stehen die Exsikkose (trockene Haut und Schleimhäute, stehende Hautfalten, Hypotonie) und Bewusstseinstrübung im Vordergrund. In beiden Fällen (v.a. aber bei der HHE) kommen die Probleme des auslösenden Ereignisses hinzu.

Diagnostik und Laborbefunde Ketoazidose Bei allen Patienten mit entsprechender Klinik, positiven Ketonen im Harnbefund und bei Blutzuckerwerten über 250 mg/dl muss unbedingt an eine diabetische Ketoazidose gedacht werden [7]. Die Schwere der Hyperglykämie korreliert nicht mit der Schwere der Ketoazidose [12]. Bei Schwangerschaft, Übelkeit und Erbrechen sowie bei Nahrungskarenz kann eine DKA selten auch mit Blutzuckerwerten deutlich unter 250 mg/dl auftreten [14]. In der Blutgasanalyse findet sich meist eine metabolische Azidose mit erhöhter H+ Konzentration (pH unter 7,3) und verminderter Bikarbonatkonzentration (HCO3 – unter 15 mmol/L). Neben Ketonen im Serum wird häufig eine erhöhte Anionenlücke beobachtet (Tabelle 1). Eine Ketoazidose ist aber nicht zwingend mit einer erhöhten Anionenlücke verbunden [15]. Die Nitroprussidreaktion weist nur Acetessigsäure nach. Falls vorwiegend β-Hydroxybuttersäure gebildet wird, wie bei gleichzeitig bestehender Laktazidose kann der Harn-Ketontest auch negativ ausfallen [16].

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Evelyne Wohlschläger-Krenn, Anton Luger und Alois Gessl Trotz einer Kaliumdepletion des Organismus finden sich initial (durch die Azidose) meist erhöhte Serumkaliumwerte und auch die Serumamylase ist erhöht. Die Serumamylase kann nicht als spezifischer Parameter zur Pankreatitisdiagnostik herangezogen werden, bei Verdacht ist die Bestimmung der Lipase im Serum notwendig. Da einer ketoazidotischen Stoffwechselentgleisung häufig eine Infektion vorangeht, ist eine Bestimmung der Entzündungsparameter (Leukozyten und CRP im Blut) sinnvoll, wobei Leukozytenwerte bei DKA immer erhöht sind und nur Werte > 25.000 für eine Infektion sprechen [17].

Hyperosmolare-Hyperglykämische Entgleisung (HHE) (Tabelle 2) Im Falle des Hyperosmolaren-Hyperglykämischen Zustandes ist die Plasmaglukose mit über 600 mg/dl meist massiv erhöht, die Ketone im Harn nur grenzwertig erhöht oder negativ. In der Blutgasanalyse liegt der pH-Wert über 7,3, das Bikarbonat über 18 mmol/L, eine schwere Azidose liegt somit nicht vor. Die Anionenlücke ist variabel und die Leukozytose ausgeprägter als bei der diabetischen Ketoazidose. Weiters findet sich eine Hyponatriämie.

Behandlung Zur Behandlung gehören die Sicherung und Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen mit Intensivüberwachung (O2-Gabe, ZVK und arterieller Zugang, Thromboseprophylaxe, Magensonde) sowie Behandlung des auslösenden Ereignisses (Infekt, kardiovaskuläres Ereignis etc.). Erfahrungsgemäß zeigen Patienten mit Cholezystitis und Pyelonephritis unter Umständen einen besonders schweren Verlauf. Die spezifische Therapie umfasst die Insulingabe (Hyperglykämie, Hyperketonämie und metabolische Azidose), sowie Verlust-Ersatz (Elektrolyte und H2O) [7].

Flüssigkeitsmanagement Aufgrund des Flüssigkeitsverlustes von bis zu 5 Litern ist sofort der Volumenmangel mit 1–2 Liter 0,9% NaCl (bei ausgeprägter Hypovolämie und Hypotonie auch mehr) in der ersten Stunde zu beheben (max. 50 mL/kg KG in den ersten 4 h), danach sollte die Substitution je nach Hydrationszustand und korrigierter Serum-Na+-KonTabelle 2 Vergleich Diabetische Ketoazidose mit Hyperosmolarer-Hyperglykämischer Entgleisung (HHE) [7]. Berechnung Effektive Serumosmolalität, Anionen­ lücke siehe Tabelle 1 Plasma-Glukose (mg/dL)

Diabetische Ketoazidose leicht (BZ > 250)

Mittel (BZ > 250)

Schwer (BZ >250)

BZ > 600

Arterieller pH Serum Bikarbonat (mEq/l) Harn Ketone Serum Ketone

7,25–7,30 15–18

7,00 to < 7,24 10 to < 15

< 7,00 < 10

> 7,30 > 18

Positiv Positiv

Positiv Positiv

Positiv Positiv

0/+ Negativ/gzw.

Effektive Serum Osmolalität Anionenlücke

Variabel

Variabel

Variabel

> 320 mOsm/kg

> 10

> 12

> 12

Variabel

Neurol. Symptome Abdom. Symptome Leukozytose

wach

wach/ schläfrig ++

Stupor/ Koma ++

Stupor/ Koma 0/+

Sonstiges

140

+

Leicht

HHE

Leicht

> 25.000

Hyperlipidämie, C-Peptid niedrig

Hypernatriämie, C-Peptid erhöht

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zentration mit 250–500 ml/h erfolgen. Ist die korrigierte Na+-Konzentration normal oder erhöht, empfiehlt die American Diabetes Association die Infusionstherapie mit 0,45% NaCl fortzuführen. Bestens bewährt hat sich in Österreich stattdessen die standardisierte hypotone (218 mosmol/L) Vollelektrolytlösung KADC („KetoAcidotic Diabetic Coma“)-Lösung, die zusätzlich 25 mmol/L Kalium und 10 mmol Phosphat, aber weniger Natrium (90 mmol/L) und noch weniger Chlorid (65 mmol/L) enthält. Sind die korrigierten Serum-Na+-Werte erniedrigt, wird mit 0,9% NaClLösung bis zur Normovolämie weiter infundiert.

Insulintherapie [7] Initial kann ein Insulinbolus mit 0,15 Einheiten/kg KG gegeben werden, danach werden 0,1 Einheiten/kg/KG pro Stunde verabreicht. Sinkt der Blutzucker in einer Stunde nicht um 10% (DKA) bzw. 50–70 mg/dL ab, so wird die Insulin-Infusionsrate verdoppelt bis diese Rate erreicht wird. Blutglukosespiegel unter 250–300 mg/ dL (HHE) bzw. 150–200 mg/dL (DKA) sowie raschere Senkungen (> 50–75 mg/dl) sind zu vermeiden, da die Gefahr einer Hypoglykämie bzw. eines Hirnödems (v.a. bei Kindern, aber auch HHE) bei zu rascher Glukosesenkung bestehen. Hat die Blutglukose 200 mg/dL (DKA) oder 300 mg/dL (HHE) erreicht wird die Insulinrate auf 0,02–0,05 E/kg KG reduziert und zusätzlich zu KADC eine 5% Glukoselösung (150–250 ml/h) infundiert und die Glukose/Insulinzufuhr so gesteuert, dass die Blutglukosewerte in diesem Konzentrationsbereich (150–200 mg/dl bei DKA, 250–300 mg/dL bei HHE) gehalten werden bis die Ketoazidose bzw. hyperosmolare Entgleisung korrigiert sind (s.u.).

Wann sind DKA und HHE eigentlich ausgestanden? Bei der DKA ist die Hyperglykämie schneller korrigiert als die Ketoazidose. Wenn bei DKA die Blutglukose < 200 mg/dl liegt, sowie Serumbikarbonat ≥ 15 mmol/L, der venöse Blut pH > 7,3, die Anionenlücke ≤ 12 mmol/L (2 von diesen 3 Kriterien), ist die DKA beseitigt. Die HHE ist beseitigt wenn der Neurostatus unauffällig und die Osmolalität normal sind. Dann kann (überlappend mit der i.v. Insulintherapie) auf subcutane Insulintherapie umgestiegen werden.

Elektrolytsubstitution Kalium im Serum kann initial trotz deutlichen Kaliumverlusten durch den Shift nach extrazellulär erhöht sein, durch die Insulinbehandlung (und Besserung der Ketoazidose) fällt Kalium im Verlauf aber ab. Eine Kaliumsubstitution mit 10–30 mmol/h (wenn Kalium nicht erhöht ist) beugt dem vor. Ist das Kalium erniedrigt sollte Insulin vorübergehend pausiert werden. Bei Verwendung von KADC Lösung ist der K+-Substitution Rechnung getragen (25 mmol/L). Phosphat ist anfangs trotz Defizit im Serum normal, fällt aber unter Insulintherapie ab. Eine Substitution ist bei Konzentrationen unter 0,3 mmol/L erforderlich, sowie bei kardialer und respiratorischer Insuffizienz zu empfehlen, eine prophylaktische Substitution zeigt keinen Benefit. Die Substitution muss langsam mit maximal 30 mmol erfolgen (maximal 4,5 mmol/h), um einer hypokalziämischen Tetanie vorzubeugen [18]. NB: in KADC sind 10 mmol Phosphat pro Liter enthalten. Bikarbonat hat keinen gesicherten Wert bei DKA. Nur bei pH-Werten unter 6,9 wird aufgrund der schweren Auswirkungen einer massiven Azidose auf das Gefäßsystem [10] eine Substitution empfohlen. Diese erfolgt mit 100 mmol Bikarbonat in 400 ml Aqua (isoton) plus 20 mmol KCl über 2 Stunden, solange bis der pH Wert über 7,0 liegt [18].

Hypoglykämie Definition Für die Hypoglykämie gibt es keine allgemein akzeptierte Definition. Meist wird sie jedoch definiert durch [19] 1. Symptome im Sinne der Hypoglykämie die 2. bei Glukosewerten unter 50(–60) mg/dl auftreten, und 3. durch Glukosegabe reversibel sind („Whipple Trias“, s.u.)

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Bei jedem bewusstlosen Patienten Blutzucker kontrollieren

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Evelyne Wohlschläger-Krenn, Anton Luger und Alois Gessl Das hypoglykämische Koma ist ein akuter Notfall mit Bewusstseinverlust durch eine schwere Hypoglykämie, der länger unbehandelt („Fremdhilfe“!) zum irreversiblen Hirnschaden führt.

Ursachen Bei Diabetikern treten Hypoglykämien meist als Folge der Therapie auf.

Die Hypoglykämie betrifft sowohl Typ I als auch Typ II Diabetiker. Bei Typ I Diabetikern werden etwa 62–170 Hypoglykämien [20] pro 100 Patientenjahre angenommen, bei Typ II Diabetikern nur etwa 3 bis maximal 73 [21] pro Patientenjahr. Die Hypoglykämie ist ein limitierender Faktor in der Diabetestherapie ohne den Diabetiker ihr HbA1c lebenslang im Normbereich halten könnten [22]. Es ist mit den derzeitigen Therapieoptionen aufgrund der Hypoglykämien nicht möglich, die Blutglukose langfristig niedrig genug zu halten, um makrovaskuläre Erkrankungen zu vermeiden [23]. Hypoglykämien verursachen allerdings durch den verminderten cerebralen Glukosetransport unmittelbare physische und psychische Symptome bis hin zur akuten Lebensgefahr [24]. Zwischen Hypoglykämie und mikrovaskulären Komplikationen besteht ein engerer Zusammenhang als zwischen hohen HbA1c-Werten und dem Makrovaskulopathierisiko [25]. Patienten mit normalem HbA1c haben so ein höheres Myokardinfarktrisiko [26]. Die Hypoglykämie durch Insulinapplikation kann durch Dosierungsfehler (akzidentell oder absichtlich) oder Applikation eines falschen Insulintyps (kurz statt lang wirksam) auftreten [23]. Weiters kann eine verminderte Kohlenhydrataufnahme (versäumte Mahlzeiten) eine Hypoglykämie auslösen, bzw. kann die Nahrungsaufnahme im Rahmen einer autonomen Polyneuropathie verzögert ablaufen (Gastroparese). Auch vermehrte körperliche Betätigung, Gewichtsabnahme, Alkohol (Hemmung der Glukoneogenese) und auch Niereninsuffizienz (längere Wirksamkeit von oralen Antidiabetika, Insulin) sowie akute Erkrankungen sind häufige Ursachen. Häufig treten Hypoglykämien nachts oder am späten Nachmittag (höhere Insulinempfindlichkeit) auf. Bei Nicht-Diabetikern wird die Hypoglykämie durch verschiedenste Störungen hervorgerufen (Tabelle 3, nach Cryer et al. [27]).

Tabelle 3 Klassifikation der Hypoglykämie bei Erwachsenen Endogene Ursachen

Exogene Ursachen











Insulin-mediiert

Insulinunabhängig

Medikamente

Faktitiell

Alkohol

Insulinom

Kritisches Organversagen • Leberversagen • Herzversagen • Nierenversagen

Direkter Effekt • Insulin • Sulfonylharn­ stoffe • andere

Kriminell

Toxine

Sepsis

Medikamenten­ interaktionen mit Insulin oder Sulfonylharnstoff • Biguanide • PPARγ Agonisten • andere

Nesidioblastose Insulin Auto­ antikörper Reaktiv • Alimentäre Hypoglyk. • Reaktive Hypoglykämie • assoziiert mit T2DM • Idiopathisch

Hormonmangel • Cortisol • Wachstums­ hormon • Hypo­ pituitarismus Insulin-Rezeptor Antikörper Tumor induzierte Hypoglykämie

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Pathophysiologie Das Gehirn ist von einer kontinuierlichen Glukosezufuhr abhängig, weshalb Hypoglykämien durch diverse Mechanismen normalerweise (außer bei mit Insulin oder mit insulinotropen Medikamenten behandelten Diabetikern) äußerst wirksam verhindert werden können. Zusätzlich weisen Diabetiker häufig eine verminderte Gegenregulation und schlechtere Wahrnehmung bei Hypoglykämie auf. Bereits oberhalb 80–85 mg/dL (bei Gesunden) wird die Insulinausschüttung reduziert. Fällt der Blutzucker weiter (65–70 mg/dL) steigt durch die fehlende Hemmung durch Insulin die Glukagonausschüttung, die in der Leber die Glukoseproduktion anregt. Das zusätzlich bei diesen Blutglukosewerten ansteigende Adrenalin hat ähnliche Lebereffekte und hemmt die Glukoseverwertung in verschiedenen Organen.

Das Gehirn ist von einer kontinuierlichen Glukose­ zufuhr abhängig

Klinik Die Symptome bei Hypoglykämien sind unspezifisch und können in durch die sympathisch-neurale Reaktion verursachte neurogene (autonome) und neuroglukopene [28] (durch Glukosemangel des ZNS) Symptome eingeteilt werden [28]. Autonome Symptome: Palpitationen, Tremor, Unruhe, Angst, starkes Schwitzen, Heißhunger, Parästhesien. Neuroglukopene Symptome: Schwäche, Müdigkeit, Verwirrung, ungewöhnliches Verhalten, bei niedrigen Glukosekonzentrationen Anfälle, fokale neurologische Ausfälle bis hin zum Koma [30]. Die Symptome sind individuell unterschiedlich stark ausgeprägt und werden von den Patienten aufgrund ihrer Vorerfahrungen meist wieder erkannt [31] bzw. von den Angehörigen beschrieben. Bei gesunden Personen können komatöse Zustandsbilder bei Blutzuckerwerten unter 40–50 mg/dl auftreten. Bei schlecht eingestellten Diabetikern liegt diese Grenze (durch Verminderung der Glukosetransporter an den Astrozyten) oft deutlich höher.

Diagnostik Die Untergrenze der normalen Nüchternglukose liegt bei 70 mg/dL. Hypoglykämiesymptome treten meist erst bei 50–55 mg/dL auf, bei schlecht eingestelltem Diabetes bei deutlich höheren, bei häufigen Hypoglykämien (z.B. intensivierte Insulintherapie oder Insulinome) aber deutlich niedrigeren Glukosekonzentrationen [32, 33]. Für Nicht-Diabetiker gelten für die Hypoglykämie-Diagnostik die Erfüllung der Whipple Trias, d.h. eine niedrige Blutglukose allein ist zur Diagnose nicht ausreichend. • • •

Hypoglykämiesymptome Erniedrigte Glukose Nach Glukosezufuhr Sistieren der Beschwerden

Zusätzlich ist die Bestimmung von Insulin, Proinsulin und C-Peptid zum Zeitpunkt der Hypoglykämie wichtig zur Differentialdiagnostik (insulinabhängige Hypoglykämie vs. nicht insulinabhängig). Im Notfall steht allerdings die rasche Therapie im Vordergrund, in der Folge kann die Hypoglykämieursache, sofern nicht aus Anamnese bzw. Status offensichtlich (z.B. schwere Lebererkrankung, terminale Niereninsuffizienz, bestimmte Medikamente wie ACE-Hemmer, Alkohol, Sepsis, siehe Tabelle 3) durch einen stationären standardisierten Hungerversuch abgeklärt werden [27]. Die Präanalytik der Blutglukosebestimmung hat ihre Tücken: 1. die Verwendung von Blutzuckermessgeräten für Diabetiker ist für die Hypoglykämiediagnostik von Nichtdiabetikern nur sehr bedingt (Notfall!) geeignet, gefordert sind Präzisionsmessungen (typisches Beispiel: ein Angehöriger eines Diabetikers fühlt sich schlecht und misst den Blutzucker mit dem Ergebnis 50 mg/dL – im angelsächsischen Sprachraum auch „glucose meter hypoglycaemia“ genannt) [34]. Bei gestörter Mikrozirkulation ist auch eine Fingerstich-Blut-Pseudohypoglykämie möglich [35]. 2. in den verwendeten Röhrchen müssen Glykolyseinhibitoren (z.B. Fluorid) enthalten sein, sonst kann es durch in vitro Glykolyse in Blutzellen zur Pseudo­ hypoglykämie im venösen Vollblut kommen [35].

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Therapie Wird die Hypoglykämie durch die Messung des Blutzuckerspiegels bestätigt so folgt unverzüglich die Therapie: 1. Beseitigung der Ursachen – Entfernen einer Insulinpumpe. 2. Zufuhr von Glukose bei leichter Hypoglykämie (Patient ist bewusstseinsklar): Orale Glukosegabe: Leichte Hypoglykämien können durch orale Kohlenhydrat – bzw. Glukosezufuhr vom Patienten selbst gemanagt werden. Es wird eine Glukosedosis von 20 g bzw. 2 BE empfohlen [36]. Bei Fortbestehen der Symptome kann die Glukosezufuhr wiederholt werden. Da die glykämische Antwort auf die orale Glukose < 2 Stunden anhält, ist zusätzlich ein kleiner Snack z.B. Brot nach der Glukosezufuhr empfohlen („schnelle und langsame BE“). 3. Zufuhr von Glukose bei schwerer Hypoglykämie (Patient ist bewusstseinsgetrübt): Bei schwerer Hypoglykämie mit Bewusstlosigkeit bzw. wenn der Patient keine Kohlenhydrate aufnehmen kann gibt man rasch 100 ml 33% Glukoselösung (enthält 33 g Glukose, d.h. weniger als 3 BE), bis der Pat. wieder ansprechbar ist. Meist wacht der Patient vor Ende der Infusion auf. Je nach Auslöser (langwirksames Insulin, Sulfonylharnstoff) muss anschließend gegessen/weiter infundiert werden (auf 5–10% Glukose kontinuierlich umsteigen). Nachbeobachtungen sind obligat (regelmäßige Blutglukosekontrollen, Monitoring). Wie bei allen Bewusstlosen ist das Einflößen von Nahrung zu unterlassen. Durch geschulte Angehörige kann Glukagon 1 mg (GlukaGenHypokit®) als erste Hilfe intramuskulär (Oberschenkel) alle 2 Stunden verabreicht werden, gegebenenfalls auch parenteral. Die Wirkung setzt nach 10–15 Minuten ein, ist aber recht kurz, führt häufig zu Nausea, und ist nur bei nicht entleertem Leberglykogenspeicher (z.B. nach Zechgelage oder intensivem Sport) möglich. Die Anwendung ist vor allem bei Typ I Diabetikern sinnvoll.

Thyreotoxische Krise bei schwerer Hyperthyreose Definition Hyperthyreose (von Φυρεος der Schild) bezeichnet den Zustand der Hormonüberproduktion durch die Schilddrüse. Eine erhöhte Konzentration von Schilddrüsenhormonen an sich wird Thyreotoxikose (von τοξικον das (Pfeil)Gift) genannt. Eine Thyreotoxische Krise ist die massivste Manifestation einer Thyreotoxikose und geht mit einer exzessiven Freisetzung von Schilddrüsenhormonen einher [37]. Die Mortalität liegt zwischen 10–20% [38].

Epidemiologie Vor der Verfügbarkeit von thyreostatischen Medikamenten waren thyreotoxische Krisen (die meist tödlich endeten) bei Schilddrüsenoperationen nicht selten. Durch heutige Therapie- und Diagnosemöglichkeiten sind diese Komplikationen selten geworden, die Prognose hat sich gebessert. Selbst bei stationären Patienten, die aufgrund einer Hyperthyreose aufgenommen wurden, liegt nur in 1–2% der Fälle eine Thyreotoxische Krise vor [39]. Frauen (meist ältere) sind drei bis fünfmal so häufig betroffen [37]. Niedriger sozioökonomischer Status und Incompliance sowie Komorbiditäten begünstigen das Auftreten [40].

Ursachen und Auslöser Bei undiagnostizierten und untherapierten Hyperthyreosen können verschiedenste endo- und exogene Auslöser die Katecholaminsensibilität steigern und so die Krise auslösen (Tabelle 4, nach Karger et al.) [37].

Pathophysiologie 30% des Grundumsatzes werden von den Schilddrüsenhormonen gesteuert [41]. Aufgrund einer erhöhten basalen Thermogenese überwiegt die Wärmeproduktion durch Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung der Wärmeabstrahlung. Dies kann bis zur Hyperpyrexie (Fieber bis über 41 Grad Celsius) führen. Schilddrüsenhormone regulieren nicht nur den Grundumsatz, sondern auch die Substratanlieferung, d.h. sie steigern die Durchblutung durch Vasodilatation und Erhöhung des Herzminutenvolumens [42].

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Endokrinologische Notfälle Tabelle 4 Thyreotoxische Krise Exogener Auslöser

Endogener Auslöser

Infektion

Stoffwechselentgleisung ¾¾diabetische Ketoazidose ¾¾Hypoglykämie

Jodexposition ¾¾Röntgen-Kontrastmittel ¾¾Desinfektinsmittel ¾¾Amiodaron ¾¾exzessive Aufnahme jodhaltiger Nahrungsmittel

Akutes (kardio-)vaskuläres Ereignis ¾¾dekompensierte Herzinsuffizienz ¾¾Lungenembolie ¾¾akute zerebrale Ischämie ¾¾Mesenterialinfarkt

Abruptes Absetzen von Thyreostatika

Schwangerschaft, Entbindung und Post-partal Periode

Chirurgie (thyreoidal und nicht-thyreoidal)

Emotionaler Stress

Radiojodtherapie

Manie

Akutes Trauma (auch weniger schwer)

In Folge der Mobilisierung von Fett- und Glykogenreserven sowie der erhöhten Glukoseresorption im Darm entwickelt sich meist eine gestörte Glukosetoleranz bzw. eine Hyperglykämie.

Klinik Bei der Hyperthyreose stehen Hitzeintoleranz, vermehrtes Schwitzen, Reizbarkeit und innere Unruhe im Vordergrund, während bei der Thyreotoxischen Krise aufgrund des schweren Hypermetabolismus eine systemische Dekompensation die Folge ist. Die Symptome können innerhalb von Stunden oder von Tagen auftreten.

Die Diagnose der thyreotoxischen Krise erfolgt primär klinisch!

Kardiovaskulär Durch den massiven T3 Effekt sind extreme Sinustachykardien mit Frequenzen häufig über 150/min, Vorhofflimmern oder supraventrikuläre Tachykardien typisch [42]. Auch bei normaler Linksventrikelfunktion kann es durch das massiv gesteigerte Herzminutenvolumen zum hyperdynamen Herzversagen („high output heart failure“) kommen [43]; bei vorbestehender Insuffizienz zum kardiogenen Schock. Durch den massiv gesteigerten O2-Bedarf können Ischämien bei vorgeschädigten Koronarien, aber auch durch Koronarspasmen bei blanden Gefäßen auftreten und dies sogar bei bei neonataler Hyperthyreose.

Gastrointestinal Die bei Hyperthyreose häufigen Gewichtsabnahmen und erhöhten Stuhlfrequenzen verstärken sich meist zu schweren Diarrhoen, mit Übelkeit und Erbrechen. Gelegentlich zeigen sich abdominelle Beschwerden (DD: akutes Abdomen). Transaminasenerhöhungen und ein milder Ikterus (durch relative Hypoxie der Hepatozyten) sind häufig, es kann aber auch zum akuten Leberversagen kommen.

Zentrales Nervensystem Fieber bis über 41° C ist ein typisches Symptom der thyreotoxischen Krise. Bei der Hyperthyreose besteht eine innere Unruhe und Reizbarkeit, die bei der Krise mit starker Agitiertheit, Delir und Anfällen schwere Ausmaße annehmen kann. Im fortgeschrittenen Verlauf können Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma auftreten. Die thyreotoxische Krise kann nach Hermann in 3 Stadien eingeteilt werden [44] (Tabelle 5).

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Evelyne Wohlschläger-Krenn, Anton Luger und Alois Gessl Tabelle 5 Einteilung der Thyreotoxischen Krise nach Hermann [44] Stadium I

Stadium II

Stadium III

Tachykardie > 150/min, Herzrhythmusstörungen, Hypertonie, Hyperthermie (≥ 37,5 °C), hochrotes Gesicht, profuse Durchfälle, Dehydratation, Adynamie, Muskelschwäche, Tremor, Unruhe, Agitiertheit

Symptome des Stadium I und Bewusstseinsstörungen

Koma

Stadien I, II und III

(Verwirrtheit, Desorientiertheit, Psychose, Stupor, Somnolenz)

a) < 50 Jahre b) > 50 Jahre

Diagnostik

Die Schilddrüsenbefunde allein erlauben keine Unterscheidung zwischen Hyperthyreose und thyreotoxischer Krise

Die Diagnostik erfolgt vor allem klinisch und – wenn möglich – anamnestisch, da sich in der Labordiagnostik unter Umständen kein eindeutiger Unterschied zu einer unkomplizierten Hyperthyreose findet. Das TSH ist supprimiert, freies T3 und T4 sind erhöht. Zu beachten ist, dass das Gesamt-T4 weiter im Normbereich liegen kann. TSH-Rezeptor-Autoantikörper und meist niedrig-titrige Thyreoperoxidase-Autoantikörper (anti-TPO-AK) zeigen mit hoher Spezifität eine Autoimmun-Hyperthyreose (Morbus Basedow) an. Wird als Ursache eine vermehrte Jodbelastung vermutet, so kann der Jodgehalt des Urins bestimmt werden [44], (Jodkontaminationen gehen Krisen häufig einige Wochen voran) [25]. Eine Erhöhung von fT3 und fT4 ohne Erniedrigung des basalen TSH-Spiegels findet sich typischerweise bei einer zentralen Hyperthyreose durch ein TSH-produzierendes Hypophysenadenom. Labordiagnostisch zeigt sich durch den massiv gesteigerten Knochenumbau meist eine Hyperkalziämie. Typischerweise sind die Cortisolwerte erhöht; bei normalem Cortisol könnte eine Insuffizienz vorliegen. Um Abzuschätzen ob eine thyreotoxischen Krise vorliegt hat sich der klinische Score nach Burch und Wartofsky bewährt [45] (Tabelle 6).

Therapie Jede Therapieverzögerung erhöht die Mortalität. Falls sich kein Ansprechen auf die medikamentöse Therapie zeigt, besteht die Indikation zur Thyroidektomie. Eine intensivmedizinische Betreuung muss gewährleistet sein. Zusätzlich zur Behandlung der Hyperthyreose sind supportive Maßnahmen und eine Behandlung der auslösenden Erkrankung erforderlich

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Supportive Maßnahmen reduzieren Energie- und O2-Verbrauch bzw. führen diese zu (Tabelle 7) [45]. Salicylate (Aspirin) z.B. zur Fiebersenkung sind zu vermeiden, da dadurch die Schilddrüsenhormone aus ihrer Eiweißbindung verdrängt werden. Zur Kontrolle der adrenergen Symptome und damit auch Entlastung des HerzKreislaufsystems haben sich – wie bei der blanden Hyperthyreose – Betablocker bewährt, die entsprechend zu dosieren sind (Tabelle 8) [29, 37, 46, 47]. Eine Herz-Kreislaufentlastung mittels β-Blocker, ev. Digitalis und Diuretika ist möglich [29, 37, 46]. Falls für β-Blocker eine Kontraindikation besteht, können auch Kalziumkanalblocker verwendet werden. In der spezifischen Therapie gibt es verschiedene Ansatzpunkte. Einerseits besteht die Möglichkeit die Hormonsynthese oder die Hormonsekretion zu hemmen, andererseits kann die extrathyroidale Konversion von T4 zu T3 inhibiert werden [45]. Wenn diese medikamentöse Therapie nicht wirksam ist, kann eine Hormonelimination über die Plasmapherese oder die Holzkohleplasmaperfusion erfolgen (auch durch Cholestyramin). In den meisten Fällen ist nach Stabilisierung des Patienten eine Thyreoidektomie erforderlich, in seltenen Fällen kann auch eine Radiojodtherapie im Intervall erfolgen, um ein Rezidiv zu vermeiden.

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Endokrinologische Notfälle Tabelle 6 Score nach Burch und Wartofsky: Thyreotoxische Krise sehr wahrscheinlich größer/ gleich 45 Punkte, anzunehmen 25–44 Punkte, unwahrscheinlich < 25 Punkte. Wenn keine pathologischen Auffälligkeiten bestehen sind jeweils 0 Punkte zu vergeben Thermodysregulation (Körpertemperatur oral in °C) 37,2–37,7 37,8–38,3 38,4–38,9 39,0–39,5 39,6–40,1 ≥ 40,2

5 10 15 20 25 30

Gastrointestinal-hepatische Dysfunktionen moderat (Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, abdominale Schmerzen) bedrohlich (ungeklärter Ikerus)

10 20

ZNS-Dysfunktion mild (Agitation) moderat (Delirium, Psychose, exreme Lethargie) bedrohlich (Krämpfe, Koma)

10 20 30

Tachykardie (Schläge/Minute) 99–109 110–119 120–129 130–139 > 140

5 10 15 20 25

Herzinsuffizienz Mild (Knöchelödeme)

5

Moderat (feuchte Rasselgeräusche bds.)

10

Bedrohlich (Lungenödem)

15

Vorhofflimmern nein ja

0 10

Auslöser eruierbar nein ja

0 10

Tabelle 7 Supportive Maßnahmen bei Thyreotoxischer Krise Bettruhe Milde Sedierung (z.B. Midazolam, Diazepam); Ziel: Ramsay-Scale Level 2: „Patient awake, cooperative, orientated and tranquil“ Flüssigkeits- und Elektrolytersatz (1,8–3,0 ml/kg KG/h) Hochkalorische Ernährung (ca. 3000–4000 kcal/Tag), insb. Glukose, Gabe von Vitaminen, 2 g Aminosäuren/kg KG/Tag O2 -Insufflation Herz-Kreislauf Entlastung (β-Blocker, ggf. Digitalis, Diuretika) Kühlung: Eis, Ventilator, kein Aspirin Thromboembolieprophylaxe Breitbandantibiotikum

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Evelyne Wohlschläger-Krenn, Anton Luger und Alois Gessl Tabelle 8 Dosierung der Betablocker, kontrollieren die Symptome durch ↑ andrenergen Tonus. Vorsicht bei Herzinsuffizienz oder KI gegen β-Blocker Wirkstoff

Dosis/Zeiteineinheit

Propranolol

p. o. 80–120 mg, 6-stdl. (Magensonde), i.v. 4–12 mg/d, Start mit 1 mg/h bis adäquate Blockade)

Atenolol

25–100 mg, 12-stdl. p. o.

Esmolol

Einleitung 500 μg/kg über 1 min, dann Erhaltung mit 50–200 μg/kg/min Brevibloc 100 mg/10 ml-Infusionslösung®

Tabelle 9 Hemmung der Hormonsynthese: Thyreostatikadosierung. Tropylthiouracil blockiert zusätzlich die Konversion von T4 nach T3, hat aber kürzere Halbwertszeit, Thiamazol wirkt schneller [37] Wirkstoff

Dosis/Zeiteineinheit

Thiamazol

40–80 mg, 8-stdl. i.v. (max. 320 mg/d) Thiamazol „Sandoz“ 40 mg Ampullen® 20–25 mg 6–8-stdl. p. o. – Magensonde

Propylthiouracil

150–300 mg, 6-stdl. p. o.

Na+-Perchlorat

400–600 mg, 8-stdl. p. o. Irenat® 1 ml ~ 21 gtt = 300 mg

Tabelle 10 Dosierung der Hemmer der Hormonfreisetzung [37, 48] Wirkstoff

Dosis/Zeiteineinheit

Kaliumjodid („SSKI“)

100 mg, 12-stdl. p. o. 5 gtt 6-stdl.

Lugol’sche Lösung

600–800 mg/Tag p. o. 10 gtt 8-stdl.

Lithiumkarbonat

300 mg, 6-stdl. p. o.

• Hemmung der Hormonsynthese (Tabelle 9) [37] Thyreostatika blockieren die Synthese neuer Schilddrüsenhormone, beeinflussen die zirkulierenden oder in der Drüse bereits gespeicherten Hormone aber nicht. • Hemmung der Hormonsekretion (Tabelle 10) [37, 48] Die paradoxe Gabe von Jod wirkt über den Wolff-Chaikoff-Effekt eine (passagere) Hemmung der Hormonfreisetzung aus der Schilddrüse (z.B. vor geplanter Operation). Die Jodgabe sollte dabei mindestens eine Stunde nach Thyreostatikagabe erfolgen [48]. • Hemmung der T4 zu T3-Konversion (Tabelle 11) [28, 37, 44] Zur Konversionhemmung (T4 → T3) werden primär Glukokortikoide eingesetzt, zusätzlich beeinflussen sie den Autoimmunprozess bei Morbus Basedow und behandeln eine absolute oder relative Nebenierenrindeninsuffizienz, die durch den massiv beschleunigten Cortisolstoffwechsel [49] und die schwere Erkrankung nicht unwahrscheinlich ist.

Myxödem-Koma bei schwerer Hypothyreose Definition „A form of decompensated hypothyroidism in which a precipitating illness or event intervenes to produce dysfunctional cardiovascular and central nervous systems, which if not rapidly reversed, may lead to a fatal outcome“ [50].

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Tabelle 11 Dosierung der Glukokortikoide, T4 → T3-Konversionshemmung [28, 37, 44] Wirkstoff

Dosis/Zeiteineinheit

Hydrocortison

100 mg, 3 x/Tag oral oder i.v.

Dexamethason

2 mg, 6-stdl. oral oder i.v.

Prednisolon

1 mg/KG KG i.v. pro Tag

Myxödem: (von υ’ξα = Schleim; óíδηα Schwellung) Hypothyreose-induzierte Haut und Weichteilschwellung vor allem an Händen, Füßen und periorbitalem Gewebe. Myxödemkoma: im engeren Sinn schwere Hypothyreose mit schwerster Bewusstseinseinschränkung, allerdings meist allgemein für die schwerste Form einer Hypothyreoseform verwendet, bei der die Patienten allerdings eben häufig nicht komatös und haben auch oft kein Myxödem [51].

Patienten mit Myxödem­ koma sind häufig ältere Frauen die im Winter auffällig werden

Epidemiologie Das Myxödemkoma tritt sehr selten auf (weltweit 300 publizierte Fälle) [51, 52]. Nur etwa 5% der Bevölkerung haben eine relevante Hypothyreose (häufiger Frauen im höheren Lebensalter [53]) mit TSH-Werten über 6 (Normbereich 0,44–3,77 µU/ml) [54, 55]. Aus diesem Pool rekrutiert sich der Großteil der Patienten [51].

Patienten mit Myxödem­ koma haben meist eine primäre Hypothyreose [1]

Ursachen Oft wird ein schwerer hypothyreoter Zustand durch eine Kältexposition (Hypothermie!) ausgelöst, daher ist das Myxödemkoma häufiger in den Wintermonaten zu beobachten [52]. Auslösende Faktoren sind akute medizinische Erkrankungen wie Infektionen, Metabolische Störungen (z.B. Hyponatriämie, Hypoglykämie, Hyperkalziämie, Azidose, Hypoxämie und Hyperkapnie), Trauma, Kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Insult, Myokardinfarkt, Pulmonalembolie) oder auch Medikamente (z.B. Amiodaron, Lithium, β-Blocker). Auch eine relative Überdosierung von Medikamenten (z.B. Hypnotika, Narkotika, Analgetika) kann durch den reduzierten Medikamentenmetabolismus (u.a. durch CO2 Narkose) ein Myxödemkoma auslösen [56, 57].

Häufig ist das intravasale Volumen vermindert, das Gesamtkörperwasser aber massiv erhöht

Häufigste zugrundeliegende Ursachen 1. Nicht diagnostizierte Hypothyreose bei St. p. Bestrahlung oder Schilddrüsenoperation 2. Monatelanges selbständiges Absetzen der Substitutionstherapie 3. Iatrogen (z.B. Absetzen der T4-Therapie für die ablative J131 Therapie bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen)

Pathophysiologie (Abb. 2) Aufgrund einer Abnahme des T4 und damit auch des intrazellulären T3 kommt es zu einer verminderten Thermogenese und Hypothermie. Der Grad der Hypothermie korreliert mit der Prognose (besonders bei Körpertemperatur < 32° C). Durch ein vermindertes Ansprechen auf Hyperkapnie und Hypoxie sowie Schwäche der Atemmuskulatur, Makroglossie, Larynxödeme und häufig Pleuraergüssen kommt es zu einer zunehmenden respiratorischen Insuffizienz mit CO2 Narkose, zerebraler Hypoxie und u.U. zum Tod. Kardiovaskulär kommt es durch die verminderte Aktivierung des RAAS Systems zu einer Abnahme des intravasalen Volumens. Die verminderte Vorlast und der fehlende T3-Effekt führen zur Abnahme der Herzfrequenz und Kontraktilität. Hieraus resultiert ein vermindertes Herzminutenvolumen [42]. Als Folge können eine Hypotonie, eine Abnahme der GFR und letztlich ein kardiogener Schock entstehen. Schwere Formen können aber auch mit erhöhter Gefäßpermeabilität, erhöhter Wasserretention und gehäuften pleuralen und perikardialen Ergüssen einhergehen. Durch

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Häufig zur Diagnose führt die oft schwere (< 27o Celsius) Hypothermie

Besonders bei älteren Frauen mit Bewußtseinseinschränkung sollte auch an ein Myxödemkoma gedacht werden

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Myxödemkoma Pathophysiologie T4 intrazelluläres T3

ZNS

Thermogenese

Kardiovaskulär Inotropie Chronotropie

Hypothermie Sensitivität auf Hyperkapnie und Hypoxie

Veränderte Bewußtseinslage

Flüssigkeitsbilanz

Cardiac output Vasokonstriktion

Respiratorische Insuffizienz

Blutvolumen

zerebrale Hypoxie

RR Schock

Gefäßpermeabilität Wasserretention

Ergüsse Na+

KOMA

Abb. 2

die verminderte Fähigkeit freies Wasser auszuscheiden und die möglicherweise erhöhte ADH Ausschüttung kann eine schwere Hyponatriämie entstehen, die zur Bewusstseinstrübung beiträgt.

Klinik Der Beginn des Myxödem Komas ist zumeist schleichend und die Symptome initial und sehr lange unspezifisch und variabel. Oft zeigen sich die Charakteristika einer schweren Hypothyreose wie trockene blasse Haut, Haarausfall, heisere Stimme, Makroglossie, periorbitale Ödeme und Ödeme an Händen und Füssen, verlangsamte tiefe Sehnenereflexe und Bewußtseinsveränderungen [52]. Das typische Myxödem fehlt aber sehr häufig. Die Patienten klagen über Müdigkeit, Adynamie, kognitive Störungen, Depression, Kälteempfindlichkeit, vermindertes Schwitzen, Obstipation. Im späteren Verlauf kommt es zu einer abgeflachten Atmung bis respiratorischen Insuffizienz, Hypothermie, Bradykardien, Muskelschwäche und häufig (25%) epileptischen Anfällen. Die Lethargie steigert sich über Stupor schließlich zum Koma [56].

Diagnostik Die Diagnosestellung gestaltet sich schwierig, da die Erkrankung extrem selten ist [52] und sich nur langsam entwickelt. Aufgrund der variablen Symptomatik und den fehlenden Weichteilschwellungen erfolgt die Erstdiagnose oft verspätet. Aufgrund der hohen Mortalität von 30–60% ist allerdings ein früher Therapiestart lebensrettend [58]. Wichtig ist auf 3 Kardinalzeichen des Myxödemkoma zu achten [52, 58]: 1. Bewusstseinseinschränkung durch verminderte regionale zerebrale Durchblutung/CO2 Narkose/Hyponatriämie [58] 2. Hypothermie durch gestörte Thermoregulation 3. Konkomitante auslösende Erkrankungen oder ein akutes medizinisches Ereignis. Immer führt ein Ereignis zur Dekompensation der Hypothyreose. Eine Hypothyreose per se führt nicht zum Myödemkoma [57].

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Labordiagnostik Das TSH ist zumeist stark erhöht (> 80 µE/mL) und (f)T3 und (f)T4) stark vermindert. Bei Komorbititäten kann das TSH durch ein begleitendes „Nonthyroid Illness Syndrom“ (im konkreten Fall besser „hypothyroid sick syndrome“) [60] paradox niedrig sein bzw. das (f)T4 im Normbereich und T3 nicht mehr nachweisbar [61]. Die vermehrte Reabsorption freien Wassers im proximalen Tubulus (Verdünnungseffekt) führt zu einer hypoosmolaren Hyponatriämie [62] und normozytären Anämie, die durch eine verminderte Erythropoetinproduktion verstärkt wird. Das Kreatinin ist (parallel zur verminderten GFR) oft erhöht ebenso wie die CK [63, 64].

Therapie (Tabelle 12) Hypothermie Falls erforderlich kann zentral minimal invasiv aufgewärmt werden (Atemwege mit auf 40° C aufgewärmter und befeuchteter Atemluft, intravenöse Infusionen auf 40–45° aufgewärmt). Regelmäßige Blutglukosekontrollen sind erforderlich, da bei hypothermen Individuen die Glykogenspeicher meist aufgebraucht sind und die Hypoglykämiesymptome durch die Hypothermie maskiert sind [1, 56].

Hypotonie Parallel zum (externen) Aufwärmen werden Infusionslösungen (z.B. 0,9% NaCl bei Hyponatriämie) verabreicht. Vasopressoren werden häufig benötigt wenn die Hypotonie auf Volumengabe nicht anspricht, allerdings sind die peripheren Gefäße vieler hypothermer Patienten bereits maximal kontrahiert. Weiters ist zur Kreislaufstabilisierung – v.a. bei Verdacht auf koexistente primäre oder sekundäre Nebeniereninsuffizienz – eine hochdosierte Gabe von Hydrocortison (100 mg alle 8 Stunden) gebräuchlich [57].

Hyponatriämie Die Therapie bei Hyponatriämie hängt einerseits von der Schwere, andererseits der Entwicklungsgeschwindigkeit ab. Bei leichter Hyponatriämie und normotoner Eu- oder Hypervolämie kann Levothyroxingabe und ggf. Flüssigkeitsrestriktion ausreichen. Hypotensive Patienten benötigen Volumenexpansion mit 0,9% NaCl und häufigen Na+ Kontrollen, um die Na+ Konzentration nur ganz langsam anzuheben [66]. Bei schweren Hyponatriämien (Na+ < 110 mmol/L) bzw. beim symptomatischen Patient wird 3%ige NaCl Lösung zur langsamen Anhebung Natriumspiegels verwendet [67, 66].

Schilddrüsenhormonzufuhr Es liegen derzeit keine kontrollierten Studien zur Dosierung von Levothyroxin (T4) vor. Eine initiale Dosis von 250 µg Levothyroxin parenteral über 1–3 Tage (alternativ 500 µg einmalig, dann 100 µg/Tag) mit anschließender täglichen Verabreichung Tabelle 12 Management des Myxödemkomas Initialtherapie supportiv Aufwärmen (passiv extern) Cave: periphere Vasodilatation mit Hypotonie Atmungs- (meist 24–48 h) und Blutdruckunterstützung (meist low-output Versagen); Pressoren ohne T4 wenig wirksam Hydrocortone 100 mg initial alle 8 Stunden i.v. Levothyroxin (T4): es gibt KEINE kontrollierten Studien! 250 µg intravenös für 1–3 Tage dann 100 µg (oder frühere Dosis) p.o. bzw. i.v. po ag Liothyronin (T3): ≥ 25 µg i.v. höheres Risiko für kardiale Ereignisse [64] 12,5 µg 3 x/Tag für 3 Tage

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Evelyne Wohlschläger-Krenn, Anton Luger und Alois Gessl von 100 µg per os oder parenteral hat bis dato die besten Therapieergebnisse erzielt. Zu beachten gilt, dass kardiale Arrythmien und Ischämien auftreten können, diese sind daher schon allein bei vorliegendem Verdacht zu behandeln. Bei Gabe von Liothyronoin (T3) sollten keine Boli größer als 25 µg erfolgen, da das Risiko für kardiale Komplikationen bei höheren Dosen ansteigt [65]. Eine Verab­reichung von 3-mal täglich 12,5 µg/d über drei oder mehr Tage hinweg hat sich bewährt.

Hyperkalziämische Krise Definition Als hyperkalzämische Krise bezeichnet man ein akut lebensbedrohliches Krankheitsbild, das auf dem Boden einer (dekompensierten) Hyperkalzämie entsteht und typischerweise bei Calciumwerten > 3,5 mmol/l auftritt (Abb. 3 Spektrum der Hyperkalziämie).

Epidemiologie Bei unter 18-jährigen dürfen hyperkalziämische Krisen häufiger auftreten [68]. In diesem Lebensalter sollte unbedingt eine multiple endokrine Neoplasie Typ 1 ausgeschlossen werden. 65% aller im Spital diagnostizierten Hyperkalzämien werden durch Malignome verursacht und bis zu 10–30% aller Krebspatienten sind von einer Hyperkalziämie betroffen [69]. Mamma- und Bronchialkarzinome sind für ~ 50% der Tumorhyperkalziämien verantwortlich [70]. Seltener findet man als Ursache Myelome, Nierenzellkarzinome sowie gynäkologische oder Kopf-Hals-Tumore. Die Tumorhyperkalziämie ist vermutlich durch den breiteren Einsatz von Bishosphonaten in den letzten Jahren rückläufig.

Pathophysiologie (Abb. 4) Die Kalziumhomöostase entwickelte sich als äußerst stabiles System um in den Landtieren den Kalziumgehalt wie im Urmeer aufrecht zu erhalten [71]. Eine Hyperkalziämie ensteht wenn die Kontrollmechanismen der Kalziumhomöostase nicht verhindern können, dass durch enterale Aufnahme/Knochenresorption mehr Kalzium in die Blutbahn kommt als durch renale Kalziumausscheidung u/o Knochenaufbau entzogen wird. Die Hyperkalziämie beim primären Hyperparathyreoidismus entwickelt sich durch inadäquate PTH Auschüttung und Osteoklastenstimulation mit Abbau der Knochensubstanz. Nierensteine entstehen aufgrund einer vermehrten Kalzium-Ausscheidung im Harn. Daneben findet sich eine Vielzahl weiterer, zum Teil unspezifischer Symp­tome. Die Tumorhyperkalziämie entsteht ebenfalls durch osteoklastische Knochenresorption, in 80% durch paraneoplastische Produktion von PTHrP [70, 72], seltener durch Zytokinfreisetzung (IL1α, 1β, 6) bzw. TRANCE (TNF-related activation-induced cytokine) beim Multiplen Myelom [72].

Hyperkalziämiespektrum Gesamtkalzium (mmol/l) 2

2,5

3

3,5

4 Hyperkalziämische Krise

Mittelschwere Hyperkalziämie Milde Hyperkalziämie

Normokalziämie

ab 3,5 mmol/laggressive intervention (Notfall!!)

Abb. 3

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Tabelle 13 Ursachen der Hyperkalziämie (Tabelle 12) nach Büttner et al. [73] Vermehrte enterale Kalziumaufnahme Gesteigerte Kalziumzufuhr Milch-Alkali-Syndrom Hypervitaminosis D Hohe Zufuhr von Vitamin D/Vitamin-D-Metaboliten Chronische granulamatöse Erkrankungen, z.B. Sarkoidose Maligne Lymphome Akromegalie Vermehrte Knochenresorption Hyperparathyreoidismus Primär Tertiär Maligne Neoplasien, insbesondere Bronchuskarzinom Mammakarzinom Nierenzellkarzinom Prostatakarzinom Myelom Sonstige Ursachen Hyperthyreose Immobilisation Sonstige (z.B. M. Paget, Hypervitaminosis A) Chronische Lithiumeinnahme Thiaziddiuretika NNR-Insuffizienz Familiäre hypokalziurische Hyperkalziämie Phäochromozytom Theophyllinintoxikation Rhabdomyolyse

Ursachen (Tabelle 13) Die Hyperkalziämische Krise ist am häufigsten die Folge eines primären Hyperparathyroidismus bei Adenomen, Karzinomen bzw. Hyperplasien der Nebenschilddrüsen. Da eine Bestimmung des Serum-Kalziums häufig im Rahmen einer RoutineBlutuntersuchung erfolgt, wird die Diagnose meist in einem frühen, asymptomatischen Stadium gestellt [74]. Die im stationären Bereich häufigere Tumorhyperkalziämie hat eine schlechte Prognose, 80% der Patienten sterben innerhalb eines Jahres [66, 70, 72]. Weitere Ursachen sind die Sarkoidose, Morbus Paget und chronische Immobilisation bzw. die Folge einer medikamentösen Therapie (Vitamin D-Präparate, Thiazide, Lithium, Vitamin A), endokrine Störungen wie Hyperthyreose, Phäochromozytom und das Milch-Alkali Syndrom, das durch vermehrte Ca-CarbonatEinnahme wieder im Zunehmen ist.

Klinik Anamnestisch wird meist eine plötzlich einsetzende Schwäche und Apathie beschrieben, die bis zur Somnolenz und zum Koma führen kann. Die Hyperkalziämische Krise stellt daher eine der Differenzialdiagnosen des Komas unklarer Genese („CUO“) dar.

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Evelyne Wohlschläger-Krenn, Anton Luger und Alois Gessl

500 400

PTH bei Hyper- und Hypokalziämie Hypokalziämie

300 200 180

Serum-PTH (pg/ml)

160

Primä

rer HP

140

120

100

asympt. normal pHP

80

Primärer Hyperparathyreoidismus Hyperkalziämie bei Malignom Hypoparathyreoidismus

60

Normal (2,2–2,65 mmol/L) 40 20

Hypopara

Tumorhyperkalziämie

0 1,0 1,5

2,0

2,25

2,5

2,75

3,0

Serumkalzium (mmol/l)

3,25

3,5 3,75 4,0 4,25

Haden et al. Clin Endo 2000

Abb. 4

Initial zeigen sich jedoch sehr unspezifische Symptome („Hyperkalziämiesyndrom“) [71]: Gastrointestinal: Nausea und Emesis, Obstipation, Oberbauchschmerzen (tw. durch erhöhte Säuresekretion/Ulcus, Pankreatitis), Inappetenz. Renal: Polyurie („Diabetes hypercalciaemicus“), Nykturie und Polydipsie mit Hypokaliämie (nephrogener Diabetes insipidus bei Calciumkonzentrationen > 3,0 mmol/L) mit konsekutiver Exsikkose, die durch vermehrte Na+ und Ca2+ Rückresorption die Hyperkalziämie weiter verstärkt, im weiteren Verlauf (bei Calcium > 4,0 mmol/L) in Oligo- und Anurie übergehen [75]. Kardial: im EKG QTc-Verkürzung, in schweren Fällen „Osborn-Wellen“ am Ende des Kammerkomplexes, Rhythmusstörungen bis Kammerflimmern (Abb. 5 VT und Kammerflimmern bei hyperkalziämischer Krise), Hypertonie. Neuromuskulär: Kopfschmerzen, Muskelschwäche, Reflexabschwächung, Depressionen, Müdigkeit, Apathie bis Koma (bei Calcium > 4,0 mmol/L). Meist finden sich in der Vorgeschichte (bzw. im klinischen Status) Hinweise auf eine Sarkoidose oder ein Tumorleiden (N. mammae), eine Niereninsuffizienz und Nephrokalzinose, Nephrolithiasis oder Ulcusleiden (pHP). Die Patienten leiden an arterieller Hypertonie und Osteoporose [76].

Diagnostik Eine tumorbedingte Hyperkalziämie liegt dann vor wenn andere Ursachen nicht nachweisbar sind (z.B. erhöhtes PTH)

154

Da der primäre Hyperparathyreoidismus die häufigste Ursache einer hyperkalziämischen Krise darstellt, muss diese Diagnose daher immer bewiesen oder ausgeschlossen werden. Zunächst muss ein erhöhter Kalziumwert bestätigt und zusätzliche Bestimmungen (Parathormon, Albumin, Phosphat, Kalium, Kreatinin und ionisiertes Calcium) erfolgen. Kalzium liegt sowohl in gebundener Form (hauptsächlich an Albumin) als auch in freier (biologisch aktiver) Form vor, welches als ionisiertes Calcium bestimmt wird. Aus Albumin- und Calciumkonzentration sollte immer das Albumin-korrigierte Calcium berechnet werden (Formel 1), da die Bestimmung des

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Endokrinologische Notfälle Tabelle 14 Therapie der Hyperkalziämie abhängig vom Ausmaß Ca2+

Symptome

Therapie

Leicht (< 3 mmol/L)

Asymptomatisch oder leichte Symptome (Obstipation)

Nicht sofort; Allgemeinmaßnahmen!

Allgemeinmaßnahmen

Keine Thiazide, Li Th, ausreichende Bewegung, keine Bettruhe, ausreichende Hydrierung (6–8 Gläser H2O/Tag) gegen Nierensteine

Mittel (3–3,5 mmol/L)

Asymptomatisch oder leichte Symptome, chron. Ca

Nicht sofort; Allgemeinmaßnahmen!

 

Bei akutem Anstieg und eingetrübtem Sensorium

Aggressivere Th mit NaCl, Bisphosphonate

Schwer (> 3,5 mmol/L)

unabhängig

NaCl, Calcitonin Bisphosphonate HD/HF, OP, Cinacalcet

ionisierten Calciums gelegentlich unzuverlässig ist [77]. Bei der hyperkalziämischen Krise stellt sich die Differenzialdiagnose der familiären hypokalziurischen Hyperkalziämie (FHH) nicht, da bei dieser niemals Krisen beobachtet wurden. In der Notfallsituation kann eine – im Gegensatz zur PTH-Schnellbestimmung – meist überall rasch verfügbare Halssonographie durchgeführt werden. Der Nachweis einer meist großen und an typischer (dorsal der Schilddrüsenlappen) Stelle gelegenen echoarmen, wenig perfundierten Raumforderung kann den Verdacht auf eine parathyreotoxische Krise massiv erhärten. Eine Sestamibi-Szintigraphie (erlaubt den Nachweis auch ektop gelegener Drüsen) ist beim sonographischen Nachweise eines Nebenschilddrüsenadenoms nicht unbedingt erforderlich und nur beim stabilen Patienten eine Option. Liegt keine parathyreotoxische Krise vor, muss die Tumor-Hyperkalziämie durch Bildgebung bzw. Nachweis eines Myeloms bestätigt und symptomatisch und nach Möglichkeit auch der Grundkrankheit entsprechend therapiert werden [66].

Formel 1 Korrigiertes Calcium = gemessenes Ca (mmol/L) + ([44 – Albumin (g/L)] x 0,02)

Therapie (Tabelle 14, Abb. 3) Eine sofortige und aggressive Therapieeinleitung ist nur bei Calciumkonzentrationen > 3,5 mmol/L erforderlich, über 3 mmol/L wenn schwere Symptome bestehen (Tabelle Vorgehen bei Hyperkalziämie). Bei allen Patienten mit Hyperkalziämie ohne akute Therapieindikation sollten Thiazide – ebenso wie eine Lithiumtherapie – sofort abgesetzt werden. Allgemeinmaßnahmen wie das Beachten einer ausreichenden Trinkmenge und Mobilisation sollten beachtet werden. Eine forcierte Flüssigkeitssubstitution ist aufgrund der Exsikkose und zur Forcierung der Diurese die Basis jeder Therapie. Die Gabe von Schleifendiuretika ist, abgesehen zur symptomatischen Behandlung, allerdings nicht von Evidenz-basiertem Nutzen [78]. Ist bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion die Volumengabe limitiert, muss frühzeitig eine Hämodialyse – bzw. bei hämodynamisch instabilen Patienten eine Hämofiltration – gegen calciumfreies Dialysat bzw. Substituat erfolgen. Das medikamentöse Armatorium mit Wirkungsmechanismus, Wirkungseintritt und Wirkungs-

Digitalispräparate sind bei Hyperkalziämie kontraindiziert

Abb. 5

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Tabelle 15 Medikamentöse Optionen bei schwerer Hyperkalziämie Therapie

Mechanismus

Wirkung

Dauer

NaCl 0,9% 200–300, dann 100–150 ml/h

Normalisiert intravasales Volumen, erhöht Ca Ausscheidung

Stunden

Stunden

Schleifendiuretika

Hemmt Ca Resorption in Schleife

Stunden

Th Dauer

Calcitonin 12 stdl 4 E/kg/KG

Hemmt Knochenresorption (Osteoklastenreifung )

4–6 Std

48 Std Tachyphylaxie!

Bisphosphonate Aredia 30–90 mg i.v., Zometa 4 mg i.v.

Hemmt Knochenresorption (Osteoklastenfunktion )

24–72 Std

2–4 Wo

Glukokortikoide 25 mg Prednisolon

Intestinale Ca Absorption  1,25 (OH)2 Vit D-Produktion (MNC)

2–5 Tage

Tage bis Wochen

Calcimimetika Mimpara bis 360 mg

Ca Sensing Rezeptor Agonist

2–3 Tage

Th Dauer

Dialyse/HF

Dialysat mit niedrigem/ohne Ca

Stunden

Th Dauer

dauer ist der Tabelle 15 medikamentöse Optionen nach Ziegler [71] zu entnehmen. Bei primärem Hyperparathyroidismus steht das Entfernen von pathologischem Nebenschilddrüsengewebe im Vordergrund. Dies sollte bei schwerer Krise frühzeitig erfolgen, weshalb das Hinzuziehen eines endokrinen Chirurgen beim Management von Anfang an empfehlenswert ist [77]. Ein Abfallen des PTH-Wertes beim intraoperativen Monitoring um 50% gibt dem Chirurgen Gewissheit, dass der Eingriff (zumindest zunächst) erfolgreich war.

Akute primäre und sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (NNR Insuffizienz, Addison Krise und Hypophysäre Krise) Definition Nebenniereninsuffizienz bedeutet die verminderte Fähigkeit der Nebennierenrinde (NNR) adrenale Steroidhormone – entsprechend dem normalen physiologischen Bedarf – zu produzieren. Die akute NNR-Insuffizienz ist ein lebensbedrohliches Ereignis. Vor über 150 Jahren wurde diese, durch Salzverlust und Hyperpigmentation charakterisierte, Erkrankung erstmalig von Thomas Addison beschrieben [79].

Pathophysiologie Die wichtigsten NNR-Hormone sind Aldosteron und Cortisol. Aldosteron wird durch Aktivierung des Renin-Angiotensinsystems in Folge einer Hypovolämie/Hypotonie ausgeschüttet und sorgt für eine vermehrte Natrium (und damit H2O) Rückresorption und vermehrte K+ und H+ Ausscheidung in den distalen Tubulusabschnitten der Niere. Dadurch kommt es zu einer Vermehrung des Blutvolumens und einem Blutdruckanstieg. Cortisol wird durch zentrale Stimuli bei „Stress“ über ACTH ausgeschüttet und hilft u.a. bei der Energiemobilisierung (Glukosebereitstellung), beim Stress-Coping, Erhaltung des Gefäßtonus durch bessere Katecholamin- und Angiotensinwirkung. Cortisol verhindert entzündliche Aktivität und fördert die Wasserausscheidung durch tonische Inhibition der ADH Ausschüttung [80]. Sowohl beim Cortisol- als auch beim Aldosteronmangel tritt eine Hyponatriämie auf, beim Cortisolmangel durch H2O-Retention (hypotone Hyperhydratation = eu/hypervoläme Hyponatriämie), beim Aldosteronmangel durch Na+- und H2O-Verlust (hypotone Hypohydratation = hypovoläme Hyponatriämie). Nur beim Aldosteronmangel (primäre NNR-Insuffizienz) ist eine Hyperkaliämie zu erwarten, und nur hier kommt es (im Rahmen der vermehrten POMC und ACTH Ausschüttung) zur Hyperpigmentation. Durch den Cortisolmangel steigt das Hypoglykämierisiko. Man unterscheidet die primäre (Nebennieren erkrankt), die sekundäre (Störung der hypophysären ACTH-Ausschüttung) und tertiäre (Störung der hypothalamische CRH-

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Ausschüttung) NNR-Insuffizienz. Die meisten Krisen werden bei undiagnostizierter oder inadäquat behandelter bekannter primärer NNR-Insuffizienz (Addison Krise bei Morbus Addison), bzw. bei Patienten mit Steroidsubsitution und plötzlich erhöhtem Bedarf durch z.B. Infekte, Stress oder Operationen ausgelöst. Auch verminderte Resorption im Rahmen einer Gastroenteritis bzw. durch Erbrechen oder Weglassen der Therapie können die Krise auslösen. Durch die erhaltene Aldosteronsekretion ist die Hypophysäre Krise (sekundäre und tertiäre NNR-Insuffizienz) seltener.

Ursachen Mittlerweile sind in den Industrieländern 90% der primären NNR-Insuffizienz (M. Addison) durch eine Autoimmunadrenalitis verursacht [81], während früher Tuberkulose die Hauptursache für die primäre NNR-Insuffizienz darstellte [82]. Der M. Addison ist sehr selten (4–6 pro 100.000). Seltene Ursachen sind Nebennierenblutungen, Tumore, Infektionen wie HIV und CMV, Medikamente, sowie genetische Veranlagung (X-chromosomale Adrenoleukodystrophie). Eine NNR-Insuffizienz auf Basis einer Steroidsynthesestörung (AGS) wird meist im Kindesalter manifest. Die tertiären Formen der NNR Insuffizienz sind die häufigsten, sie entstehen meist durch Hemmung der CRH-Sekretion als Folge hochdosierter Steroidtherapie.

Klinik Die Diagnose des M. Addison wird häufig erst im Rahmen einer Addison Krise gestellt. Im Vordergrund der Addison Krise bei primärer NNR-Insuffizienz stehen die Volumsdepletion, die Hypotonie bis hin zum Schock, sowie Elektrolytstörungen (Hyperkaliämie in 65%, Hyponatriämie bei 90% [83]). Leider prädominieren oft unspezifischere Symptome durch den Cortisolmangel wie Leistungsschwäche, Adynamie, Fieber, Verwirrtheit bis Koma. Auch gastrointestinale Symptome wie Anorexie, Gewichtsverlust, Erbrechen, Übelkeit und abdominelle Schmerzen zählen zur Symptomatik, werden aber häufig als akutes Abdomen bzw. Peritonitis fehlgedeutet [76]. So wurden in einem Kollektiv von 90 Patienten nur die Hälfte aller Addison Krisen erkannt [84]. Die Cortisolkonzentrationen korrelieren mit der Schwere der Erkrankung und sind bei Personen mit der höchsten Mortaliät auch am niedrigsten [85]. Im Status ist bei der chronischen primären NNR-Insuffizienz eine Hyperpigmentierung (v.a. im Bereich von Narben, Mundschleimhaut, Handlinien) auffällig. Hypoglykämien sind bei Erwachsenen als Hauptsymptom selten und werden eher bei Hypophysärer Krise (sekundäre NNR-Insuffizienz) gesehen (zusätzlicher GH-Mangel). Trotz erhaltener Aldosteronsekretion kommt es auch bei sekundärer/tertiärer NNR-Insuffizienz durch Abnahme des Gefäßtonus zur Hypotonie. Die vermehrte ADH-Sekretion bei Cortisolmangel bewirkt eine Hyponatriämie.

Die Diagnostik sollte im Notfall die Therapie nicht verzögern. Sie kann auch nach begonnener Therapie relativ problemlos nachgeholt werden. Besonders bei der NNR-Insuffizienz sollte immer eine Hypoglykämie ausgeschlossen werden.

Diagnostik Die typische Laborkonstellation beim M. Addison ist ein niedriges Cortisol bei hohem ACTH, während das ACTH bei sekundärer und tertiärer NNR-Insuffizienz niedrig bis normal ist. Häufig ist die NNR Insuffizienz vorbekannt, daher sollte (ohne Zeit zu verlieren) nach einem Notfallausweis gesucht werden. Die Diagnostik sollte im Notfall die Therapie nicht verzögern. Nach Abnahme eines Röhrchens für Cortisol und ACTH (Cave: auf Eis und sofort ins Labor bzw. Abzentrifugieren und Plasma einfrieren) sollte unverzüglich behandelt werden. Cortisolwerte < 3 µg/dl sind im akuten Fall fast beweisend für die Nebenniereninsuffizienz. Im Zweifelsfall kann die Diagnostik inklusive ACTH (250 µg Synacthen®)-Stimulationstest auch nach begonnener Therapie recht problemlos immer nachgeholt werden. Im ACTH Stimulationstest zeigt sich bei niedrigem Ausgangs-Cortisol kein bzw. kaum ein Anstieg nach 30 und 60 min., stimulierte Cortisolwerte > 20 µg/dl schließen eine Nebennierenrindeninsuffizienz (außer bei gleichzeitiger „critical illness“) praktisch aus. Neben einer Hypoglykämie und Hyponatriämie sprechen auch eine Eosinophilie und relative Lymphozytose für einen Cortisolmangel. Bei sekundärer NNR Insuffizienz muss an das Vorliegen zusätzlich gestörter Achsen (im Akutfall v.a. thyreotrope Achse relevant) gedacht werden.

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Bei unklarer Hypoglykämie bzw. Hyponatriämie an eine NNR-Insuffizienz denken

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Therapie

Alle Patienten mit vorbekannter Nebenniereninsuffizienz müssen geschult werden, um eine Addison Krise zu vermeiden. Ein Notfallausweis verhindert eine Fehl- oder Nichtbehandlung im Notfall.

Als akutes lebensgefährliches Krankheitsbild erfordert die Addison Krise sofortige intensivmedizinische Behandlung. Die initiale Therapie (nach Legen eines dicklumigen Zugangs und Monitoring) erfolgt mit 100 mg Hydrocortison i.v. sowie weiteren 100– 150 mg z.B. über Perfusor über 24 h. Zusätzlich muss das Flüssigkeitsdefizit rasch mit 1–3 Liter NaCl 0,9% korrigiert werden. Der weitere Ausgleich erfolgt unter Monitoring je nach Klinik und Volumensstatus (zentraler Venendruck, Thoraxröntgen). Wenn Hydrocortison nicht zur Verfügung steht kann alternativ auch mit 25 mg Prednisolon oder 4 mg Dexamethason behandelt werden. Der Vorteil von Hydrocortison ist jedoch die mineralokortikoide Wirkung dieses Glukokortikoids (insbesondere bei primärer NNR-Insuffizienz und Hyperkaliämie). Diese Steroid-Therapie wird über die nächsten 2–3 Tage reduziert (außer bei schwerer Erkrankung) und sobald wie möglich auf oral umgestellt. Die physiologische Cortisolproduktion beträgt zwischen 5 bis 10 mg/m2 pro Tag [86]. Diese Dosis ist gleichzusetzen mit einer oralen Hydrocortisontherapie von 15–25 mg pro Tag. Generell sollte die Hydrocortisondosis bei Krankheit verdoppelt werden Bei Hypoglykämie wird eine Infusionstherapie mit 5–10% Glukoselösung durchgeführt.

Phäochromozytom Definition Phäochromozytome sind katecholaminproduzierende Tumore der Nebennieren oder in Ausnahmefällen (10%) der extraadrenalen Paraganglien [87]. Die meisten treten sporadisch auf. In 20–30% finden sich hereditäre Genmutationen wie bei der Multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2, dem von Hippel-Lindau Syndrom, der Neurofibromatose und den familiären Paragangliomen [88]. Bei Kindern wird die Prävalenz genetischer Mutationen mit bis zu 40% angegeben [94].

Epidemiologie Phäochromozytome sind sehr selten (2–8 Fälle pro 1.000.000 Einwohner pro Jahr), wobei Autopsiestudien eine deutlich höhere Prävalenz nahelegen [89].

Pathogenese Entscheidend ist die massive Freisetzung von Katecholaminen (Adrenalin und v.a. Noradrenalin). Noradrenalin aktiviert α-Rezeptoren der Abdominalogane und der Haut (Vasokonstriktion und konsekutiv Hypovolämie), während Adrenalin sowohl α- als auch β-Rezeptoren stimuliert. Adrenalin steigert daher den Blutdruck (α-Reaktion), führt über β-Rezeptoren zur Steigerung des Herzminutenvolumens und zur linksventrikuläre Hypertrophie, aber auch zur Tachykardie und Rhythmusstörungen (durch Verlängerung des QT-Intervalls begünstigt). In Folge kann sich eine Katecholamininduzierte (dilatative) Kardiomyopathie entwickeln, durch Hemmung der Insulinfreisetzung und verstärkte Glukoneogenese auch ein sekundärer Diabetes [90].

Ursachen Komplikationen durch Phäochromozytome entstehen durch die exzessive Sekretion von Katecholaminen bzw. durch die lokale Tumormasse.

Klinik Charakteristischerweise zeigen Patienten mit Phäochromozytom dauernd oder anfallsweise hypertensive Blutdruckwerte plus erhöhte Herzfrequenz, Palpitationen und vermehrtes Schwitzen (klassische Trias). Die klinischen Symptome können jedoch so unterschiedlich sein, dass das Phäochromozytom auch als „the great mimic“ bezeichnet wird [57]. Als Notfall kann sich das Phäochromozytom folgendermaßen zeigen: 1. Multiorganversagen Diese schwerste Präsentationsform des Phäochromozytoms ist selten, unerkannt aber tödlich. Typisch ist eine Körpertemperatur > 40o C, Enzephalopathie, sowie sowohl

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Hyper- als auch Hypotonie. Dazu kommen Nierenversagen, Lungenödem sowie DIC. Die Entzündungszeichen sind durch IL-6 aus dem Tumor ausgelöst und täuschten eine Sepsis vor. Die Krise wird (wie bei der hypertensiven Krise ohne MOV) durch Tumormanipulation, Trauma, OP, Narkose, Geburt, Anstrengung, Koitus, verschiedene Medikamente (Metoclopramid, Imipramin, Steroide) ausgelöst. Ist der Patient medikamentös nicht zu stabilisieren, muss der Tumor akut entfernt werden. 2. Kardiovaskulärer Notfall Die Symptome reichen von hypertensiver Krise über schwere Hypotonie bis zum Schock (sehr selten, meist mit abdominellen Beschwerden), akutes Herzversagen, Myokardinfarkt, Rhythmusstörungen (meist Sinustachykardie, aber auch Kammertachykardien), Dissektion eines Aortenaneurysmas. Die Symptomatik kann durch diverse Auslöser getriggert werden (siehe oben), auch durch β-Blockergabe (Wegfall der Vasodilatation). Die Hypovolämie ist teilweise durch vorwiegende Adrenalinproduktion, eine Kardiomyopathie sowie eine Hypovolämie bedingt. Die Hypotonie unmittelbar nach Resektion eines Phäochromozytoms ist davon zu unterscheiden (plötzliches Fehlen der Katecholamine bei bestehender α-Blockade und Hypovolämie). 3. Pulmonaler Notfall Selten, meist kardiogen, aber auch nicht-kardiogen durch Erhöhung des Drucks im Lungenkreislauf durch venöse Vasokonstriktion. 4. Abdomineller Notfall Schwerste Bauchschmerzen mit Erbrechen können durch Tumorischämie durch Einblutung, Darmischämie, akute Pankreatitis oder Cholezystistis oder andere Komplikationen entstehen. 5. Renaler Notfall Akutes Nierenversagen (mit Rhabdomyolyse), akute Pyelonephritis können selten Erstsymptome eines Phäochromozytoms sein oder später auftreten. 6. Neurologischer Notfall Am häufigsten tritt eine Hemiparese mit homonymer Hemianopsie, oft mit Anfällen, durch eine Hirnblutung im Rahmen einer hypertensiven Krise auf. Anfälle können auch durch Vasospasmen auftreten.

Diagnostik Eine frühe Diagnose ist für die Überlebenschance des Patienten von großer Bedeutung. Die Labordiagnostik einer vermehrten Katecholaminproduktion erfolgt heute idealerweise indirekt durch Nachweis der Abbauprodukte (Metanephrin und Normetanephrin), da diese im Gegensatz zu den Katecholaminen kontinuierlich und nicht intermittierend freigesetzt werden. Sie kann wahlweise durch vermehrte Ausscheidung im 24-Stundenharn oder im Plasma erfolgen. Problematisch für die Diagnostik sind (bei hervorragender Sensitivität) einerseits die recht hohe Rate an falsch positiven Metanephrinbefunden, andererseits die physiologischerweise erhöhten Katecholamine und Abbauprodukte im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms oder Insults, bei Alkoholentzug, sowie schwerer Herzinsuffizienz (Pseudophäochromozytom) [91].

Pitfalls Die Diagnostik sollte vor Beginn der α-Blockade erfolgen, auch Trizyklische Antidepressiva, β-Blocker sowie Paracetamol können mit der Diagnostik interferieren. Die Plasmametanephrine sollten idealerweise liegend abgenommen werden und sind sofort nach Abnahme auf Eis in das Labor zu transportieren, für die Harnmetanephrine ist eine Ansäuerung des Harns mit Salzsäure (10 ml 25% Salzsäure ins Harnsammelgefäß) erforderlich [90]. Nach biochemischer Diagnostik ist ein CT oder MRT zur Lokalisationsdiagnostik erforderlich, wobei eine α-Blockade vor Kontrastmittelgabe nicht erforderlich scheint [94], in vielen Institutionen jedoch gefordert wird. Eine funktionelle Bildgebung mit

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Evelyne Wohlschläger-Krenn, Anton Luger und Alois Gessl [J123]-MIBG oder [F18]-DOPA PET zeigt zusätzlich mit hoher Spezifität ein Phäochromozytom/Paragangliom an, vorallem bei bilateralen Tumoren, Metastasen oder extraadrenaler Lokalisation [94].

Therapie Laut Lehrbuch ist der unselektive α-Blocker Phentolamin das Mittel der Wahl, in Österreich aber in der Regel (außer als Androskat® für die Therapie der erektilen Dysfunktion) nicht verfügbar. Im Notfall hat sich der selektive α1-Rezeptorantagonist Urapidil (Ebrantil®) bewährt. Initial können 25(–50) mg langsam unter kontinuierlichem Blutdruckmonitoring i.v. gegeben werden, dann kontinuierliche Infusion (5–10(–15) mg/h). Alternativ kann der Vasodilatator Nitroprussid über kontinuierliche Infusion (Start mit 0,2–0,5 µg/kg/min, dann titrieren) gegeben werden, diese Therapie ist allerdings mit toxikologischen Problemen behaftet (Cyanidbakkumulation) und benötigt daher Erfahrung. Es wird meist nur intraoperativ bzw. wenn keine anderen i.v. Antihypertensiva zur Verfügung stehen verwendet [92, 90]. Nach Stabilisation des Patienten (falls keine Notfalls-OP erforderlich ist) wird der Patient vor der geplanten Operation mit α-Rezeptorantagonisten vorbereitet, im Idealfall hat man hier bis zur adäquaten Blockade mindestens 10–14 Tage Zeit. Klassisch wird Phenoxybenzamin (Dibenzyran®), ein nicht-kompetitiver, unselektiver irreversibler α-Rezeptorantagonist verwendet. Gestartet wird mit 2 x 10 mg proTag und die Dosis dann langsam erhöht bis ein (niedrig)normaler Blutdruck erreicht wird. Die Titration sollte bis zum Auftreten orthostatischer Beschwerden durchgeführt werden, häufig mit einer Schwellung der Nase verbunden (bis 1 mg/kg KG/Tag oder mehr) [61]. Die Blutdruckkontrolle kann durch eine 24-Stundenblutdruckmessung kontrolliert werden. Erst nach ausreichender α-Blockade (nach mindestens 3 Tagen α-Blockade), wird (um eine Reflextachykardie zu vermeiden) auch β-blockiert [93] (z.B. mit Metoprolol 2 x 47,5 mg, langsam gesteigert). Prä/intraoperativ erfolgt eine Infusionstherapie mit Elektrolytlösungen, um den postoperativen Blutdruckabfall zu vermindern. In der Literatur wird auch eine Kalziumkanalblockade alleine oder in einer Kombination mit einer α-Blockade beschrieben.

Weblinks http: //care.diabetesjournals.org/content/33/Supplement_1 www.thyroidmanager.org www.endotext.org

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Vorbereitungsfragen zur Facharztprüfung 593.  Ein Typ 1 Diabetiker erbricht und hat Bauchschmerzen. Was sollte akut vordringlich erfolgen a) Blutzuckermessung b) Harndiagnostik (Harnstreifen) c) CT-Abdomen d) Anamnese/klinische Unter­ suchung 594.  Das Labor einer blassen, komatösen Patientin zeigt: Na 107 mmol/l, Glukose 55 mg/dl, K 4,0 mmol/l, Ca 2,7 mmol/L a) Welche Diagnose trifft am ehesten zu b) hypoglykämisches Koma c) hyperkalziämisches Koma d) hypophysäres Koma e) Addison Krise 595.  Häufige Ursachen einer Hyperkalziämie sind a) Thiazidtherapie b) Pseudohyperkalziämie c) sekundärer Hyperparathyre­ oidismus d) Knochenmetastasen e) Hyperthyreose 596.  Welche Untersuchungs­ methoden sind beim primären

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Hyperparathyreoidismus nicht Standard a) Phosphatbestimmung b) PTH-Bestimmung c) Calcium im Serum d) MRT des Halses e) Halssonographie 597.  Im Rahmen einer Stresssituation mit innerer Unruhe wird bei einer jungen Frau mit einem Blutzuckermessgerät ein Wert von 65 mg/dl gemessen. Die letzte Mahlzeit liegt 6 Stunden zurück, Nahrungsaufnahme bessert ihre Beschwerden. Was trifft vermutlich nicht zu? a) Dieser Wert ist bei jungen Frauen höchstwahrscheinlich unauffällig b) Die Patientin hat ein Insulinom c) Im Wiederholungsfall sollte ein Hungerversuch diskutiert werden d) „Normale“ Blutzuckermessgeräte sind wegen mangelnder Präzision für die Insulinomdiagnostik ungeeignet e) Bei bestätigter Hypoglykämie und gleichzeitig erhöhtem Insulin/C-Peptid/Proinsulin ist

vor OP eine Lokalisations­ diagnostik erforderlich 598.  Welche Untersuchungen könnten bei nachgewiesener Hypoglykämie beim nichtDiabetiker zielführend sein a) Bestimmung von Insulin und C-Peptid während Hypo­ glykämie b) Bestimmung von Cortisol während Hypoglykämie c) Endosonographie d) CT-Abdomen/Pankreas e) Bestimmung von PSA 599.  Sie werden zu einem Patienten mit Tachykardie, hypertensiver Krise, Kopfschmerzen, Fieber und anamnestisch Insult bei einer Bauchoperation geholt. Was trifft vermutlich nicht auf diesen Fall zu a) Der Patient hat eine thyreotoxische Krise b) Der Patient hat ein Phäochromozytom c) Der Patient hat eine Neben­ nierenraumforderung d) Eine molekulargenetische Untersuchung ist empfohlen

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