© Klaus Rüschhoff, Springer Medizin

Internist 2015 · 56:907–917 DOI 10.1007/s00108-015-3744-6 Online publiziert: 19. Juli 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Redaktion:

H. Lehnert, Lübeck E. Märker-Hermann, Wiesbaden J. Meyer, Mainz J. Mössner, Leipzig (Schriftleitung) A. Neubauer, Marburg

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CME Zertifizierte Fortbildung K. Dietrich · M. Theobald III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz, Mainz

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Immunologische  Tumortherapie Zusammenfassung

Grundsätzlich kann das Immunsystem Tumorzellen erkennen und eliminieren. Trotzdem gelingt es Tumorzellen, der Immunüberwachung zu entgehen. Grundgedanke der Immuntherapie ist es, das körpereigene Abwehrsystem so zu aktivieren, dass es maligne Zellen wieder erkennt und beseitigt. In den letzten Jahren wurden vielfältige immunonkologische Therapiestrategien entwickelt, z. B. bi- und multispezifische oder immunregulatorische Antikörper, genmodifizierte T-Lymphozyten oder Tumorvakzinen. Einige Therapeutika sind bereits zugelassen, andere in klinischen Studien zugänglich. Dieser Beitrag stellt die aktuell aussichtsreichen Ansätze der Immunonkologie und deren immunbiologische Grundlagen vor. Derzeit besteht noch erheblicher Forschungsbedarf – so müssen Biomarker für zielgerichtete Therapiestrategien etabliert und die Langzeitwirkung sowie Kombinierbarkeit von Therapien untersucht werden. Dennoch wird die Immunonkologie in wenigen Jahren fester Bestandteil onkologischer Behandlungskonzepte sein.

Schlüsselwörter

Tumorvakzinen · Immunmodulation · Adoptiver Transfer immunologischer Effektoren · Immuncheckpoint, Inhibition · Chimäre Antigenrezeptoren

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Lernziele Nach der Lektüre dieses Beitrags F sind Sie mit den biologischen Grundlagen der immunologischen Tumortherapie vertraut. F kennen Sie die wesentlichen onkologischen Vakzinationsstrategien. F verstehen Sie den Wirkmechanismus von Immunmodulatoren. F kennen Sie die Therapiestrategien des adoptiven Transfers von immunologischen Effektoren.

Hintergrund

Mit Immuntherapien soll die Immuntoleranz gegenüber Tumorzellen durchbrochen werden

Grundsätzlich ist das Immunsystem in der Lage, Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. Tumorzellen, die über Mechanismen des „immune editing“ und der „Immunevasion“ eine Immuntoleranz induzieren, haben einen selektiven Überlebensvorteil und können der Überwachung durch das Immunsystem entkommen. Grundgedanke der Immuntherapie ist es, das körpereigene Abwehrsystem wieder in die Lage zu versetzen, die Immuntoleranz zu durchbrechen und entartete Zellen anzugreifen. In diesem Beitrag stellen wir Ihnen aktuell aussichtsreiche Strategien der Immunonkologie vor (. Abb. 1, . Tab. 1): F Vakzination F Immunmodulation F Adoptiver Transfer von immunologischen Effektoren

Tumorvakzination Mit der Tumorvakzination soll die Präsentation von Tumorzellantigenen durch antigenpräsentierende Zellen verstärkt werden

Mit der Tumorvakzination bzw. -impfung soll die Präsentation von Antigenen (Ag) von Tumorzellen durch antigenpräsentierende Zellen (APC) verstärkt werden, um eine effektive Aktivierung von tumorspezifischen T- und B-Zellen herbeizuführen. Im Wesentlichen lassen sich drei Strategien unterscheiden (. Abb. 1, . Tab. 1): F Zellbasierte Vakzinen F Peptidvakzinen F Genetische Vakzinen

Immunological tumor therapy Abstract

Tumor cells could fundamentally be recognized and eliminated by the immune system but malignant cells are able to escape the immune surveillance system. The idea of immunotherapy of cancer is to activate, modulate and amplify the host immune response or to genetically equip the immune repertoire of patients with anti-tumor specificities and effectors. In recent years, a variety of promising immunotherapy strategies have been developed, such as bispecific, multispecific and immunoregulatory antibodies, gene-modified T lymphocytes and tumor vaccines. Some drugs have already been approved and others are available for patients in clinical trials. This article presents the current anti-tumor immune strategies and their molecular basis. Even though further research is needed in some areas, such as the establishment of biomarkers for targeted therapy, duration of therapeutic activity and compatibility of combined strategies, cancer immunotherapy is likely to be a key component in oncological treatment concepts in the very near future.

Keywords

Cancer vaccines · Immunomodulation · Immunological effectors, adoptive transfer · Immune checkpoint, blockade · Antigen receptors, chimeric

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CME Tab. 1  Aktuelle immunonkologische Therapiestrategien Vakzination Zellbasierte Vakzinen

Immunmodulation Zytokine

Peptidvakzinen

Immuncheckpointinhibition

Genetische Vakzinen

Kostimulation

Adoptiver Transfer von immunologischen Effektoren MAK- und AK-Konstrukte: – Tumorspezifische MAK – Bispezifische MAK – “Bispecific T cell engagers“ Adoptiver T-Zell-Transfer: – Tumorinfiltrierende Lymphozyten – TCR-modifizierte T-Zellen – CAR-modifizierte T-Zellen  

AK Antikörper; CAR chimärer Antigenrezeptor; MAK monoklonaler Antikörper; TCR T-Zell-Rezeptor.

Zellbasierte Vakzinen Die effektivsten APC des Immunsystems sind dendritische Zellen (DC). Aus diesem Grund erscheinen Vakzinationsstrategien auf der Basis von autologen DC zur Aktivierung einer Antitumorimmunantwort interessant. Hierbei werden zunächst DC-Vorläufer aus dem Blut des zu behandelnden Patienten entnommen. Dann werden sie in vitro zur Vermehrung und Reifung sowie zur Präsentation tumorspezifischer Ag gebracht. Die so vorbehandelten Zellen werden schließlich reinfundiert [2]. Die bisher einzige offiziell in den USA zugelassene DC-basierte Vakzine ist Sipuleucel-T. Der Impfstoff besteht aus autologen APC, die Peptidfragmente der prostataspezifischen sauren Phosphatase, eines prostatakarzinomassoziierten Ag, im Kontext mit Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) präsentieren. Sipuleucel-T führte in der zulassungsrelevanten klinischen Studie bei Patienten mit Prostatakarzinom zu einem zwar statistisch signifikanten, aber geringen Überlebensvorteil von 4 Monaten [3]. Weitere Forschungsansätze mit DC/APC-basierten Vakzinationsstrategien befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Testung [4, 5]. Andere zellbasierte Vakzinationsansätze, beispielsweise Impfungen mit autologen oder allogenen ex vivo bestrahlten Tumorzellen, haben in bisherigen Untersuchungen enttäuscht [5, 6, 7].

Sipuleucel-T ist bisher die einzige offiziell in den USA zugelassene DCbasierte Vakzine

Peptidvakzinen Tumorspezifische Peptide, die als Vakzinen verabreicht werden, können direkt an MHC-Moleküle auf DC binden und auf diese Weise T-Zellen aktivieren. Aus theoretischer Sicht erscheinen daher Impfstrategien mit Tumorpeptiden überaus überzeugend, insbesondere, da ihre Herstellung sehr einfach ist und Impfungen mit Peptiden in der Regel sehr gut vertragen werden [8]. Eine vielversprechende Peptidvakzine ist Rindopepimut, dem die US Food and Drug Administration (FDA) im Februar 2015 den Status einer „bahnbrechenden Therapie“ des EGFRvIII+-Glioblastoms zuerkannt hat. Rindopepimut löst eine Immunantwort gegen EGFRvIII, eine mutierte Form des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) aus, die nur auf einigen Glioblastomtumoren exprimiert wird. In mehreren klinischen Studien verlängerte Rindopepimut signifikant das progressionsfreie Überleben von Patienten mit Glioblastom [4]. Die meisten anderen Forschungsansätze zur peptidbasierten Vakzination lieferten dagegen enttäuschende Ergebnisse und wurden daher nicht bis zu ihrer klinischen Testung weiterentwickelt [5, 9]. Aus heutiger Sicht liegt der zukünftige klinische Nutzen der peptidbasierten Vakzinen in der Kombination mit anderen Therapiestrategien, z. B. mit immunstimulatorischen Zytokinen und Immuncheckpointinhibitoren [8].

Genetische Vakzinen

Rindopepimut löst eine Immunantwort gegen den mutierten Rezeptor EGFRvIII auf Glioblastomtumoren aus

Aus heutiger Sicht liegt der zukünftige klinische Nutzen der peptidbasierten Vakzinen in der Kombination mit anderen Therapiestrategien

Genetische Vakzinationsansätze, die auf DNA, RNA oder Viren basieren, induzieren in somatischen Zellen oder DC die Expression von Tumor-Ag und deren Präsentation im Kontext mit MHC-Klasse-I- und MHC-Klasse-II-Molekülen. Hierdurch soll eine direkte Immunantwort gegen Tumorzellen Der Internist 8 · 2015 

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Abb. 1 8 Aktuelle immunonkologische Therapiestrategien. AK Antikörper; BITE „bispecific T cell engager“; BSMAK bispezifischer monoklonaler Antikörper; CAR chimärer Antigenrezeptor; CTLA-4 zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4; MAK monoklonaler Antikörper; PD-1 „programmed cell death protein 1“; PD-L1 „programmed cell death protein 1 ligand 1“; TCR T-Zell-Rezeptor; TIL tumorinfiltrierende Lymphozyten. (Adaptiert nach [1])

Erste klinische Studien mit RNA-basierten Impfansätzen sind vielversprechend

ausgelöst werden. Ein wesentlicher Vorteil der genetischen Vakzination ist, dass während einer Impfung zahlreiche unterschiedliche Tumor-Ag gleichzeitig eingesetzt werden können. Erste klinische Studien mit RNA-basierten Impfansätzen sind vielversprechend und lassen auf ein Nebenwirkungsprofil schließen, das DNA- oder virusbasierten Vakzinen überlegen ist. Derzeit befinden sich mehrere unterschiedliche RNA-basierte Impfstoffe zur Behandlung des Melanoms sowie des Prostata-, Nierenzell- und kleinzelligen Lungenkarzinoms in klinischer Prüfung [5, 10].

Resümee Insgesamt erweist sich die Entwicklung onkologischer Vakzinationsstrategien als äußerst schwierig. Gründe hierfür sind F die geringe Antigenität von Tumorzellen, F die fortwährende Veränderung des antigenen Expressionsmusters auf Tumorzellen und F die durch Tumorzellen induzierten immunsupprimierenden Mechanismen. Die Zukunft onkologischer Vakzinationsstrategien liegt in der Entwicklung zielgerichteter onkologischer Impfstoffe auf der Basis von individuellen Tumormutationsprofilen, die sich mithilfe moderner Sequenzierungsmethoden ermitteln lassen [11].

Immunmodulation Eine Verschiebung der tumorinduzierten Immunsuppression in Richtung Immunreaktivität gilt als aussichtsreiche immunmodulatorische Strategie

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Zellen der Tumorumgebung, wie „myeloid-derived suppressor cells“ und regulatorische T-Zellen, liefern einen wesentlichen Beitrag zur lokalen Tumorimmunsuppression. Selektive Therapiestrategien gegen immunsupprimierende Zellen der Tumorumgebung sind derzeit Gegenstand intensiver Forschung, gelten allerdings als schwierig. Aussichtsreicher sind Substanzen, welche die tumorinduzierte Immunsuppression in Richtung Immunreaktivität verschieben können. Zytokine wie Interleukin-2 und Interferon-α werden bereits seit Langem zur indirekten Verstärkung der Immunantwort einge-

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Abb. 2 8 Immuncheckpointinhibition. a CTLA-4, b PD-1. Ag Antigen; CTLA-4 zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4; DC dendritische Zelle; MAK monoklonaler Antikörper; PD-1 „programmed cell death protein 1“; PD-L1/2 „programmed cell death protein 1 ligand 1/2“; TCR T-Zell-Rezeptor. (Adaptiert nach [12])

setzt. Seit einigen Jahren gewinnen zunehmend Inhibitoren und Modulatoren der hemmenden und aktivierenden T-Zell-Signalwege an Bedeutung (. Abb. 1, . Tab. 1; [8]).

Immuncheckpointinhibition Das Immunsystem verfügt über zahlreiche kostimulatorische und inhibitorische Signalwege, die dazu beitragen, die Stärke und Intensität einer Immunantwort zu regulieren und Autoimmunreaktionen zu vermeiden. Die hemmenden Signalwege werden allgemein als Immuncheckpoints bezeichnet (. Abb. 2). In der Regel bewirken sie eine Herabregulation der T-Zell-Aktivierung oder -Effektorfunktion. Manche Tumorzellen bedienen sich dieser Immuncheckpoints, um der Erkennung durch das Immunsystem zu entkommen (Immunevasion). Das Wissen um diese Strategie führte zu der Entwicklung von Checkpointinhibitoren, überwiegend monoklonale Antikörper (MAK), die durch Unterbrechung einer Rezeptor-Liganden-Bindung immunsupprimierende Signale „abschalten“. Der erste Immuncheckpointrezeptor, gegen den erfolgreich ein Inhibitor entwickelt wurde, war das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4; . Abb. 2a). CTLA-4 wird auf aktivierten zytotoxischen T-Zellen exprimiert und ist der Gegenspieler des bei der T-Zell-Aktivierung notwendigen kostimulatorischen Rezeptors CD28 [12]. Der MAK Ipilimumab bindet an CTLA-4 und löst auf diese Weise antitumorale Effekte in der frühen Phase der T-Zell-Aktivierung in Lymphknoten aus. Ipilimumab wurde als erster Checkpointinhibitor in den USA 2011 für die Immuntherapie des metastasierten Melanoms zugelassen. Die Zulassung basierte auf einer zum damaligen Zeitpunkt bahnbrechenden klinischen Studie, die mit einer anhaltenden Ansprechrate von 10–15% einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber einer Standardtherapie belegte [13]. Ein weiterer CTLA-

Immuncheckpoints bewirken in der Regel eine Herabregulation der TZell-Aktivierung oder -Effektorfunktion

Der MAK Ipilimumab bindet an CTLA-4 und löst so antitumorale Effekte in der frühen Phase der T-ZellAktivierung in Lymphknoten aus

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Abb. 3 8 Schematische Darstellung des adoptiven T-Zell-Transfers. a Adoptiver Transfer von TIL; b adoptiver Transfer von TCR- und CAR-modifizierten T-Zellen. CAR Chimärer Antigenrezeptor; TCR T-Zell-Rezeptor; TIL tumorinfiltrierende Lymphozyten. (Adaptiert nach [19])

Die unspezifische Aufhebung der Immunsuppression durch CTLA-4Inhibitoren geht mit „immune-related adverse events“ einher

Aktuell befinden sich mehrere MAK gegen PD-1 und PD-L1 in der klinischen Entwicklung

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4-Inhibitor, Tremelimumab, befindet sich derzeit in klinischer Entwicklung [4]. CTLA-4-Inhibitoren haben die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom erheblich verbessert. Zahlreiche Studien zu weiteren Tumorentitäten wurden publiziert, u. a. zu Prostata-, Lungen-, Nierenund Leberkarzinomen. Dabei kamen unterschiedliche Therapieregime und Kombinationen mit anderen Therapeutika zum Einsatz [4]. Die unspezifische Aufhebung der Immunsuppression durch CTLA-4-Inhibitoren geht allerdings mit Nebenwirkungen einher, die häufig durch eine fehlgeleitete Immunantwort hervorgerufen werden. Vielfach klingen diese „immune-related adverse events“ (irAE) im Laufe von 4–9 Wochen ab [12]. Weitere vielversprechende immunmodulatorische Zielstrukturen sind der Checkpointrezeptor „programmed cell death protein 1“ (PD-1) sowie seine Liganden PD-L1 und PD-L2. Ähnlich wie CTLA-4 spielt PD-1 eine Schlüsselrolle in der Regulation und Aufrechterhaltung der Balance zwischen T-Zell-Aktivierung und Immuntoleranz, allerdings übernimmt PD-1 hierbei die Regulation im peripheren Gewebe und damit an der Kontaktstelle zwischen Tumor- und T-Zellen (. Abb. 2b; [12]). Aktuell befinden sich mehrere MAK gegen PD-1 und PD-L1 in der klinischen Entwicklung. Gegen PD-1 sind Pembrolizumab, Nivolumab und Pidilizumab gerichtet, gegen PD-L1 u. a. BMS936559 und MPDL3280A. Am weitesten fortgeschritten sind Pembrolizumab und Nivolumab, die in den USA bereits für die Therapie des metastasierten Melanoms (Nivolumab und Pidilizumab) und Lungenkarzinoms (Nivolumab) zugelassen sind. In den klinischen Zulassungsstudien erzielten beide Substanzen hohe und dauerhafte Ansprechraten von bis zu 40% [14, 15]. Eine baldige Zulassung in Europa zur Behandlung des Lungenkarzinoms und des fortgeschrittenen Melanoms wird erwartet. Die Wirksamkeit dieser Präparate bei anderen Tumorentitäten, z. B. Nieren-, Ovarial- und Leberkarzinomen, wird aktuell in zahlreichen groß angelegten klinischen Studien untersucht [4]. Insgesamt belegen bisherige Daten signifikante, lang anhaltende Ansprechraten mit einer im Vergleich zu Anti-CTLA-4-MAK besseren Verträglichkeit und selteneren irAE. Dies ist vermutlich auf einen selektiveren Wirkmechanismus des PD-1/PD-L1/2-Signalwegs zurückzuführen [4].

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Abb. 4 8 Struktur der drei CAR-Generationen in schematischer Darstellung. CAR Chimärer Antigenrezeptor. (Adaptiert nach [1])

Mehrere weitere Checkpointmoleküle sind Gegenstand intensiver präklinischer Forschung, u. a. „T cell membrane protein 3“ (TIM-3) und „lymphocyte activation gene 3“ (LAG-3). Erste Studienergebnisse deuten darauf hin, dass eine effektive Immunmodulation möglicherweise durch eine Kombination mit einer PD-1-Blockade erzielt werden kann [4, 12].

Kostimulation Für eine effektive T-Zell-Aktivierung und -Proliferation sind kostimulatorische Signale von DC notwendig. Agonistisch wirkende MAK, die diese kostimulatorischen Signale ersetzen, haben mittlerweile Eingang in präklinische und klinische Untersuchungen gefunden. So konnte in Untersuchungen gezeigt werden, dass MAK, die gegen die beiden T-Zell-Rezeptoren (TCR) OX40 und 4-1BB gerichtet sind, die Immunantwort gegen Tumoren verstärken. Erste Ergebnisse einer klinischen Phase-I-Studie mit einem Anti-OX40-MAK sind vielversprechend [16]. Weitere Zielstrukturen der präklinischen Forschung sind CD40 (ein kostimulatorischer Rezeptor auf APC), GITR (ein glukokortikoidinduzierter Rezeptor auf T-Zellen) und ICOS (ein induzierbares kostimulatorisches Protein auf aktivierten T-Helfer-Zellen; [5]).

Erste Ergebnisse einer klinischen Phase-I-Studie mit einem AntiOX40-MAK sind vielversprechend

Resümee Die Immunmodulation, insbesondere die Checkpointinhibition, stellt eine erfolgreiche immuntherapeutische Strategie dar, die zunehmend Anwendung in der klinischen Praxis finden wird. Bereits heute lässt sich erkennen, dass einige Tumorarten wie Melanome, Lungen-, Nieren- oder Blasentumoren gut auf diese Immuntherapie ansprechen, andere, z. B. Tumoren des Gastrointestinaltrakts, dagegen weniger. Gegenstand intensiver Forschung ist auch, wie sich die immunmodulatorischen Substanzen untereinander und mit etablierten Therapien kombinieren lassen [8, 17]. Auch wenn sich viele Patienten unter Checkpointinhibitoren seit Jahren in Remission befinden, ist zudem offen, wie lange die Wirkung anhält. Auch die Etablierung von Biomarkern zur Vorhersage des therapeutischen Ansprechens ist aktuell eine große Herausforderung [18].

Insbesondere die Checkpointinhibition stellt eine erfolgreiche immuntherapeutische Strategie dar

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Adoptiver Transfer von immunologischen Effektoren Bei diesem Verfahren werden Tumorpatienten passiv mit immunologischen Effektoren, wie MAK, MAK-Derivaten oder T-Zellen, behandelt. Beim adoptiven T-Zell-Transfer werden Tumorpatienten zunächst Lymphozyten entnommen, diese ex vivo modifiziert, selektiert und expandiert und anschließend dem Patienten wieder reinfundiert (. Abb. 1, 3, . Tab. 1; [19]).

Tumorspezifische MAK und Antikörperkonstrukte

Bei neuen immuntherapeutischen Ansätzen wird die Struktur von MAK in vielfältiger Weise modifiziert

BSMAK ermöglichen über einen Dreizellkomplex eine von der eigenen Ag-Spezifität unabhängige TZell-Aktivierung

Die simultane Verknüpfung von Tund Tumorzelle durch BITE führt ohne weitere kostimulatorische Signale zur T-Zell-Aktivierung und Tumorzelllyse

MAK wie Trastuzumab, Rituximab und Bevacizumab sowie mit zytotoxischen Agenzien konjugierte MAK wie 131I-Tositumomab sind eine extrem erfolgreiche und etablierte Substanzklasse zur Behandlung solider und hämatologischer Tumoren. Durch Bindung an spezifische Zellrezeptoren oder Liganden sind sie in der Lage, Signalkaskaden in Tumorzellen zu beeinflussen, die Angiogenese in Tumorgewebe zu hemmen oder die Immunantwort gegen Tumorzellen zu modulieren. Darüber hinaus können MAK durch Bindung an Tumor-Ag die direkte Tumorlyse induzieren. Zur Weiterentwicklung immuntherapeutischer Ansätze wird neuerdings die Struktur von MAK in vielfältiger Weise modifiziert. So wird mit bi- oder multispezifischen Antikörper(AK)-Konstrukten die Strategie des „immune effector cell retargeting“ verfolgt [20]. Die auch als Hybridantikörper bezeichneten Konstrukte ermöglichen eine passive Kopplung von Tumorzellen mit immunologischen Effektorzellen, z. B. mit natürlichen Killerzellen, DC oder zytotoxischen T-Lymphozyten, und setzen so eine Tumorzelllyse in Gang. Bispezifische MAK (BSMAK) der ersten Generation sind trifunktionale AK, die zwei Bindungsstellen unterschiedlicher Spezifität tragen. Sie ermöglichen über einen Dreizellkomplex eine von der eigenen Ag-Spezifität unabhängige T-Zell-Aktivierung. Der Komplex besteht üblicherweise aus einer Tumorzelle, einer T-Zelle und einer APC, die über den Fc-Bereich des AK bindet. Ein Beispiel ist Catumaxomab, ein BSMAK der ersten Generation. Die Substanz mit der Spezifität Anti-EpCAM („epithelial cell adhesion molecule“) und Anti-CD3 wurde in Deutschland 2007 für die Therapie des malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen zugelassen. Vielversprechend sind auch die sog. „bispecific T cell engagers“ (BITE), die speziell für das T-ZellRetargeting entwickelt wurden. BITE tragen eine AK-Bindungsstelle für ein Epitop auf dem TCRKomplex (häufig CD3) sowie eine Bindungsstelle für ein bestimmtes Tumor-Ag. Die simultane Verknüpfung von T- und Tumorzelle führt ohne weitere kostimulatorische Signale zur T-Zell-Aktivierung und Tumorzelllyse. Am weitesten in der klinischen Entwicklung vorangeschritten ist Blinatumomab, ein Anti-CD19-BITE, der Ende 2014 von der FDA zur Behandlung einer seltenen Form der akuten lymphatischen Leukämie zugelassen wurde. Basis der Zulassung war eine klinische PhaseII-Studie, in der etwa 43% der mit Blinatumomab behandelten Patienten eine komplette Remission mit weitgehender Normalisierung des Blutbilds erreichten. Die häufigsten schweren unerwünschten Nebenwirkungen waren Neutropenie, Anämie und Pneumonie [21]. Auch wenn neue Studienergebnisse auf erhöhte Raten an Tumorrezidiven unter Blinatumomab hindeuten, spricht vieles dafür, dass die Weiterentwicklung von BITE zu attraktiven, hochwirksamen immunonkologischen Therapeutika führen kann, insbesondere in Kombination mit anderen onkologischen Therapiestrategien [20, 22].

Adoptiver T-Zell-Transfer Tumorinfiltrierende Lymphozyten

Beim metastasierten Melanom betragen die klinischen Ansprechraten des adoptiven Transfers von TIL etwa 50%

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Seit Langem ist bekannt, dass das Vorhandensein von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) mit einer guten Krankheitsprognose assoziiert ist und dass humane T-Zellen aus Blut, Lymphknoten oder Tumorgewebe eine selektive Antitumoraktivität aufweisen. Bereits vor mehr als 20 Jahren lieferten die ersten klinischen Studien zur Wirksamkeit von TIL bei fortgeschrittenen soliden Tumoren ermutigende Ergebnisse [23]. Seither wurden zahlreiche Anstrengungen unternommen, um diese Immuntherapiestrategie zu optimieren (. Abb. 3a). Hierbei wurden die Ex-vivo-Kulturbedingungen von TIL, die Präkonditionierung der Patienten sowie die Koinfusion von T-Zell-aktivierenden Zytokinen in vielfältiger Weise modifiziert [19]. Präklinische und klinische Studien zum adoptiven Transfer von TIL belegen mittlerweile beeindruckende klinische Ansprechraten von etwa 50% und anhaltende Remissionsraten beim metastasierten Melanom [24, 25]. Leider lassen sich die für das Melanom nachgewiesenen guten Therapieerfolge nur begrenzt auf andere Tumorentitäten übertragen. Derzeit

CME laufen zahlreiche Studien zur Verbesserung der Effektivität und Sicherheit dieser Methode bei unterschiedlichen Tumorentitäten [19].

TCR-modifizierte T-Zellen

Bei diesem Ansatz werden TCR-modifizierte T-Zellen für den adoptiven Transfer verwendet (. Abb. 3b). Die Herstellung dieser T-Zellen erfolgt durch Transfektion oder Transduktion autologer T-Zellen mit Vektoren, die für tumorspezifische TCR codieren. Sie lassen sich mithilfe unterschiedlicher Methoden isolieren [26, 27, 28, 29, 30]. Jeder Patient, dessen Tumor das Tumor-Ag sowie das korrekte MHC-Allel exprimiert, kann von einer solchen Therapie profitieren. In mehreren klinischen Studien konnte ein gutes Ansprechen verschiedener solider und hämatologischer Tumoren auf diese Therapiestrategie nachgewiesen werden; zu diesen zählen Melanome, Synovialsarkome, multiple Myelome, Kolorektal- und Leberzellkarzinome [19]. Jedoch wurde auch über Autoimmunreaktionen gegen gesundes Zielgewebe berichtet, welches das Ziel-Ag der TCR-modifizierten T-Zellen exprimiert. Aussichtsreiche Tumor-Ag für TCR-modifizierte T-Zellen könnten „cancer testis antigens“ und exklusiv auf Tumorzellen exprimierte Tumor-Ag sein. Erste Studienergebnisse mit TCR-modifizierten T-Zellen, die eine Spezifität für das „cancer testis antigen“ NY-ESO-1 besitzen, sind vielversprechend [29].

Verschiedene solide und hämatologische Tumoren sprechen nachweislich gut auf den Transfer TCR-modifizierter T-Zellen an

CAR-modifizierte T-Zellen

Eine zur TCR-Modifikation komplementäre Strategie des adoptiven T-Zell-Transfers ist die Verwendung von autologen zytotoxischen T-Lymphozyten, die chimäre Antigenrezeptoren (CAR) exprimieren (. Abb. 3b). CAR sind membrandurchspannende Einzelkettenfusionsproteine, deren Kernstück eine extrazelluläre AK-Bindungsstelle ist, die im Gegensatz zu konventionellen TCR eine intakte Oberflächenstruktur auf Tumorzellen erkennt. Diese AK-Bindungsstelle ist über eine Transmembranregion mit 1–3 intrazytoplasmatischen TCR-Signalregionen verbunden. Diese dienen der Initialisierung der T-Zell-Aktivierung (. Abb. 4). CAR-modifizierte T-Zellen werden in vivo nach Kontakt mit ihrem Ag MHC-unabhängig aktiviert und proliferieren. Dies kann zur Tumorzelllyse und zur Ausbildung eines Ag-spezifischen Immungedächtnisses führen [19]. In klinischen Studien wurden bislang meist Anti-CD19-CAR zur Behandlung akuter und chronischer lymphatischer Leukämien eingesetzt. Erste Ergebnisse zeigen beeindruckende Erfolge [31]. Zahlreiche klinische Studien mit CAR-modifizierten T-Zellen zur Behandlung weiterer Tumorarten wurden bereits initiiert, so etwa zur Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen, Neuroblastomen, akuter myeloischer Leukämie, Nieren-, Kolon- und Ovarialkarzinomen [19]. Die bisher häufig auftretenden schweren Nebenwirkungen werden u. a. durch eine behandlungsbedingte massive T-ZellAktivierung und eine damit einhergehende übermäßige Zytokinausschüttung hervorgerufen („Zytokinsturm“). Diese lassen sich mittlerweile mit Tocilizumab, einem MAK gegen den Interleukin-6Rezeptor, gut behandeln.

CAR-modifizierte T-Zellen werden in vivo nach Kontakt mit ihrem Ag MHC-unabhängig aktiviert und proliferieren In klinischen Studien wurden bislang meist Anti-CD19-CAR zur Behandlung akuter und chronischer lymphatischer Leukämien eingesetzt

Resümee Insgesamt gelten die adoptiven Transferstrategien neben den Immuncheckpointinhibitoren heute als die großen Hoffnungsträger der Immunonkologie, auch wenn sie sich derzeit noch in der Entwicklungsphase befinden.

Fazit für die Praxis Das Wissenschaftsmagazin Science erklärte 2013 den immunonkologischen therapeutischen Ansatz zum „Durchbruch des Jahres“. Neue und sehr unterschiedliche Strategien, wie bi- und multispezifische oder immunregulatorische AK, genmodifizierte T-Lymphozyten und die Tumorvakzination, werden fester Bestandteil onkologischer Behandlungskonzepte sein, sei es allein, in Kombination miteinander oder zusammen mit bewährten Therapeutika [4, 8].

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CME Korrespondenzadresse Dr. K. Dietrich III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  K. Dietrich und M. Theobald geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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??Wie nennt man die inhibitorischen Si-



gnalwege des Immunsystems, die gemeinsam mit den kostimulatorischen Signalwegen die Intensität und Dauer einer Immunantwort regulieren? Kostimulations-Crossroads BITE Immuncheckpoints Zytokinsignalwege „Chimeric antigen receptor silencer“

??Unter der immuntherapeutischen The-



rapiestrategie des „immune effector cell retargeting“ versteht man die passive Kopplung von Tumorzellen an Effektorzellen durch … TCR-Konstrukte. CAR-Konstrukte. Anti-CTLA-4-MAK. Antikörperkonstrukte. PD-1-Konstrukte.

??Welcher BITE wurde Ende 2014 von der

FDA zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie zugelassen? Blinatumomab Catumaxomab Rituximab Bevacizumab Trastuzumab

??Welche DC-basierte Vakzine ist aktuell in

den USA zur Behandlung des Prostatakarzinoms zugelassen? Sipuleucel-T Algenpentucel-L Rindopepimut GVAX-PCs Tecemotide

??Welcher Peptid-Vakzine wurde von der



FDA der Status „bahnbrechende Therapie“ zur Behandlung des EGFRvIII-positiven Glioblastoms zuerkannt? Sipuleucel-T Algenpentucel-L Rindopepimut GVAX-PCs Tecemotide

??Welcher war der erste Immuncheckpoin

trezeptor, gegen den erfolgreich ein Inhibitor entwickelt wurde? CTLA-4 PD-1 PD-L1 PD-L2 TIM-3

??Welche Therapien der onkologischen Im-



munmodulation werden bereits seit Langem zur indirekten Verstärkung der Immunantwort eingesetzt? Zytokine Immuncheckpointinhibitoren Kostimulatoren TIL BSMAK

??Bei welcher Tumorentität zeigt der ad

optive Transfer von TIL gute therapeutische Erfolge? Melanom B-Zell-Lymphom Akute lymphatische Leukämie Kolonkarzinom Leberzellkarzinom

??Welche Ag-Spezifität hat Blinatumo

mab?  nti-CD19 A Anti-CD20 Anti-EpCAM Anti-CD28 Anti-CD40

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??Bei welcher Erkrankung wurden CAR in

klinischen Studien bisher meist eingesetzt? Akute und chronische lymphatische Leukämie Melanom Nierenzellkarzinom Kolonkarzinom Non-Hodgkin-Lymphom

D Für Zeitschriftenabonnenten ist die Teilnahme am e.CME kostenfrei Der Internist 8 · 2015 

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