Leitthema MKG-Chirurg DOI 10.1007/s12285-016-0076-z © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016 Redaktion H.-R. Metelmann, Greifswald

C. Seebauer1,2 · H.-R. Metelmann1,2 1

Poliklinik für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie/Plastische Operationen, Universitätsmedizin Greifswald, Greifswald, Deutschland 2 Nationales Zentrum für Plasmamedizin e. V., Berlin, Deutschland

Klinik und Praxis der Plasmamedizin Die Einführung von kaltem physikalischem Plasma (kaltes Atmosphärendruckplasma, „cold atmospheric pressure plasma“, CAP) in die Behandlungsstrategien von Klinik, Praxis und Pflege gehört zu den Sprunginnovationen in der Medizin und Zahnmedizin. Erstmals ist es möglich, die Redoxbalance und die Signalkaskaden in pathogenen und erkrankten Zellen mit gezielten physikalischen Eingriffen therapeutisch verwertbar zu beeinflussen oder sogar zu sanieren. Das Spektrum dieser Zielzellen reicht von multiresistenten Erregern über die funktionalen Zellen der Wundheilung und des Immunsystems bis hin zu Krebszellen. Wie diese Verwertung zum Wohl des Patienten individuell und konkret aussehen kann, ist das Thema der Plasmamedizin. Die Entwicklung dieses neuen Querschnittgebiets aus natur- und ingenieurwissenschaftlichen sowie medizinischen Kompetenzen passiert derzeit einen ersten Meilenstein. Plasmaphysiker haben eine Reihe unterschiedlicher Quellen entwickelt, mit denen sich physikalisches Plasma mit Körpertemperatur und bei Atmosphärendruck generieren lässt. Plasmabiologen konnten wesentliche Details zu der Frage ermitteln, welche Effekte dieses Plasma in lebenden Zellen auslöst. Die ersten beiden Plasmaquellen haben 2013 nach strukturierten ärztlichen Anwendungsbeobachtungen die Zulassung als Medizingeräte erhalten und inzwischen sind weitere dazugekommen. In vielen Zentren weltweit werden jetzt klinische Studien initiiert und durchgeführt. Die Plasmamedizin ist auf dem Weg zum zweiten Meilenstein, d. h. zur Ausarbeitung leitliniengerechter plasma-

medizinischer Prozeduren. Die Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie gehört dabei in Anwendung und Forschung zu den Wegbereitern.

Wirkungsspektrum Kaltes physikalisches Plasma kann gezielt, selektiv und therapeutisch verwertbar die Redoxbalance und die Signalkaskaden in pathogenen und erkrankten Zellen beeinflussen. Worin besteht das therapeutisch nutzbare Potenzial für die MKG-Chirurgie, welche praxistauglichen Plasmaquellen stehen zur Verfügung und wie sehen derzeit das Indikationsspektrum und der klinische Forschungshorizont aus?

Antimikrobielle Wirksamkeit Physikalisches kaltes Plasma hat eindrucksvolle bakterizide, antimykotische und antivirale Wirkungen (. Abb. 1; [1–10]) mit kleinen Differenzierungen abhängig von der jeweils eingesetz-

ten Plasmaquelle. Auch multiresistente Erreger und Erreger mit speziellen Resistenzen sind geeignete Zielzellen. Ab einer Expositionszeit von 3 s kann in vitro mit einer Keimabtötung gerechnet werden. In der klinischen Anwendung und unter Einfluss von Sekret, Blut oder Schmutz sind die Effekte schwächer ausgeprägt, was sich jedoch durch eine längere Expositionszeit häufig ausgleichen lässt. Ähnlich verhält es sich mit der Biofilmwirkung von Plasma. Die Wirksamkeit beruht im Wesentlichen auf der Oxidation von DNS-, Zellwand- und Membranbestandteilen, die durch die aktiven Komponenten des physikalischen Plasmas verursacht wird. Darunter befinden sich freie Radikale, Elektronen, Ionen, elektrische Felder, ultraviolette Strahlung und insbesondere auch reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies. Hinweise auf Resistenzbildung unter Plasmaeinwirkung gibt es bislang nicht.

Abb. 1 8 Mikrobiologische Wirksamkeit. Kaltes Plasma zeigt einen ausgeprägten bakteriziden, antimykotischen und antiviralen Effekt auf ein breites Feld an Krankheitserregern. Dabei ist die bakterizide WirksamkeitauchaufvielemultiresistenteKeimevonbesonderemklinischemInteresse.Hierstellteine Bakterienkultur nach 3 min Plasmaeinwirkung im Aufprallbereich des punktförmigen Plasmastrahls (a) und weit darüber hinaus (b) ihr Wachstum ein Der MKG-Chirurg

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Abb. 2 8 Gesteuertes Gewebewachstum in der Zellkultur. Der molekulare Effekt kalten Plasmas besteht in der gesteigerten Expression der die Zellproliferation fördernden Mediatoren in gesunden Fibroblasten, die hier bevorzugt auf einer Kulturoberfläche wachsen (b), die vorher mit einem Plasmamuster konditioniert worden ist (a)

Abb. 3 8 Gesteuertes Gewebewachstum in der Klinik. Der klinisch nutzbare Effekt kalten Plasmas zur Förderung der Wundheilung besteht in der Kombination aus Wunddekontamination, Neovaskularisation und Stimulierung der Fibroblastenproliferation, die sich hier in der schmalen mit Plasma (CAP) behandelten mittleren Zone einer Wunde positiv auswirkt

Tumorzellhemmung

Abb. 4 8 Apoptoseanregung in Tumorgewebe. Kaltes Plasma führt über die intrazelluläre Anhäufung von reaktiven Sauerstoffspezies zur Induktion von Apoptose (grün, TUNEL-Assay). Dabei ist der apoptoseinduzierende Effekt besonders bei Tumorzellen ausgeprägt (b), gesundes Gewebe wird weniger beeinflusst (a)

Geweberegeneration Physikalisches Plasma fördert die Wundheilung [11–21]. In-vitro-Untersuchungen zeigen eine signifikant gesteigerte und gesteuerte Migration von Fibroblasten (. Abb. 2) sowie die vermehrte Expression wundheilungsrelevanter, proinflammatorischer Zytokine und Wachstumsfaktoren wie z. B. Interleukin(IL)6, IL-8, „monocyte chemoattractant protein“(MCP)-1, „transforming growth factor“(TGF)-β1 und TGF-β2. Des Weiteren entstehen wundheilungsrelevante Effekte durch eine Senkung des pH-Werts im Wundmilieu unter Plasmaeinwirkung sowie durch Stimulierung der Angiogenese. Der klinische Effekt der stimulierten Geweberegeneration ist in vielen, teils randomisierten, prospektiven klinischen Der MKG-Chirurg

Studien nachgewiesen worden. Unter der Plasmabehandlung chronischer Wunden und schlecht heilender, tiefer Hautverletzungen fanden sich Parallelen zwischen dem in vitro beobachteten gesteigerten und gesteuerten Fibroblastenwachstum (. Abb. 2) und dem klinischen Verlauf der Wundheilung (. Abb. 3). Auch konnte eine Wirksamkeit bei der Behandlung von akuten Wunden [22], Herpes-zoster-Effloreszenzen [23] oder Juckreizerkrankungen nachgewiesen werden. Bisher sind keine Nebenwirkungen durch die Anwendung von Plasma beobachtet worden [24, 25]. In-vitro-Experimente mit humanen Zelllinien und Zellkulturen aus Gewebeproben, Untersuchungen in Tiermodellen und Ex-vivo-Studien an Schweinehaut oder menschlichen Hautbiopsien zeigen keinerlei Zellschädigung durch die Behandlung mit Plasma.

Physikalisches Plasma übt molekulare und zelluläre Effekte auf Tumorzellen und deren Vorstufen aus und führt in vitro zu ihrem Wachstumsstopp oder zum Absterben [26–42]. Die Wirksamkeit gegen Zellen u. a. von Mundhöhlenkarzinomenistgutbelegt[43–47]. Sie besteht in wesentlichem Umfang in der Anregung der Apoptose. Tumorzellen weisen Defekte in Signalkaskaden auf, die in gesunden Zellen zur Apoptose führen und den natürlichen Zelltod auslösen und steuern. Als Folge von Mutationen an Schlüsselstellen der DNS zeigen Tumorzellen eine erhöhte Expression von antiapoptotischen Proteinen und eine erniedrigte Expression von proapoptotischen Proteinen. Tumorzellen sind damit zumeist unfähig zur Apoptose. Daraus gewinnen sie einen Überlebensund Vermehrungsvorteil gegenüber anderen Zellen, der bei der Entstehung von Krebserkrankungen eine zentrale pathogenetische Rolle spielt. Physikalisches Plasma greift direkt in diese Signalkaskaden ein. In verschiedenen Tumorzelllinien konnte ein die Apoptose induzierender bzw. reaktivierender Effekt nachgewiesen werden. Tumorzellen werden hier durch kaltes Plasma nicht zerstört, sondern abgeschaltet, was einem natürlichen Zelltod entspricht und den Zellen gesunder Nachbargewebe

Zusammenfassung · Abstract Zeit und Raum gibt, den Platz der absterbenden Tumorzellen einzunehmen und auf diese Weise keine Strukturdefekte unter Tumortherapie entstehen zu lassen (. Abb. 4).

MKG-Chirurg DOI 10.1007/s12285-016-0076-z © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Sanierungsprinzip

Zusammenfassung Hintergrund. Die Einführung von kaltem physikalischem Plasma in die Behandlungsstrategien von Klinik, Praxis und Pflege gehört zu den Sprunginnovationen in der Medizin und Zahnmedizin. Zielsetzung. Ziel des vorliegenden Beitrags ist die Darstellung etablierter und aussichtsreicher klinischer Plasmaanwendungen im Bereich der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie. Dazu wird der aktuelle Stand der präklinischen und klinischen Forschung unter besonderer Berücksichtigung MKG-relevanter Aspekte zusammengefasst. Ergebnisse. Plasmaphysiker haben eine Reihe von unterschiedlichen Quellen entwickelt, mit denen sich physikalisches Plasma bei Körpertemperatur und Atmosphärendruck generieren lässt. Plasmabiologen konnten wesentliche Details zu der Frage ermitteln, welche Effekte durch Plasma in lebenden Zellen ausgelöst werden. Die Plasmamedizin

Kaltes physikalisches Plasma bewirkt bei Krebszellen eine Hemmung und bei Wundzellen eine Stimulierung. Die umgekehrte Wirkung wäre klinisch fatal. Die naheliegende Vermutung eines erheblichen Behandlungsrisikos löst sich auf mit der Erkenntnis, dass Plasma im klinischen Ergebnis zwar gegensätzliche Effekte auslöst, aber dabei ein gemeinsames Wirkprinzip realisiert, die Sanierung einer gestörten Zellfunktion: 4 Tumorzellen werden saniert, nicht destruiert, indem ihre verlorene Fähigkeit zur Apoptose wiederhergestellt wird. 4 Wundheilungsrelevante Zellen, bei denen die Expression bestimmender Zytokine und Wachstumsfaktoren gestört ist, werden saniert, indem die Behinderung der notwendigen molekularbiologischen Prozesse im Wundheilungsprozess aufgelöst wird.

Tumorzellen werden durch »Plasma saniert statt zerstört Das gemeinsame Wirkprinzip der Sanierung besteht darin, dass die Redoxbalance des jeweiligen Zellhaushalts kurzzeitig artifiziell durch den Impuls plasmatischer reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies aus dem Gleichgewicht gebracht wird [31, 48, 49]. Dadurch werden zum Ausgleich zelleigene natürliche biochemische Gegenmaßnahmen in Gang gesetzt, die das Gleichgewicht wiederherstellen. Im Zuge dieser Selbstreparatur mit „Bordmitteln“ kann es einer erkrankten Zelle gelingen, z. B. die Signalkaskaden der Apoptose in Gang zu setzen oder die Expression der Wachstumsfaktoren zu normalisieren [31, 50–53]. Eine große Zahl von In-vitro-, Ex-vivo- und tierexperimentellen Studien und sowie klinischen Langzeitanwendungsbeobachtungen bestätigen den selektiven Sanierungseffekt und geben berechtigten

C. Seebauer · H.-R. Metelmann

Klinik und Praxis der Plasmamedizin befindet sich bei einigen Indikationen auf dem Weg in die klinische Routine. Erste Untersuchungen konnten einen klinischen Nutzen bei der Anwendung in der MKGChirurgie zeigen. Anwendungsschwerpunkt ist hierbei die Plasmabehandlung chronischer und infizierter Wunden. Die Anwendung von kaltem Plasma in der Tumorbehandlung ist ein vielversprechendes und aktuell intensiv beforschtes Feld. In vielen Zentren weltweit werden jetzt klinische Studien initiiert und durchgeführt. Schlussfolgerungen. Die Plasmamedizin ist auf dem Weg zu ausgearbeiteten leitliniengerechten Prozeduren. Die MKGChirurgie gehört dabei in Anwendung und Forschung zu den Wegbereitern. Schlüsselwörter Kaltes Plasma · Wundheilung · Bakterielle Resistenz · Tumoren · Mundchirurgie

Clinical aspects and practice of plasma medicine Abstract Background. The introduction of cold atmospheric pressure plasma into therapeutic strategies for clinical aspects, practice and care is an eminent innovation in medicine and dentistry. Objective. The aim of this article is the presentation of established and promising clinical applications of plasma in oral and maxillofacial surgery. The current state of preclinical and clinical studies with particular reference to oral and maxillofacial surgery is summarized and presented. Results. Plasma physicists have developed a wide range of different sources which enable the generation of physical plasma at body temperature and atmospheric pressure. Biologists in the field of plasma science could even specifically ascertain essential details on the effects of plasma on living cells. The role of plasma medicine in the clinical routine has

Anlass zu der grundsätzlichen Aussage: Die Anwendung von kaltem physikalischem Plasma in der Medizin ist sicher.

Praxisgeeignete Medizingeräte Kaltes physikalisches Plasma für therapeutische Zwecke wird von Plasmaquel-

been noticeably enhanced. First trials have already outlined the potential and treatment benefits in oral and maxillofacial surgery. The spectrum of applications at present is mostly in the plasma treatment of chronic and infected wounds. The use of cold plasma in tumor treatment is a promising and currently intensively researched field. Numerous clinical centers worldwide have now initiated and are carrying out clinical studies. Conclusion. Plasma medicine is on the way to becoming a treatment procedure in accordance with official guidelines. In this respect oral and maxillofacial surgery represents one of the pioneers. Keywords Cold plasma · Wound healing · Bacterial drug resistance · Tumors · Oral surgery

len generiert, die als Medizingeräte der Klasse IIa zugelassen sind (. Tab. 1). Es gibt mehrere technisch und konzeptionell verschiedene Plasmaquellen, die sich unter klinischen Aspekten besonders durch die Konfiguration der Plasmaabgabe unterscheiden. Diese erfolgt z. B. beim Plasmajet in Form einer kleinen Der MKG-Chirurg

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Abb. 5 8 Der Plasmajet im klinischen Einsatz: Der kINPen MED der Firma neoplas tools GmbH aus Greifswald besteht aus einem Steuermodul und einem Handgerät (a), in dem aus dem über eine Gasflasche zugeführten Argongas ein kaltes Plasma von unter 40 °C generiert wird (b). Der kINPen MED ist kompakt, mobil konstruiert und variabel in verschiedenen Körperregionen, wie hier bei der Behandlung einer infizierten Tumorwunde am Hals, einsetzbar (c)

schlanken körperwarmen Gasflamme, mit der sich wie mit einem feinen Pinsel Plasma auf kleinen Flächen in schwer zugänglichen Wundbereichen oder auf zerklüfteten Tumoroberflächen applizieren lässt (. Abb. 5).

Plasmajet

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Abb. 6 8 Eine massive therapieresistente Wundheilungsstörung am rechten Oberschenkel (a) veranlasste den 55-jährigen Patienten zur Vorstellung in unserer Klinik. Das vor mehreren Jahren in Ostasien zur Oberschenkelstraffung subkutan injizierte Silikon löste nach einem lokalen Trauma eine Haut- bzw. Fasziennekrose und großflächig freiliegende Oberschenkelmuskulatur aus. Regelmäßige Plasmawundbehandlungen führten schließlich zur Bildung von Granulationsgewebe, Epithelialisierung und Wundverschluss. Dabei zeigte der mit kaltem Plasma (CAP) behandelte rechte Wundbereich eine deutlich schnellere und ausgeprägtere Epithelialisierung als der konventionell behandelte linke Wundbereich (b)

Der MKG-Chirurg

Der kINPen MED (neoplas tools GmbH, Greifswald) ist der in der MKGChirurgie bekannteste und wissenschaftlich am besten untersuchte Plasmajet. Er wurde als Kooperationsprojekt des Leibniz-Instituts für Plasmaforschung und Technologie in Greifswald, der Universitätsmedizin Greifswald und der Charité – Universitätsmedizin Berlin entwickelt und hat seit 2013 seine Zulassung zur Behandlung erregerbedingter Hauterkrankungensowie vonakutenund chronischen Wunden. Die Plasmaquelle benötigt einen Zulauf von Argon und besteht aus einem Steuerungsmodul und einem fest verbundenen Handgerät, in dem durch einen Hochfrequenzgenerator (1 MHz) ein kalter Plasmastrahl von unter 40 °C generiert wird.

Plasmafackel Die Adtec-Plasmageräte (Adtec Europe Ltd, Hounslow, Middlesex, UK) gehen zurück auf eine Plasmafackel, bei der 6 zusammengeschaltete plasmagenerierende Elektroden die gleichzeitige Behandlung einer Fläche von ca. 5 cm2 er-

Abb. 7 8 Nach Resektion eines Basalzellkarzinoms und plastischer Defektdeckung durch eine Rotationslappenplastik an der rechten Schläfe stellte sich bei der multimorbiden 87-jährigen Patientin eine ausgeprägte Wundinfektion mit Wundheilungsstörung und Wundrandnekrose ein (a). Durch die Behandlung der infizierten Wunde mit kaltem Plasma konnte eine lokale Wunddekontamination, Reduktion der Entzündung und Bildung von Granulationsgewebe innerhalb 1 Woche erreicht werden (b)

Abb. 8 8 Nach chirurgischer Behandlung eines Plattenepithelkarzinoms der linken Wangenschleimhaut mit radikaler Tumorresektion und Neck-Dissektion im März 2015 (pT3, pN0, cM0, R0) zeigte sich bei dem 52-jährigen Patienten im Juli 2015 eine klinisch, radiologisch und intraoperativ schnell wachsende Lymphknotenmetastase mit Ummauerung der großen Halsgefäße, sodass nach der R2-Resektion des Tumorgewebes ein palliatives Behandlungskonzept eingeleitet werden musste. Unter der adjuvanten Radio-/Chemotherapie kam es zur Exulzeration des Tumorgewebes. Die bakterielle Besiedlung der Tumorwunde zeigte eine ausgeprägte lokale Entzündungsreaktion, die die Wundpflege aufgrund der gesteigerten Schmerzhaftigkeit und Vulnerabilität erheblich erschwerte. Regelmäßige Behandlungen mit kaltem Plasma führten zur Reduktion der bakteriellen Erregerlast, wodurch die lokale Entzündungsreaktion und somit auch die Vulnerabilität und Schmerzhaftigkeit bei der Wundpflege erheblich reduziert werden konnten. Darüber hinaus ließen sich die Bildung von Granulationsgewebe im Wundbereich und eine Verkleinerung der Wundfläche erreichen (a März, b April, c Juni 2016)

möglichen. Die Plasmagenerierung des Trägergases Argon erfolgt über mikrowelleninduzierte Entladungen und erlaubt eine Behandlung größerer Wundflächen bei einer Zielorttemperatur von unter 40 °C. Das Adtec SteriPlas ist die mittlerweile 3. Generation des AdtecPlasmasystems und für die Behandlung akuter und chronischer Wunden zugelassen. Die Wirksamkeit der Adtec-Plasmageräte wurde in klinischen Studien an

über 3500 Patienten mit akuten und chronischen Wunden untersucht.

Plasmaflächengeräte

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Die PlasmaDerm -Geräte (CinogyGmbH, Duderstadt) verwenden zur Plasmagenerierung Umgebungsluft, wodurch auf eine externe Gasversorgung vollständig verzichtet werden kann. Die flexible PlasmaDerm -Elektrode ermöglicht

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über einen Schwamm die Anpassung an die Oberfläche des zu behandelnden Hautareals und deckt eine Fläche von 27 cm2 ab. Durch die Möglichkeit, zwischen 3 verschiedenen Elektrodenköpfen von 1–27 cm2 auszuwählen, lassen sich sowohl kleine als auch größere Wundflächen behandeln. PlasmaDerm -Geräte werden besonders häufig in der Dermatologie zur Behandlung von chronischen Wunden wie beim arteriellen oder ve-

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Der MKG-Chirurg

Leitthema

Abb. 9 9 Unterschiedliches Tumorverhalten der mit kaltem Plasma behandelten Oberfläche (a). Es lässt sich nach seinem Erscheinungsbild 4 Typen (. Tab. 3) zuordnen (b)

nösen Ulkus, von Dekubitalulzera oder von Hautläsionen beim diabetischen Fußsyndrom verwendet.

Behandlungserfahrungen und Anwendungshorizont Die umfangreichsten plasmamedizinischen Behandlungserfahrungen bestehen heute in der Dermatologie [54–57]. Die MKG-Chirurgie kann viele dieser Erfahrungen übernehmen und erweitert sie inzwischen aus eigenen fachspezifischen Behandlungsaufgaben heraus. Ohnehin eröffnet das derzeit bekannte Wirkungsspektrum von Plasma schon jetzt einen großen Anwendungshorizont [58–60]: 4 Die Erregerwirksamkeit steht im Vordergrund bei der Dekontamination von Tumorulzera und von infizierten oder infektionsgefährdeten Wunden, Nähten und Behandlungsgebieten oder wenn es um die Hygienisierung von Implantatoberflächen, Schienen, kieferorthopädischen Fixturen oder Obturatoren geht. 4 Die Geweberegeneration unterstützt die Abheilung von akuten oder chronischen postoperativen und posttraumatischen Haut- oder Schleimhautwunden bei Risikopatienten. 4 Die apoptoseinduzierende Wirksamkeit auf Tumorzellen ist ein Schwerpunktthema der aktuellen Forschung, die auf die kurative Behandlung von Präkanzerosen und initialen Läsionen ausgerichtet ist.

Der MKG-Chirurg

Infizierte und schlecht heilende Wunden Die Behandlung von chronischen und infizierten Hautwunden mit kaltem physikalischem Plasma, bei der sich die antimikrobielle Wirksamkeit und die Stimulierung der Gewebeproliferation ergänzen, basiert auf dem Evidenzniveau Grad II im System der US Agency for Health Care Policy and Research, also u. a. auf einer Serie von interventionellen Studien. Die grundlegenden Arbeiten zu Wunden und Infektionen der Hautoberfläche stammen aus der Dermatologie. Isbary u. Shimizu [61] sowie Tiede u. Emmert [62] haben die Ergebnisse auf dem aktuellen Stand lehrbuchgerecht zusammengefasst. Diese lassen sich auf das Wundmanagement in der MKG-Chirurgie und bei plastische Operationen übertragen (. Abb. 6 und 7). Praxistipp. Der Plasmajet, die typische Plasmaquelle für die MKG-Chirurgie, ermöglicht die Behandlung von kleinen und mittelgroßen Wundarealen, die mit der kalten Gasflamme mäanderförmig mit moderater Geschwindigkeit bestrichen werden. Das Wundareal soll pro cm2 für ca. 1 min eine Plasmaapplikation erhalten. Der Behandlungsabstand beträgt dabei ca. 15 mm. Der Strahl des Plasmajets sollte möglichst senkrecht auf die Zielfläche treffen. Diese sollte feucht gehalten sein, weil die reaktiven Sauerstoffund Stickstoffspezies ihre Wirksamkeit am besten im feuchten Milieu entfalten. Nach klinischen Erfahrungen ist eine Behandlung 3-mal pro Woche sinnvoll, insgesamt dauert es mindestens 2 Wochen

bis zur beginnenden Wundheilungsreaktion. Die grundlegenden Arbeiten zu Wunden im Zusammenhang mit zahnärztlichen Implantaten und endodontischen Behandlungen haben Jablonowski et al. [63] in einem fachspezifischen Beitrag aktuell aufgearbeitet. Sie bestehen derzeit aus Laborversuchen, Simulationen und nichtinterventionellen Studien. Plasmaanwendungen bei Periimplantitis und im Zusammenhang mit Wurzelbehandlungenerfolgen basieren auf dem Evidenzniveau III.

Infizierte und schlecht »heilende Wunden sind die wichtigste etablierte Indikation Plasma wirkt antimikrobiell, beeinflusst die Zelladhäsion auf Implantatoberflächen (. Abb. 2) und weist wundheilungsfördernde Eigenschaften auf. Dieser Potenzialmix verspricht in der Implantologie neue therapeutische Ansätze, wobei zunächst die Dekontamination auffällt. Die üblichen Dekontaminationsverfahren (mechanisch, elektrophysikalisch, chemisch) reduzieren zwar die bakterielle Keimlast, ermöglichen jedoch oftmals keine Knochenregeneration an der Implantatoberfläche. Die Anwendung von CAP im Bereich der Implantologie zur Vermeidung und Behandlung der Periimplantitis ist vielversprechend. Durch hochenergetische reaktive Prozesse an der Implantatoberfläche lässt sich die Oberflächenenergie zugunsten einer gesteigerten Hydrophilie während der Plasmaanwendung verändern. Dadurch

Abb. 10 8 Der Patient mit einem therapieresistenten erosiven Lichen ruber mucosae der linken Wangenschleimhaut (a) stellte sich im Mai 2016 in unserer Sprechstunde zur Abklärung und Therapie vor. Aufgrund des berufsbedingten ständigen Schleimhautkontakts mit verschiedenen scharfen, reizenden Gewürzen und Nahrungsbestandteilen hatte der 52-jährige Koch einen hohen Leidensdruck. Schon nach einer einmaligen Behandlung mit kaltem Plasma gab der Patient eine deutliche LinderungderBeschwerdenan.Klinischzeigte sichab der3.AnwendungeinRückgangderSchwellung,eine Verringerungder Schleimhautrötung sowie eine Reepithelialisierung der Erosion (b). In-vitro-Untersuchungen an Gewebeproben aus Schleimhautarealen des Lichen ruber (d) konnten im Vergleich zu Untersuchungen an gesunder Schleimhaut (c) im TUNEL-Assay eine erhöhte Anzahl apoptotischer Zellen (grün) nach Plasmaeinwirkung nachweisen

werden die Adhäsion von Bindegewebsund Knochenzellen am Implantat und damit auch Wundheilungsprozesse eingeleitet und angeregt. Als Standardverfahren der Wurzelkanalbehandlung gilt die mechanische Aufbereitung mit anschließender chemischer Desinfektion durch verschiedene antibakterielle Substanzen, wie Natriumhypochlorid oder Chlorhexidin. Ein komplexes Wurzelkanalsystem, akzessorische Seitenkanäle oder das Kanalsystem des Dentins selbst bieten zahlreichen Keimen Schlupfnischen. Über die Ausbildung eines Biofilms zeigen sie hier Resistenz gegenüber herkömmlichen antimikrobiellen Lösungen und sind nicht selten Ursache rezidivierender oder chronischer Infektionen im Wurzelbereich. Erste In-vitro-Untersuchungen konnten die Wirkung von Plasma auf Mikroorganismen wie Enterococcus faecalis und Candida albicans nachweisen. Klinische Studien zu Praktikabilität und Nutzen stehen noch aus.

Praxistipp. Aufgrund der Eigenschaft von physikalischem Plasma, tief in schmale und mechanisch schwer erreichbare Parodontalräume oder Wurzelkanäle vorzudringen, eröffnen sich plasmamedizinische Behandlungsmöglichkeiten [64].

Ulzerierte Kopf-Hals-Karzinome Kaltes physikalisches Plasma gegen Krebs einzusetzen, gehört zu den wichtigsten Forschungszielen der Plasmamedizin [65, 66]. Derzeit beschränkt sich die empfohlene Plasmaanwendung allerdings noch auf eine palliative Orientierung bei Patienten, die an fortgeschrittenen Karzinomen in der Mundhöhle und am Hals leiden. Die hilfreiche Behandlung mit Plasma (. Abb. 8, [67]) stützt sich auf erste interventionelle intraindividuelle Anwendungsstudien und wechselt derzeit von Evidenzgrad III auf II. Das pathophysiologische Dilemma exulzerierter fortgeschrittener KopfHals-Karzinome besteht in der durch die

oberflächliche Tumornekrosenbildung begünstigten und chronisch unterhaltenen bakteriellen Erregerbesiedlung. Systemische Antibiotikabehandlungen sind aufgrund der schlechten Vaskularisation und ständig fortschreitenden Nekrosenbildung im Bereich der Tumorulzerationen nur unzureichend wirksam. Die hieraus bedingten lokalen und chronischen Entzündungsreaktionen führen zu einer gesteigerten Vulnerabilität und Schmerzhaftigkeit bei der lokalen Wundpflege und stellen Ärzte und Pflegepersonal vor große Herausforderungen. Der starke bakteriell bedingte Zerfall von Tumormassen führt nicht selten zu einer olfaktorischen Belastung für Patient und Umfeld, die die betroffenen Patienten sozial isoliert. Die ständige Präsenz von pathogenen, teils multiresistenten und anaeroben Bakterien ist als Keimreservoir zudem eine ständige Gefahr für Bakteriämie und Sepsis. Praxistipp. Für die palliative Behandlung von Patienten, die an einem ulzerierten Der MKG-Chirurg

Leitthema

Abb. 11 8 Die konventionelle Behandlung einer chronischen Gingivitis des harten Gaumens eines 55-jährigen Patienten u. a. mit lokalen Antimykotika blieb ohne Erfolg (a). Nach 4-maliger Behandlung mit kaltem Plasma konnte ein Rückgang der Schleimhautschwellung und -rötung im Sinne einer Reduktion der lokalen Entzündungsreaktion sowie klinisch eine Reduktion des „Brennens“ erreicht werden (b)

Kopf-Hals-Karzinom leiden, bietet kaltes physikalisches Plasma eine Option, um die Erregerlast zu reduzieren, den Schmerzmittelbedarf zu senken und um etwas gegen die extreme fötide Umgebungsbelastung zu tun, die zur sozialen Vereinsamung führen kann. In einer strukturierten Serie palliativer Behandlungen zur Dekontamination von bakteriell besiedelten fortgeschrittenen Kopf-Hals-Karzinomen mit kaltem Plasma (. Tab. 2) konnte die Erregerbesiedelung von Krebsgeschwüren insbesondere mit anaeroben Bakterienstämme erheblich reduziert werden [28]. In keinem der Fälle wurde jedoch eine vollständige Dekontamination erreicht. Mehrere Patienten berichteten über eine Beseitigung des fötiden Geruchs. Parallel zur Reduktion der Erregerlast waren sowohl eine Verringerung der lokalen Entzündungsreaktionen als auch ein Rückgang des Schmerzmittelbedarfs zu beobachten. Die Verminderung der Keimbelastung ist der derzeit am besten untersuchte Effekt der CAP-Anwendung im Rahmen der palliativen Tumorbehandlung bei Kopf-Hals-Karzinomen. Von besonderer Bedeutung ist hierbei die effektive Inaktivierung multiresistenter Mikroorganismen, die betroffene Patienten im Krankenhaus strengen Isolierungsmaßnahmen unterwerfen und alle direkten sozialen Kontakte, z. B. die BesuchsmöglichkeitenvonAngehörigen, erschweren. Eine erfolgreiche Plasmabehandlung im Rahmen der palliativen Behandlung kann deshalb in vielfältiger Weise einen Zugewinn für den Patienten bedeuten [68]. Der MKG-Chirurg

Eine aktuelle Studie beschäftigt sich mit der Frage, wie eigentlich die Tumorzellen, die offen im Behandlungsfeld liegen, auf die Plasmaeinwirkung reagieren, sobald die bedeckenden Bakterienrasen durch Dekontamination abgeräumt sind.

Plasmaeinwirkung auf »Tumoroberflächen kann Gewebeveränderungen auslösen Plasmaeinwirkung auf Tumoroberflächen kann klinisch erkennbare Gewebeveränderungen auslösen. Beispielhaft zeigt . Abb. 9 eine Patientin mit einem Zungentumor, der 14 Tage nach einer ersten palliativen Plasmabehandlung 4 Veränderungen parallel nebeneinander erkennen ließ: einen Schrumpfungsprozess, eine verstärkte Gefäßzeichnung, ein Ausbleiben des weiteren Tumorwachstums und den kompletten Verlust einer fibrinösen Deckschicht des Tumorgewebes. Diese Reaktionen auf physikalisches Plasma, als Typen I–IV bezeichnet, sind in . Tab. 3 in ihren klinischen Eigentümlichkeiten und ihrer Häufigkeit zusammengestellt. In einer Beobachtungsstudie von 30 Plasmainterventionen bei palliativer Behandlung kam es in 8 Fällen innerhalb von 2 Wochen zu einer lokalen Tumorschrumpfung an der Oberfläche, während im angrenzenden unbehandelten Gebiet ein Fortschreiten des Tumorwachstums zu beobachten war (Typ I). In 15 Fällen blieb eine derartige Reaktion auf Plasma allerdings aus, und in 6 Fällen wurde die Typ-I-Reaktion beo-

bachtet, ohne dass der unbehandelte Tumoranteil weiteres Wachstum zeigte. In 1 Fall bestand gesamter Wachstumsstillstand, sowohl im behandelten als auch im unbehandelten Tumorbereich. Kein einziger Fall zeigte ein beschleunigtes Tumorwachstum unter Plasmaeinwirkung. Die kurative Tumorbehandlung mit Plasma steht am Anwendungshorizont.

Chronische Schleimhauterkrankungen Bei nachgewiesener, aber klinisch so nicht verwertbarer Tumorwirksamkeit schließt sich die Untersuchung an, ob CAP nicht geeignet sein könnte, dann mit kurativer Intention die Apoptoseinduktion bei sehr flachen Tumorläsionen, in Präkanzerosen oder initialen klonalen Tumorzellnestern zu nutzen. Es geht darum, hier den komplexen Transformationsprozess zu sanieren, der durch Fehler in der DNS-Replikation präkanzeröse Konditionen schafft, aus denen sich Schleimhautläsionen mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit der malignen Entartung entwickeln. Hinweise auf eine mögliche Unterbrechung oder sogar Umkehr im Karzinomentstehungsprozess soll eine strukturierte Anwendungsbeobachtung bei Patienten mit Lichen, Leukoplakie und chronischen Entzündungen der Mundschleimhaut liefern. Diese wird derzeit mit einem für die intraorale Anwendung speziell gestalteten Plasmajet durchgeführt, der in seiner Form an die in der Zahnmedizin gebräuchlichen Winkelstücke angelehnt ist.

Abb. 12 8 Eine seit mehreren Monaten bestehende therapieresistente, schmerzhafte hypertrophe Veränderung an der Unterlippe (a) veranlasste die 59-jährige Patientin zur Vorstellung. Histologisch wurde ein malignes Geschehen ausgeschlossen und die Wunde als chronisch entzündliches Ulkus beschrieben. Nach 6-maliger Plasmaanwendung konnte eine deutliche Wundverkleinerung, Reepithelialisierung und Schmerzreduktion erreicht werden (b)

Abb. 13 8 Adjuvante Rolle der Plasmamedizin in der ästhetischen Chirurgie. Nach der Entfernung von umfangreichen Pigmenteinlagerungen einer Schmucktätowierung mittels Dermabrasio zur Eröffnung der Epitheldecke (a) und Hydrojet zum Ausspülen (b) entsteht eine großflächige Erosion. Kaltes Plasma kommt hier adjuvant und präventiv zum Einsatz, um eine Infektion zu vermeiden und eine unauffällige Reepithelialisierung der Hautdecke zu konditionieren. Im Vergleich des Ausgangsbefunds und des Ergebnisses auf einer Probefläche (c) zeigt sich, dass dieses Vorgehen Pigmente entfernt und nicht nur wie bei Lasereinwirkung durch Zerstäubung in tiefere Gewebeschichten absinken und unsichtbar werden lässt und dass insbesondere angesichts dieses Vorteils das ästhetische Ergebnis zufriedenstellend sein kann

Erste Behandlungsfälle zeigen positive klinische Effekte (. Abb. 10). In einem Pilotprojekt an unserer Klinik wurden histologische und klinische Effekte von CAP auf chronische Schleimhauterkrankungen untersucht. Nach der Entnahme von Proben aus pathologisch veränderten Schleimhautarealen zur Invitro Untersuchung wurden ausgewählte Patienten, die aufgrund von therapieresistenten chronisch entzündlichen Schleimhautveränderungen, intraoraler Leukoplakie oder des oralen Lichen ruber mucosae einen hohem Leidensdruck angaben, mit dem Plasmajet kINPen MED (neoplas tools GmbH, Greifswald) behandelt. Dabei konnte insbesondere bei der erosiven Form des Lichen ruber eine deutliche Schmerzreduktion und rasche Reepithelialisierung der Erosion erreicht werden (. Abb. 10). Patienten

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mit retikulärem Lichen ruber gaben auch noch Wochen nach der Plasmabehandlung eine klinische Beschwerdebesserung an. Histologische Untersuchungen konnten nach Plasmaeinwirkung auf Proben aus Leukoplakie- und Lichenruber-Arealen in vitro eine verstärkte Induktion von Apoptose nachweisen. Therapieresistente, chronisch entzündliche Schleimhautveränderungen, wie z. B. chronische Ulzera an Zunge und Lippe, chronische Gingivitis im Prothesenauflagebereich sowie Mundwinkelrhagaden, konnten ebenso erfolgreich mit dem Plasmajet behandelt werden (. Abb. 11 und 12). Bis auf gelegentliche leichte stichartige Missempfindungen, die v. a. im Bereich der Lippe auftraten, und ein teilweise unangenehmes Ziehen im Bereich freiliegender Zahnhälse wurden keine Nebenwirkungen bei der intra-

oralen Anwendung von kaltem Plasma beobachtet.

Infektionsgefährdete Wundflächen Plasmamedizin spielt bei der präventiven Behandlung infektionsgefährdeter Wundflächen und Operationsgebiete eine Rolle, wobei auch hier Dekontamination und Geweberegeneration zusammenwirken. Erste Anwendungserfahrungen bestehen in der ästhetischen Medizin und in der Hygienisierung bei kieferorthopädischen Operationen. Das Evidenzniveau liegt bei IV, basierend auf Expertenmeinungen, Laborversuchen und ersten Fallberichten. In der Kieferorthopädie gibt es erste Arbeiten, die sich mit der Hygienisierung von Fixturen und der Frage, welche Auswirkungen dabei für das AdhäsivmateriDer MKG-Chirurg

Leitthema Tab. 1 Gerät

Praxisgeeignete Plasmaquellen Hersteller

Plasmaquelle

®

neoplas tools GmbH, Greifswald

Plasmajet

PlasmaDerm

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Cinogy GmbH, Duderstadt

Plasmaflächengerät

Adtec SteriPlas

Adtec Europe Ltd., Hounslow, Middlesex, UK

Plasmafackel

kINPen MED

Tab. 2 Patient Nr.

Klinik der Plasmamedizin in der palliativen Therapie von Kopf-Hals-Tumoren Erregerver- Hemmung des SchmerzNebenwirPalliative minderung Tumorwachs- mittelbedarf kungen Wirkung tums Unklar

Unverändert

Reizung, Wärmegefühl

Keine

Vermindert

Keine

Wohltuend

Vermindert

Schlechter Geschmack

Wohltuend

al entstehen, beschäftigen. Kieferorthopädische Apparaturen verändern die Balance des mikrobiologischen Ökosystems durch das Bereitstellen mehr retentiver Strukturen, einer vergrößerten Oberfläche für die Adhäsion von normaler oraler Mikroflora und durch geänderte physikochemische Verhältnisse. Die Selbstreinigung der Mundhöhle durch Zunge und Speichel wird behindert und es entstehen schwer zu hygienisierende Bereiche. Kaltes physikalisches Plasma ist eine sinnvolle Ergänzung zu den üblichen Mundhygienemaßnahmen, die z. B. nach einer Umstellungsosteotomie in postoperativ sehr schwer zugänglichen und infektionsgefährdeten Wunden besonders sorgfältig erfolgen müssen [69, 70].

1

Keine

2

Gut

Nein

3

Mäßig

Erkennbar

4

Mäßig

Nein

Erhöht

Reizung

Keine

5

Schwach

Nein

Unverändert

Ödem

Wohltuend

6

Sehr gut

Erkennbar

Vermindert

Schlechter Geschmack

Wohltuend

Bei der Hygienisierung der »Mundhöhle wird Plasma derzeit

7

Schwach

Nein

Unverändert

Blutspuren

Keine

adjuvant eingesetzt

8

Schwach

Nein

Unverändert

Keine

Wohltuend

9

Sehr gut

Erkennbar

Vermindert

Schlechter Geschmack

Wohltuend

10

Sehr gut

Nein

Vermindert

Ödem, Blutspuren

Wohltuend

11

Gut

Erkennbar

Vermindert

Blutspuren, Speichelfluss, Nekrose

Wohltuend

12

Schwach

Nein

Unverändert

Keine

Keine

Tab. 3 Klassifikation des klinischen Tumorverhaltens an der Oberfläche unter Plasmaeinwirkung Typ Tumorverhalten Klinik Häufigkeit in Bezug auf alle klinischen CAP-Interventionena I

Regression

Einschrumpfen in aktiven Wachstumszonen In unterschiedlichem an der Tumoroberfläche, z. T. mit zentralen Umfang häufig kleinen Ulzerationen

II

Gefäßreaktion

Vermehrung von oberflächlichen Blutgefäßen ohne klinisch erkennbare Entzündungszeichen

Eher selten

III

Sistieren

Verlangsamung oder Einstellen des Tumorwachstums

Selten

IV

Biofilmverlust

Verlust von Belägen auf der Tumoroberflächeb

Am häufigsten

a

Klinische Veränderungen sind in einem Drittel der Interventionen zu erkennen und können in allen 4 Typen bei einem Patienten gleichzeitig auftreten b Schwer abgrenzbar von der Dekontaminationswirkung CAP kaltes Atmosphärendruckplasma

Der MKG-Chirurg

In der ästhetischen Medizin und Chirurgie ist kaltes physikalisches Plasma interessant, weil es antimikrobiell und antientzündlich wirkt und dazu die Heilung oberflächlicher Hautwunden durch Unterstützung der Zellproliferation fördert. Die Literaturlage teilt der Plasmamedizin allerdings im Wesentlichen noch nicht mehr als eine adjuvante Rolle (. Abb. 13) oder Rescue-Funktion (. Abb. 14) zu. Die Infektionsprävention erfolgt berührungslos, ohne Anwendung von Desinfizienzien oder Antibiotika, und die Dekontamination wird durch eine beschleunigte und konditionierte Reepithelisierung ergänzt. Das Indikationsgebiet umfasst infektionsgefährdete Hautläsionen nach ablativer Lasertherapie, Dermabrasio, chemischem Peeling, Needling, subepithelialer Hydrojet-Spülung zur Entfernung von Schmutz- und Schmucktätowierungen (. Abb. 13) oder auch Wundverschlüsse mit Kontaminationsrisiko [71]. Aus der adjuvanten Maßnahme wird allerdings eine klinisch indizierte Plasmaanwendung (Rescue), wenn diese Hautflächen sich bereits infiziert haben (. Abb. 14). Ablative Laser bewirken z. B. bei entsprechender Abtragungstiefe eine oberflächliche Verbrennung II. Grads, die mit dem Risiko einer Wundhei-

Abb. 14 8 Die Rescue-Funktion von kaltem Plasma in der ästhetischen Medizin. Im Heilungsverlauf eines Facelifts kommt es in einer typischen durchblutungsgeschwächten und infektionsgefährdeten Wundregion zu einer Nahtdehiszenz, die zur Vereiterungführt.UnterPlasmaeinwirkunglässtsichdieWunde dekontaminieren,inihrerRegenerationsfähigkeit stimulieren und damit zur beschleunigten Abheilung bringen

Abb. 15 9 Hautstraffung durch Plasmaeinwirkung. Ein Hautexplantat (a) wird ex vivo für 10 min unter Einwirkung von physikalischem Plasma gesetzt. Eine Reihe von histologischen Veränderungen führt zum Erscheinungsbild einer gestrafften Haut (b). Für diesen Ex-vivo-Effekt gibt es noch keine In-vivo-Korrelation

lungsstörung mit Infektionsraten von 1,1–7,6 % verbunden ist. Während also Kontaminationsprophylaxe und Dekontamination mit Abheilungskonditionierung von Wundflächen schon heute ein plasmamedizinisches Einsatzgebiet darstellen, ist für eine Ausweitung der Indikation auf Hautstraffung und Gesichtsverjüngung, auf die es erste Hinweise aus Ex-vivo-Untersuchungen gibt (. Abb. 15), die wissenschaftliche Studienlage noch nicht ausreichend [72–74].

Fazit für die Praxis 4 Mit kaltem physikalischem Plasma

lassen sich – auch multiresistente Krankheitserreger – abtöten und chronische Hautwunden zur Heilung anregen. Dies findet schon heute in vielen medizinischen Disziplinen Anwendung.

4 Die Entwicklung der Tumorforschung

muss in der Praxis weiter beobachtet werden. Hier könnte besonders die Behandlung von Präkanzerosen und initialen Läsionen mit physikalischem Plasma interessant werden. 4 Gleiche Aufmerksamkeit sollte der ästhetischen Plasmamedizin gelten, die sich derzeit noch auf Rescue- und adjuvante Indikationen beschränkt.

Korrespondenzadresse Dr. C. Seebauer Poliklinik für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie/ Plastische Operationen, Universitätsmedizin Greifswald Walther-Rathenau-Str. 42a, 17475 Greifswald, Deutschland [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. C. Seebauer und H.-R. Metelmann geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

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