Acta neuropath. (Berl.) 14, 1--13 (1969) Originalarbeiten

9 Original

Investigations

9 Travaux

originau~c

Etude uhrastructurale de quatre cas de leuco-encdphalite scldrosante subaigu~ M. TOGA, D. DuBois,

M. BERARD,

M. F. TI~IPIEI~, J. P. C~SAm~I

et R. CHOUX

Laboratoire d'Anatomie Pathologique de la Facult6 de M6deeine et Unit6 de Recherches Neurobiologiques de l'Inserm (P~. GASTAU~) Re~u le 15 mars 1969

Ultrastructural Studies o]/our Cases o/Subacute Sclerosing Leucoencephalitis Summary. Four cases of S.S.L.E. are reported. The electron microscopy findings show: 1. Tubulary inclusion bodies: They appear in three cases out of four, either in neuronal and glial nucleus or in axis cylinders. Their morphological features are similar to the nucleocapsides of myxoviruses and particularly measles-virus. 2. Other different types of nonspecific inclusions: nuclear bodies, cristalline-like rods and fibrillar bundles which may be considered as the result of a nuclear metabolic disorder, osmiophilic particles which may be seen as the result of a cellular intraeytoplasmic hyperactivity. The tubules are found whatever the duration of the disease (3 months up to 5 years) may be. This might indicate that there is no autosterilization of the virus in the C.N.S. during the course of S.S.L.E. According to the most recent papers, such a disease might be interpreted as an infection indirectly induced by measles-virus with an unknown immunologic or metabolic mechanism.

Rdsumd. Les auteurs rapportent 4 observations caract6ristiques de LESS: L'analyse ultra-structurale montre: 1~ -- des inclusions tubulaires intra-nucl6aires neuronales ou gliales et intra-axonales de morphologie superposable s celle des nuel6ocapsides des myxo-virus, de la rougeole en particulier. 2o -- des formations non sp@ifiques: corps nucl6aires, faisceaux cristallins et fibrillaires traduisant un trouble m6tabolique nucl6aire, particules osmiophiles li6es s une hyperactivit6 cellulaire. Les inclusions tubulaires virales sont pr6sentes quelque soit la dur@ de la maladie (3 mois s 5 ans) indiquant l'absence d'autost6rflisation virale dans le S.N.C. La LESS apparait li@ au virus rougeoleux mais le m@anisme indirect immunitaire ou m6tabolique de cette action est inconnu. K e y - W o r d s : S u b a c u t e Sclcrosing Leucoencephalitis - - E l e c t r o n Microscopy - T u b u l a r Inclusions - - I n c l u s i o n Bodies (Cristalline Rods, F i b r i l l a r Bundles, Nuclear Bodies, Osmiophilic Particles). La leuco-encdphalite scldrosante subaigue (LESS) est depuis les t r a v a u x de vA~ BOGAE~T et de son dcole, u n e affection p a r f a i t e m e n t ddfinie sur les plans clinique, dlectro-encdphalographique et biologique. Les ldsions i n f l a m m a t o i r e s a p p a r a i s s e n t trSs dvocatrices p a r lear s t r u c t u r e et leur r d p a r t i t i o n axiale. Des t r a v a u x plus rdcents (BOUTEILLEet al., 1965; PE~r~R et VANDERI~AGE~2~, 1966; PE~IE~ et al., 1967; TET.LEz-NAoEL et HARTE~, 1966a; GONATAS, 1966; Z u RHEIN et CHOU, 1968; DAYAN et al., 1967; I-[ERNDON et I~UBINSTEIN, 1968) o n t t e n t d de prdciser en microscopie dlectronique la n a t u r e et la signification des inclusions intra-ccllulaires observdes dans la maladie. D ' a u t r e s dtudes ( F ~ E ~ A N et al., 1967; LEGG, 1967; CO:NNOLLY c t a l . , 1967; ZE1VIAN,1968a et b) en o n t explord les mdcanismes immunologiques. Nous r a p p o r t o n s ici quatre observations caractdristiques pour lesquelles o n t dt4 pratiquds u n e biopsie c6rdbrale en cours d ' d v o l u t i o n et u n contr61e autopsique. 1

A c t a neuropath. (Berl.) Bd. 14

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M. TOGA, D. ])UBOIS, M. BERAR]), M. F. TRIPIER, J. P. CESA_RI~I et i~. CHOUX: Observations ~

Obs. n o 1 (Charles Vey . . . ) Cet enfant, ~g6 de 10 ans, pr6sente progressivement des troubles du caract~re avec agitation puis somnolence, des difficult6s de la parole qui devient nasonn6e; s'installent cnsuite un tremblement des extr6mit6s, des myoclonies des membres sup6rieurs, des absences suivies de chute. Les troubles de la conscience 6voluent rapidemeng vers l'obnubilation tandis que les signes neurologiques s'aggravent, avec apparition de clonies des paupi~res, de crises post6rieures et de ph6nombnes catatoniques des membrcs. Des troubles respiratoires trbs graves pr6c~dent un coma 6maill6 de crises de d6c6r6bration, de contractures invincibles et de mouvemengs anormaux. La mort survient aprbs trois mois d'6volugion dont trente jours sous respiration assist6e. On ne relive dans leg ant6c6dents du malade qu'une rougeole l'~ge de 1 an. L'immuno-electrophor~se du L.C.R. (Pr. DEPI~ns) a r6v616 une augmentation 61ective des gammaglobulines et en particulier des Ig G. L'examen du s6rum a montr6 ~ plusicurs reprises un taux de fixation dn eompl6ment pour la rougcole positif au 1/128e (Pr. TAM~ET). Les nombreux trac6s E.E.G. (Dr. NAQUET) song caract6ristiqnes d'une LESS.

Etude anatomique Biopsie. L'6tude histologique d'un fragment de tissu c6r6bral a permis de noter la pr6sence de p6rivascularites lymphoplasmocytaires intenses ct d'une hyperplasie gliale importante diffuse ou nodulaire, astrocytaire surtout, microcytique ~ un degr~ moindre. L'architecture corticale est eonserv6e, sans 16sion neuronale 6vidente. Ces alt6rations ingcressent essentiellement la substance blanche, d6bordant sur les couches profondcs du cortex. Aucune inclusion sp6cifique n'a 6t6 not6e darts les neurones eg les cellules gliales. Autopsie. A l'examen macroscopique il existe une fongc n6erotique quasi-complete des pSles temporaux, pr6dominang s gauche. Les pr4parations my61iniques objectivent une p~leur axiale diffuse ou en foyers multiples. A l'examen histologique, le plus souvent les ldsions comportent l'intrication complexe de ph4nom~nes inflammatoires et n6crotiques. Au niveau de la substance blanche, dans une trame spongieuse, la prolif6ration massive d'astrocytes protoplasmiques et fibrillaires est associ6e s de nombreux petits foyers malaciques kystiques. Des infiltrats plasmocytaires p6rivasculaires song fr6quents, si6geant assez 61ectivement au niveau des fibres en U. Dans le cortex c6r6bral, il existe nn bouleversement complet de l'archigecture avec spongiose 6tendue; leg neurones pr6sentent des alt6rations d6g6n6ratives graves de type isch6mique. Des infilgrats p6rivasculaires d'intensit6 mod6r6e, accompagn6s d'une hyperplasie astrocytairc et microgliale song visibles clans les couches profondes. Au maximum, l'atteinte corticale eompor~e une v6ritable fonte kystique avee corps granuleux, locale ou laminaire. La recherche d'inclusions sp6cifiques par la m6thode de Lendrum est positive dans la substance blanche au niveau des noyaux gliaux, oligodendrogliaux essentiellement. L'atteinte inflammatoire bien que diffuse pr6domine nettement au niveau de la substance blanche des lobes frontaux et temporaux. Les noyaux gris cengraux (noyaux caud6s), le tronc c6r6bral (noyaux du plancher du IVe vengricule, fibres transverses du pont, noyaux dentel6s) et 1'axe blanc c6r6bellenx participent au processus. Quant aux ph6nomgnes n6croticlues, ils song particuli6rement intenses au nivean de la base du cerveau et du c6t6 gauche oh circonvolutions fronto-orbitaires et temporo-basales, s l'exception de l'hippocampe, song enti~rement d6truites.

Enfant de 10 arts prgsentant des troubles du comportement puis une sdmiologic n e u r o l o g i q u e c o m p l e x e ( t r o u b l e s de la p a r o l e , de la m a r c h e , m y o c l o n i e s a v e c a b s e n c e s , m o u v e m e n t s a n o r m a u x , s o m n o l e n c e ) ; c o m a e t ddc6s a p r b s t r o i s mois d'dvolution. 1 Ces observations nous ont 6t6 confi6es par le Pr. R. BERNARD (cas 1), le Pr. BONNET (cas 2) et le Dr. J. ROOrR (cas 3 eg 4). Nous leur en exprimons tonic notre gratitude.

Leueo-enc@halite scl6rosante subaigug

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E . E . G . , i m m u n o l o g i c et 6rude a n a t o m i q u e (biopsie et eontr61e a u t o p s i q u e ) c o n f i r m e n t le d i a g n o s t i c de L E S S . D u n s lea a n t 6 c 6 d e n t s , r o u g e o l e g l ' g g e de 1 an. Obs. n o 2 (Jacques P o r . . .) Chez cet enfant gg6 de 7 ans, apr6s un bref 6pisode hallucinatoire g type de cauchemar, l'apparition rapide et successive de troubles de l'6quilibre, d'un syndrome m6ning6 net avec confusion mentale et d'une hypertonie ]at6ralis6e g gauche font suspecter unc n6oformation intracranienne. La confusion mentMe s'accentue ainsi que l'hypertonie; un tremblement d'attitude et des myoclonies des paupi6res apparaissent. Malgr6 le traitement (ACTH, Cortisone), l'6volution se fait vers le coma avec troubles v6g6tatifs et le d6c6s survient aprgs 4 mois d'6volution. Aueun ~nt6c6dent pathologique notable n'a pu 6tre retenu. L'E.E.G., initialement peu 6vocateur, le devient en cours d'6volution. L'immuno-61ectrophor6se du L.C.g. (Dr. A. LOWENT}YAL)objective une inversion du rapport beta I/globulines, avec augmentation consid6rable des gammaglobulines et pr6sence en petite quantit6 de gamma-globulines lentes. E t u d e anatomique Autopsie. L'examen histologique a port~ sur un fragment de tissu c6r6bral conserv6 s - - 5 0 ~ et secondairement fix~ au formol. I1 a mis en 6vidence au niveau de la substance blanche une proliferation massive d'astrocytes protoplasmiques, souvent binucl~6s, moins souvent d'astrocytes fibrillaires. Le cortex est le si~ge de nodules microgliaux peri-eapillaires de petite faille, la gliose astrocytaire y est discrete. L'atteinte inflammatoire r~alis~e par des infiltrats perivasculaires, lympho-plasmocytaires, d'intensit5 mod6r6e est diffuse mais pr6domine nettement s la jonction cortexsubstance blanche. Aueune inclusion caraet6ristique n'a 6t6 observ~e. Des h a l l u c i n a t i o n s e t n n s y n d r o m e d ' h y p e r t e n s i o n i n t r a c r a n i e n n e i n a u g u r e n t c h e z cet e n f a n t &g6 de 7 ans, sans a n t 6 c 6 d e n t p a t h o l o g i q u e , l ' a f f e c t i o n d o n t ]e t a b l e a u d e v i e n t p a r la s u i t e t o u t ~ fair 6 v o c a t e u r a v e c h y p e r t o n i e , t r e m b l e m e n t d ' a t t i t u d e et m y o c l o n i e s ; le c o m a e t le d@c@s s u r v i e n n e n t apr~s q u a t r e m o i s d'6volution. L ' E . E . G . , lea d o s a g e b i o l o g i q u e s e t l ' e x a m e n a n a t o m i q u e (autopsie) c o n f i r m e n t le d i a g n o s t i c de L E S S . Obs. n o 3 (Marie-Thdr~se U r u . . .) L'affection d6bute s l'gge de 14 ans par une diminution de l'activit6 avec lenteur, apathie et maladresse. Le d6ficit moteur et intellectuel s'aggrave progressivement. Des clonies localis~es 5, un membre et plus raremen~ aux quatre, surviennent temporairement louis s'installe un tableau neurologique complexe (syndrome cgrgbelleux bilat6ral, syndrome pyramidoextrapyramidal) avec d6sorientation spatiale, apraxie constructive, et indistinction droitegauche. Matgr~ une amelioration nette mais de courte dur~e, le dgc~s survient brusquement aprgs 5 arts d'gvolution au cours d'une pouss~e aigue avec quadripl6gie. On relive duns les antecedents la notion d'une rougcole ~ l's de 8 ans avec hyperthermie ~lev6e et pcut-6tre l~ger d61ire. Les E.E.G. (Pr. GASTAUT) enregistr~s en cours d'endormissement sont caract6ristiques. L'electrophorgse du s6rum (Pr. DEPIEDS) met en ~vidence une augmentation des alpha 2 et un net fractionnement des gamma-globulines. Celle du L.C.t~. (Pr. D s ~ I E N ) objective une augmentation massive des gamma-globulines (43 ~ ) et la pr6sence d'anticorps rougeoleux nhibant l'hemagglutination au taux de 1/64e. E, tude anatomique Biopsie. Pratiqu6e en fin d'6volution, elle montre au niveau de la partie protbnde du cortex et de la substance blanche de nombreux manehons lympho-plasmocytaires p6ril*

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i~. TOGA, ]). ])UBOIS, M. BERARD, M. F. TRIPIER, J. P. CES~Rn~

et R. C~ovx:

vasculaires. Par ailleurs, la substance blanche est le si6ge d'une gliose intense astrocytaire, protoplasmique et fibrillaire alors que dans le cortex la r~action gliale r4alise des nodules microgliaux r~partis dans ]es diff~rentes couches. I1 ne semble pas y avoir d'inclusions sp6cifiques. Ce sujet a pr~sent~ ~ l'~ge de 15 ans u n e d i m i n u t i o n de l'activit~ psychomotrice suivie de myoclonies loca]is6es ou gdngratisges et d ' u n s y n d r o m e neurologique complexe. Malgrd u n e courte am6lioration, m o r t apr~s 5 ans d ' 6 v o l u t i o n dans u n t a b l e a u de quadripldgie. L ' E . E . G . , les dosages electrophorgtiques (s6rum, L.C.R sont en faveur d ' u n e L E S S ; le diagnostic est confirmg p a r la biopsie cdrdbrale. N o t i o n d ' u n e rougeole grave s l's de 8 ans. Obs. n o 4 (Hubert Ga/ . . .) L'enfant s de 11 ans, pr~sente progressivement, apr~s une p4riode c6phalalgique, des troubles psychiques caract~ris6s par une atteinte des fonctions intellectuelles (r~duction progressive et globale du stock des acquisitions), des troubles de l'humeur et de l'affectivit~ et des ph6nom~nes psychotiques (onirisme terrifiant, hallucinations auditives). Apparaissent ensuite des hypercin~sies (clonies massives) et des absences; quelques signes mineurs de la s~rie c4r~belleuse et pyramidale sont aussi notes. Les troubles s'aggravent en m~me temps qu'une hypertonie diffuse s'installe. L'enfant devient d~ment et grabataire. Le d6c~s survient apr~s douze mois d'4volution. Dans les ant4c6dents, on note une rougeole b~nigne. L'E.E.G. est sp~cifique, les r6actions d'inhibition de l'h4magglutination de la rougeole (Pr. TA~-~]~T) sont fortement positives dans le s6rum (1/512~ et le L.C.R. (1/32~ J~tude anatomique Biopsie. Pratiqu~e en fin d'dvolution, elle a port4 sur le cortex frontal et la substance blanche imm6diatemen~ sous-jacente. Quelques manchons p6rivaseulaires lympho-plasmocytaires sont presents s la jonction cortex-substance blanche, plus discrets dans le reste du cortex. A cette r~action cellulaire inflammatoire s'associe une hyperplasie microgliale diffuse sans gliose astrocytaire nette. Aucune inclusion sp6cifique n'est visible dans la glie ou les neurones.

Cdphaldes, troubles psychiques graves et hypercindsies a p p a r u s en quelques mois caractdrisent le d d b u t de l'affection chez cet e n f a n t de 11 ans; dvolution progressive vers la ddmence avec h y p e r t o n i e diffuse p y r a m i d o - e x t r a p y r a m i d a l e et ddc~s 12 mois apr~s le d d b u t de la maladie. L ' E . E . G . , les rdactions i m m u n o l o g i q u e s et l ' e x a m e n biopsique confirment le diagnostic de LESS. N o t i o n d ' u n e rougeole bdnigne dans la premiere enfance. ]~tude u l t r a s t r u c t u r a l e L'6tude ultrastructurale 2 a 6t6 entreprise sur mat6rial biopsique (obs. 1, 3, 4) et autopsique (obs. 1, 2). Les fragments biopsiques apr~s une double fixation (glutarald6hyde-acideosmique), sont d6shydrat6s et inclus dans l'araldite. Les fragments autopsiques formol6s suivent le m6me processus apr~s ringage pendant 48 heures dans un tampon phosphate et post-fixation osmique. Les coupes r6alis6es ~. l'aide d'un Porter-Blum manuel et d'un ultramicrotome automatique Reichert sont color6es par l'Uranyl-Plomb et examin6es au microscope 61ectronique Hitachi H 7 S. 2 Collaboration technique: J. P. RIPERT, J. ~:)LA~CtIE,:F. FINIDORI.

Lento-cue@halite scl6rosante subaigu6

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L'analyse 16sionnelle a r6v616 la pr6senee, en dehors de ph6nom6nes inflammatoires et d6g6n6ratifs peu significatifs, d'images d'inclusions intra-cellulaires assez earaet6ristiques. A. Les inclusions Not6es duns les trois premi6res observations seulement, elles sont representdes par des corps nuel6aires, des amas tubulMres, des faisceaux fibrillaires ou eristallins et des particules denses. 1. Les corps nucldaires sont les plus fr6quemment rencontr6s. De forme g6n6ralement arrondie et de constitution variable, ils peuvent 8tre class6s en corps fibrillaires, corps granulo-fibrillaires et corps granuleux; ils sont observ6s aussi bien dans les noyaux des neurones qne duns ceux des cellules gliales et m~me duns les noyaux de plasmocytes. Les corps/ibrillaires (Fig. 1 a e t b) sont constitu6s de lamelles concentriquement agenc6es et d'aspect fibrillaire. Exceptionnellement quelques granules sont not6s en leur centre. Un halo clair les entoure. Ils se situent volontiers au voisinage de la membrane et la chromatine nucl6aire pent prendre en regard une disposition marginale. La plupart du temps isol6s, ils s'accolent quelquefois. Leur diam6tre total varie entre 0,4 et 0,6 ~. Les corps granulo-/ibrillaires (Fig. 1 b) out une zone centrale, mieux individualis6e, plus granulaire. Ils eomportent un anneau p6riph6rique fibrillaire s@ar6 par un halo clair des granules centraux. Ces derniers en petit hombre, soar arrondis ou moniliformes, parfois en bs ils sont tr6s osmiophiles. Le diam6tre de ces corps varic entre 0,5 et 0,7 ,~, certains peuvent atteindre 0,8 ~. Les corps granuleux (Fig. 1 c et d) sont les plus rares. Ils pr6sentent : une zone centrale tr6s dense, osmiophile, ~ contours irr6guliers dont le grand axe ne d@asse pus en g6n6ral 1,1 ~. Elle est compos6e d'une accumulation de grains on de bs dont le diam4tre moyen est de 150 ~. Une zone intermddiaire, claire, eirconserivant la pr6cddente et pouvant cornporter quelques granules d6tach6s du centre. Elle mesure 0,5 ~. Une zone externe, mince eouronne de mat6riel fibrillaire de 0,1 ~ d'@aisseur. Le diam6tre total de ces corps granuleux pent varier entre 0,6 ~ et 1,7 ~; leur situation dans le noyau est centrale. 2. Les tubules sont notgs dans les cas i, 2, 3. Ils se pr6sentent comme des tubes recourb6s, coupgs sons diverses incidences et enchevStr6s de fagonirrgguli6re (Fig. 2) ; leur diamgtre oscille entre 18--20 m F et leur longueur atteint 400 m~. Ils p euvent se grouper en: areas (Fig. 2 c) tr6s petits, arrondis, intranucl6aires, neuronaux, situ6s pr6s de la m e m b r a n e (obs. 3). Structures plus volumineuses se pr6sentant sons la forme de: accumulations tubnlaires occupant enti6rement un noyau neuronal ou astroeytaire et repoussant la chromatine en pgriph6rie. Formations arrondies (Fig.2a et b) constitu6es de faisceaux tubulaires trgs denses, entrecrois6s, englobant des d6bris vari6s, occupant des cellules d'aspect oligodendroglial dot6es de lamelles my61iniques g leur ponrtour. Inclusions intraxonales (Fig.2d) moins denses.

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Leuco-enc6ph~lite selgrosante subaigu~

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Ces inclusions tubulaires sur mat6riel autopsique ont un a r r a n g e m e n t lgche et dissoci6. Elles sont plus denses sur les prel6vements biopsiques. Certaines structures d'interpr6tation difficile prennent selon l'incidence une morphologie diffdrente (Fig. 3 c) ; orient6es en faisceaux ansiformes elles paraissent tubulaires; en section transversale, elles reverent un aspect pseudo-cristallin. Leur 6paisseur varie entre 0,25 et 0,30 ~. 3. Les ]aisceaux cristallins. E16ments allonggs et effilgs, leur aspect g6n6ral en ligne bris6e est 6vocateur d'une disposition spatiale en spirale. Ils sont compos6s de fibrilles dont l'agencement g6omdtrique rappelle les structures cristallines (Fig. 3 a). L e a r longueur est de 6 ~ et leur largear peut atteindre 80 m~. Situ6s constamm e n t dans les n o y a u x neuronaux, ils sont en n o m b r e tr6s restreint et notds seulem e n t dans l'observation 1. 4. Les ]aisceaux de fibrilles parall~les. Leur fr6quence et leur situation sont superposables ~ celles des faisceaux cristallins, Ils sont compos6s d'616ments fibrillaires, dispos6s ]ongitudinalement et de fa~on s peu pr6s parall61e (Fig. 3 b); leur caraet6re coud6 t6moigne d'une angulation spatiale nette. Leur longueur atteint 4 s 5 ~x et leur largeur 400 m~; seul le cas 1 comporte de telles formations. 5. Les particules osmiophiles. Limitdes par une mince membrane, elles poss6dent une zone centrale tr6s osmiophi]e, entour6e d ' u n halo clair. E]les sont le plus souvent arrondies mais p e u v e n t se pr6senter sous la forme d'hexagone ou de bs Leurs dimensions sont tr6s variables oscillant en g6n6ral entre 600 et 800 /~, certaines atteignent 1000/~. Elles sont toujours intracytoplasmiques et intragliales. Tr6s fr6quemment rencontr6es, elles sont pr6sentes dans tous nos cas.

B. Les r&ctions in]lammatoires et d~g~n~ratives Des plasmocytes sont tr6s souvent identifi6s au contact des parois vaseulaires off los cellules adventicielles pr6sentent des ph6nom6nes de mitose et de phagocytose. De n o m b r e u x prolongements de glie fibrillaire, surcharg6e de ddbris ou en 6tat d'imbibition oed6mateuse remplissent le neuropile. Les alt6rations d6g6n6ratives int6ressent les axones; au niveau des gaines my6liniques une disparition de la lamination normale s'observe fr6quemment. Les axones englobent souvent des corps denses, des mitoehondries alt@r6es, gonfl6es, /~ cr@tes rompues. Une dilatation des sacs pr6synaptiques s ' a c c o m p a g n a n t d'une rar6fac~ion des v6sicules a 6t6 not6e dans un eas (obs. 4).

Commentaires A. Cliniques L'ensemble de nos observations r6pond au seh6ma g6n6ral de l'affection d6crite par L. v A ~~ BOGAERT, 1945 et son 6cole (LHEa~ITTE, 1950; ~/~ACKENet LHER~flTTE, 1958; I~ADERMECKER et ~/[ACKEN, 1951; LOW~NTE~, 1964) et d6sormais classique. Dsns ~ous nos cas, en effet, le d6but r6el de la maladie souvent difficile s pr@ciser est marqu6 chez ces sujets jeunes par des troubles du caract6re associant quelquefois une eomposante psychotique sous forme d'hallueinations visuelles terrifiantes. Des troubles intellectuels coexistent fr6quemFig. l a--d. Corps nucl6aires, a Corps fibrillaire • 45000. b Corps fibrillaire et gr~nulofibrillaire juxtapos6s • 41000. e Corps granuleux entour6 d'une mince couronne fibrillaire • 13000. d Autre aspect des corps granuleux • 70000

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Qo

Leuco-enc6phalite scl6rosante subaigu~ ment, d6cel6s par une baisse du rendement seolaire. Des secousses br~ves ou des troubles du tonus posturM song souvent responsables s cette phase de chutes fr6quentes. L'6volution de l'affeetion se fair vers une d6t6rioration progressive et inexorable des fonctions intellectuelles; la s6m6iologie neurologique s'enrichit par la pr6sence de mouvements anormaux, de clonies et d'hypertonie avee crises de d6e6r6bration. Coma et troubles v6g6tatifs pr6c~dent la mort qui survient aprgs un d61ai variable oseillant entre trois mois et cinq ans. L'E.E.G. eonstitu6 de bouff~es complexes survolt6es d'ondes pointues suivies d'ondes lentes, les donn6es biologiques avee augmentation des gamma-globulines duns le L.C.R. et pr6senee d'antieorps rougeoleux en quantit6 anormale, sont eux aussi caraet6ristiques.

B. Anatomopathologiques 1. Les ldsions histologiques observdes duns nos cas song elassiques; elle t o m p o r t e n t une inflammation productive lymphoplasmocytaire avec hyperplasie astrocy~aire et microg]iale, associde & des altdrations ddgdndratives des neurones situdes essentiellement au niveau de leurs prolongements mydlinisds. Les phdnomgnes inflammatoires et ddggndratifs prddominent n e t t e m e n t dans la substance blanche. Le coma terminal prolong4, les troubles vdgdtagifs frdquents, song responsables de 16sions anoxiques surajoutdes, diffuses, expliquant la ndcrose extensive de certaines plages corticales (obs. 1). Nous n ' a v o n s trouvd q u ' u n e seule fois les inclusions acidophiles ingranucldaires, spdcifiques (obs. 1). 2. Sur le plan ultrastructural, les phdnom+nes inflammatoires et d6gdndrutifs song retrouvgs, sans caractdristique notable. Beaucoup plus intdressantes song les images d'inclusion dont la signification doit 6tre diseutde. Les corps nucldaires dont les dimensions oscillent entre 0,4 et 0,8 B song classds dans notre matdriel en trois groupes morphologiqnement diff6rents : corps fibrillaires, corps granulo-fibrillaires et corps granuleux. BOUTErLLn et al. (1965) ont les premiers observ4 duns un eas de L E S S des 616ments de structure comparable, c o m p o r t a n t qnelquefois des cloisonnements. ULRICK et KIDD (1966), K g I S ~ et al. (1967), PI~RIEI~ et al. (1967), font des constatations analogues mais la faille des corps ddcrits est souvent plus importante (2 a). Nous n ' a v o n s jamais observd les corps tubulo-fibrillaires de Zu i ~ I ~ et C~o~; (1968). Les corps nueldaires nous apparaissent e o n s t a m m e n t situds dans les n o y a u x n e u r o n a u x et gliaux (astroglie, oligodendroglie); ees fairs concordent avec les donndes de la littdrature. E n pathologie humaine, la L E S S n'est pus ]a seule affection oh des structures identiques aient 6t6 observdes. Duns une revue gdndrale, BOUTEILLE et al. (1967 a) en 6tudient la frdquence et les variations ulgrastructurales aussi bien au niveau du systgme nerveux central (g]iomes, mdningiomes, lipidoses, leucodystrophies) que duns d ' a u t r e s visc~res (tumeurs pulmonaires ou pancrdatiques). Ils individualisent cinq types de corps nncl4aires: les types I e t I I , I I I , I V correspondent respectivem e n t aux corps fibrillaires, granulo-fibrillaires eg granuleux que nous ddcrivons. Selon ces auteurs, les types I I I et I V sont plus frdquents au cours des proeessus enc@halitiques. Fig. 2a--d. Inclusions tubulaires, a et b D6tails de l'enchev6trement des faisceaux de tubules coupgs sous diverses incidences et limit6s par des lamelles my61iniques X 40000 (a) et 120000 (b). c Petite inclusion intranuel6aire • 50000. d Formation tubulaire intra-axonale • 50000

Fig. 3 a - - c . Faisceaux cristMlins et fibrillaires intra-nucl6aires, a Faisceau cristallin de structure h61ieoidale, en ligne bris6e • 65000. b Faisceau de fibrilles parallgles pr6sentant une angulation X 50400. c R6seaux tubulaires ou eristMlins x 54000 D'autres travaux (BERNHARD et al., 1959; DE THE et al., 1960; GRANBOULA~ et al., 1963; POPOFF et STEWART, 1968) les d@crivent chez le hamster au cours d'affections virales exp~rimentales (polyome, SV 40, tumeurs induites par le virus I~.S.V.); les tissus normaux peuvent en comporter (surr~nales apr~s administration d'ACTH, v6g~taux, etc . . . . ).

M. TooA et al. : Leueo-ene6phMite sel6rosante subaigu5

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Ces corps sans caractgre de sp~cificit~ sont probablement le reflet d'un trouble de l'activit6 m6tabolique nuclgaire; c'est g cette hypoth~se que se rallient P~gIEg et al. (1967) et BOUTEILLE et ah (1967 a e t b), mais que r6cusent Zu I~HEIN et CHou (1968) sans pour cela apporter d'explications. Les inclusions tubulaires observ6es duns nos cas sont superposables k celles de la majorit6 des auteurs: BOUTErLLE et al. (1965), T~LLEz-NAGEL et HA~TE~ (1966b), HE~NDON et I~UBINSTEIN (1968), CHENO MEI SHAW (1968), PI~RIE~a et VANDERHAGEN (1966), P~RIE~ et al. (1967). Elles sont constitu6es exclusivement de tubules dont le diam~tre est de 20 m~ et la longueur de 400 m~. Nous n'avons pus observ~ de striation transversale, helicoidale te]le que PgI~IER l'a d6crite et dont il a appr6ci6 la pdriodicit6 (65 A). L'enchev6trement tubulaire d~sordonn~, plus OK moins dense suivant la nature du pr61~vement (biopsie ou autopsie), est identique dans nos c a s k eeux de la litt6rature, encore que la possibilit6 d'arrangements pseudocristallins air ~t6 not6e par HEI~NDON et RIJBINSTEIN (1968), TEL],Ez-NAGEL et HAI~TEI~ (1966b). Nos images tubulaires, de volume variable, siSgent dans les noyaux neuronaux, gliaux (oligodendroglie) et dans le cytoplasme (prolongement axonal). La plupart des auteurs les ont localis6es aussi duns les noyaux; moins fr6quentes dans le cytoplasme, elles se situeraient en regard de ruptures de la membrane nucl6aire, lieux possibles de passage de tubules ~ partir du noyau (HEt~NDON et RUBINSTEIN, 1968; FI~EEMAN et al. 1967; CHENG 1VIE1SI~AW, 1968). Ces mgmes anteurs d6crivent des <~particules virales ~, arrondies, entour6es d'un manteau membraneux, mesurant 1400--2500 A et les voient naitre au contact de tubules cytoplasmiques, bourgeonner et essaimer duns le rgticulum endoplasmique. Nous n'avons jamais observ6 de ph6nolngnes semblables. Les structures tubulaires, de nature identique sur mat6riel autopsique ou biopsique nons semblent sp6cifiques de la LESS: I1 n'existe pus en effet de description d'616ments semblables duns d'autres affections de la sphere nerveuse. Leurs formes et leurs dimensions les apparentent 6troitement aux myxovirus, n o t a m m e n t au virus de la rougeole. TAV/A~A (1965) a d6ja 6mis une hypothgse identique devant la pr6sence de tubules sur cultures de eellules de rein de chien infest6es par le virus morbilleux. Leur striation p6riodique est comparable pour Ps et ah (1967), BOU~EILLE eta]. (1965) g eelle des nucl6ocapsides des myxovirus; les tubules constituent le s u b s t r a t u m des inclusions type A de Cowdry. Cette opinion est partag~e par TELLEz-NAGEL et t I A ~ E ~ (1966b), CHEN~ MEI SHAW (1968) et HE~NDOX et RU~r~STEI~ (1968) qui proposent par ailleurs un enchalnement d'gvgnements allant d'un premier stade nuel~oliforme ~ la formation de particules virales capables de migrer. Pour F~EE~A~ et ah (1967), ces partieules correspondent en taille et en aspect aux virions rougeoleux observ6s en culture de tissus par MAN~WEILE~ (1967). l~6cemment ZE~AN (1969) g partir de biopsies c~r6brales effectuges dans deux eas de LESS a obtenu sur culture d'astrocytes des inclusions ~ubulaires intranuelgaires et intraeytoplasmiques tout g fair caract6ristiques. Les /aisceaux cristallins et /ibrillaires que nous d4crivons sont identiques ceux rapport~s par P s et al. duns la m~me affection. Ces auteurs considgrent les faisceaux cristallins comme des cristaux prot6iques induits par le virus, mais les faisceaux de fibrilles parallgles leur paraissent faits de parois tubulaires. En pathologic expgrimentale cependant des faisceaux fibrillaires sont d6crits duns le

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M. TOGA,D. Dvno~s, M. ]~ERARD,]V[. F. T~re~Ea, J. P. CESARIN]:et 1%. C~oux:

cerveau de h a m s t e r p a r POrOFF et STEWART (1968), aprgs i n o c u l a t i o n virale ou i m p l a n t a t i o n de 1,2,5,6-di-benzanthrac~ne. I1 nous semble s ' a g i r dans les d e u x GaS de f o r m a t i o n s c o r r e s p o n d a n t ~ des c o n s t r u c t i o n s p r o t N q u e s , t@moins d ' n n t r o u b l e ou d ' u n e hyperactivit@ m d t a b o l i q u e cellulaire. Les particules osmiophiles s o n t pr6sentes dans t o u s l e s cas, leur si6ge i n t r a c y t o p l a s m i q u e est c o n s t a n t . Elles c o m p o r t e n t u n centre osmiophile sgpar6 p a r un halo clair de la m e m b r a n e pdriphdrique. Le plus s o u v e n t arrondies, elles p r e n n e n t quelquefois la forme d ' u n h e x a g o n e ou d ' u n b g t o n n e t . L e u r diam@tre t o t a l est de 600--1000 A. De g r a n d e s v a r i a t i o n s dimensionnelles et m o r p h o l o g i q u e s o n t 6t@ ~ussi not6es d a n s la l i t t d r a t u r e (GoNATAS et at., 1967 ; TELLEZ-NAGEL et HARTEI~, 1966b;: TELL~z-NA~]~L et al., 1967; UL]~C~ e t KIDD, 1966; BOUT]~LLE e t al., 1967b; Z v I~HE~N et C g o v , 1968; Do~IE et a]., 1968). De telles structures, loin d ' 6 t r e spdcifiques, c o m m e GONATAS (1965) l ' a v a i t pens6 i n i t i a l e m e n t , o n t dt6 ddcrites chez l ' h o m m e en p a t h o l o g i e cdrdbrale, t u m o r a l e et ddgdndrative. Elles nous s e m b l e n t c o r r e s p o n d r e ~ des p r o d u i t s i n h a b i t u e l s si6geant d a n s le e y t o p l a s m e ; elles s o n t lides g u n e rdaction cellulaire d o n t l'dtiologie virale n ' e s t pas 6vidente. On d o l t souligner que ees images, les inclusions t u b u l a i r e s virales en particulier, s o n t observdes dans nos cas quelle que soit la durde de la m a l a d i e clinique (3 mois 5 ans). I l n ' e x i s t e donc p a s a u n i v e a u d u tissu n e r v e u x , d a n s la L E S S , d ' a u t o stdrilisation virale, a u e o n t r a i r e de ce qui a dt@ d d m o n t r d dans d ' a u t r e s affections. L ' e n s e m b l e de ees e o n s t a t a i o n s u l t r a s t r u e t u r a l e s et i m m u n o l o g i q u e s p e r m e t d ' a f f i r m e r que le m y x o v i r u s de la rougeole joue u n rSle essentiel d a n s le d@terminism e de la L E S S , mais il est v r a i s e m b l a b l e que cette a c t i o n soit indireete, li6e & des mdcanismes i m m u n i t a i r e s ou m d t a b o l i q u e s encore inconnus.

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Leuco-enc@halite sclbrosante subaigug

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Prof. MAURICE TOGA Laboratoire de Neuro-Pathotogie Facult~ de 3/fddeeine, B a Jean-Moulin F-13 I~Iarseille (5e), France