Obes (2007) 2: 227–233 © Springer 2007 DOI 10.1007/s11690-007-0066-4

DOSSIER THE´ MATIQUE / THEMATIC FILE

Les probiotiques, des outils the´rapeutiques pour moduler les effets biologiques de la flore intestinale : une introduction M.-A. Piquet 1 , R. Gloro 1,2 , A.-M. Justum 1 , J.-M. Reimund 1,2 1

Service d’he´pato-gastroente´rologie et nutrition, centre hospitalier universitaire de Caen, hoˆpital Coˆte-de-Nacre, avenue Coˆte-de-Nacre, F-14033 Caen cedex, France 2 IFR 146 ICORE, EA 3919 (biologie cellulaire et mole´culaire de la signalisation), universite´ de Caen-Basse-Normandie, hoˆpital Coˆte-de-Nacre, UFR de me´decine, avenue Coˆte-de-Nacre, F-14032 Caen cedex, France

Re´sume´ : La caracte´risation progressive des multiples proprie´te´s de la flore intestinale a incite´ de nombreuses e´quipes de chercheurs et de cliniciens a` essayer d’en modifier la composition ou la fonction a` des fins the´rapeutiques. Les probiotiques font partie des outils susceptibles d’interagir non seulement avec la flore intestinale elle-meˆme, mais aussi avec les cellules e´pithe´liales digestives et/ou les cellules immunocompe´tentes ` ce titre, ils ont fait de la lamina propria intestinale. A l’objet de nombreuses e´tudes, et progressivement, certaines indications – en particulier en pathologie digestive –, pour certains probiotiques, peuvent eˆtre retenues. De nombreux travaux restent cependant ne´ cessaires pour essayer de mieux de´finir quel(s) probiotique(s) privile´gier, a` quelle posologie, pour quelle dure´e, et dans quelles indications ? Avec les donne´es re´centes concernant les capacite´s me´taboliques de la flore intestinale et son roˆle potentiel dans la re´gulation de certaines voies me´taboliques de l’hoˆte, de nouveaux champs d’investigation s’ouvrent, non seulement relatifs a` la physiopathologie de l’obe´site´, du diabe`te ou encore des anomalies du me´tabolisme lipidique, mais e´galement relatifs a` leur inte´reˆt the´rapeutique potentiel (seuls ou en association avec des pre´biotiques) dans ces affections. Mots cle´s : Probiotiques – Flore intestinale – Bacte´riothe´rapie

An introduction to probiotics as potential therapeutic tools Abstract: The Food and Agriculture Organization and the World Health Organization have jointly defined probiotics as ‘‘live microorganisms, which when administered in adequate amounts confer a health benefit on the host.’’ Probiotics have been used for centuries in dairy-based, fermented products. However, their potential use as a form of medical therapy has only recently received formal Correspondance : [email protected]

recognition in the context of a few specific medical conditions, most notably in gastroenterology. The recent identification of the links between the metabolic properties of intestinal flora and host metabolism, including the implication of those links in metabolic diseases like obesity, opens a new field of study focusing on the potential therapeutic use of probiotics in the treatment of metabolic diseases, alone or in combination with prebiotics. Keywords: Probiotics – Intestinal flora – Bacteriotherapy

Introduction Parmi les « communaute´s » bacte´riennes associe´es a` l’organisme humain, la flore intestinale constitue de loin la plus importante, non seulement par son nombre, mais aussi du fait de ses multiples effets sur le maintien de l’home´ostasie. Chez l’Homme adulte, elle est e´value´e a` 1014 bacte´ries, recouvrant environ 400 espe` ces ; elle de´passe d’environ dix fois le nombre total des cellules eucaryotes germinales et somatiques d’un organisme humain [1]. Alors qu’in utero, le contenu intestinal est ste´rile, de`s la naissance, l’intestin du nouveau-ne´ va eˆtre rapidement colonise´ a` partir des flores de sa me`re et de son environnement [2]. Les facteurs qui de´terminent l’implantation de cette flore, et au final sa composition, sont complexes et encore incomple`tement connus [2]. Comme cela est de´veloppe´ plus en de´tail ailleurs dans ce dossier the´matique, des roˆles tre`s divers ont e´te´ attribue´s a` la flore intestinale, non seulement comme e´le´ment susceptible de contribuer au de´veloppement de certaines maladies digestives [3,4], mais e´galement comme acteur capable d’intervenir dans la re´ponse inflammatoire et immunitaire syste´mique [5], ou encore comme partenaire dans la re´gulation de certaines voies me´taboliques, amenant Ba¨ckhed et al. [6] a` parler d’un ve´ritable « biore´acteur ae´robie ».

228 La modulation de la flore intestinale apparaıˆt ainsi comme un outil the´rapeutique potentiel. Cela est par exemple possible en corrigeant un e´ventuel de´se´quilibre de la flore intestinale, ou en apportant des microorganismes ayant des proprie´te´s biologiques spe´cifiques, ou encore en fournissant a` l’organisme les nutriments ne´cessaires pour que ces micro-organismes puissent se de´velopper et exercer leur(s) effet(s) be´ne´fique(s). Trois outils ont e´te´ de´veloppe´s pour tenter d’influencer la composition et/ou l’activite´ de la flore intestinale : les probiotiques, les pre´biotiques et les synbiotiques. Selon la de´finition de la FAO-WHO (Food Agricultural Organization-World Health Organization), ge´ne´ralement adopte´e, le terme probiotique de´signe un micro-organisme vivant qui, lorsqu’il est administre´ en quantite´ ade´quate, exerce un effet be´ne´fique sur la sante´ de l’hoˆte. Cette de´finition tre`s ge´ne´rale est susceptible d’e´voluer avec le temps et la compre´hension plus pre´cise des actions des probiotiques. Comme nous le verrons plus loin, un grand nombre de probiotiques sont des bacte´ries lactiques de la famille des lactobacilles ou des bifidobacte´ries. Certaines autres espe`ces bacte´riennes ont toutefois e´te´ utilise´es (comme certaines souches non pathoge`nes d’Escherichia coli), voire des micro-organismes non bacte´riens, en particulier la levure Saccharomyces boulardii. Les pre´biotiques sont des substances fermentescibles – il s’agit souvent de petits sucres comme les fructo- et galacto-oligosaccharides, ou encore des fibres, de l’inuline, du lactulose ou des polyols –, constituant une source d’e´nergie me´tabolisable par la flore intestinale, ou une partie de celle-ci (ide´alement les bacte´ries de la flore dont on souhaite favoriser la prolife´ration et/ou l’activite´), ou encore utilisable par les probiotiques administre´s par voie exoge`ne (orale) [7]. Un synbiotique est l’association d’un probiotique et d’un pre´biotique [8].

Probiotiques : proprie´te´s fonctionnelles Survie des probiotiques dans le tube digestif chez l’Homme Pour pouvoir exercer leur(s) effet(s) biologique(s), les probiotiques, inge´ re´ s oralement, doivent atteindre l’intestin greˆle et le coˆlon vivants et en quantite´ suffisante. Cela suppose qu’ils puissent re´sister a` un certain nombre de barrie`res physiologiques a` la colonisation bacte´rienne digestive, parmi lesquelles la se´cre´tion d’acide gastrique, les acides biliaires, les peptides antimicrobiens du mucus et ceux se´cre´te´s par certaines cellules intestinales (immunoglobulines A se´cre´toires, lactoferrine, lysozyme, etc.), en particulier par les cellules de Paneth (de´fensines) [9,10]. Un des premiers crite`res de se´lection des probiotiques sera donc leur survie dans le tube digestif et leur capacite´ a` coloniser le coˆlon, certes de manie`re transitoire, mais suffisamment longtemps pour pouvoir y exercer

leur(s) action(s). Ce processus de se´lection a e´te´ a` l’origine du de´veloppement de me´thodes spe´cifiques d’e´tude de la survie des probiotiques chez l’Homme [11].

Me´ canismes d’action des probiotiques Les me´canismes d’action des probiotiques sont encore tre`s incomple`tement connus. Il est par ailleurs vraisemblable qu’ils varient en fonction du (ou des) probiotique(s) utilise´(s), et peut-eˆtre de la dose administre´e. Les effets des probiotiques re´sultent essentiellement de leurs interactions avec le contenu digestif d’une part, a` la fois avec les nutriments pre´sents dans la lumie`re intestinale et avec les composants de la flore endoge`ne, et avec le contenant d’autre part, principalement les cellules e´pithe´liales intestinales et les cellules immunocompe´tentes de la lamina propria. Par leurs interactions avec la flore intestinale, les probiotiques vont pouvoir modifier les capacite´s me´taboliques des bacte´ries du microbiote. Ajoute´es a` leur activite´ me´tabolique propre (utilisation et transformation des nutriments intraluminaux disponibles), ces modifications peuvent potentiellement influencer le statut nutritionnel et me´tabolique de l’hoˆte. Une modification concomitante de l’apport en nutriments (par exemple en apportant des pre´biotiques) peut encore accentuer l’impact sur certaines voies me´taboliques. Ces effets sont encore mal connus et pour certains spe´culatifs, mais pourraient expliquer l’impact e´ventuel de certains probiotiques sur le controˆle du diabe`te, du statut lipidique, ou de la surcharge ponde´rale [6,12]. L’interaction des probiotiques avec les cellules e´pithe´liales a pour principal effet de renforcer la barrie`re e´pithe´liale intestinale. Ce renforcement peut re´sulter de diffe´rents me´canismes, parmi lesquels : – une diminution de la perme´abilite´ paracellulaire ; – des effets trophiques sur l’e´pithe´lium digestif, peuteˆtre me´die´s en partie par la production d’acides gras a` chaıˆnes courtes par les probiotiques, et des interactions avec le mucus [12]. Un assez grand nombre de travaux (le plus souvent in vitro ou in vivo chez l’animal, certains ayant toutefois e´te´ re´alise´s chez l’Homme) ont e´galement montre´ que les probiotiques pouvaient modifier la re´ponse inflammatoire et immunitaire intestinale, en modulant les productions d’immunoglobulines (en particulier d’IgA), de certaines cytokines, et de monoxyde d’azote (NO), en activant certaines enzymes comme la mye´loperoxidase, ou encore en augmentant la densite´ des lymphocytes active´s CD25+ dans la lamina propria [12,13].

Probiotiques et sante´ Un certain nombre d’impacts des probiotiques sur la sante´ ont e´te´ sugge´re´s. Cette notion d’effet be´ne´fique potentiel re´sulte essentiellement de l’inte´reˆt que certains

229 scientifiques ont porte´ au de´but du sie`cle dernier aux micro-organismes vivants pre´sents dans les laits fermente´s. Metchnikoff, collaborateur de Pasteur, attribuait par exemple, la grande longe´vite´ de certaines populations bulgares a` leur consommation de yaourts, conside´rant qu’une consommation re´gulie`re de bacte´ries non pathoge`nes pre´servait la flore intestinale et participait au maintien d’un bon e´tat de sante´. Il convient ici de distinguer d’emble´e les « probiotiques-aliments » des « probiotiques-me´ dicaments ». L’ame´lioration des technologies dans l’industrie agroalimentaire offre aujourd’hui des produits de plus en plus nombreux re´pondant non seulement aux exigences de texture et de gouˆt du consommateur contemporain, mais e´galement a` sa recherche d’alimentation « saine ». Ainsi se de´veloppent, en particulier dans l’industrie du lait fermente´ et donc dans le domaine des « probiotiquesaliments », un certain nombre d’« alle´gations sante´ » ; celles-ci sont depuis quelques anne´es de mieux en mieux encadre´es a` la suite de travaux de la FAO-WHO [14-16]. Il s’agit la` d’un domaine passionnant, en pleine expansion, mais pour lequel, il est encore souvent difficile aujourd’hui de pre´dire son impact re´el sur la sante´.

Les probiotiques en pathologie digestive L’utilisation des probiotiques en the´rapeutique a naturellement concerne´ en premier lieu les maladies de l’appareil digestif, et en particulier les maladies de l’intestin greˆle et du coˆlon ; les travaux en pathologie digestive ont utilise´ soit des « probiotiques-aliments » (c’est le cas des produits laitiers fermente´ s), ou, plus souvent, des « probiotiques-me´dicaments ». Probiotiques, diarrhe´e aigue¨ infectieuse et diarrhe´e compliquant l’antibiothe´rapie Si de nombreuses e´tudes se sont inte´resse´es – du fait meˆme de la nature de la plupart des probiotiques (bacte´ries lactiques) –, a` l’impact des probiotiques sur la digestion du lactose et leur inte´reˆt dans l’intole´rance au lactose (utilisant le plus souvent des « probiotiquesaliments ») [17], c’est dans le domaine de la diarrhe´e infectieuse aigue¨ que les probiotiques ont e´te´ utilise´s en premier comme outil the´rapeutique. En effet, de`s le de´but du xxe sie`cle, le yaourt e´tait de´veloppe´ industriellement sur l’initiative d’Isaac Carasso, recommande´ en traitement des troubles digestifs, et initialement vendu exclusivement dans les pharmacies. Les me´canismes d’action des probiotiques et leur efficacite´ au cours de la diarrhe´e infectieuse aigue¨ de´ pendent vraisemblablement de leurs interactions avec les bacte´ries de la flore intestinale et avec les cellules immunocompe´ tentes de la lamina propria intestinale. Elles reposent essentiellement sur leur capacite´ a` inhiber la croissance et l’activite´ me´tabolique du

micro-organisme pathoge`ne, a` moduler la croissance et l’activite´ de la flore commensale, et a` re´guler la re´ponse inflammatoire et immunitaire intestinale. Les probiotiques limitent e´galement l’adhe´sion des micro-organismes pathoge`nes ente´ro-invasifs (Salmonelles, Shigelles, E. coli ente´rotoxinoge`ne, Vibrio cholerae) aux cellules e´pithe´liales intestinales [18]. Si la diarrhe´e infectieuse aigue¨, virale ou bacte´rienne, est une situation fre´quente mais le plus souvent banale, elle peut toutefois repre´senter une menace pour la sante´ chez des individus plus fragiles (nourrissons, jeunes enfants, personnes aˆge´es), et constitue dans la plupart des pays en voie de de´veloppement un ve´ritable proble`me de sante´ publique. La plupart des e´ tudes re´ alise´ es avec diffe´ rents probiotiques (Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus casei Shirota, Bifidobacterium animalis ssp. Lactis BB-12, Enterococcus faecium SF68, S. boulardii, etc.) ont rapporte´ leur efficacite´, en association avec la re´hydratation, en traitement de la diarrhe´e infectieuse aigue¨ virale ou bacte´rienne chez l’enfant et l’adulte [18-20]. Les donne´es des essais randomise´s et controˆle´s disponibles ont donne´ lieu a` une revue publie´e par Allen et al. [21] dans la Cochrane Database of Systematic Reviews. Des arguments assez solides indiquent e´galement une efficacite´ des probiotiques en pre´vention de la diarrhe´e aigue¨ infectieuse compliquant la de´ nutrition chez l’enfant [22], ou de la diarrhe´e infectieuse survenant chez des enfants en cre`che [23-25]. Ces effets pre´ventifs n’ont pour l’instant pas e´te´ montre´s de´finitivement chez l’adulte [18]. Les donne´ es relatives a` l’efficacite´ de certains probiotiques dans la diarrhe´e compliquant une antibiothe´rapie, en particulier la colite a` Clostridium difficile, en pre´vention de la rechute apre`s traitement antibiotique efficace de la colite a` C difficile, sont inte´ressantes, voire prometteuses pour la pre´vention de la diarrhe´e compliquant l’antibiothe´rapie chez l’enfant [26], mais restent controverse´es pour l’instant [18,27]. Probiotiques et maladies inflammatoires chroniques intestinales La physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI : maladie de Crohn [MC] et rectocolite he´ morragique [RCH]) reste encore un domaine majeur de recherche en pathologie digestive. Ne´anmoins, les nombreux travaux des dix dernie`res anne´es en ge´ne´tique, en immunologie, en microbiologie, etc., permettent de proposer des pistes solides. Tre`s sche´matiquement, on peut conside´rer que les MICI re´sultent d’une re´ponse inflammatoire et immunitaire anormale (inapproprie´e) a` une ou plusieurs bacte´rie(s) de la flore intestinale (non pathoge`ne(s) pre´sente(s) normalement dans la flore, ou pathoge`ne(s) comme cela a e´te´ sugge´re´ pour certains E. coli adhe´rents et invasifs [28]),

230 chez des individus ge´ne´tiquement pre´dispose´s [29]. Il apparaissait donc naturel, compte tenu du roˆle attribue´ a` la flore intestinale dans le de´terminisme des MICI, de tester l’efficacite´ the´rapeutique de certains probiotiques [30]. Cela a e´te´ re´alise´ dans deux principales indications : la pre´vention des rechutes de MC ou de RCH d’une part, et le traitement prophylactique ou pre´ventif des pochites chez les malades ayant eu une coloproctectomie totale avec anastomose ile´oanale (AIA) dans la RCH. Au cours de la MC, Guslandi et al. [31] ont compare´ dans un essai controˆle´ et randomise´, l’effet d’un traitement pre´ventif par de la me´salazine seule a` un traitement associant S. boulardii et de la me´salazine chez des malades ` six mois, une en re´mission depuis plus de trois mois. A re´cidive clinique e´tait observe´e chez 37,5 % des malades ne recevant que de la me´salazine, et chez seulement 6,25 % de ceux recevant l’association me´salasine-S. boulardii (p = 0,04), sugge´rant un be´ne´fice de S. boulardii en combinaison avec la me´salazine, pour pre´venir la rechute de MC [31]. D’autres travaux se sont inte´resse´s aux effets de certains lactobacilles, soit en pre´vention de la rechute de MC chez l’enfant (Lactobacillus casei rhamnosus GG) [32], soit en pre´vention de la re´cidive postope´ratoire chez l’adulte [33-35]. Toutes ces e´tudes ont e´te´ ne´gatives remettant ainsi en cause l’inte´reˆt des probiotiques (en tous cas de ceux teste´s), en particulier en pre´vention de la rechute postope´ratoire [36]. Dans la RCH, trois e´tudes controˆle´es et randomise´es ont compare´ l’efficacite´ de la souche Nissle 1917 d’E. coli (Mutaflor®) a` la me´salazine : aucune diffe´rence d’efficacite´ n’e´tait observe´e entre les malades traite´s par le probiotique et ceux recevant de la me´salazine [37-39]. Certains probiotiques pourraient donc e´ventuellement eˆtre utilise´s pour le traitement pre´ventif de la rechute de la RCH avec une efficacite´ e´quivalente a` celle de faibles posologies de me´salazine. Des e´tudes plus nombreuses, re´alise´es de pre´fe´rence contre placebo, utilisant d’autres probiotiques que ceux teste´s jusqu’ici sont cependant ne´cessaires avant de pouvoir conclure de´finitivement. Dans les MICI, l’effet le plus net a e´te´ observe´ lors de l’administration d’un me´lange de probiotiques (appele´ VSL#3, non commercialise´ en France) chez des malades ope´re´ s d’une coloproctectomie totale avec AIA et pre´sentant une pochite re´cidivant fre´quemment. Chez ces malades, pour lesquels il avait e´te´ rapporte´ ante´rieurement une diminution des concentrations de lactobacilles et de bifidobacte´ries par rapport a` la normale [40], la prise quotidienne de VSL#3 permettait de traiter la pochite chez 85 % d’entre eux compare´s a` aucun dans le groupe placebo [41]. Ces re´sultats ont e´te´ confirme´s plus re´cemment par une e´tude multicentrique [42]. Enfin, Gionchetti et al. ont rapporte´ que le VSL#3 diminuait la fre´quence des pochites en pre´vention primaire chez des malades venant d’avoir une coloproctectomie totale avec AIA : 10 % des malades traite´s avaient pre´sente´ un premier e´pisode de pochite durant

les 12 mois suivant l’intervention chirurgicale versus 20 % de ceux prenant le placebo (p < 0,05) [43]. Probiotiques et ente´rocolite ulce´rone´crosante du nourrisson L’ente´rocolite ulce´rone´crosante (ECUN) est une urgence digestive grave survenant chez le nouveau-ne´ de tre`s petit poids ou chez le pre´mature´. Sa mortalite´ atteint 20 a` 40 % et sa morbidite´ est importante, avec notamment des se´quelles digestives et/ou neurologiques [44]. Dans une me´ta-analyse re´cente, e´tudiant les donne´es de sept essais randomise´s controˆle´s (n = 1 393 nouveau-ne´s), le risque d’apparition d’une ECUN e´tait significativement plus bas chez les nouveau-ne´s recevant des probiotiques compare´s a` un groupe te´moin (risque relatif [RR] : 0,36 ; IC 95 % : 0,20-0,75), de meˆme que le risque de mortalite´ lorsqu’une ECUN survenait (RR : 0,47 ; IC 95 % : 0,30-0,73) [45]. Les e´tudes e´tant re´alise´es avec des probiotiques diffe´rents (Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve, etc.), des questions restent donc a` re´soudre concernant le (ou les) probiotique(s) a` privile´gier, la posologie et la dure´e d’administration optimales, ainsi que la se´curite´ a` long terme. Probiotiques et infection par Helicobacter pylori Les effets potentiels des probiotiques au niveau de l’appareil digestif ne se limitent pas aux maladies intestinales. Des travaux de plus en plus nombreux sugge`rent un inte´reˆt pour les probiotiques dans le traitement de l’infection a` H. pylori [46]. L’infection prolonge´e a` H. pylori entraıˆne une gastrite chronique et repre´sente la principale cause de la maladie ulce´reuse (gastrique et duode´nale) [47]. Elle constitue aussi un ` coˆte´ du facteur de risque du cancer gastrique [48]. A traitement habituel de l’infection a` H. pylori [49], infection tre`s largement re´pandue, en particulier dans les pays a` niveau d’hygie`ne bas, certains probiotiques (essentiellement des souches de lactobacilles) pourraient augmenter le taux d’e´radication d’H. pylori en combinaison avec le traitement antibiotique spe´cifique, diminuer les effets secondaires des antibiotiques prescrits en traitement d’e´radication (et ainsi en augmenter l’observance), et diminuer l’intensite´ de la gastrite a` H. pylori [46]. Les probiotiques seuls ne sont cependant pas capables d’e´radiquer H. pylori [46].

Probiotiques et immunite´ De fac¸on ge´ne´rale, tre`s peu de donne´es sont disponibles concernant les effets des probiotiques sur l’activite´ du syste`me immunitaire in vivo chez l’Homme. La plupart des travaux sont expe´rimentaux, in vitro ou in vivo chez l’animal, et sugge`rent que certains probiotiques ont la capacite´ d’augmenter ou de moduler la re´ponse

231 inflammatoire et immunitaire [50]. En clinique humaine, quelques e´tudes sugge`rent que les probiotiques pourraient avoir une place dans la pre´vention et/ou le traitement de l’allergie [5].

Probiotiques et maladies me´ taboliques Peu de travaux ont e´te´ consacre´s a` l’inte´reˆt e´ventuel des probiotiques en pre´vention ou dans la prise en charge the´rapeutique du diabe`te, des hyperlipe´mies ou de l’obe´site´. Diabe`te Quelques e´tudes expe´rimentales dans des mode`les animaux de diabe`te de type 1 ont montre´ une moindre incidence de diabe`te lorsque les animaux recevaient des probiotiques. Ces travaux ont surtout e´te´ publie´s par Matsuzaki et al. qui ont observe´ que chez des souris NOD (non-obese diabetic mice) [51] ou dans un mode`le de diabe`te induit chez la souris par l’alloxane [52], L. casei diminuait significativement la destruction des cellules beˆtas pancre´atiques et l’incidence du diabe`te. Les meˆmes effets e´taient rapporte´s avec le me´lange de probiotiques VSL#3 [53]. La tole´rance au glucose e´tait e´galement ame´liore´e dans un mode`le de diabe`te de type 1 induit chez le rat par la streptozotocine [54]. Cela e´tait e´galement le cas dans deux e´tudes expe´rimentales utilisant des mode`les de diabe`te de type 2 chez la souris [55] ou chez le rat [56]. Me´tabolisme lipidique L’effet de certains probiotiques sur le controˆle des lipides sanguins est encore plus hypothe´tique. Si un effet hypocholeste´role´miant a e´te´ sugge´re´ par des e´tudes des anne´es 1970 et 1980, celui-ci est actuellement beaucoup plus controverse´ [57-60]. En revanche, davantage de donne´es rapportent un effet potentiellement be´ne´fique de certains pre´biotiques, une piste certainement inte´ressante a` suivre [61].

Ces re´sultats sont pour l’instant de´cevants ; il faut ne´anmoins conside´rer que les bases scientifiques sur lesquels ils reposaient e´taient assez re´duites. Avec les travaux re´cents de l’e´quipe de Gordon et al. [68-70] sugge´rant que la flore intestinale est capable d’influencer l’activite´ me´tabolique de l’hoˆte, s’ouvre un nouveau champ d’investigation dans ce domaine. Une meilleure compre´hension de l’impact de la composition de la flore ou de son activite´ sur la physiopathologie et/ou l’e´volution de maladies comme l’obe´site´ pourrait conduire a` conside´rer diffe´remment l’inte´reˆt e´ventuel des probiotiques dans ces situations cliniques. Avec toutes les re´serves concernant l’importance re´elle des interactions entre me´tabolisme de la flore et me´tabolisme de l’hoˆte, on peut ainsi imaginer qu’en modifiant la composition de la flore intestinale de manie`re ade´quate, il serait possible de moduler l’activite´ me´tabolique de l’hoˆte a` des fins ` l’extreˆme, si de futurs travaux devaient the´rapeutiques. A attribuer a` la flore intestinale un roˆle majeur dans la physiopathologie de certaines maladies me´taboliques, la question pourrait eˆtre pose´e, avec toutes les pre´cautions ne´cessaires, de l’utilisation pre´ventive des probiotiques a` la naissance dans le but d’influencer de`s sa constitution la composition de la flore intestinale, en particulier dans certaines familles a` risque.

Conclusion L’ame´lioration de la compre´hension des multiples roˆles de la flore intestinale a donne´ lieu a` de nombreuses e´tudes expe´rimentales et cliniques visant a` e´valuer l’effet the´rapeutique potentiel de certains probiotiques. Si certaines indications ont pu eˆtre retenues en gastroente´rologie, l’inte´reˆt des probiotiques reste tre`s controverse´ dans d’autres domaines, en particulier dans les maladies du me´tabolisme. Les donne´es re´centes relatives aux proprie´te´s me´taboliques de la flore et a` ses relations avec le me´tabolisme de l’hoˆte laissent cependant envisager des de´veloppements au cours des anne´es a` venir.

Re´fe´rences Controˆle ponde´ral Les rares e´tudes disponibles chez l’animal concernant l’effet des probiotiques sur l’obe´site´ sont, elles aussi, contradictoires. Si Lee et al. [62] rapportent un effet be´ne´fique de L. rhamnosus PL60, d’autres e´tudes chez l’animal utilisant un probiotique ou une association pre´biotique-probiotique sont ne´gatives [63-65]. Ste´atohe´patite non alcoolique On peut enfin signaler deux e´tudes pilotes non randomise´es re´alise´es par la meˆme e´quipe qui sugge`rent une ame´lioration clinique dans la ste´atohe´patite non alcoolique lorsque les malades sont traite´s par diffe´rents me´langes de probiotiques [66,67].

1. Savage DC (1977) Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Annu Rev Microbiol 31: 107-33 2. Campeotto F, Waligora-Dupriet AJ, Doucet-Populaire F, et al. (2007) Mise en place de la flore intestinale du nouveau-ne´. Gastroenterol Clin Biol 31: 533-42 3. O’Hara AM, Shanahan F (2007) Gut microbiota: mining for therapeutic potential. Clin Gastroenterol Hepatol 5: 274-84 4. Clavel T, Haller D (2007) Molecular interactions between bacteria, the epithelium, and the mucosal immune system in the gastrointestinal tract: implications for chronic inflammation. Curr Issues Intest Microbiol 8: 25-43 5. Ouwehand AC (2007) Antiallergic effects of probiotics. J Nutr 137(suppl 2): S794-7 6. Ba¨ckhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, et al. (2005) Hostbacterial mutualism in the human intestine. Science 307: 1915-20

232 7. Roberfroid M (2007) Prebiotics: the concept revisited. J Nutr 137(suppl 2): S830-7 8. Rastall RA, Maitin V (2002) Prebiotics and synbiotics: towards the next generation. Curr Opin Biotechnol 13: 490-6 9. Dann SM, Eckmann L (2007) Innate immune defenses in the intestinal tract. Curr Opin Gastroenterol 23: 115-20 10. Wehkamp J, Schauber J, Stange EF (2007) Defensins and cathelicidins in gastrointestinal infections. Curr Opin Gastroenterol 23: 32-8 11. Flourie´ B, Nancey S (2007) Proprie´te´s fonctionnelles des probiotiques. Cah Nutr Diet 42(3 Hors-se´rie 2): 2S38-44 12. Fioramonti J, Theodorou V, Bueno L, et al. (2003) Probiotics: what are they? What are their effects on gut physiology? Best Pract Res Clin Gastroenterol 17: 711-24 13. Blum S, Haller D, Pfeifer A, Schiffrin EJ (2002) Probiotics and immune response. Clin Rev Allergy Immunol 22: 287-309 14. Pelletier JF, Faurie JM, Franc¸ois A, Tessier P (2007) Lait fermente´ : la technologie au service du gouˆt. Cah Nutr Diet 42(3 Hors-se´rie 2): 2S15-20 15. FAO/WHO (2001) Report on Joint FAO-WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria. ftp://ftp.fao.org/es/esn/ food/probio_report_en.pdf 16. FAO/WHO (2002) Report of a Joint FAO-WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. ftp://ftp.fao.org/es/esn/food/wgreport2.pdf 17. Montalto M, Curigliano V, Santoro L, et al. (2006) Management and treatment of lactose malabsorption. World J Gastroenterol 12: 187-191 18. de Vrese M, Marteau PR (2007) Probiotics and prebiotics : effects on diarrhoea. J Nutr 137(suppl 2): S803-11 19. Teitelbaum JE (2005) Probiotics and the treatment of infectious diarrhoea. Pediatr Infect Dis J 24: 267-8 20. Sartor B (2005) Probiotic therapy of intestinal inflammation and infection. Curr Opin Gastroenterol 21: 44-50 21. Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G (2004) Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev CD003048 22. Oberhelman RA, Gilman RH, Sheen P, et al. (1999) A placebo-controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrhoea in undernourished Peruvian children. J Pediatr 134: 15-20 23. Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER, et al. (2000) Multicentric study of the effect of milk fermented by Lactobacillus casei on the incidence of diarrhoea. Int J Clin Pract 54: 568-71 24. Hatakka K, Savilahti E, Ponka A, et al. (2001) Effect of long-term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ 322: 1327 25. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. (2005) Effect of a probiotic infant formula on infections in childcare centres: comparison of two probiotic agents. Pediatrics 115: 5-9 26. Johnston BC, Supina AL, Ospina M, Vohra S (2007) Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev CD004827 27. Surawicz CM (2003) Probiotics, antibiotics-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in humans. Best Pract Res Clin Gastroenterol 17: 775-83 28. Barnich N, Darfeuille-Michaud A (2007) Adherent invasive Escherichia coli and Crohn’s disease. Curr Opin Gastroenterol 23: 16-20 29. Sartor RB (2006) Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 390-407

30. Seksik P, Dray X, Sokol H, Marteau P (2007) Is there any place for alimentary probiotics, prebiotics, or synbiotics, for patients with inflammatory bowel disease? Mol Nutr Food Res (in press) 31. Guslandi M, Mezzi G, Sorghi M, Testoni PA (2000) Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn’s disease. Dig Dis Sci 45: 1462-4 32. Bousvaros A, Guandalini S, Baldassano RN, et al. (2005) A randomized, double blind trial of Lactobacillus GG versus placebo in addition to standard maintenance therapy for children with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 11: 833-9 33. Prantera C, Scribano ML, Falasco G, et al. (2002) Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after preventive resection for Crohn’s disease: a randomised controlled trial with Lactobacillus GG. Gut 51: 405-9 34. Marteau P, Lemann M, Seksik P, et al. (2005) Ineffectiveness of Lactobacillus Johnsonii LA1 for prophylaxis of postoperative recurrence in Crohn’s disease: a randomised, double blind, placebo-controlled GETAID trial. Gut 55: 842-7 35. Van Gossum A, Dewit O, Louis E, et al. (2007) Multicenter randomized-controlled trial of probiotics (L. Johnsonii, LA1) on early endoscopic recurrence of Crohn’s disease after ileo-caecal resection. Inflamm Bowel Dis 13: 135-42 36. Rolfe VE, Fortun PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F (2006) Probiotics for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev CD004826 37. Kruis W, Schutz E, Fric P, et al. (1997) Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 11: 853-8 38. Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM, et al. (1999) Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet 354: 635-9 39. Kruis W, Fric P, Stolte M, and the Mutaflor Study Group. Maintenance of remission in ulcerative colitis is equally effective with Escherichia coli Nissle 1917 and with standard mesalamine. Gastroenterology 120(suppl. 5): A127 (abstract) 40. Ruseler-van Embden JG, Schouten WR, van Liesbout LM (1994) Pouchitis: result of microbial imbalance? Gut 35: 658-64 41. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. (2000) Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 119: 305-9 42. Mimura T, Rizzello F, Helwig U, et al. (2004) Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut 53: 108-14 43. Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U, et al. (2003) Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 124: 1202-9 44. Lin PW, Stoll BJ (2006) Necrotising enterocolitis. Lancet 368: 1271-83 45. Deshpande G, Rao S, Patole S (2007) Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birth weight: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet 369: 1614-20 46. Lesbros-Pantoflickova D, Corthe´sy-Theulaz I, Blum AL (2007) Helicobacter pylori and probiotics. J Nutr 137(suppl 2): S812-8 47. Lai LH, Sung JJ (2007) Helicobacter pylori and benign upper digestive disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 21: 261-79

233 48. Lochhead P, El-Omar EM (2007) Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 21: 281-97 49. Delchier JC (2006) Quelles recommandations pour le management de l’infection a` Helicobacter pylori apre`s la troisie`me confe´rence de consensus europe´enne (Maastricht 3) ? Gastroenterol Clin Biol 30: 1361-4 50. Matsuzaki T, Takagi A, Ikemura H, et al. (2007) Intestinal microflora: probiotics and autoimmunity. J Nutr 137(suppl 2): S798-802 51. Matsuzaki T, Nagata Y, Kado S, et al. (1997) Prevention of unset in an insulin-dependent diabetes mellitus model, NOD mice, by oral feeding of Lactobacillus casei. APMIS 105: 643-9 52. Matsuzaki T, Nagata Y, Kado S, et al. (1997) Effect of oral administration of Lactobacillus casei on alloxan-induced diabetes in mice. APMIS 105: 637-42 53. Calcinaro F, Dionisi S, Marinaro M, et al. (2005) Oral probiotic administration induces interleukin-10 production and prevents spontaneous autoimmune diabetes in the non-obese diabetic mouse. Diabetologia 48: 1565-75 54. Tabuchi M, Ozaki M, Tamura A, et al. (2003) Antidiabetic effects of Lactobacillus GG in streptozotocin-induced diabetes in rats. Biosci Biotechnol Biochem 67: 1421-4 55. Matsuzaki T, Yamazaki R, Hashimoto S, Yokokura T (1997) Antidiabetic effect of an oral administration of Lactobacillus casei in an non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) model using KK-Ay mice. Endocrin J 44: 357-65 56. Yadav H, Jain S, Sinha PR (2007) Antidiabetic effect of probiotic dahi containing Lactobocillus acidophilus and Lactobacillus casei in high fructose fed rats. Nutrition 23: 362-8 57. Roberfroid MB (2000) Prebiotics and probiotics: are they functional foods? Am J Clin Nutr 71(suppl): S1682-7 58. Xiao JZ, Kondo S, Takahashi N, et al. (2003) Effects of milk products fermented by Bifidobacterium longum on blood lipids in rats and adult healthy male volunteers. J Dairy Sci 86: 2452-61 59. Greany KA, Nettleton JA, Wangen KE, et al. (2004) Probiotic consumption does not enhance the cholesterol-

60.

61.

62.

63. 64.

65.

66. 67. 68. 69. 70.

lowering effect of soy in postmenopausal women. J Nutr 134: 3277-83 Simons LA, Amansec SG, Conway P (2006) Effect of Lactobacillus fermentum on serum lipids in subjects with elevated serum cholesterol. Nutr Metab Cardiovasc Dis 16: 531-5 Fava F, Lovegrove JA, Gitau R, et al. (2006) The gut microbiota and lipid metabolism: implications for human, health and coronary heart disease. Curr Med Chem 13: 3004-21 Lee HY, Park JH, Seok SH, et al. (2006) Human originated bacteria, Lactobacillus rhamnosus PL60, produce conjugated linoleic acid and show anti-obesity effects in dietinduced obese mice. Biochim Biophys Acta 1761: 736-44 Manzoni MSJ, Rossi EA, Carlos IZ, et al. (2005) Fermented soy product supplemented with isoflavones affected fat depots in juvenile rats. Nutrition 21: 1018-24 Ali AA, Velasquez MT, Hansen CT, et al. (2005) Modulation of carbohydrate metabolism and peptide hormones by soybean isoflavones and probiotics in obesity and diabetes. J Nutr Biochem 16: 693-9 Ali AA, Velasquez MT, Hansen CT, et al. (2004) Effects of soybean isoflavones, probiotics, and their interactions on lipid metabolism and endocrine system in an animal model of obesity and diabetes. J Nutr Biochem 15: 583-90 Loguercio C, De Simone T, Federico A, et al. (2002) Gutliver axis: a new point of attack to treat liver damage? Am J Gastroenterol 97: 7-9 Loguercio C, Federico A, Tuccillo C, et al. (2005) Beneficial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases. J Clin Gastroenterol 39: 540-3 Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al. (2006) An obesity-associated gut microbiome with increase capacity for energy harvest. Nature 444: 1027-31 Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI (2006) Human gut microbes associated with obesity. Nature 444: 1022-3 Ba¨khed F, Manchester JK, Semenkovich CF, Gordon JI (2007) Mechanisms underlying the resistance to dietinduced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci USA 104: 979-84