PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2010; 12 (3): 183-202 1590-9158/10/0003-0183/$49.95/0

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‘‘Lost in Translation’’ Come riflettere le differenze tra paesi nell’analisi di dati multinazionali di costo-efficacia* Andrea Manca1 e Andrew R. Willan2,3 1 Centre for Health Economics, University of York, York, England 2 Population Health Sciences, Sick Kids Research Institute, Toronto, Ontario, Canada 3 Department of Public Health Sciences, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Abstract

Cost-effectiveness analysis has gained status over the last 15 years as an important tool for assisting resource allocation decisions in a budget-limited environment such as healthcare. Randomised (multicentre) multinational controlled trials are often the main vehicle for collecting primary patient-level information on resource use, cost and clinical effectiveness associated with alternative treatment strategies. However, trial-wide cost effectiveness results may not be directly applicable to any one of the countries that participate in a multinational trial, requiring some form of additional modelling to customise the results to the country of interest. This article proposes an algorithm to assist with the choice of the appropriate analytical strategy when facing the task of adapting the study results from one country to another. The algorithm considers different scenarios characterised by: (a) whether the country of interest participated in the trial; and (b) whether individual patient-level data (IPD) from the trial are available. The analytical options available range from the use of regression-based techniques to the application of decision-analytic models. Decision models are typically used when the evidence base is available exclusively in summary format whereas regression-based methods are used mainly when the country of interest actively recruited patients into the trial and there is access to IPD (or at least country-specific summary data). Whichever method is used to reflect between-country variability in costeffectiveness data, it is important to be transparent regarding the assumptions made in the analysis and (where possible) assess their impact on the study results.

L’analisi costo-efficacia (cost-effectiveness analysis, CEA) si e` imposta negli ultimi 15 anni come un importante strumento in grado di aiutare le decisioni relative all’allocazione delle risorse in un settore caratterizzato da limitazioni di budget quale quello dell’assistenza sanitaria. Molti

decision-makers in vari paesi hanno inziato a richiedere evidenza circa la costo-efficacia degli interventi in sanita`.[1-6] Nel caso delle tecnologie emergenti, per le quali la base dell’evidenza e` ancora scarsa, i trials multinazionali e multicentrici sono spesso il veicolo principale per la

* Traduzione dell’articolo ‘‘Lost in Translation’’. Accounting for Between Country Differences in the Analysis of Multinational Cost-Effectiveness Data. Pharmacoeconomics 2006; 24 (11): 1101-1119.

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raccolta di dati primari (a livello di paziente) circa l’utilizzo delle risorse, i costi e l’efficacia clinica associati alle varie strategie di trattamento. Il disegno multicentrico di questi trials in questo senso offre un vantaggio in termini d’efficienza, in quanto consente di raggiungere piu` rapidamente la mostra campionaria necessaria, facilitando (data la sua natura multicentrica) la possibilita` di ottenere il rimborso della tecnologia in distinte ‘‘giurisdizioni’’. In questo senso, si ritiene che gli studi clinici internazionali, arruolando pazienti provenienti da paesi (e ambiti) diversi,[7,8] offrano il vantaggio di generare evidenza maggiormente ‘‘generalizzabile’’ a distinte realta` locali rispetto a quelle prodotte dai trials condotti in un singolo centro. Alcuni autori hanno invece argomentato che – in realta` – i risultati di costo-efficacia di un trial multinazionale non siano affatto direttamente applicabili a ogni singolo paese che ha preso parte allo studio clinico,[9] ma che richiedano quasi sempre una qualche forma di modellizzazione aggiuntiva per adattare i risultati dello studio a un contesto1 specifico[10] Le ragioni sono molteplici. I decision makers sono intrinsecamente interessati piu` ai risultati direttamente rilevanti alla loro giurisdizione, piuttosto che a risultati che riflettano un insieme (possibilmente eterogeneo) di paesi e/o pratiche cliniche. Secondo, e` possibile che il paese di interesse non abbia preso parte allo studio clinico. Terzo, anche se il paese di interesse ha preso parte allo studio originale, la presenza di fattori specifici a ciascun paese che ha preso parte allo studio e che sono in grado potenzialmente di influenzare la variabilita` geografica dei risultati dello studio (efficacia, costo e qualita` di vita) mettono in serio dubbio che i risultati globali del trial possano fornire le informazioni necessarie per decidere sulla rimborsabilita` a livello di quel paese. Bernie O’Brien[11] e` stato tra i primi a sollevare il problema della generalizzabilita` dei dati (di costoefficacia) raccolti in un paese per prendere decisioni informate sulla rimborsabilita` in un altro. Il suo fondamentale articolo ha suggerito che differenze

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tra paesi nei seguenti parametri potrebbero rappresentare minacce potenziali: (i) caratteristiche demografiche ed epidemiologia della malattia; (ii) la pratica e le convenzioni cliniche; (iii) incentivi e regolamentazione per i fornitori di servizi sanitari; (iv) livelli di prezzo relativi; (v) preferenze (intese come misure dell’utilita` associata a specifici stati di salute, come per esempio le tariffe EQ-5D); e (vi) costo-opportunita` delle risorse. Gli economisti sanitari hanno da allora affrontato questi problemi in molti modi differenti e, man mano che la metodologia diviene piu` raffinata, vengono proposti nuovi approcci alternativi. Reed et al.,[12] Sculpher et al.[7] e Goeree et al.[8] hanno recentemente pubblicato tre ampie revisioni della ricerca teorica e applicata nell’area della generalizzabilita` degli studi CEA e il lettore interessato e` invitato a riferirsi a questi lavori per maggiori dettagli. Il presente articolo discute i recenti sviluppi metodologici nell’analisi dei dati di costo-efficacia raccolti contestualmente a trials randomizzati e controllati (randomised controlled trials, RCT), multicentrici e multinazionali. Lo scopo e` produrre raccomandazioni riguardanti i metodi che, attualmente, possono essere considerati la ‘‘buona pratica’’ quando ci si accinge a esplorare la generalizzabilita` geografica dei dati di costo-efficacia. L’algoritmo che proponiamo puo` aiutare a scegliere la strategia analitica appropriata quando si affronta il compito di adattare i risultati da un paese a un altro. L’algoritmo considera differenti scenari, caratterizzati dalla partecipazione o meno del paese di interesse al trial e dall’accesso o meno ai dati a livello del singolo paziente (individual patient-level data, IPD) provenienti dal trial. Alla luce dei temi trattati da altri lavori pubblicati in PharmacoEconomics,[13-21] questo articolo si focalizza specificamente sui metodi e dedica soltanto una breve discussione al contesto politico della ricerca. Per una discussione piu` dettagliata di questo argomento, il lettore e` invitato a fare riferimento al lavoro di Sculpher e Drummond,[22] anch’esso pubblicato in questo numero speciale di PharmacoEconomics.

1 Il problema e` la discrepanza tra la fonte dei dati e l’ubicazione del decisore. Pertanto, potrebbe essere sostenuto che dovremmo riferirci alla ‘‘giurisdizione di interesse’’, ove il termine ‘‘giurisdizione’’ comprende sia i decisori all’interno del paese (es. regioni, unita` sanitarie locali) sia quelli a livello nazionale. ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

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‘‘Lost in Translation’’

La struttura del presente lavoro e` la seguente: la sezione 1 esamina le ragioni dietro la ncecessita` di valutare la generalizzabilita` dei dati (e risultati) di costo-efficacia da un paese a un altro, riassumendo la percezione attuale di quali dati possano essere trasferiti direttamente da un paese a un altro e quali invece debbano essere specifici di quel dato paese. La sezione 2 presenta la metodologia impiegata per produrre stime di costo-efficacia specifiche a un dato paese distinguendo quattro scenari principali, caratterizzati dalla partecipazione o meno del paese allo studio e dalla disponibilita` o meno di dati IPD forniti dal trial. Successivamente sono prese in considerazione le implicazioni per il disegno, la raccolta dati, l’analisi e la presentazione dei risultati dello studio. La sezione finale discute le linee future delle politiche di ricerca e della ricerca applicata relative a quest’area. 1. Variazione internazionale dei risultati di costo-efficacia La globalizzazione della ricerca clinica per i dispositivi medici e i prodotti farmaceutici in molte aree patologiche (es. cardiovasculopatie, oncologia, disturbi respiratori), abbinata alla necessita` dell’industria di ottenere l’approvazione delle autorita` regolatorie in differenti giurisdizioni, fa sı` che i trials multinazionali siano spesso lo strumento preferito per la raccolta di dati primari (uso delle risorse, dati clinici e di qualita` della vita). Alle aree geografiche tradizionalmente scelte come base per l’arruolamento dei pazienti (Nord America, Europa Occidentale e Asia), si sono ora aggiunte regioni quali l’America Latina e l’Europa Orientale. Le ragioni di questa tendenza sono essenzialmente legate alla necessita` di arruolare campioni di studio ancora piu` ampi, all’espansione del mercato dei prodotti farmaceutici (e dei dispositivi) in queste aree geografiche e alle normative regolatorie meno rigorose in vigore in alcuni paesi. Mentre aumenta la possibilita` di condurre studi di ampie dimensioni, la globalizzazione della ricerca clinica pone diverse sfide, in termini di disegno, gestione, analisi statistica e interpretazione dei risultati degli studi.[23] Riconoscendo queste sfide, l’International Committee on Harmonisation ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

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(IHC) ha sviluppato una serie di linee guida[24-28] con l’obiettivo di facilitare la conduzione degli studi clinici internazionali, alla luce del fatto che le evidenze derivate da questi studi saranno usate per soddisfare i requisiti regolatori di giurisdizioni differenti.[23] Una delle conseguenze della globalizzazione della ricerca clinica e` che gli addetti ai lavori sono ora piu` consapevoli dell’esistenza di variazioni a livello geografico nell’ambio dei trials multinazionali con riguardo all’uso delle risorse e ai risultati clinici.[29,30] La variabilita` tra paesi nell’efficacia clinica,[31] nell’uso delle risorse e nei risultati di qualita` della vita,[32] anche dopo correzione per le caratteristiche di base dei pazienti, e` un fenomeno ben noto negli RCT, per esempio in quelli che valutano la gestione dei pazienti dopo l’infarto del miocardio. Risultati simili sono stati osservati negli studi sulla gestione dei pazienti dopo un ictus,[33,34] e sul trattamento della sindrome coronarica acuta (SCA). In quest’ultima area clinica, gli RCT hanno rilevato importanti differenze, sia tra paesi[35,36] che al loro interno,[37] nell’uso delle risorse, nelle strategie terapeutiche e nella mortalita` a breve termine. La stessa tendenza e` stata osservata in molte altre aree cliniche,[31,32,38-41] in particolare per quel che riguarda le variazioni nella durata media della degenza quando popolazioni simili ricevono un identico trattamento in vari paesi simultaneamente. I fattori che potrebbero influenzare la generalizzabilita` dei risultati degli studi CEA sono vari. Sculpher et al.[7] hanno rivisto la letteratura alla ricerca di questi fattori e hanno reperito 36 lavori dedicati alle fonti potenziali di variabilita` tra localizzazioni. 1.1 Fattori legati ai pazienti

Le caratteristiche dei pazienti possono contribuire a generare variazioni del rapporto di costoefficacia osservato tra paesi (centri) se tali caratteristiche (cliniche e sociodemografiche) non sono distribuite in modo omogeneo tra i paesi che hanno preso parte allo studio clinico. Cio` puo` essere spiegato in parte in termini di differenze demografiche.[42-48] Anche la variabilita` geografica nell’epidemiologia della malattia puo` tradursi in PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2010; 12 (3)

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un diverso ‘‘mix’’ dei casi tra paesi e regioni, con un ovvio impatto sulla costo-efficacia di un dato trattamento in uno specifico luogo.[45,47,49] 1.2 Fattori legati alla cultura clinica in ciascun paese

La professione medica puo` avere chiaramente un grosso impatto sull’efficacia, il costo e la costo-efficacia degli interventi. Questo ‘‘effetto del contesto clinico’’ e` particolarmente importante negli interventi non farmacologici (es. chirurgia), ma anche i trials farmacologici possono mostrare differenze tra le condotte dei medici in diversi paesi; per esempio, nei trattamenti di fondo somministrati ai pazienti in aggiunta al trattamento oggetto dello studio o nella gestione degli eventi avversi. L’effetto del contesto clinico e` tipicamente di difficile quantificazione nelle valutazioni cliniche[50-52] o economiche.[53,54] In parte, le differenze nei comportamenti dello staff clinico possono essere dovute al fatto che i sistemi sanitari differiscono anche in termini di incentivi offerti allo staff medico.[11,45,47,55-57] 1.3 Fattori legati ai sistemi sanitari

Possono esistere numerose differenze tra paesi e centri[45,47,49,56,58-65] (oltre a quelle legate a differenze nelle caratteristiche dei pazienti e dei medici) rispetto al livello delle modalita` di erogazione dell’assistenza sanitaria. Differenze tra paesi nei costi relativi possono essere influenzate dalla tecnologia impiegata nella produzione delle prestazioni sanitarie, dal livello di sostituzione tra lavoro e capitale e dalle tipologie e costi delle risorse utilizzate per produrre le prestazioni sanitarie.[66] Questa variazione all’interno di un paese probabilmente e` particolarmente pronunciata nei paesi vasti ed economicamente eterogenei. Anche la pratica clinica e le convenzioni notoriamente differiscono ampiamente tra paesi e al loro interno.[42,45,46,56,59,62,64,67,68] 1.4 Fattori socioeconomici piu` generali

Altri fattori che possono avere un impatto sulla generalizzabilita` da paese a paese dei risultati CEA sono legati a variazioni geografiche ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

in termini di fattori socioeconomici di tipo piu` generale. La disponibilita` (e capacita`) di una regione/paese di dedicare risorse all’assistenza sanitaria e` uno di questi fattori. Un altro piu` ampio fattore discusso da Bernie O’Brien[11] e` legato alla variazione nelle preferenze nell’area della salute tra popolazioni, quali quelle riflesse nelle utilita` degli stati di salute utilizzate per calcolare i QALY. 2. E` possibile rendere le stime di ` specifiche al costo-efficacia piu paese d’interesse? Alla luce degli argomenti sviluppati nella sezione 1 e in considerazione del tempo e degli sforzi richiesti per completare una CEA basata su uno studio multinazionale, sembra ragionevole – sia dal punto di vista dell’industria che da quello dei governi nazionali/regionali – sostenere l’uso di metodi che facilitino la trasferibilita` da un paese all’altro dei dati di costo-efficacia. La necessita` di adattare i risultati di uno studio economico a una specifica giurisdizione non e` puramente accademica, ma origina dal bisogno dei decisori di disporre di informazioni specifiche per il loro contesto. Cio` solleva due questioni metodologiche di grande significato: 1. Che metodi esistono per rendere le stime di costo-efficacia piu` specifiche al paese di interesse? 2. Come possiamo tenere conto dei fattori che possono influenzare la generalizzabilita` tra paesi dei risultati di costo-efficacia? In generale, le opzioni analitiche disponibili vanno dall’uso di tecniche di regressione all’applicazione di modelli decisionali analitici, e fanno gia` parte dell’armamentario dell’economista sanitario che si occupa di CEA. I modelli decisionali sono tipicamente utilizzati quando la base di evidenze fornita dal/i trial(s) e` disponibile soltanto in forma riassuntiva.[22] Tuttavia, vi sono esempi di come IPD ottenuti da un singolo trial multinazionale siano stati utilizzati – in combinazione con IPD non prodotti dal trial – per stimare i parametri di un modello decisionale con l’obiettivo di generare stime di costo-efficacia per un paese diverso da quello in cui il trial era stato condotto. Al contrario, si ricorre ai metodi di regressione quando il paese di interesse ha PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2010; 12 (3)

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reclutato attivamente i pazienti nel trial e l’analista ha accesso agli IPD dello studio (o almeno a dati riassuntivi per ciascun paese che ha partecipato allo studio). Quello che emerge, quindi, e` che la risposta agli interrogativi sopra formulati dipende dalla partecipazione o meno del paese di interesse al trial e dalla disponibilita` degli IPD del trial. Per strutturare la discussione in modo logico, viene qui proposto un algoritmo (figura 1) sviluppato per aiutare nel momento in cui si debba decidere quale strategia analitica adottare per generare stime di costo-efficacia paese-specifiche. 2.1 Sono disponibili i dati a livello di singolo paziente (IPD) ma il paese di interesse non ha partecipato al trial

Consideriamo il caso in cui, nonostante siano disponibili gli IPD del trial multinazionale (multicentrico), il paese di interesse non vi abbia partecipato. I decisori del paese di interesse saranno

interessati a sapere in che misura i risultati di questo trial si applicano al loro ambito specifico. In questo caso, sara` necessaria una qualche forma di modello decisionale per adattare i risultati dello studio da un paese a un altro. Questa situazione e` molto comune nella valutazione delle tecnologie sanitarie (health technology assessment, HTA) e in letteratura sono reperibili vari esempi (vedi i capitoli su questo argomento nelle review di Sculpher et al.[7] e Goeree et al.[8]). Come discusso nella sezione 1, e` possibile che non solo l’uso delle risorse e i costi varino a seconda della localizzazione, ma lo stesso avvenga per i dati clinici. Gli analisti hanno affrontato questo problema assumendo che i rischi basali per eventi clinici particolari siano specifici al paese di interesse (cioe` non sono geograficamente trasferibili), mentre gli effetti relativi dei trattamenti siano piu` generalizzabili.[69] In questo caso e` considerata buona pratica lo sviluppo di un ‘‘modello basato sugli eventi’’, costruito tenendo conto di aspetti ‘‘generalizzabili’’ della malattia o Il paese di interesse ha partecipato al trial? Sì

No

Sono accessibili dati del trial a livello del singolo paziente? Sì

Sono accessibili dati del trial a livello del singolo paziente? Sì

No

Accesso a dati riassuntivi paese-specifici? Sì Raccolti soltanto gli esiti clinici

Ottenere le stime di costo-efficacia paese-specifiche usando i metodi descritti nella sezione 2.1

Raccolti l’uso di risorse e gli esiti clinici

Ottenere le stime di costo-efficacia paese-specifiche usando i metodi descritti nella sezione 2.1

No

Ottenere le stime di costo-efficacia paese-specifiche usando i metodi descritti nella sezione 2.1

No

Eseguire una metaregressione con/senza un modello di confronto a trattamenti misti per stimare gli effetti del trattamento nel paese di interesse. Costruire un modello decisionale analitico completo per CEA

Eseguire una meta-regressione con/senza un modello di confronto a trattamenti misti per stimare gli effetti del trattamento nel paese di interesse. Costruire un modello decisionale analitico completo per CEA

Fig. 1. Algoritmo decisionale relativo a quale metodologia dovrebbe essere adottata per esplorare le differenze di costo-efficacia tra paesi. CEA = analisi di costo-efficacia.

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della prognosi dei pazienti usando gli IPD forniti dal trial per stimare le probabilita` che si verifichino gli eventi clinici di rilievo e che ci si attende abbiano un impatto sull’uso delle risorse e/o sulla QOL correlata alla salute. L’effetto relativo del trattamento a livello dell’intero trial, quale per esempio la riduzione del rischio relativo (RRR) dell’evento(i) di interesse osservata nel trial (es. riduzione relativa del rischio di morte, infarto miocardico, eventi avversi), viene quindi applicato al rischio di riferimento (al basale) – cioe` al tasso di eventi in assenza di trattamento – per il paese di interesse. Quest’ultima informazione puo` essere desunta da studi di follow-up a lungo termine di coorti di pazienti o (metodo piu` pratico) utilizzando le equazioni di rischio esistenti (tipo le equazioni di Framingham) e assumendo che i fattori di rischio (es. eta`, tabagismo) siano gli stessi nella popolazione del trial e in quella del paese di interesse.[70] Distribuzioni differenti di questi fattori di rischio nei diversi paesi si tradurrebbero dunque in differenze di rischio basale tra paesi. Dato che essenzialmente la costo-efficacia e` interessata alle differenze assolute (nei costi e negli effetti), il numero assoluto di eventi evitati – se questa e` la misura dell’esito clinico utilizzata – nel nuovo paese e` ottenuta semplicemente moltiplicando l’effetto del trattamento dell’intero trial per il tasso al basale di eventi nel paese di interesse. Un ben noto esempio di questa metodologia e` l’applicazione dei risultati di costo-efficacia del West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)[71] a Belgio,[70] Canada, Svezia e Sud Africa.[72] Il trial WOSCOPS[73] aveva concluso che il trattamento con pravastatina aveva ridotto significativamente il rischio di un primo attacco cardiaco e di morte in uomini di mezz’eta` ipercolesterolemici che avevano partecipato al trial. A causa del piu` elevato rischio basale di cardiovasculopatia (cardiovascular disease, CVD) nella popolazione maschile scozzese, tuttavia, gli autori desideravano rispondere a possibili perplessita` concernenti la generalizzabilita` dei risultati dello studio ad altri paesi con un rischio basale di eventi cardiovascolari molto piu` basso. Usando un sistema di equazioni dei rischi competitivi, Caro et al.[70] hanno combinato gli IPD del trial (cioe` la RRR degli eventi cardiovascolari) con IPD non del trial (cioe` i tassi al basale ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

Soggetto sano ipercolesterolemico

Morte No non-CVD

CVD

No

Sì Sì

Fatale

Morte

Non fatale Assegnare l’aspettativa di vita

Fig. 2. Rappresentazione semplificata della struttura del modello del West of Scotland Coronary Prevention (WOSCOP) per il Belgio (riprodotto da Caro et al.,[70] con autorizzazione). CVD = cardiovasculopatia.

degli eventi basati sulle equazioni di rischio e sulla distribuzione dei fattori di rischio in Belgio, i costi e la speranza di vita a livello locale) utilizzando un modello di analisi decisionale per stimare la costo-efficacia della pravastatina in Belgio. La figura 2 riporta in modo semplificato la struttura del loro modello. A ogni istante nel tempo, il modello ipotizzava che gli uomini ipercolesterolemici potessero essere in uno dei seguenti stati: (i) fossero vivi e liberi da eventi cardiovascolari (e quindi a rischio nel periodo successivo); (ii) fossero morti a causa di un evento non cardiovascolare; (iii) avessero presentato un evento cardiovascolare non fatale (nel qual caso si procedeva a stimare l’aspettativa di vita); o (iv) fossero morti in seguito a un evento cardiovascolare. Le stime parametriche tratte dalle equazioni di rischio che governano il verificarsi degli eventi sopra descritti in una popolazione non ricevente il trattamento attivo vennero ottenute applicando un’analisi di regressione utilizzando un modello con distribuzione esponenziale applicato agli IPD del trial WOSCOP, considerando una serie di fattori di rischio (es. eta`, ipertensione diastolica, tabagismo). Le stime parametriche ottenute con il modello di regressione esponenziale furono quindi applicate agli IPD relativi alla stessa serie di fattori di rischio ottenuti in uno studio epidemiologico belga, per predire le probabilita` di eventi cardiovascolari dei singoli pazienti (e quelle medie) nella coorte del modello.[70] Per ogni evento cardiovascolare considerato nel modello, furono stimati i costi diretti utilizzando un registro comprendente il 35% delle ospedalizzazioni in Belgio. AnalogaPharmacoEconomics – Italian Research Articles 2010; 12 (3)

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mente, per stimare il costo dei farmaci si fece ricorso a dati locali mentre, per estrapolare la sopravvivenza a lungo termine, furono impiegate tavole di mortalita` relative al Belgio. Si deve notare che questo approccio puo` essere utilizzato anche quando il paese di interesse ha partecipato al trial, ma gli IPD sono disponibili soltanto per l’esito clinico (cioe` quando non sono stati raccolti dati sull’uso delle risorse nel paese di interesse). Inoltre, quando il ricercatore e` interessato alla costo-efficacia dell’intervento in particolari sottogruppi di pazienti, l’analisi sopra descritta dovrebbe essere condotta separatamente per i differenti gruppi di rischio (in base ai risultati della regressione). 2.2 Gli IPD sono disponibili e il paese di interesse ha partecipato al trial

La classe dei modelli discussi nella sezione 2.1 si basa tipicamente sull’ipotesi (spesso non testata) che l’efficacia clinica relativa e` indipendente dal rischio basale di fondo della malattia e che, mentre quest’ultimo cattura una varieta` di fattori specifici al contesto paese (es. epidemiologia, pratica clinica), l’efficacia clinica relativa dell’intervento non differisce molto tra paesi.[45] Pertanto, l’utilizzo di dati clinici raccolti in paesi (centri) differenti per stimare l’effetto relativo di un trattamento sugli esiti clinici costituisce una pratica accettata.[74] Tuttavia, come riconosciuto da Caro et al.,[70,72] e` possibile che la variabilita` tra paesi nei fattori di rischio possa condurre a risultati di costo-efficacia differenti nelle diverse ubicazioni. E` sempre possibile che esistano differenze nella distribuzione dei fattori di rischio a livello di singolo paziente (es. eta`, stato di fumatore, pressione arteriosa) che, quando abbinate a possibili differenze nei fattori discussi nella sezione 1 legati al paese d’interesse (es. tipologia del sistema sanitario, percentuale del Pil nazionale speso per l’assistenza sanitaria), potrebbero limitare la generalizzabilita` dell’effetto relativo del trattamento osservato nel trial. Nonostante queste considerazioni, l’ipotesi relativa alla generalizzabilita` dell’effetto relativo del trattamento sull’esito clinico da un paese (o da un insieme di paesi) e` solo raramente messa sotto esame,[7] anche quando l’accesso agli IPD ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

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ottenuti dal trial multinazionale lo consentirebbe. In molti casi, si ricorre a un test di interazione paese-trattamento,[75] benche´ questo test sia tipicamente dotato di una potenza insufficiente.[23,76] In ‘‘assenza di evidenza’’ (che non significa ‘‘evidenza di assenza’’) circa l’eterogeneita` dell’effetto del trattamento tra paesi, i risultati di questo test vengono utilizzati come base per giustificare un’analisi dei dati (clinici e d’uso di risorse)[76] che ignora il paese di origine dell’informazione. Cio` implica che differenze non statisticamente significative tra paesi nell’effetto relativo del trattamento non dovrebbero costituire una remora per il responsabile delle decisioni di un dato paese, anche quando queste differenze sono di natura qualitativa (cioe` quando l’effetto del trattamento nei differenti paesi differisce non solo come entita` ma anche come direzione). Si puo` tuttavia obiettare che la presenza di differenze tra paesi nell’entita` e talvolta nella direzione dell’effetto relativo del trattamento e` una considerazione fondamentale che, quando abbinata a differenze internazionali nei fattori che hanno un impatto sull’uso delle risorse e sui costi, rende inaffidabile la stima di costo-efficacia per un particolare paese basata sull’effetto relativo del trattamento dell’intero trial, anche quando i fattori di rischio individuali (e la loro distribuzione) sono simili tra paesi. Uno dei primi tentativi di affrontare il problema dell’analisi statistica dei trials clinici multinazionali nell’ambito di un’analisi di costoefficacia e` quello di Willke et al.[77] Usando un sistema di equazioni di regressione correlate, gli autori propongono un nuovo approccio per esplorare la variabilita` tra paesi dei risultati CEA tenendo conto delle interazioni tra trattamento e paese, sia nell’efficacia sia nei costi. Willke et al.[77] presentano i risultati di costo-efficacia per i cinque paesi che hanno partecipato al trial, applicando differenti ipotesi riguardanti la generalizzabilita` dei dati raccolti. I loro risultati hanno messo in luce gli scarti tra le diverse stime ottenute con le differenti ipotesi circa la generalizzabilita` dei dati raccolti in uno studio multinazionale. Gli autori hanno confrontato:  il metodo standard, in cui si ipotizza che sia l’uso di risorse sia gli effetti siano completamente PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2010; 12 (3)

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generalizzabili tra paesi, producendo dunque una singola stima di costo-efficacia per l’intero trial;  un’analisi che, pur utilizzando il metodo standard, fu condotta per ciascun paese, applicando i prezzi specifici a ciascun paese e utilizzando l’efficacia globale del trial, che ha modificato pochissimo i risultati;  una strategia che mette in relazione l’efficacia globale del trial con i costi specifici del paese (con i pesi propri del paese), che ha generato scarti molto maggiori; e  un’analisi stratificata, che separa i dati al fine di condurre una serie di analisi di regressione per ogni paese indipendentemente dagli altri, e che ha avuto come risultato la piu` ampia variazione tra paesi rispetto al rapporto incrementale costo-efficacia. Il problema potenziale con questo approccio e` che si deve scegliere tra un tipo di strategia analitica che fornisce un unico risultato, che possiamo chiamare ‘‘aggregato’’ (tra paesi), versus una strategia che richiede un’analisi stratificata a livello paese. I limiti di un’analisi aggregata sono stati gia` discussi. D’altro canto, stratificare i dati a livello paese puo` risultare inapplicabile quando il paese di interesse ha reclutato nel trial un numero limitato di pazienti rispetto al resto dei paesi partecipanti.[12] Tuttavia, si puo` sostenere che i dati raccolti in un paese differente (su differenti pazienti) possono comunque condividere un certo grado di similitudine, il che conduce a pensare che potrebbero esserci dei vantaggi nello sfruttare l’informazione contenuta nei dati circa queste analogie. Un modo statisticamente efficiente per modellizzare tali analogie e` quello di riflettere la struttura gerarchica (o multilivello) dei dati multinazionali, insita nell’insieme formato dai pazienti reclutati in ciascun paese (e centri). Vari autori hanno esplorato l’uso di modelli gerarchici di regressione[78] per l’analisi di dati di costo-efficacia basati su trials multinazionali (e multicentrici).[79-84] Un semplice modello gerar-

chico per dati di costo (esiti sanitari) puo` essere descritto nel modo seguente. Sia Yij il costo osservato (esito sanitario) dell’individuo i nel paese j, e sia tij una variabile binaria che prende valore 0 (controllo) e 1 (intervento), dipendendo dal trattamento ricevuto dal paziente in questione. Il modello di regressione per i dati di costo-efficacia multinazionali puo` essere descritto come segue (equazione 1): Yij ¼ aj þ bj tij þ eij aj ¼ a þ vj bj ¼ b þ uj

ðEq: 1Þ

dove i coefficienti aj e bj sono rispettivamente il costo medio nel paese j nel braccio di controllo e la differenza di costo media tra i due bracci del trial sempre nel paese j, in modo che il costo medio nel gruppo di intervento nel paese j e` dato da (aj + bj). Il modello puo` essere riscritto come segue (equazione 2): Yij ¼ a þ btij þ vj þ uj tij þ eij

(Eq: 2Þ

dove gli ultimi tre termini rappresentano i componenti aleatori a livello paese (uj e vj) e a livello individuo (eij), che generalmente si assume seguano una distribuzione normale con media zero.[78] I termini a e b nell’equazione 2 sono gli effetti globali (fissi) che rappresentano le stime per l’intero trial, mentre uj e vj sono gli ‘‘effetti random’’, che rappresentano lo scostamento per lo specifico jmo paese dal costo medio globale nel gruppo di controllo (vj) e dal costo differenziale medio (uj).2 L’equazione 2 permette di separare la variabilita` globale osservata nei dati in due componenti: quella associata alla variazione a livello paziente (eij), e quella(e) associata(e) alla variazione a livello paese (uj e vj). Il parametro di interesse e` la differenza in costo (esiti sanitari) medio nel paese j tra i bracci di intervento e di controllo, dato da (b + uj). Con riferimento all’approccio stratificato, che richiede un termine di interazione trattamentopaese, l’equazione 2 assume che gli effetti random siano variabili ‘‘latenti’’ con una specifica

2 Si noti che si assume che vj e uj seguano una distribuzione normale bivariata per riflettere il fatto che il costo medio di ogni paese nel braccio di controllo e` correlato al costo medio differenziale nello stesso paese. Nell’analisi dei dati clinici, questa assunzione riflette il fatto che gli eventi al basale sono correlati agli effetti relativi del trattamento. ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

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distribuzione, che permettono di rappresentare i potenziali scostamenti che ciascun paese potrebbe avere rispetto alla media globale. Assumendo che gli effetti del paese siano effetti random, questi modelli permettono di ottenere stime specifiche per paese usando non soltanto i dati relativi al paese di interesse, ma anche quelli degli altri paesi che hanno partecipato al trial. In questo senso[85] si dice che le stime a livello paese ‘‘prendono in prestito forza’’ (borrow strength) l’una dall’altra. Willan et al.[79] hanno mostrato come questa classe di modelli possa essere utilizzata anche per analizzare dati di costo-efficacia disponibili in forma sintetica per ciascuno dei paesi che hanno preso parte allo studio clinico. Altri[80-84] hanno illustrato l’applicazione di modelli di regressione gerarchica per i dati di costo e costo-efficacia in presenza di IPD basati su trials. E` indiscusso che l’analisi basata sugli IPD forniti da trials multinazionali offra piu` flessibilita` rispetto all’analisi basata su dati sintetici a livello paese. Infatti, pur permettendo l’inclusione di un set di covariate a livello paese, l’analisi di dati sintetici non facilita l’inclusione di covariate a livello paziente, il che puo` portare in alcuni casi al problema della ‘‘fallacia ecologica’’.3 Il modello gerarchico con gli IPD, d’altra parte, offre la possibilita` di analizzare il set di dati completo, quindi la possibilita` di accogliere sia le covariate a livello paziente che quelle a livello paese. In questo senso, la modellizzazione gerarchica puo` essere particolarmente utile quando si cerca di spiegare la variabilita` tra paesi osservata nei risultati di CEA basate su studi multinazionali. Data la necessita` di produrre evidenze di costo-efficacia robuste per i processi decisionali in ciascuna giurisdizione, la potenziale eterogeneita` tra paesi nella costo-efficacia degli interventi puo` essere esplorata a fondo e tenuta in conto soltanto incorporando covariate a livello sia del paziente che del paese.

191

Manca et al.[82] hanno utilizzato modelli gerarchici multivariati per rianalizzare i dati economici prodotti da un ampio studio clinico multinazionale, l’ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival). Questo trial multinazionale ha arruolato 3164 pazienti in 19 paesi, confrontando il trattamento con l’ACE-inibitore lisinopril a dosaggio basso o elevato in pazienti con scompenso cardiaco cronico. Il dettaglio delle principali analisi economiche e cliniche e` stato riportato altrove.[87,88] Nel loro caso-studio, gli autori hanno utilizzato complessivamente 3061 osservazioni (bassa dose, n = 1545; alta dose, n = 1516) provenienti da 17 paesi. L’analisi qui riportata si riferisce ai primi 3 anni di follow-up. Pertanto, i risultati specifici qui presentati non devono essere considerati un’alternativa al report principale dello studio ATLAS.[87] Gli autori hanno confrontato l’approccio stratificato e quello aggregato nell’analisi dei dati di costo-efficacia internazionali rispetto all’uso recentemente proposto dei modelli gerarchici. La figura 3 e la figura 4 mostrano i risultati di questa analisi per la differenza media nei costi (in d GB) e in sopravvivenza (giorni), rispettivamente, e confrontano gli approcci stratificato e aggregato, con la strategia dei modelli gerarchici. E` possibile osservare che le stime per ciascun paese (quadrati vuoti) ottenute con l’approccio stratificato mostrano un’ampia dispersione intorno alla media globale (cerchi neri) ottenuta con l’approccio aggregato. L’approccio del modello di regressione gerarchico, dall’altro lato, produce stime specifiche per paese che sono piu` vicine alla media della popolazione (cerchio nero in fondo al grafico) rispetto alle loro controparti nell’analisi ottenuta stratificando i dati. In altre parole, le stime specifiche per paese nel modello gerarchico traggono forza l’una dall’altra. Come si puo` osservare dai grafici, le stime per alcuni paesi sono piu` o meno ‘‘contratte’’ rispetto alla media globale. Il grado

3 Questo tipo di bias si verifica quando la relazione degli effetti relativi del trattamento e delle medie dei pazienti trasversali ai paesi non e` la stessa della relazione per i pazienti all’interno dei paesi. Puo` avvenire, per esempio, che a livello di trial un dato trattamento sia clinicamente piu` efficace (e costo-efficace) nei pazienti piu` giovani. Tuttavia, l’uso dell’eta` media in ogni paese come covariata per l’analisi di sottogruppo non mostrera` relazione alcuna tra l’eta` media e l’effetto relativo del trattamento se la distribuzione della covariata eta` e` simile tra i paesi.[85,86] ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

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Manca e Willan

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17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 b

0 50 0 60 0 50 0 60 0 50 0 60 0 70 0

0 −6 0 0 −5 0 0 −6 0 0 −5 0 0 −6 0 0 −5 0 00

17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 −7

Paesi nel trial ATLAS

a 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

a

Paesi nel trial ATLAS

di contrazione (shrinkage) e` proporzionale alle variazioni tra, e all’interno dei, paesi, cosı` come alla dimensione del campione specifico a ciascun paese.[81] Una delle critiche che vengono spesso mosse all’uso dei modelli gerarchici negli studi CEA multinazionali e` che questo metodo puo` risultare inappropriato quando sono attese differenze sistematiche tra i paesi, ma non si e` in grado di ‘‘spiegarle’’ adeguatamente usando le covariate a livello paese. In altre parole, l’ipotesi che gli effetti random a livello paese siano tratti da una distribuzione comune puo` essere erronea. A questa critica si puo` rispondere usando gli argo-

Differenza nella sopravvivenza media (giorni) Fig. 4. Stima della differenza paese-specifica nel guadagno di sopravvivenza tra bracci di trattamento per trials multinazionali: Nota: Il cerchio nero indica la stima dell’intero trial. I quadratini indicano le stime medie dei costi differenziali a livello di paese. La dimensione dei quadratini e` proporzionale al campione di pazienti arruolato in ogni paese. Infine, le barre orizzontali rappresentano gli intervalli di confidenza al 95% (riprodotto da Manca et al.,[82] con autorizzazione). ATLAS = Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival.

b 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 −15 000 −10 000 −5000

0

5000

10 000 15 000

Differenza nel costo medio (£) Fig. 3. Stima della differenza media paese-specifica nei costi tra bracci di trattamento nei trials multinazionali: (a) Modelli ‘‘aggregati’’ e ‘‘stratificati’’ vs (b) gerarchici. Nota: Il cerchio nero indica la stima dell’intero trial. I quadratini indicano le stime medie dei costi differenziali a livello di paese. La dimensione dei quadratini e` proporzionale al campione di pazienti arruolato in ogni paese. Infine, le barre orizzontali rappresentano gli intervalli di confidenza al 95% (riprodotto da Manca et al.,[82] con autorizzazione). ATLAS = Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival.

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menti proposti da Gelman et al.,[89] i quali hanno affermato: ‘‘Virtualmente in qualsiasi applicazione statistica, e` naturale obiettare alla scambiabilita` sulla base del fatto che in effetti le unita` differiscono. [y] Il fatto che le sperimentazioni differiscono implica che il yjs differisce, ma potrebbe essere perfettamente accettabile considerarli come ricavati da una distribuzione comune. [y] Obiettare alla scambiabilita` a causa dell’ignoranza del modello non e` piu` ragionevole dell’obiettare a un modello iid (identically and independently distributed) per campioni tratti da una popolazione comune, o dell’obiettare ai modelli di regressione in generale PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2010; 12 (3)

‘‘Lost in Translation’’

2.3 Gli IPD non sono disponibili e il paese non ha partecipato al trial

Una situazione piu` complessa si presenta quando gli IPD non sono disponibili e il paese di interesse non ha partecipato al trial. In questo caso l’analista deve affidarsi ai dati pubblicati in letteratura e assumere che l’effetto relativo del trattamento stimato in altri paesi sia generalizzabile al paese di interesse. In questo caso, possono essere applicati metodi simili a quelli descritti nella sezione 2.1, ancora una volta integrando l’evidenza di base con IPD aggiuntivi specifici del paese di interesse. ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

L’esempio qui illustrato si riferisce a un’analisi condotta per ragguagliare il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) sulla costoefficacia dell’uso degli antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa (glycoprotein IIb/IIIa antagonist, GPA) nel trattamento della SCA senza sovraslivellamento del tratto ST.[90] In questa sezione, il focus e` posto sui metodi usati in tale esempio[7,90] e sui passaggi seguiti nella costruzione del modello. L’articolo di Sculpher e Drummond[22] discute il razionale di politica sanitaria sotteso a questo approccio. Gli autori hanno dovuto affrontare diverse difficolta` relative alla generalizzabilita` dei dati nella costruzione di un modello che fosse pertinente per i decisori in GB (cioe` per il SSN in GB). Le soluzioni adottate per rispondervi sono riassunte nella tabella I ed esaminate di seguito una per volta. 2.3.1 Correlare il modello alla pratica clinica

Come menzionato nella sezione 1.3, le differenze nella pratica clinica possono rappresentare un importante fattore di cui tenere conto quando si trasferiscono i risultati di uno studio da un paese a un altro. Pertanto, nello sviluppare il modello per il NICE, un’importante considerazione e` stata l’utilizzo dei GPA nella pratica clinica di routine in GB. La base delle evidenze era il risultato di due Differenza media di costo (£)

o, anche, al mostrare i punti in un grafico a dispersione senza etichettarli singolarmente. Come nel caso della regressione, il vero problema non consiste nella scambiabilita`, ma nel codificare quanto possibile le conoscenze pertinenti sotto forma di variabili esplicative.’’ (pag. 124). In sostanza questo significa che, ‘‘yil modo normale di modellizzare la scambiabilita` con covariate e` tramite l’indipendenza condizionale ... In questo modo modelli scambiabili divengono quasi universalmente applicabili, perche´ qualsiasi informazione per distinguere le differenti unita` dovrebbe essere codificata nelle variabili x e y [risultato].’’ (pag. 123). Come discusso nella sezione 1, vari fattori possono spiegare la variazione dei costi tra paesi e le differenze negli effetti osservate tra bracci di trattamento nelle figure 3 e 4. La ri-analisi qui implementata ha sviluppato un modello bayesiano di regressione gerarchica bivariata per i dati di costo e di sopravvivenza nel trial, controllando per una serie di covariate specifiche dei pazienti e dei paesi.[82] La figura 5 e la figura 6 mettono in grafico il costo e il guadagno di sopravvivenza differenziali per ogni specifico paese tra i bracci di trattamento, rispettivamente, rispetto all’aspettativa di vita alla nascita e alla spesa pubblica per l’assistenza sanitaria come percentuale del Pil nazionale. Entrambi i grafici indicano una relazione positiva tra gli effetti del trattamento e la covariata a livello paese, suggerendo che si debba tenere conto di questi fattori quando si valuta la generalizzabilita` tra paesi dei risultati di costo-efficacia.

193

400 300

2

200 100 17

0 −100

3

6 13

7

14

8

1 15

10 16 5 11

9

4

12

−200 −5,5 −4,5 −3,5 −2,5 −1,5 −0,5

0,5

1,5

2,5

Differenza nell’aspettativa di vita (anni) Fig. 5. Relazione tra i costi differenziali paese-specifici tra il braccio di trattamento e quello di controllo e la differenza tra l’aspettativa di vita media paese-specifica alla nascita e la media derivata da tutti i 17 paesi che hanno partecipato al trial ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival). Nota: La dimensione dei marker e` inversamente proporzionale all’errore standard della stima del costo medio differenziale in ogni paese. Le linee tratteggiate rappresentano la relazione media stimata (limiti di confidenza al 95%) tra la differenza media dei costi e l’aspettativa di vita media alla nascita in ogni paese.

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Manca e Willan

Differenza media nel guadagno di sopravvivenza (giorni)

194

2.3.2 I tassi basali di eventi cardiovascolari osservati nei trials sono pertinenti rispetto alla pratica in GB?

120 6

90

12

13

2

60

4 1

7

30

16 17 3

10 14

0

11

5

8 15

9

−30 −1,5

−1,0

−0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

Differenza percentuale nel Pil (centrale) Fig. 6. Relazione tra la differenza paese-specifica nel guadagno di sopravvivenza tra il braccio di trattamento e quello di controllo e la differenza tra la spesa pubblica per l’assistenza sanitaria paesespecifica (come percentuale del Pil nazionale) e la media derivata da tutti i 17 paesi che hanno partecipato al trial ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival). Nota: La dimensione dei marker e` inversamente proporzionale all’errore standard della stima del guadagno di sopravvivenza medio in ogni paese. Le linee tratteggiate rappresentano la relazione media stimata (limiti di confidenza al 95%) tra il guadagno di sopravvivenza medio e la percentuale media del Pil nazionale nel trial ATLAS in ogni paese.

tipi di trials con GPA: (i) i trials che avevano confrontato questi farmaci con la pratica standard (ossia la gestione senza GPA) in tutti i pazienti con SCA senza sovraslivellamento del tratto ST, indipendentemente dal fatto che successivamente fossero sottoposti a intervento coronarico percutaneo (percutaneous coronary intervention, PCI) [gestione medica]; e (ii) quelli che avevano considerato i GPA come un’aggiunta alla PCI. Ritenendo che fossero quattro le strategie di trattamento attinenti con la situazione in GB, il modello decisionale fu strutturato in modo da confrontarle simultaneamente. L’assenza di evidenze fornite da trials di confronto diretto tra queste strategie fu risolto usando un’estensione della metanalisi tradizionale che permette il ‘‘confronto indiretto’’.[91] Fu quindi necessario ri-strutturare i dati di efficacia cosı` da riflettere la natura del confronto clinico indiretto necessario per popolare il modello decisionale. Cio` si ottenne separando i tassi basali degli eventi misurati nei gruppi di controllo trattati nei trials con la terapia standard dall’effetto del trattamento osservato nei bracci GPA rispetto al gruppo di controllo. Gli effetti relativi del trattamento per ogni strategia di intervento furono quindi sintetizzati statisticamente tra i vari gruppi di trials.[90] ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

I trials erano stati intrapresi in gran parte al di fuori dalla Gran Bretagna (GB) e i tassi basali nei pazienti inglesi furono considerati potenzialmente molto diversi da quelli relativi ai pazienti randomizzati ai gruppi di controllo nei trials. Come gia` detto nella sezione 1, cio` potrebbe riflettere differenze nell’epidemiologia della malattia o, piu` probabilmente, differenze nella gestione globale dei pazienti con cardiopatia ischemica (ischaemic heart disease, IHD) in GB. Dopo avere consultato esperti clinici britannici, Palmer et al.[90] ritennero che la principale differenza nella gestione dell’IHD in GB rispetto agli altri paesi industrializzati fosse che, al momento dell’analisi, in GB meno pazienti erano presi in considerazione per la PCI. Gli autori si resero conto che i tassi inferiori di PCI in GB potevano avere l’effetto di generare tassi basali di eventi piu` elevati rispetto a quelli osservati in letteratura. Secondariamente, la limitata disponibilita` di PCI ‘‘in acuto’’ (cioe` effettuate in pazienti senza sovraslivellamento del tratto ST subito dopo la presentazione) nell’ambito del SSN britannico poteva fare sı` che i clinici selezionassero i pazienti con SCA per una PCI in acuto in modo differente rispetto ai clinici dei trials dei GPA. Pertanto, furono reperiti dati relativi ai tassi basali di eventi, specifici della pratica clinica in GB, utilizzando le informazioni del Prospective Registry of Acute Ischaemic Syndromes in the UK (PRAIS-UK), un registro osservazionale di coorte relativo a 1046 pazienti con SCA ricoverati in 56 ospedali in GB nel 1999. 2.3.3 Le stime delle riduzioni del rischio relativo fornite dai trials sono correlate al rischio basale?

In assenza degli IPD dei trials di interesse, un modo di adattare i risultati clinici ottenuti dai trials internazionali alla situazione in GB era quello di separare i tassi basali degli eventi associati al trattamento standard (senza GPA), partendo da dati GB-specifici e applicare gli effetti relativi del trattamento aggregati dai trials su un rischio basale rilevante per il paziente britannico. Cio` equivale ad assumere che i rischi basali non siano trasferibili tra paesi, ma che lo siano i valori di riduzione del rischio relativo (RRR). Puo` tuttavia PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2010; 12 (3)

‘‘Lost in Translation’’

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Tabella I. Problematiche affrontate da Palmer et al.[90] nello sviluppare e analizzare un modello di costo-efficacia per l’impiego degli antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa (glycoprotein IIb/IIIa antagonists, GPA) in GB (riprodotto da Sculpher et al.,[7] con autorizzazione) Limitazioni dei dati dei trials

Metodi utilizzati per superare le limitazioni

L’uso degli GPA nei trials non riflette la varieta` dei possibili utilizzi in GB

Con l’ausilio di esperti clinici sono state identificate quattro strategie relative a come i GPA sono utilizzati in GB

I tassi basali di eventi nei trials difficilmente riflettono la pratica clinica in GB a causa di differenze nella gestione della patologia cardiaca ischemica

Separare i tassi basali degli eventi nei gruppi di controllo del trial dagli effetti relativi del trattamento. Applicare questi ultimi ai tassi basali degli eventi GB-specifici ricavati da altre fonti

L’effetto relativo del trattamento puo` variare anche in base all’ubicazione. In particolare, il rischio relativo puo` essere correlato al rischio basale in una data ubicazione

Condurre una meta-regressione per correlare i rischi basali (gruppo di controllo) con quelli dei gruppi sperimentali (GPA). Se si identifica una chiara relazione, questo risultato puo` essere applicato per aggiustare i rischi relativi utilizzati per un’analisi GB a un livello commisurato ai tassi basali di eventi in GB

Recenti modifiche della pratica clinica in GB includono un aumento del ricorso alla PCI e l’impiego di clopidogrel come parte della gestione standard. Tuttavia, i dati di fonte britannica possono non riflettere queste variazioni, e le loro implicazioni per la costo-efficacia dei GPA non sono chiare

Uso dell’analisi di sensibilita` per valutare l’effetto sui risultati del modello dell’uso dei tassi basali degli eventi ricavati dai trials invece di quelli di studi osservazionali condotti in GB. Inserire nel modello anche l’uso di clopidogrel come quinta strategia

Assenza di dati dai trials (GB-specifici o di altro tipo) per estrapolare i risultati clinici a breve termine ai QALY a lungo termine

Uso di un modello di Markov a lungo termine popolato con dati osservazionali GB-specifici

Fonti di dati aggiuntivi utilizzate

Tassi basali degli eventi GB-specifici ricavati dal PRAIS-UK e da una specifica indagine condotta sui pazienti sottoposti a PCI in acuto presso l’ospedale generale di Leeds

Probabilita` di transizione e dati sull’uso delle risorse a lungo termine tratti dal NHAR

NHAR = Nottingham Heart Attack Register; PCI = percutaneous coronary intervention; PRAIS-UK = Prospective Registry of Acute Ischaemic Syndromes in the UK.

avvenire che l’effetto relativo del trattamento sia anch’esso correlato al rischio basale (es. piu` elevato il rischio basale, superiore l’effetto del trattamento), nel qual caso l’indipendenza assunta tra i due componenti dell’efficacia clinica non e` piu` sostenibile. Era percio` importante verificare l’esistenza di un qualsiasi tipo di relazione tra l’effetto relativo del trattamento e il rischio basale osservato in letteratura. In caso positivo, questa relazione doveva essere incorporata nel modello decisionale cosı` da correlare il rischio basale in GB (ricavato da fonti locali) e l’RRR stimato dalla letteratura. Per indagare se il logaritmo del rischio relativo nei singoli trials variasse con il logaritmo del rischio basale (cioe` con il logaritmo del tasso di eventi nel gruppo di controllo), fu utilizzato un

modello di meta-regressione a effetti random.[92,93] 4 Questa forma di meta-regressione lavora stimando la relazione (normalmente assunta di tipo lineare) esistente tra i tassi di eventi misurati nei gruppi di controllo dei trials e quelli dei gruppi sperimentali (cioe` i pazienti trattati con GPA), dove il numero dei punti da cui e` tratta la stima e` il numero dei trials disponibili. Questa funzione caratterizza la relazione tra i rischi basali e quelli relativi. L’idea e` che, una volta stimata la relazione d’interesse nella meta-regressione, il rischio relativo aggregato stimato in base ai trials puo` essere aggiustato per il punto sulla linea di regressione che corrisponde al rischio basale in GB. Se i risultati suggeriscono l’esistenza di una relazione, il modello decisionale puo` essere utilizzato per correggere le stime del

4 Si potrebbe impiegare un’analisi simile a quella che sarebbe condotta se si dovesse esplorare la generalizzabilita` dell’effetto assoluto del trattamento identificato nei trials in un range di sottogruppi di pazienti clinicamente definiti dove puo` essere impiegata la stessa separazione del rischio basale e dell’effetto relativo del trattamento. ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

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rischio relativo secondo il rischio basale impiegato nel modello. La figura 7 mostra i risultati di questa metaregressione, mettendo in grafico la relazione tra rischio basale (nel gruppo di controllo) e rischio relativo – nella scala logaritmica per il gruppo di trials relativi a una delle strategie considerate nel modello (cioe` i GPA come parte della gestione medica iniziale). I risultati dell’analisi mostrarono l’esistenza di una correlazione negativa tra il logaritmo del rischio basale e quello del rischio relativo. Questa relazione risulto` statisticamente non significativa e gli autori decisero di stimare l’RRR utilizzando una metanalisi. Questa scelta era giustificata non soltanto dall’assenza di significativita` statistica, ma piu` realisticamente da: (i) l’assenza di evidenze che correlassero direttamente il rischio basale osservato negli studi inclusi nella meta-regressione con quello osservato in GB; e (ii) dai pericoli insiti nell’uso di una metaregressione per le decisioni cliniche.[94-96] 2.3.4 Incorporazione dell’uso di risorse e dei costi specifici al contesto britannico

Un’importante funzione di molti modelli decisionali e` l’estrapolazione nel tempo dei dati di efficacia resi disponibili dai trials.5 Palmer et al.[90] ebbero il problema di prendere i dati di efficacia a breve termine disponibili dai trials, che tipicamente avevano periodi di follow-up non superiori a 6 mesi, e di estrapolarli su un orizzonte temporale che riflettesse la durata di vita del paziente tipo. Fu quindi sviluppato un modello a lungo termine (estrapolazione) per stimare la prognosi futura dei pazienti che avevano terminato il modello a breve termine (6 mesi) in uno di due stati di malattia: quelli che avevano presentato un infarto del miocardio non fatale e quelli che non lo avevano sperimentato ed erano ancora vivi. La struttura del modello e` illustrata nella figura 8. Il modello a lungo termine venne strutturato come un processo di Markov a quattro stati e assumeva che, a ogni istante nel tempo, i pazienti potessero trovarsi in uno dei seguenti quattro stati:

Rischio relativo (scala logaritmica)

196

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.005

0.0025

0.01

0.05

Rischio basale (scala logaritmica) Fig. 7. Esempio dei risultati della meta-regressione che confronta il logaritmo del rischio basale (gruppo di controllo) con il logaritmo del rischio relativo nel modello con gli antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa (GPA). Nota: Questo esempio si riferisce a una delle strategie considerate nel modello, e cioe` l’uso dei GPA come parte del trattamento medico iniziale e l’evento mortalita` a 30 giorni. Ogni cerchio rappresenta un trial, e la loro dimensione indica l’ampiezza del relativo campione. In questo esempio sono state stimate una costante (errore standard) di -0,418 (0,524) e un’inclinazione (errore standard) di -0,066 (0,150), mostrando che la pendenza non era statisticamente differente da zero (p = 0,44) [riprodotto da Sculpher et al.,[7] con autorizzazione].

(i) cardiopatia ischemica (pazienti senza infarto miocardico non fatale); (ii) infarto miocardico non fatale (non in figura 8), stato in cui i pazienti passavano un singolo ciclo di 1 anno (conosciuto come stato tunnel); (iii) post-infarto miocardico (stato in cui i pazienti sopravvissuti entravano 1 anno dopo l’infarto); e (iv) morte. Fu necessario conoscere la variazione tra paesi della sopravvivenza a lungo termine successiva agli eventi cardiaci. Pertanto, le probabilita` di transizione vennero tratte da uno studio osservazionale britannico – il Nottingham Heart Attack Register (NHAR)[98] che forniva informazioni su due coorti di pazienti (totale n = 1279) con diagnosi indicative di SCA e dati di follow-up fino a 5 anni. Nel contesto del modello GPA, gli ‘‘eventi’’ relativi stimati nel modello a breve termine comprendevano i tassi di rivascolarizzazione e i giorni di ospedalizzazione. Per il modello a piu` lungo termine, questi eventi comprendevano gli infarti miocardici, le rivascolarizzazioni e i giorni di ospedalizzazione. In entrambi i casi, queste stime dei tassi di eventi

5 Il problema dell’estrapolazione coinvolge varie dimensioni e puo` presentarsi in caso di estrapolazione al di la` dei limiti temporali dello studio (cioe` da esiti a breve termine a esiti a lungo termine), da endpoints intermedi a outcomes finali e da endpoints intermedi o outcomes clinici finali alla QOL correlata alla salute. ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

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‘‘Lost in Translation’’

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a

b

c

Morte Pazienti con SCA IM non fatale

Sopravvissuto a IM ×

Rischi relativi tratti da RCT

Rivascolarizzazione

×

Morte

No IM (IHD)

Fig. 8. Struttura del modello utilizzato per valutare la costo-efficacia di utilizzi alternativi degli antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa (GPA) nella sindrome coronarica acuta (SCA) in GB. (a) Parte1: Dati tratti dal Prospective Registry of Acute Ischaemic Syndromes in the UK (PRAISUK;[97] n = 1046) e da un’indagine condotta presso l’ospedale generale di Leeds (n = 112). (b) Parte 2: Effetti dei GPA; dati da una metanalisi di studi randomizzati controllati (RCT). (c) Parte 3: modello di Markov usato per estrapolare i risultati al di la` della durata del trial; i dati di costo dell’ospedalizzazione e delle procedure in UK sono stati derivati dal Nottingham Heart Attack Register[98] (n = 1279). IHD = ischaemic heart disease; IM = infarto miocardico.

vennero ottenute da dati forniti da studi osservazionali in GB – il PRAIS-UK[97] per il modello a breve termine e il NHAR per quello a lungo termine. Tutte le stime dei costi di questi eventi, pertanto, furono tratte da fonti nazionali. Per ulteriori dettagli circa questo modello, il lettore e` invitato a fare riferimento alle pubblicazioni originali.[90,99] 2.4 Gli IPD non sono disponibili e il paese di interesse ha partecipato al trial

I metodi presentati nella sezione 2.3 possono costituire un approccio appropriato anche quando – benche´ il trial abbia prodotto evidenza direttamente riguardante il paese di interesse[100] (es. il trial e` stato condotto nel paese di interesse, o lo includeva) – non siano disponibili ne´ stime sintetiche (a livello paese) ne´ gli IPD. Vi sono diverse ragioni per questo, legate soprattutto al limite, chiaramente avvertito, costituito dall’uso di evidenze fornite da un unico trial per orientare il processo decisionale in una giurisdizione specifica (paese). E` stato suggerito che, nella maggior parte dei trials, gli individui non vengano randomizzati a tutte le opzioni di trattamento disponibili in uno specifico sistema di assistenza sanitaria. Inoltre, il periodo di follow-up di un trial e` spesso piu` breve dell’orizzonte temporale rilevante per decisioni di costo-efficacia; infine, il fare affidamento su un singolo trial spesso ignora l’esistenza di altri studi potenzialmente importanti che rappresentano la base di evidenze,[100-103] forse piu` specifiche per ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

una data localizzazione, che potrebbero essere utilizzate per adattare i risultati del trial al paese di interesse. Mentre l’uso dell’evidenza (clinica e di costo-efficacia) fornita da un singolo trial multinazionale (o multicentrico) per prendere decisioni informate relative alla rimborsabilita` in un dato paese e` ancora dibattuto,[100,102,103] e` indubbio che i trials clinici rivestiranno sempre un ruolo cruciale nel fornire stime indenni da bias.[102] Dati chiave sulla probabilita` di particolari eventi (es. eventi avversi, complicanze) e la loro relazione con le implicazioni per la qualita` di vita e l’uso delle risorse in particolari ambiti di trattamento (es. ospedale, paese) sono informazioni fondamentali per i responsabili delle decisioni in ambito sanitario. La base dell’evidenza concernente la strategia di trattamento in esame potrebbe includere diversi trials di confronto tra varie strategie di trattamento alternative, dando vita a una ‘‘rete di evidenza’’. In tal caso e` ‘‘buona pratica’’ sintetizzare tutte le evidenze disponibili in un modello decisionale analitico completo,[90,100,102-106] i cui parametri (es. effetto del trattamento, probabilita` di transizione) vengono stimati mediante un modello di ‘‘sintesi statistica’’ (es. confronto indiretto[107-109] o misto dei trattamenti[91,110,111]). La differenza rispetto alla metodologia descritta nella sezione 2.3 e` sottile. Noi qui sosteniamo che, quando il paese di interesse ha partecipato a uno o piu` dei trials che formano la base dell’evidenza utilizzata per la stima dei parametri del modello, il modello di sintesi dovrebbe includere non solo le PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2010; 12 (3)

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variabili esplicative a livello dello studio, ma anche un indicatore che identifichi il paese (o almeno l’area geografica) dove lo studio e` stato condotto. Il modello potrebbe essere integrato con IPD specifici al paese di interesse con riferimento al rischio basale, l’uso delle risorse, la storia naturale della malattia e le tavole di mortalita`, come spiegato nella sezione 2.1. 3. Discussione I metodi che permettono ai decisori politici di valutare in che misura i risultati (economici e clinici) di un trial sono validi in ambiti geografici differenti dovrebbero avere un ruolo cruciale nell’HTA, per numerosi motivi. Il primo e piu` importante e` che le decisioni relative alla rimborsabilita` sono prese a livello locale (di giurisdizione e di paese). Inoltre, malgrado il loro interesse nei confronti di interventi specifici, molti sistemi di assistenza sanitaria (specialmente nei paesi a medio reddito e in quelli in via di sviluppo) non sono in grado di finanziare i relativi trials, o di parteciparvi. Terzo, un efficiente impiego dei fondi per la ricerca e lo sviluppo nell’HTA a livello paese richiede di evitare doppioni, cioe` di non finanziare temi di ricerca gia` affrontati in altri paesi. Dato questo complesso scenario, i decisori devono essere in grado di discernere in che misura la variabilita` osservata nei risultati clinici e di costo-efficacia sia specifica al paese di interesse e in quale grado sia invece correlata al paziente. E` quindi importante sviluppare metodologie che mettano in grado i responsabili delle decisioni di utilizzare i dati internazionali per generare stime di costo-efficacia specifiche della loro giurisdizione. Numerosi autori hanno affrontato il problema di come debbano essere analizzati i dati di costo-efficacia basati su trials multinazionali, con gradi diversi di sofisticazione. Altri hanno sviluppato metodologie di modellizzazione combinate con tecniche di sintesi delle evidenze per superare l’assenza di IPD e produrre stime di costo-efficacia sotto ipotesi specifiche (es. che l’effetto relativo del trattamento sia generalizzabile tra paesi). Benche´ i metodi discussi in questo lavoro siano stati utilizzati prevalentemente per rendere inforª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

mate le decisioni a livello nazionale e regionale, vi sono motivi per ritenere che essi potrebbero rivelarsi utili anche per le decisioni a livello di singole istituzioni sanitarie. Si deve sottolineare che attualmente la metodologia in quest’area di ricerca e` in rapida evoluzione. Tuttavia, e` possibile formulare alcune raccomandazioni per la ricerca futura. Drummond et al.[9] hanno stilato una lista delle principali questioni da prendere in considerazioni nelle analisi di costo-efficacia basate sia su trials che su modelli in relazione ai problemi di generalizzabilita`. Queste comprendono aspetti concernenti il disegno, la raccolta, l’analisi dei dati e la presentazione dei risultati dello studio. La disponibilita` di evidenze IPD esterne al trial riferite al paese di interesse e` spesso della massima importanza per un’appropriata valutazione della generalizzabilita` da paese a paese, specialmente (ma non esclusivamente) quando il paese di interesse non ha partecipato allo studio clinico. E` stato osservato che, nelle CEA basate su trials multinazionali, le covariate a livello paziente e paese sono essenziali per una valutazione accurata della variabilita` tra localizzazioni dei risultati di costo-efficacia. Purtroppo, mentre in un trial i dati basali dei pazienti sono raccolti di routine, cio` non avviene per quelle caratteristiche a livello paese (centro) che sono ritenute in grado di influire sulla generalizzabilita` dei risultati dello studio. Questioni ancora da risolvere includono: (i) quali covariate relative al paese (centro) debbano essere raccolte; (ii) se esse possano essere raccolte di routine; e (iii) in caso negativo, quali fonti alternative possano essere utilizzate. Queste incertezze riguardano anche un altro elemento importante durante la fase di disegno dello studio: la selezione dei paesi (e centri) partecipanti al trial. Idealmente questa selezione dovrebbe essere aleatoria. Gli attuali metodi di selezione non sono chiari, ma probabilmente riflettono il livello dei finanziamenti disponibili per lo studio di costo-efficacia. In termini di metodi di modellizzazione disponibili, la regressione gerarchica ha mostrato di essere uno strumento utile per analizzare gli IPD raccolti in parallelo nei trials multinazionali. Vi sono tuttavia validi argomenti per concordare che l’analisi interna al trial spesso non sia sufficiente PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2010; 12 (3)

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per informare appropriatamente le decisioni relative alla rimborsabilita` a livello di paese, e che probabilmente sia necessaria una qualche forma aggiuntiva di modellizzazione (es. estrapolazione a lungo termine, sintesi di evidenze aggiuntive, ulteriori comparatori). In questo senso e` possibile che i metodi bayesiani, che integrano i dati a livello individuale e aggregato, possano fornire una maggiore flessibilita` nell’analisi dei dati di costo-efficacia ai fini delle decisioni di politica sanitaria. In questo senso sono attesi ulteriori sviluppi metodologici. Infine, per quel che riguarda la presentazione dei risultati dello studio, Drummond et al.[9] hanno indicato che una maggiore trasparenza sarebbe di aiuto nell’accertare la generalizzabilita` dei risultati dello studio a un contesto specifico. Per esempio, una recente revisione di Urdahl et al.[112] ha valutato la misura in cui studi condotti con modelli nell’area clinica di osteoporosi avevano incorporato input di dati che fossero appropriati per la giurisdizione o il decisore, cosı` come dichiarato, o desunto, da ogni studio. E` risultato che gli studi tendevano a essere piu` diligenti nel selezionare come input dati specifici per il loro decisore di riferimento piuttosto che nell’identificare input clinici appropriati. E` probabile che questo rifletta l’implicita assunzione che i parametri di efficacia clinica, mentre debbono essere specifici per il gruppo di pazienti definito nel problema decisionale, siano piu` trasferibili geograficamente. Mentre questa assunzione puo` essere giustificata all’interno di sistemi di assistenza sanitaria e di paesi, i fattori discussi nella sezione 1 di questo lavoro suggeriscono che cio` non e` necessariamente vero tra sistemi e paesi. 4. Conclusione Data la necessita` da parte dei responsabili delle decisioni di disporre di informazioni di costo-efficacia specifiche della loro giurisdizione, e data la presenza di fattori paese-specifici che contribuiscono a variazioni a livello internazionale nei risultati di costo-efficacia, i risultati dell’intero trial (cioe` i risultati aggregati) non sempre sono utili per prendere le decisioni relative a un’allocazione delle risorse specifica per una data giurisdizione.[9] Sono disponibili dei metodi per riflettere (e superare) le differenze tra paesi nei ª 2010 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati.

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dati di costo-efficacia e probabilmente si assistera` a un loro ulteriore sviluppo. Ringraziamenti A. Manca gode di una Training Fellowship in Health Services Research (grant number GR071304MA) post-dottorato finanziata da Wellcome Trust. A.R. Willan e` finanziato tramite il Discovery Grant Program del Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (grant number 44868-03). Gli autori sono grati a Mark Sculpher per avere permesso di usare l’esempio dei GPA tratto dal progetto sulla generalizzabilita` finanziato da NHS R&D, e a Stefano Conti per l’aiuto nella preparazione di alcuni grafici dell’articolo. Le opinioni qui espresse sono quelle degli autori e non riflettono necessariamente quelle delle organizzazioni finanziatrici.

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Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Andrea Manca, Centre for Health Economics, Alcuin A, University of York, Heslington, York, YO10 5DD, England. E-mail: [email protected]

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