Originalien Herz DOI 10.1007/s00059-015-4312-5 Eingegangen: 27. Januar 2015 Überarbeitet: 8. März 2015 Angenommen: 24. März 2015 © Urban & Vogel 2015

Hintergrund und Fragestellung Es wurde untersucht, wie gut eine stenosierende koronare Herzkrankheit (KHK) durch eine Ultraschalluntersuchung der A. carotis vorhergesagt werden kann. Dazu wurden die Summe aller Plaque-Flächen („total plaque area“, TPA), die maximale Plaque-Dicke und die Intima-Media-Dicke (IMT) bei Patienten einen Tag vor geplanter Koronarangiographie bestimmt.

Methoden Bei 431 Patienten im Alter zwischen 27 und 88 Jahren (mittleres Alter: 67 Jahre, 64 % Männer) wurden einen Tag vor einer geplanten Koronarangiographie unabhängig von der Indikation die TPA, die maximale Plaque-Dicke und die IMT gemessen und altersbezogen der beste „Cutoff“-Wert für das Vorliegen einer Koronarstenose von 50 % oder mehr in mindestens einem Hauptgefäß definiert. Die Untersuchung wurde ohne klinische Angaben zum Patienten durchgeführt. Die A. carotis wurde bds. (A. carotis communis, externa und interna in B-Mode) in der langen und kurzen Achse, so weit wie darstellbar möglich (Klavikula bis zum Kieferwinkel), von kaudal nach kranial durch Anlotung von anterior, anterolateral, lateral und posterolateral nach Plaques untersucht. Verwendet wurde ein transportables Ultraschallgerät der Fa. Kontron Medical, Typ Imagic Agile, mit einem 10-MHz-Linearschallkopf. Als Plaque wurden nur IMT von mehr als 1 mm gewertet. Diese Definition weicht

Ansgar Adams1 · Waldemar Bojara2 1 BAD Gesundheitsvorsorge und Sicherheitstechnik GmbH Zentrum Koblenz, Koblenz, Deutschland 2 Medizinische Klinik Kardiologie Koblenz, Gemeinschaftsklinikum Kemperhof II, Koblenz, Deutschland

Vorhersage einer stenosierenden KHK durch Bestimmung von Plaque-Fläche und -Dicke vs. IMT an der A. carotis vom Mannheimer Konsensus [1] ab, da bisherige TPA-Arbeiten auch Plaque ab 1 mm IMT definierten [2–8]. Mit dem Flächenmessprogramm des Geräts wurde die TPA im Längsschnitt ermittelt, indem im vergrößerten B-Bild jeder Plaque in seiner größten Darstellung mit dem Cursor umfahren wurde. Weiterhin wurde die maximale Plaque-Dicke gemessen. Die IMT wurde bds. 1 cm proximal des Bulbus manuell in Diastole schallkopffern gemessen, bei dort vorhandenen Plaques weiter kaudal. Die Vorhersage einer Koronarstenose wurde in einer ROC („receiver operating characteristic“)-Analyse verglichen (altersbezogene TPA > „Cut off“ mit Berücksichtigung der max. Plaque-Dicke vs. TPA vs. IMT).

Ergebnisse Der TPA-„Cut-off“ beträgt bei Patienten im Alter 55< 40 Jahren 60 mm2, 55zwischen 40 und 49 Jahren 80 mm2, 55zwischen 50 und 59 Jahren 110 mm2, 55zwischen 60 und 69 Jahren 130 mm2, 55≥ 70 Jahren 145 mm2. Der „Cut-off“ für die maximale PlaqueDicke beträgt mehr als 2 mm bzw. unabhängig von der TPA 3,5 mm oder mehr. Im Ultraschallbild können 4 Typen unterschieden werden: 55Typ I: keine oder nur geringe altersbezogene Atherosklerose der A. carotis, TPA ≤ 24 mm2; 55Typ IIa: nur flache Plaques ≤ 2 mm IMT mit Plaquefläche < „Cut-off“ in der A. carotis;

55Typ IIb: nur flache Plaques ≤ 2 mm IMT mit großer Plaquefläche > „Cutoff“ in der A. carotis (. Abb. 1); 55Typ III: Karotis-Plaques mit einer IMT ≥ 3,5 mm und einer Plaque-Fläche < „Cut-off“ (. Abb. 2); 55Typ IV: Mischtyp (a: mit flachen Karotisplaques und Plaques > 2 mm IMT und Plaquefläche < „Cut-off“; b: mit flachen Karotis-Plaques und Plaques > 2 mm IMT und großer Plaque-Fläche > „Cut-off“). Kein Patient mit Typ-I-Befund hat eine Stenose (n = 33). Patienten mit Typ IIb haben trotz eines hohen TPA-Werts über „Cut-off“ nur eine Koronarsklerose, und Patienten mit Typ III haben trotz eher niedriger TPA zu 80 % eine Koronarstenose. Dies zeigt, dass nicht nur die Tab. 1  Vierfeldertafel für die Vorhersage

eine Koronarstenose Test TT+ Total Sensitivität Spezifität PPV NPV Prävalenz

Erkrankung D142 46 188 87 % (95 %-KI: 82–92 %) 75 % (95 %-KI: 66–82 %) 83 % (95 %-KI: 77–88 %) 80 % (95 %-KI: 82–87 %) 59 % (95 %-KI: 53–64 %)

D+ 31 212 243

Total 173 258 431

PPV positiv-prädiktiver Wert, NPV negativ-prädiktiver Wert, KI Konfidenzintervall Herz

1

Originalien

Diskussion

Abb. 1 9 Typ II im Karotisultraschall: Summe aller Plaque-Flächen (TPA) über dem altersbezogenen „Cutoff“

Abb. 2 9 Typ III im Karotisultraschall: Summe aller Plaque-Flächen (TPA) unter dem altersbezogenen „Cutoff“

Plaque-Last, sondern auch die maximale Plaque-Dicke eine Aussage über den Koronarbefund zulässt. Bei Patienten, die eine Koronarstenose hatten, lag in 87 % ein Typ-III- oder -IVbBefund im Karotisultraschall vor. Patienten mit einem Typ-III- oder -IVb-Befund zeigten in der Koronarangiographie in 82,2 % der Fälle eine Stenose (33 % eine Dreigefäß-, 26,7 % eine Zweigefäß- und 22,5 % eine Eingefäßerkrankung), in 11 % eine Sklerose und nur in 6,8 % glatte Gefäße. In der ROC-Analyse zur Vorhersage einer Koronarstenose lag die AUC („area under the curve“) für Typ III und IVb bei 0,82 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,78– 0,85) versus 0,77 (95 %-KI: 0,73–0,81; p = 0,0028) für die TPA ohne Berücksichtigung der Plaque-Dicke und des Alters versus 0,59 (95 %-KI: 0,54–0,64; p = 0,001) für die IMT-Messung (. Abb. 5).

2

Herz

Die Vierfeldertafel ergab eine Sensitivität von 87 %, eine Spezifität von 75 %, einen positiv-prädiktiven Wert von 83 % und einen negativ-prädiktiven Wert von 80 % bei einer Prävalenz von 59 % (. Tab. 1). Es gibt einen statistisch signifikanten linearen Zusammenhang (p = 0,001) zwischen der Plaque-Last (TPA), der maximalen Plaque-Dicke und dem Koronarbefund von glatten Gefäßen bis zur Dreigefäßerkrankung bzw. dem Stenosegrad von glatten Gefäßen bis zur hochgradigen Koronarstenose (.   Abb. 3, 4). Beispielsweise liegt bei 83,8 % der Patienten mit einer Plaque-Dicke von 3,5 mm oder mehr eine Koronarstenose vor, wobei bei 78,8 % von diesen der Stenosegrad in der Koronarangiographie mindestens 90 % beträgt.

Die Atherosklerose ist eine entzündliche Erkrankung der Arterien und weiterhin mit über 40 % die häufigste Todesursache in den Industrienationen. Sie kann früh im Leben (ab dem 20. Lebensjahr) beginnen und bleibt häufig bis zum Spätstadium mit den klinischen Ereignissen wie akutes Koronarsyndrom (ACS), stabile Angina, Apoplex und periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) unentdeckt. Mehrere Studien belegen, dass auch nichtsignifikante Koronarstenosen mit einem erhöhten Infarktrisiko assoziiert sind [9–11]. Es erscheint daher wichtig, die Atherosklerose in einem früheren, noch klinisch inapparenten Stadium zu diagnostizieren und zu behandeln, um den Endpunkt weiter in die Zukunft zu verschieben. Es wurde daher untersucht, wie gut eine signifikante Koronarstenose (≥ 50 % in einem Hauptgefäß) durch die Bestimmung der Plaque-Last (TPA), die Messung der maximalen Plaque-Dicke und der IMT an der A. carotis vorhergesagt werden kann. Die TPA/Plaque-Dicken-Messung wurde mit der TPA ohne Berücksichtigung von Alter und PlaqueDicke und der IMT an der Karotis verglichen. Hierzu wurden bei 431 Patienten vor einer geplanten Koronarangiographie ohne klinische Kenntnisse über den Patienten einen Tag vor Herzkatheter die TPA, die maximale Plaque-Dicke und die IMT gemessen. Eine Metaanalyse von populationsbasierten und diagnostischen Kohortenstudien zeigte, dass mit der Ultraschallmessung der Plaque-Last, verglichen mit der IMT, eine bessere Prädiktion für zukünftige Herzinfarkte und für die Detektion einer stenosierenden KHK gelingt (AUC: 0,76 vs. 0,74; [12]). In dieser Metaanalyse sind die wesentlichen Plaque- und IMTStudien berücksichtigt [2–8, 13–17]. Für die Vorhersage einer stenosierenden KHK konnte dies bestätigt werden, wobei im Vergleich der ROC-Kurven die beste Vorhersage mit altersbezogenen „Cut-off“-Werten für die TPA und die Messung der maximalen Plaque-Dicke gelingt [AUC: 0,82 vs. 0,77 (nur TPA) vs. 0,59 (IMT)]. Altersbezogene „Cut-off“Werte wurden bisher in keiner Arbeit beschrieben.

Zusammenfassung · Abstract Herz  DOI 10.1007/s00059-015-4312-5 © Urban & Vogel 2015 A. Adams · W. Bojara

Vorhersage einer stenosierenden KHK durch Bestimmung von Plaque-Fläche und -Dicke vs. IMT an der A. carotis Zusammenfassung Bei 431 Patienten im Alter von 27 bis 88 Jahren wurden mit Ultraschall einen Tag vor einer geplanten Koronarangiographie ohne klinische Kenntnisse über den Patienten die Fläche aller Plaques („total plaque area“, TPA), die maximale Plaque-Dicke und die Intima-Media-Dicke („intima-media thickness“, IMT) an der A. carotis gemessen. Es wurden altersbezogene „Cut-off“-Werte der TPA für das Vorliegen einer stenosierenden koronaren Herzkrankheit (KHK) evaluiert. Im Ultraschall lassen sich 4 Atherosklerosetypen bestimmen. Bei den Patienten in der Altersgruppe 27 bis 88 Jahre beträgt die Sensitivität für die Vorhersage einer stenosierenden KHK bei Typ III und IVb 87 %. Kein Patient mit Typ-I-Befund hat in der Koronarangiographie eine Stenose. Die IMT-Messung war für die Vorhersage einer stenosierenden KHK signi-

fikant schlechter als die TPA-Messung unter Berücksichtigung des Alters und der PlaqueDicke: Die AUC („area under the curve“) für die TPA (inkl. Alter, Plaque-Dicke) betrug 0,82 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,78–0,85] vs. 0,59 (95 %-KI: 0,54–0,64; p = 0,001) für die IMT. Die Vorhersage mit der TPA unter Berücksichtigung des Alters und der Plaque-Dicke ist besser als mit der TPA allein [AUC: 0,82 (95 %-KI: 0,78–0,85) vs. 0,77 (95 %-KI: 0,73– 0,81; p = 0,0028]. In einem zweiten eigenen Kollektiv von 2566 gesunden Männern und 1216 gesunden Frauen im Alter zwischen 20 und 64 Jahren, die im Rahmen der betrieblichen Gesundheitsvorsorge in Betrieben unterschiedlicher Branchen untersucht wurden, zeigten in der Altersgruppe von 35 bis 64 Jahren 11,2 % der Männer und 3,4 % der Frauen einen Typ-III- oder -IVb-Befund im Ul-

traschall. Im Follow-up über 23,4 ± 14,4 Monate ereigneten sich bisher 14 Herzinfarkte, 7 Bypass-Operationen, 3 Stentimplantationen, und bei 6 Patienten zeigten sich in einer Koronarangiographie Stenosen zwischen 50 und 95 %. Bei 26 der 30 Patienten lag in der Baseline-Untersuchung ein Typ-III- oder -IVbBefund vor. Für Menschen mit einer TPA über „Cut-off“ könnte sich zukünftig eine medikamentöse Behandlungsindikation ergeben, um kardio- und zerebrovaskuläre Ereignisse zu reduzieren. Typ-I-Patienten benötigen keine Koronarangiographie. Schlüsselwörter Gesamt-Plaque-Fläche · Karotisultraschall · Kardiovaskuläres Risiko · Koronare Herzkrankheit · Intima-Media-Dicke

Prediction of coronary artery stenosis by measurement of total plaque area and thickness versus intima media thickness of the carotid artery Abstract Total plaque area (TPA), maximum plaque thickness and intima media thickness (IMT) in the carotid arteries of 431 patients aged 27–88 years were measured 1 day before a planned coronary artery angiography without any clinical knowledge about the patient. Age-related cut-off values of the TPA for the presence of coronary stenosis were evaluated. Using ultrasound four types of carotid artery atherosclerosis were identified. The accuracy of detection of cardiovascular coronary stenosis was 87 % for types III and IVb. No type I patient had coronary stenosis. The IMT was significantly less predictive: the area under the curve (AUC) for TPA by age and

Der Zusammenhang zwischen der maximalen Plaque-Dicke und dem Risiko für vaskuläre Ereignisse wurde in einer multiethnischen Kohortenstudie beschrieben [18]. In einem zweiten eigenem Kollektiv von 2566 gesunden Männern und 1216 gesunden Frauen im Alter zwischen 20 und 64 Jahren, die im Rahmen der betrieblichen Gesundheitsvorsorge in Betrieben unterschiedlicher Branchen untersucht wurden, zeigten in der Altersgruppe der 35- bis 64-Jährigen 11,2 % der

plaque thickness was 0.82 (95 % CI: 0.78– 0.85) versus IMT 0.59 (95 % CI: 0.54–0.64, p = 0.001). Prediction with TPA measurement by age and plaque thickness was better than TPA alone: AUC 0.82 (95 % CI: 0.78–0.85) versus 0.77 (95 % CI: 0.73–0.81, p = 0.0028), respectively. In a second cohort of 2566 healthy men and 1216 healthy women aged between 20 and 64 years who were examined in an occupational screening program, 11.2 % of the men and 3.4 % of the women showed a type III or IVb result. In the mean follow-up of period of 23.4 ± 14.4 months, 14 heart attacks, 7 bypass operations and 3 stent implantations occurred and 6 subjects showed

Männer und 3,4 % der Frauen einen TypIII- oder -IVb-Befund im Ultraschall [19]. Natürlich liegt hier der positiv-prädiktive Wert für eine Koronarstenose nicht bei 83 %, da die Prävalenz der KHK im gesunden Kollektiv erheblich geringer ist als in der Patientengruppe. Aber bei denen, die eine Koronarstenose haben, dürfte in der Mehrheit ein Typ-III- oder -IVb-Befund im Ultraschall vorliegen, da die Sensitivität nicht von der Prävalenz der Erkrankung abhängig ist.

coronary stenosis between 50 % and 95 % in coronary angiography. In the baseline examination 26 out of 30 patients showed a type III or IVb result. In the case of men and women with types III and IVb diagnosis by ultrasound, pharmaceutical treatment could be indicated in order to reduce the risk of cardiovascular events. Type I patients do not need preventive medication or coronary catheterization. Keywords Total plaque area · Carotid ultrasound · Cardiovascular risk · Coronary disease · Intima media thickness

Bei den Typ-III/IVb-Befunden der Gesunden haben nur 19 % (47,7 % niedriges Risiko, 33,3 % mittleres Risiko) der Männer und 2,9 % (85,3 % niedriges Risiko, 11,8 % mittleres Risiko) der Frauen ein PROCAM-Risiko von 20 % oder mehr. Dies zeigt, dass eine fortgeschrittene Atherosklerose der A. carotis durch den PROCAM-Score nicht gut abgebildet wird. Wenn bei Koronarstenosen zu etwa 87 % ein Typ-III- oder -IVb-Befund im Karotisultraschall vorliegt, ist die WahrHerz

3

Originalien

* 500

Maximale Plaque-Dicke (mm)

Summe aller Plaque-Flächen ("total plaque area", TPA; mm2)

600

400 300 200 100 0

6,0

4,0

2,0

0 negativ Sklerose

1-VD

2-VD

negativ Sklerose

3-VD

Koronardiagnose

1-VD

2-VD

3-VD

Koronardiagnose

Abb. 3 9 Korrelation von TPA („total plaque area“, links) bzw. Plaque-Dicke (rechts) und der Diagnose in der Koronarangiographie: Der p-Wert für einen linearen Trend (berechnet anhand einer 1-faktoriellen Varianzanalyse) beträgt 0,001 (1-VD/2-VD/3VD Ein-/Zwei-/Dreigefäßerkrankung)

Maximale Plaque-Dicke (mm)

Summe aller Plaque-Flächen ("total plaque area", TPA; mm2)

600 500 400 300 200 100

6,0

4,0

2,0

0

0 0

5-10 40-80 Stenosegrad (%)

90-100

0

5-10 40-80 Stenosegrad (%)

ROC-Kurve 1,0

Sensitivität

0,8

0,6

0,4

0,2 Klassifikation Typ I–IV 0,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1-Spezifität Klassifikation Typ I–IV ROC-KURVE AUC SE 0,95 low. CL 0,95 upp. CL Vergleich

4

Herz

0,822 0,020 0,783 0,858

IMT mittel 0,593 0,027 0,544 0,640

Diff 0,2296 0,0272 0,1763 0,2830 p 0,0000

Abb 5 9 ROC („receiver operating characteristic“)-Vergleich Typ I–IVb vs. Initima-Media-Dicke (IMT; AUC „area under the curve“, SE „standard error“, low. CL untere Konfidenzgrenze, upp. CL obere Konfidenzgrenze, Diff Differenz )

90–100

Abb. 4 9 Korrelation von TPA („total plaque area“, links) bzw. Plaque-Dicke und dem Stenosegrad in der Koronarangiographie: Der p-Wert für einen linearen Trend (berechnet anhand einer 1-faktoriellen Varianzanalyse) beträgt 0,001

scheinlichkeit hoch, dass bei einem nicht unerheblichen Teil der gesunden Männer und Frauen eine klinisch (noch) stumme KHK vorliegt. Dies könnte in einer Studie mit einer Koronar-CT untersucht werden. Im Follow-up ereigneten sich in dem gesunden Kollektiv bisher 14 Herzinfarkte, 7 Bypass-Operationen, 3 Stentimplantationen, und bei 6 Patienten zeigten sich in einer Koronarangiographie Stenosen zwischen 50 und 95 % (41,9 % niedriges PROCAM-Risiko, 48,4 % mittleres PROCAM-Risiko, 9,7 % hohes PROCAM-Risiko; [19]). Bei 26 der 30 Patienten lag in der Baseline-Untersuchung ein Typ-IIIoder -IVb-Befund vor. Mit der TPA-Bestimmung steht ein kostengünstiges, einfaches, leicht verfügbares und nebenwirkungsfreies Screening-Tool zur Verfügung, mit dem eine gute Risikostratifizierung bezüglich des aktuellen Koronarbefunds gelingt.

Fazit für die Praxis 55Die TPA-Messung mit Ultraschall ist ein einfach durchzuführendes, kostengünstiges und zuverlässiges Screening-Instrument und für jeden ab dem 35. Lebensjahr sinnvoll, da Männer und Frauen mit fortgeschrittener Atherosklerose frühzeitig entdeckt werden. 55Für Männer und Frauen mit einem Typ-III/IVb-Befund im Ultraschall könnte sich daraus zukünftig eine Behandlungsindikation mit einem Statin und ggf. auch mit Acetylsalicylsäure (ASS) ergeben. 55Eine Lebensstiländerung mit gesunder Ernährung nach den DGE-Richtlinien, Rauchstopp und Ausdauertraining 3-mal pro Woche über 30 min sind für jeden sinnvoll, besonders wenn schon eine Atherosklerose nachweisbar ist. 55Patienten mit Typ I im Karotisultraschall benötigen keine Koronarangiographie. 55Eine Sensitivität von 87 % für die Erkennung einer stenosierenden KHK kann weder mit dem Belastungs-EKG noch mit einer anderen Methode mit vergleichbar wenig Aufwand und Kosten erreicht werden.

Korrespondenzadresse Dr. A. Adams BAD Gesundheitsvorsorge und Sicherheitstechnik GmbH Zentrum Koblenz Am Güterbahnhof 3, 56070 Koblenz [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  A. Adams und W. Bojara geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.

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