Ophthalmologe 2000 · 97:446–459 © Springer-Verlag 2000

T. Reinhard · R. Sundmacher Augenklinik der Heinrich-Heine-Universität,Düsseldorf

Redaktion F. Grehn • Würzburg Unter ständiger Mitarbeit von: A. Kampik • München G. Kommerell • Freiburg H.Witschel • Freiburg

Klinik und Therapie der Akanthamöbenkeratitis

Die Beiträge der Rubrik „Weiterbildung“ sollen dem Stand des zur Facharztprüfung für den Ophthalmologen ohne Schwerpunktbezeichnung notwendigen Wissens entsprechen und zugleich dem Facharzt in Klinik und Praxis als Repetitorium dienen. Die Rubrik beschränkt sich auf klinisch gesicherte Aussagen zum Thema.

Trotz deutlich zunehmender Inzidenz wird die Diagnose Akanthamöbenkeratitis oft erst im Spätstadium gestellt, obwohl gezielte Anamneseerhebung und Spaltlampenmikroskopie bereits im frühen Sstadium in aller Regel eindeutige Hinweise liefern.In Zweifelsfällen können konfokale Mikroskopie, mikrobiologische und histopathologische Untersuchungen zur Diagnosesicherung beitragen.Mit konservativen Maßnahmen kann im Frühstadium eine vollständige Visusrehabilitierung erreicht werden, während im Spätstadium hierzu eine perforierende Keratoplastik oft unumgänglich ist.

䉴 Zwei Erscheinungsformen der Akanthamöben

Ubiquitäres Vorkommen von Akanthamöben.

Amöben sind Protozoa, die in freilebende und nicht-freilebende Gattungen eingeteilt werden können. Akanthamöben gehören zu den freilebenden Amöben, die in 䉴 zwei Erscheinungsformen als Trophozoiten oder Zysten auftreten können [17]. Im Gegensatz zu Trophozoiten können die extrem widerstandsfähigen Zysten (Abb. 1a, b) unter widrigsten Umständen Monate und Jahre überleben. Nach der Zystenmorphologie konnten Pussard und Pons [62] drei Gruppen mit insgesamt 18 Spezies unterscheiden, von denen aber bislang nur sechs, nämlich Akanthamöba castellanii, polyphaga, culbertsoni, hatchetti, rhysodes und griffini im Rahmen einer Keratitis nachgewiesen werden konnten [1, 34, 45]. Akanthamöben konnten im Wasser von Seen, in abgefülltem Mineralwasser, in der Erde, in der Luft und sogar in der Erde und im Wasser der Antarktis nachgewiesen werden [7, 36, 47, 67]. Die für das Wasser von Schwimmbädern in den USA empfohlene Konzentration von 4 mg/l Chlor reicht nicht für eine sichere Abtötung der Einzeller aus [77]. Dies gilt auch für die Bundesrepublik Deutschland mit im Vergleich zu den USA niedrigeren Chlorkonzentrationen. Von der Nasenschleimhaut konnten Akanthamöben in bis zu 24% gesunder Probanden isoliert werden [10, 14, 43].

Epidemiologie 1973 Erstbeschreibung einer Akanthamöbenkeratitis.

Nach der Erstbeschreibung einer Akanthamöbenkeratitis durch Jones und Mitarbeiter 1973 [33] wurde in den darauffolgenden acht Jahren weltweit von etwa einem Patienten pro Jahr berichtet [50, 57, 59, 71, 73]. Zwischen 1974 und 1986 wurde über weltweit 72 Patienten mit Akanthamöbenkeratitis veröffentlicht [57]. Bis 1989 wurden dann nur in den USA mehr als 200 Patienten mit Akanthamöbenkeratitis erfasst [51].

Priv.-Doz. Dr.T. Reinhard Augenklinik Heinrich-Heine-Universität, Moorenstr.5, 40225 Düsseldorf E-Mail: [email protected]

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Fort- und Weiterbildung Amöbenkeratitis Abb.1 䉱 a Hornhauttrepanat – Histopathologisches Bild (Akanthamöbenzysten siehe Pfeile) (Histologie und Bild Prof. Witschel, Freiburg). b Akanthamöbenzyste (Pfeil) im elektronenmikroskopischen Bild (Elektronenmikroskopie und Bild Prof. Daicker, Basel)

䉴 Inzidenz

Erkrankung wahrscheinlich viel häufiger als diagnostiziert!

Eine steigende Aufmerksamkeit im Hinblick auf die Erkrankung und gleichzeitig eine verbesserte Diagnostik wurden als Ursache der zunehmenden 䉴 Inzidenz in Betracht gezogen. Bacon und Mitarbeiter [4] berichteten 1993 über 77 Augen mit Akanthamöbenkeratitis allein aus dem Moorfields Eye Hospital in London. Die 77 Augen wurden in neun Jahren erfasst, was einer Inzidenz von etwa acht Augen pro Jahr in einem hochspezialisierten Zentrum entspricht. Studienergebnisse von Mathers und Mitarbeitern [53] deuten daraufhin, dass die Erkrankung noch viel häufiger ist, als sie heute diagnostiziert wird: Bei 217 innerhalb eines Jahres untersuchten KeratitisPatienten wurde mit dem Konfokalen Mikroskop 51mal der Verdacht auf eine Akanthamöbenkeratitis geäußert, und 43mal (19,8%) wurde er zytopathologisch bestätigt. Diese sehr hohe Inzidenz kann dadurch erklärt werden, dass frühe Stadien der Akanthamöbenkeratitis möglicherweise recht häufig sind, aber entweder spontan oder durch unspezifische antibiotische Therapie trotz Unkenntnis der richtigen Diagnose ausheilen. Daneben diskutieren Mathers und Mitarbeiter [53] eine möglicherweise sehr unterschiedliche Pathogenität der verschiedenen Akanthamöbenspezies für die Hornhaut. Ob es vor 1973 Patienten mit Akanthamöbenkeratitis gab, ist nicht genau zu klären. Bei 1975 vorgenommener erneuter histopathologischer Begutachtung von Präparaten, die in den Jahren 1960–1975 an 756 Augen mit Keratitis gewonnen worden waren, konnte jedenfalls kein Hinweis auf Akanthamöbenkeratitis gefunden werden [2]. Pathogenetisch hauptverantwortlich für eine steigende Inzidenz ist ohne jeden Zweifel eine Zunahme der Kontaktlinsenträger.

Risikofaktoren und Pathogenese 䉴 Kontaktlinsen

Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer Akanthamöbenkeratitis.

Jeder Kontaktlinsentyp kann zum Risikofaktor werden.

Das Tragen von 䉴 Kontaktlinsen als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer Akanthamöbenkeratitis ist seit 1984 bekannt [55, 58, 82]. Hargrave und Mitarbeiter [26] ermittelten in einer sehr großen Gruppe von 83 Patienten 75% Kontaktlinsenträger. Nicht einmal ein Drittel dieser Patienten richtete sich exakt nach den Kontaktlinsenhygienevorschriften. 64 von 72 Patienten (89%) waren in der Studie von Bacon und Mitarbeitern [4] Kontaktlinsenträger. Bei Illingworth und Mitarbeitern [30] trugen alle 24 Patienten Kontaktlinsen. 18% dieser Patienten betrieben keine Kontaktlinsenpflege.Wahrscheinlich werden die Erreger mit der Kontaktlinse an das Auge gebracht [57]. Daneben muss die Möglichkeit in Erwägung gezogen werden, dass Akanthamöben erst durch Tragen der Kontaktlinse beispielsweise in Schwimmbädern Zugang zum Auge finden. Schließlich kommt auch in Betracht, dass Akanthamöben sich bereits vor Aufsetzen der Kontaktlinse auf der Augenoberfläche befinden. Ungekärt ist bislang, inwieweit eine kontaktlinseninduzierte Alteration des Epithels (beispielsweise Keratitis superficialis punctata oder Erosio) zur Manifestation der Erkrankung beiträgt. Mittlerweile existiert wahrscheinlich keine Kontaktlinsenart mehr,die noch nicht in die Pathogenese der Akanthamöbenkeratitis involviert wurde [4, 23, 26, 30, 38, 57], Der Ophthalmologe 6•2000

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䉴 Spezifisches Immunglobulin A

dabei überwiegen Weichlinsen bei weitem [26, 30].Von betroffenen Patienten, die keine Kontaktlinsenanamnese aufweisen, werden am häufigsten Traumata oder Kontakt mit kontaminiertem Wasser von Schwimmbädern oder Seen angegeben [26, 53]. Nach Kontaktaufnahme zwischen Akanthamöben und Epithel wird das Epithel phagozytiert oder lysiert [1]. Nach tierexperimentellen Ergebnissen von Leber und Mitarbeitern [44] kann die Kontaktaufnahme durch 䉴 spezifisches Immunglobulin A, das nach oraler Immunisierung in der Tränenflüssigkeit nachweisbar ist, gehemmt werden. Nach Stromainvasion werden von den Einzellern Kollagenasen abgegeben, die zu Ödem und Nekrose im Hornhautstroma führen [27]. Eine Lyse der Akanthamöben durch den Wirt kann unter Einsatz von Antikörpern, Komplement, Makrophagen und neutrophilen Granulozyten erfolgen [21, 72, 73, 78].

Klinik, Diagnose, Differentialdiagnose Die klinische Diagnose fußt in erster Linie auf einer gezielten Anamneseerhebung und Spaltlampenmikroskopie.

Anamnese Leitsymptom starke Schmerzen.

Neben dem Erfragen einer Kontaktlinsenanamnese und eines oberflächlichen Hornhauttraumas müssen vom Patienten geschilderte starke Schmerzen, die als sehr typisches Symptom angegeben werden, an Amöben denken lassen [31, 60].

Spaltlampenmikroskopie

Epitheliale Unregelmäßigkeiten sind frühe Zeichen einer Keratitis.

䉴 Perineurale Infiltrate Typisch für eine Amöbenkeratitis im ersten Erkrankungsmonat.

Perineurale Infiltrate werden meist nur gefunden, wenn gezielt danach gesucht wird!

Epitheliale Unregelmäßigkeiten, pseudodendritiforme Konfigurationen und rezidivierende Epithelaufbrüche (Abb. 2a) sind früheste Zeichen einer noch oberflächlichen Akanthamöbenkeratitis [4, 5, 13, 30, 35]. Sie werden typischerweise in den ersten beiden Krankheitswochen gefunden. Bei Auftreten von Pseudodendriten ist die Herpes-Simplex-Virus-Keratitis häufigste Fehldiagnose (Abb. 2b). Bacon und Mitarbeiter [4] berichten über eine Fehldeutung aller Formen der Akanthamöbenkeratitis als Herpes-Simplex-Virus-Keratitis in 70% der Patienten. Eine Limbitis kann als frühes Zeichen der Erkrankung nach Bacon und Mitarbeitern [4] fast immer nachgewiesen werden. Im Gegensatz zur nicht pathognomonischen epithelialen Manifestation sind 䉴 perineurale Infiltrate (Abb. 3), die bei Fortschreiten der Erkrankung gefunden werden, für eine Akanthamöbenkeratitis recht typisch [56]. Sie werden nach Bacon und Mitarbeitern [4] bei 57% betroffener Patienten im ersten Erkrankungsmonat gefunden, überwiegend in der zweiten und dritten Krankheitswoche [30]. Im zweiten Erkrankungsmonat nimmt die Wahrscheinlichkeit des Nachweises über eine Perineuritis drastisch ab. In der Konfokalen Mikroskopie ist eine Nervenschwellung mit umgebenden Trophozoiten nachweisbar [61]. Unklar ist derzeit noch, ob die Einzeller die kornealen Nervenfasern als Wachstumsschiene benutzen, oder ob sie nervales Gewebe als Nahrungsgrundlage bevorzugen. Wichtig ist, dass perineurale Infiltrate meist nur gefunden werden, wenn gezielt danach gesucht wird!

Abb.2 䉳 a Epitheliale Unregelmäßigkeiten mit Pseudodendrit als frühes Zeichen einer Akanthamöbenkeratitis, hier zwei Wochen nach Erkrankungsbeginn. b Echter Dendrit bei Herpes-Simplex-VirusKeratitis mit ballonierten Zellen und abgerundeten Endkölbchen

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Fort- und Weiterbildung Amöbenkeratitis Abb.3 䉳 Perineurale Infiltrate im Stroma (Pfeil) als pathognomonisches Zeichen einer Akanthamöbenkeratitis, hier drei Wochen nach den ersten Symptomen

䉴 Fleckförmige Infiltrate

䉴 Ringinfiltrate

䉴 Häufigste Fehldiagnose: Herpes-Simplex-Virus-Keratitis

䉴 Fleckförmige Infiltrate (Abb. 4a) stellen ebenfalls ein noch einigermaßen frühes Zeichen einer Akanthamöbenkeratitis dar und werden vorzugsweise in den ersten sechs Wochen nach Erkrankungsbeginn gefunden [30]. Differentialdiagnostisch lassen solche Infiltrate am ehesten an eine bakterielle oder fungale Ursache denken. Bei einer bakteriellen Entzündung (Abb. 4b) darf allerdings in der Regel ein zügiges Ansprechen auf eine hochdosierte antibiotische Lokaltherapie erwartet werden. Mykotische Infiltrate sind in aller Regel sehr viel dichter und weisen oft typische Satelliten auf (Abb. 4c). Ebenfalls relativ pathognomonisch sind 䉴 Ringinfiltrate (Abb. 5a), die zwar gelegentlich schon innerhalb des ersten Erkrankungsmonats auftreten können [6, 25, 28, 30, 33, 35, 49, 50, 59, 68, 73]. Typischer ist aber der Nachweis erst im zweiten oder dritten Monat nach Erkrankungsbeginn [4].Auffällig ist das Fehlen wesentlicher Neovaskularisationen. 䉴 Häufigste Fehldiagnose ist wiederum die Herpes-Simplex-VirusKeratitis, die als interstitielle Keratitis kombiniert mit Endotheliitis (“Disziformis”) aber zu einem im Vergleich zum sehr dichten Ringinfiltrat meist lockeren Stromainfiltrat mit Ödem führt (Abb. 5b). Hilfreich ist bei dieser Differentialdiagnose auch die Anamnese. Während der Patient mit Akanthamöbenkeratitis starke bis sehr starke Schmerzen angibt, ist der Herpespatient in aller Regel praktisch schmerzfrei.

Abb.4 䉳 a Kleines disziformes Infiltrat bei Akanthamöbenkeratitis, hier fünf Wochen nach Auftreten der ersten Symptome. b Bakterielles Infiltrat mit einer raschen Hornhauteinschmelzung innerhalb weniger Tage nach den ersten Symptomen. c Dichtes mykotisches Infiltrat mit typischen Satelliten (Pfeil)

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Abb.5 䉱 a Pathognomonisches, dichtes Ringinfiltrat bei Akanthamöbenkeratitis, sechs Wochen nach Erkrankungsbeginn. Der Patient berichtete von einer Kontaktlinsenanamnese und von starken Schmerzen. b Interstitielle Herpes-Keratitis mit Endotheliitis (=herpetische “Disziformis”) als Manifestation einer Herpes-Simplex-Virus Keratitis vier Tage nach Symptombeginn. Der Patient gab keine Schmerzen an

䉴 Kataraktentwicklung

In späten Stadien können dichte zentrale Infiltrate [30], oft in Kombination mit einem Hypopyon (Abb. 6) als Ausdruck einer bakteriellen Superinfektion, ein schwer beherrschbares Sekundärglaukom [4] und eine Sklerainfiltration [48, 52] auftreten. Bacon und Mitarbeiter [4] berichteten über ein nicht beherrschbares, zur Erblindung führendes Sekundärglaukom bei fünf von 77 Augen (6,5%!). Die Entwicklung einer 䉴 Katarakt wird häufig beschrieben [13, 73], wobei als Ursachen die langdauernde Entzündung, die Gabe von lokalen Steroiden und auch operative Eingriffe (beispielsweise eine Keratoplastik) angeführt werden können.

Ophthalmoskopie und Ästhesiometrie

Abgrenzung zur Herpes-SimplexKeratitis nicht durch Ästhesiometrie!

Eine Beteiligung des Sehnerven [52] sowie der Netz- und/oder Aderhaut sind sehr selten [8, 35]. Die Sensibilität der Hornhaut ist oft herabgesetzt, was durch den Befall der kornealen Nerven erklärt werden kann [60]. In der Abgrenzung zur Herpes-SimplexVirus-Keratitis ist die Ästhesiometrie daher nicht zuverlässig.

Konfokale Mikroskopie Diagnosesicherung durch mikroskopischen Zystennachweis möglich!

Hilfreich bei der Diagnose einer Akanthamöbenkeratitis kann die konfokale Mikroskopie sein, mit der der Nachweis von Akanthamöbenzysten im Epithel und Stroma als zehn bis 25 Mikrometer große hochreflektive Körperchen gelingen kann [3, 9, 12, 20, 61, 80, 81] (Abb. 7).

Labordiagnostik Ist die Diagnosestellung aufgrund des klinischen Befunds allein nicht möglich, so kann auf Laborverfahren zurückgegriffen werden.

Abb.6 䉳 Fortgeschrittenes, scheibenförmiges Infiltrat mit Hypopyon, drei Monate nach den ersten Symptomen

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Fort- und Weiterbildung Amöbenkeratitis Abb.7 䉳 Akanthamöbenzysten in der konfokalen Mikroskopie ( Bild von Prof. Guthoff, Rostock)

Parasitologie

Speziallabor ist Voraussetzung für den parasitologischen Erregernachweis. 䉴 Kulturführung

Der Nachweis der Einzeller aus Kontaktlinsenbehältern, der Kontaktlinsenflüssigkeit oder den Kontaktlinsen selbst wird von verschiedenen Arbeitsgruppen berichtet [4, 5, 30, 57]. In aller Regel ist dieser Nachweis aber nicht sehr hilfreich, da auch bei gesunden Probanden in vier bis 17 Prozent eine Kontamination mit Akanthamöben gefunden wird [15, 16, 24, 41]. Für Hornhautabstriche, -biopsate und -trepanate ist es wichtig, den Parasitologen über die Verdachtsdiagnose zu informieren, da nur dann die richtigen Färbungen durchgeführt und die richtigen Nährböden eingesetzt werden können.Als Färbungen für den Ausstrich von Untersuchungsmaterial auf einem Objektträger zur lichtmikroskopischen Untersuchung kommen insbesondere Giemsa, Gram, PAS, Hemacolor (Giemsa-Wright) und GMS (Gomori-Methamin-Silber) infrage [73]. Bessere Nachweisergebnisse sollen allerdings die Färbungen mit Calcofluor-White [79] oder mit fluoreszierenden Antikörpern ergeben [19]. Für die 䉴 Kultur des Einzellers sollten unbedingt Platten oder Suspensionen verwendet werden, die über 24 Stunden mit Escherichia coli bebrütet wurden [27]. Es ist sinnvoll, dass dem Einbringen des gewonnenen Materials eine wenigstens siebentägige Inkubation mit täglichen Kontrollen folgt. Der Nachweis wird durch typische Migrationsspuren auf der Kulturplatte sowie anschließende lichtmikroskopische Untersuchung geführt. Die Erfolgsrate des Akanthamöbennachweises in der Kultur schwankt in der Literatur zwischen 0% [53] und 77% [4, 30], was verdeutlicht, wie wichtig der richtige Umgang mit den Einzellern ist, angefangen bei der korrekten Materialgewinnung, über die korrekte Inokulation, die korrekte Bebrütung und schließlich den Nachweis unter dem Mikroskop. Illingworth und Mitarbeiter [30] konnten bei 17 von 23 Patienten (74%) mit sehr typischem klinischen Bild einer Akanthamöbenkeratitis kulturell die Einzeller nachweisen, allerdings nur 13mal im Korneaabstrich und viermal aus dem Kontaktlinsenaufbewahrungsmedium oder von der Kontaktlinse.

Histopathologie und molekulargenetische Verfahren

Mitteilung der Verdachtsdiagnose an den Pathologen ist entscheidend!

Wie für den Parasitologen, ist auch für den Histopathologen die Angabe der Verdachtsdiagnose durch den Ophthalmologen entscheidend! Akanthamöbenzysten sind lichtmikroskopisch nach Hämatoxylin-Eosin-Färbung oder immunhistochemisch in Hornhautbiopsaten und -trepanaten nachweisbar [49, 73] (Abb. 1a). Daneben kommt auch eine elektronenmikroskopische Begutachtung infrage [73] (Abb. 1b).

Molekulargenetische Verfahren 䉴 Nachweis durch PCR

Schnell verfügbare Ergebnisse.

Neuerdings besteht die Möglichkeit, Akanthamöben durch eine Polymerase-Kettenreaktion (䉴 PCR) nachzuweisen [39, 46, 75]. Der Vorteil gegenüber dem kulturellen Nachweis liegt in der Verfügbarkeit von Ergebnissen innerhalb von nur zehn Stunden [46]. Die notwenigen Primer sind aber noch nicht kommerziell erhältlich. Ob diese zusätzliche diagnostische Möglichkeit einen wesentlichen Stellenwert erhalten wird, muss abgewartet werden. Der Ophthalmologe 6•2000

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Konservative Therapie

Bislang keine prospektiven Studien zur Wirksamkeit von Lokaltherapeutika.

Konservative Maßnahmen sind um so erfolgreicher, je früher sie eingeleitet werden!

Als systemische Therapeutika für eine konservative Therapie wurden in der Vergangenheit Imidazol-Derivate wie Ketokonazol oder Itrakonazol eingesetzt [13, 28, 32, 54, 73]. Heute hat keines der Präparate noch eine wesentliche Bedeutung, da effektivere Therapeutika lokal angewendet werden können. Allerdings sind diese lokalen Maßnahmen bislang nicht durch randomisierte, kontrollierte klinische Studien abgesichert. Dies wird auf Grund ausgesprochen kleiner Patientenzahlen selbst großer Hornhautzentren sowie wegen des Therapiebeginns in sehr unterschiedlichen Krankheitsstadien auch für die Zukunft aller Wahrscheinlichkeit nach so bleiben [26]. Konservative Maßnahmen sind um so erfolgreicher, je früher sie eingeleitet werden [4]. Die schlechten Ergebnisse konservativer Maßnahmen, die Jones 1986 [34] in einer Literaturübersicht vorstellte, gehen ganz wesentlich auf eine sehr späte Diagnosestellung zurück. Illingworth und Mitarbeiter [30] konnten hingegen bei zehn von 14 Patienten nur durch konservative Maßnahmen eine Sehschärfe von 1,0 erreichen. Eine perforierende Keratoplastik war nur bei Augen mit einem Krankheitsverlauf von mehr als sechs Wochen erforderlich! In England wurde das durchschnittliche Intervall zwischen Beginn einer Akanthamöbenkeratitis und Überweisung in ein spezialisiertes Zentrum von 180 auf neun Tage gesenkt [4]. Als konservative Lokaltherapeutika stehen heute in erster Linie Antibiotika, Diamidin-Derivate und Desinfizienzien zur Verfügung.

Antibiotika

Antibioka wirken auch gegen bakterielle Begleitinfektion und somit auch sekundär gegen Akanthamöben.

Die sehr hohe Inzidenz der Akanthamöbenkeratitis bei Mathers und Mitarbeitern [53] kann am ehesten dadurch erklärt werden, dass sehr frühe Stadien der Akanthamöbenkeratitis tatsächlich recht häufig sind, aber entweder spontan oder durch unspezifische antibiotische Therapie trotz Unkenntnis der richtigen Diagnose ausheilen. Insbesondere von Aminoglykosiden ist eine Wirksamkeit gegen Akanthamöbentrophozoiten bekannt [42].Außerdem wirken die Antibioka gegen die immer vorliegende bakterielle Begleitinfektion und nehmen den Akanthamöben so ihre Nahrungsgrundlage!

Diamidin-Derivate Diamidin-Derivate haben eine Wirkung auf Trophozoiten und in geringerem Maße auch auf Akanthamöbenzysten [42]. Nach Hargrave und Mitarbeitern [26] konnte in einer Gruppe von 60 Patienten 50mal (83%) durch die lokale Gabe von 0,1prozentigem Propamidinisoethionat (Brolene (R)) in Kombination mit Antibiotika die Infektion beherrscht werden. Nachteilig ist, dass die Tropfen in der Bundesrepublik Deutschland nur über eine internationale Apotheke beschafft werden können.

Desinfizienzien

Polyhexamethylenbiguanid bislang wohl einziges wirksames Lokaltherapeutikum gegen Akanthamöbenzysten.

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Polyhexamethylenbiguanid wurde von Larkin und Mitarbeitern [42] in die Therapie der Akanthamöbenkeratitis eingeführt. In einer Konzentration von 0,02% besteht bei In-Vitro-Testung gleichermaßen eine Wirksamkeit gegen Trophozoiten und Zysten. Nach Larkin und Mitarbeitern [42] handelt es sich dabei um das bislang einzige Lokaltherapeutikum, das auch gegen Akanthamöbenzysten wirksam ist. Bei fünf von sechs (83%) nur mit Polyhexamethylenbiguanid behandelten Patienten konnte die Infektion durch Larkin und Mitarbeiter [42] zur Abheilung gebracht werden. Nur einmal war eine perforierende Keratoplastik erforderlich. Die Anamneseerhebung ergab einen Krankheitsverlauf zwischen zwei und 13 Monaten! Aminoglykoside, Diamidin-Derivate und Imidazol-Derivate waren zuvor über bis zu zwölf Monate erfolglos eingesetzt worden [42]. Die Tropfen sind kommerziell nicht verfügbar und müssen vom Anwender selbst oder einem kooperierenden Apotheker hergestellt werden.

Fort- und Weiterbildung Amöbenkeratitis Abb.8 䉱 a Fleckförmiges Infiltrat bei Akanthamöbenkeratitis, fünf Wochen nach den ersten Symptomen, Visus 0,1. b Sechs Wochen nach Beginn einer lokalen Kombinationstherapie (Aminoglykoside, Polyhexamethylenbiguanid 0,02%, Propamidinisoethionat 0,1%, Kortikosteroide), deutliche Abrenzung des Infiltrats. c Nach sechs Monaten Absetzen der Lokaltherapie bei Hornhautnarbe. d Nach 18 Monaten nur noch aufgehellte Schatten der Hornhautnarbe, Visus 0,8

Imidazol-Derivate

Imidazol-Derivate gelten heute als Mittel der zweiten Wahl.

Imidazol-Derivate wie Miconazol und Clotrimazol kamen in der Vergangenheit als Lokaltherapeutika sehr regelmäßig zum Einsatz [5, 18, 28, 32, 48, 54, 55, 73]. Heute werden sie allerdings als Mittel der zweiten Wahl angesehen [4].

Kortikosteroide

Monotherapie mit lokalen Kortikosteroiden kontraindiziert.

Die Anwendung von lokalen Kortikosteroiden wird in der Literatur kontrovers beurteilt. Einerseits wird durch Kortikosteroide die Immunologie des Wirtes in der Abwehr der Einzeller geschwächt, was theoretisch eine Ausbreitung der Infektion begünstigen könnte. Kontraindiziert ist daher ohne Zweifel eine Monotherapie mit lokalen Kortikosteroiden.Andererseits scheint eine Begrenzung der immunologischen “Aufräumarbeiten” sinnvoll, um eine weitere Destruktion der Kornea zu begrenzen und gleichzeitig das Risiko einer Narbenbildung klein zu halten.

Leitlinie für die konservative Therapie 䉴 Kombinationstherapien

Überwiegend zur Anwendung kommen heute 䉴 Kombinationstherapien. Hargrave und Mitarbeiter [26] applizierten beispielsweise Antibiotika in Kombination mit Propamidinisoethionat 0,1% alle 30 Minuten über drei Tage und reduzierten danach sehr langsam über etwa ein Jahr. In einer multizentrischen Studie mussten allerdings sieben von 83 Augen (8%) enukleiert werden [26]. Larkin und Mitarbeiter [42], Bacon und Mitarbeiter [4], Varga und Mitarbeiter [74] sowie Illingworth und Mitarbeiter [30] empfehlen hingegen die Kombination von Antibiotika (Aminoglykoside), Polyhexamethylenbiguanid 0,02% und Propamidinisoethionat 0,1%. Diese auch von uns verwendete Kombination wird im Wechsel alle 15 Minuten für zunächst 72 Stunden ohne Schlafpause appliziert. Danach wird die Tropfenapplikation auf die Wachzeit begrenzt unter Hinzufügen von zwei bis drei Tropfen Kortikosteroid täglich. Dieses Der Ophthalmologe 6•2000

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Fort- und Weiterbildung Amöbenkeratitis

䉴 Patientenkontrollen

Therapieschema wird dann sehr langsam über sechs, besser zwölf Monate ausgeschlichen.Wird die Diagnose frühzeitig gestellt, so kann die Erkrankung mit diesem Therapieschema unter guter funktioneller Rehabilitation beherrscht werden [30, 74] (Abb. 8a, b, c, d). Während der Ausschleichphase sind engmaschige 䉴 Patientenkontrollen nötig, um rechtzeitig zu erkennen, ob möglicherweise nicht abgetötete Akanthamöbenzysten wieder aktiv werden und eine Therapieverschärfung erfordern. Nebenwirkung aller Lokaltherapeutika, ganz besonders jedoch von Polyhexamethylenbiguanid ist eine Epitheltoxizität [54, 76]. Deshalb sollten pflegende Maßnahmen je nach Bedarf zusätzlich erwogen werden.

Operative Therapie An operativen Maßnahmen stehen eine Abrasio corneae, die Kryokoagulation der Kornea und die perforierende Keratoplastik zur Verfügung.

Abrasio corneae Eine Abrasio corneae mittels Hockey-Messer, wie von Holland und Mitarbeitern [29] vorgeschlagen, dient der mechanischen Reduktion der Erregerzahl in frühen Stadien der Erkrankung.Außerdem kann so die Penetration der Lokaltherapeutika verbessert werden, was für alle Stadien der Erkrankung vorteilhaft ist.

Kryokoagulation

Wirksamkeit der Kryotherapie bislang umstritten.

Über eine Kryokoagulation sollen die kälteempfindlichen Trophzoiten und Zysten eliminiert werden. Mit einer Kältesonde wird die Hornhaut bis zur Eiskristallbildung (etwa fünf bis zehn Sekunden pro Herd) durchgefroren. Diese Vorgehensweise kann in allen betroffenen Bereichen zwei- bis dreimal wiederholt werden. Da bislang keine kontrollierten Studien zur Effektivtät dieser Behandlungsmaßnahme existieren, ist die Wirksamkeit umstritten [28, 68, 73]. Als Gegenargument wird der Nachweis von Akanthamöben in der Antarktis angeführt [7], was allerdings unberücksichtigt lässt, dass bei der therapeutischen Anwendung der extrem schnelle Temperaturwechsel in erster Linie wirksam ist, und den gibt es in der Natur so nicht.

Perforierende Keratoplastik Indikationen zur perforierenden Keratoplastik ergeben sich à chaud bei konservativ nicht beherrschbarem Krankheitsverlauf oder elektiv bei Narben nach konservativer Elimination der Erreger. Nach Bacon und Mitarbeitern [4] wurde bei knapp einem Drittel (23 von 77) der Augen mit Akanthamöbenkeratitis eine Hornhauttransplantation erforderlich. Hierbei handelte es sich überwiegend um Augen mit spät gestellter Diagnose (Abb. 9a, b, c, d, e, f, g, h, i, j). Bei Diagnosestellung innerhalb von einem Monat nach Erkrankungsbeginn war bei Bacon und Mitarbeitern [4] nur in einem

Abb.9 䉳 a Patient aus dem Beginn unserer “Lernkurve” mit von uns damals nicht erkannter Akanthamöbenkeratitis bei typischem, zentralen, dichten Infiltrat. b Einschmelzung des ersten perforierenden Transplantats innerhalb von drei Monaten durch ein damals nicht diagnostiziertes Akanthamöbenrezidiv. c Zunächst vermeintlich zufriedenstellende Verhältnisse nach der zweiten perforierenden Keratoplastik. d Epithelunregelmäßigkeiten und beginnende Infiltration im Wundbereich als frühe Zeichen eines Akanthamöbenrezidivs im zweiten Transplantat. e Komplette Einschmelzung des zweiten Transplantats zwei Monate nach der Keratoplastik. f Die erneute, diesmal andernorts durchgeführte, gezielte histopathologische Untersuchung der beiden Hornhauttrepanate ergab Akanthamöbenzysten (Pfeile; Histologie und Bild von Prof. Witschel, Freiburg). g Nach Trepanation anläßlich der dritten perforierenden Keratoplastik Kryokoagulation der Wirtshornhaut. h Klares Transplantat mit Limbus (Pfeil) nach der dritten Keratoplastik unter postoperativer lokaler Kombinationstherapie (Aminoglykoside, Polyhexamethylenbiguanid 0,02%, Propamidinisoethionat 0,1%,Kortikosteroide) sowie systemischem Cyclosporin A, mature Katarakt. i Sechs Monate nach der dritten Keratoplastik und nach extrakapsulärer Kataraktoperation, Implantation einer Hinterkammerlinse und Anlegen einer unter dem Oberlid funktionell nicht störenden Sektoriridektomie. j Sieben Jahre nach der dritten Keratoplastik, klares Transplantat mit Visus 0,8 Der Ophthalmologe 6•2000

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von 36 Augen eine perforierende Keratoplastik erforderlich. Lag die Erkrankungsdauer vor Diagnosestellung über zwei Monaten, so war in 16 von 24 Augen eine perforierende Keratoplastik unumgänglich. Die Prognose à chaud vorgenommener Eingriffe ist deutlich schlechter als wenn elektiv vorgegangen werden kann. Bacon und Mitarbeiter [4] führten 34 perforierende Keratoplastiken in 23 Augen durch, 21mal à chaud und 13mal elektiv. In der à chaud Gruppe waren 13 Transplantatversagen im Vergleich zu nur zwei in der elektiven Gruppe zu beklagen (Tabelle 1).

Gute Prognose von elektiv vorgenommenen Keratoplastiken.

Gefahren für das Transplantat drohen durch: 䉴 Rezidive

䉴 Rezidive der Amöben-Grunderkrankung [13, 37, 55]. Nach à chaud Eingriffen ist

deshalb die Fortführung der lokalen o.a. Kombinationstherapie zu empfehlen, da nicht immer davon ausgegangen werden kann, dass tatsächlich alle Erreger eliminiert wurden 䉴 Immunreaktionen, deren Auftreten im Vergleich zu Normalrisikosituationen wegen der Notwendigkeit oft sehr großer Transplantate (beispielsweise 10 Millimeter) oder bei Rekeratoplastiken häufiger ist [52, 73]. In solchen Situationen ist die systemische Gabe von Immunsuppressiva wie Cyclosporin A [63] oder Mycophenolatmofetil [65, 66] anzuraten 䉴 Augeninnendruckentgleisung [13, 34, 37, 64].

䉴 Immunreaktionen

䉴 Augeninnendruckentgleisung

Enukleation Enukleationen, über deren Durchführung bei später Diagnosestellung oder auch in Unkenntnis der Diagnose in der Literatur berichtet wird [25, 26], sollten eigentlich der Vergangenheit angehören.

Prophylaxe Als Ausdruck eingeschränkter Kontaktlinsenhygiene sind in vier bis 17 Prozent der Kontaktlinsenbehälter gesunder Kontaktlinsenträger Akanthamöben nachweisbar [15, 16, 24, 41]. Die Häufigkeit der Kontamination korreliert mit einem gleichzeitigen

Tabelle 1

Ergebnisse der perforierenden Keratoplastik bei Akanthamöbenkeratitis Autor

Jahr

Lit.

Augen (n)

PKp (n)

Klare Tp (n)

Rehabilitierte Augen (n)

Nachbeobachtung (Monate)

Jones Lund Blackmann Samples Moore Theodore Mannis Cohen Berger Lang Lindquist Bacon Illingworth Perry Klüppel Hargrave

1975 1978 1984 1984 1985 1985 1986 1987 1990 1990 1990 1993 1995 1995 1997 1999

[33] [49] [ 6] [68] [55] [73] [52] [13] [ 5] [40] [48] [ 4] [30] [60] [37] [26]

1 1 1 1 2 3 2 5 3 1 1 23 9 5 6 17

1 1 1 4 2 4 3 7 3 2 1 34 9 5 10 kA

1/ 1 ( 0%) 1/ 1 (100%) 1/ 1 (100%) 0/ 4 ( 0%) 1/ 2 ( 50%) 2/ 4 ( 50%) 1/ 3 ( 33%) 3/ 7 ( 43%) 3/ 3 (100%) 1/ 2 ( 50%) 1/ 1 (100%) 17/34 ( 50%) 9/ 9 (100%) kA 5/10 ( 50%) kA

1/ 1 ( 0%) 1/ 1 (100%) 1/ 1 (100%) 0/ 1 ( 0%) 1/ 2 ( 50%) 2/ 3 ( 66%) 1/ 2 ( 50%) 3/ 5 ( 60%) 3/ 3 (100%) 1/ 1 (100%) 1/ 1 (100%) 17/23 ( 74%) 9/ 9 (100%) kA 5/ 6 ( 83%) 10/17 ( 59%)

15 18 24 kA 15 7 33 kA 30 36 30 37 >15 kA 10 kA

(pKp=perforierende Keratoplastik,Tp=Transplantat, kA=keine Angaben)

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䉴 Kontaktlinsendesinfektion

䉴 Immunglobulin A

Nachweis von Bakterien, die die Einzeller als Nahrungsgrundlage benötigen [31, 41]. Optimale Kontaktlinsenhygiene ist ohne Zweifel die wichtigste Maßnahme zur Vermeidung einer Akanthamöbenkeratitis. Das umfasst in erster Linie das gründliche Reinigen der Hände vor Berühren der Kontaktlinsen sowie eine regelmäßige gründliche Säuberung der Kontaktlinsenbehälter mit anschließendem Trockenvorgang [24]. Für die 䉴 Kontaktlinsendesinfektion wird beispielsweise ein zweistufiges dreiprozentiges Wasserstoffperoxid-Desinfektionssystem mit Einwirkzeiten von wenigstens 60 Minuten vor Neutralisation empfohlen [69]. Auch die Kontaktlinsendesinfektion mit 0,001–0,005 prozentigem Chlorhexidin über wenigstens 30 Minuten soll sehr effektiv sein [69, 70]. Das regelmäßige Wechseln der Kontaktlinsen wird als sehr wichtig angesehen [24]. Verwundern muss die nach wie vor eher geringe Inzidenz der Akanthamöbenkeratitis bei Berücksichtigung der hohen Kontaminationsrate von Kontaktlinsen. Im Tierexperiment kann die Entwicklung einer Akanthamöbenkeratitis durch eine orale Immunisierung mit nachfolgender Bildung von Immunglobulin A verhindert werden [44]. Spezifisches 䉴 Immunglobulin A kann nach der Immunisierung auch im Tränenfilm nachgewiesen werden und verhindert im Tierexperiment eine Bindung von Akanthamöben an das Korneaepithel. Die Frage, ob bei einem insgesamt wahrscheinlich sehr hohem Anteil der Bevölkerung mit Akanthamöben-spezifischen Antikörpern – nach Cursons und Mitarbeitern [14] sowie Cerva [11] weisen 52–100% der Bevölkerung Akanthamöben-spezifische Antikörper hauptsächlich der Klassen IgG und IgM im Serum auf – nur solche Patienten erkranken, die keine (ausreichende) Immunglobulin-A-Konzentration in der Tränenflüssigkeit aufweisen, ist derzeit noch ungeklärt. Ebenso ist derzeit noch ungeklärt, ob die tierexperimentellen Ergebnisse der oralen Immunisierung auf den Menschen übertragbar sind.

Fort- und Weiterbildung Amöbenkeratitis

Sorgfältige Kontaktlinsendesinfektion ist die wichtigste Prophylaxe!

Fazit für die Praxis Eine Akanthamöbenkeratitis sollte in die Differentialdiagnose jeder mikrobiellen Keratitis einbezogen werden. Insbesondere starke Schmerzen in Kombination mit einer Kontaktlinsenanamnese müssen daran denken lassen.Während in der Frühphase Epithelunregelmäßigkeiten als unspezifisch angesehen werden, gelten perineurale Infiltrate als pathognomonisch für die Erkrankung. Als unspezifisches spaltlampenmikroskopisches Zeichen sind fleckförmige Infiltrate anzusehen, während Ringinfiltrate wiederum als relativ pathognomonisch eingeordnet werden dürfen. Die konfokale Mikroskopie kann die Diagnosestellung unterstützen. Gelingt auf Grund der Klinik allein die Diagnosesicherung nicht, so kommen parasitologische und histopathologische Untersuchungen von Hornhautmaterial infrage, beispielsweise auch aus diagnostischen Hornhautbiopsien. Insbesondere in Frühstadien ist die lokale Kombinationstherapie aus Aminoglykosiden, Polyhexamethylenbiguanid 0,02%, Propamidinisoethionat 0,1% sowie niedrigdosierten Kortikosteroiden erfolgreich. Perforierende Keratoplastiken bleiben Spätstadien vorbehalten.

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