Fokus FORUM 2016 · 31:221–225 DOI 10.1007/s12312-016-0039-3 Online publiziert: 3. März 2016 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

S. Ochsenreither1 · F. Lordick2 1 2

Comprehensive Cancer Center, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland Universitäres Krebszentrum Leipzig (UCCL), Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland

Neue Konzepte für klinische Studien in der Onkologie Die klassischen Studienkonzepte, die als Phase-I- (Dosisfindung, Verträglichkeit), Phase-II- (klinische Wirksamkeit, Sicherheit) und Phase-III-Studien (Bestätigung der Wirksamkeit, Vergleich mit Standard) zur Zulassungsreife von Medikamenten führen, werden zunehmend verlassen oder durch neue Konzepte ergänzt. Gründe dafür sind u. a.: 4 Große Anzahl neuer Substanzen und zu prüfender Wirkmechanismen in der Onkologie: Entsprechend werden schnell zu realisierende klinische Studien gebraucht, die frühe Hinweise auf die Wirksamkeit liefern, um eine Priorisierung vorzunehmen, welche Substanzen spätere aufwendige Studienphasen erreichen sollen. 4 Zunehmende Anzahl gut charakterisierter genetischer Alterationen diverser Tumorentitäten: Diese lassen eine neue Herangehensweise zu, bei der zielgerichtete Therapien mutierte oder anderweitig aktivierte Signalwege treffen („oncogene addiction“), Z

Autor

Der Trend geht zu einem durchlässigen, anpassungsfähigen Studiendesign. Dabei wird die Trennung der unterschiedlichen Phasen teils verlassen, Anpassungen des Studienprotokolls werden prospektiv eingeplant und ggf. entitätenübergreifend geprüft. Dies stellt die akademische und industrielle Studienplanung ebenso wie die Zulassungsbehörden vor neue Herausforderungen. Die wichtigsten Elemente moderner Studiendesigns in der Onkologie werden hier als Übersicht vorgestellt.

wurden. Sie werden dann mit der Prüfsubstanz behandelt (Phase I/II) oder zwischen der Prüf- und einer Kontrollintervention randomisiert (Phase II/III). Dieses Design ist besonders dann sinnvoll, wenn Biomarker-negative Patienten keine Chance auf einen Nutzen von einer Behandlung mit dem Prüfmedikament haben. Dies leitet sich i.d.R. aus Phase-I/II-Daten oder aus einer starken biologischen Rationale ab, die die Rolle des Biomarkers für die entsprechende Therapie begründet. In diesen Situationen schützt das Enrichment-Design Patienten ohne den entsprechenden Biomarker vor nutzloser Exposition mit einem Prüfmedikament und dessen Nebenwirkungen. Darüber hinaus erhöht es die Wahrscheinlichkeit, mit einer plausiblen Patientenzahl eine belastbare Aussage über die Wirksamkeit einer Prüfintervention zu erhalten.

Enrichment-Design schützt »Patienten vor nutzloser Exposition

Enrichment-Studien Prof. Dr. F. Lordick Universitäres Krebszentrum Leipzig

Z

die nicht zwingend für eine einzelne Tumorentität spezifisch sind. Frühe klinische Prüfungen von zielgerichteten Substanzen sind deshalb häufig entitätsübergreifende Studien. 4 Wachsende Anzahl molekular definierter Subentitäten innerhalb von Tumorarten: Klassische Formen klinischer Studien sind für diese seltenen Subentitäten aufgrund geringer Fallzahlen faktisch nicht mehr zielführend durchführbar.

Autor Dr. med. S. Ochsenreither Charité-CCC, Berlin

Das Enrichment-Design (deutsch: Anreicherung) ist heutzutage das am häufigsten verwendete Studiendesign für die Entwicklung zielgerichteter Substanzen in Kombination mit begleitender Diagnostik für spezifische Biomarker und Zielstrukturen („companion diagnostic“). Dazu zählen u. a. die erfolgreiche Entwicklung von Trastuzumab und Pertuzumab beim HER2-positiven Brustkrebs [1, 2]. In typische „enrichment trials“ können nur Patienten rekrutiert werden, die für die Ausprägung eines bestimmten Merkmals positiv getestet

Eine besondere Form des „enrichment“ ist die Behandlung mit dem Prüfmedikament in einer kürzeren Run-in-Phase. Das Ansprechen auf die Behandlung, das auch pharmakodynamisch, funktionell (z. B. metabolische Bildgebung) oder immunologisch sein kann, wird als prädiktiver Biomarker gewertet. Patienten mit Ansprechen während der Runin-Phase werden dann zwischen Prüfund Kontrollintervention randomisiert [3, 4]. Eine entscheidende Voraussetzung für „enrichment trials“ ist, zumindest in Phase III, das Vorhandensein eines FORUM 3 · 2016

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Adaptive Studiendesigns Ein adaptives Studiendesign unterscheidet sich vom Design einer klassischen klinischen Studie dadurch, dass während der Durchführung Daten erhoben werden, auf deren Basis prospektiv geplante Modifikationen am Studienprotokoll vorgenommen werden [5]. Häufig verwendete adaptive Elemente sind das vorzeitige Schließen eines Therapiearms bei Über- oder Unterlegenheit („group sequential design“), Veränderungen der Randomisierung oder die Hinzunahme neuer bzw. Modifikation bereits rekrutierender Therapiearme [6]. Protokolladaptionen können einmalig, mehrfach oder kontinuierlich erfolgen. Zeitpunkt und Art der Adaption ist Teil des Studienkonzepts und wird vor Beginn der Studie festgelegt. Viele moderne Studien enthalten mehrere adaptive Elemente; die wichtigsten sind: 1. Schließen oder Modifizieren von Therapiearmen (z. B. im Rahmen von „basket trials“ mit Expansionskohorten) 2. Eröffnung neuer Therapiearme 3. Modifikation der Randomisierung 4. Flexible Berechnung der Fallzahl 5. Adaptive Dosisfindung (z. B. PhaseI/II-Dosisfindung mit Expansionskohorte) 6. Kombination von Endpunkten, die klassischerweise in unterschiedlichen Studienphasen untersucht werden (z. B. Phase-II/III-Studien, „adaptive seamless trial“) 7. Adaption der Studienpopulation auf Tumorentität oder Subpopulation (z. B. basierend auf molekularen Subtypen oder prädiktiven Markern). Ein Vorteil des adaptiven Designs ist, dass mehrere z. T. aufeinander aufbauende Hypothesen, die klassischerweise in unterschiedlichen Phasen geprüft werden, in einer einzelnen Studie bearbeitet werden können. Damit lässt sich nicht nur die Entwicklung potenziell wirksamer Substanzen in Richtung klinische Anwendung, sondern auch die Elimination unwirksamer Komponenten aus der

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klinischen Testung beschleunigen. Ein adaptives Studienkonzept ist auch dann sinnvoll, wenn der Wirkmechanismus einer Substanz nicht vollständig verstanden ist oder wenn zu Beginn der Studie kein prädiktiver Marker für Therapieansprechen zur Verfügung steht, der ein Enrichment-Design ermöglicht. Die zentrale Herausforderung bei der Konzeption einer adaptiven klinischen Studie ist neben logistischen Problemen die statistische Aussagekraft. Je nach Design kommt es zu statistischen oder operationalen Fehlern, die die Interpretierbarkeit der erhobenen Daten einschränken [6]. Bei vielen adaptiven Studienkonzepten muss die Kalkulation der Fallzahl mittels Simulation erfolgen, weil unterschiedliche potenzielle Szenarien durchgespielt werden müssen [7].

Basket-Studien „Basket trials“ (deutsch: Korbstudien) erlauben die Untersuchung multipler molekularer Subpopulationen unterschiedlicher Tumoren oder histologischer Entitäten innerhalb einer Studie. Sie können sehr seltene Tumorerkrankungen einschließen, für die allein eine Untersuchung in größeren Studien kaum durchführbar wäre. Genetische Alterationen, die z. B. zu Veränderungen der BRAF-, HER2- oder EGFR-Expression bzw. -Signalwegaktivität führen, können allerdings in unterschiedlichen Tumoren eine unterschiedliche Bedeutung haben oder anders auf zielgerichtete Therapien ansprechen. Beispielsweise sprachen fortgeschrittene Kolonkarzinome mit BRAF-V600E-Mutation anders als fortgeschrittene Melanome mit der gleichen aktivierenden Mutation nicht auf eine Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor an [8]. Insofern erfordern „basket trials“ regelmäßig eine Adaptation des Studiendesigns während der laufenden Studie. Typisch sind die Schließung eines Studienarms bei fehlendem Hinweis auf ausreichende Aktivität und die Erweiterung zu einer Expansionskohorte bei ausreichenden Hinweisen auf Wirksamkeit. In aller Regel wird ein zentrales molekulares Screening durchgeführt. Die Schaffung einer leistungsstarken Scree-

ning-Plattform ist essenziell. Voraussetzung ist, dass es einen potenziellen Nutzen eines bestimmten Biomarkers für die Selektion eines neuen Medikaments gibt. Ein jüngeres Beispiel für eine bedeutende Basket-Studie ist die Untersuchung der antitumoralen Aktivität des Immuncheckpoint(PD-1)-Inhibitors Pembrolizumab bei unterschiedlichen Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI) [9].

Zahlreiche frühe Immunthe»rapiestudien nutzen das BasketDesign Herausforderungen liegen sowohl im Design als auch in der Ergebnisinterpretation der Daten aus „basket trials“. Dabei handelt es sich um eine sehr gute Möglichkeit für Phase-I-Studien, solange es um Dosisfindung und Machbarkeit geht. Schwieriger wird die Untersuchung der Wirksamkeit in kleinen Subentitäten. Wie werden gute Ansprecher definiert? Und ab wann gelten Beobachtungen an wenigen Patienten als überzeugend und klinisch relevant? Diese Fragen sind noch nicht allgemein geklärt und die Diskussion um relevante Endpunkte (s. u.) hält an.

Umbrella-Studien Im Gegensatz zu Basket-Studien, bei denen an vorselektionierte Patienten mit unterschiedlichen Tumorentitäten eine einzelne experimentelle Therapie geprüft wird, zielt das Umbrella-Design (deutsch: Schirm; auch Platform-Studie oder Masterprotokoll genannt) auf die Therapie unterschiedlicher, meist molekularer Subtypen einer einzigen Tumorentität. Das heißt, nach Studieneinschluss des Patienten wird der Tumor molekular aufgearbeitet und einem vorher definierten Subtyp zugeordnet. Idealerweise ist für jeden Subtyp ein spezifischer experimenteller Arm vorgegeben, der im Falle einer kontrollierten Phase-III-Studie gegen einen gemeinsamen Kontrollarm geprüft wird. Ein klassisches Umbrella-Design ist in . Abb. 1 schematisch dargestellt.

Zusammenfassung · Abstract Technisch handelt es sich um parallel durchgeführte „enrichment trials“, bei denen die Patienten durch die Typisierung des Tumors parallel für diverse Therapiearme gescreent werden. Die unterschiedlichen Arme können im Hinblick auf klinische Endpunkte isoliert ausgewertet oder das gesamte System kann gegen den gemeinsamen Kontrollarm geprüft werden (Prüfung der Behandlung entsprechend der Insilico-Prädiktion gegen den gemeinsamen Kontrollarm). Darüber hinaus lassen sich aber auch unterschiedliche experimentelle Arme vergleichen [11]. Der entscheidende Vorteil des Umbrella-Designs liegt darin, dass Patienten mit seltenen molekularen Subtypen nicht nur identifiziert werden (eine Typisierung – Screening für multiple molekulare Alterationen), sondern die entsprechenden gerichteten Therapieansätzen auch im Rahmen einer klinischen Studie prospektiv geprüft werden können (eine Studie – multiple subtypenspezifischen Therapiearme). Das Design ist v. a. dann attraktiv, wenn „enrichment trials“ für einzelne Tumorsubtypen aufgrund deren Seltenheit nicht sinnvoll durchführbar sind. Die zentrale Herausforderung bei „umbrella trials“ ist die zeitgerechte Durchführung der Typisierung der Tumorproben und die enge Abstimmung zwischen Diagnostikern und Therapeuten.

Kombinationen von Studienkonzepten Prinzipiell lassen sich die oben beschriebenen Studienmodelle beliebig kombinieren. Adaptive Elemente finden sich heute in fast allen klinischen Studien. Viele moderne Phase-I/II-Studien enthalten eine Dosisfindungsphase, die im Sinne eines Basket-Designs aufgebaut ist, gefolgt von Expansionskohorten bestimmter Tumorentitäten, bei denen während der Dosisfindung Hinweise auf klinische Wirksamkeit beobachtet wurden. Hier wird also sowohl die Dosis als auch die Patientenpopulation für die Expansionskohorte auf Basis während der laufenden Studie erhobener Daten festgelegt. Ein anderes Beispiel ist die Identifizierung eines Biomarkers zur Prädiktion des An-

FORUM 2016 · 31:221–225 DOI 10.1007/s12312-016-0039-3 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016 S. Ochsenreither · F. Lordick

Neue Konzepte für klinische Studien in der Onkologie Zusammenfassung Klassische Studienkonzepte in der Onkologie werden der Forderung einer raschen Translation von Grundlagenkenntnissen in die Klinik nicht mehr gerecht. Sie werden deshalb zunehmend zugunsten biologisch spezifischer, teils aber auch flexibler und schneller durchführbarer Studien verlassen. Die vier wichtigsten Modelle dieser neuen Studiengeneration sind das Enrichment-Design, das adaptive Studiendesign, die Basketund die Umbrella-Studie. Beim EnrichmentDesign werden nicht alle Patienten einer Tumorentität, sondern eine meist molekular definierte Subpopulation eingeschlossen. Auf diese Weise werden Patienten selektioniert, die auf eine entsprechende zielgerichtete Therapie gut ansprechen sollten. Ein adaptives Studiendesign bedeutet, dass während der Durchführung der Studie Daten erhoben werden, auf deren Basis die laufende Studie modifiziert wird. Diese Modifikationen werden prospektiv geplant und betreffen meist das Öffnen oder Schließen von Patientenkohorten, die Fallzahl, die Dosis der Prüfsubstanz

oder die Randomisierung. Die meisten modernen klinischen Studien enthalten adaptive Elemente. Bei einer Basket-Studie werden Patienten mit unterschiedlichen Tumorentitäten in einem gemeinsamen Protokoll therapiert; hier handelt es sich häufig um zielgerichtete Therapien gegen eine definierte genetische Alteration oder um frühe Phase-I/II-Studien. Bei UmbrellaStudien werden Tumoren einer Entität auf unterschiedliche Alterationen untersucht, für die dann verschiedene Prüfarme zur Verfügung stehen. Herausforderungen bei all diesen Konzepten sind die statistische Auswertung und die praktische Durchführung. Die neuen Studiendesigns zielen auf eine effektive und rasche Priorisierung neuer Wirkmechanismen und somit eine raschere Entwicklung wirksamer Substanzen bis hin zur klinischen Anwendung. Schlüsselwörter Studiendesgin · Enrichment-Design · Umbrella-Studie · Basket-Studie · Adaptive Studie

New concepts for clinical trial design in oncology Abstract Classical study designs do not cater for the growing need for rapid translation of basic science into clinical applications and are therefore gradually being replaced by biology-driven as well as more flexible and faster study concepts. The four most relevant trial types of this new study generation are the enrichment design, the adaptive trial design, basket and umbrella trials. Enrichment trials do not include all patients with a respective tumor entity but a subpopulation which is mostly defined by a molecular alteration. Thus, patients, who are predicted to respond well to an experimental targeted therapy are positively selected. A study design is called adaptive if during the conduction of a trial data are acquired based on which the ongoing study is modified. These modifications address the opening or closing of treatment arms, the case number, the dosage of the drug under investigation or the randomization. Most modern clinical

trials contain adaptive elements. In basket trials patients with different tumor entities are treated with the same study protocol. In most of the cases, the experimental drug is a targeted agent against a shared molecular alteration or the trial is an early phase I/II trial. In umbrella trials, tumors of a predefined entity are tested for many different genetic alterations and patients are then treated in different study arms depending on these alterations. The challenges of all these study concepts are the statistical analysis and feasibility aspects. The new clinical trial concepts aim for effective prioritization of new compounds and subsequently the timely development of suitable substances towards clinical applications. Keywords Trial design · Enrichment design · Umbrella trial · Basket trial · Adaptive trial

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Abb. 1 9 Schematische Darstellung eines typischen Umbrella-Designs. (Mod. nach Sleijfer et al. [10])

sprechens einer Tumorentität auf die experimentelle Therapie, der in einer zweiten Stufe der Studie zur Patientenselektion verwendet werden soll. Auch Kombinationen von Umbrella- und BasketStudien, bei denen unterschiedliche molekulare Zielläsionen unabhängig von der zugrunde liegenden Tumorentität mit gerichteten Substanzen behandelt werden, wurden bereits durchgeführt. Diese Strategien dienen aber primär zur Generation von Hypothesen, zur Untersuchung von Toxizitäten oder zur Prüfung der praktischen Durchführbarkeit. In der Regel lassen die Daten zur klinischen Wirksamkeit einzelner so geprüfter Substanzen keine statistisch belastbaren Rückschlüsse zu.

oder vielen Therapielinien anfällig für „confounder“ (Verzerrfaktoren); besonders eingeschränkt in der Aussage beim sog. Cross-over-Design (Patienten dürfen nach Versagen der Kontrolltherapie in den experimentellen Behandlungsarm wechseln) 4 Therapieansprechen („overall response rate“, ORR) Attraktiver Endpunkt, da meistens zeitnah beobachtbar und mehr oder weniger gut messbar; allerdings nicht zwangsläufig mit PFS, OS oder klinischem Benefit vergesellschaftet.

Endpunkte klinischer Studien

Speziell bei Tumorentitäten mit indolentem Verlauf, diversenTherapielinienoder Cross-over-Design der klinischen Studie ist die Identifizierung, die Validierung und der Einsatz sog. Surrogatparameter sinnvoll, also einem frühzeitig erhebbaren Endpunkt (z. B. Ansprechen), der mit dem relevanten klinischen Endpunkt (z. B. Überleben) korreliert ist. Für adaptive Studienkonzepte ist ein kurzfristig erhebbarer Endpunkt zur konsekutiven Steuerung des Studienkonzeptes essenziell. Während in klinischen Studien bisher v. a. ORR, PFS statt OS verwendet werden, stehen darüber hinaus für einzelne Substanzgruppen bzw. Tumorentitäten pharmakodynamische Endpunkte zur Verfügung.

Die Auswahl des primären Endpunkts ist kritisch für den Erfolg einer Studie und abhängig von der Phase der klinischen Prüfung. Während klassische PhaseI-Studien dosislimitierende Nebenwirkungen und pharmakodynamische und -kinetische Endpunkte bedienen, zielen Phase-II- und -III-Studien auf die Sicherheit in größeren Kollektiven und die Wirksamkeit. Klassische Endpunkte sind: 4 Progressionsfreies („progression-free survival“, PFS) und Gesamtüberleben („overall survival“, OS) Klassische und universell anerkannte Lebenszeitendpunkte; bei Tumorentitäten mit indolenten Verläufen und/

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Die weitere Evaluation nach »Zulassung wird immer wichtiger

Als schwierig erweist es sich weiterhin, den Aspekt der Lebensqualität von Krebspatienten befriedigend zu berücksichtigen. Letztlich können in Studien nur Gruppeneffekte beurteilt werden, nicht jedoch subjektive Situationen und Präferenzen, die eine hohe Varianz haben. Effekte der Lebensqualität zu messen ist auch deshalb diffizil, weil viele Parameter und mögliche „confounder“ darauf Einfluss nehmen. Je mehr von sog. harten Endpunkten in der Arzneimittelzulassung abgewichen wird, desto wichtiger wird die Nachbeobachtung und das Berichtwesen in der „Postzulassungsphase“. Dies wird voraussichtlich die Arzneimittel- und Studienlandschaft nachhaltig verändern. Die begrenzte Evidenz der Zulassungsstudien erfordert weitere Evaluation nach der Markteinführung. Es zeichnet sich ab, dass die Ärzteschaft und die Arzneimittelindustrie zunehmend dazu verpflichtet sein werden, den wahren Nutzen einer neuen Behandlung auch nach deren Zulassung messen und darstellen zu können [12, 13].

Fazit für die Praxis 4 Investigatoren und klinische Prüf-

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zentren stellen sich im Zuge der translationalen Onkologie zunehmend auf neue Studiendesigns ein. Die molekulare und genetische Charakterisierung der Krebserkrankung ist heute fast immer eine Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie und Zuordnung zu einem Prüfarm. Eine enge logistische Verzahnung zwischen zeitnaher und verlässlicher molekularer Diagnostik und dem Therapieteil der Studie ist dafür notwendig. Kritisch bleibt die Wahl des relevanten klinischen Endpunkts. Neuere Surrogatendpunkte dienen der raschen Priorisierung potenziell wirksamer Behandlungen und der Adaption des Designs während der laufenden Studie.

Buchbesprechung Korrespondenzadresse S. Ochsenreither Comprehensive Cancer Center, Charité – Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Deutschland [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. S. Ochsenreither und F. Lordick geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur 1. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al (2001) Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783–792 2. Swain SM, Baselga J, Kim SB et al (2015) Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372:724–734 3. RosnerGL,StadlerW,RatainMJ(2002)Randomized discontinuation design: application to cytostatic antineoplastic agents. J Clin Oncol 20:4478–4484 4. Ivanova A, Tamura RN (2015) A two-way enriched clinical trial design: combining advantages of placebo lead-in and randomized withdrawal. Stat Methods Med Res 24:871–890 5. Gallo P, Chuang-Stein C, Dragalin V et al (2006) Adaptivedesignsinclinicaldrugdevelopment–an Executive Summary of the PhRMA Working Group. J Biopharm Stat 16(3):275–283 6. Chow SC (2014) Adaptive clinical trial design. Annu Rev Med 65:405–415 7. Berry DA (2011) Adaptive clinical trials in oncology. Nat Rev Clin Oncol 9(4):199–207 8. Prahallad A, Sun C, Huang S et al (2012) Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature 483:100–103 9. Le DT, Uram JN, Wang H et al (2015) PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 372:2509–2520 10. Sleijfer S, Bogaerts J, Siu LL (2013) Designing transformative clinical trials in the cancer genome era. J Clin Oncol 31(15):1834–1841 11. Berry DA (2015) Emerging innovations in clinical trial design. Clin Pharmacol Ther 99(1):82–91. doi:10.1002/cpt.285 12. Schnipper LE, Davidson NE, Wollins DS et al (2015) AmericanSocietyofClinicalOncologystatement: a conceptualframeworktoassessthevalueofcancer treatment options. J Clin Oncol 33:2563–2577 13. Young RC (2015) Value-based cancer care. N Engl J Med 373(27):2593–2595

H.-G. Nobis, R. Rolke, T. Graf-Baumann

Schmerz – eine Herausforderung Offizielle Informationsschrift mehrerer Schmerzgesellschaften Berlin Heidelberg: Springer 2016, 2. Aufl., (ISBN 978-3-662-48973-4), 12.00 EUR Diese Informationsschrift – warum eigentlich nicht einfach „Patientenratgeber“? – ist ein sehr kompletter Überblick über nahezu alle Schmerzerkrankungen und Therapiemöglichkeiten komprimiert auf 180 Seiten, jetzt in zweiter aktualisierter Auflage. Geschrieben wurde das Buch für „Betroffene und Angehörige“ als „Informationsschrift mehrerer Schmerzgesellschaften“. Das Autorenverzeichnis liest sich wie das „Who is who“ der deutschen Schmerzmedizin und aller Disziplinen, die mit der Diagnose und Behandlung von Schmerzen zu tun haben. Die Kompetenz der Autoren wird in allen Kapiteln deutlich. Und alle Autoren haben es geschafft, ihre Beiträge in leicht verständlicher Sprache zu schreiben, ohne viele unverständliche Fachausdrücke. Da, wo Fachausdrücke unumgänglich waren, sind sie am Schluss des Buchs sehr leicht verständlich erläutert. Der Aufbau ist klar und übersichtlich. Besonders hilfreich finde ich auch die Erfahrungsberichte im Umgang mit Schmerzpatienten. Dennoch wünscht man sich eine klarere Handschrift und Linie der Herausgeber: Viele Abbildungen passen nicht so recht zum Text und zum Thema. Und einige leiten einfach in die Irre, z.B. Abb. 5.7 zum Thema Entspannung – mit einem Laptop auf den Knien – oder Abb. 6.3., die einen entspannten Bauern zum Thema Stress zeigt. Es ist schade, dass zum Thema Schmerzfragebögen nur ein nicht Industrie-unabhängiger einseitiger Fragebogen gezeigt wird, den Betroffenen aber nicht erklärt wird, warum der von einer der Schmerzgesellschaften herausgegebene Fragebogen sehr umfangreich ist und insgesamt 14 Seiten enthält. Dann wäre klar geworden, dass eine Schmerzdiagnose eben nicht eine rein

körperliche Diagnostik voraussetzt so wie in dem gezeigten Fragebogen in Abb. 4.1. Es würde sich auch lohnen, die Informationsquellen sorgfältig zu überarbeiten und zu ergänzen bzw. zu bereinigen, einige tote Links zu beseitigen, die Buchauswahl zu überarbeiten und einen Index anzufügen. Auch ein Thema wie Schmerz im Hospiz würde ich mir in der nächsten Ausgabe wünschen. Das Buch ist so klar und verständlich geschrieben, dass es sich lohnen würde, neben den „Betroffenen und Angehörigen“ auch die Vertreter von Behörden und Krankenkassen als Adressaten zu nennen. Prof. Dr. Michael Zenz, Bochum

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