Jg. 34, Heft 19/20 15. hlai 1956

W. BEIGLBSCKund H. KAISEr: Zmn Wirkungsmechanismus des But~zolidins

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ein Tell der therapeutisch antipMogistischen Wirkung yon Butazolidin durch diesen yon uns beobaehteten Effek~ erkl/irbar ist. Andererseits sind Mr uns vSllig dariiber im klaren, dab ein soleher Teileffekt, so sicher er als experimenteller Befund ist, nieht ausreieht, die komplexe therapeutische Wirkung .der Butazolidinmedikation zu deuten. Zusammen/assung. Butazolidin wirkt bereits in therapeutiseh vorkommenden Konzentrationen yon 2,5mg-% hemmend auf die Inaktivierung yon Cortison in Homogenaten yon Sehweinelebern. ~Vir danken der Deutschen Forschungsgemeinscha.I~ fiir ihre groBztigigeUnterstiit.zung, die uns die Durehfiihrung der Arbeiten ermSglichte.

ZUM WIRKUNGSMECHAh'ISNUS DES BUTAZOLIDINS (Einflug auf den Heparintoleranztest lind auf die Blutkiirperehensenkungsgesehwindigkeit in vitro) Von

W. B~mL~6CK und H. KA~S~ Aus der Inneren Abt,eilung des St~dtischen Krankenhm~ses Buxtehude (Leitender Arzt: Prof. Dr. W ~ 5 ~ L ~ ]~EIGZII(}CK)

Seit der Einffihrung dee Cortisons in die l~heumatherapie durch HE~c~ 1 hat man sieh in gesteigertem Mal3e ftir die Beziehnngen yon I~heuma zu Endocrinium einerseits nnd die der Antirhenmatiea zur Itypophysen-NNg-Aktivierung andererseits interessiert. Es hat deshalb aueh nieht an Versuehen gefehlt, den Salieyl~ten und seinen Verwandten sozusagen eine indirekte Cortison~grkung zuzusehreiben, d . h . sie tibet" die Beeinflussung des Hypophys6n-NNI~Systems zu erkl/~ren. Diese Auffassung wurde zuerst zur Diskussion gestellt dutch v. CAvw~Ns~RaE 2, I~OSK~SIe und t I s ~ z ~ s ftir das Salieyl, dutch F ~ : TVZZ~t ffir alas Pyramidon, dutch BLA~C~A~Ds ftir Atophan nnd dureh FELLINGEI%6 nnd W I L g E L ~ sa ftir das Irgapyrin. H m I ~ Y E ~ ~ hat insbesondere vom Conteben, das er aueh auffMlend antirheumatiseh wirksam land, eine eortisonghnliehe }Virkung beobaehtet, was dureh die Arbeiten yon WEISSS~eK~gs und K a ~ I O S S ~unterbaut wurde. Experimentell lieBen sieh ebenfalls Anhaltspunkte ftir solehe Beziehungen zwisehen diesen Mitteln und dem Endocrinium gewinnen (PI~TXI~ ~°' ~). C~o~m~i~ t~ land, dab w i d e r holte Injektionen yon Salieylaten die l%eaktionsbereitsehaft der N N R nieht ver//ndern, dab diese hingegen dureh vorherige Cortisongaben dem Salieyl gegeniiber abgesehw//eht wird. I-IAL]?E~~ beriehtet, dab die eortisonbedingte Atrophie der NNI~ dureh Salieylate hintangehalten werden kann, dab diese also sozusagen einen ACTH-/~hnliehen Effekt austiben. ttinsiehtlieh des Butazolidins liegen einsehl/~gige Untersuehungen vor y o n t{LANCHARD 1~, PFEIFFEI~15, A a o s ~ I ta und B~zz~ ~ . E e ~ ~v meinte a]lerdings, dab es sieh hier um ganz unspezifische geaktionen der Nebenniere handle. Es fehlt aueh nieht a,n negativen Beriehten ( S ~ T ~ ts, B~¥L~ss~). I n der Tat neigt man heute aueh - - und wohl mit Reeht - - zu der Auffassung, dab die Antirheumatiea der Salieyl- und Pyrazo]gruppe keine eehte Cortisonwirkung (weder direkt noeh indirekt) h~ben, dab aber gewisse, wenn aueh unspezifisehe, Reaktionen der N N R dutch sie ausge]6st werden, die zwar nieht die pharmakologisehen Whokungen restIos zu erk]/iren verm5gen, aber doch wohl einen, im einzelnen noeh nieht Mar abzuseh£tzenden Anteil ihres (antirheumatischen) Effektes

darstellen. Als sicher darf man aber annehmen, dab letzterer nicht allein fiber die N N R zu erkl/iren ist. EPPINGE~ 2° war der Meinung, dab eine Komponente ffir die gtinstige Beeinflussung entzfindlieher Zust/~nde in der eapillardichtenden Eigensehaft dieser Stoffe liegt, eine Auffassung, die wohl mit Unreeht ganz aus der Diskussion versehwunden ist. Dent Cortison haften gewisse, nieht sehr erwtinsehte Nebenwirkungen an, deren eine nnter Umst/~nden reeht gefghrlieh werden kann : das ist die ErhShung der Thrombosebereitsehaft, die nur yon wenigen Autoren geleugne~ odor als unbedeugend eingeseh//tzt wird (FAHEYm). Wit glauben, als erste eine im Verlauf einer ACTH-Behandlung beobaehtete Thrombose mit dieser Therapie in Zusammenhang gebraeht zu haben, naehdem uns eine bestimmte Beeinflnssnng des Gerinnungssystems sehon sehr frfihzeitig anfgefallen war (BSmLBSCK, HOFF, CLOTTE~2e). I n Amerika hat sieh COSGRIFF23 dann eingehend mit dem Problem besehg,ftigt und fiber ein groBes Material beriehtet. Xhnliehe Beobaehtungen stammen yon GODLOWSKI24 und MO~TO25. Uber die Beeinflussnng yon Gerinnungsfaktoren dureh das ACTH-Cortison liegen inzwisehen bereits viele Arbeiten vor, so aueh tiber die Beziehungen ACTH-Heparin (B]~IGLB6CK2~, BELLE]¢2~, CEaW~T ~7, KbHLE~s). I m ganzen sind hier noch manche Fragen offen, aber es konnte doch ziemlich wahrsehein]ich gemaeht werden, dal3 diese Hormone eher eine erhShte Gerinnungsfreudigkeit des Blutes, und zwar offenbar fiber multiple Angriffspunkte , so unter anderem aueh fiber die Thromboeyten (Ko~L~:~e9), bediugen. Wenn die Antirheumatiea tats~ehlich tiber das ACTH-Cortison a]lein wirkten, mfiBte man yon ihnen da.sselbe erwarten. I.

Von diesem Gesiehtspunkt aus semen es uns nun interessant und wtinsehenswert naehzusehen, ob eine jetzt sehr viel verwendete antirheumatisehe Substanz, n£mlieh das Butazolidin, sieh in dieser I-Iinsieht unter sehiedlieh gegentiber dem Cortison verhalte. Dies um so mehr, als auffallenderweise in letzter Zeit mehrf~eh ktinisehe Beobaehtungen mitgeteilt wurden, die eher einen antithrombotischen Effekt des Mittels

526

W. BE~L~6eK und H. KA~SS~: Zum Wirkungsmeehanismus des Butazolidins

wahrseheinlieh m a e h t e n . So h a b e n STEIN u n d Mitarbeiter a°, S m ~ u n d , v o m E x p e r i m e n t e l l e n her, K i i N a ~ mitgeteilt, d a b sich das B u t a z o l i d i n g u t zur B e h a n d l u n g der T h r o m b o p h l e b i t i s eigne. W e n n diese A n t o r e n aueh die Meinung ver~reten, u n d aus ihren B e o b a e h t u n g e n stfitzen, d a b es sieh dabei vorwiegend u m eine antiphlogistisehe W i r k u n g auf die Gefiifiwand u n d n i e h t u m eine Beeinflussung des G e r i n n u n g s s y s t e m s handle, sehien nns doch eine W e i t e r v e r f o ] g u n g dieser F r a g e notwendig. Es ist sieher kein Zweifel, d a b d e m B u t a zolidin ein ausgesprochen e n t z i i n d u n g s h e m m e n d e r E f f e k t z n k o m m t , d e r z u m Teil wenigstens auch fiber einen s t a r k ausgepr~gten H e m m e f f e k t auf des F i b r o b l a s t e n w a e h s t n m (IIEE~EY~ ss) zu erkl/iren is~, a b e r sieher n o e h a n d e r e K o m p o n e n t e n mitenth/ilt, wie das B u t a z o l i d i n d a n e b e n auch a n a l g e t i s c h n n d a n t i p y r e t i s c h wirkt, l~ber seine P h a r m a k o l o g i e liegen

Xlinische

Wochenschrif~

heparinneu~ralisierende P l a s m a f e r m e n t d a r i n ja ,,verd f i n n t " ist. Als U r s a c h e f e n d v. K~VLLA, d a b die E r y t h r o c y t e n i m s t a n d e sind, H e p a r i n (wie j a a u c h andere Polysaccharide) zu adsorbieren. Bei Verwend u n g y o n P l a s m a geht natfirlich dieser W i r k u n g s a n t e i l verloren.

Des Prinzip der v. KAVLLAschen Methode besteht darin, festzustellen, welehen gerinnungsverl~ngernden Einflug eine bestimmte zugesetzte Heparinmenge auf die Gerinnungszeit yon Citratblut bei Ree~lclfikation ausi~bt. Normalerweise ist die Gerinnungszeit nattirlich unter dieser Versuehsanordnnng vert~ngert. Erh~lt man in e]ner untersuchten Blu~probe trotz des ~eparinzusatzes normale oder g~r verktirzte Werte, so ist der Gerinnungsmeehanismus im Sinne einer Hypereo~gulabilit~t verschoben, wie des z.B. bei thromboembo]isehen Krankhei~szust~nden der Fall zu sein pflegt. Umgekehrt en~spricht eine Verl~ngerung der Gerinnungszeit tiber die Norm einer Hypoeo~gulabitit~t, wie man es unter anderem bei Behandlung mit Anticoagulantien finder. In unseren Untersuehungen hielten wir uns an die 12~/~ 8.7.55 ~.5~ ZZY.S5/27.55 /~.Z~5 I¢.7.5g 15Z55 1~.z55 ~#.z55 Vorsehriften yon v. K A U L L A nnd HENKEL: von dem D/~um~n 4z 3 l ~z Yz //2 z/'2 ~ ¥¢ a.us einer CubitMvene entnommenen und mit Natrium fl~O¢- ~,'~zz[~OCl'd / 2x'l 2xl cc'n't citricum im Verhgltnis 1:5 vermischten Blur wurden genau 30 rain naeh Entnahme je 0,2 cms in die vorbereiteten HgmolyserShrehen im Thermostaten gegeben. , , ~ 5z3~ • ~zO01 Zweeks grSBerer Genauigkeit fiihrten wir 2 Bestimmun720 350] ,,/", "~ Z gen mit versehiedener Heparinkonzentration dureh: R6hrchen Nr. 1 enthielt 0,06 cms einer tIeparinstamm16sung + 0,14 ems CaCl~-LSsung, I~Shrehen Hr. 2 enteo ~61 " \. "~ ..... -.hielt 0,1 em s der HeparinstammlSsung ~- 0,i ems der CaCl~-LSsung. Des entsprich~ einer Heparinkonzen~ ~00/ \~.-~ ............ ! tration yon 0,3 Einheiten in Hr. 1 und 0,5 Einheiten in Nr. 2, bezogen, wie allgemein iiblich, anf 0,5 cms Blur. CaCls wurde in m/20 LSsung verwendet. Die HersCel]ung der HeparinstammlSsung erfolgte mit ~0 Vetren (Promonta) in Substanz, wobei 0,005 ems einer Abb. 1. Patient H, K., 45 Jahre. Thrombose des linken Oberschenkels. 5%-t-IeparinlSsung in 9,42cm 3 der m/20 CaC12 ge. . . . . Pro~hromb~nzeit; Heparintoteranztest 0,3 ]~ ~eparlnzt~sa~z, brgeht wurden. Die Zeitmessung erfolgte veto Moment . . . . . 0,5 ~E Heparinzl~agz (Indexwe~e) des Einpipelbtierens des Citratblutes bis zum Eintritt der vollstgndigen Gerinnung, die erreieht war, wenn sich des R6hrchen ohne auszutanfen umdrehen ]left. (Beztig]ich Darstellungen yon DOMEh~JOZ sa, %VILHEL~[I ~5, i E h ~ n~herer teehniseher Einzelheiten sei auf dis OriginaI~rbeit ~ , ~ n n d (fibersiehtlich) y o n CuI~I~IE ~ vor. V.J4~AULLASverwiesen.) v. KAVL~A s: fend, was i m Z u s a m m e n h a n g m i t u n s e r e n Obwohl es bei unseren Untersnehungen weniger a~tf einU n t e r s u e h u n g e n interessiert, d a b es a u c h einen fibrino- wandfreie Bezugswerte ankara, da wir ja die Wirkung yon l y t i s c h e n E f f e k t hat, d e r allerdings n u t in e t w a 30% Blutazolidin auf des Gerinnungsgesehehen bei ein und derselben Person verfolgten, also immer nur die Werte vet und der F//1]e n a c h w e i s b a r u n d im ganzen n i e h t sel~~ ausnach Einwirkung des Mittels miteinander zu vergleiehen gesprochen war. herren, erreehneten wir doeh Normalwerte. Diese unterliegen W i t glaubten, der F r a g e einer Beeinflussung des n~eh den Angaben v. KAUrmASeiner erheblichen Sehwankungs~mplitude. Unsere ~us 45 Einzelbestimmungen an Gesunden G e r i n n n n g s s y s t e m s vielleicht d a d u r c h n a h e k o m m e n und Kranken, bei denen ein normal funktionierendes Gerinzu kSnnen, d a b wir seinen EinfluB auf d e n H e p a r i n nungssystem vorausgesetzt werden duffte, gewonnenen Werte T o l e r a n z t e s t prtiften, d e r zwar n i c h t eine schari u m lagen innerhalb der angegebenen Schwankungsbreite, und schriebene K o m p o n e n t e des G e r i n n u n g s s y s t e m s erzwar bei 0,3 Einheiten Heparin zwischen 1¢ und 59 min, bei 0,5 Einheiten zwisehen 25 nnd l l 5 m i n . Der errechnete ial3t, a b e r doch einen E i n d r u c k ffir die ThromboseMi~telwert aus unseren Bestimmungen betrug bei 0,3 Einheieen bereitschaft v e r m i t t e l t , u n d sich, wenn auch n i c h t v e t o 38 min und bei 0,5 Einheit,en 85 rain. Diese Zahlen legten wir theoretischen, so doch v e t o klinischen S t a n d p u n k t aus der Indexberechnung zugrunde. zur raschen Orientierung g u t eignet. Diese Auffassung, Heparintoleranz des Patienten × 100. die u n t e r a n d e r e m a u c h DEUTSCII ss v e r t r i t t , w u r d e bei Index = Durehsehnittsheparintoleranz der Kontrolle d e r Diskussion a u f d e m 1. I n t e r n a t i o n a l e n KongreB fiber T h r o m b o s e n n d E m b o l i e (vgl. K o ~ L ~ - M ~ a z ss) D~nn bedeutet Index unter 100 Hyper- und Index fiber I00 H ypoeoaguIgb ili t ~ . y o n der fiberwiegenden Mehrzahl d e r d i s k u t i e r e n d e n Z u n g c h s t i i b e r z e u g t e n wir uns n o c h m a l s y o n d e r A u t o r e n geteilt. ktinischen B r a u e h b a r k e i t d e r ~[ethode u n d f a n d e n sie D e r T e s t ist u r s p r i i @ i e h y o n ~ ¢ g und d u r c h a u s bes~gtig~. So verfolg~en wir u n t e r a n d e r e m t~UDD~ ~° angegeben u n d w u r d e lange Zeit vorwieeinen F a l l , d e r a n a u s g e d e h n t e r O b e r s c h e n k e l t k r o m gend in der M o d i f i k a t i o n y o n SO~L~E~ 4~ g e b r a u e h t . bose li~t u n d deshalb m i t Dicnm&n u n d T h r o m b o c i d v. KAULLA 4~ schlug m i t g u t e n Grfinden v e t , a n s t a t t b e h a n d e l t wurde. W i e die A b b . 1 zeigt,, h a t sich d e r des O x a l a t p t a s m a s fiir d e n T e s t Citratvollblut zu verH e p a r i n t o l e r a n z t e s t in d e m e r w a r t e t e n Sinn u n d a u c h wenden. D e r ffihrende G e s i c h t s p u n k t fiir diesen Vorin d e m erwar~eten Ausmal~, u n d zwar ungefghr analog schlag war, dal] im V o l l b l u t ein E r y t h r o c y t e n f a k t o r d e m Verhal~en d e r P r o t h r o m b i n z e i t , verschoben. e r h a l t e n wird, der im Sinne einer Oberfl//ehenadsorlo-

T~bl.

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A\

t i o n s k r a f t w i r k s a m ist. Es h a t t e sich n£mlich zeigen lessen ta, d a b n a e h H e p a r i n z n s a t z die Gerinnungszeit im Vollblut kfirzer als im P l a s m a war, obwohl des

D a m i t g l a u b e n wir auch n a c h u n s e r e n klinischen E i n d r i i e k e n den W e r t der ~ e t h o d e posi~iv b e u r t e i l e n zu dtirfen.

Jg. 34, Keft 19i20 15. )gai 1956

W. BEIGLBbCK und H. KAISER: ZulI1 Wirkungsmeehanismus des Butazolidins

Heparintoleranztest mit Citratblut vor und nach intramuskuliirer In]ektion von 0,6 g Butazolidin (Angabe der

Tabelle 1.

Indexwerte) ¢)

i

Fiille

Fall 1: I-Io., Gastroduodenitis . . . . F a l l 2: Si., Gastritis, MyMgie . . . .

Fall 3 : Gro., Gastroduodenitis . . . . Fall 4: Lie., Pneumonie . . . . . . . Fall 5: Wi., Gastritis, Ischias . . . .

o

0,3 0,5

70 64

92 117

120 142

112 104

108 122

0,3 0,5

120 110

152 137

182 158

178 140

160 117

0,3 0,5

103 92

145 113

153 142

137 137

135 118

0,3 0,5

40 30

92 92

118 146

115 128

133 153

0,3 0,5

74 83

146 107

156 147

150 110

192 136

Fall 6 : Li., Gastritis, Arthrose

. . .

0,3 0,5

88 65

80 72

82 88

70 95

94 107

Fall 7 : Bu., Lungentuberkulose

. . .

0,3 0,5

150 165

198 200

250 230

210 190

262 225

0,3 0,5

76 63

136 98

133 102

172 101

173 106

0,3 0,5

102 88

133 105

103 92

150 98

185 135

Fall 8: Fre., Gastritis, Osteoporose . . Fall 9 : Me., Gastritis, Neuritis . . . . Fall 10: v. 1~., Vegetative Dystonie.

. .

Fall 11 : Nei., Arthrosis deformans . . . Fall 12: Ra., Enteritis . . . . . . . . Fall 13 : Tu., Chronische Urticaria.

. .

Fall 14: Rei., Colitis . . . . . . . . .

i

0,3 0,5

110 68

133 85

118 98

136 94

165 110

0,3 0,5

110 95

162 112

120 88

108 94

176 108

0,3 0,5

105 93

147 113

182 136

168i 210 128 160

0,3 0,5

92 72

127 80

110 90

172 104

25O 170

0,3 0,5

101 98

150 129

250 154

230 138

260 2O0

230 152

210 126

230 224

527

B e i d e m e i n m M i g e n StoB w u r d e n 0,6 g B u t a z o l i d i n i n t r a m u s k u l g r g e g e b e n , bei d e r D a u e r m e d i k a t i o n 3 r a m t g g l i e h 1 D r a g g e zu 0,2, i . d . 0,6 g p r o die, also in 10 T ~ g e n 6 g. I n d e r T a b e l l e 1 ( b e t r e f f e n d 17 P a t i e n t e n n a e h e i n m M i g e m B u t a z o l i d i n s t o g ) u n d T a b e l l e 2 (4 P a t i e n t e n m i t D a u e r m e d i k a t i o n ) ist das E r g e b n i s u n s e r e r U n t e r s u e h u n g e n niedergeleg~. D i e A b b . 2 u n d 3 g e b e n aus j e d e r G r u p p e e i n e n e h a r a k t e r i s t i s e h e n l~'all wieder.

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20

Abb. 2.

1 0,8g 8lil
0,3 E tteparinzusatz, ....... 0,5 E ~eparinzusa~z

W i e m a n aus d e n W e r t e n e n t n e h m e n k a n n , w i r k t das B u t a z o l i d i n m i t A u s n a h m e eines F M l e s i m m e r , wenn aueh mit starken individuellen Sehwankungen h i n s i e h t l i e h d e r H6he d e r A u s s e h l g g e , lorinzipiell gleiehsinnig u n d z w a r i m S i n n e e i n e r T e n d e n z z u r t I y p o e o a g u l a b f l i t g t des B l u t e s , d . h . d e r I n d e x s t e i g t an, w o b e i der A n s t i e g z w i s e h e n e t w a 30 u n d 150% i m Extremen sehwankt.

52

72

~g

lZ~

137.

220 200180

/~Z

15.255 . g 3 E//ep.

;/ o;5Elle~.

15o

~"

~ 125 ~106 80 O0 ~0

Fall 15: Ge., Prostatahypertrophie

. .

0,3 0,5

108 173 7O 135

Fall 16: Kli., Vegetative Dystonie.

. .

0,3 0,5

103 83

14:7 218 89 130

153 113

146 126

0,3 0,5

128 102

177 118

2O6 132

160 118

211 190

Fall 17: 5{6., Arthrosis deformans . . .

I h r N a e h t e i l l i e g t n u r d a r i n , d a b es w e g e n d e r auBerordentlieh groBen individuellen Sehwankungen s e h w e r ist, , , N o r m M w e r ~ e " a n z u g e b e n , u n d d a b m a n d e m n a c h s e h r w e i t g e h e n d a u f Vergleichsuntersuchungen bei demselben Patienten w e n n n i e h t a n g e w i e s e n ist, so d o e h b e s s e r sich b e z i e h e n soll. F i i r u n s e r e U n t e r s u e h u n g e n ist a b e r dieser N a e h t e i l niehg y o n B e l a n g , d a w i t j a g e r a d e , wie s e h o n e r w g h n t , n u r solehe V e r g l e i e h s u n t e r s u c h u n g e n durehfiihren wollten. W i r v e r f o l g t e n n u n das V e r h M t e n des I t e p a r i n t o l e r a n z t e s t e s vor u n d nach B u t a z o l i d i n g a b e n a n d z w a r s o w o h l nach einem einmaligen Butazolidinsto/3

wie nach einer Dauermedikation durch 10 Tage hindurch.

20

Abb. 3.

t

8egi'onder 8utctzoli~/i)7med/kcz//on 1 (3 × tgZ zDrug.zuO,Zg)

0,3 E tteloarinznsatz, -....... 0,5 ]~ J=[epariilzllsatz

W e n n sich a u c h a u f G r u n d des H e l o a r i n t o l e r a n z testes nieht entscheiden lggt, weleher Gerinnungsf a k t o r i m e i n z e l n e n beeinflul3t wird, d a ja das H e p a r i n m e h r e r e F e r m e n t e m i t e r i a g t (es ist i m S i n n e eines A n t i t h r o m b i n s , eines T h r o m b i n i n h i b i t o r s , eines t h r o m bocytenstabilisierenden Faktors und vie]leicht auch - - n a c h I-IALsE 44 - - eines f i b r i n o l y t i s c h e n F e r m e n t s w i r k s a m ) , so g l a u b e n wir aus u n s e r e n E r g e b n i s s e n d o c h eines sch]ieBen zu diirfen, n g m l i c h daft das

Butazolidin prinzipiell in den Gerinnungsmechanismus mit der Tendenz zur Hypocoagulabilitiit eingrei/t. (Es mtiBte nun nooh dureh Gerinnungsstudien hinsichtlich d e r e i n z e l n e n F a k t o r e n e n t s c h i e d e n w e r d e n , wo d e r e i g e n t l i c h e o d e r d e r I t a u p t a n g r i f f s p u n k t liegt.) Zweifellos a b e r e r g e b e n sieh fiir die k l i n i s c h e A n w e n d u n g des B u t a z o l i d i n s aus dieser E r k e n n t n i s zweierlei K o n s e q u e n z e n : 1. z u m U n t e r s c h i e d y o r e C o r t i s o n m u B m a n bei A n w e n d u n g y o n B u t a z o l i d i n - - t r o t z d e r e t w a gleieh g r o B e n k l i n i s e h e n W i r k s a m k e i t als A n t i r h e u m a t i c u r e - - eine T h r o m b o s e g e f g h r d u n g n i e h t b e f i i r c h t e n ,

528

W . BEIGLB6CK

und H. KAISER:Zum Wirkungsmeehanismus des Butazolidins

2. umgekehrt ist jedoeh bei Blutungsgefahr grebe Vorsicht in der Anwendung geboten. Aus unseren Befunden 1/~gt sich demnach such ablesen, dab die oben erw/ihnte giinstige Beeinflussung yon Thrombophtebitis nicht n u t auf den entzfindungshemmenden Effekt des Mittels bezogen werden muB, wie die genannten Autoren annahmen, sondern daB, wenigstens zusgtzlich, eine - - in diesem Fall gfinstige - Beeinflussung der Konstellation im Gerinnungssystem mit eine Rolle spielen dfirfte. Andererseits linden mehrfach mitgeteilte Beobachtungen fiber uner~qinschte Nebenwirkungen des Butazolidins dadurch ~uch eine ErM/irnng mehr: wir meinen die 5fret beobachtete Ulcusblutung. I n diesem Fall treffen sieh allerdings Cortison und Butazolidin auf einer Ebene: W/ihrend abet Cortison trotz der

Xlinische Woehensehrfft

Diese Frage ist auf Grund relativ neuerer Befunde aktuell geworden. Naehdem sehon vor Jahren BENDn~N, NEV]3~RG und SNAt'P~R52 die Beobachtung gemacht ha,tten, dab der Zusatz yon Na-Salieylat in vitro einen auBerordentlich bremsenden Effekt auf die BSG ausiibt, hat man in den letzten Jahren yon versehiedenen Pharmaka eine //hnliche Wirkung in vivo beobachtet. Zun/iehst beschrieb HEmM~Y~R 53, dab sieh nach Conteben in groBen Dosen bei Rheumatikern neben einer guten klinisehen Besserung eine starke Erniedrigung der BSG land, die aber das Absetzen der Therapie nur auff~,Ilig kurze Zeit fiberdanerge. Da sieh H a n d in Hand damit eine Ver~nderung des EiweiBspektrums im Plasma zugunsten der feindispersen Fraktionen erweisen lieB, schien diese Wirkung aui die BSG damit erklb;rbar. So such KILCHING54, STUtCM55. Indes Tabelle 2. Heparintoleranztest mit Citratblut vor und bei lau/snder Butazolidinmedi~ation von lieB sieh zeigen, dab dies often3real ~glieh 1 Dragde zu 0,2 g (Angabe der Indexwerte) bar nicht der einzige EinfluB ist, den die Thiosemicarbazone Vor Ein1. 2. [ ~. ] a. 5. 6. ~ . I S. 9. F~lte [hei~e~ Butauf das Blur nehmen 5~. MALH e - ~zolidi Tag bei t~Nieher Butazolidingabe yon 0,6 g oral L U C H E 57 s o w i e S C I I N I D T und gabe HAE~-5~a konnten zeigen, dab Fail 1: Le., die Erythrocyten durch das 54 -85 -73 -95 136 210 tIerzinsuffizienz . . . . . 48 0,3 MitteI beeinfluBt werden, in38 65 63 80 152 212 62 0,5 dem sie eine starke Neigung Fall 2: Geh., zur Stechapfelbildung entArthrosis d e f o r m a n s . . . 0,3 108 122 173 250 240 -- 220 185 240 -80 80 142 182 174 181 270 -76 0,5 wickeln. WVH~ANN und MitFall 3 : KI., arbeiter ss haben sparer in 142 -- 189 -Vegetative Dystonie. . . 0,3 100 126 147 153 160 Modellversuchen dargetan,da$ 168 195 -95 107 131 174 185 0,5 es wohl in erster L i n i e die Fall 4: Wi., 78 76 I~5 138 162 -58 0,3 Arthritis . . . . . . . . Erythroeyten sind, die dutch 75 93 172 153 189 -42 0,5 das Thiosemiearbazon ver/i,ndeft (geseh//digt ?) werden, da sieh der Bremseffekt auf die BSG such im eiweiBfreien gerinnungshemmenden Wirkung Blutungen und PerMilieu des Pektin-Modellversuehes nachweisen lieB. forationen yon Ulcers wohl n u r wegen der narbenerweiehenden Wirkung fSrdert [vgl. (4s- tsa) ] / i s t beim MOSER und GUBBE59 haben zus/~tzlich gezeigt, da[~ verschiedene Pharmaka, wie gewisse Sulfonamide Butazolidin daneben ~ ielleicht such noeh die Erh6hung und such das Conteben, die Viscosit/it yon Erythroder Blutungsbereitsehaft, die man naeh unseren Ergebeytensuspensionen erhShen und das Erythrocytennissen immerhin in Betraeht ziehen muB, mit im Spiel. Die in der Literatur niedergelegten Beobaehtungen volumen vergrSBern, das Conteben um 24--47 % ! Es fiber solehe Z~isehenf~lle naeh Butazo~din ~ - s ~ ver- war also wahrscheinlich gemaeht, dab dieses MitteI ]angen demnaeh eine um so sorgfgltigere Beachtung auf die Erythrocyten einwirkt, indem es deren Agglound mahnen zu genauer Anamneseerhebung in dieser merationsbereitschaft erhSht, deren Volumen verRichtung bei allen Fgllen, in denen man das an sieh so grSf3ert und schlieBlich zur Stechapfelbfldung Veranlassung gibt. segensreiehe Mittel anzuwenden beabsiehtigt*. Wit selbst haben in einer grogen Versuehsreihe fiber die II. Beeinflussung der BSG in vitro dureh versehiedene Stoffe, Ein zweites Problem war das der Beeinflussung der fiber die anderenorts beriehtet werden wird, diese BeobaehBSG durch das Butazolidin. Aus der k]inisehen Be- tungen ebenfalls best/~tigen k6nnen und gefunden, dab neben obaehtung ergibt sich, dab in der Mehrzah] der Fglle der Salieylsgure unter anderem aueh die KresotinsS,ure denselben Effekt hat, w/~hrend die Benzoesaure viel weniger wirkdas Butazolidin bei Rheumatikern zu einem mehr oder s~m ist. Naehdem such die S~vP~sehen Be~unde sehon weniger imposanten R/iekgang der BSG fiihrt, such yon LIc]~TJ¢6° sowie yon HO~BU~G]S~61 best/~tigt worden wenn man nieht allzu groBe Rosen einsetzt. Es ist die waren, haben CARERE-@O2ffI~IEN62 LOUYOT 68 BERTOLAN164 und Frage, ob es sich dabei um einen echten Effekt aui den in letzter Zeit besonders SCtIEIDEGGERmit NX~WlN~s und s6 sieh mit dieser Frage beschaftigt. Dabei ergab sich, Entziindungsvorgang und die Eiweigkonste]lation des B0X~D dab neben dem Salieyl Irgapyrin, PAS, Gentisins/~ure und Blutes handelt, der sich in der BSG nur widerspiegelt naeh Se~EIDEeGER, such das Butazolidin diesen Hemmeffekt und ohne Vorbehalt als ein gutes Omen betrachtet in vitro auszufiben imstande waren. Versehiebungen der werden daft, oder ob es sich nur um eine vorget/iusehte EiweiBfraktionen konnten als Ursaehe ausgeschlossen werden, tfingegen land sich such in diesen Veruehen bei allen ttemmern Herabsetzung der BSG handelt, die ihre wirkliche der BSG eine Stechapfelbildung an den Erythrocyten. Ursache in einer Beeinflussung der Erythroeyten hat, Aus diesen Ergebnissen IgI~t sich schlieBen, dab einer Beeinflussung, die vietleieht such Ms eine toxisehe eine Beeinflussung der BSG unt~r Umst/inden nur Wirkung auf deren Obe~lache verstanden werden kann. mit groBer Vorsieht als Ausdruck einer Beeinffussung * JUNK]gESDOEFs~ hat aus tier Weltliterat~r 40 Publika~ionen zusamdes pathotogischen Geschehens oder such nut des mengestellt, in denen fiber Blutungen verschiedenen Ursprungs, haupts~tchlich allerdings It/~maturien, nach Butazolidin berichtet wird. Wenn Bluteiweigbildes aufgefaBt werden daft, wie letzteres das, gemessen an der enormen Verbreitung des hlittels, such relativ wenig etwa beim Cortison verwirklicht zu sein scheint, das ist, so fordert es zu genauer Xontrolle jedes Falles aufl

Jg.15. 34,Mai Heft 19/20 1956

W. :BEIGLI~6exund H. XAISEI~:Zum Wirknngsmeehanismus des Bugazolidins

eine AIbnminvermehrung bei gleichzeitiger Abnahme der y-Globuline bedingt, w//hrend as in ~itro die BSG sogar besehleunigt ss. Es fragt sieh daher, ob die in der Klinik so oft beobaehtete (meist allerdings langsam einsetztende) Verminderung der BSG durch Butazolidin der Ansdruck therapentisehen Erfolges oder nur des geschilderten Erythrocyteneffektes ist. Die Blutkonzentration, die man bei Butazolidinmedikation erreicht, ist yon der verwendeten Dosis (bei individuellen Schwanknngen) abh//ngig (BRUCK6~, PEMB1ZlI~.TON6S, CUI~RIE 36). Bei der jetzt im allgemeinen fibliehen Tendenz zu niedriger Dosierung von 200 bis 400 mg pro die wird man mit einem BlutspiegeI yon 3--8 rag-% reetmen k6nnen. Bei extrem hohen Dosen yon 1200 mg erreieht er etwa 13 mg-%, in der Hbhe um 12 rag-% lgBt er sieh aneh bei Danermedikation yon 800 mg t//glieh halten (CUI~tl.IEa6). Da wir - - naeh einem initialen StoI3 - - bei 1--2 Tabletten t/~glieh, alas sind 200--400 rag, zu bleiben pflegen, interessierte uns zur Entseheidung der oben aufgeworfenen Frage gerade eine niedrige Konzentration im Blur und ihr Effekt in vitro auf die BSG. Hinsiehtlieh der oben beschriebenen Beeinflussung des Heparintoleranztestes dutch das Blutazolidin schien es uns anch nbtig zu untersuehen, wie das Butazolidin den Heparineffekt auf die BSG in vitro vergndert. Es ist ja bekannt, dag Heparinzusatz die BSG in vitro besehleunigt*. Dies hat zuerst ENOCKSON 69 gezeigt, HA~ ~°, Ziu~ v~, I~OBUSCX[172, SrrRb]~ 73 u n d SAPPINGTON 7~ h ~ b e n es b e s t ~ t i g t -

Wir selbst verfiigen iiber ausgedehnte eigene Untersuchungen an einem grol~en Material mit dem gleiehen Resultat (wobei wir auch fanden, dag Protamin den Effekt erwartungsgem~g, wenigstens teilweise, aufhebt). Diese Eigenschaft teilt das Heparin mit anderen Polysaeehariden: schon LINz~rc~mE~ 75 beschrieb es vom Mucin ans Speiehel nnd Owrialeysten. ZABLOCK176 YOn der ttyaluronsgure und IV[EYER~7yon Pneumokokkenpolysaeehariden. Diese Frage ist in jiingster Zeit deswegen aueh kliniseh so interessan~ geworden, weft sieh Beriehte hgufen, naeh denen die Mucoproteide tiberhaupt sowohl ftir die BSG wie far manehe andere Serumlabiliti~tsreaktionen eine entseheidende Bedentung besitzen diirftem Hier mul3 besonders der Untersuehungen yon STAlkY7s gedaeht werden, der in einer grogen Reihe yon F~llen eine auffgllige Parallelit~t yon BSG und Glueoproteidgehatt des Plasmas nachwies. Da sowohl bei entziindliehen Erkrankungen (N~LssoN~S, S~:~ERT~ , S~TnAti79b, KELL]iIy79 c) wie bei Tumoren (Lvs~m and LANGE~ s°, Sg~wnA~s°~, W ~ z L ~ ss~) die Glueopro~ide im Blur vermehrt sind, erseheint eine solehe Beziehung ein]euchtend. Es ist in diesem Zusammenhang aueh interessan~, dag KLI~eEx~E~as~ vom Heparin eine Erhbhung der Hitzestabflitgt des Serums und da:mit eine Beeinflussung des Weltmann-Bandes nachweisen konnte, und dab BElgGSTEtg~IANN s2 fiber Beziehungen zwischen dem Glueoproteidgehalt in Patientenseren nnd dem linksversehiebenden Prinzip im Weltm&nn-Band beriehtete. SEITZss hat ferner eine Labilit/~tsprobe mit Heparin (bzw; auch Toluidinblau) angegeben. MoDobrA¢~s~ vertrat schon vor liingerer Zeit die Auffassung, dab Heparin auf die Plasmaproteine einwirkt, und zwar im Sinne einer Hydratisierang und Stabilisierung. Man wird also naeh diesen Befunden annehmen kbnnen, dab das IIeparin auf die Plasmaproteine nnd nieht auf die Erythroeytenoberfl/~ehe wim~r oder vornehmlieh einwirk~. Ohne hier auf die zahlreichen and komplizierten Theorien der BSG eingehen zu wollen (vgl. d~zu HEILM]SY'I~I~ sb, W~STEt~~_~s~, F~nun~aE~SV), rang aber betont werden, dab selbst die Autoren, die der ersten Theorie yon I-I6~s~ss im wesentlichen folgen, oder aueh der Auffassung yon WSSTE~GRENss und Sh-Arsn~s~ yore Primat der PlasmaeiweiBkbrper, natiirlich aueh eine Reaktion mit der ErythrocytenoberJliiche zur Erklfi,rung der Ballung und Sedimentation heranziehen. Da nun v. KAvL~ ~a gezeigt hat, dab die Erythroeyten Heparin * Lgnger fortgesetzte t~eparintherapie in groBen Dosea tat dies nach unseren ]grf~hrllllge12 iibrigens auch in vivo. Xlin. Wsehr., 34. Yahrg.

529

an ihrer Oberfl~ehe adsorbieren, war immerhin bei der unmittelbaren Beeinflussung der Erythroeytenoberflb~ehe dutch das Butazolidin hier eine Konkum~enzbeider Wirkungen mbglieh. Naeh den Befunden yon NCtIEIDEGGiER66 ist die mittlere ~ r k s a m e Konzentration bei Verwendung einer isotonischen Butazolidinlbsung als Zusatz zur BSG 0,3O/o0. Dann fanden sie eine sehr starke Hemmwirkung. Sie setzten eine isotone Butazolidinlbsung in der entsprechenden Konzentration dem Citratblut zu. Unsere Methode war insofern etwas verschieden, als wir da.s Blur gMch in eine Citratlbsung a.ufzogen, der Butazolidin beigemengt bzw. Heparin in Substanz in der erwfinschten Konzentration getbst war. Methodik. 1,6 em s Blut wurden gemiseht: 1. wie gewbhnlieh mit 0,4era 3 einer 3,8%igen Natrium eitrieum-Lbsung, 2. mit 0,4 ems 3,8%igen Natrium citrieum-Lbsung, in der 0,8 mg Heparin (Vetren-Promonta) gelbst war, 3. mit 0,4 cm 3 3,8%igen Natrium citrieum-Lbsnng, die 0,064 mg Butazolidin enthielt, 4. mit 0,4 cm 3 einer Lbsung wie unter 2., die zusgtzlich 0,064 mg Butazolidin enthielt, 5. mit 0,4 cm 3 3,8 %igen Natrium citrieum-Lbsung, die die 10fache Menge, also 0,64 mg Butazotidin enthielg, 6. mit 0,4 ems einer Lbsung wie nnter 2., die wieder 0,64 mg Butazolidin enthlelt. Damit wollten wir die Mengenverh/iltnisse mbglichst konstant halten, ohne die Isotonie der Salz15sung merklich zu stbren und den Einflug des Natrium citricnm zu ver&ndern. I n dieser Versuehsanordnung liegt also die Konzentration des Heparins bei 40 rag- %, die des Butazolidins bei 3,2 bzw. 32 mg-%. Das Ergebnis dieser Versuehe ist aus der Tabelle 3 und der Abb. 4, einen FMt mit mittterer BSG-Beschleunigung betreffend, zu ersehen. Es ergibt sieh im Prinzip folgendes: 1. tIeparinzusatz erhbht die BSG. 2. Butazolidin in einer Konzentrationvon 3,2 rag- % verlangsamt nieht, eher hat es, wenn fiberhaupt einen, so einen leicht besehlennigenden EinfluB. 3. Butazolidin hat in dieser Xonzentration keinen merklichen EinfluB auf die dnrch das Heparin bedingte Besehlennigung. 4. Butazolidin wirkt in der 10faeh hbheren Konzentration (yon 32 rag-%) bei normMer oder wenig beschleunigter BSG deutlich hemmend. Dieser Effekt setzt sich aber nicht mehr bei stark besehleunigter BSG durch. Um diesen Untersehied dentlieh zu maehen, wurden in Abb. 5 unser gesamtes Material aufgespalten: in der ersten S/~ulenkolonne wurden die Mittelwerte aus allen Untersuehungen dargestellt, in der mittleren der I)urehschnittswert der F/~lle mit einer BSG unger 50 and in tier letzten die F/~lle mit einer BSG fiber 50. (Die Zahlen geben die ,,mittlere BSG" an.) 5. Bei nieht zu stark besehleunigter BSG wirkt der Bremseffekt des Butazolidins der Besehleunigung dutch das Heparin entgegen, bei sehon stark erhbhten BSG-Werten ist es aueh auf die I-Ieparinwirkung ohne merkliehen Einflul3. Man wird vielleieht daraus sehlieBen k6nnen, dab es tats&ehlieh eine Art ,,Konkurrenz um die Oberfl/iehe" geben kann. Wir haben uns aueh ffir die Steehapfelbi]dung der Erythroeyten interessiert and gefunden, dab die 37a

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W. BEIt~LBSCKund H. Kxlsm~: gum Wirkungsmeehanismus des Butazoiidins

niedrige Butazolidinkonzentration (3,2 rag- %) kaum eine solche, jedenfMls n u r g a n z vereinzelt, v e r u r s a c h t , w £ h r e n d sie bei 32 rag-% i m m e r h i n schon hgufiger n a e h w e i s b a r wird. V o m p r a k t i s c h e n G e s i c h t s p u n k t dfirfen wir aus diesen U n t e r s u c h u n g e n schliel~en, dal~ eine Beein-

Y:Iinische Wochenschrift

Tabelle 3. Werte der ,,Mittleren JPSG" .~

~

~CD

,g

Fall 1: We., Hepatitis ........ Fall 2 : Vo., Herzm uskelinsuffizienz, dekompensier~ . . . . Fall 3: KI., Thrombose, linkerObersch. L~ Fall 4: Ba., Hyperthyreose . . . . . Fall 5: Ha., Suicidversuch, Schlaftabl. FM1 6: Me., H~morrhagiseher Pleuraergul~ . . . . . . . . I B M N F ~ Fall 7: Stu., &bb. 4. Fall 40, Wi., 9; mittlere BKS. 13,8 % Citrat, I140 rag-% Heparin, Diabetes . . . . . . . . H I 3,2 mg-% Butazolidin,I V 40 rag-% Heparin + 3,2 rag-% Butazolidin, Fall 8 : Ba., V 32 mg~% Bu~azolidin, V140 rag-% Heparin + 32 rag-% Bu~azo~idin chronische Arthropathie, in 3,8% Citrat Tabes ? . . . . . . . FM1 9: Sch., Herzmuskelinsuffizienz, flussung d e r B S G , wenn wir sie w ~ h r e n d d e r B e h a n d dekompensiert . . . . lung des R h e u m a t i s m u s in d e r Klinfl~ b e o b a c h t e n , bei Fall I0: Wi., Mitralvitinm, Hirnembolie V e r w e n d u n g d e r j e t z t m e i s t fiblichen niedrigen DosieFall II : He., r u n g n i e h t einer E r y t h r o c y t e n s e h ~ d i g u n g i m Sinne Folyarthritis rheumatiea, y o n Stechap~elbildung zuzuschreiben ist. Selbst bei Erythema nodosum . . Fall 12: He., AbdominMdriisen-Tbc . . ~n;hachm##er ,971e m#hoher~?~g

ii II III

50

,4 ~ ; c ~ / # ~//e~ /d//e

H ~Z~ L~UmhSChlY##er£4/le m///~/e#ri]sr~nd/ziF,l~r#3g

IB~F~

r

Abb. 5. I 3.8% Ci~ra~,I I 40 rag-% Heparin, I I I 3,2 rag-% Butazolidin. I V 40mg-% Heparin + 3,2mg-% Butazolidin, V 32 rag-% Butazolidin, VI 40 rag-% Heparin + 32 rag-% Butazolidinin 3,8% Citrat grSl3eren R o s e n wird eine solche D e u t u n g sehr unwahrseheinlieh,, well ein BlutspiegeI v o n 32 rag-% B u t a z o l i d i n aueh bei V e r w e n d u n g hoher Dosen (und bei Berficksiehtigung des P ] a s m a a n t e i l s i m W e s t e r gren-RShrchen) k a u m jemals erreieht wird. A b e r selbst bei einer solchen K o n z e n t r a t i o n im B l u t wird gerade die hohe B S G , m i t d e r m a n es j a b e i m R h e u m a t i k e r in der Regel zu t u n h a t , d u r c h das Mittel n i c h t beeinfluBt. D a m i t t r i f f t sich j a auch die E r f a h r u n g , d a b u n t e r B u t a z o l i d i n t h e r a p i e i m allgemeinen klinische Besserung u n d R i i c k g a n g d e r B S G parallel

7

13

8

14

9 [112

9

15,5

9

16

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10

16 : 1 0

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15,5 23

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27,5 18

26,5 12,5' 20

17

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13,5 20,5

! 23,5! 34 ! 29 39

37

10

20

39

17

24,5

51

66,5 i 63

70

70,5 6s

77

7

II

i 18 ,!

63

53,5 70,5

Sepsis . . . . . . . . . 66 64,5, 49 56,5 41 50 Fall 14: 13: Bii., Ha., 105 entztindlicher Unterbauchi tumor . . . . . . . . 70 78 167 82 ]76 79,5 i Fall 15: BI., UrogenitM-Tbc. . . . . . 110 1109 !110 1113 112 gehen u n d dal3 m a n selten n a e h A b s e t z e n des Mittels einen so a b r u p t e n W i e d e r a n s t i e g erlebt, wie das z. ]3. bei d e n T h i o s e m i c a r b a z o n e n der F a l l ist. Zusammen/assung. Z u m U n t e r s c h i e d v o m Cortison hat das Butazolidin keinen thrombosefSrdernden Effekt. N a c h d e n hier m i t g e t e f l t e n U n t e r s u c h u n g e n b e w i r k t es i m Gegenteil, a u f G r u n d des H e p a r i n t o l e ranztestes, eine H y p o c o a g u l a b i l i t ~ t des Blutes. D a m i t w i r d die in ]etzter Zeit b e r i e h t e t e g u t e W i r k u n g bei T h r o m b o p h l e b i t i s u m eme E r k l £ r u n g bereiehert. A u s dieser T a t s a c h e e r g i b t sich aueh, d a b m a n bei Anw e n d u n g des Mittels keine T h r o m b o s e n zu beffirchten b r a u c h t , a b e t u m g e k e h r t bei B ] u t u n g s n e i g u n g (insbesondere bei Vorliegen eines Ulcus p e p t i c u m ) zu u m so grSBerer Vorsicht v e r p f l i c h t e t ist. lqach vortiegenden U n t e r s u e h u n g e n ist d a s Butazolidin, wie a n d e r e Sa]icylate, i m s t a n d e , die B S G in v i t r o zu h e m m e n . Dies gesehieht fiber Stechapfe]bildung d e r E r y t h r o e y t e n u n d n i c h t fiber V e r £ n d e r u n g e n der Plasmaeiwefl3e. N a c h unseren U n t e r s u c h u n g e n i s t a b e r ein solcher E f f e k t auf die B S G erst bei X o n z e n t r a t i o n e n zu finden, die d e n Blutspiegel in d e r fib]ichen t h e r a p e u t i s c h e n A n w e n d u n g fibersteigen; u n d selbst d a n n w i r k e n sie sich n u r bei n o r m a l e r oder m£Big beschleunigter, n i c h t bei sehr hoher B S G aus. Man w i r d d a h e r eine Beeinflussung d e r B S G w ~ h r e n d einer B u t a z o l i d i n b e h a n d l u n g Ms S y m p t o m einer e c h t e n Beeinflussung des r h e u m a t i s c h e n Geschehens u n 4 n i c h t als ein artifizielles S y m p t o m a uffassen diirfen.

Jg. 34, Heft 19/20 15. ?.~ai1956

W. BEIGLB60K und H. KAISEt¢: Zum Wirkungsmechanismus des Butazolidins

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