Abstracts Monatsschrift Kinderheilkd 2004 · 152:1149–1162 DOI 10.1007/s00112-004-1014-0 © Springer Medizin Verlag 2004

21. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Endokrinologie (APE) der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin und der Sektion Pädiatrische Endokrinologie (SPE) der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie 5. bis 7. November 2004 in Bergisch Gladbach Wissenschaftliche Leitung: Priv.-Doz. Dr. med. B. P. Hauffa, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Essen

ÜR 01 Krankheitsbilder verursacht durch Mutationen im LHund GnRH-Rezeptor-Gen Annette Richter-Unruh Abteilung für Hämatologie/Onkologie und Endokrinologie, Universitätskinderklinik Essen

ÜR 02 Störungen der hypothalamischen Funktion als Ursache für eine Pubertas tarda: neue molekulargenetische Ursachen Roth C, Mastronardi C, Ojeda SR Div. of Neuroscience, Oregon National Primate Research Center/Oregon Health & Science University, Beaverton, Oregon, USA

Die Fortschritte auf dem Gebiet der molekulargenetischen Diagnostik haben in den letzten Jahren zunehmende Erkenntnisse über die Ursachen vieler Erkrankungen erbracht. So stellten sich als Ursache für eine ausbleibende Pubertätsentwicklung Mutationen im LH- und GnRHRezeptor-Gen dar. Während eine Inaktivierung des GnRH-Rezeptors immer zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus mit gestörter Pubertätsentwicklung führt, verursachen Mutationen im LH-Rezeptor-Gen vielfältige Krankheitsbilder. So ist ein intakter Luteinizing Hormon (LH)-Rezeptor nicht nur die Voraussetzung für eine normale Ovulation und eine Schwangerschaft, sondern auch für eine normale männliche Geschlechtsdifferenzierung. Mit Klonierung des LH-Rezeptor-Gens konnten inaktivierende Mutationen bei Frauen als Ursache für eine primäre Amenorrhoe und Infertilität und bei Männern für einen Mikropenis, Genitalfehlbildungen (intersexuelles Genitale, Hypospadien) und Infertilität nachgewiesen werden. Aktivierende Mutationen in LH-Rezeptor-Gen hingegen führen durch eine nicht zentral gesteuerte kontinuierliche Testosteronproduktion zu einer vorzeitigen Pubertätsentwicklung bei Jungen, die unbehandelt in einem Kleinwuchs endet. Die sicher seltenen, aber bisher unterdiagnostizierten Mutationen im GnRH- und LH-Rezeptor-Gen stellen eine klinisch durchaus relevante Krankheitsgruppe dar. In den nächsten Jahren werden wir sicher epidemiologische Daten über die Häufigkeit dieser Störungen erheben können.

Eine Vielzahl von Genen beeinflussen die Entwicklung und gonadotrope Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Achse. Zu den Genprodukten gehören Transkriptionsfaktoren, Adhäsionsmoleküle, Matrixproteine, Enzyme, Hormone und Rezeptoren. Einige genetische Ursachen der gestörten sexuellen Reifung sind in den letzten Jahren nachgewiesen worden, die hypophysär (HESX1, PROP1, LHX1, LHX3, LHX4) oder hypothalamisch (GnRH Mangel bei Kallmann Syndrom) zu einem Gonadotropinmangel führen. Das Kallmann-Syndrom ist durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus und eine Anosmie oder Hyposmie gekennzeichnet. Männer sind etwa fünfmal häufiger als Frauen betroffen. X-chromosomal-rezessive (KAL1 Gen, Xp22.3, 14 Exone), autosomal dominante(KAL2) und autosomal rezessive (KAL3) Vererbungsmodi werden beschrieben. KAL2 wird durch Mutationen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Gens (FGFR1, 8p11-p12, 18 Exone) verursacht. Ein weiteres Kandidatengen für das Kallmann-Syndrom ist das nasale embryonale LHRH-Faktor-Gen (NELF, 9q34.3). Kürzlich konnten „loss-of-function“ Mutationen für das Gen des GProtein-gekoppelten Rezepors GPR54 als Ursache eines hypogonadotropen Hypogonadismus sowohl beim Menschen als auch bei Nagetieren identifiziert werden. Das Protein Metastin, das Genprodukt des Metastasen-Suppressor-Gens KISS-1, ist der natürliche Ligand dieses Rezeptors. Es wird angenommen, dass KISS1 und GPR54 Regulatoren der hypothalamischen GnRH Sekretion sind. Mit Hilfe von DNA-Microarrays und Realtime-PCR konnten wir inzwischen weitere TumorMonatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2004

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Abstracts suppressorgene (TSG) identifizieren, deren Expression sich in der Pubertät verändert. TSG sind möglicherweise Teil eines komplexen hypothalamischen Netzwerkes und sind potentielle Kandidatengene für eine gestörte Pubertätsentwicklung. V01 IGF-I Resistenz in vivo und in vitro bei einer Familie mit einer heterozygoten IGF-I Rezeptor Mutation. Klemens Raile1, Anke Schneider1, Jürgen Klammt1, Sandy Laue1, Jürgen Kratzsch2, Roland Pfäffle1, Eberhard Keller1, Wieland Kiess1 1Klinik für Kinder und Jugendliche, 2Institut für Laboratoriumsmedizin und molekulare Diagnostik, Universität Leipzig Fragestellung: Wir berichteten von einer sächsischen Familie mit einer heterozygoten Mutation im Exon 2 des humanen IGF-I Rezeptors [Arg59Ter] (1). Klinisch manifestierte sich die IGF-Resistenz mit prä- und postnataler Wachstumsretardierung, Mikrozephalie sowie normalen bis leicht erhöhten IGF-I Werten. Wir berichten jetzt über Klinik und den postnatalen Wachtumsverlauf der beiden betroffenen Brüder (71/2 u. 21/2 a) sowie über 1 Jahr GH Therapie beim älteren Bruder. Wir untersuchten, ob in vitro die IGF-I Signaltransduktion im Sinne einer IGF-I Resistenz reduziert ist. Methodik: Wir untersuchten an Fibroblasten des älteren Bruders in vitro die IGF-I abhängige IGF-I Rezeptor-Phosphorylierung sowie die IGF-I abhängige Akt-Phosphorylierung mittels Western Blot und phospho-spezifischer Antikörper (phopho-IGF-IR und phospho-Akt). Ergebnisse klinischer Verlauf: Gemeinsame klinische Charakteristika beider Brüder waren Mikrozephalie, pränatale Wachstumsretardierung (SGA) ohne postnatales Aufholwachstum, sowie normale oder leicht erhöhte IGF-I Werte. Der 71/2 bzw. 21/2 -jährige Bruder zeigten einen ähnlichen Wachstumsverlauf unterhalb der 3. Altersperzentile mit einer Körperlänge von –3,7 bzw. – 2,5 SD. Das Knochenalter war um bis zu 1,5 Jahre retardiert. Unter GH-Therapie (0,2 mg/kg/w) beim älteren Bruder stiegen die IGF-I Werte kurzfristig von +1,2 SD auf +3,2 SD. Die Wachstumsretardierung reduzierte sich von –2,4 SDS vor GH auf -1,9 SDS nach einem Jahr GH, während das Knochenalter unter GH nicht weiter aufgeholt hatte (1 Jahr retardiert). Ergebnisse in vitro: Wildtyp und mutiertes Allel [Arg59Ter] wurden zu gleichen Teilen exprimiert. Die Proteinexpression des Pre-IGF-IR und der IGF-IR β-Untereinheit waren in Fibroblasten mit der [Arg59Ter] Mutation reduziert. Die IGF-abhängige Phosphorylierung des IGF-IR und die IGF-IR-vermittelte Akt-Phosphorylierung sind konzentrationsabhängig in Fibroblasten mit der Mutation reduziert. Schlußfolgerungen: 1. Die heterozygote [Arg59Ter] Mutation resultiert in einer Haploinsuffizienz eines IGF-IR Alleles. Der menschliche Phänotyp ist charakterisiert durch pränatale und postnatale Wachstumsretardierung, Mikrocephalie und normale IGF-I Werte. 2. In vitro sind reduziertes IGF-IR Protein, reduzierte IGF-IR-Phosphorylierung und reduzierte IGF-I abhängige Akt-Phosphorylierung Ausdruck der IGF-I Resistenz. 3. Klinischer Phänotyp und in vitro-Studien bestätigen die Hypothese eines Gen-Dosis-Effekts für den IGF-I Rezeptor beim Menschen. (1) Abuzzahab and Schneider N Engl J Med 349:2211-22, 2003 V02 Mutations within the LHX4 gene are rare causes in autosomal dominantly inherited GH-deficiency Johannes FW Weigel1, Urs Eiholzer2, Simon J Rhodes3, Heidrun Pomper1, Heike M Stobbe1 and Roland W Pfäffle1 1University Hospital for Children and Adolescents, Leipzig, Germany / 2Foundation Growth Puberty Adolescence, Zurich, Switzerland / 3Department of Biology, Purdue University Indianapolis, USA During embryogenesis several transcription factors control pituitary development. LHX3 and LHX4 are expressed during early stages with-

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in the pituitary. Whereas homozygous mutations within the LHX3 gene cause Multiple Pituitary Hormone Deficiency (MPHD) except for ACTH, the consequences of LHX4 defects remain somewhat unclear. Although heterozygous LHX4 knockout mice seem to be unaffected, in humans one family with short stature due to MPHD has been described where all affected individuals carried a heterozygous splice site mutation a). We studied 253 pedigrees with different types of hypopituitarism for mutations within the LHX4 gene. All 6 coding exons and adjacent intronic sequences of the LHX4 gene were amplified by PCR and screened for the presence of mutations using denaturing HPLC (dHPLC, WAVE Transgenomic). Suspicious samples were sequenced by Dideoxy-Sequencing (ABI 310). We identified one family with familial short stature where two out of three siblings and their father showed a heterozygous point mutation within exon 5 of the LHX4 gene (A210P), a well conserved amino acid within the homeodomain. The mutant LHX4 protein was expressed in vitro and failed to show any DNA binding to LHX4 binding sites and consequently did not have any stimulatory effect on known target gene promoters (aGSU and Prolactin). Affected members of the family had short stature (height SDS between –2,15 to 5,37 SDS at diagnosis) and signs of hypopituitarism like fatigue, puppet face and dry skin of varying degree. Stimulation tests of the pituitary gland showed MPHD: GH peak levels on arginine and insuline stimulation ranged from 2,97 to 5,05 ng/ml. TSH and PRL increase after TRH application was impaired. One sibling needs permanent HC substitution due to ACTH deficiency. Gonadotropin levels were within the normal range. On MR imaging their pituitary glands were small, however the sella turcica was not hypoplastic and the cerebellum showed no abnormalities. The two siblings were treated with recombinant GH and showed significant catch up growth. Conclusion: LHX4 mutations are rare and encountered as heterozygous mutations. As the observed mutation is not able to exert its dominant negative effect via interference with other transcription factors on the known LHX4 binding sites we speculate that the phenotypic consequences are dependant on the maximal level of LHX4 expression during the early stages of pituitary development. This may also explain the variable phenotype of LHX4 mutations. a)

Machinis K et al., Syndromic Short Stature in Patients with a Germline Mutation in the LIM Homeobox LHX4, Am. J. Hum. Genet. 69: 961-968, 2001 V03 Regulation synergistischer Effekte von Hypoxie und Insulin durch unterschiedliche Transkriptionsabschnitte des humanen LeptinPromotors Iris Östreicher, Udo Meißner, Wolfgang Rascher und Jörg Dötsch Klinik mit Poliklinik für Kinder und Jugendliche, Universität Erlangen-Nürnberg, 91054 Erlangen Fragestellung: Während der Schwangerschaft ist Leptin ein bekannter Regulator der Plazentafunktion. Sowohl Hypoxie als auch Hyperinsulinämie induzieren teilweise überlappende, pathophysiologische Vorgänge während der Schwangerschaft. Da Hypoxie und Insulin bekannte Induktoren der Leptinsekretion sind, stellte sich die Frage, ob beide Faktoren synergistische Effekte auf die Transkription des ob-Gens haben und über welche regulatorischen Elemente diese vermittelt werden. Methodik: In vitro-Stimulation von BeWo-Zellen mit Insulin unter hypoxischen und normoxischen Bedingungen und anschließende Messung der Leptin-mRNA und des Proteins. Konstruktion und Klonierung von Fragmenten des humanen Leptinpromotors zur transienten Zell-Tranfektion und Stimulation dieser mit Insulin unter hypoxischen und normoxischen Bedingungen sowie anschließende Messung der Transkriptionsinduktion mittels Luciferase-Reporter-Assay. Ergebnisse: Die Quantifizierung der Leptin-mRNA und des Leptin im Überstand nach Stimulation der BeWo-Zellen mit Insulin und/oder

Hypoxie zeigte einen supraadditiven Effekt beider Stimuli auf die Leptin-Expression. Westernblot-Analysen des Hypoxia-Inducible-Factor1α (HIF-1α) konnten zeigen, dass dieser Effekt nicht durch eine zusätzliche, Insulin-abhängige Stabilisierung von HIF-1α vermittelt wird. Die Deletion eines 0,6-kb-Fragments des humanen Leptinpromotors zeigte sowohl einen bisher nicht bekannten Verlust der insulin-abhängigen Transkriptionsaktivierung, als auch einen Verlust des synergistischen supraadditiven Effekts von Insulin und Hypoxie. Schlussfolgerungen: Diese Ergebnisse zeigen, dass Insulin und Hypoxie als Agonisten der Leptintranskription fungieren, und dass diese Effekte über unterschiedliche regulatorische Elemente auf dem humanen Leptinpromotor vermittelt werden. V 04 P450-Oxidoreduktasemangel (ORD) – eine neue Erkrankung mit Störung der Steroidbiosynthese: Diagnosestellung; Wachstum und Entwicklung bei 2 Geschwistern Berthold P. Hauffa1, Wolfgang G. Sippell2, Cedric H.L. Shackleton3, Wiebke Arlt4 1Universität Essen-Duisburg, Klinik für pädiatrische Hämatologie/Onkologie und Endokrinologie 2Universitätskinderklinik Kiel, Abt. für pädiatrische Endokrinologie 3Research Institute, Children‘s Hospital, Oakland CA, USA 4Div. of Medical Sciences, University of Birmingham, Großbritannien Die molekulare Pathogenese des scheinbaren kombinierten P450c17/ P450c21-Mangels, einer seltenen Störung der Steroidbiosynthese, konnte kürzlich als P450-Oxidoreduktasemangel (‚oxidoreductase deficiency‘ – ORD) erklärt werden. Diese neue Erkrankung ist gekennzeichnet durch einen Androgenexzess in der Fetalzeit mit nichtprogredienter Virilisierung bei neugeborenen Mädchen und postnatalem Androgenmangel bei Jungen. Wir berichten die Diagnostik und den klinischen Verlauf bei 2 Geschwistern, die sich als compoundheterozygot für Mutationen im Oxidoreduktasegen erwiesen. Die P450-Oxidoreduktase ist ein obligater Elektronendonor für die Enzyme P450c17 und P450c21. Beide Geschwister wiesen Mutationen im Exon 5 und 13 auf, die zu einer verringerten Aktivität der P450-Oxidoreduktase führten. Kind 1, ein Mädchen, wurde mit intersexuellem Genitale (Prader IV) geboren und den Eltern initial als Junge präsentiert. Weitere Untersuchungen in unserer Klinik ergaben einen 46,XX-Karyotyp ohne Y-spezifische Sequenzen. Uterus und Ovarien waren sonographisch darstellbar, ein Testosteron-anstieg nach hCG blieb aus. Die Urinausscheidung von Pregnatriol/-triolon war erhöht (21-OHase-Mangel), die Ausscheidung von Androsteron und Ätiocholanolon war erniedrigt (17-OHase-Mangel). Die Virilisierung schritt nicht voran. Das jetzt 4;4-jährige Mädchen ist großwüchsig (KH-SDS +1,8) mit voraneilendem Knochenalter (KA +2 Jahre). Die Distanz CA-KA nahm im Verlauf nicht zu. Kind 2, der jüngere Bruder von 1, wurde nach einer durch mütterliche Hyperandrogenämie komplizierten Schwangerschaft geboren. Karyotyp 46,XY. Im Neugeborenenscreening war das 17-OHP leicht erhöht, lag danach zeitweise im Normbereich. Das Steroidmuster im Urin ähnelte dem der Schwester. Der Junge wächst normal (KH-SDS +0,4) mit altersentsprechendem Knochenalter. Beide Kinder haben ein normales Serumcortisol mit vermindertem Anstieg nach ACTH und entwickelten sich bisher gut ohne Cortisolbehandlung. Schlußfolgerung: Kinder mit ORD aufgrund der angegebenen Mutationen können ohne Hydrocortisonersatztherapie geführt werden. Allenfalls bei extremem körperlichen Streß kann der vorübergehende Einsatz von Glukokortikoiden erwogen werden.

V05 Intaktes IGFBP-2 und dessen Fragmente sind im Serum von Kindern mit CNI erhöht und verfügen über eine intrinsische Proliferationsfördernde Aktivität Daniela Kiepe1, Sonia Ciarmatori1, Anke van der Pas1, Ludger Ständker2, Burkhard Tönshoff1 1Pädiatrische Nephrologie Universitätsklinikum Heidelberg, 2IPF Hannover In der chronischen Niereninsuffizienz (CNI) kommt es zu einer erheblichen Wachstumsstörung deren Ursache zum Teil in der gestörten GH-IGF-IGFBP-Regulation liegt. Es ist bekannt, dass in der CNI die IGFBP-3-Konzentration durch fehlende Clearance und gesteigerte Proteolyse im Serum ansteigt und ein 29 kDa-Fragment vorherrscht. Die IGFBP-2 Serumkonzentration in der CNI ist nach IGFBP-3 die zweithöchste. Intaktes IGFBP-2 hemmt die proliferatonsfördernde Wirkung von IGF-I und hat damit eine wachstumsinhibierende Funktion. In dieser Studie sollte untersucht werden, welche Fragmente im CNI-Serum dominieren und deren Wirkung auf die Proliferation von Wachstumsknorpelzellen. Die IGFBP-2 Fragmente wurden mittels Western-Blot aus Serum von Kindern mit CNI detektiert. Aus Hämofiltrat wurden die IGFBP-2 Fragmente isoliert und deren Wirkung bezüglich der Proliferation wurde mittels 3[H]-Thymidin-Assay untersucht. Im Vergleich zum gesunden Kontrollkollektiv waren die Serumspiegel für intaktes IGFBP-2 deutlich erhöht. Ausserdem wurden 16-; 14- und ein 12.8-kDa Fragment isoliert. Im Hämofiltrat von Erwachsenen wurden ebenfalls das 14 und 12,8 kDa-Fragment isoliert zusätzlich noch ein 20 kDa Fragment, hingegen das 16 kDa Fragment wurde nicht isoliert. Die Fragmente haben eine bis zu hundertfach geringere Affinität für IGF-I. Das 12,8 und 20 kDa Fragment verfügen über eine intrinsische Aktivität (170±10; 312±17 und mindern bei Koinkubation mit IGF-I nicht die IGF-I Aktivität (190±13; 226±17). Das 14 kDa Fragment verfügt über eine geringere intrinsische Aktivität (142 ± 28%) und mindert ebenfalls bei Koinkubation nicht den IGF-I Effekt (229 ± 44%). Zusammenfassung: Im Serum von Kindern mit CNI wurden IGFBP-2 Fragmente detektiert, die im Gegensatz zum intakten IGFBP-2 eine proliferationsfördernde Eigenschaft aufweisen. V 06 Manifestation eines hereditären medullären Schilddrüsenkarzinoms bei einem Mädchen im 1. Lebensjahr – Welcher Zeitpunkt für die prophylaktische Thyreoidektomie ist der richtige? Désirée Dunstheimer1, Henning Dralle2, Peter H. Heidemann1 1 I. Klinik für Kinder und Jugendliche, Klinikum Augsburg, Augsburg 2 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle (Saale) Bei Trägern von Keimbahnmutationen im RET-Protoonkogen muss im Verlauf immer mit der Entwicklung eines medullären Schilddrüsenkarzinoms gerechnet werden, die diffuse C-Zell-Hyperplasie gilt als Vorläuferstadium. Man glaubt, dass vom Genotyp auf den ungefähren Zeitpunkt der Entartung und die Aggressivität des Karzinoms geschlossen werden kann. So wird nach den internationalen Leitlinien von 1999 bei bestimmten Mutationen (Codon 611, 618, 620 und 634) im RET-Protoonkogen eine prophylaktische Thyreoidektomie vor dem 5. Lebensjahr empfohlen. Die Multicenter-EUROMEN-Studie stimmt mit dieser Empfehlung überein, sieht aber bei den selteneren Mutationen im Codon 609, 630, 768, 790, 791, 804 und 891 keine Notwendigkeit der prophylaktischen Thyreoi-dektomie vor dem 10. Lebensjahr. Es stellt sich die Frage, ob durch den Genotyp allein der optimale Zeitpunkt für die prophylaktische Thyreoidektomie festgelegt werden darf. Wir berichten über eine Familie mit nachgewiesener RET-Protoonkogen-Mutation im Exon 11, Codon 630 (TGC→CGC, Cys→Arg): Sowohl die Mutter als auch die Grossmutter unserer Patientin wurden im Alter von 15 bzw. 32 Jahren an einem medullären Schilddrüsenkarzinom operiert. Bei unserer Patientin konnte bereits unmittelbar postpartal aus Nabelschnurblut obengenannte Mutation im RET-ProtoonMonatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2004

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Abstracts kogen nachgewiesen und in einer Kontrolle bestätigt werden. Im Alter von 10 Monaten zeigte sich eine Erhöhung von basalem Calcitonin (30 pg/ml), im Alter von 12 Monaten eine Erhöhung von mit Pentagastrin stimu-liertem Calcitonin (130 pg/ml). Daraufhin wurde noch im Alter von 12 Monaten eine totale Thyreoidektomie durchgeführt, die komplikationslos verlief. Histologisch fand sich ein bilaterales, multifokales, medulläres Schilddrüsenkarzinom ohne Lymphknoten-Beteiligung. 10 Wochen postoperativ lag Calcitonin im Penta- gastrin-Test unter der Nachweisgrenze, im weiteren Verlauf von mittlerweile 13 Monaten kam es weder basal noch stimuliert zu einem erneuten Anstieg von Calcitonin, so dass von einer anhaltendenden Remission ausgegangen werden kann. Unser Fallbeispiel zeigt, dass im Einzelfall eine prophylaktische Thyreoidektomie im Alter von 5 (– 10) Jahren nicht ausreicht, um die Entwicklung eines medullären Schilddrüsenkarzinom zu verhindern. Da bei unserer Familie eine sehr seltene Mutation im Codon 630 vorliegt, postulieren wir, dass insbesondere bei seltenen Mutationen eine engmaschige biochemische Patientenüberwachung notwendig und gegebenenfalls individuell ein früherer Operationszeitpunkt zu wählen ist. V07 Wachstum extrem unreifer Frühgeborener in den ersten 4 Lebensjahren unter Berücksichtigung ihres genetischen Potentials Wygold, Thorsten; Rapp, Marion; Kohl, Martina Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Fragestellung: Einfluss des genetischen Wachstumspotentials auf das Wachstum extrem unreifer Frühgeborener (FG) in den ersten 4 Lebensjahren. Methodik: In einer landesweiten Untersuchung zum Outcome extrem unreifer FG jenseits der 27. SSW wurden longitudinale auxiologische Parameter von n=33 ehemaligen FG (17 Jungen, 16 Mädchen) aus der 24. (n=4), 25. (n=10) und 26. (n=19) vollendeten Gestationswoche anhand der Vorsorgeuntersuchungen retrospektiv erhoben und Kinder und Eltern aktuell gemessen. Für die verschiedenen Messzeitpunkte (U1=Geburt, U6, U7, U8) wurden die entsprechenden SDS für die Körperlängen der Kinder (hSDSg, hSDSU6, hSDSU7, hSDSU8), außerdem für die elterliche Zielgröße (thSDS) errechnet. Zu jedem Messzeitpunkt wurde eine Differenz aus aktuellem Körperlängen-SDS und Zielgrößen-SDS (dhSDS-thSDS) als Ausdruck der Differenz zwischen erreichter und genetisch möglicher Körperlänge errechnet. Als Grundlage der Berechnungen dienten die gestationsalterkorrigierten Daten von Voigt und die von Brandt/Reinken. Die Gruppenauswertung erfolgte über den Vergleich der Mittelwerte und Standardabweichungen (SD). Ergebnisse: Zur Geburt betrug der mittlere hSDSg 0,16 (+/– 0,81 SD), die mittlere Differenz zwischen tatsächlicher und genetisch möglicher Körperlänge war gering (hSDSg-thSDS 0,13 +/– 1,15 SD). Nach einem Jahr war der mittlere hSDSU6 auf –2,37 abgefallen (+/– 1,69 SD), die mittlere hSDSU6-thSDS hatte deutlich zugenommen (-2,56 +/– 1,87 SD). Im weiteren Verlauf kam es zu einem guten Aufholwachstum, das in einer Zunahme des mittleren Körperlängen-SDS nach 2 und 4 Jahren (hSDSU7 –1,46 +/– 1,64 SD; hSDSU8 –0,98 +/– 1,47 SD) und einer Angleichung der tatsächlichen und der genetisch möglichen Körperlänge (dhSDSU7-thSDS –1,66 +/– 1,76 SD; dhSDSU8-thSDS –1,05 +/– 1,52 SD) zum Ausdruck kam. Im Gruppenvergleich bestanden bezüglich der Ergebnisse keine Unterschiede zwischen Jungen und Mädchen und zwischen den verschiedenen Gestationsaltern bei Geburt. Die Differenz zwischen erreichter und genetisch mög-licher Körperlänge bei Geburt korreliert hochsignifikant mit den weiteren Wachstumsparametern: den Kindern, die bereits zum Zeitpunkt der Geburt mit der Körperlänge deutlich unterhalb ihres genetischen Zielbereiches lagen, gelang es in den weiteren Lebensjahren schlechter, diesen Rückstand aufzuholen. Zusammenfassung: Extrem unreife Frühgeborene haben zum Zeitpunkt der Geburt eine Körperlänge, die weitgehend ihrem genetischen

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Zielbereich entspricht. Im ersten Lebens-jahr fallen sie mit ihrem Wachstum deutlich hinter ihr genetisches Potential zurück, um es zwischen dem 2. und 4. Lebensjahr wieder weitgehend einzuholen. Kinder, die diesen Rückstand jedoch schon bei Geburt haben, schaffen dieses Aufholwachstum nicht. Dies verdeutlicht den außergewöhnlich starken Einfluss der genetischen Vorgaben auf das Wachstum dieser Risikoklientel. V 08 Abnahme der Insulinsensitivität trotz zunehmender Muskelmasse unter Wachstumshormon-(GH)-therapie bei GH-Mangel (GHD)und SGA-Kindern Roland Schweizer, Branco Trebar, Gerhard Binder, Michael B. Ranke Pädiatrische Endokrinologie Tübingen GH-Therapie senkt die Insulinsensitivität, aber steigert die Muskelmasse. Ziel der Studie ist deshalb die Analyse des Verhältnisses zwischen Insulinsensitivität und Muskelmasse unter GH-Therapie bei GHD- und SGA-Kindern. Patienten und Methoden: Patienten (präpubertär): GHD (N=63, weiblich N=14) und SGA (N=34, weiblich N=16) Grundcharakteristika (Median GHD vs. SGA): Alter 6.8 vs. 6.8 Jahre, Größe -2.7 vs. -3.2 SDS (p<0.01), IGF-I -1.8 vs. -3.4 SDS (p<0.01), Gestationsalter 40 vs. 37 Wo, Geburtsgewicht -0.5 vs. -2.3 SDS (p<0.01), GH Maximum im Test 5.5 vs. 11.3 µg/L (p<0.01), GH-Dosis 29 vs. 60 µg/kg/d (p<0.01). Behandlung mit GH über 12 Monate. Messung von (nüchtern Serum): Insulin, C-Peptid, pGlucose und Muskelfläche (pQCT) bei GH-Beginn, nach 3, 6 und 12 Monaten mit GH. Glucose zu Insulin Ratio (FGIR [mg/dl]/[µU/ml]) als Maß für die Insulinsensitivität. Errechnung der Quotienten FGIR pro Muskelfläche ([mg/dl]/[µU/ml]/[mm2]*100) und Insulin pro Muskelfläche ([pmol/L]/[mm2]*100) zur Darstellung der Beziehung zwischen Muskel und Insulinsensitivität. Ergebnisse: Basale Glucose [mmol/L] (Median GHD vs. SGA) 4.28 vs. 4.62 (p<0.01), sig. Anstieg nach 3 Monaten nur bei GHD auf 4.45, basales Insulin [pmol/L] 14 vs. 21.5 (p<0.01) sig. Anstieg nach 3 Monaten auf 28 vs. 34, basales C-Peptid [pmol/L] 155 vs. 194 (p<0.01), sig. Anstieg nach 3 Monaten auf 252 vs. 297, basale FGIR [mg/dl]/[µU/ml] 37 vs. 29.8, signifikante Abnahme nach 3 Monaten auf 20 vs. 16, FGIR/ Muskelfläche [mg/dl]/[µU/ml]/[mm2]*100 basal 3.5 vs. 2.9 (p<0.01), signifikante Abnahme nach 6 Monaten auf 1.3 vs. 1.1, Insulin/Muskelfläche [pmol/L]/[mm2]*100 basal 1.4 vs. 2.1 signifikanter Anstieg nach 6 Monaten nur bei GHD auf 2.2 vs. 3.2; danach keine signifikanten Änderungen in beiden Patientengruppen bei allen Parametern. Schlussfolgerungen: Bei GHD ist der Blutzucker vor GH-Therapie signifikant niedriger als bei SGA und bei SGA ist die Insulinsensitivität (FGIR)/Muskelfläche signifikant niedriger als bei GHD. Insulin und C-Peptid nehmen unter GH-Therapie signifikant zu bei SGA-Kindern z.T. über die oberen Normgrenze hinaus. Die Insulinsensitivität nimmt unter GH-Therapie signifikant ab, bei einzelnen SGA-Kindern auch unter die kritische Grenze von FGIR = 7 [mg/dl]/[µU/ml]. Die Insulinsensitivät nimmt unter GH-Therapie auch wenn sie auf die Muskelmasse korrigiert wird, signifikant ab. Deshalb ist unter GH-Therapie die Messung von Glucose und Insulin als Screening für das Auftreten einer gestörten Glucosetoleranz vor allem bei SGA-Kindern sinnvoll.

V 09 Hypothalamusbeteiligung bei Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter – Frustration & Perspektive in Diagnostik und Therapie Hermann L. Müller1*, Ursel Gebhardt1, Elisabeth Korenke1, Gabriele Calaminus2, Christian Roth3, Edith Waldeck4, Peter Kaatsch5, Niels Sörensen6 1Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Oldenburg; 2Klinik für Pädiatrische Onkologie, Universität Düsseldorf, 3OHSU Portland, OR, USA; 4Klinik Hochried Murnau; 5Deutsches Kinderkrebsregister, Universität Mainz; 6Abteilung für Pädiatrische Neurochirurgie, Universität Würzburg; *für die Studienkommission KRANIOPHARYNGEOM 2000 (www.kraniopharyngeom.com) Bei hoher Überlebensrate (92%) haben Spätfolgen wie die hypothalamisch bedingte Adipositas entscheidenden Einfluss auf die Lebensqualität (QoL) von Patienten nach Kraniopharyngeom (KR). Wir untersuchten 212 Patienten nach KR im Kindes- und Jugendalter hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen Hypothalamusbeteiligung (HB) und Adipositas (BMI-SDS), Wachstum, funktioneller Kapazität (FMH) und Lebensqualität (QoL) sowie therapeutischer Optionen. 59% der Patienten boten eine HB des KR bei Diagnose. Eine schwere Adipositas trat in 96% der Fälle mit HB auf und führte zu Einschränkungen der QoL. Patienten mit HB ihres KR hatten höhere BMI-SDS bereits bei Diagnose. Bei Analyse der Daten aus den Vorsorgeuntersuchungen von 90 Patienten fand sich eine reduzierte Wachstumsrate bereits im Alter von 12 Monaten und ein Anstieg des BMI-SDS im Alter von 5 Jahren. Die accelerometrisch bestimmte, physische Aktivität von Patienten mit KR und HB war reduziert. Eine ausgeprägte Tagesmüdigkeit war für Patienten mit KR und anderen Hypothalamustumoren assoziiert mit reduzierten nächtlichen Melatoninspiegeln. Unterschiede hinsichtlich der Kalorienaufnahme waren im Vergleich zwischen BMI-gematchten KR- und Kontrollpatienten nicht feststellbar. Nach Abschluss unserer Querschnittstudie HIT-Endo (n=290) wurde die multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie KRANIOPHARYNGEOM 2000 initiiert, in der von 10/01 – 06/04 bislang 62 Patienten rekrutiert wurden. KRANIOPHARYNGEOM 2000 versteht sich auch als Plattform für Begleitstudien, die neue diagnostische und therapeutische Perspektiven eröffnen: neuroradiologische und neuropatholgische Referenzbeurteilung der HB, standardisierte Konzepte zur Rehabilitation und Anschlussheilbehandlung, innovative Therapieansätze (zentrale Stimulantien, Somatostatin-Analoga, Melatonin, bariatrische Eingriffe). Epidemiologische Untersuchungen erfolgen zusammen mit dem Deutschen Kinderkrebsregister. Die Betroffenen selbst profitieren vom Erfahrungsaustausch im Rahmen der Kraniopharyngeom-Selbsthilfegruppe (www.kraniopharyngeom.com). Eine HB hat entscheidenden Einfluss auf QoL und Prognose betroffener Patienten. Der multizentrischen und prospektiven Erfassung dieser Patienten kommt besondere Bedeutung zu. Neue Ansätze in Therapie und Rehabilitation lassen darauf hoffen, in Zukunft die frustrane therapeutische Situation durch neue Perspektiven zu erweitern. V 10 Endgrösse bei 2971 Pädiatrischen Patienten mit Typ-1-Diabetes Reinhard W. Holl, K. Kromeyer-Hauschild, T. Kapellen, J. Wolf, V. Wagner, E. Schober, D. Deiss, M. Bentfeld, S. Kaspers, D. Wiemann, I. Knerr, U. Krause für die DPV-Wiss-Studiengruppe (Projektleitung: Universität Ulm). Ein normales Größenwachstum ist ein zentrales Therapieziel bei diabetischen Kindern. Leider liegen nur wenige Daten über die heute tatsächlich erzielte Endgröße dieser Patientengruppe, sowie die relevanten Einflussfaktoren vor. Methoden: Aus der DPV-Wiss-Datenbank (Stand Mai 2004) wurden 2971 Patienten ausgewählt mit einem Diabetesbeginn vor dem 14 Lebensjahr (mittl. Alter bei Manifestation: 8.8 Jahre) und dokumentierten Endgrößen im Alter zwischen 18 und 25 Jahren. 151 Zentren aus Deutschland und Österreich trugen Daten bei, die Auswertung erfolgte mittels SAS (ANOVA, lineare Regressionsanalyse), aktuelle multizentri-

sche Normalwerte (Monatsschrift KHK 2001) wurden zur Berechnung der SDS-Werte herangezogen. Ergebnisse: Die mittlere Endgröße betrug 178.9 cm (-0.25 SDS) bei Jungen und 166.8 cm (-0.21 SDS) bei Mädchen, beide lagen damit signifikant unter dem Referenzkollektiv (jeweils p<0.0001). Patienten mit Diabetesbeginn vor dem 6. LJ waren als Erwachsene signifikant kleiner als Patienten, die im Alter 6-10 oder 10-14 Jahre erkrankt waren (GrößenSDS: -0.33, -0.27, -0.15, p<0.002). 34 erwachsene Patienten mit Zöliakie waren zwar signifikant leichter (BMI-SDS +0.18 versus +0.54, p<0.02), die Größe unterschied sich aber nicht signifikant (Größen-SDS: -0.38 verglichen mit -0.23). Die langfristige Stoffwechseleinstellung (HbA1cWert mathematisch auf den DCCT-Normalbereich bezogen, Median aller Patienten: 8.58 %) war signifikant negativ mit der Endgröße korreliert (p<0.0001). Patienten mit einem langfristigen HbA1c-Median > 9 % erreichten eine Endgröße von -0.37 SDS verglichen mit -0.17 SDS bei den besser eingestellten Patienten (p<0.0001). In einem multivariaten Modell waren junges Alter und schlechte Stoffwechseleinstellung mit verminderter Endgröße korreliert. Für 708 Patienten lag zusätzlich eine Größenmessung bei Diabetesmanifestation vor (+0.06 SDS), bis zur Endgröße verloren die Patienten im Mittel 0.28 SDS. Auch in dieser Untergruppe waren frühes Manifestationsalter und schlechte Stoffwechseleinstellung Prädiktoren für reduzierte Endgröße. Wenn die HbA1cWerte aus unterschiedlichen Phasen des Erkrankungsverlaufs separat betrachtet werden, dann zeigt sich der größte Einfluss der Phase nach Ende der Remission (DM-Dauer > 1 Jahr), aber vor Pubertätsbeginn (vor dem 12. Lebensjahr; p<0.02). Schlussfolgerungen: Die Endgröße von Patienten mit Typ-1-Diabetes ist heute nur minimal im Vergleich zu gesunden Kontrollen reduziert. Früher Diabetesbeginn und schlechte Stoffwechseleinstellung gehen jedoch mit reduzierter Endgröße einher. Eine prospektive, standardisierte, multizentrische Dokumentation ist notwendig, um auch geringe Effekte auf das Längenwachstum chronisch Kranker nachweisen zu können. V 11 Endokrinologische Besonderheiten bei stark adipösen Kindern und Jugendlichen; mehr Fragen als Antworten. Susanna Wiegand, Almut Dannemann, Oliver Blankenstein, Annette Grüters Pädiatrische Endokrinologie; Otto-Heubner-Centrum für Kinderheilkunde, Charité-Campus Virchow-Klinikum; Universitätsmedizin Berlin Fragestellung: Eine Reihe von endokrinologischen Besonderheiten bei adipösen Kindern und Jugendlichen (adKiJu) sind beschrieben (TSHErhöhung bei Euthyreose, Hypercortisolismus, Hyperandrogenämie, Hyperinsulinämie). Sie sind nicht ursächlich für die Adipositas, ihre pathophysiologische Bedeutung ist jedoch teilweise unklar. Deshalb wurde eine große multiethnische Gruppe adKiJu diesbezüglich untersucht und die Bedeutung möglicher Einflussfaktoren (Pubertät, BMI, Geschlecht, Wachstum) geprüft. Methoden: Bei 848 adKiJu (m:w=398:450; Alter 10,9±3,6 J.; BMI 30,1±8,1 kg/m²) wurden in der Basisdiagnostik TSH und Morgencortisol bestimmt. Aus dem Glukose- und Serum-Insulinwert wurde die Insulinresistenz berechnet (R-HOMA n. Mattthews et al. 1985) und zusätzlich bei 106 Mädchen mit Hirsutismus die Androgene und bei 102 Kindern mit zusätzlichem Hochwuchs IgF1 gemessen. Statistische Zusammenhänge wurden parametrisch und non-parametrisch untersucht. Ergebnisse: Bei 20,1% der adKiJu bestand eine Hypertyreotropinämie (TSH>4 mU/l), ohne Hypo- oder Hypertyreose (T3/T4 normal). Pat. mit extremer Adipositas (BMI-SDS>2,7) waren davon sign. (p=0,02) häufiger betroffen, als Pat. mit moderater Adipositas (BMI-SDS<2). Im TRH-Test (n=25) zeigte sich eine Überstimulation des TSH (Anstieg auf >4-fache des Basalwertes). Das mittlere Morgen-Cortisol lag bei 9,4µg/ dl und damit höher als bei einem normalgewichtigen, pädiatrischen Vergleichskollektiv (7,6 µg/dl; n=99). Es bestand aber innerhalb der Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2004

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Abstracts Gruppe der adKiJu kein stat. Zusammenhang zum BMI-SDS oder zum Pubertätsstatus. R-HOMA war bei 62,3 % der adKiJu erhöht (>3). In der Gruppe mit Insulin-Resistenz (R-HOMA>3) lagen die Insulin-Werte sign. höher (p<0,01). Pat. mit extremer Adipositas (BMI-SDS>2,7) waren sign. (p<0,01) Insulin-resistener als Pat. mit moderater Adipositas (BMI-SDS<2). Bei den Mädchen mit Hirsutismus fand sich zu 29,1% eine Hyperandrogenämie (DHEAS 17,2%; Testo 27,4%; 17-OH-P 9%). Ein sign. Zusammenhang (p<0,01) bestand zur Insulin-Resistenz (nicht für 17-OH-P). In 19,6% der 102 adKiJu mit Hochwuchs wurde IgF1<5. Perc. gemessen, ohne sign. Zusammenhang zu Insulin oder Cortisol. Schlussfolgerungen: Eine Hyperthyreotropinämie bei peripherer Euthyreose ist relativ häufig, gerade bei extremer Adipositas. Nach Ausschluss einer Autoimmunthyreoiditis sollte das Vorliegen einer hypothalamischen Dysregulation diskutiert werden. Der im Mittel moderat erhöhte Morgen-Cortisol-Wert bei adKiJu bedarf weiterer Klärung, z.B. durch Tagesprofile bei ausgewählten Pat.. Der Anteil von Pat. mit bereits bestehender Insulin-Resistenz (als Folge der Adipositas bei genetischer Disposition) ist hoch und als Risikogruppe zu betrachten. Ein Zusammenhang zwischen Hyperandrogenämie bei Mädchen und Insulin-Resistenz ist bekannt, die niedrigen IgF1-Werte bei einem Teil der hochwüchsigen adKiJu sind in Kontext der Wachstumshormon-Regulation weiter zu untersuchen. Nach eine Clusterbildung in großen Patienten-Gruppen könnten sich in Zukunft molekulargenetische Untersuchungen anschließen. V 12 Adipositastherapie im Kindes- und Jugendalter: Dokumentation mit dem APV-Programm – Auswertung von 8344 Patienten aus 42 Adipositaszentren Denzer C, Müller U, Beyer P, Böttnner A, Chen-Stute A, Demuth M, Fromme C, Graf C, Hamburger U, Hassmann R, Holl RW, Kilian U, Knauth B, Knerr I, Kolbe H, l’Allemand D, Lob-Corzilius T, Marg W, Mayer H, Mohnike K, Müller J, Oepen J, Povel C, Reinehr T, Richter B, Riedinger N, Rohrer T, Ruder H, Schauerte G, Schmahlfeldt G, Schmiederer G, Siefken-Kaletka H, Siegfried W, Stachow R, Stein D, Stübing K, van Egmond-Fröhlich A, Wabitsch M, Weiten J, Wesseler K, Widhalm K, Wiegand S, Zindel V, Ziemek T APV (Adipositas-Patienten-Verlaufsdokumentation) ist eine Datenbankanwendung, die im Rahmen eines Projektes der AGA (Arbeitsgemeinschaft Adipositas im Kindes- und Jugendalter) zur Unterstützung von Standardisierung, Qualitätssicherung und Evaluation ambulanter und stationärer Adipositastherapie im Kindes- und Jugendalter entwickelt wird. Derzeit beteiligen sich 42 Zentren (13 stationäre / Reha-Einrichtungen, 29 ambulante Einrichtungen ) aus Deutschland, Österreich und der Schweiz an gemeinsamen halbjährlichen Datenauswertungen und nutzen zugleich die Funktionen von APV in der täglichen Patientenbetreuung (Arztbriefschreibung, Verlaufsgrafiken, BMI-SDS-Berechnung, Patientenstatistiken). Derzeit liegen in der gemeinsamen Datenbank 23756 Datensätze von insgesamt 8344 Patienten (Alter < 20 a) vor. Im Behandlungsjahr 2003 wurden 12329 Datensätze von 8344 Pat. erfaßt (4700 Mädchen, 3644 Jungen). Das mediane Alter bei der Erstvorstellung lag bei 12,8 a und der mittlere BMI-SDS betrug 2,45. 11,9% des Kollektivs waren übergewichtig (BMI 90.-97. Perz.), 38,7% adipös (BMI 90.-99,5. Perz.) und 44,4% waren extrem adipös (BMI > 99,5. Perz.). Weibliche Pat. waren übergewichtiger als männliche (BMI-SDS 2,49 vs. 2,40, p< 0,0001). 4090 Patienten wurden in ambulanten Therapieprogrammen, 4254 in Reha-Einrichtungen betreut. Reha-Pat. waren signifikant älter (13,8 vs. 11,3 a, p< 0,0001) und übergewichtiger (BMI-SDSLMS 2,5 vs. 2,41, p< 0,0001) als Pat. in ambulanten Zentren. Als Instrument der Qualitätssicherung dokumentierte APV im Behandlungsjahr 2003 eine deutliche Verbesserung der durchgeführten Komorbiditätsdiagnostik in den teilnehmenden Institutionen im Vergleich zum Beobachtungszeitraum 2001/02. Bei 58,9% der Pat. wurde mind. eine RR-Messung dokumentiert, bei 51,5% erfolgte eine Bestimmung des Lipidstatus, sowie bei 38,7% eine Messung des Nüchternblutzuckers. Patholog. Werte fanden sich für den systol. RR bei 18,4%, für den diast. RR bei 17,4% der Pat. (2nd task force); erhöhte Triglyzeride (> 150 mg/dl) wiesen 21,7% der

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Pat. auf, ein erhöhtes LDL-Cholesterin (> 150 mg/dl) 9,1%. 0,8% der Pat. hatten einen Nüchternblutzucker > 126 mg/dl. Zusätzlich wurden 885 oGTT-Untersuchungen dokumentiert, von diesen Patienten hatten 4,8% eine gestörte Glucosetoleranz und 0,6% einen Diabetes nach WHO-Kriterien. Für 5179 Pat. lagen zum jetzigen Auswertungszeitpunkt longitudinale Verlaufsdaten vor. Die mittl. Beobachtungsdauer lag bei 0,6 Jahren, die mittl. Veränderung des BMI-SDSLMS bei –0,26. APV ist ein leistungsfähiges und praxisnahes Dokumentationssystem, das sowohl zur Qualitätssicherung im einzelnen Zentrum beiträgt, als auch multizentrische Untersuchungen in den wichtigen Bereichen Prävalenz und Ausprägung adipositassoziierter Komorbidität sowie Evaluation der Adipositasbehandlung im Kindes- und Jugendalter erlaubt. P 01 Nachtestung von Adoleszenten mit Wachstumshormonmangel im Kindesalter Anne Limbach, Anne Berit Trenkmann, Alexandra Keller, Wolfgang Hoepffner, Jürgen Kratzsch1, Eberhard Keller Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche, 1Insitut für Pathobiochemie, Universität Leipzig Einleitung: Bei in der Kindheit diagnostiziertem Wachstumshormonmangel (COGHD) sollte eine Nachtestung nach Erreichen der Endgröße durchgeführt werden. Dabei können Patienten ohne weiteren Wachstumshormonmangel sowie mit behandlungsbedürftigem Wachstumshormonmangel identifiziert werden. In unserer Studie sollten Patienten, welche weiterhin von einer Therapie profitieren herausgefunden werden. Patienten und Methoden: Es wurden 285 Patienten mit Wachstumshormonmangel im Kindesalter untersucht. Dabei erfolgte bei 129 Patienten keine Nachtestung (davon 45 Patienten mit neurosektorischer Dysfunktion, 59 Patienten nicht auffindbar, 25 Patienten mit Behandlung <1 Jahr oder an anderen Zentrum). 156 Patienten konnten im Alter von 17,9±4,5 Jahren mittels Arginin-, Insulinhypoglykämie- und Arginin-GHRH-Test nachgetestet werden. Die cut-off-levels für den Arginin-, Insulintest lagen bei <3ng/dl für totalen GHD und 3-8 ng/dl für den partiellen GHD, für den Arginin-GHRH-Test bei <9 ng/dl (totaler GHD) und 9-18 ng/dl (partieller GHD). Ergebnisse: Diagnose

isoliert partieller GHD

isoliert totaler GHD

kombinierter GHD

im Kindesalter

92

31

33

bestätigt

27

21

33

nicht bestätigt

63 (69%)

12 (38%)

0

Zusammenfassung: In der Nachtestung im Adoleszentenalter fanden wir bei 75 Patienten (69% mit partiellem COGHD und 38% mit totalem COGHD) eine normale Wachstumshormonsekretion. Ein kombinierter GHD bestätigte sich in 100% und ist auch weiterhin behandlungsbedürftig. Die Nachtestung sollte daher nach einem standardisierten Schema erfolgen, an welches sich eventuell eine Therapie und eine Weiterbehandlung durch den Endokrinologen anschließt. P 02 Akuter, kompletter hGH-Mangel nach leichtem SHT ? Thomas Kratzin1, Gerhard Binder2, Karl Otfried Schwab1 Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der Universitätsklinika von 1Freiburg und 2Tübingen Einleitung und Kasuistik: Ein Wachstumshormonmangel bleibt häufig ätiologisch ungeklärt. Wir berichten über einen aus dem Iran stammenden 12-jährigen Jungen, dessen Anamnese bis auf einen Sturz vom Karussell ohne Bewußtlosigkeit unauffällig war. Seit diesem SHT sei der Junge laut Aussagen der Mutter und des Kinderarztes nicht mehr gewachsen. Daher wurde der Junge trotz eines altersentsprechenden Knochenalters, normalen IGFBP-3 und seit 2 Jahren perzentilengerech-

ten Wachstums zum globalen Hypophysenfunktionstest eingewiesen. Ergebnisse: Bei Aufnahme zeigte sich ein adipöser, 12 8/12 Jahre alter Junge, Größe 145 cm (SDS –1,21), Gewicht 59 kg (90-97. P.), BMI = 28,1 (SDS +2,68). Die genetische Zielgröße beträgt 171 cm (SDS –1,02). Das Knochenalter betrug 12 3/12 Jahre nach Greulich-Pyle. Die Wachstumsfaktoren mit erniedrigtem IGF-1 (87,7 µg/l, SDS –3,31) aber einem normalen IGFBP-3 3,08 mg/l (SDS –0,25) sprachen nicht eindeutig für einen Wachstumshormonmangel. Im globalen Hypophysen-Stimulations-test fand sich kein Hinweis auf eine Funktionsstörung der thyreotropen, gonadotropen und kortikotropen Achse, wohl aber ein kompletter Ausfall der Wachstumshormon-sekretion, welcher durch Nachmessen der Proben mittels eines polyvalenten ELISA in einem auswärtigem Labor bestätigt wurde. Die Wachstumskurve zeigte ein ätiologisch unklares Kreuzen der Perzentilen bereits ab dem 6. Lebensjahr. Unter der Substitution mit Wachstumshormon (2 E/m2 KOF) kam es bei mäßiger Compliance des Patienten zu einer normalen Wachstumsgeschwindigkeit (7 cm/Jahr, SDS –1,46). Im MRT mit und ohne Kontrastmittel zeigte sich kein auffälliger Befund. der Hypophyse. Diskussion: Der Patient zeigt im Alter von 3 Jahren eine starke Adipositas (3,5 kg > 97. Perzentile), im Folgenden ein Kreuzen der Größenperzentilen nach oben. Ab dem Alter von 6 Jahren folgt dann ein Kreuzen der Perzentilen nach unten. Während der letzten 2 Jahre verlief das Wachstum entlang der Perzentilen. Seit dem Sturz jedoch konnte überhaupt kein Wachstum mehr festgestellt werden. Bei altersentsprechendem Knochenalter sowie normalem IGFBP-3 und dem zuletzt normalen Wachstum ist ein hGH-Mangel bereits Jahre zuvor unwahrscheinlich. Als Erklärung für den kompletten Wachstumshormonmangel ist am ehesten das SHT anzunehmen. Der frühere Wachstumsknick jedoch bleibt ungeklärt. Schlussfolgerungen: Ein akuter, kompletter Wachstumshormonmangel kann offen-sichtlich bereits nach einem leichten Schädel-Hirn-Trauma ohne Bewußtlosigkeit und ohne Veränderungen im MRT auftreten. Daher sollte bei V.a. Wachstumshormonmangel in der Anamnese gezielt nach Kopftraumata gefragt werden. P 03 Isolierter Wachstumshormonmangel als Folge einer Wachstumshormon-Releasing-Hormon-Rezeptor Mutation Fabian Schmidt1, Johannes Weigel2, Udo E. Heinrich1, Roland Pfäffle2, Markus Bettendorf1 Universitäts-Kinderklinik, Heidelberg1 Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche, Leipzig2 Der isolierte Wachstumshormonmangel (WH-Mangel) im Kindesalter ist, im Gegensatz zu multiplen hypophysären Ausfällen, meist nicht durch bekannte genetische Veränderungen bedingt. Mutationen im Wachstumshormon-Releasing-Hormon-Rezeptor (GHRH-Rezeptor) können bei homozygotem Vorliegen einen isolierten Wachstumshormonmangel bedingen. Wir berichten von einer Patientin, bei der im Alter von 3,9 Jahren klinisch und laborchemisch die Diagnose eines WH-Mangels gestellt wurde (Höhen-SDS -3,94; IGF-1 < 5 ng/ml, IGF BP 3 0,3 mg/l, max. WH 0,8 ng/ml nach Stimulation mit GHRH, Insulin und Arginin). Unter der Therapie mit rekombinantem Wachstumshormon kam es zu einem deutlichen Aufholwachstum, im Alter von 7,5 Jahren wurde die Zielgrössenperzentile erreicht. Alle 13 kodierenden GHRH-R Exons wurden mittels PCR amplifiziert und mittels dHPLC untersucht. Fragmente mit abnormalen Muster wurden direkt sequenziert. Es zeigte sich eine Mutation in Exon 5, die einen Austausch von Leuzin durch Histidin innerhalb der ersten transmembranen Domäne verursacht. Die entfernt verwandten Eltern deutscher Herkunft sind heterozygot für diese Mutation, beide sind normal groß (Körperhöhen-SDS: Mutter –0,98 und Vater +0,95 SDS, IGF 1 und IGF BP 3 im Normbereich). Die Wachstumshormonkonzentrationen waren nach Stimulation mit GHRH eher niedrig (Mutter WH max 2,8 ng/ml, Vater vor Stimulation: 8,9 ng/ml, kein Anstieg nach Stimulation).

Damit beschreiben wir die erste deutsche Familie mit dieser Mutation. Der Kleinwuchs der Patientin, einhergehend mit einer gestörten Wachstums-hormonsekretion nach Stimulation mit GHRH sind hinweisend auf eine funktionell relevante Störung des Rezeptors. Dies entspricht den in Voruntersuchungen erhobenen Ergebnissen einer gestörten invitro Signaltransduktion des GHRH-Rezeptors bei dieser Mutation. P 04 Ungewöhnlicher Verlauf der Laborparameter bei einem Mädchen mit Trisomie 21 und Autoimmunthyreoiditis Sabine Knauer-Fischer1, Jörg Schaper2; Ralf Paschke3 Ertan Mayatepek1 1Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Universitätsklinikum Düsseldorf 2Institut für Diagnostische Radiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, 3Medizinische Klinik der Universität Leipzig Fallbeschreibung: Wir berichten über ein 6 Jahre altes Mädchen mit Trisomie 21. Geburt durch Resectio in der 38. SSW nach unauffälligem Schwangerschaftsverlauf. Geburtsgewicht 3300g, Länge 49 cm. Das Neugeborenenscreening war unauffällig. Im Alter von 4 5/12 Jahren fiel bei klinisch euthyreotem Kind im Rahmen einer Routineuntersuchung beim Kinderarzt erstmals ein erhöhter TSH-Wert auf (156,4 µU/ml). Darauf erfolgte die Überweisung zur weiteren Betreuung in unsere Klinik. Befunde bei Erstvorstellung: Endokrinologische Parameter: TSH 79,7 µU/ml, fT4 8,9 pg/ml, T3: 1,6 ng/ml, TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK) 31,5 IU/ml, Anti-Thyreoglobulin-Antikörper (Tg-Ak) 780 IU/ ml, Schilddrüsenperoxydase-Antikörper (TPO-Ak) 197 IU/ml. Sonographie der Schilddrüse: Anlage der Schilddrüse in normaler Lage, leicht geminderte Echogenität, Gesamtvolumen mit 1 ml zu klein. Weiterer Verlauf: Beginn einer Substitutionstherapie mit 50 µg L-Thyroxin täglich. Darunter weiterhin klinisch euthyreotes Kind. Bei Kontrolle nach 6 Monaten supprimierter TSH-Wert (0,07 µU/ml), fT4 leicht erhöht (19,5 pg/ml), T3 i.N., Tg-Ak 1213 IU/ml, TPO-Ak 156 IU/ml. Hierauf Reduktion der L-Thyroxindosis auf 25 µg/Tag. Im weiteren Verlauf erneuter Anstieg des TSH auf Werte bis 119,9 µU/ml trotz erneuter Therapie mit L-Thyroxin 50 µg/Tag und klinischer Euthyreose. TRAK schwankend, jedoch weiterhin deutlich erhöht (27,5 – >40 IU/ml), ebenso Erhöhung der TPO- und Tg-Ak. Sonographisch weiter zu kleine Schilddrüse mit unregelmäßigem aufgelockerten Parenchym. Vorläufige Schlussfolgerungen: Der Verlauf der Laborwerte (hohes TSH, hohe TRAK, unauffällige Werte für T3 und fT4) bei klinisch euthyreotem Kind unter Substitution mit 50 µg L-Thyroxin/Tag und kleiner Schilddrüse lässt an das Vorhandensein blockierender TSH-Rezeptorantikörper denken. Untersuchungen hinsichtlich dieser Hypothese sind bereits eingeleitet, die Ergebnisse stehen noch aus. P 05 Isolierte TSH Erhöhung – latente behandlungsbedürftige Hypothyreose? Ein Fallbericht Gunter Šimic-Schleicher Imke Gätjen Klinik für Kinder- Jugendmedizin, Klinikum Bremen-Nord, Bremen Einleitung: Die Behandlung von Kindern mit isolierter TSH Erhöhung selbst bei überschießenden TSH Anstieg im TRH Test ist umstritten. Vorgestellt wird ein Junge mit einer solchen TSH Erhöhung, dessen Symptom sich unter Thyroxingabe kontinuierlich verbesserte. Patient und Methoden: Ein anfangs 5 3/12 Jahre alter Patient (Adoptivkind unmittelbar nach Geburt) wurde von einer niedergelassenen Kollegin wegen Kleinwuchs zur weiterführenden Abklärung überwiesen. Ihre Untersuchungen hatten eine leichte TSH Erhöhungen mit 6,6mu/l bei normalem fT4 und fT3 ergeben. Abgesehen von einem grenzwertig niedrigem Geburtsgewicht und Größe, einem grenzwertigen familiären Kleinwuchs sowie einem Drogenabusus beider Elternteile mit Tod der Mutter an den Folgen gab es keine Besonderheiten. Die seelisch geistige Entwicklung war unauffällig. Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2004

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Abstracts Der Patient wurde klinisch untersucht und folgende Laborparameter bestimmt: Blutbild CrP, Elektrolyte, Leberparameter, Retentionsparameter, Gliadin AK, IGF1, IGF BP3, TRH Test, fT4, fT3, Schilddrüsenantikörper, Cortisol, FSH, LH, Testosteron, Prolaktin, Parathormon, Insulintoleranztest Arginintest. Eine Therapie mit L – Thyroxin wurde eingeleitet. Ergebnisse: Der Patient hatte eine altersbezogene Körperhöhe von – 4,2 SDS bei einem Knochenalter von 3,3 Jahren. Bis auf ein TSH von 6,2 mU/l das im TRH Test überschießend auf 39 mU/l anstieg, waren alle andern Werte unauffällig. FT4 war mit 1,3 ng/dl im mittleren und fT3 mit 4,4 pg/ml im oberen Normbereich. Die Schilddrüsenantikörper und der Ultraschall der Schilddrüsen waren normal. Unter Thyroxingabe normalisierte sich der TSH Spiegel bei unauffälligem fT4 und fT3. Der Patient wuchs besser und seine Körperhöhe näherte sich kontinuierlich der 3 Perzentile an. Mit jetzt 8 5/12 Jahren hat er eine Höhe von – 2,79 SDS bei einem Knochenalter von 7,3 Jahren. Schlussfolgerung: Da es keinen Hinweis für eine sonstige Störung gab, ist es wahrscheinlich, dass es sich bei der TSH Erhöhung um eine latente Hypothyreose mit Kleinwuchs handelte, die auf Thyroxintherapie gut ansprach. Bei TSH Erhöhung mit Symptomen, die möglicherweise mit Hypothyreose assoziiert sind, sollte immer ein Therapieversuch begonnen werden. P 06 Klinik, Therapie und Verlauf von 9 Patientinnen mit Pseudopubertas praecox aufgrund autonomer Ovarialzysten Gideon de Sousa, Werner Andler Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln, Universität Witten /Herdecke Einleitung: Autonome Ovarialzysten treten bei präpubertären Mädchen selten auf. Die Häufigkeit von Rezidiven und das Risiko der Entwicklung einer Pubertas praecox vera ist nicht bekannt. Wir schildern die Klinik, die Therapie und den Verlauf von 9 Mädchen mit Pseudopubertas praecox aufgrund autonomer Ovarialzysten. Patienten: Drei Mädchen wurden wegen einer Thelarche vorgestellt, 2 wegen einer Thelarche und eines Fluor vaginalis albus. Bei 3 Mädchen war eine Thelarche, ein Fluor vaginalis albus sowie eine Schwellung der kleinen Labien bemerkt worden. Bei einer Patientin fiel eine Thelarche und eine regelstarke Vaginalblutung auf. Sonographisch konnte bei allen Mädchen eine Ovarialzyste festgestellt werden. Die sekundären Ge-schlechtsmerkmale bildeten sich bei 8 Mädchen spontan zurück, in einem Fall wurde eine einseitige Ovarektomie durchgeführt. Bei 3 Patientinnen waren rezidivierende autonome Ovarialzysten zu beobachten, 2 von diesen entwickelten eine Pubertas praecox vera. Nr. Alter (Jahre)

Pubertätsstadium*

Östradiol (pg/ml)

Östron (pg/ml)

Anzahl der Episoden

Behandlung

1

4,5

B2PH1

7,0

< 20,0

1

keine Therapie

2

5,3

B2PH1

59,0

43,0

5

initial keine Therapie, GnRH-Agonist für 3 Jahre nach Übergang in Pubertas praecox vera

3

4,8

B2PH1

< 5,0

< 20,0

1

keine Therapie

4

9,2

B2PH1

< 5,0

< 20,0

2

keine Therapie

5

4,7

B2PH1

172,0

96,0

1

unilaterale Ovarektomie

6

6,3

B2PH1

242,0

-

3

initial keine Therapie, GnRH-Agonist nach Über-gang in Pubertas praecox vera

7

5,0

B3PH1

< 5,0

< 20,0

1

keine Therapie

8

6,0

B2PH1

< 5,0

< 20,0

1

keine Therapie

9

5,6

B2PH1

< 5,0

< 20,0

1

keine Therapie

*nach Tanner und Whitehouse

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Schlussfolgerung: Autonome Ovarialzysten stellen eine seltene, selbstlimitierende endokrine Störung bei präpubertären Mädchen dar. Eine chirurgische Intervention ist meist nicht nötig. Bei einem Übergang von einer Pseudopubertas praecox in eine Pubertas praecox vera aufgrund rezidivierender autonomer Ovarialzysten kann eine Therapie mit einem GnRH-Agonisten notwendig werden. In diesen Fällen kann ein weiterer Verlust an prospektiver Endlänge durch die Behandlung vermieden werden, weitere Rezidive der autonomen Ovarialzysten lassen sich durch die Therapie jedoch nicht verhindern. P 07 Shprintzen-Goldberg-Syndrom mit Pubertas tarda – eine neue Assoziation? Theda Wessel, Annette Grüters Pädiatrische Endokrinologie, Otto-Heubner-Centrum für Kinderheilkunde, Charité – Campus Virchow-Klinikum, Berlin Das Shprintzen-Goldberg-Syndrom ist gekennzeichnet durch marfanoiden Habitus, Kraniosynostose, Exophthalmus, Skoliose, Gelenkdeformitäten und Bindegewebsschwäche. Molekulargenetisch wurde zunächst eine Assoziation mit Mutationen im Fibrillin-1-Gen diskutiert, die jedoch nicht bestätigt werden konnte. Wir berichten über zwei Fälle mit Shprintzen-Goldberg-Syndrom und erheblicher Verzögerung der Pubertätsentwicklung. Der erste Patient wurde als Kind gesunder nicht-konsanguiner Eltern reif geboren (GL 53 cm; GG 3820 g). Die frühkindliche Entwicklung verlief global verzögert. Zum Zeitpunkt der Erstvorstellung in der Endokrinologie im Alter von 17 8/12 Jahren lag die Körpergröße bei starker Skoliose und Gelenkdeformitäten bei 149 cm (< P3); Hodenvolumina beidseits 2 ml, Genitale Tanner II, Pubes Tanner I, keine Crines axillares. Das Knochenalter war um ca. 3 Jahre retardiert (soweit bei den erheblichen Deformitäten beurteilbar). Testosteron war mit 0,34 ng/ml erniedrigt, DHEA-S mit 2893 ng/ml normal, der LHRH-Test präpubertär (LH <0,55 auf 2,41 mE/ml; FSH <0,96 auf <0,96 mE/ml). TRH-, CRH- und GRH-Test waren unauffällig. Die Substitution mit 50 mg/ Monat Testosteron i.m. wurde gerade begonnen. Nach unauffälliger Schwangerschaft und Geburt durchlief der zweite Patient eine global verzögerte Entwicklung. Seit der frühen Kindheit wurden Gelenk- und Knochendeformitäten orthopädisch behandelt. Zum Zeitpunkt der Erstvorstellung in der Endokrinologie im Alter von 18 7/12 Jahren lag die Körpergröße bei 180,5 cm (P75); Hodenvolumina jeweils 3 ml, Genitale Tanner II, Pubes Tanner I. Das Knochenalter war um ca. 2,5 Jahre retardiert (soweit beurteilbar). Testosteron war mit 0,18 ng/ml erniedrigt, DHEA-S mit 1551 ng/ml frühpubertär, der LHRH-Test beginnend pubertär (LH 0,56 auf 6,7 mE/ml; FSH <0,97 auf 1,2 mE/ml). TRH-, CRH- und GRH-Test waren insgesamt unauffällig. Es erfolgte eine Substitution mit 50-100 mg/Monat Testosteron i.m. über 6 Monate. Ein Jahr nach Substitution betrug im Alter von 20 10/12 Jahren das Hodenvolumen jeweils 10 ml, Genitale Tanner V, Pubes Tanner V. Testosteron lag mit 3,5 ng/ml im pubertären Bereich bei unauffälligen LH- und FSH-Werten (LH 2,8 mE/ml, FSH 4,1 mE/ml). In den weniger als 20 in der Literatur berichteten Fällen von Shprintzen-Goldberg-Syndrom wird nur bei einem Patienten die Pubertätsentwicklung beschrieben: diese verlief ebenfalls verzögert. Sollte sich der Zusammenhang zwischen Shprintzen-Goldberg-Syndrom und Pubertas tarda bestätigen, könnte dies zum einen neue Hinweise für die molekulargenetische Klärung des Syndroms liefern. Zum anderen könnte frühzeitig eine pubertätseinleitende Therapie begonnen werden, um negative Folgen auf die ohnehin beeinträchtigte Knochendichte zu vermeiden.

P 08 Konnataler Androgen-produzierender Granulosazelltumor eines Neugeborenen mit Ullrich-Turner-Syndrom-Mosaik 1Julia Rohayem, 1Dorit Aschmann, 2Maja Linné, 3Markus Kloth, 3Kay Grosser, 4Gabriele Kamin, 5Mario Menschikowski, 6Dag-Daniel Dittert, 6Rainer Fischer, 1Meinolf Suttorp, 1Angela Huebner 1Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, 2Institut für Klinische Genetik, 3Klinik für Kinderchirurgie, 4Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, 5Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, 6Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der TU Dresden Hintergrund: Juvenile Granulosazelltumoren sind seltene Tumoren, die bevorzugt im frühen Kindesalter auftreten und mit gonosomalen Aberrationen einhergehen können. Im Kieler Kinderkrebsregister wurden in den vergangenen 20 Jahren 48 Patienten mit einem Granulosazelltumor registriert, von denen 61 % endokrinologische Symptome aufwiesen (Schneider et al. 2003). Eine kongenitale Manifestation ist eine Rarität. Wir berichten über ein Neugeborenes mit angeborenem virilisierenden Granulosazelltumor und Ullrich-Turner-Syndrom-Mosaik. Kasuistik: Wegen eines pränatal diagnostizierten abdominellen Tumors wurde das Frühgeborene der 34. Schwangerschaftswoche am ersten Lebenstag laparotomiert. Intraoperativ zeigte sich links ein stielgedrehter Ovarialtumor, der vollständig als Ovarsalpingektomie in R0Resektion entfernt und histologisch als Granulosazell-Tumor (FIGO Ic) ohne sicheren Nachweis testikulären Gewebes klassifiziert wurde. Klinisch fiel eine Virilisierung des äußeren Genitales (Stadium Prader 4) auf, die durch eine ausgeprägte Erhöhung der Androgene DHEA, DHEAS, Androstendion, Testosteron verursacht wurde. Die Androgene waren noch über mehrere Wochen mit stetig abfallender Konzentration nachweisbar, allerdings stieg im HCG-Test das Testosteron von 1,7 nmol/l auf 2,1 nmol/l an. Ergebnisse: Zytogenetisch wurde ein Ullrich-Turner-Syndrom-Mosaik (Karyotyp: 45,X[43%]/46,X,+mar[57%]) festgestellt. Mittels FISH-Analyse konnte das Markerchromosom als ein aberrantes Y-Chromosom verifiziert werden. Auf dem Y-Markerchromosom wurde molekulargenetisch und mit FISH-Analyse die SRY-Region nachgewiesen. Im Rahmen einer Herniotomie rechts wurden ein Uterus und rechtsseitig eine streak-Gonade mit normaler fimbrientragender Salpinx beobachtet. Schlussfolgerung: Es handelt sich um ein Neugeborenes mit einem Turner-Mosaik mit SRY-Nachweis. Die intrauterine Virilisirung des äußeren Genitales ist am ehesten durch den androgen-produzierenden Granulosazelltumor bedingt. Mit dem Nachweis von SRY ist die Existenz testikulären Gewebes nicht ausgeschlossen, so dass weitere molekulargenetische Untersuchungen erfolgen. P 09 Extremer ovarieller Hyperandrogenismus bei PCO und portocavalem Shunt 1 Gerhard Binder, 1 Peter Haber, 2 Martin Fromm, 2 Matthias Schwab 1 Universitäts-Kinderklinik, Tübingen 2 Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart Das Polyzystische Ovarien Syndrom (PCO) verursacht weder SerumTestosteron-Spiegel über 250 ng/dl noch pathologisches Klitoriswachstum (1). Hepatopathien können aber Veränderungen des Steroidmetabolismus hervorrufen. Wir sahen ein 13.5 Jahre altes türkisches Mädchen mit schwerem Hirsutismus (Ferriman-Score 2-3), progredienter Klitoromegalie (2 cm), aber Normomenorrhoe und keiner Acanthosis nigricans. Das Mädchen war seit der Neugeborenenzeit wegen einer konnatalen Gefäßfehlbildung mit portocavalem Shunt in gastroenterologischer Betreuung. Hinweise für eine Lebersynthesestörung oder einen strukturellen Leberumbau bestanden nicht. Die klinischen Virilisierungszeichen waren erstmals kurz nach der Menarche im Alter von 11 Jahren bemerkt worden und hatten rasant zugenommen. Die Körpergröße betrug bei Vorstellung 156.7 cm, das Gewicht 55.6kg.

Dopplersonographisch bestand eine erhebliche Minderung der Pfortaderdurchblutung auf ca. 5%, während die Hepaticadurchblutung kompensatorisch auf ca. 250% erhöht gemessen wurde. Die Ovarien zeigten sonographisch das typische PCO-Bild. Ein abdominelles MRI ergab keine Hinweise für einen NN- oder ovariellen TU. Im Serum waren die Spiegel des Testosteron mit 400-580 ng/dl massiv erhöht, aber auch die des Oestradiols mit 200-300 pg/ml. Der LHRHTest war PCO-typisch. Gleichzeitig bestand ein Hyperinsulinismus und eine pathologische orale Glukose- Toleranz (2h-Wert 168 mg/dl). Die übrigen hormonellen Test-Befunde (ACTH-, Leuprorelin-Test, Dexamethason- und Ethinyl-Oestradiol-Hemmtest) waren eindeutig für das Vorliegen eines isolierten ovariellen Hyperandrogenismus, der vollständig und anhaltend mit der Einnahme eines Ethinyl-OestradiolGestagen-Präparats zu supprimieren war. Zur Überprüfung der Hypothese einer durch Leber-Minderperfusion verminderten hepatischen Testosteron-Clearance wurde unter Verwendung von stabilisotopen-markiertem Verapamil die Pharmakokinetik von per os und iv appliziertem Verapamil simultan untersucht. Wie zu erwarten, war die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Verapamil verdoppelt im Vergleich zu Literaturangaben. Allerdings fand sich keine signifikante Einschränkung der Metabolisierungskapazität, da nach iv Applikation die Halbwertszeit für Verapamil nicht verlängert war. In der Literatur ist ein ähnlicher Fall eines Mädchens (2) beschrieben, bei dem sich eine funktionelle ovarielle Störung in Kombination mit einem portokavalen Shunt (Portale Hypertension nach Frühgeborenen-Nabelvenenkatheter) mit ähnlich hohen Testosteron-Spiegeln und massiver Virilisierung manifestierte. Ref : (1) Azziz R et al 2004 JCE&M 89(2):453; (2) Speiser PW et al 2000 JCE&M 85(2):873 P 10 Adipositas, Aggressivität und überehrgeiziges Verhalten – Morbus Cushing bei einer 5-jährigen Beate Kusser, Heinrich Schmidt, Susanne Bechtold, Hans Peter Schwarz Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. v. Haunerschen Kinderspital der Universität München, Lindwurmstr. 4, 80337 München Fragestellung: Der M. Cushing stellt im Kleinkindesalter eine Rarität dar und unterscheidet sich in der klinischen Präsentation vom M. Cushing des Erwachsenenalters. Wir präsentieren eine 5-jährige Patientin mit ACTH-produzierendem Hypophysenadenom und diskutieren die klinischen Symptome, das diagnostische Vorgehen, Therapie und Verlauf. Fallbericht: Im Alter von 5 Jahren fielen den Eltern eine zunehmende Körperbehaarung, eine starke Gewichtszunahme und eine Wesensveränderung auf. Aufgrund des normalen Längen-wachstums wurde trotz erhöhter Cortisolausscheidung im Urin zunächst abgewartet. Als die Patientin mit 5 8/12 Jahren erstmals bei uns vorgestellt wurde, fielen eine cushingoide Facies, eine generalisierte Adipositas und ein Hirsutismus auf. Auf Nachfrage berichtete die Mutter von einer Wesensveränderung mit überehrgeizigem und aggressivem Verhalten. Das Längenwachstum verlief seit dem 2. Lebensjahr entlang der 97. Perzentile, die Wachstumsgeschwindigkeit lag in den letzten 6 Monaten bei 6,4 cm/Jahr (+ 0,25 SDS) und das Knochenalter war um 1 Jahr akzeleriert. Die Cortisolausscheidung im Urin war mit 117 µg/1,73m2/24h deutlich, die ACTH Konzentration im Plasma mit 51,9 pg/ml leicht erhöht. DHEAS und Androstendion lagen deutlich über dem altersentsprechenden Normbereich. Im Cortisoltagesprofil war keine Nachtsenke nachweisbar, das Serumcortisol war im Dexamethasonhemmtest (1mg/m2KOF) jedoch normal supprimierbar. Kernspintomographisch zeigte sich ein 5 mm großes Hypophysenadenom links mit partieller Kontrastmittelaufnahme. Nach transsphenoidaler Adenomektomie normalisierten sich die Serumkonzentrationen von DHEAS und Androstendion. Derzeit wird die Patientin noch mit Hydrocortison substituiert. Diskussion: Bisher sind in der Literatur nur wenige Fälle eines M. Cushing mit Diagnosestellung vor dem Schulalter beschrieben. Bei unserer Patientin stand in der klinischen Präsentation neben Adipositas und Hirsutismus eine Wesensveränderung mit überehrgeizigem Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2004

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Abstracts Verhalten und Leistungssteigerung im Vordergrund. Die normale Wachstums-geschwindigkeit, die der Diagnose zu widersprechen scheint, führen wir auf die gleichzeitig bestehende Hyperandrogenämie zurück. Bei erhöhter Cortisolausscheidung im Urin und starrem Cortisoltagesprofil wurde die Diagnose des M. Cushing durch die kernspintomographische Darstellung eines Adenohypophysenadenoms gesichert. Die normale Supprimierbarkeit im niedrig dosierten Dexamethasonhemmtest lässt vermuten, dass das corticotropin-produzierende Adenom einer Feedbackregulation auf nur leicht erhöhtem Niveau unterlag. Schlussfolgerungen: Eine normale Wachstumsgeschwindigkeit und ein unauffälliger niedrigdosierter Dexamethasonhemmtest schließen einen Morbus Cushing im Kindesalter nicht aus. P 11 Das Carney-Syndrom – Verlaufsdarstellung einer 18-jährigen Patientin Carmen Schröder, Dorothee Schmidt, Heinz Lauffer Klinik für Kinder- und Jugendmedizin E.-M.-Arndt-Universität Greifswald Einleitung: Beim Carney-Syndrom handelt es sich um eine 1985 erstmals beschriebene, seltene Erkrankung mit autosomal dominantem Erbgang. Ursächlich wird eine Veränderung des Tumorsuppressorgens Proteinkinase A Typ 1 alpha regulierende Untereinheit vermutet. Mutationen bei Carney-Patienten sind auf den Genloci 2p16 und 17q23-q24 beschrieben. Klinische Manifestationen betreffen Haut und Schleimhaut (Lentigenes, blue naevi, Myxome); Herz (Myxome) und multiple endokrine Organe (Überfunktion durch Hyperplasie oder Neoplasie). Kasuistik einer 1986 geborenen Patientin: Familienanamnese unauffällig. 1988-96 mehrfache Operationen wegen multilokulärer Hauttumoren (Hamartome mit myxoider und neurogener Matrix). 2000 Erstkonsultation Endokrinologie wegen extremer Gewichtszunahme (BMI 34 kg/m2) mit dem klinischen Bild eines Cushing-Syndroms, Nachweis eines mäßigen adrenalen Hyperkortisolismus mit Anstieg unter Dexamethason bei morphologisch unauffälligen Nebennieren (Sonografie, MRT, CT mit KM), Verdacht auf Carney-Syndrom. 2001 Adrenalektomie links nach selektiver Blutentnahme und Cortisolbestimmung aus den Vv. suprarenales, histologisch Bestätigung der mikronodulären Dysplasie der NNR. 2003 Operation eines linksventrikulären Myxoms (Durchmesser 3cm). 2004 Operation einer paraovariellen Zyste (Durchmesser 10cm). Aktuelle Befunde: Patientin beschwerdefrei, BMI 24 kg/m2, funktionierende Hypothalamo- Hypophysen- NNR- Achse. Molekulargenetik (USA) bisher ohne Mutationsnachweis. Schlussfolgerungen: Bei entsprechender Symptomatik muss auch ohne familiäre Belastung an das seltene Carney-Syndrom gedacht werden. Trotz zu erwartender bilateraler mikronodulärer Dysplasie der NNR war die einseitige Adrenalektomie bei unserer Patientin bisher funktionell erfolgreich. Engmaschige endokrinologische und kardiologischen Kontrollen sind unbedingt erforderlich. P 12 Konnatale Nebennierenhypoplasie, Nephroblastom und Ovarialzysten assoziiert mit Gorlin-Syndrom Ulrike Jacoby1, Gabriele Krüger2, Karsten Gundlach3, Gerhard Stuhldreier4, Monika Mix5 1,2,5 Kinder- und Jugendklinik Universität Rostock 3 Klinik und Poliklinik für Zahn-, Mund- und Kieferchirurgie 4 Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Abteilung Kinderchirurgie Einleitung: Die konnatale Nebennierenhypoplasie kann mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert sein. Ein Gorlin – Syndrom in Verbindung mit einem Nephroblastom und Ovarialzysten ist in diesem Zusammenhang noch nicht beschrieben worden.

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Kasuistik: Wir berichten über ein 15jähriges Mädchen, das seit Geburt wegen einer primären Nebenniereninsuffizienz mit Hydrocortison und Fludrocortison behandelt wurde. Im Alter von 11 Jahren wurde im Rahmen einer Operation von Kieferzysten der Verdacht auf ein Gorlin – Syndrom gestellt. Dieses konnte im Verlauf histologisch und genetisch gesichert werden. Im Alter von 14 Jahren wurden bei dem Mädchen ein Nephroblastom und Ovarialzysten diagnostiziert und operativ entfernt. Zusammenfassung: Wir präsentieren das klinische Bild einer konnatalen Nebennierenhypoplasie mit Nephroblastom und Ovarialzysten assoziiert mit einem Gorlin – Syndrom und diskutieren Verlauf und Prognose dieser Erkrankung. P 13 Fallbericht: atypischer M. Addison im Adoleszentenalter Angela Galler, Sabine Liebermann, Wieland Kiess, Eberhard Keller Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche Leipzig, Leipzig Einleitung: Wir berichten über eine 15jährige Jugendliche, bei der aufgrund der atypischen Symptomatik erst nach mehrfachen Fehldiagnosen die korrekte Diagnose eines M.Addison gestellt wurde. Fallbericht: Die 15ährige Patientin wurde nach wiederholten Arztkonsultationen mit der Verdachtsdiagnose M.Cushing in unsere Klinik überwiesen. Auffällig war eine seit Jahren bestehende und zunehmende dunkelbraune Pigmentierung der Haut am gesamten Körper. Weiterhin berichteten die Eltern über wiederholt auftretende Episoden mit Halsschmerzen, Fieber bis 40°C, Erbrechen und Bauchschmerzen seit etwa 6 Monaten. Die übrige Anamnese war unauffällig, die Patientin war körperlich normal belastbar und leistungsfähig, auch ihre Schulleistungen waren gut. Der Untersuchungsstatus zeigte eine übergewichtige Jugendliche (BMI 26,7 kg/m², SDS+1,65) in gutem und unbeeinträchtigtem Allgemeinzustand mit auffallend dunkelbrauner Pigmentierung am gesamten Körper und insbesondere am Hals, den Handlinien, beiden Ellenbogen und Knien. Der übrige Organstatus einschliesslich des Blutdrucks war ohne pathologischen Befund. Die Labordiagnostik zeigte ein deutlich erhöhtes ACTH mit 250 pmol/l (Norm: 2-11,4 pmol/l) und ein deutlich erniedrigtes Cortisol mit 77 nmol/l (Norm: 104-397 nmol/l), welches auch im ACTH- (Synacthen-) Test nicht stimulierbar war. Die Serumelektrolyte waren unauffällig. Die Autoantikörperdiagnostik zeigte positive Nebennierenrinden-Antikörper, die übrige Autoantikörperdiagnostik war negativ. In der Abdomensonographie stellten sich die Nebennieren unauffällig dar. Unter der Therapie mit Hydrocortison und Fludrocortison kam es im weiteren Verlauf zum deutlichen Rückgang der Pigmentierung. Schlussfolgerung: Zusammenfassend konnten wir bei der Patientin die seltene Erkrankung eines M.Addison mit jedoch atypischer Symptomatik diagnostizieren. Das klinische Bild des M.Addison im Kindes- und Adoleszentenalter beinhaltet klassischerweise neben der Pigmentierung der Haut und Schleimhäute rasche Ermüdbarkeit und Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Übelkeit, Erbrechen, niedrigen arteriellen Blutdruck und zusätzlich oft auch Symptome der Hypoglykämie. Bei der von uns beschriebenen übergewichtigen Patientin fehlten jedoch die obligaten Symptome Ermüdbarkeit, Schwäche und Gewichtsabnahme, lediglich die braune Pigmentierung der Haut war vorhanden. Die geschilderten Episoden mit Fieber, Erbrechen und Bauchschmerzen der Patientin können als Addison-Krisen angesehen werden. Zusammenfassend sollte bei auffallend intensiver brauner Pigmentierung der Haut auch dann differentialdiagnostisch an das Vorliegen eines M.Addison gedacht werden, wenn andere Kardinalsymptome wie beispielsweise Müdigkeit oder Gewichtsabnahme fehlen.

P 14 Funktionelle Kapazität nach Kraniopharyngeom im Kindesund Jugendalter – Longitudinale Untersuchung von 102 Patienten im Rahmen der multizentrischen Beobachtungsstudie Kraniopharyngeom 2000 Hermann L. Müller1*, Gina Bruhnken1, Angela Emser2, Elisabeth Korenke1, Ursel Gebhardt1, Nicole Etavard-Gorris1, Niels Sörensen3* 1Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum Oldenburg gGmbH, Oldenburg; 2Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik (IMBEI), Universität Mainz; 3Abteilung für Pädiatrische Neurochirurgie, Universitätsklinikum Würzburg; *für die Studienkommission KRANIOPHARYNGEOM 2000 Patienten und Fragestellung: Die funktionelle Kapazität (FK) von Patienten nach Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter (KR) wird durch eine Hypothalamusbeteiligung (HB) und Spätfolgen wie Adipositas beeinträchtigt. Wir untersuchten die FK von 102 Patienten longitudinal nach KR mittels Fertigkeitenskala-Münster-Heidelberg (FMH). Das mediane Intervall zwischen Baseline- und Follow-up-Untersuchung mittels FMH betrug 4.6 Jahre. Bei 19 Patienten erfolgte die Baseline-Untersuchung im ersten Jahr nach Diagnose. Ergebnisse: KR-Patienten mit HB (n=60) boten niedrigere FMH-Scores bei Baseline- (p=0.001) und Follow-up-Untersuchung (p<0.001) im Vergleich zu Patienten ohne HB (n=42). Die Rate inkompletter Resektionen und strahlentherapeutischer Behandlungen war höher (p=0.07; p=0.002) für Patienten mit HB. Nur Patienten ohne HB zeigten eine Verbesserung (p=0.063) ihrer FMH-Scores im Verlauf. Im ersten Jahr nach Diagnose ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich FMH in Abhängigkeit von einer HB. Patienten ohne HB hatten im Verlauf niedrigere (p<0.001) BMI-SDS (Median: 0.3; Range: -3.0-6.2) im Vergleich zu Patienten mit HB (4.6; -0.3-13.7). In einer Multivarianzanalyse wurde der unabhängige Einfluss folgender Faktoren auf die longitudinale Entwicklung des FMH-Scores analysiert: HB, Resektionsgrad, Progression, Rezidiv, BMI-SDS bei Diagnose, Bestrahlung, FMH bei Baseline, Intervall zwischen Diagnose und Baseline, sowie zwischen Baseline und Follow-up. Im linearen Modell (R2=0.40) hatten HB (p<0.001) und FMH bei baseline (p<0.001) relevanten Einfluss auf den FMH bei follow-up. Bei Regressionsanalyse (R2=0.44) hatten HB (p=0.002) sowie Progression und Rezidiv (p=0.095) relevanten Einfluss auf den FMHScore im Verlauf. Schlussfolgerung: HB, Tumorrezidiv und Progression hatten relevanten negativen Einfluss auf die Entwicklung der FK von Patienten mit KR im longitudinalen Verlauf. Die prospektive und longitudinale Erfassung von FK und Lebensqualität ist Bestandteil der laufenden multizentrischen Beobachtungsstudie von Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom KRANIOPHARYNGEOM 2000 (www.kraniopharyngeom.com).

Langzeitüberlebenden durch eine ausgeprägte Adipositas beeinträchtigt. Die Ergebnisse und Erfahrungen aus HIT-Endo flossen in die Konzeption der multizentrischen Beobachtungsstudie KRANIOPHARYNGEOM 2000 ein (Studienprotokoll unter www.kraniopharyngeom. com). Seit 2001 wurden 59 Patienten mit Kraniopharyngeom von 30 Kliniken (51% onkologische, 32% endokrinologische, 10% allgemeinpädiatrische Abteilungen; 53% Universitäts-kliniken) an das Deutsche Kinderkrebsregister gemeldet und in KRANIOPHARYNGEOM 2000 prospektiv erfasst. Medianes Alter bei Diagnose: 10 Jahre (3-17). Mit hohem Vollständigkeitsgrad der Dokumentation (80-90%) werden neurochirurgisches Vorgehen, pathologische Befunde sowie Bildgebung initial und im Verlauf von den Referenzzentren standardisiert mitbeurteilt. Ziel der Beobachtungsstudie ist es, mittels prospektiver standardisierter Evaluation von anthropometrischen, endokrinologischen, ophthalmologischen, neuroradiologischen und QoL-Daten (PEDQOL, FMH) Risikofaktoren für die Prognose der Kraniopharyngeompatienten zu ermitteln. Bei einer Gesamtlaufzeit von 5 Jahren ist die Auswertung für 2006 vorgesehen. Im Rahmen wissenschaftlicher Begleituntersuchungen werden Fragestellung zur Epidemiologie, zur Pathogenese der hypothalamischen Adipositas, zu standardisierten Rehabilitationsmaßnahmen und zur Adipositastherapie durchgeführt. Die Rekrutierung von Kindern- und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom konnte zwischenzeitlich auf Zentren in Österreich und der Schweiz ausgeweitet werden. P 16 Frühzeitige Insulintherapie chemotherapie-induzierter Hyperglykämie bei Kindern O. Seewi, D. Schwamborn, E. Schönau, F. Berthold Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde der Universität zu Köln Fragestellung: Glucocorticoide und Chemotherapie können bei der Behandlung von Kindern mit Malignom klinisch relevante Hyperglykämien induzieren. In dieser Pilotserie wurde untersucht wie sich die Insulintherapie bei asymptomatischen oder sytmptomatischen Hyperglykämien für die Patienten auswirkt. Methoden: Die Verläufe von Kindern mit ALL, NHL oder M.Hodgkin(HD), die unter Chemotherapie Hyperglykämien >200 mg/dl entwickelten, wurden retrospektiv untersucht. Die Patienten der Gruppe A (n=7), waren symptomatisch und wiesen Blutzuckerwerte bis zu 552 mg/dl auf. Die Patienten der Gruppe B (n=6) sind durch prospektives Urinzuckermonitoring erfasst worden und wurden bei Blutzuckerwerten um 200 mg/dl therapiert. In beiden Gruppen wurde mit InsulinDauertropfinfusion (Actrapid HM 40, NovoNordisk) behandelt (Zielwert des Blutzuckers < 180 mg/dl). Ergebnisse: Gruppe A

P 15 Multizentrische prospektive Beobachtungsstudie von Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom – aktueller Stand nach dreijähriger prospektiver Patientenrekrutierung in Kraniopharyngeom 2000 Hermann L. Müller1, Ursel Gebhardt1, Elisabeth Korenke1, Nicole Etavard-Gorris1, Peter Kaatsch2, Angela Emser3, Niels Sörensen4* 1Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum Oldenburg gGmbH, Oldenburg, 2Deutsches Kinderkrebsregister, Universität Mainz, 3Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik, Universität Mainz; 4Abteilung für Pädiatrische Neurochirurgie, Universitätsklinikum, Würzburg; *für die Studien-kommission KRANIOPHARYNGEOM 2000 (www.kraniopharyngeom.com) Im Rahmen der Querschnittstudie HIT-Endo wurden seit 1996 multizentrisch Daten zu Diagnostik, Therapie und Prognose von 306 Patienten gesammelt, die im Kindes- und Jugendalter an einem Kraniopharyngeom erkrankten. Bei einer Überlebensrate von 92% wird die Lebensqualität (QoL), funktionelle Kapazität und Prognose in 45% der

männl./weibl.

6/1

mittleres Alter,Jahre

Gruppe B 2/4

12

13

Pat. mit ALL

3

3

Pat. mit NHL/HD

4

3

Pat. mit Diabetes in der Familie

6

4

Insulin nach Ende der Chemotherapie

6

0

max. Dauer nach Chemotherapie

6 Monate

–

Schlussfolgerung: Abgesehen vom Vermeiden von Diabetessymptomatik unter Chemotherapie scheint die frühzeitige Insulingabe mit einer besseren mittelfristigen Prognose (Dauer der Insulintherapie) assoziiert zu sein. Eine prospektive randomisierte Studie ist erforderlich.

Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2004

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Abstracts P 17 „Early adiposity rebound“ als Risikofaktor für eine spätere Adipositas Dannemann Almut1, Sommerfeld Christine2, Wiegand Susanna1, Lau Susanne2, Matteucci Gothe Raffaella3, Wahn Ulrich2, Grueters Annette1 1 Charité Campus Virchow Klinik für pädiatrische Endokrinologie, Berlin 2 Charité Campus Virchow Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Berlin 3 Institut für Gesundheitswissenschaften der Technischen Universität Berlin Fragestellung: Die WHO spricht bei weltweit ansteigenden Zahlen adipöser Kinder und Jugendlicher von einer globalen Adipositas-Epidemie. Rolland-Cachera (1991) und Whitaker (1998) haben bereits auf einen Zusammenhang zwischen einem frühen „adiposity rebound“ (AR) und dem erhöhten Risiko für eine Adipositas im Erwachsenenalter hingewiesen. Unter Nutzung der longitudinalen Daten von deutschen Kindern soll gezeigt werden, inwieweit adipöse Kinder tatsächlich einen früheren AR zeigen als normalgewichtige Kinder. Methode: Daten von 1314 Kindern aus der seit 1990 laufenden prospektiven Kohortenstudie „Multizentrischen Allergiestudie (MAS-90)“ werden für eine retrospektive Betrachtung genutzt. Die AdipositasPrävalenz wird anhand von zwei Referenzsystemen bestimmt. Es werden Variablen bezüglich des Gewichtsverlaufes definiert, um Kinder mit einem normalen und adipösen Gewichtsverlauf besser vergleichen und Einflussfaktoren besser identifizieren zu können. Ergebnisse: Adipöse Kinder zeigen einen früheren AR als normalgewichtige Kinder (p < 0.001). Der Altersmedian des AR der normalgewichtigen Kinder liegt bei 6 Jahren. Der Altersmedian des AR der adipösen Kinder hingegen liegt, je nach genutztem Referenzsystem, bei 2,5 bzw. 3 Jahren. Diskussion und Schlussfolgerungen: Kinder mit einem frühen AR haben nach beiden Referenzsystemen ein höheres Risiko, im Vorschulund Schulalter adipös zu sein. Sie unterscheiden sich signifikant von Kindern mit einem späteren und regelrechten AR. Der Beobachtungszeitraum ist jedoch zu kurz, um über das Fortbestehen bzw. Auftreten einer Adipositas im Erwachsenalter eine befriedigende Antwort zu geben. Die Ergebnisse deuten allerdings auf eine entsprechende Entwicklung hin. Der AR ist aus der individuellen Verlaufsbeobachtung des BMI leicht zu bestimmen. Als Prädiktor für eine spätere Adipositas bietet er die Möglichkeit zur Früherkennung und Identifizierung von Risikogruppen. Präventive und therapeutische Maßnahmen können so frühzeitig einsetzen. P 18 Morgendliche-Cortisolspiegel bei adipösen und nicht-adipösen Kindern und Jugendlichen Oliver Blankenstein, Almut Dannemann, Susanna Wiegand, Annette Grüters Institut für Pädiatrische Endokrinologie , CVK, Charité, Hochschulmedizin Berlin Veränderungen des Cortisol-Spiegels werden als mögliche hormonelle Ursache von Adipositas kontrovers diskutiert, wobei hier möglicherweise gewebsspezifische Effekte eine größere Rolle spielen. Obwohl bei normalgewichtigen und adipösen Erwachsenen keine signifikanten Unterschiede der Cortisol-Spiegel nachweisbar sind gibt es hierzu im Kindesalter nur wenige Daten. Wir untersuchten die Morgen-Cortisol-Spiegel bei einer großen Gruppe von adipösen Kindern (A) und Jugendlichen im Vergleich zu einer normalgewichtigen Gruppe (B). Methodik: Die Entnahme erfolgte bei Gruppe A im Rahmen der Nüchtern-Blutentnahme, bei Gruppe B im Rahmen anderer Routine-BlutEntnahmen, jeweils durch venöse Punktion. Gruppe A: Patienten aus der Adipositas-Sprechstunde ohne Verdacht oder Nachweis einer endokrinen Störung,

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Gruppe B: Normalgewichtige Patienten ohne Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, Blutentnahme zwischen 8 und 11 Uhr Vormittags. Ergebnisse: Gruppe A (n=652)

Gruppe B (n=130)

Gesamt

Mädchen

Jungen

Gesamt

Mädchen

Jungen

652

341

311

109

63

46

Alter

10;8

10,69

10,87

9,54

9,56

9,52

BMI-SDS

+3,60

+3,33

+3,96

+0,89

+1,10

+0,63

Cortisol

9,44

9,32

9,62

8,50

7,91

9,30

P3

3,80

3,79

3,85

3,62

3,20

4,64

P97

20,40

20,97

20,22

18,84

19,69

20,31

N Mittelwerte

Schlussfolgerungen: – Es gibt keine signifikanten Unterschiede in den Morgen-Cortisol-Spiegeln zwischen adipösen und normalgewichtigen Kindern und Jugendlichen. – Die niedrigeren Cortisol-Spiegel in der Gruppe der normalgewichtigen Mädchen sind nicht signifikant und sollten weiter untersucht werden um andere Einflüsse (Pubertät?) auszuschließen. – Einmalige morgendliche Blutentnahmen führen zu weit gestreuten Cortisol-Spiegeln bei normalgewichtigen und adipösen Kindern und Jugendlichen. – Durch die weite Streuung innerhalb der Normal-Kollektive ist der diagnostische Wert der einmaligen Cortisol-Bestimmung zweifelhaft. P 19 Reduzierte GSα-Protein-Aktivität in einer Familie mit Albright Osteodystrophie S. Liebermann1, P. Neidenbach1, O. Hiort2, W. Ahrens2, E. Keller1 1Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche Leipzig, Leipzig 2Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Lübeck Bericht über eine heute 35-jährige Patientin, die sich im Jugendalter mit Verdacht auf Pseudopseudohypoparathyreoidismus (PPHP) in unserer Betreuung befand. Damals auffällige Befunde: Brachymetacarpie und –tarsie, akzeleriertes Knochenalter mit resultierendem Kleinwuchs bei unauffälligem Calcium-Phosphat-Stoffwechsel. Jetzt Vorstellung der 3-jährigen Tochter wegen nachlassender Wachstumsrate und Mitvorstellung des 14-jährigen normal großen Sohnes. Symptome der Albrightschen hereditären Osteodystrophie (AHO) lassen sich über 4 Generationen zurückverfolgen. Untersuchungsbefunde: Mutter: Körperhöhe 149.1 cm (-3.51 SDS). Zusätzlich zu den oben genannten Zeichen der AHO mäßige Adipositas, rundes Gesicht und kurzer Hals. Tochter im Alter von 3.8 Jahren: Körperhöhe 99.6 cm (-0.80 SDS). Knochenalter (Greulich und Pyle) um 2.5 Jahre akzeleriert. Röntgenologisch bisher keine eindeutigen Zeichen einer AHO. Auffällige Kopfform mit abgeplattetem Hinterhaupt, am ehesten als Ausdruck einer Craniotabes in der Säuglingszeit. Sohn im Alter von 14.4 Jahren: Körperhöhe 164.0 cm (-0.46 SDS), paralleles Wachstum entlang der 25.-50. Perzentile. Knochenalter (Greulich und Pyle) um 0.75 Jahre akzeleriert. Röntgenologisch nachweisbare Verkürzung der Phalangen von Hand und Fuß. Bei keinem Familienmitglied mentale Retardierung oder subkutane Verkalkungen. Diagnostik: Nur bei der Tochter leicht erhöhte alkalische Phosphatase. Intaktes Parathormon bei Mutter, Sohn und Tochter im oberen Normbereich, ansonsten unauffällige Werte für Ca, PO4, Mg, AP, 25 OH-Vit. D. Keine Hypothyreose, kein Hypogonadismus. GSα-Proteinaktivität* bei der Mutter mit 73.2 %, beim Sohn mit 79.3 % leicht erniedrigt (Normbereich > 85 %), bei der Tochter mit 85.4 % grenzwertig. Die molekulargenetische Untersuchung im GNAS1-Gen*,

Exon 1-13 mittels SSCP hatte bei Mutter und Sohn keine Mutation nachweisen können. Momentan läuft die Untersuchung auf Transkriptionsebene* bei allen drei Familienmitgliedern. Zusammenfassung: Die Befunde sprechen für einen Pseudopseudohypoparathyreoidismus der Mutter. Sollten der Sohn und die Tochter betroffen sein, müssten sie, dem Mechanismus des Imprintings folgend, mit großer Wahrscheinlichkeit einen Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia entwickeln. *Molekularendokrinologisches Labor, Klinik für Kinder-und Jugendmedizin Lübeck P 20 Hypercalcämie bei dem Neugeborenen einer Mutter mit Hypoparathyreoidismus und erhöhter PTH-related-PeptideSerumkonzentration A. Drenckhahn1, M. Ventz2, V. Hesse1 1 Klinik für Kinder- u. Jugendmedizin Lindenhof, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité; 2 Medizinische Klinik der Charité Eine 38jährige Patientin, die aufgrund eines thyroidektomiebedingten Hypoparathyreoidismus mit 1,25-OH-D und Calcium substituiert wurde, entwickelte während der Stillphase eine Hypercalcämie, ebenso das gestillte Kind. Ursächlich hierfür wurde ein additiver Effekt der Substitutionstherapie der Mutter und ihres laktationsbedingt erhöhten Serum-PTHrP-Spiegels (Parathormon related Peptide) vermutet. Schrittweise Reduktion der 1,25-OH-D- und Calciumsubstitution der Mutter führten bei ihr zu Calciumwerten im unteren Normbereich und beim Kind zu Normocalcämie. Weiterhin wies das Kind erhöhte Calcitriol-Spiegel auf und erhielt daher eine Vit.-D-Rachitisprophylaxe in reduzierter Dosis. Im weiteren Verlauf war es klinisch unauffällig bei altersentsprechender Entwicklung und gutem Gedeihen. Bei Patientinnen mit Hypoparathyreoidismus muss die Substitution mit Vit.-D-Präparaten und Calcium während der Laktation reduziert werden, da es sonst bei erhöhter Konzentration von PTHrP im maternalen Serum bzw. in der Muttermilch zu Hypercalcämien der Mutter kommen kann. Unsere Beobachtungen geben Anlass zu der Tatsache, dass in entsprechenden Fällen auch der gestillte Säugling sorgsam überwacht werden sollte. P 21 Bedeutung körperlicher Aktivität unter Bisphosphonat-Therapie bei osteoporotischen Erkrankungen Oliver Semler, Gabriele Rieger-Wettengl, Eckhard Schönau Klink- und Poliklinik für Kinderheilkunde der Universität zu Köln Einleitung: Durch die Gabe von Bisphosphonaten ist es in den letzten Jahren gelungen den Verlauf verschiedener osteoporotischer Krankheitsbilder im Kindes- und Jugendalter positiv zu beeinflussen. Die alleinige Medikamentengabe genügt allerdings nicht, um den Knochen zu stabilisieren, sondern der festere Knochen muß mechanisch belastet werden. Nur durch das Zusammenwirken aller Komponenten des Skelettsystems (Knochen, Muskeln, Sehnen) ist eine funktionelle Verbesserung zu erzielen. Die Bedeutung der Muskulatur für den Knochenaufbau wird am Beispiel eines Patienten mit juveniler idiopathischer Osteoporose geschildert. Fallbericht: Bei diesem Patienten traten erstmalig im Alter von 6 Jahren Rückenschmerzen und später Frakturen des Humerus und beider Femur auf. Vor der Diagnosestellung wurde eine Vielzahl von Differentialdiagnosen, von rheumatischen Erkrankungen bis zu Malabsorptionssyndromen ausgeschlossen. Gegen eine Osteogenesis imperfecta spricht die späte Manifestation und der rapide Abbau von Knochenmasse innerhalb eines Jahres vor Therapiebeginn, mit multiplen vertebralen Frakturen bei vorheriger Beschwerdefreiheit. Wiederholte Frak-

turen und Schmerzen führten zur Rollstuhlpflichtigkeit des Patienten. Aufgrund der Symptomatik und der stark reduzierten Knochendichte wurde eine Behandlung mit i.v. Bisphosphonaten mit 1mg/kgKG/Tag an 3 Tagen alle 3-4 Monate gestartet. Die Knochendichte am Radius gemessen mittels pQCT am 4% Messort zeigte einen deutlichen Anstieg, während die Muskelfläche am 65% Messort leicht zunahm. An der weitgehend immobilisierten Tibia zeigte sich eine weitere Abnahme der Spongiosadichte bei nur geringer Zunahme der Muskelquerschnittsfläche. Therapiebeginn

Nach 1 Jahr

Radius: Trabekuläre Dichte [mg/cm3]

77,6

150,4

Radius: Muskelfläche [mm2]

1565,7

1910,1

Tibia: Trabekuläre Dichte [mg/cm3]

25,74

17,27

Tibia: Muskelfläche [mm2]

1552,3

1775,2

Diskussion: Dieser Fall zeigt, daß eine biomechanische Belastung der Extremitäten sehr wichtig ist, um eine positive Wirkung der Bisphosphonattherapie an dem Muskel- und Skelettsystem zu erzielen. Die mechanische Beanspruchung (Physiotherapie) ist nicht nur der entscheidende Faktor zur Steigerung der Lebensqualität für die Patienten, sondern ist essentiell, um die Möglichkeiten der Bisphosphonattherapie voll ausschöpfen zu können. P 22 Frühe schwere Wirbelsäulenosteoporose bei einem Säugling mit Osteogenesis imperfecta Typ III Astrid Schubert¹, Frederike Körber², Eckhard Schönau¹ ¹Kinderklinik, Universität Köln; ²Kinderradiologie, Universität Köln Einleitung: Osteogenesis imperfecta ist eine erbliche Erkrankung die eine fehlerhafte Knochenmatrix mit hochmineralisierter und steifer Knochensubstanz verursacht. Die vermehrte Knochensteifigkeit führt zu unvermeidbarer „Immobilität“, die brüchige Knochengeometrie zu Mikrofrakturen. Beides resultiert in einem erhöhten Knochenumsatz, getriggert durch die Osteoklasten, und führt postnatal unweigerlich zu einem zügigen Substanzverlust. Fallbericht: Der präsentierte Fall eines Säuglings mit Osteogenesis imperfecta Typ III belegt die Relevanz neuer Erkenntnisse über Pathophysiologie und frühzeitiger radiologischer Diagnostik. Wir berichten über einen 4 Monate alten, männlichen Säugling mit anamnestisch zahlreichen intrauterinen Frakturen der unteren Extremitäten und schweren knöchernen Deformitäten. Im Alter von 6 Wochen zeigten sich völlig unauffällige radiologische Befunde in der seitlichen Wirbelsäulen-Bildgebung. Nur 10 Wochen später wurde eine schwere Wirbelsäulen-Osteoporose mit dramatischer Höhenminderung der Wirbelkörper beobachtet. Die quantitative Analyse der Wirbelkörper zeigte eine deutliche Verminderung des vorderen, hinteren und insbesondere der zentralen Wirbelkörpermasse. Schlussfolgerungen: Diese Beobachtungen legen nah, dass unauffällige Befunde in den ersten Lebenswochen eine schwere Wirbelsäulen-Osteoporose im Verlauf der Osteogenesis imperfecta nicht ausschließen. Daher empfehlen wir engmaschige, radiologische Verlaufskontrollen in den ersten Lebensmonaten. Darüber hinaus sehen wir uns vor dem Hintergrund dieses Fallberichts erneut bestärkt in der Postulierung eines möglichst frühen Therapiebeginn mit Bisphosphonaten bei Säuglingen mit Osteogenesis imperfecta, besonders bei schwer betroffenen Patienten. Kontrollierte Studien bei Neugeborenen und Säuglingen mit Osteogenesis imperfecta sollten hierüber Auskunft geben.

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e g i e z n A e n i e t h e t s t Hier n e m e s i t r e v d a n a This is