Pathologe 2002 · 23:20–37 © Springer-Verlag 2002

Hautpathologie Dermatopathologie H. Hügel · Dermatohistopathologische Gemeinschaftspraxis,Friedrichshafen

Histologische Diagnostik entzündlicher Hauterkrankungen Verwendung eines einfachen Algorithmus und moderner Methoden

Zusammenfassung Die histomorphologische Diagnostik entzündlicher Hauterkrankungen in der Alltagspraxis hat die schwer lösbare Aufgabe aus einer Läsion und zu einem bestimmten Zeitpunkt einen klinisch definierten dynamischen Entzündungsprozesses des Hautorgans durch histologische Kriterien zu charakterisieren.Sehr komplexe Algorithmen, die den Betrachter zur Diagnose führen sollen, überfordern einen weniger geübten Diagnostiker schnell.Um die Zahl der Algorithmen überschaubar zu halten, wird folgender Weg vorgeschlagen: 1. Übersichtsbetrachtung: ◗ Feststellung und Berücksichtigung einer eventuellen mechanischen Alteration der zu untersuchenden Läsion. 2. Lokalisation des Schwerpunktes der Veränderungen ◗ Epidermis und Korium ◗ Blasenbildung ◗ Korium und evtl.Fettgewebe ohne wesentliche Beteiligung der Epidermis ◗ Subkutis 3. Detailbetrachtung unter Anwendung eines einfachen Algorithmus und Indikation von Sonderuntersuchungen nach festen Kriterien: Falls Schwerpunkt der Veränderungen in Epidermis und Korium Definition einer spongiotischen, psoriasiformen oder lichenoiden Dermatitis nach Abb.1. Falls Blasenbildung Definition nach vorgegebenem Algorithmus (s.Abb.1).

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Falls Schwerpunkt der Veränderung im Korium nach Ausschluss von Vaskulitis und Lymphom Definition eines überwiegend lymphozytären, neutrophil granulozytären, eosinophil granulozytären, lymphoplasmazellulären oder granulomatösen Infiltrates und algorithmisches Vorgehen nach Abb.2. Falls Schwerpunkt der Veränderung in der Subkutis Definition einer septalen oder lobulären Pannikulitis soweit der Befund dies im Einzelfall zulässt.Ausschluss der Vaskulitis und des Lymphoms (s.Abb.2). Klinisch pathologische Korrelation der Befunde. Schlüsselwörter Entzündliche Hauterkrankungen · Histologische Diagnostik

Histologische Diagnostik entzündlicher Hauterkrankungen unter Verwendung eines einfachen Algorithmus und moderner Methoden Bei der histologischen Beurteilung des Schnittes aus einer entzündlichen Hauterkrankung befindet sich der Betrachter in der wenig beneidenswerten Lage eines Gehörlosen, der Szenen eines Dramas gezeigt bekommt und daraus den

Gang der Handlung rekonstruieren soll. Die beteiligten Zellen und Strukturen sind die Darsteller, und das Bühnenbild, die Worte, mit denen sie die Handlung entwickeln, sind die histologisch nicht darstellbaren Botenstoffe, durch die die Entzündungszellen den Ablauf der Entzündung steuern. Nur an wenigen Stellen des Dramas ist die Position der Darsteller so eindeutig, dass der Gang der Handlung auch ohne Verständnis der Worte ausreichend klar wird. Obwohl für nahezu jede dermatologische Entität ein histologisches Bild beschrieben ist, sind lange nicht alle histologischen Bilder in jedem Stadium einer individuellen Erkrankung diagnostisch. In der Alltagspraxis wird der Histologe zudem fast immer mit zu wenig und/oder unzureichender klinischer Information versorgt. Umso mehr lohnt es sich, die Fälle herauszustellen, wo der Histologe mittels Paraffinhistologie – ggf. unterstützt durch Immunhistochemie und Molekularbiologie – eine hinweisende Aussage machen kann. Was veranlasst den in der Praxis tätigen Dermatologen üblicherweise, eine Biopsie zu entnehmen, und was kann

Dr. Heino Hügel Dermatohistopathologische Gemeinschaftspraxis, Siemensstraße 6/1, 88048 Friedrichshafen, E-Mail: [email protected]

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H. Hügel Histological diagnosis of inflammatory skin diseases using a simple algorithm and modern diagnostic methods

ihm die histologische Untersuchung für weiterführende Erkenntnisse und Anregungen vermitteln? Die wohl häufigsten Gründe für die Entnahme einer Biopsie bei entzündlicher Hauterkrankung sind:

Abstract The histological diagnosis of inflammatory skin diseases on a day-to-day routine basis poses the difficult task to characterise a dynamic clinical process by histomorphological analysis of one single lesion.Very complex algorithms which are meant to lead to the correct diagnosis are difficult to use.To facilitate the process and reduce the number of algorithms the following method is proposed: 1. Histological examination under low power ◗ Definition of lesions altered by scratching 2. Localisation of the significant pathological alterations as follows: ◗ Changes in epidermis and dermis ◗ Blister formation ◗ Changes in dermis/subcutis without characteristic changes in the epidermis ◗ Changes mainly in the subcutis 3. Closer examination using a simple algorithm and planning of further investigations following defined criteria: In the case of changes in epidermis and dermis definition of spongiotic, psoriasiform or lichenoid dermatitis (Abb.1). In the case of blister formation definition of the blister following the given algorithm (Abb.1). In the case of changes in dermis/subcutis without characteristic changes in the epidermis after exclusion of vasculitis and lymphoma definition of the main pattern as lymphocytic,neutrophilic,eosinophilic, lymphoplasmocytic or granulomatous and following the given algorithm (Abb.2). In the case of changes mainly in the subcutis after exclusion of vasculitis and lymphoma definition of the main pattern of panniculitis as septal or/and lobular (Abb.2). Exclusion of PAS positive microorganisms and checking if the general pattern fits into infectious correlation. Use of clinicopathological correlation. Keywords Inflammatory skin diseases · Histological diagnosis

1. Eine vermutete klinische Diagnose soll gesichert werden. 2. Aufgrund der Persistenz und Schwere der Erscheinungen vermutet der Kliniker die Entwicklung eines kutanen T- oder B-Zelllymphoms 3. Es liegt ein eindrucksvolles klinisches Bild vor, das der Dermatologe nicht einordnen kann. 4. Eine Therapie hat nicht angeschlagen, und der Patient wird ungeduldig. 5. Es besteht ein eindrucksvolles Beschwerdebild, meist Juckreiz, und man sieht fast nichts. Die Möglichkeiten 1–3 stellen meist lösbare Probleme dar, bei 4 und 5 wird es schwierig. Ziel der histomorphologischen Untersuchung ist natürlich in erster Linie die Zuordnung der Morphe zu einer eindeutigen Diagnose. Aber selbst in den zahlreichen Fällen, wo das nicht möglich ist, kann durch eine Beschreibung der Entzündungsart und des Entzündungsschwerpunktes ein für den Kliniker nützlicher Hinweis gegeben werden, z. B.: ◗ rein dermale Entzündung=wenig Chancen für eine externe Behandlung, ◗ ekzematoide Entzündung=bessere Chancen für eine externe Behandlung, ◗ Ausschluss bestimmter Diagnosen und – paradoxerweise oft sehr wichtig – Feststellung einer biologisch gutartigen Veränderung zur Beruhigung der Krebsangst eines chronisch hautkranken Patienten. Durch die neu eingeführte molekularbiologische Diagnostik [30] ist es jetzt möglich, bei bestimmten Entzündungsmustern (z. B. Plasmazellen im Infiltrat) DNA-Fragmente bestimmter Erreger (z. B. Borrelien, Treponema pallidum bei Lues, Leishmanien) zu suchen und so manchen nicht eindeutigen morphologischen Befund doch noch einer eindeutigen Diagnose zuzuordnen [30].

Zytopathische Effekte der Herpesviren vor allem in atypischen persistierenden Läsionen und bei immunsupprimierten Patienten sind ebenfalls oft so diskret, dass sie für eine histomorphologische Diagnose nicht ausreichen. Auch hier hilft der molekularbiologische Nachweis sehr zuverlässig. Gleiches gilt für die Frühformen des Morbus Kaposi, wo das Auffinden von DNA-Fragmenten von humanem Herpesvirus Typ 8 sehr hilfreich ist. Am Paraffinmaterial nachweisen lassen sich auch die Fragmente des Paravaccinia-Virus beim Orf. Die Rolle von Parvovirus B 19 bei verschiedenen entzündlichen Vaskulopathien wird derzeit ergründet, und es ist zu hoffen,dass auch hier aus dem histologischen Befund die Indikation zu einer gezielten molekular-biologischen Diagnostik abgeleitet werden kann [8,26,28]. Humanes Papillomvirus in seinen verschiedenen Stämmen kann gleichfalls am Paraffinmaterial sehr zuverlässig molekularbiologisch identifiziert werden. Die Beobachtung monoklonalen Rearrangements der T-Zell-Rezeptorgamma-Gene oder der Gene für die schwere Kette IgH ist hilfreich bei der Lymphomdiagnostik [9, 10, 13, 33]. Die gegenwärtige molekularbiologische Diagnostik ist noch geprägt von der Entdeckung artspezifischer Genomsequenzen und wendet sich gerade der Erforschung der Bedeutung und Funktion von Gensequenzen zu. Entsprechend ist die Erregerdiagnostik noch die Domäne der praktischen Anwendung in der Routine. Man darf aber hoffen, dass Erkenntnisse der Genfunktion dieser Diagnostik in den nächsten Jahren eine Reihe neuer Anwendungsmöglichkeiten bringen wird.

Grundsätzliches über die klinische Betrachtung der Haut und den zugrunde liegenden histologischen Befund Bei der Betrachtung einer Hautbiopsie muss sich der Morphologe darüber im Klaren sein, dass die klinische Einschätzung der Läsion durch sehr oberflächennahe Veränderungen, meist in der Hornschicht, dem Stratum spinosum der Epidermis, dem epidermal-dermalen Grenzstreifen sowie allenfalls noch im oberen Korium beeinflusst wurde. Diese Der Pathologe 1•2002

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Dermatopathologie

Abb.1  Schwerpunkt der Veränderung in Epidermis und Korium

Abb.2  Entzündungsschwerpunkt im Korium

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Abb.3  Pilzelemente in einer kompakt verdichteten Hornschicht zwischen Stratum granulosum und normal korbgeflechtähnlichem Stratum spinosum sind das sog.„sandwich sign“

Veränderungen führen noch zu typischen, wiedererkennbaren Alterationen der Oberfläche (z. B. Psoriasis, Lichen ruber usw.). Entzündungszellansammlungen im Korium werden je nach Intensität als roter Fleck, als dickeres rotes Infiltrat oder als roter Tumor wahrgenommen. Ob es sich dann um die livide lymphoplasmazelluläre Infiltration einer Borreliose, ein vorwiegend lymphozytäres figuriertes Erythem oder die neutrophilgranulozytäre Infiltration des SweetSyndroms handelt, ist klinisch oft nicht eindeutig zu erkennen. Immer wieder wird auch bei persistierenden Läsionen die berechtigte Frage nach einem kutanen Lymphom gestellt. Weit über die Hälfte eines Lehrbuchs der Dermatohistologie ist den entzündlichen Hauterkrankungen gewidmet. Um die Vielzahl der möglichen Gewebsbilder zu ordnen, werden Entzündungsmuster definiert und dermatologischen Entitäten zugeordnet (sog. Patterndiagnostik; [1, 34]. Um bei der notwendigerweise subjektiven Betrachtung im Mikroskop zu vergleichbaren Ergebnissen zu kommen, ist es hilfreich, wenn alle Untersucher sich auf eine einheitliche, reproduzierbare Vorgehensweise und Bewertung einigen können. Zur Charakterisierung dieser Verfahrensweise hat man einen Begriff aus der Mathematik entlehnt und spricht von algorithmischem Vorgehen bei der Diagnosefindung.

Definition. Algorithmus = genau festgelegtes Ablaufschema für oft wiederkehrende Vorgänge, das nach einer endlichen Anzahl von Arbeitsschritten zu einem eindeutigen Ergebnis führt. Jeder Algorithmus zeichnet sich dadurch aus,

dass er absolut reproduzierbar ist. Das bedeutet, unter immer gleichen Voraussetzungen bzw. Eingangsbedingungen muss ein bestimmter Algorithmus stets dasselbe Ergebnis liefern. Ausgefeilte Algorithmen dieser Patterndiagnostik, wie z. B. von A.B. Ackerman in „Histologic diagnosis of inflammatory skin diseases“ beschrieben, bieten ein System ähnlich dem in der Chemie verwandten Periodensystem der Elemente. Eine Suchmaschine auf CD-ROM ist LAMPYRIS 101 [12a]. So beeindruckend und überzeugend dieses und ähnliche Systeme [1, 23a, 24, 34] sind, so schwierig ist ihre Anwendung in der Alltagsdiagnostik.Algorithmen dieser Pattern sind sehr differenziert und bringen den weniger routinierten Anwender oft zur Verzweiflung, weil er seinen Befund nicht einordnen kann und weil er sich die komplizierten Wege nicht merken kann. Haben Sie es nicht schon erlebt? ◗ Ist dieses kleine Granulom in einem nicht sehr dichtzelligen lymphozytären Infiltrat ausreichend für eine granulomatöse Entzündung? ◗ Sind diese Lymphozyten im tiefen Korium schon ausreichend, um eine lymphozytäre Infiltration des oberflächlichen und tiefen dermalen Plexus zu definieren? ◗ Ist dieses geringe interzelluläre epidermale Ödem ausreichend für eine spongiotische Dermatitis, oder handelt es sich doch um die ekzematoide Entzündung der Parapsoriasis en plaques? Hat man sich bei dieser Grundfeststellung aber erst einmal vergriffen, so ist

bei einem sehr differenzierten Algorithmus eine falsche Diagnose sicher. Im Folgenden soll ein einfacher, auf Begriffen der allgemeinen Pathologie aufbauender Algorithmus erläutert und in Tabellen dargestellt werden,der besonders häufige und typische Fragestellungen der Alltagsdiagnostik lösen hilft, der aber nicht den Anspruch erhebt, für jede in der Dermatologie beschriebene Entität einen passenden Schlüssel zu liefern. Es soll dabei keine vorzeitige und möglicherweise falsche Einengung vorgenommen werden, sondern es sollen Diagnosegruppen mit ähnlicher Histomorphologie gebildet werden, innerhalb deren dann eine klinisch-pathologische Zuordnung möglich ist.

Besprechung der in Abb. 1 und 2 vorgelegten Algorithmen mit Betrachtung von außen nach innen Bei der unvoreingenommenen Betrachtung durch das Mikroskop mit niedriger Vergrößerung kann jeder feststellen, wo in einem gegebenen Fall der Schwerpunkt der Veränderungen liegt: 1. Epidermis und Korium, 2. Blasenbildung, 3. Korium evtl. Fettgewebe ohne wesentliche Beteiligung der Epidermis, 4. Subkutis (evtl. Miteinbeziehung des Korium). Die hier vorgeschlagene algorithmische Betrachtung setzt voraus, dass das vorherrschende Entzündungsmuster in der Übersichtsvergrößerung (~20×) festgestellt wird. Ist eine Entscheidung im Einzelfall einmal nicht möglich, sollte diese Betrachtungsweise nicht angewandt werden. Da mit ganz wenigen Ausnahmen jedes Entzündungsmuster auch einmal als Arzneimittelreaktion auftreten kann, wird dieser Umstand im Folgenden nicht mehr getrennt erwähnt. Durch einen einfachen Kunstgriff ist es weiterhin möglich, die Zahl der zu erlernenden Algorithmen weiter zu verringern. Man muss sich zunächst einmal die Krankheitsbilder merken, die mit mehr als einem Entzündungsmuster einhergehen können und immer durch ein Hauptkriterium definiert sind. Der Ausschluss dieses Hauptkriteriums steht vor dem Eintritt in die algoDer Pathologe 1•2002

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Dermatopathologie lich des Haarschaftes) mit Pilzelementen rechnen. Deshalb ist bei jeder klinischen Fragestellung mit entzündlichen Veränderungen vom Fu§schwei§ bis zum Haarausfall eine PAS-F rbung angezeigt.

Abb.4  Dermatophytenbedingte granulozytäre Infiltration des Haarfollikellumens mit erhaltener Follikelwand. In diesem Follikel sind aufgrund der granulozytären Infiltration keine Pilzelemente mehr sichtbar. In benachbarten Haarfollikeln können jedoch noch Pilzelemente enthalten sein, weshalb bei diesem Befund weitere PAS-Schnitte untersucht werden müssen

rithmische Betrachtung und reduziert die Zahl der Möglichkeiten erheblich. Folgende Krankheitsbilder können jeweils mehrere algorithmisch definierte Entzündungsmuster aufweisen oder überlagern und werden deshalb vorweg besprochen: 1. Ausgewählte erregerbedingte Krankheitsbilder durch mykogene Infektion, Mykobakterien und Leishmanien, Viren der Herpesgruppe, Treponema pallidum und Borrelien, 2. Kratzartefakte, 3. Kutanes B- und T-Zell-Lymphom.

1. Ausgewählte erregerbedingte Krankheitsbilder durch mykogene Infektion, Mykobakterien und Leishmanien, Viren der Herpesgruppe, Treponema pallidum und Borrelien In einer großen dermatohistologischen Einsendepraxis kommt der vom Kliniker nicht erwartete histologische Erregernachweis etwa einmal am Tag und die Bestätigung einer vermuteten erregerbedingten Dermatose deutlich häufiger vor. Bei eher sporadischen entzündlichen Dermatosen im Einsendegut ist diese für alle Beteiligten außerordentlich erfreuliche und befriedigende Diagnose sicher seltener, weshalb eine intensive Besprechung gerechtfertigt erscheint. Besonders typische erregerverdächtige Befundkonstellationen werden dann noch einmal bei den Entzündungsmustern erwähnt.

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1.1. Mykose Eine Infektion der Hornschicht der Epidermis oder des Haarfollikels stellen 99% der Dermatomykosen dar. Auch bei der Candidose der epidermalen Schleimhaut sind im wesentlichen oberflächennahe Areale und die Abschilferungszone befallen. Sog. „tiefe“ Mykosen, bei denen der Erreger im entzündlichen dermalen Infiltrat zu finden ist, sind außerordentlich selten. Da die entzündliche Reizantwort auf eine mykogene Infektion der Hornschicht mehr von der individuellen Reaktionsbereitschaft des Infizierten als von der Art des Dermatophyten abhängig ist, kann man in jeder alterierten, und manchmal nach externer Kortisonbehandlung auch in einer nicht alterierten Hornschicht der epidermalen Oberfläche und des Haarfollikels (einschließ-

Abb.5  Atypische Mykobakteriose bei Aids-Patient mit schaumzellig histiozytärem Infiltrat fast wie Xanthogranulom

1.1.1. Eine besonders typische Veränderung der Hornschicht durch Dermatophyten ist das sog „sandwich sign“ (Abb. 3) d. h. Dermatophyten in einer homogenisierten Hornschicht unmittelbar über dem Stratum granulosum und darüber normale korbgeflechtähnliche Hornschicht. 1.1.2. Weiterhin kommt es – oft auch nach insuffizienter äußerer antimykotischer Behandlung – zu Abwandern von Pilzfäden in das Horn der Haarfollikel. Das Stratum corneum der Epidermis ist frei, und nur in einzelnen Follikeln kommt es zu Pilzansammlungen. Ist ein solcher Follikel im Schnitt enthalten, ist die Diagnose leicht. Sieht man nur eine intrafollikuläre Granulozytenansammlung mit kugeliger Ausweitung des Follikels bei erhaltener äußerer Epithelumkleidung (Abb. 4), so kann das ein Hinweis sein, dass in diesem Follikel die Pilzhyphen durch die granulozytäre Entzündung vernichtet wurden, dass aber in Weiterschnitten ein benachbarter Haarfollikel mit Pilzelementen gefunden werden kann. Solche Follikelabszesse mit erhaltener Follikelwand sind bei bakteriellen Infektionen eher selten. 1.1.3. Diskrete Veränderungen der Hornschicht durch Malassezia furfur (Pityriasis versicolor) und

Abb.6  (Gleicher Fall wie Abb. 5) Mit dem Antikörper B0124 lassen sich die Mykobakterien darstellen. Molekularbiologisch konnte DNS von Mycobacterium marinum festgestellt werden

Korynebakterien (Erythrasma, sog. Athletenfuß) sowie Tinea nigra werden an anderer Stelle in diesem Heft behandelt („invisible dermatoses“). 1.1.4. Pityrosporon ovale findet man häufig akzidentell in den Hornpfröpfen vermehrt verhornter Haarfollikel. Handelt es sich klinisch um eine juckende papulöse Dermatose vorwiegend im oberen Rumpfbereich und sieht man entzündete Haarfollikel mit Pityrosporon ovale, so handelt es sich oft um die sog. Pityrosporon Follikulitis, die klinisch meist nicht erkannt wird. Grundsätzlich gilt, dass man Pilzelemente, die durch die entzündliche Reizantwort eliminiert werden, eher, aber keineswegs ausschließlich, in nicht von Entzündungszellen durchsetzten Hornschichten findet. Eine teils abszedierende, teils granulomatöse dermale Entzündung ist in der Alltagspraxis zwar meist Folge einer follikulären und perifollikulären bakteriellen Entzündung eines oft zystisch veränderten Haarfollikels, gleichzeitig muss aber immer das Vorliegen einer tiefen Mykose sowie einer atypischen Mykobakteriose ausgeschlossen werden.Wie lange und wie intensiv jeder Pathohistologe in diesen Fällen nach Erregern sucht, ist nicht nur eine Frage der Frustrationstoleranz, sondern auch der zur Verfügung stehenden Zeit.

1.2. Mykobakterien und Leishmanien Auch hier gilt, dass die Form der durch Mykobakterien und Leishmanien her-

vorgerufenen Granulome weniger die Art des Erregers als die Reaktionsbereitschaft des Erkrankten wiedergibt. 1.2.1. So genannte atypische Mykobakterien sind für einen immunkompetenten Organismus wenig pathogen. Sie rufen eine zentral granulozytenreiche und randwärts eher granulomatöse Entzündungsreaktion hervor. Bei Immunsupprimierten kann aber eine rein

schaumzellig histiozytäre Reaktion (Abb. 5 und 6) ebenso vorkommen wie z. B. bei der lepromatösen Lepra. Der färberische Nachweis ist schwierig, da meist nur eine geringe Erregerdichte vorliegt. Zur Sicherheit sollte immer bei der Färbung auf säurefeste Stäbchen ein positives Kontrollpräparat mit gefärbt werden. Molekularbiologische Nachweise von Mykobakterien-DNA sind am Paraffinmaterial schwierig, helfen aber manchmal sehr eindrucksvoll. 1.2.2. Tuberkelbakterien verursachen in der Haut hauptsächlich den Lupus vulgaris, die Tuberculosis colliquativa, die miliare Tuberkulose und die verruköse Tuberkulose. Die Vielgestalt der möglichen Granulome ist der Hauptgrund, bei jeder granulomatösen Entzündung eine Färbung auf säurefeste Stäbchen zu untersuchen und bei zusätzlichem klinischen Verdacht auch eine molekularbiologische sowie kulturelle Untersuchung zu veranlassen.

Abb.7  Borderlinetuberkuloide Lepra mit perineuralen lymphohistiozytären Infiltraten

Abb.8  Modifizierte Ziehl-Nehlsen-Färbung der Borderline-tuberkuloiden Lepra von Abb. 6 mit einem einzigen säurefesten Stäbchen in einem kleinen dermalen Nervenast Der Pathologe 1•2002

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Dermatopathologie

Abb.9  Bei Infektion mit Herpes simplex Keratinozytennekrosen nur in 2 Haarfollikeln. HHV Typ I wurde molekularbiologisch bestätigt

1.2.3. Mycobacterium Leprae ist ein neurotroper Erreger. Deshalb sind die Granulome hier oft noch in erkennbarer Weise perineural gelagert. In nicht lepromatösen Reaktionsformen hat man in dermalen Nervenästen die besten Aussichten, Erreger darzustellen (Abb. 7 und 8). 1.2.4.Leishmanien treten in unserem Krankengut fast nur als Erstinfektion auf und haben ein recht typisches plasmazellreiches, zentral oft ulzeriertes Granulom in dem die Erreger oft schon in der HEFärbung intrazellulär gruppiert in Histiozyten zu sehen sind.

chen Fällen vom Histologen empfohlene Serologie bei Treponema pallidum oft nicht gemacht wird und bei Borrelien falsch negativ sein kann, ist es wichtig zu wissen, dass Treponema pallidum sich im Paraffingewebe sehr gut und Borrelien weniger gut, aber doch häufig molekularbiologisch nachweisen lassen. Durch den molekularbiologischen Treponema pallidum Nachweis konnten wir die Zahl der bei uns diagnostizierten Syphilisfälle erheblich vermehren.

1.3. Als Viren der Herpesgruppe hauptsächlich Herpes simplex I und II sowie Varicella-zoster-Virus

Eigentlich müsste dieser Abschnitt jeder Erörterung entzündlicher Phänomene der Haut vorangestellt werden, ist sie doch das einzige Organ, das gekratzt werden kann. Bereits auf sehr frühen Entwicklungsstufen landlebender Warmblüter wird hingebungsvoll gekratzt. Ein nicht unerheblicher Teil der Alltagsdermatologie bekämpft den Juckreiz, und

Die typischen Virusbläschen entstehen durch Nekrosen von Keratinozyten, die ein charakteristisches stahlgraues Zytoplasma aufweisen und große, manchmal mehrere unstrukturierte Kerne aufweisen. So einfach die Diagnose des typischen Bläschens ist, so schwierig ist es, die bei Immungeschwächten und alten Menschen so häufigen chronisch protrahierten Verlaufsformen der Herpesinfektion zu erkennen. Hier hilft bei schwachen Verdachtsmomenten im histologischen Schnitt der molekularbiologische Nachweis sehr zuverlässig (Abb. 9).

1.4.Treponema pallidum kann in jedem, Borrelia vorwiegend in dermalem, plasmazellhaltigem Infiltrat vorkommen Beide Infektionen werden üblicherweise serologisch diagnostiziert. Da die in sol-

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2. Histomorphologie der Kratzartefakte, die allein für sich vorkommen können oder ein definiertes Entzündungsmuster überlagern

Abb.10  Prurigoknoten mit keratoakanthomähnlicher epidermaler Reizwucherung

dennoch ist erstaunlich, wie wenig die herkömmliche histologische Diagnostik dem Umstand Rechnung trägt, dass ein Großteil der zu untersuchenden Läsionen durch Kratzen sekundär verändert ist. In vielen Fällen sieht der Histologe die ursprüngliche Effloreszenz überhaupt nicht mehr, sondern nimmt nur die Folgen langfristigen Kratzens wahr. Deshalb soll hier gleich eingangs die Histomorphologie der Kratzeffekte beschrieben werden. 2.1. Am bekanntesten ist die Folge langfristigen Kratzens mit den Fingernägeln oder einem scharfen Gegenstand. Es ist dies unregelmäßige Akanthose und Koriumfibrose, die flächenhaft zur Lichenifikation und umschrieben zu dem Prurigoknoten führen. Selten nimmt die epidermale Reizwucherung über einem solchen Knoten keratoakanthomähnliche, pseudokarzinomatöse Züge an (Abb. 10). Meist kommt es nur zu epidermaler Akanthose, Hyperkeratose und Papillarkörperfibrose, d. h. im Endeffekt zu Lichenifikation oder einem Prurigoknoten. 2.2. Kratzen einer nicht sehr ausgeprägten spongiotischen oder psoriasiformen Entzündung führt zu abgeflachter Epidermis mit hämorrhagischer Schuppenkruste, hyaliner Verbreiterung des Grenzstreifens und daran angrenzend zu herdförmiger Bildung von fibrohistiozytärem Granulationsgewebe, sodass das ursprüngliche Entzündungsmuster völlig überlagert sein kann (Abb. 11). Man sieht hier Elemente der Lichenifikation, der frischen re-

3. Histomorphologische Verdachtsmomente für ein kutanes Lymphom

Abb.11  Kratzartefakt mit Schuppenkruste, Epidermisverbreiterung, verbreitertem epidermalem Grenzstreifen und gefäßreicher granulierender Entzündung

aktiven Entzündung und der korialen Vernarbung. 2.3. Punktueller Juckreiz, wie z. B. bei der Prurigo simplex subacuta, führt zu einer gezielten Exkoriation mit Epidermisdefekt. Hier lässt der Juckreiz nach dem Aufkratzen der Läsion nach, und der Defekt heilt ab. 2.4.Bei der sog. perforierenden Kollagenose wird auch das Ulkus weiter gekratzt, und es kommt zur Zerreissung der Kollagenfaserbündel am Ulkusgrund. Kollagenfragmente sind dort und im nekrotischen Material auf dem Ulkus nachweisbar (Abb. 12). Das Vollbild der sog. perforierenden Kollagenose ist dabei der Endpunkt des Spektrums. Eher unspezifische Ulzerationen sind häufiger und werden wegen des Versagens aller Therapien oft biopsiert. 2.5. Langfristiges Reiben und Ziehen unveränderter Haut bei Pruritus ohne primäre Entzündung (z. B. das verstohlene Kratzen mit der Ferse am Schienbein, der Stuhllehne am Rücken, dem Reiben am Unterarm, der extensiven Bürstenmassage des Rückens, der sog Notalgia paraesthetica usw.) führen zu Ruptur der desmosomalen Keratinozytenverbindungen und Einzelzellnekrose von Keratinozyten. Diese werden entweder in die Hornschicht oder zusammen mit etwas Melaninpigment in den Papillarkörper hinein abgegeben und können in Extremfällen dort als Amyloid K bei der makulösen Amyloidose und dem Lichen amyloidosus nachgewiesen werden (s. auch Beitrag über die sog.„invisible dermatoses“ in diesem Heft).

Schon in der Übersicht kann in einem gegebenen Fall das Ausmaß der überlagernden Kratzeffekte evaluiert werden.

Die 20-fache Vergrößerung ist weiterhin auch am besten geeignet, dem unvoreingenommenen Betrachter einen summarischen Eindruck über die Frage zu vermitteln, ob es sich um ein kutanes Lymphom handeln könnte. Ganz allgemein gilt: 3.1. Intraepidermal Lymphozyten, die in der Übersicht größer erscheinen als die im Korium zusammen mit ekzematoidem, lichenoidem oder psoriasiformem Entzündungsmuster, ggf. auch mit Purpura. ♦Verdacht auf Mycosis fungoides [6, 14, 15, 35]. Man sieht diese Lymphozyten disseminiert in der Epidermis oder aber –

Abb.12  Kratzartefakt der sog. perforierenden Dermatose mit exkoriationsbedingtem Ulkus und Kollagenfragmenten im nekrotischen Material. Gut sichtbar auch der fibrinoid verbreiterte Grenzstreifen, der nicht immer Ablagerung von Immunkomplexen wie beim LE bedeutet, sondern auch einmal reiner Kratzartefakt sein kann

Abb.13  Mycosis fungoides mit großkernigen, halonierten intraepidermalen Lymphozyten einzeln und in Gruppen (Pautrier-Mikroabszesse) Der Pathologe 1•2002

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Dermatopathologie schriebenen Entzündungsmuster auch am Haarfollikel ggf. mit narbiger Alopezie vorkommen können.

1. Psoriatische Reaktionsform

Abb.14  CD30-positives Lymphom unter dem Bild der lymphomatoiden Papulose mit gemischtzelligem keilförmig ins Korium reichendem Infiltrat

Abb.15  CD30-positive Zellen im Infiltrat der lymphomatoiden Papulose von Abb. 12

wesentlich spezifischer – aufgereiht zwischen basalen Keratinozyten. Gruppierte große Lymphozyten intraepidermal mit Halo ohne Spongiose als sog. Pautrier-Mikroabszess machen die Diagnose der Mycosis fungoides sehr wahrscheinlich (Abb. 13). 3.2. Papulöse bis tumorhafte oft ulzerierte epidermal-dermale gemischtzellige Infiltrate mit einzelnen oder gruppierten deutlich atypischen großen Zellen [12]. ♦Verdacht auf CD-30-positives Lymphom (Abb. 14 und 15). 3.3. Große, zelldichte, vorwiegend lymphozytäre dermale Infiltratzonen mit oder ohne Keimzentrumsbildung [22, 37]. ♦Verdacht auf B-Zelllymphom. 3.4. Diffuse dermale Infiltration mit monomorphen zu großen Zellen. ♦Verdacht auf leuk misches Hautinfiltrat. Nach diesen notwendigen Vorbemerkungen kann die Besprechung des in Abb. 1 und 2 dargestellten, vereinfachten Algorithmus fortgesetzt werden.

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I.Veränderungen mit Schwerpunkt in Epidermis und Korium Berücksichtigt werden muss hier, dass der Haarfollikel letztlich auch ein Teil der Epidermis ist und dass mit Ausnahme der Psoriasis die nachfolgend be-

Leitkriterien, die an die Psoriasis denken lassen, sind: Granulozyten in der parakeratotischen Hornschicht, streckenweise Verlust des Stratum granulosum oft mit Aufhellung höherer Schichten des Stratum spinosum, gleichförmige Akanthose, Erweiterung der Papillarkörpergefäße (wichtigstes Merkmal am Anfang der Reihe; Abb. 16). Zunehmende Akuität der Veränderungen führt zu mehr granulozytärer Infiltration und Auflockerung vor allem der oberen Schichten des Stratum spinosum bis zur Ausbildung der sog. spongiformen Pustel. Annuläre pustulöse Psoriasisherde mit eher lymphozytärer Infiltration der Epidermis kommen vor [32]. In lange bestehenden Psoriasisherden nimmt die granulozytäre Infiltration der Hornschicht ab, ist aber meist an einigen Stellen immer noch zu sehen. Die Akanthose der Epidermis kann nicht zuletzt auch durch mechanische Irritation des Herdes ungleichmäßig werden, sodass die Unterscheidung von einem chronischen Ekzemherd schwierig werden kann.

2. Spongiotische Reaktionsform Spongiose kommt vor als interzelluläres Ödem zwischen den Keratinozyten der

Abb.16  Psoriasis mit Einwanderung von neutrophilen Granulozyten bis in die Hornschicht und bis zur Ausbildung einer spongiformen Pustel sowie Verlust des Stratum granulosum. In länger bestehenden Läsionen kommen gleichförmige Akanthose und Erweiterung der Papillarkörpergefäße hinzu

Abb.17  Spongiotische Dermatitis mit Spongiose bis zur spongiotischen Bläschenbildung bei eher erhaltenem Stratum granulosum. Da diese Dermatose meist juckt, treten schnell Akanthose, Schuppenkruste und Papillarkörperfibrose hinzu

Abb.18  Lichenoide Entzündung vom Typ des Erythema exudativum multiforme mit Orthokeratose, nekrotischen Keratinozyten sowie eher schütterem lichenoidem lymphozytärem Infiltrat

Epidermis bis zur Bläschenbildung [23] oder als Rest in Form von serofibrinösen Einlagerungen in einer parakeratotischen Hornschicht, streckenweise erhaltenes Stratum granulosum, unregelmäßige Akanthose (Abb. 17). Bei längerer Bestandsdauer und Hinzutreten von Kratzartefakten entsteht die spongiotisch psoriasiforme Dermatitis, und die Unterscheidung von der Psoriasis wird schwieriger. Endstadium ist der Lichen simplex chronicus und der Prurigoknoten. Hyperkeratose und plumpe Akanthose sowie Koriumfibrose sind Folge langfristiger mechanischer Irritation dieser hartnäckig juckenden Läsionen. Die spongiotische Dermatitis ist die häufigste entzündliche Hauterkrankung der dermatologischen Alltagspraxis und kann Ausdruck verschiedenster Störungen von der Kontaktallergie über die Neurodermitis [17] bis zur Pityriasis rosea sein. Biopsiert wird in hartnäckigen und persistierenden Fällen, meist um ein kutanes T-Zell-Lymphom auszuschließen.

3. Lichenoide Reaktionsform Einfachste Definition der lichenoiden Reaktionsform: Bandförmige lymphozytäre Infiltration des epidermal-korialen Grenzbereiches mit unterschiedli-

chem Ausmaß von Schädigung der Keratinozyten. Es werden 3 Typen der lichenoiden Reaktionsform unterschieden: 3.1. Typ des Erythema exudativum multiforme (Eem), einer kurz dauernden, schnell ablaufenden Reaktion mit erhaltenem Stratum granulosum und Orthokeratose sowie mit im Stratum spinosum verstreut vorkommenden nekrotischen Keratinozyten (Abb. 18). 3.1.1. Das fixe Arzneimittelexanthem stellt eine örtlich rezidivierende Eem-Reaktion mit tiefer reichendem Infiltrat und Eosinophilen sowie Pigmentphagen dar. 3.1.2. Die toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) ist eine großblasige Maximalvariante der EemReaktion mit maximaler Einzelzellnekrose der Epidermis und minimaler Entzündung. 3.2. Typ des Lupus erythematodes (einer meist länger bestehenden, oft hochchronischen Dermatose) zeigt sich mit kompakter (oft verbreiterter) Keratosezone, einzelnen nekrotischen Keratinozyten vorwiegend basal, verbreitertem Grenzstreifen, Miteinbeziehung der Haarfollikel mit pfropfähnlichen Keratosen. Des Weiteren sieht man großflächig perivasal und perifollikulär verdichtete, entlang der Basalzone oft bandförmige Lymphozyteninfiltrate und oft

Abb.19  Lichenoide Entzündung vom Typ des diskoiden Lupus erythematodes mit kompakter Keratosezone und pfropfähnlichen Follikelkeratosen, verbreiterter Basalmembran, epidermisnah lichenoides, im mittleren und tiefen Korium perivasal und perifollikulär verdichtetes lymphozytäres Infiltrat sowie Muzin im mittleren und tiefen Korium Der Pathologe 1•2002

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Dermatopathologie

Abb.20  Lichenoide Entzündung vom Typ des Lichen ruber mit Orthokeratose, Hypergranulose im Stratum granulosum, vakuoliger Basalzelldegeneration und bandförmig der Epidermis angelagertem lymphozytärem Infiltrat

Abb.21  Lichen planus ähnliche Keratose mit lichenoidem lymphozytärem Infiltrat und auf der linken Seite noch Resten einer Verruca seborrhoica

dermale Muzineinlagerung (Abb. 19; [7]). 3.3. Typ des Lichen ruber mit herdförmiger Hypergranulose bei Orthokeratose, vakuoliger Basalzelldegeneration und bandförmig subepidermalem lymphozytären Infiltrat (Abb. 20; [2]). Der Lichen nitidus stellt eine dem Lichen ruber ähnliche lichenoide Papel, begrenzt auf einen Papillarkörper mit lymphohistiozytärem Infiltrat und Parakeratose, dar. Klinisch sieht man meist nur wenige Gruppen kleiner Papeln. Am ehesten dürfte es sich um eine besondere Form der lichenoiden Hautreaktion handeln [20].

4. Sonderformen 4.1.Lichen-planus-ähnliche Keratose (LplK) Hierbei handelt es sich um eine zellvermittelte Immunreaktion, die histologisch dem Lichen ruber sehr ähnlich

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Der Pathologe 1•2002

sein kann [18]. Klinisch werden die üblicherweise solitär oder höchstens mit wenigen Einzelherden auftretenden Läsionen häufig als Basaliom oder Morbus Bowen aufgefasst. Meist ist die LplK Ausdruck der immunologischen Aggression einer solaren Lentigo. Man sieht ganz ähnliche lichenoide Infiltrate jedoch auch bei vielerlei anderen Proliferationen im epidermal-korialen Grenzbe-

Abb.22  Lichenoide Purpura mit dichtzelligem, bandförmig der Epidermis anliegendem, lymphozytärem Infiltrat und Epidermotropie großkerniger Lymphozyten wie bei der Mycosis fungoides

reich wie Verruca seborrhoica, Basalioma superficiale, Melanoma in situ, solare Keratose sowie bei der Porokeratose (Abb. 21).

4.2.Ekzematoide bis lichenoide Purpura Hierbei handelt es sich um ein außerordentlich enigmatisches Zustandsbild, das histologisch alle Zeichen der purpurischen Mycosis fungoides einschließlich monoklonalem Rearrangement der T-Zell-Rezeptor-gamma-Gene aufweisen kann, klinisch aber einem harmlosen Lichen aureus entspricht (Abb. 22). Andererseits sind Fälle beschrieben, in denen dieser Befund gerade bei jungen Leuten in eine Mycosis fungoides überging. Hier ist eine besonders sorgfältige klinisch-pathologische Korrelation nötig. Ausgedehnter, großflächiger Befall spricht dabei eher für die mykoside Verlaufsform [33].

4.3.Lichen sclerosus et atrophicus (LSA) Vor Auftreten der typischen Dreischichtung von Epidermis, hyaliner Degenerationszone und abschließendem bandförmigem Rundzellinfiltrat steht beim LSA oft eine lichenoide Entzündung mit basaler Epidermotropie von Lymphozyten, ähnlich wie bei der Mycosis fungoides. Hilfreich ist der oft in dieser Phase schon streckenweise unverhältnismäßig breite, hyaline Grenzstreifen.

4.4.Lichenoide Papel der Syphilis Man findet ein lichenoid-psoriasiformes Entzündungsmuster mit Plasmazellen

Abb.23  Lues II mit lichenoid-psoriasiformer, beginnend granulomatöser Entzündung. Im Infiltrat Plasmazellen und Histiozyten, die beide im Unterschied zu Lymphozyten Zytoplasma aufweisen und deshalb in der Übersicht ein eher schwach angefärbtes Infiltrat ergeben

im Infiltrat. In späteren Rezidivstadien der Lues II sieht man auch beginnend granulomatöse Entzündung mit mehrkernigen Riesenzellen (Abb. 23).

4.5.Pityriasis lichenoides Es besteht ein dichtzelliges, oft hämorrhagisches, überwiegend lymphozytäres Infiltrat vom epidermal-korialen Grenzbereich ins Korium hinabreichend mit zahlreichen nekrotischen Keratinozyten und einer von Kerntrümmern durchsetzten Parakeratose (Abb. 24). Von der nekrotisierenden bis zur chronischen Form schwankt die Intensität der Erscheinungen dabei erheblich.

bindung, und man sieht neben typischer Spongiose auch unterschiedlich große, manchmal sogar ins Korium durchbrechende Blasen.

2. Intraepidermal akantholytisch Hier kommt es primär zur Ruptur der desmosomalen Keratinozytenverbindung (beim Pemphigus durch mittels Immunfluoreszenz darstellbare Antikörpereinwirkung) und die Keratinozyten werden aus dem Verband einzeln herausgelöst. Außerhalb des Verbundes werden die Keratinozyten schnell nekrotisch und treten dann als eosinophile schollige Körper evtl. noch mit Kernresten in Erscheinung.

4.6.Lymphomatoide Papulose Man sieht ein gemischtzelliges Infiltrat manchmal mit sehr ähnlicher Verteilung wie bei der Pityriasis lichenoides, aber insgesamt vielgestaltiger mit auch größeren Einzelläsionen und unterschiedlicher Anzahl atypischer großkerniger CD-30-positiver Lymphozyten [10].

2.1. Bei Pemphigus vulgaris und Pemphigus foliaceus überwiegt die Akantholyse, Einzelzellnekrosen sind eher selten. 2.2. Bei der Akantholyse des Morbus Darier, Morbus Grover und Pemphigus familiaris benignus Hailey Hai-

ley sind eosinophile Körper („corps ronds“) häufig. 2.3. Die Epidermolysis bullosa simplex in ihren verschiedenen Formen zeigt entzündungsarme suprabasale und höhere Schichten der Epidermis erfassende Blasen. 2.4.Die Bullosis diabeticorum des schweren, lang dauernden Diabetes mellitus hat entzündungsarme intraepidermale und subepidermale Blasen. 2.5. Akantholyse durch charakteristische Keratinozytennekrose kennzeichnet Hautinfektionen mit Viren der Herpesgruppe.

3. Subepidermale Blasen 3.1.Entzündungszellarm ◗ Porphyria cutanea tarda (mit Kollagen-Typ-IV-haltigen Resten der Basalmembran am Blasendach): ganz ähnlich die sog. Pseudoporphyrie als Medikamentenfolge, Hämodialysefolge und nach Solarium. ◗ Culicosis bullosa nach Insektenstichen vorwiegend an den Extremitäten.

3.2.Mit Eosinophilen ◗ Bullöses Pemphigoid ◗ Ig-A-lineäre Dermatose ◗ Culicosis bullosa

3.3.Mit Neutrophilen ◗ Dermatitis herpetiformis Duhring (Abb. 25) ◗ Bullöser akuter Lupus erythematodes

4.7.Langerhans-Zellhistiozytose Man findet eine lichenoide Dermatitis ohne stärkere Keratinozytennekrosen mit CD1a- und S100-positiven Langerhans-Zellen im epidermalkorialen Grenzbereich.

II. Blasenbildung 1. Intraepidermal spongiotisch Hier führt intraepidermales Ödem einer spongiotischen Dermatitis zu Ruptur der desmosomalen Keratinozytenver-

Abb.24  Pityriasis lichenoides mit überwiegend lymphozytärem Infiltrat, das sich hier stärker anfärbt als das Infiltrat der Lues II in Abb. 21. Des Weiteren Einzelzellnekrosen in der Epidermis sowie intrapapilläre Erythrozytenextravasate Der Pathologe 1•2002

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Dermatopathologie 1.2.Arteriitis temporalis

Abb.25  Frühe Läsion einer Dermatitis herpetiformis Duhring mit einem Papillarkörperabszess und daneben für das Frühstadium der Erkrankung recht typische Erythrozytenextravasate im Papillarkörper

Abb.26  Leukozytoklastische Vaskulitis mit Fibrineinlagerung und granulozytärer Durchsetzung in der Gefäßwand

Bei der Arteriitis temporalis steht eine granulomatöse Entzündung mit Auflösung der Elastica interna im Vordergrund der Erscheinungen (Abb. 27).

1.3.Livedo-Vaskulitis Bei der Livedo-Vaskulitis (sog.„atrophie blanche“), hauptsächlich am Unterschenkel, sieht man konzentrische Fibrineinlagerung mit Gefäßlumeneinengung und minimaler Entzündung (Abb. 28). Zeichen der leukozytoklastischen Vaskulitis alleine oder zusammen mit Palisadengranulomen, neutrophilen dermalen Infiltraten oder gemischtzelligen dermalen Infiltraten sind oft Hinweis für eine dem Hautbefund zuzuordnende Hintergrundserkrankung und rechtfertigen die Empfehlung zu folgenden Untersuchungen: ◗ Orientierender Ausschluss einer Autoimmunerkrankung, ◗ Ausschluss von folgenden viralen Infektionen: Hepatitis B und C, Epstein-Barr-Virus, Parvovirus B 19, Humanes Herpes Virus 6,7,8.

1.4.Panarteriitis nodosa 3.4.Mit lichenoider Entzündung und Blasenbildung durch Nekrose basaler Keratinozyten ◗ Bullöser Lichen ruber ◗ Lichenoide medikamentenallergische Reaktionen

III. Algorithmus dermaler Infiltrate ohne charakteristische Beteiligung des epidermal-korialen Grenzbereiches

gelten das Erythema elevatum et diutinum und evtl. das Granuloma faciale. Wichtig ist es zu berücksichtigen, dass die leukozytoklastische Vaskulitis ein sehr dynamischer Prozess ist und dass die erst granulozytäre Entzündung im weiteren Verlauf vorwiegend lymphozytär und sogar granulomatös werden kann.

Siehe hierzu Abb. 2.

1.Vaskulitis 1.1.Leukozytoklastische Vaskulitis Fibrinoide Einlagerung in die Wandung kleiner bis mittlerer Gefäße und nachfolgende granulozytäre Gefäßwanddurchsetzung mit Leukozytoklasie stellen das histologische Substrat der leukozytoklastischen Vaskulitis [3, 19, 29, 35, 36] dar (Abb. 26). Als chronische Verlaufsform

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Abb.27  Arteritis temporalis mit granulomatösem Entzündungsschwerpunkt entlang der Elastica interna

Sind größere, wandstarke Gefäße vor allem der unteren Extremität befallen, muss die Panarteriitis nodosa abgegrenzt werden (s. unten).

1.5.Lymphozytäre Vaskulitis (LV) Definiert man die lymphozytäre Vaskulitis als gefäßwanddurchsetzende, gefäß-

[30, 37]. Daher ist die frühzeitige histologische Dokumentation des Prozesses wichtig.

2. Lymphozytär dermale Infiltration

Abb.28  LivedoVaskulitis mit konzentrisch durch Fibrineinlagerung eingeengten Gefäßen und nur geringer Begleitentzündung

Abb.29  Livedo racemosa: Im Bild links an der Korium-SubkutisGrenze sieht man eine durch subintimale Fibrose eingeengte Arterie. Rechts im Vergleich normales Arkadengefäß

wandschädigende lymphozytäre Infiltration mit Fibrineinlagerung, so handelt es sich sehr selten um einen typischen Befund, der für sich keine eindeutige Zuordnung zu einer klinischen Diagnose gestattet. Man sieht Zeichen der LV zusammen mit anderen hinweisenderen Befunden unter anderem bei der Perniose, der progressiven Pigmentpurpura, der Livedo, der Pityriasis lichenoides acuta oder dem Lupus erythematosus profundus [4].

eine sehr zweifelhafte Langzeitprognose weil der Gefäßprozess auch an anderen Gefäßprovinzen und vor allem im Gehirn (sog. Sneddon-Syndrom) mit neurologische Ausfällen ablaufen kann

Das perivasal verdichtete, überwiegend lymphozytäre Infiltrat unterschiedlicher Dichte und Tiefe, evtl. mit geringer Spongiose ist die Crux des Histomorphologen. Dass ausgerechnet dieses entzündliche Pattern in der Alltagsdiagnostik so häufig ist, hängt wohl mit der Tatsache zusammen, dass diese Erytheme persistieren, therapeutisch auf externe Steroide schlecht ansprechen und einer kausalen Erklärung besonders schwer zugänglich sind. Lymphocytic Infiltration, Erythema anulare centrifugum, Erythema arciforme et palpabile, Erythema marginatum sind nur einige der phantasievollen Entitäten, die sich hinter diesem Entzündungsmuster verbergen können. Es scheint sich hier um eine hyperergische Reaktionsform der Haut zu handeln, deren Ursachen nur selten fassbar ist [21]. Schwer zu handhaben und daher in der vorgelegten Betrachtung nicht benützt ist auch die Unterteilung in perivasale Infiltration des oberen Plexus und perivasale Infiltration des oberflächlichen und tiefen Plexus. Bevor man mikroskopisch in dieser Pattsituation einen Vorteil erringen kann, müssen zu dem Infiltrat noch weitere Befunde hinzutreten.Am ehesten ist

1.6.Livedo racemosa Hierbei handelt es sich um einen klinisch sehr typischen Befund, der histologisch deshalb schwierig zu klären ist [31], weil die eigentlich entzündliche Phase mit einer lymphozytären Endovaskulitis sehr kurz ist und die krankheitstypische, lange persistierende subintimale Fibrose mit Gefäßeinengung der Arkardenarterie nur an wenigen Stellen an der Korium-Subkutis-Grenze dargestellt werden kann (Abb. 29 und 30). Eine echte Livedo racemosa hat aber

Abb.30  Elastikafärbung der Livedo racemosa von Abb. 29. Die Elastica interna in dem normalen Gefäß rechts im Bild liegt unmittelbar unter der Intima, während links im Bild in dem veränderten Gefäß die gefäßlumeneinengende Fibrosezone zwischen Intima und Elastica interna hier deutlich sichtbar wird Der Pathologe 1•2002

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Dermatopathologie Tabelle 1

Einige Entitäten mit typischer Muzinverteilung Lupus erythematodes und Dermatomyositis

Muzin im mittleren Korium, perivasales lymphozytäres Infiltrat, oft Interface-Dermatitis

Papulosis atrophicans maligna Degos

Muzin seitlich entlang einer keilförmigen hyalinen Degenerationszone mit Basis entlang der Basalzone der Epidermis und Spitze im tiefen Korium. Eventuell an der Spitze noch Gefäß mit hyalinisierter Wandung und verschlossenem Lumen [16]

Myxödem

Muzin ohne Entzündung und Fibroplasie (am häufigsten umschrieben prätibial als sog Myxoedema praetibiale circumscriptum)

Skleromyxödem

Muzin mit Fibroblastenvermehrung

Mucinosis follicularis

Muzin in der Wand des Haarfollikels idiopathisch oder im Zusammenhang mit kutanem T-Zelllymphom. Lymphozytäres Infiltrat perifollikulär oft mit Epidermotropie und Atypie

dies eine interstitielle Muzinablagerung. Diese kann der Kliniker wiederum nicht sehen, und ihr Nachweis gestattet im Zusammenhang mit dem perivasalen lymphozytären Infiltrat die Diagnose der retikul ren erythemat sen Muzinose und bei entsprechender Intensität sogar des Lupus erythematodes tumidus. Muzin in seinen verschiedenen Verteilungsformen ist überhaupt ein wichtiger dermatologischer Befund. Bei guter Schnitttechnik kann der Histologe es in der HE-Färbung sehen und beurteilen. Dies ist deshalb wichtig, weil sporadisch angefertigte Muzinanfärbungen immer eine beträchtliche Hintergrundspositivität aufweisen und deshalb leicht als fälschlich positiv interpretiert werden. Einige Entitäten mit typischer Muzinverteilung und unterschiedlicher lymphozytärer Begleitinfiltration sind in Tabelle 1 aufgeführt. Von besonderer Bedeutung ist die Abgrenzung der lymphozytären Infiltration des figurierten Erythems von der des kutanen Lymphoms. Übergänge sind hier möglich, und manchmal sind mehrere Biopsien in zeitlichem Abstand nötig, um die Differenzierung zu ermöglichen. Hinweisend ist die Dichte der manschettenförmig perivasalen lymphozytären Infiltrate. Als Faustregel kann gelten, dass die Konfluenz der perivasalen Infiltratmanschetten über mehrere benachbarte Gefäße hinweg der Hinweis für das kutane Lymphom ist [22].

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3. Gemischtzellig dermale Infiltration mit Lymphozyten und Eosinophilen Dieser Befund passt dann schon besser zu einer hyperergischen Reaktion nach enteraler Allergenresorption sowie zu einer Arthropodenreaktion. Vor allem bei etwas älteren Personen kann eine eosinophilenreiche dermale Entzündung das urtikarielle Stadium des bull sen Pemphigoides darstellen. Wenn man gezielt danach sucht, kann man auf Weiterschnitten dann manchmal die beginnende Blasenbildung finden.

4. Lymphoplasmazelluläre dermale Infiltration Jedes scheinbar lymphozytäre Infiltrat muss sorgfältig auf das Vorkommen von

Abb.31  Primäre noduläre kutane Amyloidose mit hyaliner Amyloidablagerung teils im oberen Korium, typischerweise aber auch um Blutgefäße des mittleren Koriums herum sowie plasmazelluläre Infiltrate

Plasmazellen hin angesehen werden. Diese finden sich nicht in jedem perivasalen Infiltratherd, kommen aber dort, wo man sie sieht, dann meist zu mehreren vor. Ihr Nachweis ist ein wichtiger Hinweis dafür, dass dieses Infiltrat das entzündliche Stadium der Morphea oder ein Entzündungsmuster der Borreliose darstellen könnte. Ist das lymphoplasmazelluläre Infiltrat jetzt nicht nur streng perivasal, sondern perivasal und diffus und sind auch noch einige histiozytoide Zellen herdförmig vermehrt, so sollte eine Elastikafärbung gemacht werden. Ist die Elastika weitgehend erhalten, so spricht dies eher für Morphea, ist die Elastika herdförmig nicht mehr anfärbbar, so spricht dies für Borreliose und bei noch mehr histiozytärer Komponente für interstitielles Granuloma anulare. Serologische und evtl. molekularbiologische Untersuchungen auf Lues und Borreliose sollten in allen Fällen erfolgen. Dass medikamentenallergische Reaktionen dieser Art auch möglich sind, muss immer bedacht werden [27].

5. Überwiegend plasmazelluläre dermale Infiltration Kutane Plasmozytominfiltrate sind sehr selten, kommen aber vor. Etwas häufiger ist die noduläre Amyloidose, charakterisiert durch ein monoklonales Plasmazellinfiltrat mit Amyloidablagerungen, die charakteristischerweise nicht nur interstitiell sondern auch ringförmig perivasal vorkommen. Die Erkennung und wenn möglich Exzision dieser sog. nodulären Amyloidose ist besonders wichtig, da etwa 10% dieser Fälle sonst in ei-

Abb.32  SweetSyndrom mit neutrophiler dermaler Infiltration und Leukozytoklasie ohne Vaskulitis

ne systemische Amyloidose übergehen (Abb. 31). Manche dieser lymphoplasmazellulären Infiltrate entwickeln sich auch nach Art eines lymphoplasmazytoiden Immunozytoms.

6. Dermale Infiltration mit überwiegend neutrophilen Granulozyten Die sog. neutrophile Dermatose ist histopathologisch charakterisiert durch ein dichtes dermales Infiltrat überwiegend aus neutrophilen Granulozyten mit Leukozytoklasie. Ausgeschlossen sein müssen eine perifollikuläre Abszessbildung und eine leukozytoklastische Vaskulitis. Die diesem Befund zugrunde liegende erhöhte Chemotaxis neutrophiler Granulozyten ist immer eine schwere Störung und kommt vor bei einem Spektrum klinischer Entitäten das vom Sweet-Syndrom (Abb. 32; [5]) über die rheumatische neutrophile Dermatitis bis zum Pyoderma gangraenosum reicht. Hier ist die histologische Diagnose deshalb so wichtig, da der klinische Befund die Diagnose nicht zuverlässig stellen lässt und eine Reihe wichtiger Hintergrundserkrankungen wie Hämoblastosen, epitheliale Malignome, Autoimmunerkrankungen und Morbus Crohn bestehen können.

7. Dermale Infiltration mit überwiegend eosinophilen Granulozyten Bei der Urtikaria sieht man ein meist sehr diskretes dermales Infiltrat mit ganz vereinzelten eosinophilen Granulozyten. Die massive perivasale und interstitielle Infiltration der Dermis mit eosinophilen Granulozyten des Wells-Syn-

droms (sog. eosinophile Zellulitis) führt zu einer herdförmigen Kollagenschädigung durch „major basic protein“ in der Form sog. Flammenfiguren. Reaktive histiozytäre Infiltrate folgen. Den klinischen Hintergrund bilden so unterschiedliche Phänomene wie Maximalvariante der Urtikaria, Arthropodenreaktionen, urtikarielles Stadium des bullösen Pemphigoides und Begleitreaktion bei systemischer Hämoblastose.

8.1. Palisadengranulome In der Dermis palisadenförmig auf ein oft muzinhaltiges Zentrum ausgerichtete, epitheloide Histiozyten, oft mit Riesenzellen stellen das sog. Palisadengranulom dar. Man findet es typischerweise beim Granuloma anulare ggf. mit Elastikaphagozytose und Riesenzellen auch unter der Sonderform des elastolytischen Riesenzellgranuloms. Palisadengranulome mit ausgedehnter fibrosierender Entzündung und Hyalinose der dazwischen liegenden Dermis hauptsächlich auf der Unter-

schenkelstreckseite sind das Substrat der Necrobiosis lipoidica. Das häufig isoliert und ohne Zusammenhang mit einer rheumatischen Grunderkrankung vorkommende Palisadengranulom des Rheumaknotens enthält im Zentrum eosinophile Fibrineinlagerungen und nicht das basophile Muzin des Granuloma anulare. Palisadengranulome mit zentral basophilen Kernfragmenten und einem gemischtzelligen Begleitinfiltrat mit Granulozyten und evtl. Zeichen einer Vaskulitis bezeichnet man als ChurgStrauss-Granulome. Diese Granulome findet man ähnlich wie die neutrophilen Dermatosen (s. oben) bei Autoimmunerkrankungen, malignen Systemerkrankungen und außerdem bei der sog. allergischen Granulomatose.

8.2. Granulome bei Sarkoidose Wenn man die Sarkoidose als eine Störung der zellulären Immunantwort auffasst, so wundert man sich nicht über die morphologische Vielfalt der Sarkoidosegranulome in der Haut. Sie können rein histiozytär und mit Riesenzellen, aber auch oft erstaunlich lymphozytenreich sein. Sarkoidosegranulome entwickeln sich oft um Quarzsandpartikel und Fremdpigmente (Abb. 33) ebenso wie Narben. Aufgrund der Vielgestaltigkeit der Granulome ist die Sarkoidose in der Haut eine Ausschlussdiagnose.

8.3. Perifollikuläre Granulome im Gesicht, am Hals und seltener auch disseminiert am Rumpf Sie stellen oft Zeichen der sehr therapierefraktären rosazeiformen Dermatitis

Abb.33  Narbensarkoidose, sarkoidale Fremdkörperreaktion mit doppeltbrechendem Fremdmaterial und fremdkörperriesenzellreichen histiozytären Granulomen Der Pathologe 1•2002

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Dermatopathologie

Abb.34  So genanntes Ohrsteckergranulom mit inselartigen Histiozytenansammlungen umgeben von einem breiten lymphozytären Infiltrat

dar (sog. lupoide Rosazea oder Acne agminata).

8.4. Piercinggranulom Ein sehr typisches histologisches Bild hat auch das sog. Piercinggranulom. Wahrscheinlich im Rahmen einer allergischen Reaktion vom verzögerten Typ auf Schmuckmetall kommt es vorwiegend an den Ohren zu kosmetisch sehr störenden, großen Granulomen, die neben Histiozyteninseln ein lymphomatoides lymphozytäres Begleitinfiltrat aufweisen (Abb. 34). Diese Entität ist klinisch noch wenig bekannt und wird meist als Keloid oder Zyste entfernt.

8.5. Erregerbedingte Granulome Die sog. erregerbedingten Granulome wurden bereits eingangs besprochen.

IV. Pannikulitis [11] Das Fettgewebe mit seinen zytoplasmareichen fragilen Zellen ist eine sehr leicht zerstörbare Gewebseinheit, und deshalb überlagern sich unspezifisch reaktive Vorgänge besonders schnell mit der ursprünglichen Noxe. Der Histomorphologe benötigt hier eine besonders große, zusammenhängende und tief reichende Biopsie, die möglichst mehrere Fettgewebsläppchen umfasst. Aus dem Gesagten ist leicht verständlich, dass man bei Feststellung einer Pannikulitis mit der diagnostischen Zuordnung sehr vorsichtig sein muss. In allen diesen Fällen ist eine besonders sorgfältige klinisch pathologische Korrelation anzustreben. Zu Beginn der Betrachtung berücksichtigt man sinnvollerweise den Ent-

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nahmeort. Die unteren 2/3 der Beine, wo unglücklicherweise die meisten Biopsien mit dieser Fragestellung herkommen, sind am schwierigsten zu bewerten. Es sind dies die Prädilektionsstellen für:

1. Erythema nodosum (E.n.) Septale Pannikulitis mit gemischtzelligem Infiltrat, einzelnen mehrkernigen Riesenzellen und häufig histiozytären (sog. Radiär-)Knötchen sind histologisch Zeichen des E.n. Eine Sonderform bildet das sog. Erythema nodosum chronicum migrans mit meist einem oder höchstens wenigen, langsam zentrifugal wachsenden, schmerzhaften Infiltraten, die histologisch chronifizierte, aber gleichartige Veränderungen wie das typische Erythema nodosum aufweisen, deren nosologische Zuordnung aber weitgehend unklar ist.

kann, scheint es sich bei den befallenen Gefäßen aber um hypostatisch belastete wandstarke Venen zu handeln, sodass die Bezeichnung Panarteritis hier wohl anzuzweifeln ist. Necrobiosis lipoidica, Morphea, und Borreliose können am Unterschenkel zwar ebenfalls das Fettgewebe betreffen, haben aber typische koriale Veränderungen, die dort besprochen werden. Pannikulitisformen, die auch am brigen K rper vorkommen:

4. Lupus erythematodes profundus (L.e.p.) Lymphozytäre lobuläre Pannikulitis mit Kernstaub und myxoide Gewebsdegeneration sind die Leitkriterien des L.e.p. [25]. Lymphfollikel kommen vor. Besonders hilfreich für die Diagnose ist die oft erst in Stufenschnitten sichtbar werdende typische Mitbeteiligung des Korium und Interface-Dermatitis.

5. Kältepannikulitis Lymphozytär dermal/subdermal und insofern oft schwer vom LE abzugrenzen sind die Infiltrate der Kältepannikulitis.

6. Folliculitis profunda mit Perforation ins Fettgewebe Die tiefe, follikuläre Pyodermie täuscht klinisch oft eine Pannikulitis vor. Wichtig, aber in kleinen Biopsien manchmal nicht möglich, ist es, hier den Zusammenhang mit dem Follikel darzustellen.

2. Lipodermatosklerose 7. Lobuläre Pannikulitis Dermal-subkutane Fibrose und Mikrozysten kennzeichnen diesen chronischen Endzustand, der häufig ist und offenbar Folge einer lokalen Mikrozirkulationsstörung mit gleichzeitig veränderter Gerinnungsbereitschaft darstellt. Diese Erscheinungen sind häufig bei chronisch-venöser Insuffizienz.

3. Panarteritis nodosa cutanea (P.n.c.) Fibrineinlagerung, entzündliche Wanddurchsetzung und Wandzerstörung in einer Arterie im Grenzbereich zwischen Korium und Subkutis kennzeichnen den Befund bei P.n.c.. Trotzdem man eine typische Elastica interna nachweisen

Definitionsgemäß eine vom Zentrum des Fettgewebsläppchens ihren Ausgang nehmende Entzündung verschiedener Morphologie. Die sog. pankreatische Fettgewebsnekrose, die nodul re Vaskulitis und das Erythema induratum fallen unter anderem in diese Gruppe. Insgesamt handelt es sich hier um Entitäten, die in enger klinisch-pathologischer Korrelation definiert werden müssen.

Fazit für die Praxis Für den nicht mit der klinisch-dermatologischen Alltagsarbeit vertrauten Histomorphologen ist die histologische Diagnostik entzündlicher Hauterkrankungen schwierig. Deshalb wurde eine einfache, reproduzierbare Strukturierung der diagnostischen Betrachtung versucht. Grundvorstellung ist, dass bei der Betrachtung zunächst PAS-positive Mikroorganismen, Kratzartefakte und die Frage, ob ein kutanes Lymphom vorliegen könnte, abgeklärt werden. Danach erfolgt eine vereinfachte Patterndiagnostik mit besonderer Berücksichtigung in der Alltagspraxis häufiger und lösbarer Fragestellungen. Besonders herausgestellt werden Befunde, bei denen molekularbiologische Zusatzuntersuchungen Erfolg versprechend eingesetzt werden können.Treponema pallidum, Borrelien,Viren der Herpesgruppe, HHV8 beim Morbus Kaposi, Leishmanien, Mykobakterien sowie monoklonales Rearrangement der T-Zell-Rezeptor-gamma-Gene und Beta-Gene sowie der Gene der schweren Kette der IgH eignen sich besonders für den molekularbiologischen Nachweis in der Routine. Der vorgelegte Algorithmus greift hauptsächlich auf leicht erkennbare, dem Pathologen ohnehin vertraute Befunde zurück und kann deshalb auch von einem in der histologischen Diagnostik von entzündlichen Hauterkrankungen weniger erfahrenen Untersucher leicht erlernt werden.

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Der Pathologe 1•2002

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