Redaktion

© Klaus Rüschhoff, Springer Medizin

Hautarzt 2012 · 63:233–249 DOI 10.1007/s00105-012-2327-x © Springer-Verlag 2012

M. Meurer, Dresden S. Ständer, Münster R.-M. Szeimies,   Recklinghausen

Punkte sammeln auf...

CME.springer.de Teilnahmemöglichkeiten - kostenfrei im Rahmen des jeweiligen   Zeitschriftenabonnements - individuelle Teilnahme durch den Erwerb  von CME.Tickets auf CME.springer.de

Zertifizierung Diese Fortbildungseinheit ist mit 3 CME-Punkten zertifiziert von der Landesärztekammer Hessen und der Nord­rheinischen Akademie für Ärztliche Fort- und Weiterbildung und damit auch für ­andere Ärzte­kammern anerkennungsfähig.

Hinweis für Leser aus Österreich Gemäß dem Diplom-FortbildungsProgramm (DFP) der Österreichischen Ärztekammer werden die auf CME. springer.de erworbenen CME-Punkte hierfür 1:1 als fachspezifische ­Fortbildung anerkannt.

Kontakt und weitere Informationen Springer-Verlag GmbH Fachzeitschriften Medizin / Psychologie CME-Helpdesk, Tiergartenstraße 17 69121 Heidelberg E-Mail: [email protected]

CME Weiterbildung · Zertifizierte Fortbildung E. von Stebut1 · U. Schleicher2 · C. Bogdan2 1 Hautklinik, Universitätsmedizin Mainz, Johannes Gutenberg Universität, Mainz 2 Mikrobiologisches Institut – Klinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene,

Universitätsklinikum Erlangen und Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen

Kutane Leishmaniasis als Reisedermatose Klinik, Diagnostik und Therapie Zusammenfassung

Die Leishmaniasis ist eine weltweit zunehmende Erkrankung, die in Deutschland v. a. bei Patienten nach Aufenthalten in klassischen Endemiegebieten wie dem Mittelmeerraum diagnostiziert wird. Ursache der Erkrankung ist eine Infektion mit einzelligen Parasiten des Genus Leishmania, die von Sandmücken übertragen werden und sich intrazellulär im Wirt vermehren. Je nach der inokulierten Leishmania-(Sub-)Spezies und dem Immunstatus des Patienten kommt es zur Entwicklung einer lokal kutanen, diffus kutanen, mukokutanen oder viszeralen Leishmaniasis. Die Hautleishmaniasis, die oft erst Wochen nach dem Stich einer Sandmücke in Erscheinung tritt, beginnt mit der Ausbildung einer Papel, die sich zu einem Ulkus weiterentwickeln kann. Dieses kann nach Monaten narbig abheilen, aber auch als nicht heilende chronische Hautleishmaniasis verlaufen. Bei Verdacht auf eine kutane Leishmaniasis ist in jedem Fall eine Hautbiopsie mit nachfolgender Erregerdiagnostik in einem spezialisierten Labor anzustreben. Bei der Entscheidung, welche Therapie durchgeführt werden sollte, müssen verschiedene Faktoren des Patienten (z. B. Anzahl und Lokalisation der Läsionen, Immunstatus) und v. a. die ursächliche Leishmanien-Spezies berücksichtigt werden. Zur Therapie stehen sowohl lokale Verfahren als auch systemisch applizierte Präparate zur Verfügung. Ein moderner und nebenwirkungsarmer Impfstoff existiert bisher nicht.

Schlüsselwörter

Leishmaniasis · Kutane Leishmaniasis · Mukokutane Leishmaniasis · Orientbeule · Therapieoptionen Der Hautarzt 3 · 2012 

| 233

CME

Lernziele Nach Lektüre dieses Beitrags F kennen Sie die verschiedenen Leishmania-Arten, F ist Ihnen das zur jeweiligen Leishmania-Spezies gehörende Krankheitsbild bekannt, F sind Sie in der Lage abzuschätzen, welche Schritte zur Sicherung der Verdachtsdiagnose durchgeführt werden sollten, F wissen Sie, wann welche Therapie infrage kommt. Infektionen mit Parasiten des Genus Leishmania gehören zu den 10 häufigsten Infektionserkrankungen weltweit. Etwa 90% hiervon verlaufen als reine Hautinfektion. Daher gehört die kutane Leishmaniasis zu den Reisedermatosen, die auch in unseren Regionen häufiger differenzialdiagnostisch zu erwägen ist.

Erreger und Überträger

Bislang sind ca. 20 humanpathogene Leishmania-Spezies bekannt

Als Vektoren sind weibliche Sandmücken beschrieben

Parasiten der Gattung Leishmania sind begeißelte Protozoen (Flagellaten), die zur Ordnung der Kinetoplastida (Familie Trypanosomatidae) gehören. Ein besonderes morphologisches Merkmal der Kinetoplastida ist das Vorhandensein eines großen Mitochondriums, das den sog. Kinetoplasten enthält. Dieser besteht aus einem Netzwerk an fibrillärer DNA (kDNA) und ist in der Nähe zur Geißelbasis lokalisiert. Bislang sind ca. 20 humanpathogene Leishmania-Spezies bekannt. Diese Anzahl wird aber aktuell reduziert, da einige keine eigenen Spezies darstellen [9]. Allen Leishmanien gemeinsam ist ein dimorpher Lebenszyklus, der einen  Wirtswechsel zwischen einem Arthropodenvektor und einem Säugetierorganismus beinhaltet. Mit dem Wirtswechsel einhergehend, ändert sich auch die Morphologie der Leishmanien von einer 10–15 µm langen, beweglichen, begeißelten Form im Insekt (sog. promastigote Leishmanien) zur 2–3 µm langen, eiförmigen, unbeweglichen, geißellosen Form im Säugerwirt (. Abb. 1). Als Vektoren sind weibliche Sandmücken (Familie Schmetterlingsmücken) der Gattungen Phlebotomus (dominierender Vektor in der „Alten Welt“), Lutzomyia und Psychodopygus (dominierende Vektoren in der „Neuen Welt“) beschrieben. Insgesamt können lediglich 10% der ca. 600 bekannten Sandmücken-Spezies als Vektoren für Leishmanien fungieren. Charakteristische Merkmale von

Cutaneous leishmaniasis as travelers’ disease · Clinical presentation, diagnostics and therapy Abstract

Leishmaniasis is a disease with worldwide increasing incidence, which in Germany is almost exclusively observed in patients who have travelled to classical endemic regions such as the Mediterranean basin. Cause of the disease is an infection with protozoan parasites of the genus Leishmania, which are transmitted by sand flies and replicate intracellularly within mammalian hosts. Depending on the inoculated parasite (sub-) species and the immune status of the host, a local cutaneous, diffuse cutaneous, mucocutaneous or visceral form of leishmaniasis will develop. Cutaneous leishmaniasis, which frequently appears only weeks after the bite of a sand fly, starts with the formation of a papule, which subsequently can turn into a skin ulcer. The latter may heal spontaneously after months leaving behind a scar or persist as chronic, non-healing cutaneous leishmaniasis. If cutaneous leishmaniasis is suspected, a sterile skin biopsy followed by appropriate diagnostic measures in a specialized laboratory to identify the pathogen should be performed. For the decision on the type of therapy, several clinical parameters (e.g. number and localization of lesions, immune status) and, most importantly, the underlying parasite (sub-) species need to be considered. Therapy can consist of a variety of topical measures or systemic drug treatment. A modern and safe vaccine does not yet exist.

Keywords

Leishmaniasis · Cutaneous leishmaniasis · Mucocutaneous leishmaniasis · Oriental sore · Therapy

234 | 

Der Hautarzt 3 · 2012

CME Sandmücke Metazyklische Promastigote, Wanderung in die Speicheldrüse + Mundapparat

Säugetier / Mensch Stich in die Haut

Phagozytose, Umwandlung in Amastigote

Wanderung in den Vorderdarm MI DZ Fibroblasten

Intrazelluläre Vermehrung

Vermehrung im Mitteldarm

Abb. 1 7 Entwicklungszyklus von Leishmanien (Erläuterungen s. Text)

Prozyklische Promastigote

Aufnahme parasitenbeladener Zellen

Befall weiterer Zellen

Freisetzung von Amastigoten

Sandmücken sind ihre geringe Größe (2–3 mm), ihre hellbraun-beige Farbe sowie Behaarung am Körper und die 2 im Vergleich zum Körper recht großen Flügel. Sie sind geräuschlose, aber nicht hoch fliegende, dämmerungs- und nachtaktive Mücken, die weltweit in gemäßigten und subtropischen Klimazonen (Durchschnittstemperatur nicht unter 10°C) vorkommen und bevorzugt an feuchten und warmen Stellen mit organischem Abfall (Bäume, Höhlen, Schuppen etc.) brüten. In der „Alten Welt“ sind die für humanpathogene Leishmanien relevanten Sandmücken-Spezies v. a. in der Wüste und semiariden Ökosystemen verbreitet, in der „Neuen Welt“ ist ihr Vorkommen mit der Nähe zu (sub) tropischen Wäldern assoziiert. Auch im europäischen Mittelmeerraum sind Sandmücken als Leishmanienvektoren endemisch. In Deutschland wurden bisher an verschiedenen Orten in Baden-Württemberg, entlang des Rheintals und in der Nähe von Kaiserslautern Phlebotomus spp. gefunden, wobei noch nicht gesichert ist, ob diese auch als Leishmanienvektor agieren [12]. Zur Versorgung mit Proteinen für die Eiablage benötigt die weibliche Sandmücke Blutmahlzeiten, die sie durch den Stich in die Haut von verschiedenen Tieren (Hunde, Katzen, Nagetiere, Huftiere etc.) oder des Menschen einnimmt. Im Falle eines Leishmania-infizierten Wirtes werden dabei mit Amastigoten beladene Zellen oder extrazelluläre Amastigote aus der Haut und dem Blut des Wirtes von der Mücke aufgenommen. Im Mitteldarm der Insekten vermehren und entwickeln sich die Leishmanien über mehrere Zwischenstadien von nichtinfektiösen prozyklischen zu hochinfektiösen metazyklischen Promastigoten, die in Pharynx, Cibarium und Proboscis der Mücke einwandern und von dort aus mit dem Speichel auf einen neuen Wirtsorganismus übertragen werden können. In der Haut der infizierten Säuger werden die promastigoten Leishmanien von phagozytierenden Zellen aufgenommen. Die häufigsten Wirtszellen stellen Granulozyten, Makrophagen und dendritische Zellen (DZ) dar, aber auch Fibroblasten und Parenchymzellen können infiziert werden. Im Phagosom der Wirtszellen wandeln sich die Parasiten in die amastigote Form um, vermehren sich und werden durch Ruptur der Zelle oder durch Exozytose freigesetzt. Die extrazellulären Leishmanien können neue Wirtzellen infizieren, oder sie werden bei einer Blutmahlzeit wieder vom Vektor aufgenommen ([15, 19]; Übersicht Entwicklungszyklus s. . Abb. 1). Als Reservoirwirt dienen den Parasiten üblicherweise Tiere (zoonotische Leishmaniasis) wie Hunde oder Nagetiere [z. B. Wüstenrennmäuse (Rhombomys opimus), Sandratten (Psammomys obesus) oder Rennratten (Merionesarten)], für L. tropica und dessen Verbreitungsgebiete ist jedoch der Mensch als alleiniger Wirtsorganismus beschrieben (anthroponotische Leishmaniasis). Durch die Umgestaltung von Lebensräumen [z. B. menschliche Ansiedlung neben primären Waldflächen, große Anbauflächen von landwirtschaftlichen Kulturpflanzen (Kaffee)] und Einschränkung der Vielfalt und des Vorkommens von Säugetieren, die den Sandmücken für die Blutmahlzeit zur Verfügung stehen, gewinnt der Mensch als Reservoirwirt für Leishmanien immer mehr an Bedeutung [14]. Unterschiede in der Entwicklung der Leishmanien im Darm der Sandmücken dienten als Hauptkriterium zur Untergliederung der Gattung in die 2 Subgenera Leishmania und Viannia. Die Eintei-

Im europäischen Mittelmeerraum sind Sandmücken als Leishmanienvektoren endemisch

In der Haut der infizierten Säuger werden die promastigoten Leishmanien von phagozytierenden Zellen aufgenommen

Der Hautarzt 3 · 2012 

| 235

CME Tab. 1  Leishmania-Spezies, klinische Erscheinungsformen und Verbreitung der kutanen Leishmaniasis   „Alte Welt“

Klinische Erkrankung LKL

DKL (selten)

„Neue Welt“

LKL

DKL (selten)

MKL

Leishmania spp. (Auswahl) L. (L.) major L. (L.) tropica L. (L.) infantum (dermotrop) L. (L.) aethiopica

Übertragungszyklus Zoonotisch Anthroponotisch Zoonotisch Zoonotisch

L. (L.) aethiopica

Zoonotisch

L. (L.) major (bei Immunsuppression) L. (V.) braziliensis L. (L.) mexicana L. (L.) amazonensis L. (V.) panamensis L. (V.) guyanensis L. (L.) mexicana L. (L.) amazonensis L.(V.) braziliensis (bei Immunsuppression) L. (V.) braziliensis L. (V.) guyanensis (selten) L. (V.) panamensis (selten)

Zoonotisch Zoonotisch

Geografische Verbreitung der Erkrankung Naher und Mittlerer Osten, Zentralasien, Nordafrika Mittelmeerraum, Nordafrika Äthiopien, Kenia, Jemen, Sudan Äthiopien, Kenia, Jemen, Sudan Naher und Mittlerer Osten, Zentralasien, Nordafrika Zentral- und Südamerika

Zoonotisch

Mexiko, Zentral- und Südamerika

Zoonotisch

Zentral- und Südamerika

LKL lokale kutane Leishmaniasis, DKL diffuse kutane Leishmaniasis, MKL mukokutane Leishmaniasis, L. Leishmania, V. Viannia. Subgenus ist in Klammern angegeben.

lung der verschiedenen Spezies erfolgte nach isoenzymatischen, serologischen und molekularen Charakteristika [6]. Die für die humane kutane Leishmaniasis relevanten Leishmania-Spezies, ihr Vorkommen, ihr Übertragungszyklus und die klinische Manifestation der Erkrankung sind in . Tab. 1 zusammengefasst.

Immunabwehr Nach der Übertragung auf den Säugetierorganismus sind promastigote Leishmanien zunächst v. a. 2 Immunmechanismen ausgesetzt: F der Komplement-vermittelten Lyse und F der Phagozytose.

Während der ersten Periode der Infektion kann sich der Parasit ohne erkennbare äußere klinische Zeichen ungehindert in der Haut vermehren

236 | 

Der Hautarzt 3 · 2012

Ersteres kann durch die Expression bestimmter Oberflächenglykolipide und Glykoproteine vom Parasiten partiell verhindert werden, während der Prozess der Phagozytose von Leishmanien durch die Opsonisierung mit C3b/C3i-Komplementkomponenten und durch parasitäre Zelloberflächenmoleküle sogar gefördert wird. Nach der Aufnahme in Makrophagen, die die wichtigsten Wirtszellen für Leishmanien darstellen, befinden sich die Promastigoten zunächst im Phagosom und wandeln sich in die resistentere amastigote Form um, die auch noch im sauren Milieu des Phagolysosoms sehr gut überleben und sich vermehren kann. Die Infektion des Makrophagen mit Leishmanien reduziert außerdem dessen Fähigkeit, das proinflammatorische Zytokin Interleukin (IL)-12 freizusetzen [19]. Aus immunologischer Sicht kann diese mehrere Wochen andauernde erste Periode der Infektion als ruhige Phase beschrieben werden, in der sich der Parasit zunächst ohne erkennbare äußere klinische Zeichen ungehindert in der Haut vermehren kann. Dies ist auch der Grund, warum die meisten Patienten mit einer im Ausland erworbenen kutanen Leishmaniasis erst Wochen nach dem Urlaub mit einer Symptomatik beim Arzt vorstellig werden. Im Anschluss an diese ohne erkennbare Zeichen ablaufende Phase der Immunantwort kommt es durch Rekrutierung von Neutrophilen, inflammatorischen Makrophagen, DZ und Lymphozyten zu einer Entzündungsreaktion am Infektionsort, die mit den typischen klinischen Manifestationen der kutanen Leishmaniasis einhergeht. Wie von anderen

CME

Abb. 2 8 Epidemiologie der kutanen Leishmaniasis. (Adaptiert von http://www.who.int/leishmaniasis/leishmaniasis_maps/en/index1.html)

intrazellulären Erregern bekannt, obliegt auch die Kontrolle der Leishmanienvermehrung v. a. zellulären Abwehrmechanismen. Arbeiten im Mausmodell der kutanen Leishmaniasis belegen eindeutig, dass antigenspezifische CD4+- T-Helfer-Zellen vom Typ 1 (Th1) für Protektion und Ausheilung essenziell sind. Diese aktivieren über Zell-Zell-Kontakt und die Freisetzung von Interferon (IFN)-γ infizierte Makrophagen zur Produktion von reaktiven Stickstoff- und Sauerstoffverbindungen, die die intrazellulären Parasiten abtöten, bei Überproduktion aber auch das körpereigene Gewebe schädigen können. Für die Ausbildung einer Th1-Zell-Immunantwort ist neben einer effizienten Leishmania-Antigenpräsentation durch DZ v. a. das Zytokin IL-12 nötig, das hauptsächlich von DZ gebildet werden kann. IFN-γ produzierende natürliche Killerzellen und CD8+-T-Zellen sowie das Zytokin Tumornekrosefaktor (TNF), das für die Aktivierung der Makrophagen und die Ausschüttung der reaktiven Stickstoffintermediate wichtig ist, wurden als weitere Komponenten einer protektiven Immunantwort identifiziert [4, 17]. Im Gegensatz dazu führt die Induktion einer T-Helfer-Zell-Immunantwort vom Typ 2 (Th2) in der Maus zu einer progressiven Erkrankung, die die unkontrollierte Vermehrung der Parasiten erlaubt. Anstelle von IFN-γ werden die Th2-Zytokine IL-4 und IL-13 sowie IL-10 aus regulatorischen T-Zellen freigesetzt, die bestimmte Makrophagenfunktionen hemmen und dadurch zum Überleben der Leishmanien beitragen. Anti-Leishmanien-Antikörper allein vermitteln keinen Schutz. Ihre Bedeutung für den Verlauf der Infektion wird unterschiedlich diskuDer Hautarzt 3 · 2012 

| 237

CME

Die Ausprägung der Leishmanienerkrankung hängt auch von der Art der Immunantwort und der genetischen Prädisposition des Wirtsorganismus ab

tiert und reicht von Fc-Rezeptor-vermittelter Hemmung von Makrophagen bis zu erhöhter Parasitenaufnahme in DZ, die eine verbesserte protektive T-Zell-Immunantwort zur Folge haben kann [20]. Auch beim Menschen ist ein Ausheilen der kutanen Leishmaniasis mit dem Nachweis von IFN-γProduktion assoziiert, während bei Patienten mit diffus kutaner Leishmaniasis eine Hemmung der IFN-γ-Produktion und eine Verschiebung der T-Zell-Immunantwort in Richtung Th2 beobachtet werden kann [11]. Neben der Parasitenspezies hängt die Ausprägung der Leishmanienerkrankung also auch von der Art der Immunantwort und der genetischen Prädisposition des Wirtsorganismus ab. Sowohl bei spontaner als auch chemotherapeutisch unterstützter Ausheilung einer kutanen Leishmaniasis persistieren Leishmanien lebenslang in geringer Anzahl ohne weitere klinische Zeichen im Menschen. Regulatorische T-Zellen, die im infizierten Gewebe akkumulieren, um die T-Zell-Effektorantwort wieder herunterzuregulieren, sind sehr wahrscheinlich mit für das langfristige Überleben der intrazellulären Leishmanien verantwortlich [4]. Die Erregerpersistenz birgt einerseits die Gefahr einer Reaktivierung der Infektion in sich (s. unten), andererseits trägt sie auch zur Aufrechterhaltung einer Gedächtnis-T-Zell-Antwort bei und bewirkt dadurch einen lebenslangen Schutz gegenüber einer Reinfektion mit derselben Leishmanien-Spezies. Der natürliche Schutz von primär Infizierten sowie das Wissen um die wesentlichen Effektormechanismen einer leishmaniziden Immunabwehr lassen eine erfolgreiche Vakzinierung für die kutane Leishmaniasis möglich erscheinen, auch wenn alle bisherigen Vakzinierungsstrategien mit Ausnahme der Applikation von lebenden Parasiten („Leishmanisation“) nicht die gewünschten Erfolge gezeigt haben [10].

Epidemiologie

Der Großteil der Patienten, die sich in Deutschland beim Arzt vorstellen, sind Menschen, die sich in Endemieregionen aufhielten Problematisch wird die Koinfektion mit dem HI-Virus und Leishmania spp. gesehen

Die Hautleishmaniasis (engl. „cutaneous leishmaniasis“) kommt weltweit auf allen Kontinenten in ca. 90 Ländern endemisch vor. Jährlich treten ca. 1,6 Mio. Neuerkrankungen an kutaner Leishmaniasis auf. Hauptendemiegebiete sind der Mittelmeerraum (alle Anrainerstaaten und Inseln), Portugal, der Nahe und Mittlere Osten (z. B. Syrien, Jordanien, Israel, Ägypten, Iran, Irak, Afghanistan), die südlichen GUS-Staaten, Pakistan, Indien, China, Ost-, Nord-, Zentral- und Westafrika (z. B. Marokko, Tunesien, Lybien, Äthiopien, Zentralafrikanische Republik, Kenia, Sudan) sowie Zentral- und Südamerika (z. B. Mexiko, Guatemala, Honduras, Costa Rica; Brasilien, Bolivien, Peru, Ecuador, Französisch-Guyana, Venezuela, Paraguay). Die WHO geht davon aus, dass sich 90% aller Fälle in 6 Ländern der „Alten Welt“ (Afghanistan, Algerien, Saudi-Arabien, Iran, Sudan, und Syrien) und 2 Ländern der „Neuen Welt“ (Brasilien und Peru) ereignen [2]. Der Großteil der Patienten, die sich in Deutschland beim Arzt vorstellen, sind Menschen, die ihren Urlaub in Endemieregionen verbracht haben oder von dort stammen (Migranten) bzw. in diesen arbeiten (z. B. Hilfskräfte, Soldaten). Von einzelnen Fällen autochthoner Erkrankungen außerhalb klassischer Endemiegebiete (einschließlich Deutschland) wurde berichtet [3]. Problematisch – nicht nur wegen der Schwere der Erkrankung (s. unten) – wird die Koinfektion mit dem HI-Virus und Leishmania spp. gesehen. Aufgrund der Tatsache, dass sich bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu immunkompetenten Patienten protrahierte Parasitämien finden, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass der Mensch als Reservoirwirt fungiert und Sandmücken bei ihrer Blutmahlzeit auch aus dem Menschen Parasiten aufnehmen. Dies mag eine Erklärung dafür sein, warum es in Ländern mit einer hohen Leishmania-HIV-Koinfektionsrate (z. B. Spanien, Portugal, Südfrankreich) in den letzten 15 Jahren zu einem Anstieg der Leishmania-Infektionen gekommen ist [16].

Krankheitsbilder und Klinik

Die klinische Manifestation und Schwere der Krankheit wird von der Immunitätslage des befallenen Individuums beeinflusst

238 | 

Der Hautarzt 3 · 2012

In Abhängigkeit von der Leishmania-Spezies (und indirekt daher auch von der Region der Erde, in der die Infektion erworben wurde) kommt es zum Teil zu unterschiedlichen Krankheitsverläufen (. Abb. 2), die differenzielle Therapieansätze bedingen. Entsprechend ist eine Speziesbestimmung in der Diagnostik der Erkrankung (s. unten) sehr wichtig. Die klinische Manifestation und Schwere der resultierenden Krankheit wird des Weiteren von der Immunitätslage des befallenen Individuums beeinflusst. Schwerer betroffen sind besonders Kinder, ältere Menschen und Patienten mit beeinträchtigter Immunantwort (z. B. Aids, Immunsuppression nach Transplantation, Tumorerkrankungen, Diabetes mellitus). Bei manifester Immunsuppression kommt es, ausgehend von einer primären Hautläsion, z. B. zu disseminierten und langsamer abheilenden Hauterscheinungen oder zu einer Viszeralisierung der Parasiten mit Milz-, Leber- und Knochenmarkbefall.

CME Da Leishmanien als intrazelluläre Krankheitserreger lebenslang persistieren, kann jede Immunsuppression (z. B. Hochdosiskortisonbehandlung, Anti-TNF-Behandlung, HIV-Infektion) zu einer Reaktivierung einer früher durchgemachten und ausgeheilten Leishmania-Infektion führen. Umgekehrt kommt es bei einer Leishmanieninfektion ggf. zu einer erhöhten HIV-Replikation. Ungefähr 90% aller Infektionen mit dem Parasiten Leishmania verlaufen klinisch als primär kutane Infektion. Hier werden jedoch verschiedene Manifestationsformen beobachtet.

Lokale kutane Leishmaniasis Dies ist die häufigste Form der Leishmaniasis (. Abb. 3). Nach einer Inkubationszeit von mehreren Wochen bis 2 bis 3 Monaten bildet sich initial eine rötliche Papel an der Inokulationsstelle, die mitunter vom Patienten nicht bemerkt wird. Im Verlauf entsteht daraus eine Plaque oder ein Knoten, der ggf. ulzeriert [regelmäßig bei der südamerikanischen Hautleishmaniasis, häufig bei L. (L.) major und L. (L.) tropica, selten bei L. (L.) infantum]. Der Ulkusrandwall ist leicht erhaben und manchmal hyperkeratotisch, im Zentrum findet sich Krustenbildung. Das Ulkus kann unregelmäßig konfiguriert sein. Oft kommt es im Verlauf zu einer Superinfektion durch Bakterien oder Pilze, sodass es in diesem Stadium schmerzen kann. Neben dieser klassischen Ausprägung der Hautleishmaniasis wurden auch erythematöse, ekzematöse oder flächig indurierte bzw. lupoide Manifestationsformen beschrieben. Gelegentlich befinden sich weitere Ulzera in unmittelbarer Nähe (Satellitenläsionen durch Autoinokulation oder ärztliche Manipulationen), entlang der Lymphbahnen (sporotrichoide Verlaufsform) oder in anderen Körperregionen (multilokale Infektion; [14]). Als Prädilektionsstellen gelten unbedeckte Hautareale (Arme, Beine, Kopf/Hals). Nach durchschnittlich 6 bis 12 Monaten kommt es zu einer spontanen Abheilung unter Hinterlassung einer atrophischen, flachen Narbe.

Ungefähr 90% aller Infektionen mit dem Parasiten Leishmania verlaufen klinisch als primär kutane Infektion

Im Verlauf entsteht aus der initialen Papel eine Plaque oder ein Knoten, der ggf. ulzeriert

Prädilektionsstellen sind unbedeckte Hautareale

Besondere Formen der Hautleishmaniasis Rezidivierende kutane Leishmaniasis.  Bei der rezidivierenden kutanen Leishmaniasis durch L. (L.) tropica (Alte Welt) und L. (V.) braziliensis (Neue Welt) kann es mehrere Monate bis zu 15 Jahren nach Abheilung der primären Infektion zu einem Rezidiv kommen, bei dem sich rötliche, unregelmäßig konturierte, schuppende Papeln in oder um die Primärläsion zeigen. Etwa 6% aller unbehandelten, primären kutanen Leishmaniasisfälle zeigen einen solchen Verlauf. Innerhalb dieser Papeln befinden sich nur wenige Leishmanien, und die spezifische, zellvermittelte Immunreaktion auf Leishmanienantigene ist intakt [13]. Diffuse kutane Leishmaniasis.  Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch das verstreute Auftreten multipler, nicht ulzerierender Knoten. Immunologisch findet sich hier eine selektive Anergie des Immunsystems gegenüber Leishmania mit entsprechend hoher Parasitendichte in den Hautveränderungen. Als Auslöser kommen Infektionen mit L. (V.) braziliensis, L. (L.) amazonensis, L. (L.) mexicana, L. (L.) guyanensis oder L. (L.) aethiopica infrage. In Nordbrasilien entwickelt sich diese seltene Form der Leishmaniasis bei ca. 0,2% der L.-(V.)-braziliensis-Infektionen [5, 18]. Mukosale oder mukokutane Leishmaniasis.  Es handelt sich um eine schwere Form der kutanen Leishmaniasis mit Ausbreitung der Leishmanien aus den ursprünglich kutanen Herden in die Schleimhäute. Diese Form tritt bei 1–3% der Patienten auf (Bolivien bis zu 20%!), die an einer kutanen Leishmaniasis der „Neuen Welt“ [Subgenus Viannia, besonders L. (V.) braziliensis, seltener L. (V.) guyanensis, L. (V.) panamensis oder L. (V.) peruviana] erkrankten und nicht oder nur unzureichend behandelt wurden. Die mukokutane Leishmaniasis tritt häufiger bei Männern auf oder bei solchen Patienten, die mehrere Läsionen hatten. In der Regel entwickelt sie sich nach 2 bis 10 Jahren (90%). Die ursprüngliche Hautinfektion ist dann oft nur noch anhand der hinterbliebenen Narben zu erkennen. Hervorgerufen wird der Schleimhautbefall durch eine gesteigerte zelluläre Immunreaktion. Die Gewebezerstörung beginnt oft am Nasenseptum, das im Verlauf perforiert. Der Prozess schreitet fort auf den Nasen-Rachen-Raum, Pharynx/Larynx und die Trachea. Unbehandelt kommt es durch Destruktion,

Etwa 6% aller unbehandelten, primären kutanen Leishmaniasisfälle rezidivieren

Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch das verstreute Auftreten multipler, nicht ulzerierender Knoten

Hervorgerufen wird der Schleimhautbefall durch eine gesteigerte zelluläre Immunreaktion

Der Hautarzt 3 · 2012 

| 239

CME

Abb. 3 8 Klinische Bilder der kutanen Leishmaniasis (aus [21]). a–c Solitäre Läsionen oder d mehrknotige, stärker ulzerierte Leishmaniasis nach Reise nach Marokko (L. major, a–c) oder Südamerika (L. guyanensis, d). e Diffuse kutane Leishmaniasis eines Patienten in Mexiko mit multiplen, knotigen Läsionen an Armen, Stamm und Gesicht  (Bild von Dr. Sven Krengel, Lübeck, mit freundl. Genehmigung). f Fast vollständige Zerstörung der Nasenknorpel bei  mukokutaner Leishmaniose mit Superinfektion (Bild von Prof. J. Tomimori-Yamashita, São Paulo, mit freundl. Genehmigung)

Die unbehandelte mukokutane Form ist mit einer hohen Letalität behaftet

Superinfektion und Obstruktion zu Schluckstörung und Kachexie. Die unbehandelte mukokutane Form ist mit einer hohen Letalität behaftet [1]. Post-Kala-azar-dermale Leishmaniasis. Bei dieser Sonderform findet man nach Abheilung einer viszeralen Leishmaniasis (z. B. ausgelöst durch L. donovani) nach Wochen, manchmal erst nach Jahren, bei etwa 5–20% der Patienten papulöse oder makulöse, meist hypopigmentierte Hautveränderungen.

Differenzialdiagnose

Bei chronisch ulzerierten Papeln, Plaques oder Knoten an primär unbedeckten Körperstellen und bei positiver Reiseanamnese sollte an eine Leishmaniasis gedacht werden

240 |

Der Hautarzt 3 · 2012

Die kutane Leishmaniasis wird zunehmend häufiger auch in unseren Regionen gesehen. Die Ursache hierfür ist sicher unsere steigende Mobilität, da die Erkrankung überwiegend eine „Reisedermatose“ darstellt. Typisch ist aber, und das gilt es bei der Anamneseerhebung zu bedenken, dass die sichtbare Erkrankung meist erst nach Rückkehr nach Deutschland auftritt, also Wochen nach dem Stichereignis. Die Patienten sehen deshalb oft keinen Zusammenhang mehr zu ihrer (Urlaubs-)Reise. So sollte auch in unserer Region bei Bestehen von chronisch ulzerierten Papeln, Plaques oder Knoten an primär unbedeckten Körperstellen („schlecht heilender Insektenstich“) und bei positiver Reiseanamnese an das Vorliegen einer Leishmaniasis gedacht werden. Differenzialdiagnostisch von der lokalen kutanen Leishmaniasis abzugrenzen sind: F  andere Infektionen, die mit nodulären, ulzerierenden oder flächig indurierenden Hautveränderungen einhergehen (z. B. Mykobakteriosen);

CME F Tumore (insbesondere bei unklarer zeitlicher Anamnese, z. B. Lymphome). Das spinozelluläre Karzinom mit Ulzeration und Hyperkeratosen an lichtexponierten Körperstellen kann einer kutanen Leishmaniasis ähneln. Die histologische Untersuchung hilft bei der Abgrenzung; F ulzerierende Erkrankungen unklarer Ätiologie (z. B. das meist deutlich schmerzhaftere Pyoderma gangraenosum). Bei der mukokutanen Leishmaniasis ist v. a. an Mykosen, Lues, Histoplasmose, Sarkoidose, Tumore und Lymphome zu denken. Wegweisend sind hier das mutilierende Auftreten an der Schleimhaut und die Narben als Zeichen einer abgelaufenen kutanen Leishmaniasis (CL). Die . Tab. 2 gibt eine Übersicht über die möglichen infektiologischen Differenzialdiagnosen mit Hinweisen über die wesentlichen Unterscheidungsmerkmale und die jeweils typische Klinik.

Diagnostik Voraussetzung für die Diagnose einer kutanen Leishmaniasis ist, dass der behandelte Arzt an die Möglichkeit denkt und eine spezifische Diagnostik veranlasst, da die üblichen mikrobiologischen Verfahren zum Nachweis von Bakterieninfektionen die Diagnose einer Leishmaniasis nicht erlauben. Das klinische Erscheinungsbild der Hautläsion und eine sorgfältige Anamnese sind hierbei ebenso wegweisend wie das Versagen vorangegangener (z. B. antibakterieller oder immunsuppressiver) Therapien. Bei der Abklärung einer möglichen Sandmückenexposition ist es empfehlenswert, nicht nur kategorisch nach Auslandsaufenthalten, sondern spezifisch Endemieländer abzufragen. Gerade Kurzaufenthalte im Mittelmeerraum werden von Patienten gerne bei der Auslandsanamnese vergessen. Die Diagnose einer kutanen Leishmaniasis erfordert den direkten Erregernachweis mittels Mikroskopie (Zytologie, Histologie, Immunhistologie), Kultur und/oder Polymerasekettenreaktion (PCR). Die Suche nach Anti-Leishmanien-Antikörpern ist bei einer unkomplizierten Leishmaniasis (Einzelläsion ohne Lymphknotenbeteiligung) nicht sinnvoll, da die entsprechenden Testverfahren (z. B. ELISA, Western-Blot oder Immunfluoreszenz) meist negativ ausfallen oder nur niedrige/grenzwertige Titer liefern. Bei multiplen oder komplexen Läsionen mit Lymphadenopathie kann der Nachweis hochtitriger Anti-Leishmanien-Antikörper differenzialdiagnostisch hilfreich sein, ersetzt aber in keinem Fall den Erregernachweis [2]. Essenziell für den Erfolg der Diagnostik ist die Verfügbarkeit von und Kontaktaufnahme mit einem mikrobiologischen oder tropenmedizinischen Labor, das Erfahrung auf dem Gebiet der Leishmania-Diagnostik hat.

Bei der Abklärung einer möglichen Sandmückenexposition ist es empfehlenswert spezifisch Endemieländer abzufragen

Untersuchungsmaterial Eine nach sorgfältiger Hautdesinfektion steril entnommene Hautbiopsie (4–5 mm Stanzbiopsie oder Keilexzision aus dem Rand der Läsion) gilt als das bestmöglichste Untersuchungsmaterial, da es die parallele Durchführung aller mikrobiologischen und histopathologischen Untersuchungen (Differenzialdiagnosen!) erlaubt. Ein Teil der Läsion verbleibt im nativen, unfixierten Zustand (Versand in wenig steriler 0,9% Kochsalzlösung) zur mikroskopischen, kulturellen und molekularbiologischen Erregerdiagnostik, ein anderer Teil wird formalinfixiert. Sollte es aus besonderen Gründen nicht möglich sein, eine Hautbiopsie durchzuführen, können kleine Mengen an Gewebe bzw. Gewebeflüssigkeit durch oberflächliche Inzisionen („slit skin smear“), mittels Skalpell oder scharfem Löffel („skin scrapings“) oder durch Nadelaspiration gewonnen und ebenfalls in steriler 0,9% NaCl-Lösung verschickt werden.

Nachweismethoden Mikroskopie.  Zermörsertes Gewebe oder Gewebeschabsel können direkt auf Objektträger aufgebracht und mittels Giemsa-Färbung auf das Vorhandensein von amastigoten (intrazellulären) Leishmanien untersucht werden. Die Methode erfordert Erfahrung und versagt, sofern die Zahl der Erreger sehr gering ist. Eine Bestimmung der Erregerspezies ist nicht möglich. Alternativ können Kryostat- oder Paraffinschnitte durchgeführt und die Parasiten histologisch (mittels Hämatoxyllin-/Eosin-Färbung, Giemsa-Färbung) oder immunhistologisch (mit Anti-Leishmania-Antikörpern) nachgewiesen werden.

Eine Bestimmung der Erregerspezies ist nicht möglich

Der Hautarzt 3 · 2012 

| 241

CME Tab. 2  Differenzialdiagnosen der kutanen Leishmaniasis Klassifikation Parasiten

Erreger

Erkrankung

Leishmania spp.

Kutane Leishmaniasis

Bakteriell

Staphylococcus aureus β-hämolysierende Streptokokken

Mycobacterium tuberculosis

M. fortuitum M. chelonae

M. ulcerans

M. marinum

M. leprae

Pilze

242 | 

Der Hautarzt 3 · 2012

Treponema pallidum Zoophile/  geophile Fungi

Unterscheidungsmerkmal/Klinik

– Beginn 4 bis 6 Wochen nach Sandmückenstich – Entwicklung einer Papel, nach Wochen Ulkus, krustig belegt, erhabener Randwall („Vulkan-Zeichen“) Ekthyma – Prädilektionsstelle: Beine Erosive, ulzerierte – Entwicklung innerhalb von wenigen Tagen (!) oft Pyodermie   aus Pustel, Erosion, Insektenstich oder Follikulitis (bei Impetigo) – Ulkus mit scharf begrenzten, ausgestanzten   Rändern – Roter, teils matschiger, aber nicht krustig belegter Ulkusgrund – Umgebungserythem Primäre Hauttuber– Papel, dann Übergang in schmerzloses, schmierigkulose (tuberkulöser eitrig belegtes Ulkus mit überhängenden, unregelPrimärkomplex) mäßigen Rändern – Nach 2 bis 4 Wochen regionale Lymphknotenschwellung, später Einschmelzung (kalter Abszess) und evtl. Perforation – Spontanheilung möglich (nach > 1 Jahr) – Tuberkulintest nach 4 bis 6 Wochen positiv Tuberculosis cutis   – Berufsbedingtes Auftreten an den Handrücken oder verrucosa, postprimäre   Fingern durch kontaminierte Gegenstände oder InokulationstuberkuGewebe (Leichen) lose, Leichentuberkel – Beginn als hyperkeratotische entzündliche Papel, (Reinfektion bei guter danach plattenartige Herde mit verruciformen Abwehrlage) Hyperkeratosen und entzündlichem Hof – Zentrale Rückbildung mit ringförmigen/bogigen Effloreszenzen Mykobakterielle   – Gegebenenfalls Kosmetik- und „Beautysalon“-  Furunkulose (atypiAnamnese (Whirlpool, Beinrasur etc.) sche Mykobakteriose) – Verschiedenartige Symptome, u. a. aber auch schmerzhafte rote Knoten Buruli-Ulkus – Nodulär ulzerierende Hautveränderung nach   3 Monaten – Dann schmerzloser, subkutaner, beweglicher Knoten, sekundär auch ulzerierend und schnell ausbreitend – Schmerzlosigkeit und Fehlen von Allgemein­ symptomen – Ulzeration mit tief unterminierten Rändern Schwimmbad­ – Nodus, meist an den Fingern, Händen und Untergranulom armen, Akren – Anamnestisch häufig Aquarienbesitzer oder Fischzüchter; selten erinnerliche Verletzung – Nach 2 bis 6 Wochen zunächst rote Papel mit hyperkeratotisch, verruköser Oberfläche, dann   Ulzeration, blutig seröses oder eitriges Exsudat; auch ekzematöse, sporotrichoide und rasch   progrediente Verläufe möglich – Lymphknoten meist nicht befallen – Unbehandelt Spontanheilung nach Jahren mit Narbenbildung Tuberkuloide Lepra – Normalerweise fehlende Ulzeration – Hypopigmentierungen auf dunkler Haut Lues I – Prädilektionsstelle! (Ulcus durum) – Fehlende Krusten/Hyperkeratosen Tiefe Trichophytie – Oft Kontakt zu Tieren; Prädilektionsstellen: Kinder: Entzündlich pustulöse Unterarme/Kopf, Männer: Bart-/Halsregion Tinea – Follikulitiden und hochentzündliche Plaques – Zum Teil eitrig einschmelzend, schmerzhaft sowie Fieber und Abgeschlagenheit

CME Polymerasekettenreaktion.  Die Methode ist sehr sensitiv, quantifizierbar und gilt als Goldstandard. Falls kein natives Untersuchungsmaterial verfügbar ist, kann die Methode notfalls auch mit DNA aus formalinfixiertem Gewebe durchgeführt werden (Sensitivitätsverlust!!). Eine Unterscheidung zwischen lebenden und toten Leishmanien ist nicht möglich. Durch nachgeschaltete molekulare Analysen können der Leishmanienkomplex und die Leishmania-Spezies bestimmt werden. Kultur.  Die Anzucht von Leishmanien ist vergleichsweise zeitaufwendig, aber sensitiv und erlaubt jederzeit eine nachfolgende Speziesdifferenzierung sowie Empfindlichkeitstestung gegenüber Standardtherapeutika. Durch Grenzverdünnungsanalysen ist eine Quantifizierung der Parasitendichte im Gewebe möglich. Speziesdifferenzierung.  Diese erfolgt heute durch PCR, Restriktionsfragment-Längen-Polymorphismus-Analysen und/oder DNA-Sequenzierungen. Die früher durchgeführten Isoenzymanalysen sind extrem aufwendig und Speziallabors vorbehalten. Eine Speziesdifferenzierung sollte immer durchgeführt werden, da die optimale Therapie in vielen Fällen von der Parasitenspezies abhängt. Bei Patienten mit Verdacht auf südamerikanische Leishmaniasis ist eine Speziesdifferenzierung zwingend notwendig. Eine umfassende Leishmaniendiagnostik bieten nach Rücksprache z. B. folgende Institute: F Mikrobiologisches Institut, Universität Erlangen (www.klimi.med.uni-erlangen.de), F Abteilung für Infektions- und Tropenmedizin, LMU München (http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Abteilung-fuer-Infektons-und-Tropenmedizin/de/index.html), F Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin, Hamburg (www.bni-hamburg.de), F Institut für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit, Charité Berlin (http://tropeninstitut. charite.de).

Eine Speziesdifferenzierung sollte immer durchgeführt werden

Zur Erhöhung der Sensitivität sollten die Methoden Mikroskopie, PCR und Kultur. kombiniert werden. Bei negativer Mikroskopie oder wenig Untersuchungsmaterial sollte in jedem Fall die PCR eingesetzt werden.

Therapie Das therapeutische Vorgehen bei einer kutanen Leishmaniasis hängt von mehreren Faktoren ab: Art der Läsion.  Es ist zwischen einfachen, unkomplizierten Hautläsionen und einer komplexen, kutanen Leishmaniasis zu unterscheiden. Letztere liegt vor, wenn der Patient multiple (> 3) Hautläsionen aufweist, die Läsionsgröße 4 cm im Durchmesser überschreitet, die Läsionen kosmetisch oder anatomisch an ungünstigen Körperstellen liegen (z. B. Gesicht, Gelenke), Hinweise für eine Parasitenaussaat bestehen [z. B. Satellitenläsionen, Lymphangitis, regionäre Lymphadenopathie (sog. bubonische Leishmaniasis)], eine mukosale Beteiligung aufgetreten ist und/oder vorangegangene Therapien erfolglos waren.

Es ist zwischen einfachen, unkomplizierten Hautläsionen und einer komplexen, kutanen Leishmaniasis zu unterscheiden

Immunstatus des Patienten.  Bei Patienten mit manifester Immunsuppression (z. B. HIV-Infektion, Kortikoiddauertherapie) besteht ein erhöhtes Risiko für Erregerpersistenz, Erregerausbreitung und Rezidive. Parasitenspezies.  Manche Erregerspezies weisen ein signifikantes Risiko für ein späteres Auftreten einer mukokutanen Leishmaniasis auf [z. B. L. (V.) braziliensis]. Besondere Patientengruppen.  Bei Schwangeren ist die systemische Applikation von Leishmaniawirksamen Substanzen (Antimone, Amphotericin B, Miltefosin, Pentamidine, Azole, Allopurinol) kontraindiziert. Bezüglich der Therapie von Kindern ist festzustellen, dass es bisher keine kontrollierten Therapiestudien, sondern nur auf Expertenmeinung basierende Therapieempfehlungen gibt. Grundsätzlich kann die Therapie lokal oder systemisch erfolgen (s. unten). Bei einer unkomplizierten kutanen Leishmaniasis der Alten Welt (z. B. singuläre, papulöse oder kleine ulzeröse Haut-

Die Therapie kann lokal oder systemisch erfolgen Der Hautarzt 3 · 2012 

| 243

CME läsion durch L. (L.) major, L. (L.) tropica oder L. (L.) infantum kann auch gänzlich auf eine Therapie verzichtet und die Spontanheilung abgewartet werden. Aufgrund der Vielfalt und Komplexität der Krankheitsbilder und der Therapieansätze kann im Folgenden nur auf einige wesentliche Aspekte eingegangen werden. Eine detaillierte Darstellung der Empfehlungen der Expertengruppe der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG), der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) sowie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) und der zugrunde liegenden klinischen Studien wurde kürzlich publiziert [2]. Hier finden sich auch detaillierte Informationen zu den Heilungsraten nach Durchführung unterschiedlicher Behandlungsmodi. Darüber hinaus existieren umfangreiche internationale Übersichtsarbeiten [7, 8].

Lokaltherapie Für eine Lokaltherapie eignen sind unkomplizierte Formen der kutanen Leishmaniasis der Alten Welt, einfache Hautläsionen ausgelöst durch Erreger des L.-(L.)-mexicana-Komplexes sowie Läsionen bei Patienten mit Kontraindikationen gegen eine systemische Therapie (z. B. Schwangere). Lokale Therapieverfahren zur Behandlung der Hautleishmaniasis, für welche die Wirksamkeit durch klinische Studien bereits nachgewiesen wurde, sind F die Auftragung einer über die internationale Apotheke erhältlichen Fertigarzneicreme aus Paromomycin (Aminosidinsulfat; 15%) und Methylbenzethoniumchlorid (12%; Leshcutan®, Teva Pharmaceuticals, Israel; Auftragung 2 -mal /Tag, 20 Tage), F die Injektion von 5-wertigen Antimonpräparaten [Natriumstibogluconat (Pentostam®) oder Meglumin-Antimonat (Glucantime®)] um und unter die Hautläsionen (sub- und periläsionale Injektion von 0,1 ml/cm2, 1–3 ml, 2- bis 3-mal im z. B. im Abstand von 2 Tagen), F die Anwendung von Wärme (Thermotherapie), F die Applikation von flüssigem Stickstoff (Kryotherapie). Weitere Therapieansätze sind die photodynamische Therapie [22] sowie die Wundfeuchtbehandlung mit pharmazeutischem Natriumchlorit („Natrium chlorosum“, Deutsches Arzneibuch DAC N-055), die gegenwärtig in klinischen Studien untersucht werden. Die Schwierigkeiten bei der Thermo- und Kryotherapie sind die fehlende Standardisierung, die Methodenvielfalt (verschiedenste Wärmequellen) und der technische Aufwand. Bei der Anwendung von Paromomycin kann es durch das Methylbenzethoniumchlorid zu Brennen, Juckreiz und starken Lokalentzündungen kommen, die ggf. zum Therapieabbruch führen. Die längste Erfahrung besteht mit der Injektion von 5-wertigem Antimon, wenngleich es bis heute keine einzige placebokontrollierte, randomisierte Studie zur Wirksamkeit gibt. Bei einfachen Läsionen durch L. (L.) major, L. (L.) tropica, L. (L.) infantum oder L. (L.) mexicana gilt die lokale Injektion von Antimon in Kombination mit Kryotherapie als Mittel der ersten Wahl.

Systemische Therapie Eine systemische Therapie ist grundsätzlich notwendig bei komplexen Läsionen, bei Hautleishmaniasis der Neuen Welt, die durch das Subgenus Viannia bedingt sind [z. B. L. (V.) brasiliensis], bei der mukokutanen Leishmaniasis sowie bei allen rezidivierenden, disseminierten oder diffus kutanen Leishmaniasisfällen. Für die systemische Therapie der Hautleishmaniasis kommen infrage: F die i.v. (oder i.m.)-Injektion von 5-wertigen Antimonen (Pentostam®, Glucantime®; 20 mg/ kg KG, z. B. 20 Tage), F die orale Gabe von Hexadecaphosphocholin (Miltefosin; Impavido®, 1,5–2,5 mg/kg KG über 28 Tage), F die orale Gabe von Ketoconazol (600 mg/Tag für 28 Tage), Itraconazol (200 mg/Tag, 6 Wochen; 400 mg/Tag für 3 Monate bei mukokutaner Leishmaniasis) oder Fluconazol (200 mg/Tag, 6 Wochen), F die i.v.-Injektion von liposomalem Amphotericin B (2- bis 3 mg/kg KG, maximal 14 Tage).

244 | 

Der Hautarzt 3 · 2012

CME Tab. 3  Systemische Therapie der komplexen kutanen und mukokutanen Leishmaniasis (für Details und

Therapiealternativen [2, 7, 8]) Form der Leishmaniasis Kutane Leishmaniasis der Alten Welt Kutane Leishmaniasis der Neuen Welt

Mukokutane Leishmaniasis der Neuen Welt

Erregerspezies (Auswahl) L. (L.) major L. (L.) tropica L. (L.) infantum L. (V.) braziliensis L. (V.) guyanensis L. (V.) panamensis L. (L.). mexicana L. (V.). braziliensis

Mittel der ersten Wahl Miltefosin; Itraconazol; Ketoconazol; Antimon Antimon; Miltefosin Antimon i.m. + Pentoxiphyllina; Miltefosin Antimon i.v. + Pentoxiphyllina; Miltefosin; liposomales Amphotericin B Miltefosin, Pentamidin-Diisethionat, Antimon Miltefosin, Ketoconazol; Antimon i.v. + Allopurinolb Ketoconazol; Miltefosin (Antimon i.v.) Antimon i.v. + Pentoxiphyllinb; Miltefosin; liposomales Amphotericin B

aPentoxiphyllin (3 -mal  400 mg/Tag) ist ein Inhibitor der Freisetzung von TNF-α, das bei Patienten mit mukokutaner Leishmania-

sis in großen Mengen freigesetzt wird. b15–20 mg/kg KG für 15–30 Tage.

Die Auswahl des Medikaments hängt von der Parasitenspezies, aber auch vom geografischen Infektionsort (Existenz von resistenten Stämmen), der klinischen Manifestation und möglichen Kontraindikationen auf Seiten des Patienten ab. Die . Tab. 3 listet die Medikation der ersten Wahl in Abhängigkeit von der Parasitenspezies. Im Vergleich zu den Lokaltherapien ist die systemische Therapie durch deutlich mehr unerwünschte Arzneimittelwirkungen charakterisiert. Im Falle der Antimon-Therapie ist v. a. mit Arthralgien, Myalgien und gastrointestinalen Symptomen zu rechnen. Gefürchtet ist die (seltene) Kardiotoxizität (ST-Senkungen, QT-Verlängerungen, Arrhythmien). Im Vordergrund einer MiltefosinTherapie stehen Übelkeit, Durchfall und Erbrechen bei 10–30% der Patienten. Da die Substanz aus der Tumortherapie stammt und potenziell teratogen ist, ist auf strikte Kontrazeption bei Frauen im gebärfähigen Alter zu achten. Bei der Behandlung mit Azolen sind ebenfalls häufig gastrointestinale Nebenwirkungen zu beobachten. Durch die Verpackung der Wirksubstanz in Liposomen ist die Nephrotoxizität von Amphotericin B deutlich reduziert. Schwere anaphylaktoide Reaktionen sind selten möglich (Vorsicht bei der erstmaligen Applikation).

Im Vergleich zu den Lokaltherapien ist die systemische Therapie durch deutlich mehr unerwünschte Arzneimittelwirkungen charakterisiert

Vorbeugende Maßnahmen Da es bisher keinen Impfstoff gegen die Leishmaniasis gibt, kann mithilfe anderer Maßnahmen das Infektionsrisiko im Endemiegebiet deutlich gemindert werden. Diese zielen sämtlich darauf ab, die Übertragung der Parasiten durch den Stich der Sandmücke zu verhindern. F Anwendung von Mückenabwehrmitteln (sog. Repellenzien), F Verwendung von engmaschigen (0,5 mm) Mückennetzen, z. B. auch mit Repellenzien imprägniert, F Schlafen in höher gelegenen Räumen (Sandmücken können aktiv kaum über das erste Stockwerk hinaus fliegen), F Tragen von die Haut bedeckenden Kleidungsstücken (z. B. lange Ärmel).

Wichtig ist, die Übertragung der Parasiten durch den Stich der Sandmücke zu verhindern

Fazit für die Praxis F Die kutane Leishmaniasis gehört zu den Reisedermatosen. F Das Krankheitsbild tritt oft erst Wochen nach Rückkehr aus dem Reisegebiet auf. F Leitsymptom ist eine granulomatöse, langsam über Wochen entstehende Hautveränderung, die häufig als Papel in Erscheinung tritt und dann sekundär ulzeriert. F Diagnostisch sollte ein Erregernachweis aus der betroffenen Haut erfolgen. F Die Therapie reicht von rein lokalen Maßnahmen bis hin zur systemischen Therapie in Abhängigkeit vom Immunstatus des Patienten, der betroffenen Körperregion, der Anzahl an Läsionen und v. a. von der nachgewiesenen Leishmania-(Sub-)Spezies.

Der Hautarzt 3 · 2012 

| 245

CME Korrespondenzadresse Prof. Dr. E. von Stebut Hautklinik, Universitätsmedizin Mainz, Johannes Gutenberg Universität Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz [email protected] Interessenkonflikt.  Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur   1. Amato VS, Tuon FF, Imamura R et al (2009) Mucosal leishmaniasis: description of case management approaches and analysis of risk factors for treatment failure in a cohort of 140 patients in Brazil. J Eur Acad Dermatol Venereol 23:1026–34   2. Boecken G, Sunderkötter C, Bogdan C et al (2011) Diagnostik und Therapie der kutanen und mukokutanen Leishmaniasis in Deutschland. J Dtsch Dermatol Ges 9(Suppl 8):1–51   3. Bogdan C, Schönian G, Banuls A-L et al (2001) Visceral leishmaniosis in a German child that had never entered a known endemic area: case report and review of the literature. Clin Infect Dis 32:302–307   4. Bogdan C (2008) Mechanisms and consequences of persistence of intracellular pathogens: leishmaniasis as an example. Cell Microbiol 10:1221–1234   5. Convit J (1996) Leishmaniasis: immunological and clinical aspects and vaccines in Venezuela. Clin Dermatol 14:479–487   6. Dedet J-P, Pratlong F, Lanotte G, Ravel C (1999) The parasite. Clin Dermatol 17:261–268   7. Gonzalez U, Pinart M, Reveiz L, Alvar J (2008) Interventions for Old World cutaneous leishmaniasis. Cochrane Database Syst Rev CD005067

  8. Gonzalez U, Pinart M, Rengifo-Pardo M et al (2009) Interventions for American cutaneous and mucocutaneous leishmaniasis. Cochrane Database Syst Rev CD004834   9. Herwaldt BL (1999) Leishmaniasis. Lancet 354:1191–1199 10. Khamesipour A, Dowlati Y, Asilian A et al (2005) Leishmanization: use of an old method for evaluation of candidate vaccines against leishmaniasis. Vaccine 23:3642–3648 11. Murray HW, Berman JD, Davies CR, Saravia NG (2005) Advances in leishmaniasis. Lancet 366:1561–1577 12. Naucke TJ, Menn B, Massberg D, Lorentz S (2008) Sandflies and leishmaniasis in Germany. Parasitol Res 103(Suppl 1):65–68 13. Oliveira-Neto MP, Mattos M, Souza CS et al (1998) Leishmaniasis recidiva cutis in New World cutaneous leishmaniasis. Int J Dermatol 37:846–849 14. Reithinger R, Dujardin JC, Louzir H et al (2007) Cutaneous leishmaniasis. Lancet Infect Dis 7:581–596 15. Rittig MC, Bogdan C (2000) Leishmania-host cell interaction: complexities and alternative views. Parasitol Today 16:292–297 16. Rivas L, Moreno J, Canavate C, Alvar J (2004) Virulence and disease in leishmaniasis: What is relevant for the patient. Trends Parasitol 20:297–301

17. Sacks DL, Noben-Trauth N (2002) The immunology of susceptibility and resistance to Leishmania major in mice. Nat Rev Immunol 2:845–858 18. Turetz ML, Machado PR, Ko AL et al (2002) Disseminated leishmaniasis: a new and emerging form of leishmaniasis observed in northeastern Brazil. J Infect Dis 186:1829–1834 19. Stebut E von (2007) Cutaneous Leishmania infection: progress in pathogenesis research and experimental therapy. Exp Dermatol 16:340–346 20. Woelbing F, Lopez Kostka S, Moelle K et al (2006) Uptake of Leishmania major by dendritic cells is mediated by Fcg receptors and facilitates acquisition of protective immunity. J Exp Med 203:177–188 21. von Stebut E, Sunderkötter C (2007) Kutane Leismaniasis. Hautarzt 58:445–459 22. Asilian A, Davami M (2006) Comparison between the efficacy of photodynamic therapy and topical paromomycin in the treatment of Old World cutaneous leishmaniasis: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Clin Exp Dermatol 31(5):634–637

D 246 | 

Der Hautarzt 3 · 2012

CME-Fragebogen

kostenfreie Teilnahme für Abonnenten

Bitte beachten Sie: F Antwortmöglichkeit nur online unter: CME.springer.de F Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. F Es ist immer nur eine Antwort möglich.

??Welche Aussage zur Übertragung der

o Laut WHO kommt die Hautleishmaniasis

o Serologie mit ELISA zum Nachweis von

Leishmaniasis trifft nicht zu? o Der Überträger der Leishmaniasis, die Sandmücken der Gattung Phlebotomus und Lutzomyia, sind mit 2–3 mm sehr klein. o Insbesondere die weiblichen Sandmücken sind für die Übertragung der Erkrankung verantwortlich. o Bislang sind ca. 40 verschiedene humanpathogene Leishmania-Spezies bekannt. o Sandmücken, die die Leishmaniasis übertragen, sind überwiegend nachtaktiv. o Die Leishmaniasis ist eine überwiegend zoonotische Erkrankung, d. h., der Mensch dient nur als Zwischenwirt.

hauptsächlich in Mittelamerika vor. o Die Hautleishmaniasis ist eine abgeschwächte, milde klinische Form der viszeralen Leishmaniasis durch denselben Parasiten. o Die Leishmaniasis ist eine seltene Infektionserkrankung.

??Welche Aussage trifft nicht zu? Koinfek-

??Welche Aussage zur Klinik der Leishma-

tionen von HIV mit Leishmania sind bedenklich, weil... o die Infektion mit HIV zu einer Reaktivierung einer bereits abgeheilten Leishmaniasis führen kann. o die Leishmaniasis bei HIV-Patienten häufig therapieresistent verläuft. o die Koinfektion dazu beiträgt, dass sich die Erkrankung auch in Nichtendemiegebieten ausbreitet. o die Infektion mit Leishmania durch sexuellen Kontakt gemeinsam mit HIV übertragen wird. o sich anders als bei HIV-gesunden Patienten, sich bei HIV-Patienten auch Parasiten im Blut der Patienten nachweisen lassen.

??Welche Aussage zum Auftreten der Leishmaniasis trifft zu? o Insbesondere durch zunehmende Reisen in Endemieregionen und durch den Einsatz von Soldaten in Endemiegebieten nimmt die Leishmaniasis in Deutschland in den letzten Jahren erheblich zu. o Die Leishmaniasis kommt ausschließlich außerhalb von Europa vor.

??Welche Differenzialdiagnosen kommen bei Leishmaniasis nicht infrage? o Atypische Mykobakteriose o Lymphom o Ekthyma o Spinozelluläres Karzinom o Granuloma anulare

niasis ist falsch? o Die kutane Leishmaniasis ist die bei Wei-

tem häufigste Form der Erkrankung. o Bei der diffusen kutanen Leishmaniasis

finden sich nur wenige Leishmanien in den Knoten. o Bei der Post-Kala-azar dermalen Leishmaniasis finden sich nach Abheilung einer viszeralen Leishmaniasis papulöse oder makulöse, meist hypopigmentierte Hautveränderungen. o Die rezidivierende kutane Leishmaniasis ist eine sehr seltene Verlaufsform der Erkrankung. o Die unbehandelte mukokutane Leishmaniasis ist mit einer hohen Letalität behaftet.

??Welche Maßnahmen sind sinnvoll bei der Verdachtsdiagnose Leishmaniasis? o Erregerkultur aus Abstrichmaterial in z. B.

Sabouraud-Agar. o Entnahme einer Hautbiopsie für Histolo-

gie (Giemsa-Färbung), PCR und Erregerkultur. o Auflichtmikroskopischer Nachweis der Leishmanien in der Epidermis.

Leishmania-IgG. o Isoenzymanalysen zur Speziesdifferenzie-

rung.

??Welche Aussage zum therapeutischen Vorgehen bei einer kutanen Leishmaniasis trifft nicht zu? o Gesichtsherde werden eher systemisch behandelt im Vergleich zu Körperherden. o Bezüglich der Therapie von Kindern liegen bisher keine kontrollierten Therapiestudien vor. o Schwangere Patientinnen werden grundsätzlich systemisch behandelt, um langfristigen Folgen beim Neugeborenen vorzubeugen. o Bei einer unkomplizierten kutanen Leishmaniasis der Alten Welt kann auch auf eine Therapie verzichtet werden und die Spontanheilung abgewartet werden. o Eine systemische Therapie ist grundsätzlich notwendig bei diffus kutanen Leishmaniasis-Fällen.

??Welche Aussage trifft nicht zu? Zur sys

temischen Therapie einer Leishmaniasis sind geeignet: Miltefosin Liposomales Amphotericin Erythromycin Ketokonazol Antimone

??Welche Maßnahme ist nicht richtig zur Prävention einer Leishmaniasis vor/bei Antritt einer Reise in Risikogebiete? o Impfung 3 Monate vor Antritt der Reise mit Auffrischimpfung 4 Wochen später o Vermeidung von Schlafen/Aufenthalt in Bodennähe besonders nachts o Langärmelige Kleidung o Engmaschiges Moskitonetz (wirkt auch zur Malariaprophylaxe)

D Mitmachen, weiterbilden und CME-Punkte sichern durch die Beantwortung der Fragen im Internet unter CME.springer.de Der Hautarzt 3 · 2012 

| 247

o Anwendung von Repellenzien vor Wüs-

tenbesuchen.

CME.springer.de

??Welche Aussage ist falsch? Für eine wirksame Immunantwort gegen LeishmaniaParasiten werden benötigt: o Aktivierte Makrophagen o Eine Th2-dominierte Immunantwort o Freisetzung von Interferon-γ o Infizierte dendritische Zellen o Die Entwicklung von Gedächtniszellen

Diese Fortbildungseinheit ist 12 Monate auf CME.springer.de verfügbar. Den genauen Einsendeschluss erfahren Sie unter CME.springer.de

248 | 

Der Hautarzt 3 · 2012

Automatische Übermittlung Ihrer CME-Punkte an die Ärztekammer Die auf CME.springer.de erworbenen CME-Punkte können auf Ihren Wunsch hin direkt an die Ärztekammer übermittelt werden. So einfach geht’s:

D Weitere Informationen

D  Einheitliche Fortbildungsnummer

Weitere Informationen zur elektronischen Punkteübermittlung der ­Bundesärztekammer finden Sie unter   www.eiv-fobi.de.

(EFN) hinterlegen Möchten Sie Ihre auf CME.springer.de gesammelten CME-Punkte direkt an Ihre Ärztekammer übermitteln, hinterlegen Sie Ihre EFN bitte bei der Registrierung. Wenn Sie bereits registriert sind, können Sie Ihre EFN jederzeit unter dem Punkt Meine ­Daten nachtragen. Ihre CME-Punkte werden ab sofort automatisch an Ihre ­Ärztekammer übermittelt.

Punkten Sie online! Bei Fragen hilft Ihnen unser Helpdesk ­gerne weiter: [email protected]

CME.springer.de