onkopipeline

2

2009;2:2–10 (Nr. 1), © Urban & Vogel, München

REVIEW

Therapie primärer ZNS-Lymphome Michael Platten1, Marlis Vogt-Schaden1, Sarah Löw1, Martin Bendszus2, Michael Weller3, Wolfgang Wick1, 4

ZUSAMMENFASSUNG Das mediane Erkrankungsalter von Patienten mit primären Lymphomen des zentralen Nervensystems (PZNSL) liegt bei 60–65 Jahren. Klinisch stehen progrediente Antriebs- und Wesensänderungen sowie Bewusstseinsstörungen im Vordergrund. Die Tumoren sind uni- oder multifokal, periventrikulär oder subkortikal lokalisiert und in der Regel intensiv kontrastmittelaffin. Die definitive Diagnose wird meist mit einer stereotaktischen Biopsie gestellt, die bei mehr als 90% der Patienten ein hochmalignes Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) der B-Zell-Reihe erbringt. Die Prognose für PZNSL hat sich in den letzten 15 Jahren stetig verbessert. Während das mediane Überleben mit einer Ganzhirnbestrahlung 12–18 Monate betrug, hat es sich mit der Gabe Methotrexat-(MTX-)basierter Radiochemotherapien oder alleiniger Chemotherapien bis auf 25–40 Monate gesteigert. Die Gabe hochdosierter, MTX-haltiger (≥ 3 g/m2) Chemotherapie ist der wichtigste therapieassoziierte positive Prädiktor für ein verlängertes Überleben. Evidenzbasierte Therapieempfehlungen existieren für die Gabe von Steroiden, MTX und die Ganzhirnradiotherapie. Die Behandlung von Patienten innerhalb von Studien ist daher vordringlich. Für junge Patienten, bei denen unkontrollierte Phase-II-Therapiestudien ein kuratives Therapieziel nahelegen, sollte eine Polychemotherapie unter Einsatz von systemischem, hochdosiertem MTX mit intrathekaler Chemotherapie oder einer myeloablativen Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation zum Einsatz kommen. Bei älteren Patienten sind Effektivität und Toxizität der Therapie ungünstiger. Eine alleinige Radiotherapie in der Primärbehandlung wird nicht mehr empfohlen. Die Kombination aus einer Ganzhirnradiotherapie und einer MTX-basierten Chemotherapie ist wegen erheblicher Neurotoxizität ebenfalls kein Standard. Aktuell werden MTX-basierte Chemotherapien, die Ifosfamid oder Temozolomid kombinieren, eingesetzt. Die Ergebnisse der Rezidivtherapie sind recht gut, so dass im Progressionsfall bei jüngeren, aber auch bei älteren Patienten intensive Behandlungen zum Einsatz kommen. In der aktuellen Übersicht wird ein historischer Abriss über die Therapieentwicklung, aktuelle Studienkonzepte und insbesondere die Therapieherausforderungen bei älteren Patienten gegeben. Schlüsselwörter: CD20 · Methotrexat · Hochdosistherapie · Ältere Patienten onkopipeline 2009;2:2–10. DOI 10.1007/s15035-009-0138-z

1Abteilung

Neuroonkologie, Universitätsklinik Heidelberg, Neuroradiologie, Universitätsklinik Heidelberg, und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinik Zürich, Schweiz, 4KKE Neuroonkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg. 2Abteilung 3Klinik

D

ie hochdosierte systemische Methotrexat-(MTX-)Chemotherapie hat sich seit Beginn der 90er Jahre zum Standard in der Therapie primärer Lymphome des zentralen Nervensystems (PZNSL) entwickelt. Es ist möglich, dass vor allem jüngere Patienten < 60 Jahre durch MTX-basierte Protokolle geheilt werden können [6, 64]. Aktuelle Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) liegen vor (http://www.dgn. org/leitlinien-der-dgn-2008-69.html). Epidemiologie

Die Inzidenz der PZNSL bei immunsupprimierten und -kompetenten Menschen steigt an. PZNSL machen etwa 3–4% der nichtmetastatischen intrakraniellen Tumoren aus. Bei Patienten mit AIDS wurde die Inzidenz durch die Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) deutlich reduziert [15, 85]. Das Haupterkrankungsalter liegt zwischen der 5. und 7. Lebensdekade [6]. Klinische Symptome

PZNSL manifestieren sich bei mehr als 50% der Patienten durch Wesensänderung, Desorientierung, kognitive Einbußen und psychomotorische Verlangsamung. Zudem zeigen sich bei etwa der Hälfte der Patienten akute Hirndruckzeichen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie fokale neurologische Defizite. Selten finden sich Hirnstammsymptome, Einschränkung der Hirnnervenfunktion oder zerebelläre Zeichen sowie epileptische Anfälle [64]. Eine Besonderheit ist die Beteiligung der Augen durch Infiltration des Glaskörpers, der Uvea und/oder des Nervus opticus, die bei 10–15% der Patienten initial oder im Verlauf nachzuweisen ist [30]. Seltene Manifestationen sind Infiltrationen der Leptomeningen, des Ependyms, der

Platten M, et al. Therapie primärer ZNS-Lymphome onkopipeline 2009;2:2–10 (Nr. 1)

3 REVIEW

ABSTRACT Therapy of Primary CNS Lymphoma Median age at diagnosis of this rare disease is 60–65 years. Clinical features typically include rapidly progressive cognitive deficits and behavioral changes. On magnetic resonance imaging (MRI), the tumor may be uni- or multifocal, mostly periventricular or subcortical, typically diplaying strong homogeneous contrast enhancement. Definite diagnosis is made by stereotactic biopsy and in more than 90% of the cases, histology reveals a diffuse, highly malignant B cell non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). The prognosis of patients with primary central nervous system lymphoma (PCNSL) has dramatically improved in the past 15 years. While median survival of PCNSL patients used to be 12–18 months with whole-brain irradiation, current methotrexate-(MTX-)based radiochemotherapies or high-dose chemotherapies alone result in a median survival of 25–40 months. The strongest therapy-associated positive predictor for overall survival is MTX chemotherapy given at doses ≥ 3 g/m2. Evidence in the treatment of patients with PCNSL exists only for steroids, MTX and whole-brain radiotherapy. Treatment in controlled clinical trials is highly recommended. Young patients in whom cure may be achieved should either receive polychemotherapy with high-dose MTX or a myeloablative high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation. Although efficacy and toxicity are unfavorable in elderly patients with PCNSL, whole-brain irradiation as a primary treatment is not recommended. Due to severe neurotoxicity combined radiochemotherapy with high-dose MTX should also be avoided in this patient population. Current standards of care include MTX-based chemotherapy in combination with ifosfamide or temozolomide. Prognosis of younger and elderly patients is favorable even after disease recurrence which justifies intensive treatment in this setting. This review summarizes historical aspects of treatment development for patients with PCNSL and current therapeutic concepts within clinical trials with a special focus on the challenges in elderly patients. Key Words: CD20 · Methotrexate · High-dose therapy · Elderly patients onkopipeline 2009;2:2–10. DOI 10.1007/s15035-009-0138-z

Nervenwurzel oder des Plexus choroideus.

Patienten nachweisbar [50]. Die Staging-Untersuchungen wurden in den letzten Jahren international vereinheit-

licht. Eine besondere Bedeutung kommt hierbei einer okkulten systemischen Manifestation des PZNSL bei bis zu 8% der Patienten zu. Daher sind heute eine sorgfältige körperliche Untersuchung mit Lymphknotenpalpation, eine Computertomographie (CT) von Thorax und Abdomen, ein Ultraschall der Hoden sowie eine Knochenmarkpunktion mit Zytologie, Immunzytologie und Histologie Standard. Die Routinediagnostik beinhaltet außerdem eine ophthalmologische Untersuchung mit Spaltlampenuntersuchung sowie eine Liquordiagnostik, eine HIV-Serologie sowie eine Bestimmung der Lactatdehydrogenase im Serum [1, 6]. Sensitive Methoden zum Nachweis eines systemischen Non-HodgkinLymphoms (NHL) sind neben der Knochenmarkuntersuchung die 18FFluorodesoxyglucose-(FDG-)Positronenemissionstomographie (PET), die bei 7% der Patienten initial und bei 27% im Rezidiv ein systemisches Lymphom aufdecken [54]. Zur diagnostischen Sicherung reicht bei nicht immunkompromittierten Patienten die Liquoruntersuchung meist nicht aus. Bei HIV-Patienten allerdings ist wegen einer fast 100%igen Assoziation des PZNSL mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) durch eine positive Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für EBV im Liquor in Verbindung mit charakteristischen zerebralen Läsionen in der MRT die Diagnose eines PZNSL gesichert. Bei den übrigen Patienten ist die stereotaktische Biopsie die diagnostische Methode der Wahl. Ziel des operativen Eingriffs ist die Diagnosesicherung. Bei V.a. ein PZNSL sollte

Klinische Untersuchungen

Die radiologische Untersuchungsmethode der Wahl ist die Magnetresonanztomographie (MRT), welche zelldichte Tumoren zeigt, die singulär (65%) oder als multiple Läsionen in der T1-Wichtung nachweisbar sind, sich hyperintens mit ausgeprägtem Ödem in T2- oder FLAIR-Wichtungen („fluid-attenuated inversion recovery“) darstellen und intensiv kontrastmittelaffin sind. Häufig zeigt sich eine eingeschränkte Wasserdiffusion (Abbildung 1). Mehr als 50% der Tumoren befinden sich in enger Lagebeziehung zu den Hirnhäuten. Meningeale Kontrastmittelaffinität ist bei bis zu 20% der

a

b

c

Abbildungen 1a bis 1c. Multimodale MRT des Kopfes einer Patientin mit anschließend bioptisch gesichertem PZNSL. FLAIR: hypointenses Infiltrat, das auf hohe Zelldichte hindeutet, im Genu corporis callosi unmittelbar an die Vorderhörner angrenzend mit Perifokalödem (a); intensive homogene Kontrastmittelaufnahme in T1 (b); im DWI als Hinweis auf die hohe Zellularität diffusionseingeschränkt (c).

Platten M, et al. Therapie primärer ZNS-Lymphome onkopipeline 2009;2:2–10 (Nr. 1)

4 REVIEW

a

b

Mehr als 95% der PZNSL sind diffus-großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) mit Expression von CD19, CD20 und CD79a. PZNSL sind meist hochmaligne, die Mitoserate ist sehr hoch, Nekrosen können auftreten, obwohl diese bildmorphologisch nur in einer von 100 MRTs nachweisbar waren [50]. Genetisch lassen sich PZNSL jeweils einer Entität im gesamten Spektrum systemischer DLBCL zuordnen. Sie zeigen eine Ähnlichkeit zu Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen mit einer hohen Frequenz somatischer Mutationen in der variablen Region der Ig-Gene und mit Expression von BCL-6 [55]. Primäre T-Zell-Lymphome des ZNS machen nur eine Minderheit von etwa 4% aller PZNSL aus [77]. Niedrigmaligne Lymphome sind mit < 5% sehr selten. Der Verlauf ist oft gutartiger. Radiologisch zeigen sie eine geringere und z.T. heterogene Kontrastmittelaffinität [48]. Therapeutische Prinzipien

c

d

Abbildungen 2a bis 2d. Effekt einer 3-tägigen Steroidbehandlung (16 mg Dexamethason/Tag) bei einer 69-jährigen Patientin (a → b) mit kompletter Remission 14 Tage nach Absetzen der Steroide (c). Unergiebige Biopsie 28 Tage nach Absetzen der Steroide und bioptische Sicherung eines PZNSL bei Rezidiv in anderer Lokalisation (d) erst 2,5 Monate nach Erstmanifestation.

nicht radikal operiert werden. Möglicherweise ist die Resektion der oft tief gelegenen Läsionen wegen der dabei häufigen neurologischen Defizite nicht nur nicht vorteilhaft, sondern sogar mit einem ungünstigeren Verlauf assoziiert [7]. Nach Möglichkeit sollten keine Kortikosteroide vor Biopsie gegeben werden, weil Steroide zu einem Verschwinden neoplastischer Zellen in der Läsion führen können und somit eine histopathologische Diagnose erschweren oder gar unmöglich machen (Abbildung 2). Aktuelle Daten legen jedoch nahe, dass eine Raumforderung auch nach Steroidbehandlung zumeist

die diagnostische Sicherung eines PZNSL ermöglicht [70]. In einer Analyse von 282 Liquorproben von Patienten mit PZNSL war die Zytopathologie nur bei 16% positiv für Lymphomzellen [24]. Immunhistochemische Untersuchungen allein erlauben die Diagnose an den Liquorproben nicht. Vielmehr sollten monoklonale Rearrangements in der variablen Region des Immunglobulin-Schwer- bzw. -Leichtketten-Gens mittels PCR untersucht werden [29]. Eine Kombination aus Immunpathologie und PCR-Diagnostik oder Durchflusszytometrie erhöht die Sensitivität deutlich [24].

Die Literatur zur Therapie von PZNSL besteht im Wesentlichen aus nichtrandomisierten Phase-II-Studien. Auch wenn in einzelnen Fällen über jahrelange Remissionen unter einer alleinigen Steroidgabe berichtet wird, ist diese insuffizient. Steroide gehören jedoch bei allen relevanten Protokollen zur Chemo- oder Radiotherapie dazu. Strahlentherapie

Das mittlere Überleben von Patienten mit PZNSL, die mit einer Ganzhirnbestrahlung („whole-brain radiotherapy“ [WBRT]) behandelt wurden, lag bei knapp 12–18 Monaten. Den Status einer Standardtherapie erreichte die WBRT aufgrund einer einzigen prospektiven einarmigen Phase-II-Studie bei immunkompetenten Patienten. Nelson et al. behandelten 41 Patienten mit einer fraktionierten WBRT (40 Gy) plus Aufsättigung im Bereich des sichtbaren Tumors (T1 + Kontrastmittel) von 20 Gy. Ansprechen zeigte sich bei 80% der Patienten, das mediane Überleben lag bei 12,2 Monaten in der Gesamtkohorte und 7,6 Monaten bei Patienten ≥ 60 Jahre [56]. Retrospektive Daten in einer Gruppe älterer Patienten (median 63 Jahre) zeigen bes-

Platten M, et al. Therapie primärer ZNS-Lymphome onkopipeline 2009;2:2–10 (Nr. 1)

5 REVIEW

sere Ergebnisse mit einem Überleben von 18 Monaten und 18% nach 5 Jahren mit alleiniger Strahlentherapie überlebender Patienten [78]. Diese Daten reichten nicht aus, um die alleinige Strahlentherapie dauerhaft in der Primärtherapie der PZNSL zu etablieren. Ohne vergleichende Untersuchungen durchzuführen, wurden zunehmend Daten zur Behandlung mit Chemotherapieprotokollen veröffentlicht. Chemotherapie

Eine große retrospektive Serie legte eine Überlegenheit MTX-basierter Radiochemotherapien gegenüber der alleinigen WBRT nahe. Es gab jedoch keinen Unterschied zwischen einer alleinigen Chemotherapie und der Radiochemotherapie [23]. Kombination aus Radiound Chemotherapie

In einer Studie der transtasmanischen Radioonkologiegruppe wurden 46 Patienten mit MTX 1 g/m2 Körperoberfläche (KOF), Tag 1 und 8, und einer Strahlentherapie von 45 Gy + 5,4 Gy Tumorboost behandelt. Bei 82% zeigte sich ein Ansprechen, das mediane ereignisfreie Überleben lag bei 33 Monaten und das Überleben bei 2 Jahren bei 62% [59]. Studien der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 93-10, n = 102) und der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC 20962, n = 52) zeigten mit differentiellen Radiotherapieprotokollen Gesamtansprechraten von 94% sowie mediane Überlebenszeiten von 37 Monaten (RTOG 93-10) bzw. 81% und 46 Monaten (EORTC 20962) [14, 69]. Berücksichtigt man, dass die EORTC-Studie nur Patienten bis zum 65. Lebensjahr eingeschlossen hat, sind die Ergebnisse vergleichbar. Da der Stellenwert einer Strahlentherapie in der Primärtherapie unklar ist, wird derzeit in einer Phase-IV-Studie der G-PCNSL-SG-1-Studie (German PCNSL Study Group) in randomisierter Form der Stellenwert der konsolidierenden WBRT in der Primärtherapie von PZNSL nach Hochdosis-MTX (HD-MTX) überprüft. In Metaanalysen hat sich die Chemotherapie mit HD-MTX als stärkster

therapieassoziierter positiver prognostischer Faktor herausgestellt [8, 21]. Daher enthalten alle modernen Protokolle zur PZNSL-Behandlung als wesentlichen Bestandteil HD-MTX. Für therapeutische Konzentrationen in Plasma, Liquor, Hirnparenchym und Augen muss MTX bei intravenöser Gabe mit ≥ 1 g/m2 KOF dosiert werden [64]. Optimal scheinen ≥ 3 g/m2 über 4–6 h zu sein [22]. HD-MTX ist auch bei älteren Patienten anwendbar und gut verträglich, sofern die Kreatininclearance > 50 ml/min liegt und bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis sorgfältig angepasst wird [48, 57, 87]. Die Angaben zu den Raten kompletter Remissionen (CR) liegen aus unklaren Gründen in unterschiedlichen Studien zwischen 29% und 65% [5, 31, 37]. In der dritten Studie der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft (NOA-03-Studie) wurden einarmig 8 g/m2 KOF MTX über 4 h alle 14 Tage gegeben. Diese Studie musste nach 37 von 105 geplanten Patienten abgebrochen werden, weil die Gesamtansprechrate mit 35% deutlich unterhalb der erwarteten 65% lag. Mit einer WBRT bei 20 Patienten mit inkomplettem Tumoransprechen oder -rezidiv erreichte das Gesamtüberleben nur knapp 25 Monate [36]. Eine bessere Remissionsrate (74%, 52% CR und 22% PR [partielle Remission]) und Rezidivtherapie wurden in einer vor allem in Boston, MA, USA, durchgeführten einarmigen Studie mit HD-MTX 4–8 g/m2 (NABTT 96-07, n = 25) erzielt. Bei einem medianen progressionsfreien Überleben von 12,8 Monaten wurde mit einer offensichtlich effizienteren Rezidivtherapie ein Gesamtüberleben von 55 Monaten erreicht [5, 27]. In einer Studie der EORTC wurde MTX mit Lomustin (CCNU), Procarbazin, Methylprednisolon und lumbal verabreichtem intrathekalem MTX und Cytosinarabinosid (ARA-C) kombiniert [38]; in einer kürzlich publizierten deutschen Studie wurde MTX mit Lomustin (CCNU) und Procarbazin sowie bei unvollständigem Therapieansprechen mit WBRT kombiniert [42]; in einer französischen Fallsammelserie wurde MTX in Kombination mit Temozolomid eingesetzt [61]. Mit all diesen Chemotherapieprotokollen

wurden CR-Raten von ca. 50% gesehen. Die progressionsfreien Überlebensraten lagen durchweg < 1 Jahr. Die z.T. guten Gesamtüberlebenszeiten > 30 Monate [61, 65] waren damit wiederum Ausdruck der wirksamen Rezidivtherapien. Um die Prognose von Patienten mit PZNSL weiter zu verbessern, wurden Kombinationen mit der MTX-Therapie evaluiert. In einer retrospektiven Studie zeigte sich, dass eine hochdosierte ARA-C-Therapie zusätzlich zur HD-MTX-Therapie mit einem längeren Überleben assoziiert ist [23]. Die mutmaßlich besten Ergebnisse wurden mit der Polychemotherapie nach „Bonner Protokoll“ erzielt, die HD-MTX, ARA-C, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Steroide kombiniert. In einer Multicenterstudie erhielten 65 Patienten sechs Chemotherapiezyklen, die eine intraventrikuläre Therapie beinhalteten (MTX, Prednisolon und ARA-C). Die Gesamtremissionsrate betrug 71%, das mediane Überleben 50 Monate. Mit dieser Therapie wurden bei etwa 75% der Patienten ≤ 60 Jahre ein rezidivfreies Langzeitüberleben und damit potentiell eine Heilung erreicht [65]. Für Patienten > 60 Jahre lag die CRRate dagegen nur bei 47%, die Gesamtremissionsrate bei 56%. Polychemotherapien sind im Vergleich zur alleinigen MTX-Therapie mit einer deutlich höheren Rate akuter Hämatotoxizität verbunden [65, 74], weshalb sie Patienten > 75 Jahre nicht angeboten werden. Um eine weitere Steigerung der Dosisintensität und damit möglicherweise auch der Wirkung zu erreichen, wurden bei jungen Patienten Hochdosis-Chemotherapien mit autologer Stammzelltransplantation untersucht. Das BEAM-Protokoll (BCNU, VP-16, ARA-C, Melphalan) erreichte das Ziel nicht, erneut etwa drei Viertel der Patienten in eine dauerhafte Remission zu bringen, 57% der Patienten rezidivierten im Verlauf der ersten Jahre [3]. Dagegen zeigte die Hochdosistherapie mit Carmustin (BCNU) und Thiotepa, gefolgt von einer konsolidierenden Strahlentherapie nach einem an der Universität Freiburg entwickelten Protokoll, bei über 70% der Patienten ein rezidivfreies Langzeitüberleben [41]. Eine Hochdosistherapie, die auf Thiotepa basiert, scheint auch in der Rezidivsituation anwendbar und

6

Platten M, et al. Therapie primärer ZNS-Lymphome onkopipeline 2009;2:2–10 (Nr. 1)

REVIEW

wirksam zu sein [11, 81]. Es ist bisher jedoch noch nicht gesichert, ob die Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellrescue, ähnlich wie bei den systemischen hochmalignen NHL, einen definitiven Platz in der PZNSL-Therapie findet und ob diese Behandlung in der Primär- oder Rezidivsituation [80] angewendet werden soll. Derzeit wird im Rahmen einer prospektiven Phase-II-Studie untersucht, ob eine intensivierte und zusätzlich den CD20-Antikörper Rituximab enthaltende myeloablative Chemotherapie im Fall einer CR nach alleiniger Chemotherapie ohne WBRT ebenso gute Ergebnisse erzielen wird. Besonders umstritten ist derzeit der Stellenwert der intrathekalen bzw. intraventrikulären Chemotherapie. MTX, ARA-C und Steroide wurden in mehreren Studien entweder lumbal intrathekal oder über ein subgaleales Reservoir intraventrikulär injiziert. Die Rationale intraventrikulärer Applikationen liegt im Ziel konstant hoher zytotoxischer Spiegel im Liquorkompartiment. Eine Folgestudie des Bonner Protokolls ohne Modifikation in der systemischen Therapie führte bei Patienten ≤ 60 Jahre in einem Protokoll ohne intraventrikuläre Therapie zu deutlich schlechteren Therapieergebnissen, so dass die Studie nach 18 rekrutierten Patienten vorzeitig beendet wurde [63]. Eine kleinere Fall-Kontroll-Studie zeigte demgegenüber keinen Unterschied hinsichtlich des Therapieansprechens, des Überlebens oder der Neurotoxizität zwischen zwei Gruppen mit und ohne intrathekale Therapie [49]. In einer retrospektiven Analyse bei 370 Patienten wurde ebenfalls kein prognostischer Wert einer intraventrikulären Chemotherapie etabliert [23]. Pragmatisch erscheinen diese Therapien daher außerhalb klinischer Studien nicht etabliert zu sein. Immuntherapie

Mehr als 90% der PZNSL exprimieren das B-Zell-Oberflächenantigen CD20. Therapien mit dem chimären Anti-CD20-Antikörper Rituximab (MabThera®) sind bei systemischen B-Zell-NHL, vor allem DLBCL und follikulären Lymphomen [12], und auch bei ZNS-Befall anderer systemischer Erkrankungen [43] effektiv.

Eine Limitation der Verwendung von chimären monoklonalen CD20-Antikörpern sind die niedrigen Konzentrationen im Liquor nach systemischer Applikation. In Fallstudien mit 123Iod-markiertem Rituximab wurden dosimetrische Messungen der Aufnahme von Rituximab in das Lymphom nach systemischer intravenöser Verabreichung durchgeführt. In dieser Fallsammlung kamen die Autoren zu dem Schluss, dass systemische Rituximabkonzentrationen, die ausreichende Spiegel im PZNSL erreichen, systemisch toxisch sind [17, 66]. Daher werden intrathekale Verabreichungen von Rituximab diskutiert. Hier sind Reservoirinfektionen limitierend; außerdem ist es unsicher, inwiefern Liquorspiegel zu intratumoralen Spiegeln von Rituximab korrespondieren und wie relevant die Behandlung des Liquors zumindest bis zur Erreichung einer Remission tatsächlich ist. Interessanterweise gibt es Einzelfallberichte über ein Ansprechen eines parenchymatösen oder okulären Lymphoms nach ausschließlich intraventrikulärer Gabe von Rituximab [73]. Untersuchungen der Rituximabliquorspiegel unmittelbar nach Applikation und im Verlauf lagen in einer Serie multimodal mit einer systemischen Polychemotherapie, einer niedrigdosierten WBRT und Rituximab behandelter Patienten zu keinem Zeitpunkt über 4,4% des korrespondierenden Serumspiegels [76]. Möglicherweise hat jedoch der Einfluss von Rituximab in multimodalen Therapiekonzepten bei PZNSL eine gute Rationale, die von der Höhe der Liquorspiegel unabhängig ist. Bei etwa 25% der Patienten mit PZNSL zeigte sich im Verlauf ein systemisches NHL [26, 54]. Außerdem wurden mit PCR-gestützten Methoden sowohl im Knochenmark als auch im peripheren Blut von Patienten mit CR bzw. bei Diagnose eines primären PZNSL Tumorzellen gefunden, deren Genotyp dem des PZNSL entsprach [45, 52]. Berücksichtigt man die unzureichende Sensitivität dieser Nachweismethoden, ist zumindest für einen Teil der Patienten mit PZNSL zu postulieren, dass der zerebrale Tumor die Manifestation eines okkulten systemischen NHL darstellt. Daher bleibt es insgesamt unklar, inwiefern periphere Effekte von Ritu-

ximab die zentralen Effekte der übrigen Therapie verstärken [82]. Es gibt Erfahrungen mit alleiniger Rituximabtherapie bei rezidivierten PZNSL, die bei alleiniger systemischer Therapie ein interessantes Ansprechen des zerebralen Tumors zeigen. Die übrigen Ergebnisse wurden bei sieben bzw. 15 Patienten mit einer Kombination von Rituximab und Temozolomid erzielt [19, 86]. Insofern ist es denkbar, dass Rituximab innerhalb multimodaler Therapien vor allem okkulte systemische Tumorzellen behandelt. Ob eine solche systemische Therapie bei PZNSL mit einer Verbesserung der Gesamtprognose vergesellschaftet ist, bleibt jedoch zu zeigen. Bisher kommt der systemischen Manifestation von PZNSL prognostisch in aller Regel keine Bedeutung zu. Gegen CD20-Oberflächenantigen gerichtete Antikörper können auch mit radioaktiven Strahlen konjugiert werden, so mit 90Yttrium (Ibritumomab) oder mit 131Iod (Tositumomab). Neurotoxizität der Therapie

Vor allem Patienten jenseits des 60. Lebensjahrs, die ihren Tumor mindestens 4 Jahre überleben, entwickeln erhebliche kognitive Funktionsstörungen, die bis zu schwerer Demenz und Pflegebedürftigkeit reichen können. Die bildmorphologisch sichtbare Leukoenzephalopathie mit kortikalen und subkortikalen Substanzverlusten entspricht pathologisch am ehesten einem Verlust von Myelin und Axonen, der zu einer spongiösen Enzephalopathie ohne Nachweis von Tumorzellen führen kann [2, 51]. Wahrscheinlich ist vor allem die Strahlentherapie für die Entwicklung der Neurotoxizität verantwortlich [60]. Die Chemotherapie allein ist möglicherweise mit einem geringeren Risiko für die Entwicklung einer Neurotoxizität verbunden. Daher sollten prospektive Studien standardisierte neuropsychologische Testinstrumente zur Verlaufsbeurteilung neuropsychologischer Therapiefolgen beinhalten [13, 33]. Die bereits zitierte Berliner/Tübinger GPCNSL-SG-1-Studie wird erstmals auch randomisiert zur Frage der strahlentherapieassoziierten Neurotoxizität Stellung nehmen. Zusammenfassend steigt das Risiko mit dem Lebensalter, der Höhe der Einzelfraktion und der Höhe der Gesamtdosis der Radiothera-

Platten M, et al. Therapie primärer ZNS-Lymphome onkopipeline 2009;2:2–10 (Nr. 1)

7 REVIEW

pie. Möglicherweise fällt die Neurotoxizität mit nur 8–13% geringer aus, wenn eine HD-MTX-Therapie und eine WBRT ohne intrathekale Therapie kombiniert werden [28, 59]. Interessanterweise zeigen retrospektive Daten an 122 Patienten, dass bei einer CR eine konsolidierende WBRT möglicherweise keinen Vorteil für das Gesamtüberleben erbringt [18]. Besondere Behandlungssituation

pie und betont zum einen, dass sich das Ansprechen auf die Primärtherapie bei älteren Patienten nicht gut in ein verbessertes Gesamtüberleben übersetzt, und zum anderen, dass zukünftige Protokolle die Rezidivtherapie im Fokus haben sollten. Außerhalb von Studien erscheint in Verbindung mit den Resultaten der oben zitierten Studien bei älteren Patienten eine primäre MTX-basierte Chemotherapie ohne Radiotherapie gerechtfertigt.

Therapie älterer Patienten

PZNSL-Therapie bei AIDS-Patienten

Vor allem die Autoren des „Bonner Protokolls“ legen eine differentielle Biologie oder Therapiemöglichkeit von Patienten diesseits oder jenseits des 60. Lebensjahrs nahe, obwohl ebenso ein Kontinuum der Erkrankung mit ansteigender Therapieempfindlichkeit postuliert werden könnte. Die Argumente, dosisintensive Protokolle Patienten jenseits des 60. Lebensjahrs nicht mehr zu geben, basieren vor allem auf der Toxizität. Andererseits kann die Grundlage dieser intensiven Protokolle, HD-MTX, selbst älteren Patienten gut verabreicht werden [47, 57]. In der G-PCNSL-SG-1-Studie zeigten sich nur bei < 10% der Patienten in dieser Altersgruppe WHO-Toxizitäten Grad 3–5, solange die Dosis sorgfältig an die Nierenfunktion angepasst wurde. Andere Kombinationen wie z.B. Procarbazin und CCNU mit HD-MTX sind in dieser Altersgruppe leider nur mäßig effektiv [38]. Das Alkylans Temozolomid überquert die Blut-Hirn-Schranke, wird auch von älteren Patienten gut vertragen [83, 84], kann als alleinige Chemotherapie bei älteren PZNSLPatienten zu CR führen [25] und ist daher ein guter Kandidat für eine Kombination mit HD-MTX. In Fallserien aus Frankreich wurden Patienten > 60 Jahre initial mit einer Kombination aus MTX und Temozolomid ohne Radiotherapie oder intrathekale Therapie behandelt. Von 23 Patienten zeigten 55% eine CR, während die Erkrankung bei 45% der Patienten progredient war. Das mediane ereignisfreie Überleben betrug jedoch nur 8 Monate; das mediane Gesamtüberleben von insgesamt 35 Monaten war das Resultat effektiver weiterer Therapiemaßnahmen [61]. Diese Studie zeigt die Wichtigkeit der Anschlussthera-

Sofern günstige prognostische Faktoren bezüglich der Grunderkrankung wie z.B. fehlende Komorbidität und eine CD4-Zell-Zahl > 200/mm3 vorliegen, können HIV-positive Patienten analog immunkompetenten Patienten erfolgreich mit einer HD-MTX-Therapie behandelt werden [44]. Einige Berichte legen nahe, dass die Rekonstitution des Immunsystems durch eine HAART zu lang anhaltenden Remissionen bei AIDS-assoziierten PZNSL führen kann [16, 53, 71]. Neben der HD-MTX-Therapie gibt es positive Erfahrungen mit Procarbazin und CCNU. Die WBRT verbessert das mediane Überleben um 2–3 Monate [10]. Für die anderen Patienten ist die primäre WBRT die Therapie der Wahl. Die Überlebenszeiten nach Strahlentherapie bei solchen Patienten betragen gemäß einer nichtrandomisierten Untersuchung 132 gegenüber 33 Tagen ohne spezifische Therapie [39]. Für Schwerstkranke sollten rein supportive Maßnahmen als Option erwogen werden. Zur Behandlung von Patienten mit EBV-positivem PZNSL unter Immunsuppression nach Transplantation gibt es nur einzelne Berichte über WBRT, Rituximabtherapie, Infusionen mit EBV-spezifischen zytotoxischen T-Zellen, antiviraler Therapie mit Aciclovir-Steroid-Gabe und/oder Chemotherapie [9, 32, 67]. Es erscheint möglich, dass eine Reduktion der immunsuppressiven Therapie einen günstigen Einfluss auf den Verlauf des Lymphoms hat [67]. Intraokuläres Lymphom

Etwa 10–20% der PZNSL-Patienten zeigen initial oder im Verlauf eine okuläre Beteiligung im Sinne einer lym-

phomatösen Uveitis, einer Infiltration von Glaskörper und/oder Nervus opticus [6, 64]. Zur Behandlung okulärer Manifestationen von PZNSL gibt es nur wenige Daten. Die Wirkung einer Strahlentherapie ist am besten dokumentiert [20]. Die Wirkung von HD-MTX-basierten Chemotherapien deutet sich an. Eine Therapie mit HD-MTX, Ifosfamid oder oralem Trofosfamid ist wirksam und führt häufig zu einer CR oder PR [46]. Alternativ können die hinteren zwei Drittel der Augenkammer mit 30–45 Gy bestrahlt werden. Diese Therapie führt jedoch trotz Ausblenden der vorderen Augenkammer aus dem Strahlenfeld häufig zu einer Katarakt. Eine begleitende Infiltration des Nervus opticus kann nicht sicher kontrolliert werden. Intraokuläre Zytostatikaapplikationen sind experimentell [79]. In der größten Serie von Patienten mit PZNSL und okulärer Beteiligung, die im International PCNSL Collaborative Group Report zusammengefasst wurde, führte die zusätzliche lokale okuläre Behandlung (79/176 Radiotherapie, 22/176 intraokuläres MTX und 1/176 beide Behandlungen) zwar zu einem guten klinischen Ansprechen, reduzierte aber nicht das Risiko, ein okuläres Rezidiv zu entwickeln [30]. Nach den vorliegenden Daten kann empfohlen werden, Patienten mit okulärer Beteiligung in Therapiestudien zu PZNSL einzuschließen. Ob eine lokale Therapie die Kontrolle des Lymphoms verbessert, ist nicht gesichert. Im Rezidiv kann zunächst eine alleinige Chemotherapie mit MTX, Ifosfamid oder Trofosfamid versucht und im Fall eines Therapieversagens die Strahlentherapie eingesetzt werden. Eine Alternative kann im Rezidiv zur besseren Kontrolle der Symptome (Visusverlust) auch eine intravitreale MTX-Injektion sein [34, 79]. Progress und Rezidiv

Auch die Rezidivtherapie der PZNSL ist nicht etabliert. Patienten sprechen bei Therapieversagen nach initialem Ansprechen häufig auf eine Reinduktion mit Chemotherapeutika an [64, 72]. Insgesamt profitieren Patienten in einer ordentlichen klinischen Verfassung in der Regel von einer Rezidiv-

Platten M, et al. Therapie primärer ZNS-Lymphome onkopipeline 2009;2:2–10 (Nr. 1)

8 REVIEW

therapie. Eine lange Remissionsdauer nach Therapieansprechen ist mit einer günstigen Prognose und mit einer hohen Wahrscheinlichkeit, erneut eine CR auf ein MTX-basiertes Schema zu erzielen, assoziiert. Bei Plotkin et al. waren dies 91% [68]. In einer PhaseII-Studie zeigte die Behandlung mit Temozolomid bei 22% der Patienten eine CR [72]; zwei Fallserien [19, 86] geben Remissionsraten von 40–70% bei zusätzlicher Kombination mit Rituximab an. Remissionsraten von 25–38% wurden auch nach Behandlung mit Topotecan [25] oder VP-16, Ifosfamid und ARA-C gesehen [4]. Die i.v. Behandlung mit Rituximab allein ist sicher nicht ausreichend wirksam, da der Antikörper nicht in genügendem Maße in das ZNS penetriert. Bei isoliertem leptomeningealen Befall im Rezidiv scheint jedoch, analog zur Behandlung leptomeningealer Rezidive systemischer Lymphome, die intrathekale Injektion von Rituximab wirksam zu sein [73, 75]. Die Wirkung einer alleinigen Hochdosis-ARA-C-Therapie ist bisher nicht genügend untersucht. Eine erste Studie deutet die Wirksamkeit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellrescue an [81]. Insgesamt ist bei Patienten < 65 Jahre nach bisheriger Datenlage eine myeloablative Hochdosistherapie sinnvoll, wenn eine MTX-basierte Chemotherapie versagt hat. Mit diesem Vorgehen können erneut CR-Raten von > 50% und Gesamtüberlebenszeiten nach Rezidiv von 15–20 Monaten erreicht werden. Nach primärem und sekundärem Therapieversagen ist die WBRT eine Therapiealternative. Mit einer Dosis von 36 Gy und einem fakultativen Boost auf die ursprüngliche Tumorregion konnten in einer Serie 37% lang dauernde CR (mediane Dauer 57,6 Monate) und bei weiteren 37% kürzer andauernde PR (mediane Dauer 9,7 Monate) erzielt werden. Dabei waren eine Gesamtdosis > 36 Gy, eine Einzeldosis > 1,5 Gy und ein Lebensalter > 60 Jahre ein Prädiktor für die Entwicklung neurotoxischer Spätfolgen [58]. In einer unizentrischen Serie zeigten sich bei 24 Patienten mit primärem und 24 Patienten mit sekundärem Therapieversagen CR-Raten von 58%, PR-Raten von 21% und mediane Überlebenszeiten von 12 Monaten [40].

Nachsorge

Es liegen internationale Empfehlungen für die Nachsorge von Patienten mit PZNSL vor [1]. In den ersten 2 Jahren nach Therapie sollten 3-monatliche klinische und bildgebende Verlaufsuntersuchungen durchgeführt werden. Nur bei Patienten mit klinischem oder radiologischem Verdacht auf ein Rezidiv ist eine erneute Liquordiagnostik erforderlich. Patienten mit klinischen Hinweisen auf einen okulären Befall sollten ophthalmologisch untersucht werden. Nach 2 Jahren werden die Kontrollintervalle auf 6-monatlich und nach 5 Jahren auf jährlich vergrößert. Longitudinale neuropsychologische Studien werden zumindest für Patienten, die im Rahmen von Therapiestudien behandelt wurden, empfohlen. Ob sich durch eine PET-Diagnostik zusätzliche Aspekte bei der Kontrolle des Therapieerfolgs ergeben, ist ungeklärt [62]. Fazit

In Deutschland werden aktuell in drei Studien drängende Fragen beantwortet. In der G-PCNSL-SG-1-Studie wird in randomisierter Form der Stellenwert der WBRT in der Primärtherapie nach einer HD-MTX-Therapie überprüft. Diese Studie hat bislang mehr als 500 Patienten rekrutiert und steht kurz vor ihrem Abschluss. Mit einer Auswertung bezüglich des primären Endpunkts und des Gesamtüberlebens ist jedoch erst etwa 2011 zu rechnen. Diese Studie ist die einzige randomisierte Studie für PZNSL. Die Studiengruppe, die das „Bonner Protokoll“ etabliert hat, überprüft derzeit für Patienten > 60 Jahre die Wirksamkeit einer alleinigen systemischen Chemotherapie in Kombination mit intrathekal appliziertem liposomalen ARA-C und einer anschließenden Erhaltungschemotherapie mit Procarbazin. Aus der Freiburger Studiengruppe wird momentan in einer multizentrischen Phase-II-Studie erneut sequentiell mit Hochdosis-Chemotherapie und autologer peripherer Blutstammzelltransplantation therapiert. Im Vergleich zu den ursprünglichen Vorgaben ist die myeloablative Hochdosistherapie intensiviert und Rituximab hinzugefügt. Außerdem wird in diesem Protokoll die konsolidieren-

de WBRT zugunsten einer WBRT nur bei Ausbleiben einer CR verlassen. Ältere Patienten > 65 Jahre, denen keine Hochdosistherapie zugemutet werden soll, werden im Rahmen eines MTX- und rituximabbasierten internationalen Protokolls behandelt. Interessanterweise haben die vor allem in Deutschland intensiven Studienbemühungen bisher nicht zu einer einheitlichen und international akzeptierten Primärtherapie für jüngere oder ältere Patienten geführt. Möglicherweise wird sich aber zumindest das Konzept, diese Patientengruppen differentiell zu untersuchen, u.a. als Ausdruck der deutschen Studienbemühungen, durchsetzen. Es wäre sinnvoll, für die Primärbehandlung jüngerer Patienten eine Standardtherapie in einer randomisierten Studie zu etablieren, die eine hohe Zahl mutmaßlich kurierter Patienten mit einer geringen Neurotoxizität verbindet. Für ältere Patienten ist insbesondere die Frage hinsichtlich der Verbesserung des recht ordentlichen initialen Ansprechens hin zu einem guten ereignisfreien Überleben bzw. Gesamtüberleben drängend. Außerdem werden für beide Altersgruppen effektive Rezidivtherapien gebraucht. Es ist zudem wichtig zu verstehen, welche Patientengruppen von welcher Therapie profitieren und was die Spezifika der etwa 20–30% auch jüngeren Patienten mit einem ungünstigen Verlauf unter den bisherigen Therapien sind. Literatur 1. Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJ, et al., International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group. Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23:5034–43. 2. Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J. Long-term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 1998;16:859–63. 3. Abrey LE, Moskowitz CH, Mason WP, et al. Intensive methotrexate and cytarabine followed by high-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: an intent-to-treat analysis. J Clin Oncol 2003;21:4151–6. 4. Arellano-Rodrigo E, López-Guillermo A, Bessell EM, et al. Salvage treatment with etoposide (VP-16), ifosfamide and cytarabine (Ara-C) for patients with recurrent primary central nervous system lymphoma. Eur J Haematol 2003;70:219–24. 5. Batchelor T, Carson K, O’Neill A, et al. Treatment of primary CNS lymphoma with methotrexate and deferred radiotherapy: a report of NABTT 96-07. J Clin Oncol 2003;21:1044–9. 6. Batchelor T, Loeffler JS. Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:1281–8. 7. Bellinzona M, Roser F, Ostertag H, et al. Surgical removal of primary central nervous system lym-

Platten M, et al. Therapie primärer ZNS-Lymphome onkopipeline 2009;2:2–10 (Nr. 1)

9 REVIEW

8.

9.

10.

11.

12.

13. 14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23. 24.

25. 26. 27.

phomas (PCNSL) presenting as space occupying lesions: a series of 33 cases. Eur J Surg Oncol 2005;31:100–5. Blay JY, Conroy T, Chevreau C, et al. High-dose methotrexate for the treatment of primary cerebral lymphomas: analysis of survival and late neurologic toxicity in a retrospective series. J Clin Oncol 1998;16:864–71. Castellano-Sanchez AA, Li S, Qian J, et al. Primary central nervous system posttransplant lymphoproliferative disorders. Am J Clin Pathol 2004; 121:246–53. Chamberlain MC. Long survival in patients with acquired immune deficiency syndrome-related primary central nervous system lymphoma. Cancer 1994;73:1728–30. Cheng T, Forsyth P, Chaudhry A, et al. High-dose thiotepa, busulfan, cyclophosphamide and ASCT without whole-brain radiotherapy for poor prognosis primary CNS lymphoma. Bone Marrow Transplant 2003;31:679–85. Coiffier B. Rituximab in combination with CHOP improves survival in elderly patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Semin Oncol 2002; 29:18–22. Correa DD, DeAngelis LM, Shi W, et al. Cognitive functions in survivors of primary central nervous system lymphoma. Neurology 2004;62:548–55. DeAngelis LM, Seiferheld W, Schold SC, et al., Radiation Therapy Oncology Group Study 93-10. Combination chemotherapy and radiotherapy for primary central nervous system lymphoma: Radiation Therapy Oncology Group Study 93-10. J Clin Oncol 2002;20:4643–8. Diamond C, Taylor TH, Aboumrad T, et al. Changes in acquired immunodeficiency syndrome-related non-Hodgkin lymphoma in the era of highly active antiretroviral therapy: incidence, presentation, treatment, and survival. Cancer 2006;106:128–35. Diamond C, Taylor TH, Im T, et al. Highly active antiretroviral therapy is associated with improved survival among patients with AIDS-related primary central nervous system non-Hodgkin’s lymphoma. Curr HIV Res 2006;4:375–8. Dietlein M, Pels H, Schulz H, et al. Imaging of central nervous system lymphomas with iodine-123 labeled rituximab. Eur J Haematol 2005;74: 348–52. Ekenel M, Iwamoto FM, Ben-Porat LS, et al. Primary central nervous system lymphoma: the role of consolidation treatment after a complete response to high-dose methotrexate-based chemotherapy. Cancer 2008;113:1025–31. Enting RH, Demopoulos A, DeAngelis LM, et al. Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolomide. Neurology 2004;63:901–3. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, et al., International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). Relevance of intraocular involvement in the management of primary central nervous system lymphomas. Ann Oncol 2002;13:531–8. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol 2003;21:266–72. Ferreri AJ, Guerra E, Regazzi M, et al. Area under the curve of methotrexate and creatinine clearance are outcome-determining factors in primary CNS lymphomas. Br J Cancer 2004;90:353–8. Ferreri AJ, Reni M, Pasini F, et al. A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma. Neurology 2002;58:1513–20. Fischer L, Martus P, Weller M, et al. Meningeal dissemination in primary CNS lymphoma: prospective evaluation of 282 patients. Neurology 2008; 71:1102–8. Fischer L, Thiel E, Klasen HA, et al. Prospective trial on topotecan salvage therapy in primary CNS lymphoma. Ann Oncol 2006;17:1141–5. Gerstner E, Batchelor T. Primary CNS lymphoma. Expert Rev Anticancer Ther 2007;7:689–700. Gerstner ER, Zhu JJ, Engler DA, et al. High dose methotrexate for elderly patients with primary cen-

28.

29. 30.

31.

32.

33. 34. 35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43. 44.

45.

46.

tral nervous system lymphoma. Neurooncology 2009:in press (Epub 2008 Aug 29). Glass J, Gruber ML, Cher L, et al. Preirradiation methotrexate chemotherapy of primary central nervous system lymphoma: long-term outcome. J Neurosurg 1994;81:188–95. Gleissner B, Siehl J, Korfel A, et al. CSF evaluation in primary CNS lymphoma patients by PCR of the CDR III IgH genes. Neurology 2002;58:390–6. Grimm SA, McCannel CA, Omuro AMP, et al. Primary CNS lymphoma with intraocular involvement. International PCNSL Collaborative Group Report. Neurology 2008;71:1355–60. Guha-Thakurta N, Damek D, Pollack C, et al. Intravenous methotrexate as initial treatment for primary CNS lymphoma: response to treatment and quality of life of patients. J Neurooncol 1999; 43:259–68. Hänel M, Fiedler F, Thorns C. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) and cidofovir as successful treatment of an EBV-associated lymphoma with CNS involvement. Onkologie 2001;24:491–4. Harder H, Holtel H, Bromberg JE, et al. Cognitive status and quality of life after treatment for primary CNS lymphoma. Neurology 2004;62:544–7. Helbig H, Cerny T, de Smet MD. Intravitreal chemotherapy for intraocular lymphoma. Ophthalmologe 2003;100:145–9. Herrlinger U, Küker W, Platten M, et al. First-line therapy with temozolomide induces regression of primary CNS lymphoma. Neurology 2002;58: 1573–4. Herrlinger U, Küker W, Uhl M, et al., for the Neuro-Oncology Working Group of the German Society. NOA-03 trial of high-dose methotrexate in primary central nervous system lymphoma: final report. Ann Neurol 2005;57:843–7. Herrlinger U, Schabet M, Brugger W, et al., for the Neuro-Oncology Working Group (NOA) of the German Cancer Society. German Cancer Society Neuro-Onoclogy Working Group NOA-03 multicenter trial of single agent high-dose methotrexate for primary CNS lymphoma. Ann Neurol 2002; 51:247–52. Hoang-Xuan K, Taillandier L, Chinot O, et al., European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group. Chemotherapy alone as initial treatment for primary CNS lymphoma in patients older than 60 years: a multicenter phase II study (26952) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group. J Clin Oncol 2003;21:2726–31. Hoffmann C, Tabrizian S, Wolf E, et al. Survival of AIDS patients with primary central nervous system lymphoma is dramatically improved by HAART-induced immune recovery. AIDS 2001;15:2119–27. Hottinger AF, DeAngelis LM, Yahalom J, et al. Salvage whole brain radiotherapy for recurrent or refractory primary CNS lymphoma. Neurology 2007;69:1178–82. Illerhaus G, Marks R, Derigs G, et al. Primary CNS lymphoma: results of a multicenter phase II study including high-dose chemotherapy with autologous PBSCT and hyperfractionated radiotherapy as first-line therapy. J Clin Oncol 2006;24:3865–70. Illerhaus G, Müller F, Feuerhake F, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation without consolidating radiotherapy as first-line treatment for primary lymphoma of the central nervous system. Haematologica 2008;93:147–8. Isaksen K, Jonsson R, Omdal R. Anti-CD20 treatment in primary Sjögren’s syndrome. Scand J Immunol 2008;68:554–64. Jacomet C, Girard PM, Lebrette MG, et al. Intravenous methotrexate for primary central nervous system non-Hodgkin’s lymphoma in AIDS. AIDS 1997;11:1725–30. Jahnke K, Hummel M, Korfel A, et al. Detection of subclinical systemic disease in primary CNS lymphoma by polymerase chain reaction of the rearranged immunoglobulin heavy-chain genes. J Clin Oncol 2006;24:4754–7. Jahnke K, Korfel A, Komm J, et al. Intraocular lymphoma 2000–2005: results of a retrospective multicentre trial. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:663–9.

47. Jahnke K, Korfel A, Martus P, et al., on the behalf of the German Primary Central Nervous System Lymphoma Study Group (G-PCNSL-SG). High-dose methotrexate toxicity in elderly patients with primary central nervous system lymphoma. Ann Oncol 2005;16:445–9. 48. Jahnke K, Thiel E, Schilling A, et al. Low-grade primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients. Br J Haematol 2005; 128:616–24. 49. Khan RB, Shi W, Thaler HT, et al. Is intrathecal methotrexate necessary in the treatment of primary CNS lymphoma? J Neurooncol 2002;58:175–8. 50. Küker W, Nägele T, Thiel E, et al. Primary central nervous system lymphomas (PCNSL): MRI response criteria revised. Neurology 2005;65:1129–31. 51. Lai R, Abrey LE, Rosenblum MK, et al. Treatment-induced leukoencephalopathy in primary CNS lymphoma: a clinical and autopsy study. Neurology 2004;62:451–6. 52. McCann KJ, Ashton-Key M, Smith K, et al. Primary CNS lymphoma: tumor-related clones exist in the blood and bone marrow with evidence for separate development. Blood 2009:in press (Epub 2008 Dec 18). 53. McGowan JP, Shah S. Long-term remission of AIDS-related primary central nervous system lymphoma associated with highly active antiretroviral therapy. AIDS 1998;12:952–4. 54. Mohile NA, Deangelis LM, Abrey LE. The utility of body FDG PET in staging primary central nervous system lymphoma. Neurooncology 2008; 10:223–8. 55. Montesinos-Rongen M, Siebert R, Deckert M. Primary lymphoma of the central nervous system: just DLBCL or not? Blood 2009;113:7–10. 56. Nelson DF, Martz KL, Bonner H, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma of the brain: can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23:9–17. 57. Ng S, Rosenthal MA, Ashley D, et al. High-dose methotrexate for primary CNS lymphoma in the elderly. Neurooncology 2000;2:40-44. 58. Nguyen PL, Chakravarti A, Finkelstein DM, et al. Related Articles, Links Abstract. Results of whole-brain radiation as salvage of methotrexate failure for immunocompetent patients with primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2005;23: 1507–13. 59. O’Brien P, Roos D, Pratt G, et al. Phase II multicenter study of brief single-agent methotrexate followed by irradiation in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2000;18:519–26. 60. Omuro AM, DeAngelis LM, Yahalom J, et al. Chemoradiotherapy for primary CNS lymphoma: an intent-to-treat analysis with complete follow-up. Neurology 2005;64:69–74. 61. Omuro AM, Taillandier L, Chinot O, et al. Temozolomide and methotrexate for primary central nervous system lymphoma in the elderly. J Neurooncol 2007;85:207–11. 62. Palmedo H, Urbach H, Bender H, et al. FDG-PET in immunocompetent patients with primary central nervous system lymphoma: correlation with MRI and clinical follow-up. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33:164–8. 63. Pels H, Juergens A, Glasmacher A, et al. Early relapses in primary CNS lymphoma after response to polychemotherapy without intraventricular treatment: results of a phase II study. J Neurooncol 2009;91:299–305. 64. Pels H, Schlegel U. Primary central nervous system lymphoma. Curr Treat Options Neurol 2006;8: 346–57. 65. Pels H, Schmidt-Wolf IG, Glasmacher A, et al. Primary central nervous system lymphoma: results of a pilot and phase II study of systemic and intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy. J Clin Oncol 2003;21:4489–95. 66. Pels H, Schulz H, Schlegel U, et al. Treatment of CNS lymphoma with the anti-CD20 antibody rituximab: experience with two cases and review of the literature. Onkologie 2003;26:351–4.

10

Platten M, et al. Therapie primärer ZNS-Lymphome onkopipeline 2009;2:2–10 (Nr. 1)

REVIEW 67. Phan TG, O’Neill BP, Kurtin PJ. Posttransplant primary CNS lymphoma. Neurooncology 2000;2: 229–38. 68. Plotkin SR, Betensky RA, Hochberg FH, et al. Treatment of relapsed central nervous system lymphoma with high-dose methotrexate. Clin Cancer Res 2004;10:5643–6. 69. Poortmans PM, Kluin-Nelemans HC, Haaxma-Reiche H, et al., European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group. High-dose methotrexate-based chemotherapy followed by consolidating radiotherapy in non-AIDS-related primary central nervous system lymphoma: European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group Phase II Trial 20962. J Clin Oncol 2003;21:4483–8. 70. Porter AB, Giannini C, Kaufmann T, et al. Primary central nervous system lymphoma can be histologically diagnosed after previous corticosteroid use: a pilot study to determine whether corticosteroids prevent the diagnosis of primary central nervous system lymphoma. Ann Neurol 2008;63:662–7. 71. Raez L, Cabral L, Cai JP, et al. Treatment of AIDS-related primary central nervous system lymphoma with zidovudine, ganciclovir, and interleukin 2. AIDS Res Hum Retroviruses 1999;15: 713–9. 72. Reni M, Zaja F, Mason W, et al. Temozolomide as salvage treatment in primary brain lymphomas. Br J Cancer 2007;96:864–7. 73. Rubenstein JL, Fridlyand J, Abrey L, et al. Phase I study of intraventricular administration of rituximab in patients with recurrent CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:1350–6. 74. Sandor V, Stark-Vancs V, Pearson D, et al. Phase II trial of chemotherapy alone for primary CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol 1998; 16:3000–6. 75. Schulz H, Pels H, Schmidt-Wolf I, et al. Intraventricular treatment of relapsed central nervous system lymphoma with the anti-CD20 antibody rituximab. Haematologica 2004;89:753–4.

76. Shah GD, Yahalom J, Correa DD, et al. Combined immunochemotherapy with reduced whole-brain radiotherapy for newly diagnosed primary CNS lymphoma [Erratum in: J Clin Oncol 2008;26:340]. J Clin Oncol 2007;25:4730–5. 77. Shenkier TN, Blay JY, O’Neill BP, et al. Primary CNS lymphoma of T-cell origin: a descriptive analysis from the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group. J Clin Oncol 2005; 23:2233–9. 78. Shibamoto Y, Ogino H, Hasegawa M, et al. Results of radiation monotherapy for primary central nervous system lymphoma in the 1990s. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:809–13. 79. Smith JR, Rosenbaum JT, Wilson DJ, et al. Role of intravitreal methotrexate in the management of primary central nervous system lymphoma with ocular involvement. Ophthalmology 2002;109:1709–16. 80. Soussain C, Hoang-Xuan K, Taillandier L, et al., Société Française de Greffe de Moëlle Osseuse-Thérapie Cellulaire. Intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue for refractory and recurrent primary CNS and intraocular lymphoma: Société Française de Greffe de Moëlle Osseuse-Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol 2008;26:2512–8. 81. Soussain C, Suzan F, Hoang-Xuan K, et al. Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J Clin Oncol 2001;19:742–9. 82. Tokunaga M, Saito K, Kawabata D, et al. Efficacy of rituximab (anti-CD20) for refractory systemic lupus erythematosus involving the central nervous system. Ann Rheum Dis 2007;66:470–5. 83. Wick A, Felsberg J, Steinbach JP, et al. Efficacy and tolerability of temozolomide in an alternating weekly regimen in patients with recurrent glioma. J Clin Oncol 2007;25:3357–61. 84. Wick W, Steinbach JP, Kuker WM, et al. One week on/one week off: a novel active regimen of temozolomide for recurrent glioblastoma. Neurology 2004;62:2113–5.

85. Wolf T, Brodt HR, Fichtlscherer S, et al. Changing incidence and prognostic factors of survival in AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma in the era of highly active antiretroviral therapy (HAART). Leuk Lymphoma 2005;46:207–15. 86. Wong ET, Tishler R, Barron L, et al. Immunochemotherapy with rituximab and temozolomide for central nervous system lymphomas. Cancer 2004; 101:139–45. 87. Zhu J, Mrugala M, Nugent W, et al. High-dose methotrexate for elderly patients with newly diagnosed primary central nervous system lymphomas. Ann Oncol 2005;16:v124.abstract.

Korrespondenzanschrift Prof. Dr. Wolfgang Wick Abteilung Neuroonkologie Universitätsklinik Heidelberg Im Neuenheimer Feld 400 69120 Heidelberg Telefon (+49/6221) 56-7075 Fax -7554 E-Mail: wolfgang.wick@ med.uni-heidelberg.de