Abstracts Monatsschr Kinderheilkd 2015 · 163:1058–1093 DOI 10.1007/s00112-015-3454-0 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
Abstracts der JA-PED 2015 – Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie e. V. (DGKED) und der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Diabetologie e. V. (AGPD) Essen, 6.–8. November 2015
Grußwort
Wissenschaftliche Leitung Dr. Eva Hahn Evangelisches Krankenhaus Oberhausen Klinik für Kinder und Jugendliche PD Dr. Peter Beyer Evangelisches Krankenhaus Oberhausen Klinik für Kinder und Jugendliche PD Dr. Corinna Grasemann Klinik für Pädiatrische Hämatologie Onkologie und Endokrinologie Universität Duisburg-Essen Prof. Dr. Berthold Hauffa Klinik für Pädiatrische Hämatologie Onkologie und Endokrinologie Universität Duisburg-Essen
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Liebe Kolleginnen, liebe Kollegen, sehr geehrte Damen und Herren, im Namen der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Diabetologie (AGPD) e. V. sowie der Deutschen Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie (DGKED) e. V. freuen wir uns, Sie zu unserer 10. gemeinsamen Jahrestagung (JA-PED) 2015 ins Ruhrgebiet nach Essen einzuladen. Sie haben dort die Möglichkeit, sich auf den Gebieten der Kinder endokrinologie und Kinderdiabetologie fortzubilden sowie wissenschaftlich und inter disziplinär Erfahrungen auszutauschen. Das Ruhrgebiet befindet sich in einem anhaltenden Strukturwandel. Architektonische Reste der alten Industrie bilden noch beeindruckende Kulissen, während die neuen Strukturen geprägt sind durch Einrichtungen der Forschung und Wissensvermittlung, der Gesundheitswirtschaft und von jungen Start-ups, oft Ausgründungen der regionalen Hochschulen. Kunst und Kultur – Kunstereignisraum Gasometer Oberhausen, FolkwangMuseum und Aalto-Theater Essen – spielen eine große Rolle in der Metropole Ruhr. Zu den Schwerpunkten unserer Tagung gehören neue Forschungsergebnisse der Neurobiologie in der Adoleszenz. Das Feld Diabetes und Niere wird intensiv behandelt. Auch die neuen Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten bei Adipositas, Diabetes mellitus Typ 1 und 2 sowie Sicherheitsaspekte der Insulinpumpentherapie und der aktuellen GlukoseSensortechnik werden kommuniziert. Die Umweltbelastung durch hormonell aktive Chemikalien ist derzeit Thema einer breiten gesellschaftlichen Debatte. Auf unserer Tagung wollen wir die Gelegenheit nutzen, den aktuellen wissenschaftlichen Stand des Einflusses von „endocrine disruptors“ auf das Hormonsystem von Kindern und Jugendlichen darzustellen. Störungen der männlichen Gonaden und die Folgen für die Fertilität im Erwachsenenalter sind genauso Thema wie Probleme an der Schnittstelle von Kinderendokrinologie und Kindergynäkologie. Neue Erkenntnisse zu Diagnose und Therapien bei Erkrankungen des Knochenstoffwechsels runden die Tagung ab. Besonders hingewiesen sei auf die gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) gestaltete Sitzung, die sich Themen an der Schnittstelle von internistischer und pädiatrischer Endokrinologie widmen wird. Ausbildung und Förderung „unseres Nachwuchses“ bleiben weiterhin wichtige Aufgaben und Schwerpunkt der JA-PED-Tagung u. a. mit Assistenten/innen- und SonographieSeminaren. Damit neben dem wissenschaftlichen auch der persönliche Austausch nicht zu kurz kommt, gibt es den Gesellschaftsabend im Red Dot Design Museum auf dem Gelände der Zeche Zollverein. Das Programmkomitee aus Essen und Oberhausen freut sich, Sie auf der JA-PED 2015 in Essen willkommen zu heißen.
Dr. Eva Hahn
PD Dr. Corinna Grasemann
PD Dr. Peter Beyer
Prof. Dr. Berthold Hauffa
Vorträge eingeladener Referenten EV-01 Aktuelle Aspekte zur Diagnostik und Therapie bei Störungen des Wasserhaushaltes von Kindern und Jugendlichen *M. Bettendorf1 1 Universitätsklinikum Heidelberg, Kinderheilkunde I, Zentrum für Kinderund Jugendmedizin, Heidelberg, Deutschland Im Mittelpunkt der zentralen Regulation des Wasserhaushalts steht das antidiuretische Hormon oder Vasopressin (ADH), das in den Neuronen supraoptischer und periventrikulärer Kerngebiete des Hypothalamus durch Vermittlung von Osmorezeptoren synthetisiert wird und axonal in Vesikeln zum Hypophysenhinterlappen transportiert und dort gespeichert wird. Die Halbwertzeit (HWZ) nach Freisetzung in die Blutbahn beträgt nur wenige Minuten. Copeptin, der C-terminale Anteil des Präprovasopressin Moleküls mit längerer HWZ, wird equimolar synthetisiert und sezerniert. ADH fördert nach Bindung an spezifische V2-Rezeptoren (AVPR2) die Wasserrückresorption in den distalen Tubuli sowie in den Sammelrohren der Niere. Der ADH-Mangel führt zum Krankheitsbild des Diabetes insipidus neurohormonalis (DI), die Überproduktion zum Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH). Genetische Defekte und traumatische, infektiöse und infiltrative Prozesse des Gehirns können einen DI verursachen, aber auch zu einem SIADH führen. Mutationen in den Genen AVPR2 oder Aquaporin-2 verursachen eine verminderte Wirksamkeit von ADH an den Nieren und führen zum nephrogenen DI (nDI). Der DI kann passager oder permanent auftreten und ist häufig von Hormonausfällen des Hypophysenvorderlappens begleitet. Nach neurochirurgischen Operationen kann ein triphasischer Verlauf beobachtet werden: Unmittelbar postoperativ tritt ein DI auf, gefolgt von einer Normalisierung der ADH-Ausschüttung oder einem SIADH und anschließendem Wiederauftreten des häufig dann permanenten DI. Davon muss der zerebrale Salzverlust (CSW) mit Polyurie und primärer Natriurese abgegrenzt werden. Der ADH-Mangel oder die verminderte ADH-Wirksamkeit bedingt eine Polyurie mit exzessivem renalem Wasserverlust (>3–5 ml/kg KG/h oder 2 l/m2KOF/Tag), der unkorrigiert zu einer hypernatriämischen Hypovolämie mit hoher Osmolarität im Plasma und inadäquat niedriger Osmolarität im Urin führt. Konsekutiv besteht eine sekundäre Polydipsie. Im Gegensatz steht bei der habituellen Polydipsie das Trinken im Vordergrund mit nachfolgender Diurese. Beim SIADH bewirkt der Überschuss von endogenem ADH oder auch die Überdosierung von exogenem ADH renal am distalen Tubulus die Retention von freiem Wasser und damit eine Abnahme des Urinvolumens und eine Zunahme des Körpergewichts. Sekundär nimmt der Natriumausscheidung im Urin zu. CWS hingegen ist gekennzeichnet durch eine Polyurie mit primärer Natriurese und dadurch Abnahme des Köpergewichts. Die diagnostische Bestätigung einer Polyurie erfolgt mittels Flüssigkeitsbilanzierung oder Bestimmung des Urinvolumens über 24 h. Die Diagnosesicherung des DI wird durch einen standardisierten Durstversuch angestrebt mit der gleichzeitigen Bestimmung der Osmolarität im Plasma und Urin und der Natriumkonzentration im Serum, mit Messungen des Köpergewichts und Vitalfunktionen. Nach Sicherung der Diagnose des DI muss eine kranielle MRT zur ätiologischen Einordnung durchgeführt und weitere hypophysäre Hormonausfälle ausgeschlossen werden. Regelmäßige Verlaufskontrollen des MRT sind bei der idiopathischen Form des DI notwendig. Kürzlich wurde auch
Bei den mit * gekennzeichneten Autoren handelt es sich um die präsentierenden Autoren.
die immunologische Bestimmung von Copeptin im Serum zur DD des DI, des nDI und der habituellen Polydipsie eingeführt. Das SIADH ist biochemisch charakterisiert durch die niedrige Plasmaosmolarität und die unverhältnismäßig hohe Urinosmolarität, durch die Hyponatriämie und den sekundären, renalen Salzverlust. Neben der Behandlung der Grunderkrankung und Substitution weiterer Hormonausfälle besteht die Behandlung des DI in der Gabe von Desmopressin, oder DDAVP, einem synthetischen Analogon des ADH. Die Dosierung ist altersabhängig und interindividuell sehr unterschiedlich. Zunächst wird mit einer niedrigen Dosis begonnen, die dann individuell austitriert wird. Die Interaktion mit Cortisol (Ausscheidung freies Wasser) und Antikonvulsiva (Stimulation ADH) muss berücksichtigt werden. Ein DI lässt sich aber auch ausschließlich durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr kompensieren. Beim SIADH steht die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund. Daneben ist eine Reduktion der Flüssigkeitszufuhr auf etwa 60% des Grundbedarfs erforderlich. Ein neues Behandlungskonzept stellen die selektiven V2-Rezeptorantagonisten dar (Vaptane). Beim CSW stehen der Natriumersatz und der Ausgleich des extrazellulären Volumendefizits im Vordergrund. Klinische Untersuchungen weisen auf einen günstigen therapeutischen Effekt von hochdosiertem Fludrocortison hin (0,2–0,4 mg/24 h). Beim nDI setzt sich die Therapie aus einer salz- und eiweißarmen Diät sowie Diuretika und nichtsteroidalen Antiphlogistika zusammen.
EV-02 Neue Therapiemöglichkeiten bei kindlichen Knochenerkrankungen *H. Hoyer-Kuhn1, O. Semler1, E. Schönau1 1 Uniklinik Köln (AöR), Klinik und Poliklinik Kinder- und Jugendmedizin, Köln, Deutschland Der Stellenwert kindlicher Knochenerkrankungen hat in den letzten Jahren zugenommen. Insbesondere durch die Ausdehnung der pränatalen Untersuchungsmethoden und die weitere Verfügbarkeit humangenetischer Methoden in der Regelversorgung gelingt es zunehmend häufiger und früher, die Diagnose einer hereditären Knochenerkrankung präzise zu stellen. Auf Grund der Identifikation der zu Grunde liegenden Gendefekte und der pathophysiologisch-funktionellen Konsequenzen konnten in den letzten Jahren auch bei mehreren seltenen Knochenstoffwechselerkrankungen im Kindesalter translational gezielte Therapieansätze entwickelt und in Tiermodellen und klinischen Studien erstmals systematisch evaluiert werden. Bei den seltenen Rachitisformen wie der Hypophosphatasie erfolgte kürzlich die Zulassung einer Enzymersatztherapie mit Asfotase alpha, bei der klassischen hypophosphatämischen x-chromosomal gebundenen Rachitis zeigen erste Studien mit dem Antikörper FGF23 Erfolge. Bei der Achondroplasie als der häufigsten Skelettdysplasie in Deutschland stehen theoretisch 2 Ansätze zur Verfügung: BMN-111 als CNP Analogon in der klinischen Erprobung, FGFR-3 Antikörper mit präklinischem Wirksamkeitsnachweis. Die klassische Osteogenesis imperfecta ist eine Kollagensynthesestörung, die zu einer erhöhten Frakturrate führt. Ursächlich sind meist Mutationen in den Genen COL1A1 oder COL1A2. Es wurden auch rezessive Formen beschrieben bei denen eine Störungen der posttranslationalen Kollagenmodifizierung, der -ausschleusung oder durch eine Fehlregulierungen der Osteoblasten-/Osteoklasten-Differenzierung zu den Symptomen führt. Im Kindesalter dominieren die skelettalen Befunde (Extremitäten- und Wirbelkörperfrakturen, Skoliose). Therapeutisch sind im Kindesalter i.v. Bisphosphonate die „Off-label-Standardtherapie“. Zukünftig muss die Rolle neuer antiresorptiver Medikamente (Denosumab/Parathormon) im Kindes- und Erwachsenenalter untersucht werden.
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Abstracts Zusammenfassend konnte in den letzten Jahren auf Grund der molekulargenetisch und pathophysiologischen Untersuchungsmethoden eine Aufklärung verschiedener seltener Skeletterkrankungen erfolgen. Die erlangten Erkenntnisse führten im Sinne der translationalen Forschungskonzepte zu gezielten Therapieansätzen, welche aktuell von der frühen klinischen Erprobung bis hin zu einer zugelassenen Therapie erfolgreich bei Kindern mit seltenen Knochenstoffwechselerkrankungen angewandt werden.
EV-03
Hodenhochstand und Fertilität *S. Kliesch 1 1 Universitätsklinikum Münster, Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Münster, Deutschland
Formen von DSD, b) 46,XY DSD und c) 46,XX DSD. Bei vielen Formen von 46,XY DSD liegt eine mangelnde Androgenbioynthese vor, die entweder alleine die gonadalen Biosyntheseschritte umfasst oder auch durch höher angesiedelte Biosyntheseschritte verursacht wird, sodass auch die Synthese von Mineralocorticoiden und Glucocorticoiden in den Nebennieren betroffen ist. Bei 46,XX DSD sind ebenfalls viele Formen durch Steroidbiosynthesedefekte verursacht. In diesen Fällen kann eine verstärkte Androgenbiosynthese zu einer vermännlichten Erscheinung des äußeren Genitales führen. Während die Chromosomenanalyse die grundsätzliche Zuordnung in eine der 3 Hauptgruppen nach der o. g. Chicagoer Konsensus-Tabelle ermöglicht, gibt die Steroidanalytik in Form eines Urinsteroidprofils (GCMS) oder eines Serum/Plasmasteroidprofils (LC-MSMS) diagnostisch wegweisende Befunde auf die Art der Erkrankung und die Zuordnung eines Biosynthesedefekts. In vielen Fällen kann dann eine molekulargenetische Abklärung durch Gensequenzierung erfolgen. Die Mehrheit der 46, XX DSD Patienten weist ein Adrenogenitales Syndrom (AGS) auf. Die Patienten haben typischerweise erhöhte Spiegel von Androgenen. Beim 21-HydroxylaseDefekt (21OHD) sind die wichtigen diagnostischen Parameter im Serum das 17-Hydroxyprogesteron (17OHP) und 21-Desoxycortisol (21S). Bei 46XY, DSD durch 17-Hydroxylase-Defekt sind die wichtigsten Diagnoseparameter Corticosteron B und DOC Auch die weiteren bekannten Steroidbiosythesedefekte bei DSD zeigen häufig typische steroidale Fingerabdrücke. Neben der Diagnostik spielt die Steroidanalytik auch eine sehr wichtige Rolle bei der Therapieüberwachung, gerade bei den AGS-Formen, die einer Pharmakotherapie bedürfen, indem die diagnostisch wichtigen Schlüsselparameter im Verlauf wiederholt überprüft werden. Bis heute liegen allerdings keine prospektiven randomisierten Studien vor, welche Steroidparameter in welchem Biomaterial (Urin, Speichel, Serum) mit dem besten Outcome assoziiert sind. Die hohe Sensitivität, Spezifität und Schnelligkeit der massenspektrometrischen Verfahren sowie das niedrige benötigte Volumen machen diese Methode zu einem idealen Laborverfahren in der Diagnostik von DSD in der Pädiatrischen Endokrinologie. Eine enge Zusammenarbeit zwischen GrundlagenwissenschaftlerInnen/LaborspezialistInnen und pädiatrischen EndokrinologInnen ist aufgrund der hohen biologischen und analytischen Komplexität bei DSD dringend zu empfehlen. Sie sind idealerweise Teil eines multidisziplinären DSD-Teams.
Der Hodenhochstand zählt zu den häufigsten urologischen Erkrankungen im Kindesalter und betrifft etwa 3% aller zum Termin geborenen Jungen, bei denen ein oder beide Hoden nicht im Hodensack tastbar sind. Diese Entwicklungsstörung wird häufig zu spät erkannt und therapiert. Wird der Hodenhochstand nicht bis zum Ende des ersten Lebensjahres behandelt, drohen Unfruchtbarkeit und ein bis zu 8-faches Risiko, später an Hodenkrebs zu erkranken. Wir untersuchten 260 Männer der Kinderwunschsprechstunde mit der Anamnese eines (behandelten) Malsdescensus testis im Hinblick auf ihre exokrine und endokrine Hodenfunktion im Vergleich zu 350 idiopathisch infertilen Kontrollpatienten. Analysiert wurden bilaterales Hodenvolumen (bHV), Hormonparameter und Ejakulatwerte. Während sich die beiden Gruppen bzgl. Alter (33 vs. 35 Jahre), Gesamttestosteron (tT) und SHBG nicht signifikant unterschieden, zeigten sich signifikante Unterschiede in den bHV, den Spermiogrammparametern, den Gonadotropinen und dem tT/LH-Quotienten. Das freie Testosteron (fT) ist signifikant reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe. Rund drei Viertel der Patienten waren vor dem 10. Lebensjahr zumeist operativ korrigiert worden. Das bHV und das tT korrelieren negativ mit dem Alter bei Korrektur des HHS. 37% der Patienten wiesen einen beidseitigen HHS auf, 28% der Patienten waren hypogonadal und lediglich 23% zeigten eine Normozoospermie. 48% bzw. 29% wiesen ein OAT-Syndrom oder eine Azoospermie auf. Ein spezielles Problem stellen Patienten mit nichtkorrigierten Abdominalhoden dar. Wir konnten 12 dieser Patienten verfolgen bzw. operativ EV-05 versorgen. Bei 3 Patienten konnte im Alter von 14, 16 und 30 Jahren eine Strategien zum Remissionserhalt bei Typ-1-Diabetes: der komplette Spermatogenese gezeigt werden, 4 Patienten wiesen eine TIN auf und einen Hypogonadismus mit Substitutionspflicht zeigten sieben NMDA-Rezeptor-Antagonist Dextromethorphan Patienten zum Zeitpunkt der Operation. *A. Welters1,2, S. Otter2, J. Marquard1, E. Mayatepek1, T. Meissner1, E. LamDer Hodenhochstand stellt ein signifikantes Fertilitätsrisiko da. Im Fall mert2,3 eines bilateralen Maldescensus führt dieser auch signifikant häufiger zu 1 Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatoeiner verminderten Leydigzellfunktion bereits beim jungen Mann und logie und Kinderkardiologie, Düsseldorf, Deutschland, 2Heinrich-Heinebegünstigt einen klinisch symptomatischen Hypogonadismus. Um das Institut für Stoffwechselphysiologie, Düsseldorf, Bewusstsein der Eltern für eine frühe Korrektur des Hodenhochstan- Universität Düsseldorf, 3 Deutschland, Deutsches Diabetes-Zentrum, Leibniz-Zentrum für Diabedes zu schärfen, hat die Deutsche Gesellschaft für Urologie eine Kamtesforschung, Institut für Betazell-Biologie, Düsseldorf, Deutschland pagne zur Aufklärung junger Eltern gestartet. Hintergrund. Aktuellen Schätzungen zufolge sind weltweit mehr als 300 Mio. Menschen an Diabetes mellitus erkrankt. Diabetes ist damit die häufigste Stoffwechselerkrankung überhaupt, und sowohl bei ErwachEV-04 senen als auch bei Kindern nehmen Inzidenz und Prävalenz weiter zu. Bedeutung der Steroidanalytik für die Diagnostik von Defekte der insulinproduzierenden Betazellen und die durch BetazellDisorders of Sex Development (DSD) tod hervorgerufene progressive Reduktion funktionaler Betazellmasse *A. Kulle1 haben eine zentrale Bedeutung für die Entstehung und das Fortschrei1 Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und Universitätsklinikum Schlesten einer Diabeteserkrankung. Ziel. Ein Ziel der Diabetesforschung ist es daher, durch immunsuppreswig-Holstein , Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Kiel, Deutschland sive oder immunmodulierende Medikamente Betazellschutz zu verStörungen der Geschlechtsentwicklung (DSD) sind seltene angeborene mitteln und das Fortschreiten der Diabeteserkrankung zu verhindern. Abweichungen von der normalen Geschlechtsentwicklung mit Inkon- Methoden. Auf der Suche nach einem neuen, betazellprotektiven und gruenz von chromosomalem, gonadalem und/oder anatomischem Ge- nebenwirkungsarmen Medikament haben wir die Rolle pankreatischer schlecht. Man unterscheidet zwischen a) geschlechtschromosomalen N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDAR) in der Insulinsekretion,
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Glukosetoleranz und Inselzellprotektion untersucht. NMDAR sind ionotrope Glutamatrezeptoren, deren Funktion bisher v. a. im zentralen Nervensystem untersucht wurde, wo sie in großer Zahl exprimiert werden, während nur sehr wenige und zum Teil widersprüchliche Daten hinsichtlich der Funktion pankreatischer NMDAR vorliegen. Ergebnisse. Die bisherigen Experimente unserer Arbeitsgruppe haben gezeigt, dass der NMDAR-Antagonist Dextromethorphan (DXM) selektiv die glukosestimulierte Insulinsekretion (GSIS) steigert und unter diabetogenen Bedingungen in vitro sowie in einem Mausmodell für den Typ-2-Diabetes (db/db) in vivo Inselzellschutz vermittelt. Insbesondere zeigte sich hierbei, dass bereits die einmalige Gabe des NMDAR-Antagonisten DXM, ein seit Langem beim Menschen eingesetztes und sicheres Medikament zur Therapie des Hustens, bei Typ-2Diabetikern die Blutzuckerspiegel im Rahmen eines Glukosetoleranztestes signifikant verbessert und die Insulinsekretion steigert. Zudem weisen unsere Experimente darauf hin, dass Dextrorphan, der aktive Metabolit von DXM, menschliche Langerhans-Inseln in vitro vor zytokin-induziertem Zelltod schützt. Schlussfolgerung. Zusammenfassend könnte DXM möglicherweise den progressiven Inselzelltod verzögern oder aufhalten. Daher soll in Folgeprojekten auf der Grundlage der gewonnenen Erkenntnisse untersucht werden, ob NMDAR Antagonisten in einem Mausmodell für den Typ1-Diabetes (NOD) Inselzellschutz vermitteln und das Fortschreiten der Erkrankung verhindern können.
Freie Vorträge Diabetologie FVD-01
Phänotyp und Genetik einer Adipositas-assoziierten Insulinsekretionsstörung *H. Enders-Seidlitz1, M. Gong2, W. Chen3, D. Simaite2, F. Spagnoli3, P. Kühnen1, A. Ernert1, H. Krude1, A. Grüters4, S. Wiegand1, K. Raile2,4 1 Charité Universitätsmedizin, Institut für Experimentelle Pädiatrische Endokrinologie, Berlin, Deutschland, 2Charité Universitätsmedizin, Experimental and Clinical Research Center, Berlin, Deutschland, 3Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin, Deutschland, 4Charité Universitätsmedizin, Klinik für Pädiatrie, m. S. Endokrinologie und Diabetologie, Berlin, Deutschland Einleitung. Der genetische Hintergrund von Typ-2-Diabetes (T2D) bei Kindern und Jugendlichen ist noch wenig erforscht. Bei Erwachsenen sind über genomweite Assoziationsstudien Gene mit erhöhtem Diabetesrisiko bekannt, davon reguliert der überwiegende Anteil die Insulinsekretion. Mit einer Prävalenz von 0,5–1% ist T2D bei Jugendlichen mit Adipositas primär sehr selten und entwickelt sich größtenteils aus einer gestörten Glukoseregulation (IGR). Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörung sind bei Patienten mit IGR unterschiedlich stark ausgeprägt. Fragestellung. Wie sieht die Betazellfunktion bzw. der Phänotyp von Kindern und Jugendlichen mit Adipositas und ausgeprägter Insulinsekretionsstörung im oGTT aus? Lassen sich monogene Diabetesformen auch bei Patienten mit IGR und Insulinsekretionsstörung nachweisen? Methodik. Entsprechend der AGA-Leitlinie wurde bei 903 Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht oder Adipositas (BMI >90. bzw. 97. Perz.) mindestens einmalig ein oGTT (Glukose + Insulin, 0–120 Minuten) durchgeführt. Zur Abschätzung von Insulinresistenz und Betazellfunktion wurden Matsuda-Index und AUCges (Ins/Glu) berechnet. Als Pilotprojekt wurde eine Subgruppe von 18 Patienten mit Insulinsekretionsstörung (Insulin im gesamten OGTT-Verlauf <200 mU/l) und IGR (IFG, IGT, T2D) mittels Next Generation Sequencing (Custom- made Nextera array, Illumina) auf das Vorliegen von Mutationen in 57 Diabetes-Kandidatengenen (MODY, neonataler DM, Syndromaler DM, T2DSuszeptibilitätsgene) getestet.
Ergebnisse. Von den 903 Patienten zeigten 4,5% eine erhöhte Nüchternglukose, 9,4% eine gestörte Glukosetoleranz (IGT) und 1,2% einen T2D. Eine IGT und T2D gingen mit verminderter Insulinsekretion bei erhöhter Insulinresistenz einher. Patienten mit gestörter Glukoseregulation wiesen deutlich häufiger eine Fettstoffwechsel-, Leberstoffwechselstörung und Hypertonie auf. Patienten mit Insulinsekretionsstörung waren im Vergleich zum Rest der Kohorte signifikant leichter [BMI-SDS 2,56 (±0,55) und 2,86 (±0,50); p<0,001] und weniger häufig von metabolischen Komorbiditäten betroffen. In einer Stichprobe von 18 Patienten mit ausgeprägter Insulinsekretionsstörung konnte bei 5 Patienten ein monogener Defekt zugeordnet werden, wobei Mutationen der Gene ABBC8 (3 Patienten) und GCK (2 Patienten) gefunden wurden. Schlussfolgerung. Die Prävalenz von etwa 20% Mutationen bekannter Diabetesgene bei Kindern und Jugendlichen mit IGR/T2D spricht für einen unerwartet hohen Anteil monogener Typ-2-Diabetesformen. Indices der Betazellfunktion und Insulinresistenz helfen, die Zielgruppe mit hoher Prävalenz von monogenen Diabetesformen zu identifizieren und durch erfolgreiche molekulargenetische Diagnose (i) die genetische Beratung der Familien und (ii) die individuelle Therapie zu verbessern.
FVD-02 Zusammenhang zwischen nächtlicher Melatoninsekretion und Insulinresistenz bei adipösen Kindern und Jugendlichen J. Overberg1, P. Kühnen1, H. Krude1, A. Grüters1, *S. Wiegand1 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Berlin, Deutschland Einleitung. Melatonin spielt nicht nur eine wichtige Rolle in der SchlafWach-Regulation, sondern beeinflusst auch den Energiestoffwechsel und das Körpergewicht. In tierexperimentellen Studien sind diese Zusammenhänge gut beschrieben. So führt eine Desynchronisierung des Tag-Nacht-Rhythmus bei Mäusen zu einer Gewichtszunahme und Entwicklung eines metabolischen Syndroms. Loss-of-function-Mutationen des Melatonin-Rezeptors beim Menschen sind assoziiert mit Insulin-Resistenz und Typ-2-Diabetes. Es gibt jedoch bisher nur wenige Daten zu Kindern und Jugendlichen. Fragestellung. Da die Zusammenhänge von nächtlicher Melatoninsekretion, Körpergewicht und Stoffwechsellage bei Kindern und Jugendlichen noch weitgehend unbekannt sind, wurde die Korrelation der Melatoninausschüttung mit Körpergewicht und Stoffwechsellage bei adipösen Kindern und Jugendlichen untersucht. Methoden. In einer Querschnittsuntersuchung wurden bei 148 adipösen Kindern und Jugendlichen (BMI> 97. Perzentile; 10–17 Jahre) die Komponenten des metabolischen Syndroms und die nächtliche Melatoninsektretion bestimmt. Dazu wurde im ersten Morgenurin der Hauptmetabolit 6-Sultatoxymelatonin analysiert und in einer Nüchtern-Blutabnahme am gleichen Tag Blutglukose, Insulin, Lipidstatus und Lebertransaminasen gemessen. Für die Bestimmung der InsulinResistenz wurde R-HOMA berechnet und ein Wert >95. Perzentile als pathologisch gewertet. Ergebnisse. Adipöse Kinder und Jugendliche mit Insulinresistenz zeigen eine signifikant höhere nächtliche Melatoninausschüttung im Vergleich zu adipösen Kindern und Jugendlichen ohne Insulinresistenz (p=0,004). Auch nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Grad des Adipositas und Pubertätsstatus bleibt dieser Effekt statistisch signifikant. Schlussfolgerung. Nach unserem Kenntnisstand konnte zum ersten Mal in einer Kohorte adipöser Kinder und Jugendlicher ein signifikanter Zusammenhang zwischen Melatoninsekretion und Insulinresistenz gezeigt werden. Unter der Annahme, dass Melatonin einen günstigen Einfluss auf den Glukosestoffwechsel hat, könnte eine Erhöhung des Melatoninspiegel, entweder endogen durch längere Schlafdauer oder exogen durch medikamentöse Supplementierung als mögliche (ergänzende) Strategie zur Behandlung Adipositas-bedingter Komorbidität diskutiert werden. Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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Abstracts FVD-03 Die Rolle von Interleukin (IL)-7 und der IL-7- und IL2-Rezeptor isoformen in der T-Zell-vermittelten Autoimmunantwort bei Kindern mit Typ-1-Diabetes *K. Förtsch1, J. Seyfarth1, C. Reinauer1, J. Rosenbauer2, C. Baechle2, R. Holl3, B. Karges4, E. Mayatepek1, M. Jacobsen1, T. Meissner1 1 Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Düsseldorf, Deutschland, 2Deutsches Diabetes Zentrum, Institut für Biometrie und Epidemiologie, Leibniz-Zentrum für Diabetesforschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland, 3Universität Ulm, Institut für Epidemiologie und Medizinische Biometrie, ZIBMT, Ulm, Deutschland, 4Universitätsklinikum Aachen, Sektion Endokrinologie und Diabetologie, Aachen, Deutschland Fragestellung. Autoantigen-spezifische CD4+ Zellen vom TH1 Phänotyp spielen eine zentra le Rolle in der Pathogenese des Typ-1-Diabetes. Regulatorische T-Zellen hingegen können die Entstehung und das Fortschreiten von Typ-1-Diabetes verhindern. IL-7 hat dabei vielseitige Effekte auf T-Zellen, wie die Induktion von Effektor-T-Zellen des TH1Phänotyps und die Suppression von regulatorischen T-Zellen. IL-2 ist für die Reifung regulatorischer T-Zellen von zentraler Bedeutung. Bemerkenswerterweise wird die frühe Phase der T-Zell-Aktivierung sowohl durch IL-7, als auch IL-2 stark reguliert. Die genauen Effekte dieser frühen Veränderungen auf die Polarisation der T-Zellantwort sind unklar. Eine Assoziation von IL-2-/IL-7-Rezeptorpolymorphismen mit Typ-1-Diabetes konnte gezeigt werden. Ziel. dieser Studie ist es, die Expression des zellulären und löslichen IL-7und IL-2-Rezeptors zu bestimmen und den Einfluss von IL-7 und IL-2 auf die frühe T-Zellaktivierung und eine mögliche Fehlregulation beim Typ-1-Diabetes zu identifizieren. Methoden. In dieses Projekt wurden Kinder mit Typ-1-Diabetes aus 3 Patientenkollektiven und gesunde Kontrollen eingeschlossen: In einem Pilotprojekt wurden Kinder nach Manifestationsalter und Erkrankungsdauer rekrutiert. In vitro wurde die T-Zell-Aktivierung mit und ohne IL-7-Kostimulation charakterisiert. Mittels Durchflusszytometrie wurden Aktivierungsmarker, Zytokinprofile und die IL-7-/IL-2-Rezeptorexpression bestimmt. Des Weiteren wurde die Expression der löslichen IL-7-/IL-2-Rezeptoren in Serumproben durchflusszytometrisch mittels Cytometric Bead Assay (CBA) quantifiziert. In einem 2. und 3. Projektteil werden derzeit 2 Kohorten der pädiatrischen Biobank Diabetes eingeschlossen: 250 Patienten mit Manifestationsalter unter 5 Jahren und Diabetesdauer von mindestens 10 Jahren sowie Proben der Zwillings- und Geschwisterstudie. In vorhandenen Serumproben wird die Expression des löslichen IL-7- und IL-2-Rezeptors bestimmt. Ergebnisse. Erste Ergebnisse zeigen Veränderungen der IL-7- und IL-2Rezeptorexpression während der T-Zellaktivierung durch IL-7. Außerdem induzierte IL-7 ein diskretes Zytokinexpressionsprofil nach T-Zellrezeptor-Aktivierung. Dieses war durch einen höheren Anteil IFN-γ-, IL-10- und TNF-α-positiver T-Zellen charakterisiert, während der Anteil IL-2-positiver T-Zellen unverändert blieb. Die IL-7-/IL-2-Rezeptorkonzentrationen im Serum neumanifester Typ-1-Diabetespatienten variierten stark innerhalb der Studiengruppe und unterschieden sich deutlich von den Patienten mit längerer Diabetesdauer. Schlussfolgerung. Funktionelle In-vitro-Analysen der IL-7-/IL-2-Rezeptorexpression und der Zytokinexpression während der T-Zell-Aktivierung gewähren Einblick in die entscheidenden Schritte bei der Entstehung von Autoimmunität beim Typ-1-Diabetes. Lösliche Zytokinrezeptoren im Serum sind mögliche Biomarker für Krankheitsmanifestation und -ausprägung. Diese Arbeit wurde gefördert durch das Kompetenznetz Diabetes und das Deutsche Zentrum Diabetesforschung (DZD).
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Welche Auswirkungen hat eine Fremdunterbringung auf die Stoffwechselsituation bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1? Retrospektive Untersuchung eines Kollektivs der Kinderdiabetologie des Gemeinschaftskrankenhauses Herdecke, Zeitraum von 2004 bis 2015 D. Hilgard1, *A. Thimm1, M. Meusers1 Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke, Herdecke, Deutschland
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Fragestellung. Fremdunterbringungen (FU) in Jugendhilfeeinrichtungen (pädagogische oder psychotherapeutische Wohngruppen, Internate, Fachpflegefamilien) erfolgen in der Regel bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes aufgrund psychiatrischer Komorbiditäten des Patienten oder insuffizienter Diabetesversorgung im familiären Rahmen (z. B. wegen psychischer oder somatischer Krankheit eines Elternteils). Es sollen die Auswirkungen auf Stoffwechselparameter und psychosoziale Entwicklung der Betroffenen untersucht werden. Methode. Retrospektive Untersuchung von in Jugendhilfeeinrichtungen lebenden Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM), die diabetologisch und ggf. kinder- und jugendpsychiatrisch im Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke mitbetreut wurden (Zeitraum 2004–2015), Untersucht werden psychosoziale Faktoren, HbA1c-Verläufe, gravierende gesundheitliche Ereignisse, schulische Laufbahn. 6 Patienten wurden bei zu geringen Daten ausgeschlossen. Resultate. 35 Patienten (16 weiblich, 19 männlich) im Alter von 9 bis 23 Jahren (Mittel 17,4 Jahre), Diabetesdauer 3,1 bis 16 Jahre (Mittel 8,7 Jahre), Migrationshintergrund bei 6/29 Pat.. Psychosozialer Hintergrund. bei 16/29 Pat. lebten die Eltern getrennt, psychiatrisch krankes Elternteil bei 10/29 Pat. Gravierende Stoffwechselentgleisungen vor Unterbringung: 18/29 Pat. Mittlere Dauer der FU 4 Jahre (3 Monate bis 16 Jahre). Mittleres Alter bei FU 13,6 Jahre (5–24,2 Jahre). 12 Patienten wohnten in einer psychotherapeutischen Wohngruppe (IWG), 7 in einer pädagogischen WG (PWG), 7 in einem Trainings-Wohnbereich, 5 in einer Pflegefamilie, 3 junge Erwachsene leben nach FU alleine, 4 wieder bei den Eltern. Psychiatrische Komorbiditäten: Störung des Sozialverhaltens und der Emotionen (15/52%), Anpassungsstörung (7/24%), Major-Depression (6/21%), Minderbegabung (8/28%), ADHS (6/21%), frühkindliche Bindungsstörung (4/14%), Sonstige (13/45%). Vier Patienten sind psychiatrisch gesund. 13/55% der Patienten werden mit Psychopharmaka behandelt. Mittlerer HbA1c vor Fremdunterbringung 9,9%/26 Pat. (6,7% bis 15%, 3 Pat. hatten bei Unterbringung noch keinen Diabetes), mittlerer HbA1c bei Entlassung aus der Einrichtung bzw. aktueller HbA1c: 8,9%/29 Pat. (6,0% bis 12,5%). Bei 24/29 Pat. (83%) Verbesserung des HbA1c. Schlussfolgerung. Im Rahmen der Fremdunterbringung konnten überwiegend eine HbA1c-Verbesserung und deutlich seltener DKAs nachgewiesen werden, die so gelungene dauerhaft verbesserte diabetologische Stoffwechsellage verhindert Langzeitkomplikation und ermöglicht eine positive schulische Laufbahn der Jugendlichen und jungen Erwachsenen sowie konfliktärmere Familiensituationen. Die Form der Fremdunterbringung und eine vorherige Diabetesschulung des Teams ist wichtige Voraussetzung für das Gelingen von Jugendhilfemaßnahmen.
FVD-05
Niedriger BE-Faktor bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes und komorbider Zöliakie – eine Analyse von 47874 Typ-1-Diabetespatienten des multizentrischen DPV-Registers N. Scheuing1, *J. Wolf2, E. Fröhlich-Reiterer3, K. Konrad4,5, W. Marg6, M. Papsch7, T. Rohrer8, E.M. Schroers9, R. Stachow10, K. Warncke11, R.W. Holl1 1 Universität Ulm, Institut für Epidemiologie und med. Biometrie, ZIBMT; Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), Ulm, Deutschland, 2St. Vincenz-Krankenhaus, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Paderborn, Deutschland, 3Medizinische Universität Graz, Klinische Abteilung für allgemeine Pädiatrie, Graz, Österreich, 4Universitätskinderklinikum Köln, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Köln, Deutschland, 5Elisabeth Krankenhaus Essen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Essen, Deutschland, 6 Klinikum Bremen-Mitte, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Bremen, Deutschland, 7Marienhospital Gelsenkirchen, Klinik für Neonatologie, Kinder- und Jugendmedizin, Gelsenkirchen, Deutschland, 8Universitätsklinikum Homburg, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Homburg, Deutschland, 9Lukaskrankenhaus Neuss, Klinik für Kinder und Jugendliche, Neuss, Deutschland, 10Fachklinik Sylt für Kinder und Jugendliche, Westerland, Deutschland, 11Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, München, Deutschland Fragestellung. Bisherige Studien zeigen eine eingeschränkte Kohlenhydrataufnahme zu Gunsten einer erhöhten Eiweiß- bzw. Fettzufuhr bei Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1D). Liegt zusätzlich eine Zöliakie vor muss lebenslang auf glutenhaltige Lebensmittel verzichtet werden. Das Angebot glutenfreier Produkte hat sich in den letzten Jahren verbessert, allerdings sind diese im Vergleich zu den glutenhaltigen Produkten teurer und es wird ein höherer glykämischer Index diskutiert. Ziel dieser Studie war die Zufuhr von blutzuckerwirksamen Kohlenhydraten und den BE-Faktor zwischen T1D mit und ohne komorbider Zöliakie zu vergleichen. Methoden. Die bis März 2015 dokumentierten anonymisierten Patientendaten des prospektiven deutsch/österreichischen DPV-Registers wurden ausgewertet. T1D-Patienten (5 bis <30 Jahre, >6 Monate bei DM-Diagnose) ohne Migrationshintergrund bzw. dokumentierter Essstörung wurden eingeschlossen. Bei Patienten mit Zöliakie (n=639) wurde das erste Jahr nach Zöliakiediagnose analysiert und bei Patienten ohne Zöliakie (n=47.235) das jeweils aktuellste Behandlungsjahr. Um demografische Unterschiede (Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, BMI-SDS) zu berücksichtigen, wurden für Gruppenvergleiche multivariable Regressionsmodelle erstellt. Statistische Auswertung mit SAS 9.4. Ergebnisse. Patienten mit Zöliakie waren zum Zeitpunkt der T1D-Diagnose signifikant jünger [Median (Q1;Q3): 6,6 (4,0;10,2) vs. 9,1 (5,5;12,3) J.; p<0,001], hatten einen niedrigeren BMI-SDS [+0,1 (−0,4;+0,6) vs. +0,3 (−0,3;+0,8); p<0,001] und eine kürzere T1D-Dauer [2,5 (0,9;5,7) vs. 5,5 (2,6;9,2) J.; p<0,001] als Patienten ohne Zöliakie. Der Mädchenanteil war bei Zöliakie höher (57,6 vs. 46,5%; p<0,001). Nach Adjustierung für demografische Unterschiede hatten Patienten mit Zöliakie im gesamten Tagesverlauf einen niedrigeren BE-Faktor (adjustierter MW±SD: morgens: 1,61±0,04 vs. 1,84±0,02 IU/BE*d; Mittag: 1,28±0,03 vs. 1,46±0,01 IU/BE*d; Abend: 1,41±0,04 vs. 1,58±0,02 IU/BE*d; alle p<0,001). Die Kohlenhydrataufnahme unterschied sich klinisch nicht relevant zwischen Patienten mit und ohne Zöliakie (16,61±0,21 vs. 16,99±0,10 BE/d, p=0,043). Schlussfolgerung. Der BE-Faktor sollte bei T1D mit Zöliakie vermutlich aufgrund der initial verminderten Resorption, veränderten Magen-Darm-Passage und der eventuell veränderten Zusammensetzung glutenfreier Produkte (glykämischer Index) angepasst werden. Die Zufuhr blutzuckerwirksamer Kohlenhydrate unterscheidet sich scheinbar nicht, jedoch sind weitere Untersuchungen, die die Gesamtkohlenhydratmenge sowie die Fett- und Proteinzufuhr erfassen, notwendig. Aktuell wird deshalb an der Universität Ulm die Nutris-Phone-Studie zur digitalen Ernährungsdokumentation mittels Fotohandy durchgeführt
(www.buster.zibmt.uni-ulm.de/dpv/index.php/de/dpv-studien/nutrisphone-studie.html).
FVD-06
Safety and efficacy of treatment with long-acting lanreotide autogel® in early infancy in patients with congenital hyper insulinism *H. Corda1, T. Meißner1, S. Kummer1 1 Universitätsklinikum Düsseldorf, Kinder- und Jugendheilkunde, Düsseldorf, Germany Background. Long-acting somatostatin analogues have been reported to be an effective treatment option to prevent severe hypoglycaemia in children with severe diffuse congenital hyperinsulinism (CHI). Possible side effects include gallstones, growth retardation and necrotizing enterocolitis (NEC), the latter occurring in particular cases of newborns treated with octreotide. So far only short-acting octreotide is being used in early infancy, requiring multiple injections daily or continuous infusion. Long-acting lanreotide autogel® (LAN-ATG), that has to be applied only once a month, has not been reported as a treatment option in early infancy. Objective and hypotheses. To assess safety and efficacy of treatment with LAN-ATG in early infancy in patients with CHI, that did not sufficiently respond to diazoxide, octreotide and nutritional treatment. Method. ���������������������������������������������������������� Off-label use of LAN-ATG (5–10 mg/kg body weight) in 4 infants with CHI without any risk factors for NEC, starting at an age of 2–3 month. CHI was due to homozygous K-ATP-channel mutations (n=2) and due to Beckwith-Wiedemann syndrome (n=2). Evaluation of blood glucose concentrations, incidence of hypoglycaemia and need of concomitant drugs. Results. Mean blood glucose concentrations, 7 days before compared to 7 days after the first LAN-ATG administration increased by 13.5 mg/dl (range 7–15mg/dl). Frequency of hypoglycaemia <60 mg/dl decreased by 13% (range 0.1–27%). Glucose infusions, octreotide and glucagon treatment could be successfully stopped in all cases 3–20 days after first LAN-ATG injection. In all but one patient, carbohydrate intake could be reduced, by a mean of 6 g/kg body weight/d (range 1.75–12.8 g/kg body weight/d). Over a treatment period of in total 26 patient-months of LAN-ATG application, no serious adverse effects occurred. Conclusion. During treatment of CHI with LAN-ATG in early infancy no severe side effects were observed and treatment was efficacious in patients not responding to current treatment regimen as alternative to surgery.
Freie Vorträge Endokrinologie FVE-01
Glucocorticoid receptor transactivation by 21-deoxycortisol, 17-hydroxyprogesterone and progesterone in congenital adrenal hyperplasia K. Pijnenburg-Kleizen1, C. Mooij1, A. Griffin2, N. Krone2, W. Arlt2, P. Span1, T. van Herwaarden1, F. Sweep1, *H. Claahsen-van der Grinten1 1 Radoud University Nijmegen Medical Centre, Pediatric Endocrinology, Nijmegen, Netherlands, 2Centre for Endocrinology, Diabetes and Metabolism, School of Clinical and Experimental Medicine, Birmingham, United Kingdom Background. Congenital adrenal hyperplasia (CAH) patients may show less clinical signs of glucocorticoid deficiency than would be expected based on their low serum cortisol levels. We hypothesize that adrenal steroid precursors and metabolites that accumulate in untreated or Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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Abstracts poorly controlled CAH patients have clinically relevant glucocorticoid Astrozytenkulturen. Expression von RNA und Protein mittels RT-PCR activity and can partially restore cortisol deficiency. We studied the ef- und Westernblot. Sequenzanalyse von Erbb1, Tgfα, Erbb4. fects of 17-hydroxyprogesterone (17OHP), progesterone (P), androstene- Ergebnisse. SPRD-Cu3-Ratten zeigen einen signifikant verzögerdione (Δ4) and 21-deoxycortisol (21DF) on the human glucocorticoid ten Pubertätsbeginn gegenüber Crl:CD(SD)-Ratten (41±0,4 Tage vs. receptor (hGR) in comparison with the effects of cortisol. 35±0,3 Tage; p<0,0001), bekommen im Durchschnitt weniger NachMethods. In vitro transactivation of the hGR was studied in COS-7 cells kommen pro Wurf (6±0,3 vs. 11±0,5 Nachkommen/Wurf; p<0,0001) co-transfected with the hGR and the luciferase reporter vectors MMTV und zeigen neben einem unregelmäßigen Zyklus seltener eine Ovuand pRL-TK. Cells were treated with either cortisol or one of the test lation (10%±1,3 vs. 22%±0; p<0,0001). Die In-vitro-Stimulation des compounds in increasing concentrations. Transactivation of the hGR ErbB1/2 Rezeptorsystems durch TGFα zeigt keinen Unterschied in der was measured using a dual luciferase assay. Dose-response curves were PGE2 Ausschüttung in beiden Rattenstämmen. Des Weiteren konnte calculated and the half maximal effective concentration (EC50) was de- sowohl im ErbB1, als auch im Liganden Tgfα keine Mutationen gefuntermined for each steroid. Maximal transactivation by the steroids rela- den werden. Im Gegensatz dazu führt die Stimulation des ErbB4/2 Sigtive to the maximal transactivation by cortisol was calculated. In the nalweges mit der NRGβ2 zu eine signifikant verringerte PGE2-Freisetsecond part of our study, nuclear translocation of the hGR was studied zung in SPRD-Cu3 Tieren im Vergleich zu Kontrolltieren (p<0,001). Die by transfection of COS-7 cells with a GFP-tagged hGR and fluorescence hypothalamische Expression von ErbB4 mRNA ist bei diesen Tieren microscopy after treatment of the transfected cells with the steroids. ebenfalls signifikant vermindert (Tag 14, 21, 27; p<0,001). Western-BlotResults. The EC50 of cortisol was 1.7×10−8 M. 17OHP, P and 21DF trans- Analyse der Expression und Phosphorylisierung des ErbB4-Proteins ist activated the hGR with EC50s of 2.2×10−6 M, 3.0×10−6 M and 1.0×10−7 M, noch ausstehend. respectively. For 17OHP and 21DF maximal transactivation was not Diskussion. In dieser Arbeit konnte erstmalig gezeigt werden, dass eine significantly different from the maximal transactivation by cortisol (re- verminderte Reproduktionskapazität und Funktionalität der GnRHspectively 86%, p=0.06 and 97%, p=0.8), but for P maximal transactiva- Neurone ausschließlich durch eine Störung im astroglialen ErbB4/2tion was significantly lower (73%, p=0.004). Δ4 did not transactivate Signalweg bei intaktem ErbB1/2-Signal hervorgerufen werden kann. Ob the hGR. Treatment of the cells transfected with the GFP-tagged hGR eine Mutation im ErbB4-Gen und/oder eine verminderte Phosphoryliwith 21DF led to complete nuclear translocation of the hGR, whereas sierung des Rezeptors zugrunde liegt, wird derzeit untersucht. treatment with 17OHP or P resulted in partial nuclear translocation of the hGR. Conclusions. Our ���������������������������������������������������������� data suggest that������������������������������������� 17OHP, ������������������������������������ P and 21DF are able to trans- FVE-03 activate the hGR and thus may have clinically relevant glucocorticoid Bioinaktivität des Hormons Leptin als Ursache frühkindlicher, activity. For 17OHP and P, high concentrations are needed to achieve extremer Adipositas transactivation of the hGR. For 21DF however, the concentration needed to reach the EC50 is only approximately 6-fold the concentration of *J.-B. Funcke1, J. von Schnurbein1, F. Denzer1, G. Lahr2, C. Denzer1, A. Moss1, cortisol. Serum concentrations of 21DF reached in untreated CAH pa- K.-M. Debatin2, P. Gierschik3, B. Moepps3, P. Fischer-Posovszky1, M. Watients (up to approximately 4.5×10−7 M), might therefore have a clinically bitsch1 relevant agonistic effect on the hGR and could partially compensate the 1Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Sektion Pädiatrische cortisol deficiency in these patients. Endokrinologie und Diabetologie, Ulm, Deutschland, 2Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Ulm, Deutschland, 3Universitätsklinikum, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Ulm, Deutschland
FVE-02
Steuerung der GnRH-Neuronenfunktion durch astroglialen ErbB4/2-Signalweg *H. Möller1, J. Ernst1, S. Heger2 1 Medizinische Hochschule Hannover, Klinische Biochemie, Hannover, Deutschland, 2Auf der Bult, Kinder- und Jugendkrankenhaus, Pädiatrie III, Hannover, Deutschland Hintergrund. Die Aktivierung der Gonadotropin-releasing Hormon (GnRH) Neurone des Hypothalamus zu Pubertätsbeginn erfolgt über neuronale und astrogliale regulatorische Einflüsse. Wichtig für die Interaktion von Astrogliazellen mit GnRH-Neuronen sind die ErbB- (Homolog des Erythroblastomavirusgens) Rezeptoren (R) und ihre Liganden. Durch Stimulation von ErbB1/2 durch Transforming growth factor alpha (TGFα) oder Bindung von Neuregulin (NRG) β2 an ErbB4/2 wird eine intrazelluläre Signalkaskade in Gang gesetzt wird, an deren Ende die Produktion von Prostaglandin E (PGE2) steht. PGE2 übt auf direktem und indirektem Weg über Glutamat-Freisetzung einen stimulatorischen Einfluss auf GnRH-Neurone aus. Im Mausmodell führen Mutationen im ErbB-Signalweg außerdem zu gelocktem Fell und gewellten Tasthaaren. Dieser Phänotyp findet sich auch beim Rattenstamm SPRD-Cu3. Fragestellung. Erforschung astroglialer Signale auf die GnRH-Neuronenfunktion am Rattenmodell SPRD-Cu3. Methoden. Bestimmung von Parametern der Reproduktionsfunktion wie Zeitpunkt der vaginalen Öffnung (1. Ovulation), Östrus-Zyklizität, Größe und Anzahl der Würfe bei SPRD-Cu3 Ratten und Kontrolltieren Crl:CD (SD). Messung von PGE2 mittels ELISA nach Stimulation des TGFα-ErbB1/2- und NRG-ErbB4/2- Signalweges in hypothalamischen
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Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
Hintergrund. Die kongenitale Leptindefizienz ist eine seltene, monogene Form der Adipositas, die durch eine ausgeprägte Hyperphagie und extreme Gewichtszunahme in den ersten Lebensmonaten gekennzeichnet ist. Üblicherweise liegen dieser Erkrankung Mutationen im LeptinGen (LEP) zugrunde, die zu einem Produktions- oder Sekretionsdefekt des Hormons führen. Erst kürzlich haben wir eine neue Form der Leptindefizienz beschrieben, bei der man hohe Leptinspiegel in der Zirkulation findet, das vorliegende Hormon jedoch aufgrund einer Mutation biologisch inaktiv ist. Methoden. Zirkulierendes Leptin wurde im Serum mittels ELISAs gemessen. Das Leptin-Gen wurde mittels Sequenzierung analysiert. Sowohl das Sekretionsverhalten als auch die biologische Aktivität des mutierten Leptins wurden in vitro mit Hilfe von HEK293-Zellen untersucht. Ergebnisse. Wir beschreiben ein Geschwisterpaar, ein 9-jähriges Mädchen sowie einen 6-jährigen Jungen mit frühkindlicher, ausgeprägter Adipositas und Hyperphagie. Bei beiden Kindern fand sich eine homozygot vorliegende Substitution an Position 309 des Leptin-Gens von Cytosin zu Adenin (c.309C>A), welche einen Aminosäureaustausch von Asparagin zu Lysin an Position 103 des Leptin-Proteins (p.N103K) zur Folge hat. Nichtsdestotrotz wiesen beide Kinder hohe, ihrer Körperfettmasse angemessene Leptinspiegel in der Zirkulation (59,7 und 74,6 ng/ml) auf. Bei Überexpression in HEK293-Zellen zeigte sich, dass das mutierte p.N103K-Leptin ähnlich wie wildtypisches Leptin in den Zellkulturüberstand sezerniert wurde. In HEK293-hLR Zellen, die den humanen Leptinrezeptor überexprimieren, konnte das p.N103K Leptin jedoch im Gegensatz zum wildtypischen Leptin keine Aktivierung der Stat3 Signalkaskade auslösen. Übereinstimmend damit konnte mCherry Fluoreszenz-markiertes wildtypisches, nicht aber mutiertes p.N103K
Leptin an den Leptinrezeptor binden und internalisiert werden. Diese Leptin innerhalb weniger Tage zu einer Steigerung der Herzfrequenz als Untersuchen beweisen, dass das mutierte p.N103K Leptin zwar sezer- Hinweis für eine vermehrte Aktivierung des Sympathikotonus führt. niert wird, jedoch keine biologische Aktivität besitzt. Eine Behandlung mit Metreleptin (tägliche Dosis von 0,03 mg/kg fettfreier Körpermasse) führte bei beiden Kindern rasch sowohl zu einer Normalisierung des FVE-05 Essverhaltens als auch einer Reduktion des Körpergewichts. Prävalenz und phänotypische Charakterisierung von MC4R-MutaSchlussfolgerung. Wir beschreiben hier zwei weitere Fälle frühkindlitionen in einer großen deutschen Kohorte cher Adipositas aufgrund biologisch inaktiven Leptins. Wir empfehlen bei hyperphagischen, extrem adipösen Kindern die Sequenzierung des *H. Vollbach1, S. Brandt1, G. Lahr1, C. Denzer1, M. Wabitsch1 Leptin-Gens, da für Betroffene eine effektive Hormonersatztherapie 1Universitätsklinikum Ulm, Sektion pädiatrische Endokrinologie und Diabezur Verfügung steht. Die Bestimmung der Leptinkonzentration in der tologie , Ulm, Deutschland Zirkulation allein kann fehlleitend sein, da hohe Spiegel eine mangelnHintergrund. Der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) besitzt eine de biologische Aktivität des Hormons nicht ausschließen. Schlüsselfunktion in der Regulation des Körpergewichtes. Die hypothalamische Aktivierung des MC4R vermindert die Nahrungsaufnahme und steigert gleichzeitig den Energieumsatz. Mutationen im FVE-04 MC4R-Gen stellen die häufigste Ursache einer monogenen Adipositas Einfluss von Leptin auf den Sympathikotonus dar. Über 150 verschiedene Mutationen sind derzeit bekannt. Ihre Prävalenz in Kohorten adipöser Patienten differiert zwischen 0,2 und 5,8%, *J. von Schnurbein1, M. Weissenberger1, J. Manzoor2, S. Mahmood3, abhängig von der Ethnizität, dem Alter und dem Schweregrad der AdiP. Fischer-Posovszky1, M. Wabitsch1 positas im untersuchten Kollektiv. Der Einfluss von MC4R Mutationen 1 Universitätsklinikum Ulm, Universitätsklinik für Kinder- und Jugend auf den klinischen Phänotyp wird diskutiert. Ein MC4R- Syndrom mit 2 medizin, Ulm, Deutschland, The Children’s Hospital and the Institute of frühem Beginn der Adipositas, gesteigerten Körperhöhenwachstum Child Health, Lahore, Pakistan, 3University of Health Sciences, Department und Hyperinsulinämie wird postuliert. of Human Genetics & Molecular Biology, Lahore, Pakistan Fragestellung. In einer großen deutschen Kohorte adipöser pädiatriFragestellung. Leptin ist ein von Adipozyten produziertes Protein, wel- scher Patienten sollte die Prävalenz von MC4R Mutationen bestimmt ches über spezifische Leptin-Rezeptoren hypothalamische POMC-Neu- werden. Weiterhin sollte untersucht werden, ob spezifische phänotypironen stimuliert. Diese produzieren αMSH, welches durch Stimulation sche Charakteristika eruierbar sind, wie sie zuvor beschrieben wurden. von MC4-Rezeptoren ein Sättigungsgefühl bewirkt. Patienten mit Lep- Methode. Bei 899 Patienten erfolgte nach PCR-Amplifikation eine tin-Mangel zeigen dementsprechend eine extreme Hyperphagie und Dann-Sequenzierung des MC4R-Gens sowie dessen 5‘ und 3‘ UTR ReAdipositas, entwickeln aber erstaunlicherweise keinen Hypertonus, gionen. Im Case-Control-Setting erfolgte die statistische Auswertung sondern zeigen Hinweise auf einen erniedrigten Sympathikotonus im anthropometrischer und metabolischer Parameter. Die Patienten wurorthostatischen Blutdruck und Cold-Pressor-Test. Bei Mäusen mit Lep- den hierzu hinsichtlich Alter, Geschlecht und BMI SDS gepaart. Antin-Mangel kommt es unter Leptin-Substitution trotz Gewichtsverlusts schließend wurde die Körperhöhe im gesamten Kollektiv analysiert. zu einem Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz. Ziel dieser Arbeit Ergebnisse. Wir identifizierten 22 Träger mit heterozygoten Mutatioist es, die erste systematische Untersuchung durchzuführen, ob eine nen (2,45%) in der kodierenden Region des MC4R-Gens. Hiervon wieSubstitution mit Metreleptin auch beim Menschen zu einer Steigerung sen 14 Individuen (1,56%) eine die Rezeptorfunktion beeinträchtigende Mutation auf. Es fanden sich zwei bisher nicht beschriebene Mutatioder Sympathikusaktivität führt. Methoden. Vier Patienten mit kongenitalem Leptin-Mangel und zwei nen, eine „Missence“-Mutation und eine Deletion. Sowohl im CasePatienten mit bioinaktivem Leptin erhielten eine Substitutionstherapie Control-Setting als auch in der Analyse der gesamten Kohorten zeigte mit humanem rekombinanten Leptin (Metreleptin, Aegerion, Phar- sich in allen Altersklassen ein höherer Körperhöhen-SDS bei Trägern maceuticals, USA) in einer Dosis von 0,03 mg/kg fettfreie Masse. Die einer Mutation im MC4R-Gen mit beeinträchtigter Rezeptorfunktion. Veränderung von Blutdruck und Puls über 24 Stunden und in Stimula- In der Altersklasse der 11,0- bis 15,9-Jährigen erreichte der Unterschied tionsversuchen wurde dokumentiert. Nicht alle Untersuchungen konn- statistische Signifikanz. Es wurden keine Unterschiede in der glykämischen Kontrolle zwischen Betroffenen und Kontrollen gefunden. ten bei allen Patienten durchgeführt werden. Ergebnisse. 24-Stunden-Blutdruck-Messung: Innerhalb von 2 bis 4 Schlussfolgerung. Die Prävalenz von MC4R-Mutationen mit beeinTagen nach Therapiebeginn kam es bei allen Patienten (n=4) zu einer trächtigter Rezeptorfunktion ist vergleichbar mit der anderer pädiatSteigerung der Maximalwerte von Herzfrequenz und Blutdruck (sys- rischer Kohorten. MC4R-defiziente Träger tendieren zu einer größeren tolisch, diastolisch, MAD). Die Mittelwerte von Blutdruck und Herz- Körperhöhe während sowie nach Abschluss der Körperhöhenentwickfrequenz stiegen bei 3 von 4 Patienten an. Langzeitdaten (22 Monate lung. Der Einfluss von MC4R-Mutationen auf einen spezifischen Phänach Beginn der Behandlung) lagen von einer Patientin vor, hier zeigte notyp hinsichtlich metabolischer Charakteristika bleibt fraglich. sich ebenfalls eine Steigerung der Maximalwerte von Herzfrequenz und Blutdruck und eine Steigerung der mittleren Herzfrequenz aber nicht des Blutdrucks, bei einem gleichzeitigen Gewichtsverlust von FVE-06 103,4 kg auf 80,1 kg. Orthostase Test: Innerhalb von 2 bis 4 Tagen nach Eating behaviour and weight problems in long-term Therapiebeginn kam es bei allen Patienten (n=6) zu einer Steigerung der survivors of childhood craniopharyngioma – results of the durchschnittlichen Herzfrequenz im Liegen und im Stehen. Der Herz- HIT ENDO trial frequenzanstieg oder der Blutdruckabfall nach Aufstehen änderte sich nicht konsistent. Ein ähnliches Bild zeigte sich auch 2–14 Monate nach *A. Hoffmann1, F.P. Postma1, U. Gebhardt1, H.L. Müller1 Beginn der Behandlung (n=3). Cold-Pressor-Test: Auch in diesem Test 1Klinikum Oldenburg, Medical Campus University Oldenburg, Zentrum für kam es innerhalb von 2 bis 4 Tagen zu einem Anstieg der Herzfrequenz Kinder- und Jugendmedizin, Oldenburg, Germany in Ruhe bei 6 von 6 Patienten und bei 5 von 6 Patienten zu einem ver���������������������������������������������������� to hypothalamic tumour involvement and/or treatmehrten Herzfrequenzanstieg nach Eintauchen in Eiswasser. Die Än- Background. Due derung der Blutdruckreaktion war inkonsistent. Auch hier zeigte sich ment related hypothalamic damage, up to 75% of childhood craniopharyngioma patients (CP) develop hypothalamic obesity. ein ähnliches Bild nach 2 bis 14 Monaten (n=2). Methods. In this case-control study, eating behaviour and psychological Schlussfolgerung. Dies ist die erste Untersuchung bei Menschen die zeigt, dass auch bei Menschen mit Leptin-Mangel die Substitution mit assessment of weight problems in 102 CP patients, recruited between Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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Abstracts 1980 and 2001 in the HIT Endo trial, were analysed as well as a gender-, tion 3) als Indikator für den IL-6-Signalweg waren signifikant erhöht age- and BMI-matched healthy control group (n=61). Assessment of in den Nachkommen der HFD-Gruppe verglichen mit den CO-Nacheating behaviour was performed by the “Inventory for Eating Behaviour kommen. HFD-RUN-Nachkommen waren jedoch vor diesen Verändeand Weight Problems (IEG)” questionnaire. rungen geschützt. Im Gen-Array vom Hypothalamus zeigte sich eine Results. CP patients were divided into a normal weight group (BMI< deutliche Veränderung der Genexpression bei den HFD-Nachkommen +3 SDS; n=49) and an obese group (BMI> +3 SD; n=53). Obese CP mit partieller Normalisierung in den HFD-RUN-Nachkommen. showed less pathological eating behaviour for the IEG domains “food Schlussfolgerung. Diese Studie zeigt, dass mütterlicher Sport in adiintake on special occasions” (p=0.008), “eating as a means of coping pösen Mäusen während der Schwangerschaft die Nachkommen unwith emotional stress” (p=0.049), “eating style” (p=0.000), “pressure abhängig von Körpergewicht vor einem gestörten Glukosestoffwechsel to eat during childhood” (p=0.007), “bulimia” (p=0.024), “feelings of schützt und deutliche Einflüsse auf das hypothalamische Genexpressiconstraint whilst eating out” (p=0.001), and “interpersonal seclusion” onsmuster hat. Zudem werden die HFD-RUN-Nachkommen vor einer (p=0.006) when compared to 37 BMI-matched obese controls. Only gesteigerten IL-6-Expression und STAT3-Aktivierung im Hypothalafor the domain “restrains due to being overweight” obese CP scored mus geschützt. Diese Ergebnisse bieten neue Möglichkeit zur Entwickworse than matched overweight controls (p=0.001). Obese and normal lung neuer präventiver Strategien bei kindlicher Adipositas. weight CP answered the IEG quite similar. The comparison of 49 normal weight CP with 24 normal weight matched controls showed similar results except for the domains “eating style” (p=0.018), “pressure to eat during childhood” (p=0.041) and “perfectionism and achievement of Poster Diabetologie goals (0.015), for which CP scored higher e.g. had less pathological findings. Conclusion. Obese CP patients score better or non-different to obese PD-01 controls on 22 of 23 IEG domains. We conclude that there is no disease- Rhabdomyolyse – eine seltene Komplikation bei schwerer specific disturbance of eating behaviour in CP. We hypothesize, that Ketoazidose severe obesity in CP might be the result of hypothalamic involvement/ *D. Augst1, C. Finetti1, N. Treptau2, K. Konrad1,3 damage but not of disease-specific alterations in eating behaviour. 1 Elisabeth-Krankenhaus Essen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Essen, Deutschland, 2Facharztpraxis für Kinder- und Jugendmedizin, Essen, Deutschland, 3Universitätsklinikum Köln, Klinik für Kinder- und JugendmeFVE-07 dizin, Köln, Deutschland Einflüsse von Sport während der Schwangerschaft bei
adipösen Mäusen auf das Interleukin-6-Signaling in den Nachkommen
*I. Bae-Gartz1, R. Janoschek1, C. Vohlen1, N. Ferrari2, C. Graf 3, J. Dötsch1, E. Hucklenbruch-Rother1 1 Uniklinik Köln, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Abteilung Metabolismus und Perinatale Programmierung, Köln, Deutschland, 2Uniklinik, Herzzentrum, Köln, Deutschland, 3Deutsche Sporthochschule, Institut für Bewegungs- und Neurowissenschaft, Köln, Deutschland Einleitung. Mütterliches Übergewicht und Adipositas sind in den letzten Jahren als wesentliche Risikofaktoren für die Entwicklung von kindlicher Adipositas identifiziert worden. Insbesondere chronisch niedrigschwellige inflammatorische Prozesse durch zirkulierende Adipozytokine, wie Interleukin 6 (IL-6), spielen mechanistisch eine wichtige Rolle. Ob präventive Maßnahmen wie mütterlicher Sport dieser metabolischen Programmierung vorbeugen, ist bislang jedoch nicht geklärt. Daher untersucht unsere Studie, ob Laufradtraining adipöser Mäusemütter während der Trächtigkeit einen Einfluss auf den Metabolismus der Nachkommen hat. Methoden. Weibliche C57BL/6N Mäuse wurden mit einer „High-fat“Diät (HFD-Gruppe) gefüttert bis sie übergewichtig waren. Diese Diät wurde auch während der Schwangerschaft und Stillzeit weiter fortgeführt. Zu Beginn der Gestation wurde ein Teil der Mäuse einem freiwilligem Laufradtraining ausgesetzt (HFD-RUN-Gruppe); die restlichen Mäuse erhielten kein Laufrad (HFD-Gruppe) in der Schwangerschaft. Mäuse, die über den gesamten Zeitraum eine Standarddiät erhielten und kein Laufrad während der Schwangerschaft hatten, dienten als Kontrollgruppe (CO-Gruppe). Die männlichen Nachkommen dieser drei Gruppen wurden am postnatalen Tag (P) 21 untersucht. Ergebnisse. Das Körpergewicht der HFD-Nachkommen war an P1 im Vergleich zu CO- und HFD-RUN-Nachkommen signifikant reduziert. An P21 zeigten HFD und HFD-RUN beide ein erhöhtes Körpergewicht verglichen mit CO. Während die Nachkommen der HFD-Gruppe einen gestörten Glukosetoleranztest verglichen mit CO aufwiesen, waren diese Werte in der HFD-RUN-Gruppe deutlich verbessert. IL6-Spiegel im Serum und IL-6-Genexpression im Hypothalamus sowie Aktivierung von STAT3 (Signal transducer and activator of transcrip-
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Einleitung. Die diabetische Ketoazidose ist Folge eines absoluten Insulinmangels und führt über die Bildung von Ketonkörpern zur metabolischen Azidose. Die Rhabdomyolyse ist gekennzeichnet durch den Untergang von Muskelzellen und der damit verbundenen Freisetzung intrazellulärer Substanzen. Sie resultiert in Muskelschmerzen, Schwäche und ggf. in einem akuten Nierenversagen. Ursächlich sind bei Kindern am häufigsten Virusinfekte, Traumata oder eine zugrunde liegende metabolische Erkrankung. Auch im Zusammenhang mit einem Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) kann – oft subklinisch – eine Rhabdomyolyse auftreten. Risikofakten sind ein niedriger Serum-pHWert, hohe Serumglukose, erhöhte Werte für Harnstoff, Kreatinin und Natrium sowie eine erhöhte Serumosmolalität. Fallvorstellung. Wir berichten von einem 12-jährigen Patienten, der seit 1,5 Jahren an einem T1DM erkrankt ist. Er wurde am Aufnahmetag vom Notarzt nach einem Sturz zu Hause komatös in die Klinik gebracht. Der Glasgow-Coma-Scale bei Aufnahme war 3, es zeigte sich eine ausgeprägte Kussmaulatmung, fehlende Reaktion auf Schmerzreize, eine Körpertemperatur von 30,3°C sowie eine ausgeprägte Hyperglykämie (1800 mg/dl) mit metabolischer Azidose (pH 6,9, BE – 25 mmol/l). Die CK lag bei 63.284 U/l, die CK-MB bei 464 U/l. Nach Ausgleich des Flüssigkeitsdefizits und Normalisierung der Blutzuckerwerte klagte der Patient bereits am Folgetag über ein Taubheitsgefühl im linken Bein und eine Parese im linken Unterschenkel und Fuß. Im Verlauf kamen stärkste neuropathische Schmerzen hinzu. Im MRT des Beckens und des linken Beines zeigten sich ausgedehnte frische Muskelnekrosen mit angrenzendem Ödem und Fettgewebsnekrosen popliteal links und intramuskulär im M. vastus medialis sowie der angrenzenden Muskelfaszie. Unter intensiver Physiotherapie besserten sich die Ausfallerscheinungen nur zögerlich, die neuropathischen Schmerzen zeigten erst unter einer Therapie mit Pregabalin Besserung. Nach drei Wochen stationärer Behandlung erfolgte die Entlassung in die neurologische Frührehabilitation, zu diesem Zeitpunkt war der Patient nicht vollständig schmerzfrei (Therapiekombination aus Pregabalin, Ibuprofen und Diclofenac), das linke Bein konnte nur teilbelastet werden. Die neurologische Rehabilitationsbehandlung führte zu einer Restitutio ad integrum.
Schlussfolgerung. Bei starken, therapierefraktären Schmerzen und neurologischen Ausfallserscheinungen sollte nach einer schweren Ketoazidose auch an eine Rhabdomyolyse gedacht und weitere Diagnostik, inklusive CK-Bestimmung, initiiert werden.
PD-02
Diabetes und Transplantation solider Organe im Kindesalter: Analyse des deutsch-österreichischen DPV-Registers *S. Bechtold-Dalla Pozza1, T. Rohrer2, K. Raile3, S. Hofer4, A. Thon5, C. Böttcher6, K. Konrad7, R. Dalla Pozza1, E. Bollow8, R. Holl8 1 Dr. von Haunersches Kinderspital, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, München, Deutschland, 2Universitätskinderklinik, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Homburg, Deutschland, 3Universitätskinderklinik der Charité, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Berlin, Deutschland, 4Universitätskinderklinik, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Innsbruck, Deutschland, 5Medizinische Hochschule, Pädiatrische Diabetologie, Hannover, Deutschland, 6Universitätskinderklinik, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Gießen, Deutschland, 7 Elisabeth Krankenhaus , Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Essen, Deutschland, 8Universität Ulm, Institut für Epidemiologie und medizinische Biometrie, Ulm, Deutschland
PD-03
Die Off-label-Anwendung des FreeStyle Libre® bei Kindern und Jugendlichen *T. Biester1, K. Remus1, T. Danne1, O. Kordonouri1 1 Auf der Bult, Diabetes-Zentrum für Kinder und Jugendliche, Hannover, Deutschland Einleitung. Seit Herbst 2014 wird das FreeStyle Libre®(Fa. Abbott) zur Selbstbestimmung der Gewebsglukose vertrieben. Eine Zulassung der Firma besteht nur für Erwachsene. Aufgrund des großen Interesses bei Kindern und Jugendlichen erfolgte eine begrenzte Anwendungsbeobachtung im „off-label use“. Material und Methode. Neun Patienten (5 m/4 w, Alter 11,3±2,7 Jahre, MW±SA) mit Typ-1-Diabetes (Dauer 5,4±3,6 Jahre; 8 CSII, 1 ICT; HbA1c 7,5±0,5%) haben das Gerät für 2 Wochen getragen. Vor- und nach Anwendung wurde ein Fragebogen mit einer Likert-Skala (1= negativ bis 5= sehr positiv) zur Erwartung sowie Zufriedenheit mit dem neuen Gerät beantwortet. Ergebnisse. Die Fragebögen wurden von allen Teilnehmern vollständig beantwortet. Die Zufriedenheit nach der Anwendung war hoch (4,8±0,7), der Sensor wurde nicht als störend (4,7±1,0) oder schmerzhaft (4,8±0,4) empfunden. Die Bedienung wurde als einfach beschrieben (5±0), ebenso das Anlegen des Sensors (4,8±0,4). Das Gerät wurde als hilfreich für die Therapiesteuerung angesehen (4,6±0,7). Die Erwartungen an das Gerät wurden erfüllt, keine statischen Signifikanzen beim gepaarten T-Test. Die tägliche Ablesefrequenz hat sich vom 25,0±15,6 am Anfang auf 12,5±12,5 zum Ende verringert, die Blutglukosemessfrequenz vor der Anwendung betrug 7,6±1,3/Tag. Die Haltbarkeit des Sensors über 14 Tage hat sich als zutreffend erwiesen. Im Fall eines 4-stündigen Schwimmbadaufenthaltes hat sich jedoch ein Sensor gelöst. Schlussfolgerung. Das FreeStyle Libre® Messsystem erscheint in der technischen Handhabung einfach und sicher auch für pädiatrische Patienten geeignet. Solange es keine Zulassung vom Hersteller gibt, sollten alle minderjährigen Anwender auf die Off-label-Verwendung hingewiesen werden. Größere Studien zur Messgenauigkeit bei Kindern und Jugendlichen sowie die Zulassung zum Gebrauch sind von Patientenseite wünschenswert. Ergänzung. Im weiteren Verlauf haben sich Eltern zur Anwendung des Systems auch ohne Herstellerzulassung oder Kostenerstattung entschieden, so dass gegenwärtig ca. 20 von 600 Patienten das Gerät dauerhaft nutzen.
Einleitung. Manifestation eines Diabetes im Zusammenhang mit einer Transplantation solider Organe stellt eine nicht ungewöhnliche Komplikation dar. Die diabetische Stoffwechsellage scheint das Überleben des Transplantats und des Patienten negativ zu beeinflussen. Fragestellung. Wie häufig und mit welchen Charakteristika werden Patienten mit Diabetes und Transplantation eines soliden Organs in der DPV Datenbank dokumentiert? Bei einer Transplantationsrate an soliden Organen in Deutschland und Österreich von 300 pro Jahr und einer geschätzten Manifestationsrate an transplantationsassoziiertem Diabetes von ca. 10% würde in einem Zeitraum von ca. 8 Jahren mit 240 Patienten mit einem Diabetes zu rechnen sein. Ergebnisse. In der DPV-Datenbank finden sich 109 Kinder und Jugendliche unter 20 Jahren mit Diabetes und Transplantation eines soliden Organs. Darunter sind 51 Patienten mit der Grunderkrankung zystische Fibrose (CF). Die transplantierten Patienten mit Diabetes waren im Vergleich zu der Gesamtpopulation der DPV-Patienten ohne Transplantation signifikant kleiner und leichter (−1,59±1,57 SD und −1,67±1,25 SD; p<0,01). Insbesondere Patienten mit der Grunderkrankung CF waren von Kleinwuchs und Untergewicht betroffen (−2,49±1,22 SD und −��������������������������������������������������������������������� 1,98±1,10 SD). Trotz Insulindosis im Vergleich zu den DiabetespatienPD-04 ten der DPV-Datenbank ohne Transplantation lag der HbA1c bei den 14-jährige, extrem adipöse Patientin mit Schwangerschaft transplantierten Patienten signifikant niedriger (66,39±20,40 mmol/ bei Typ-1-Diabetes – eine Herausforderung für die Familie, mol bzw. 50,12±16,95 mmol/mol; p<0,01). Patienten nach Transplantation wurden zudem signifikant häufiger mit antihypertensiver und das Diabetes- und Geburtshilfeteam lipidsenkender Medikation behandelt (p<0,01). *T. Biester1, N. Datz1, M. Fath1, W. von Schütz1, K. Kapitzke1, I. Gottwald1, Diskussion. Patienten nach Transplantation eines soliden Organs, die K. Remus1, A. Nieswandt1, C. Morfeld2, W. von dem Berge3, O. Kordonouri1, zusätzlich einen Diabetes entwickelt haben, sind besonders im Größen- T. Danne1 und Gewichtsverlauf gefährdet. Die Diabeteseinstellung der dokumen- 1 Auf der Bult, Diabetes-Zentrum für Kinder und Jugendliche, Hannover, tierten Patienten ist zufriedenstellend, so dass sie das Ziel eines HbA1c 2 von unter 47,5 mmol/mmol zu einem großen Anteil erreichen. Unklar Deutschland, Diakoniekrankenhaus Henriettenstiftung, Perinatalzentrum, 3 Hannover, Deutschland, Diabetes-Zentrum Hannover-Nord, Hannover, ist, wie hoch der Anteil der nicht in der DPV erfassten Patienten ist. Deutschland Eine interdisziplinäre Betreuung dieser Patienten bestehend aus dem Transplantationsteam, Endokrinologen und Diabetologen erscheint bei Einleitung. Die Schwangerschaft einer Frau mit Typ-1-Diabetes (T1D) den multiplen Problemen der Patienten erforderlich. Zur Optimierung wird als Risikoschwangerschaft betrachtet, die einer engmaschigen der Betreuung sollten Behandlungsalgorithmen entwickelt werden, die interdisziplinären Behandlung mit eng gesteckten Stoffwechselzielen den vielfältigen Problemen dieser Patienten gerecht werden. bedarf. Wir berichten über eine schwangere Jugendliche mit T1D, bei der zusätzlich zu der schwangerschaftsbedingten Insulinresistenz die Faktoren Pubertät und extreme Adipositas hinzukamen. Fallvorstellung. Die 14 4/12 Jahre alte Patientin (BMI 35,7 kg/m², >99,5 Perz.) mit schlecht eingestelltem T1D (HbA1c 9–10% in den letzten 5 Jahren) und Insulinpumpentherapie (CSII) berichtete in der 10. Woche von einer bestehenden Schwangerschaft und erklärte nach ausführMonatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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Abstracts licher interdisziplinärer Beratung, ihr Kind austragen zu wollen. Im Schlussfolgerung. Bei der Indikationsstellung einer Insulinpumpenthestationären Setting erfolgte eine Schulung und Einstellung auf eine rapie ist jeder Patient einzeln zu betrachten. Auch Patienten, die auf den Sensor-unterstützte CSII, die zu einer raschen Besserung der Stoff- ersten Blick als nicht geeignet erscheinen, besteht eine Möglichkeit zur wechsellage führte. Trotz adäquater Therapie trat wiederholt eine Versorgung mit modernen Hilfsmitteln. sehr rasche Azetonbildung, so dass die Umstellung vom Analogon auf ein Normalinsulin stattfand, hierunter keine weitere Ketonbildung. Im weiteren Verlauf waren wiederholte stationäre Aufnahmen PD-06 zur Therapieanpassung notwendig. Der Insulinbedarf zeigte sich stetig Zusammenhang zwischen dem BMI der Mutter vor der Schwanger ansteigend, ab der 30. SSW erfolgte nur noch die Basalgabe über die schaft und der BMI-Trajektorie des Kindes im Kindesalter – Pumpe, das prandiale Insulin wurde mittels Pen verabreicht. Der tägErgebnisse aus der Ulmer Kinderstudie liche Insulinbedarf zum Schwangerschaftsende betrug ca. 3 IE/kgKG, HbA1c 6,9%. Die Schwangerschaft war zudem durch eine diabetische *S. Brandt1, R. Stegherr2, D. Rothenbacher3, H. Brenner4, M. Wabitsch1 Fetopathie mit einem Polyhdramnion kompliziert. Die fetomaternalen 1Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Ulm, Sektion PädiatDoppler waren zu jederzeit unauffällig. Es zeigten sich eine Zervixin- rische Endokrinologie und Diabetologie, Ulm, Deutschland, 2Universität suffizienz und eine vorzeitige Wehentätigkeit, so dass eine Lungenreife Ulm, Institut für Statistik, Ulm, Deutschland, 3Universität Ulm, Institut für mit 2����������������������������������������������������������� ×���������������������������������������������������������� 12 mg Celestan durchgeführt wurde, hierunter vermehrte HyEpidemiologie und Medizinische Biometrie, Ulm, Deutschland, 4Deutsches perglykämieneigung. Die Entbindung erfolgte mit 37+0 Wochen per Krebsforschungszentrum, Abteilung Klinische Epidemiologie und Alternsprimärer Sectio, der Insulinbedarf reduzierte sich danach rasch; ein forschung, Heidelberg, Deutschland Tag nach Entbindung bestand ein Basalbedarf von 47 IE vs. 188 IE ante partum. Unsere Patientin brachte eine hypertrophe Tochter mit einem Fragestellung. Unterscheidet sich die BMI-Trajektorie von Kindern von Geburtsgewicht von 4345 g, Apgar 8/9/9, pH 7,24 auf die Welt. Eine Ohr- prägravid übergewichtigen Müttern von der von Kindern von prägramuscheldysplasie und V. a. Hörstörung bds. fielen auf, sowie postnatale vid normalgewichtigen Müttern? Welche anderen Einflussfaktoren auf Hypoglykämien in den ersten 48 Stunden. Die Mutter der Patientin hat die BMI-Trajektorie gibt es? „Großelternzeit“ beantragt, um für die weitere Versorgung zur Verfü- Methoden. Die Ulmer Geburtskohorte (UBCS) ist eine prospektive gung zu stehen. longitudinale Studie. N=1088 Kinder wurden zu Baseline in die Studie Schlussfolgerung. Bei der 14-jährigen Patientin hat der Wunsch nach eingeschlossen. Die Anzahl an Kindern mit vollständig vorhandenen einem Austragen der Schwangerschaft zu einer deutlichen Verbesse- Baseline Kovariablen (Alter der Mutter zur Geburt, BMI der Mutter vor rung der Therapieadhärenz geführt, allerdings stellte das Insulinma- der Schwangerschaft, Stillintention, Parität, Migrationshintergrund, nagement mit einer ausgeprägten Insulinresistenz eine große Heraus- sozioökonomischer Status, Rauchen der Mutter vor der Schwangerforderung dar. Da die Betreuung von Schwangeren im pädiatrischen schaft, Schwangerschaftsdauer) beträgt N=1018. Der BMI der Kinder ist Umfeld eine Seltenheit ist, ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit an 10 Zeitpunkten zwischen der Geburt und dem 6. Lebensjahr erhovon internistischen Diabetologen, Geburtshelfern und Kinderärzten ben worden (Elternfragebogen, U-Untersuchungen). Es liegen fehlende notwendig. Auch nach der Geburt bleibt die Situation eine große Her- Werte für den BMI zu einzelnen Untersuchungszeitpunkten vor. Fehausforderung für die gesamte Familie. lende BMI-Werte wurden durch Multiple Imputation (MI) ersetzt. Die BMI-Trajektorie wurde mit einem stückweise linear gemischten Modell modelliert. Als BMI-Cut-point wurde 9 Monate für Mädchen und 8 Monate für Jungen gewählt. PD-05 Ergebnisse. Mädchen von prägravid übergewichtigen Müttern zeigten Einsatz einer Insulinpumpe bei einem Mädchen mit Typ-1einen stärkeren Anstieg im BMI von der Geburt bis zum cut-point Diabetes, Trisomie 21 und Pflasterunverträglicheit im Vergleich zu Kindern von prägravid normalgewichtigen Müttern *T. Biester1, K. Remus1, O. Kordonouri1, T. Danne1 (β=4,03 vs. β=3,73; p=0,0039). Nach dem Cut-point sank der BMI von 1 Mädchen von prägravid übergewichtiger Mütter geringer ab (Cut-point Auf der Bult, Diabetes-Zentrum für Kinder und Jugendliche, Hannover, bis 6 Jahre) als der BMI von Mädchen von prägravid normalgewichtiDeutschland gen Müttern (β=−0,318 vs. β=−0,04; p=0,0064). Für Jungen zeigten sich Einleitung. Die Insulinpumpentherapie ist eine moderne Art der Diabe- vergleichbare Zusammenhänge, die statistisch nicht signifikant waren. testherapie, bei der die Identifikation der geeigneten Patienten und die Mädchen mit einem Migrationshintergrund hatten im Vergleich zu Indikationsstellung sowie das Engagement bei der Durchführung von Mädchen ohne Migrationshintergrund einen höheren BMI im Kindesgroßer Bedeutung für eine erfolgreiche Anwendung sind. Wir berich- alter. Dieser Zusammenhang zeigte sich auch für Jungen. Zweit- und ten über eine Patientin, die auf den ersten Blick aus jeder Indikations- Drittgeborene hatten einen höheren BMI im Kindesalter im Vergleich stellung gefallen wäre. zu Erstgeboren. Nur für Jungen zeigte sich ein negativer ZusammenFallvorstellung. Bei dem 11,5-jährigen Mädchen mit Trisomie 21 wurden hang zwischen dem Alter der Mutter zur Geburt des Kindes und dem im Alter von 8 Jahren ein Typ-1-Diabetes sowie ein Morbus Basedow BMI im Kindesalter. zeitgleich manifest. Die Eltern wurden in der intensivierten Insulinthe- Schlussfolgerung. Es wird angenommen, dass Kinder von prägravid rapie mit NPH-, Normal- und schnellem Analoginsulin geschult. Die übergewichtigen Müttern einem veränderten intrauterinen Milieu ausBehandlung des Morbus Basedow erfolgte mit Thiamazol. Bei großem gesetzt sind. Eine intrauterine Fehlprogrammierung des InsulinstoffEngagement der Eltern lag der HbA1c-Wert stets im Zielbereich (max. wechsel [Brandt et al., 2012; Pediatr Diabetes. 2014 Sep;15(6):453–463.], 7,1%). Mit Beginn der Pubertät zeigte sich ein Dawn-Phänomen. Die die einen stärkeren Anstieg des BMI im ersten Lebensjahr und höhere Eltern baten um den Beginn einer Insulinpumpentherapie. Vorbehalte BMI-Werte im weiteren Verlauf bei diesen Kindern im Vergleich zu des Diabetesteams bestanden hinsichtlich einer möglichen Manipula- Kindern von prägravid normalgewichtigen Müttern fördert, wird antion des Mädchens an Pumpe und Katheter, die Hypo- oder Hypergly- genommen. kämien zur Folge haben könnte. Die Patch-Pumpe „OmniPod“ verfügt weder über einen Katheter noch über die Möglichkeit der direkten Insulinabgabe an der Pumpe. Im Trageversuch hatte die Patientin bereits nach wenigen Stunden ein Ekzem an der Klebestelle entwickelt, sie beklagte Schmerzen. Mit Hilfe eines Folienpflasters, das unter die Patch-Pumpe geklebt wurde, gelang der Trageversuch. Seit Umstellung auf Pumpentherapie liegt der HbA1c konsequent unter 7%.
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PD-07 Transienter kongenitaler Hyperinsulinismus und renales FanconiSyndrom *C.M. Brichta1, M. Pohl1, E. Lausch1, J. Kohlhase2, N. van der Werf-Grohmann1, M. Wurm1, A. Krause1, K. O. Schwab1 1 Uniklinik Freiburg, Zentrum für Kinder und Jugendmedizin, Freiburg, Deutschland, 2Praxis für Humangenetik Freiburg, Freiburg, Deutschland Einleitung. Der kongenitale Hyperinsulinismus ist die häufigste Ursache für eine persistierende neonatale Hypoglykämie. Mutationen im HNF4A-Gen führen zu einem transienten Hyperinsulinismus im Säuglingsalter und im Verlauf zur Entwicklung eines Diabetes mellitus (MODY1, maturity-onset diabetes of youth 1). Das renale FanconiSyndrom ist eine generalisierte Dysfunktion des proximalen Tubulus, die mit einem Verlust von Glukose, Aminosäuren, Phosphat, Proteinen, Bicarbonat und Urat einhergeht. Die Folgen sind Gedeihstörung und Rachitis. Fallberichte. Patient 1: Ein reif geborener, eutropher, weiblicher Säugling präsentierte sich mit rezidivierender neonataler Hypoglykämie und hypoglykämen Krampfanfällen auf Grund eines Hyperinsulinismus. Eine Therapie mit Diazoxid war in den ersten 6 Lebensmonaten notwendig. Im Alter von 3 Jahren wurde ein atypisches renales FanconiSyndrom mit bilateraler Nephrokalzinose diagnostiziert. Das Kind entwickelte außerdem klinische und radiologische Zeichen einer Rachitis. Die Therapie mit Calcitriol und Cholecalciferol sowie die Substitution von Phosphat führte zu einer Rückbildung der rachitischen Malformationen. Die Mutationsanalyse ergab eine heterozygote HNF4A R76W (c.187C>Tp.R63W) Mutation. Patient 2: Ein frühgeborener, makrosomer, männlicher Säugling präsentierte sich mit schweren rezidivierenden neonatalen Hypoglykämien auf Grund eines Hyperinsulinismus. Die Hypoglykämien sprachen auf eine Diazoxid-Therapie an. Zusätzlich entwickelte das Kind im Alter von 5 Monaten ein renales Fanconi-Syndrom und radiologische Rachitis-Zeichen. Eine Therapie mit Calcitriol und die Substitution von Phosphat und Bicarbonat wurden begonnen. Der Junge gedieh schlecht und lag im Alter von 6 Monaten mit Gewicht und Länge unterhalb der 3. Perzentile. Das Ergebnis der Mutationsanalyse wird vorgestellt. Schlussfolgerung. Die klinische Präsentation eines transienten neonatalen Hyperinsulinismus in Kombination mit einem renalen Fanconi- Syndrom legt eine inaktivierende Mutation im HNF4A-Gen nahe. Diese Krankheitsentität stellt eine weitere Differentialdiagnose des kongenitalen Hyperinsulinismus dar.
PD-08
Behandlungsmerkmale und Diabetesmanagement von 5960 Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Typ-1Diabetes (T1D): die weltweite TEENS-Studie *T. Danne1, L. Laffel2, C. Domenger3, V. Pilorget4, C. Candelas4, M. Phillip5, C. Mazza6, B. Anderson7, R. Hanas8, S. Waldron9, R. Beck10, C. Mathieu11, F. Calvi-Gries12 1 Kinder- und Jugendkrankenhaus “Auf der Bult”, Hannover, Deutschland, 2 Joslin Diabetes Center, Boston, USA, 3Sanofi, Paris, Frankreich, 4Sanofi, Chilly Mazarin, Frankreich, 5Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petah Tikva, Israel, 6Hospital de Pediatria J P Garrahan, Buenos Aires, Argentinien, 7Baylor College of Medicine, Houston, USA, 8Gothenburg University, Gothenburg, Schweden, 9Hosted by West Midlands Stategic Clinial Network, Birmingham, Vereinigtes Königreich, 10Jaeb Center for Health Research, Tampa, USA, 11University Hospitals, Leuven, Belgien, 12AtlanStat, Nantes, Frankreich
ge zwischen Blutzuckerkontrolle und Behandlungsmerkmalen wurden hier untersucht. Methoden. Die Erhebung der Daten erfolgte auf der Basis von Patienteninterviews, medizinischen Berichten und Befragungen in 219 Studienzentren. Es fand eine Unterteilung der Patienten in drei Altersgruppen statt: 8–12 Jahre (Kinder), 13–18 Jahre (Jugendliche) und 19–25 Jahre (junge Erwachsene). Die Messung der HbA1c-Werte wurde einheitlich mit dem A1cNowTM-Gerät (Bayer) vorgenommen. Festgelegt wurden für Patienten ≤18 Jahre HbA1c-Zielwerte von <7,5% und <7% für Patienten älter als 18 Jahre. Eine Analyse potentieller Assoziationen zwischen Behandlungsstruktur und Blutzuckerkontrolle wurde mittels logistischer Regression durchgeführt. Ergebnisse. 28% aller Patienten (Kinder: 32%; Jugendliche: 29%; junge Erwachsene: 19%) erreichten die festgelegten Zielwerte. Es wurde ein mittlerer HbA1c-Wert von 8,5±1,8% ermittelt. Kinder und die Patienten mit erreichten Ziel-HBA1c-Werten erfassten häufiger die Kohlenhydratzufuhr und nutzten ein intensiveres Blutzuckermonitoring. Für folgende Faktoren konnte eine Assoziation mit dem Erreichen des HbA1cZielwertes dargestellt werden (für alle p≤0,001): Blutzuckermessung [≥5-mal/Tag: 1,91 (1,54; 2,37); Odds-Ratio (95% CI)]; Verfügbarkeit von Glucagon [1,32 (1,12; 1,55)]; Insulinregime (Pumpe oder andere Methoden); Verantwortlicher für die Diabetesschulung (Ernährungsberater oder andere). Schlussfolgerung. Weniger als ein Drittel der jungen T1D-Patienten erreichte das HbA1c-Ziel. Ein Zusammenhang zwischen intensivem Diabetesmanagement und der Qualität der Diätberatung mit dem HbA1cZielwerterreichen konnte dargestellt werden.
PD-09 Sinusvenenthrombose bei diabetischer Ketoazidose im Rahmen einer Diabeteserstmanifestation *U. Duvigneau1, U. Menzel1, C. Saur1, G. Lischetzki2, K. Helmke3, P. Stock4, I. Akkurt1 1 Altonaer Kinderkrankenhaus, Päd. Endokrinologie/Diabetologie, Hamburg, Deutschland, 2Altonaer Kinderkrankenhaus, Neuropädiatrie, Hamburg, Deutschland, 3Altonaer Kinderkrankenhaus, Pädiatrische Radiologie, Hamburg, Deutschland, 4Altonaer Kinderkrankenhaus, Pädiatrie, Hamburg, Deutschland Eine diabetische Ketoazidose (DKA) tritt bei etwa einem Viertel aller Patienten mit Diabeteserstmanifestation auf, wobei Kinder im Vergleich zu Erwachsenen ein höheres Risiko hinsichtlich Morbidität und Mortalität tragen. Die DKA ist immer noch die häufigste Todesursache von Kindern mit Diabetes mellitus. Drei bis zehn pädiatrische Patienten auf 1000 Fälle von DKA erleiden intracerebrale Komplikationen. Die bekannteste und häufigste Ursache einer neurologischen Komplikation der DKA bei Kindern ist das Hirnödem. Demgegenüber machen arterielle oder venöse Thrombosen nur etwa 10% aller zerebralen Komplikationen aus. Die DKA ist als ein komplexes Geschehen aus gestörtem Glukosemetabolismus, Dehydratation, Azidose-induzierter Erhöhung der Blutviskosität, hyperglykämischer Vasokonstriktion und Gerinnungsstörung zu verstehen. Diese Veränderungen prädisponieren über einen erworbenen gerinnungsfördernden Zustand auch für venöse Thrombosen. Wir beschreiben den Fall eines 14-jährigen Jungen mit langstreckiger Sinusvenenthrombose im Rahmen einer diabetischen Ketoazidose bei Diabeteserstmanifestation, diskutieren die relevanten Aspekte der Pathogenese und deren Implikationen für Therapie und Überwachung.
Fragestellung. Die aktuell größte weltweite Beobachtungsstudie TEENS, durchgeführt in 20 Ländern, dokumentierte 5960 junge Typ-1Diabetes(T1D)-Patienten im Alter von 8–25 Jahren. Die Zusammenhän-
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Abstracts PD-10
Dapagliflozin, ein Inhibitor des Natrium-Glukose-Cotrans porter 2, als Add-on-Therapie bei der Behandlung des Typ-1Diabetes? *M. Fath1, N. Datz1, I. Gottwald1, T. Biester1, K. Kapitzke1, K. Remus1, T. Danne1, O. Kordonouri1 1 Auf der Bult, Zentrum für Kinder und Jugendliche, Diabetologie, Endokrinologie, klinische Forschung, Hannover, Deutschland
Fallbericht. Wir berichten über einen 12 Jahre alten Jungen, der sich in unserer Notaufnahme mit Bauchschmerzen und Fieber vorstellte. Es fiel eine mittelschwere Ketoazidose (pH 7,16, St.HCO3- 12,5 mmol/l, BE −16,8 mmol/l, Ketone im Urin: +++) mit einem venösen Blutzucker von 267 mg/dl auf. Der HbA1c lag bei>14%. Es wurde die Diagnose eines Diabetes mellitus gestellt und rasch eine adäquate Therapie eingeleitet. Der Junge fieberte bis max. 39,2°C. Klinisch imponierten Bauchschmerzen mit einem deutlichen Druckschmerz im rechten Unterbauch. Auch nach Ausgleich der Azidose waren die abdominellen Beschwerden fortbestehend. Laborchemisch zeigte sich ein CRP von 15,01 mg/dl bei normwertiger Leukozytenzahl. Sonographisch fiel eine vergrößerte Appendixspitze mit einem Durchmesser von 7,5 mm sowie eine geringgradige echoreiche Umgebungsreaktion auf. In Zusammenarbeit mit der Kinderchirurgie wurde die Diagnose einer Appendizitis gestellt und zunächst eine konservative Therapie mit intravenösen Gaben von Ceftriaxon und Metronidazol begonnen. Hierunter kam es am 3. Behandlungstag zur Entfieberung, zum Abklingen der abdominellen Beschwerden sowie zu rückläufigen Entzündungsparametern. Der Junge konnte nach Stabilisierung der Stoffwechsellage sowie ausführlicher Diabetesschulungen das Krankenhaus nach 14 Tagen in gutem Allgemeinzustand verlassen. Diskussion. Aufgrund der Häufigkeit von abdominellen Beschwerden im Rahmen einer diabetischen Ketoazidose ergibt sich die Gefahr einer zu spät diagnostizierten primären abdominellen Ursache. Insbesondere bei fortbestehenden abdominellen Beschwerden nach Ausgleich der metabolischen Azidose sollte eine weiterführende Diagnostik zur Ursachensuche erfolgen.
Einleitung. Bei einzelnen Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1D) stellt eine ausgeprägte Insulinresistenz eine therapeutische Herausforderung dar. Eine Add-on-Therapie mit Metformin wird gelegentlich ausprobiert, die Ergebnisse variieren jedoch stark. Fallvorstellung. Wir berichten über einen 16 2/12 Jahre alten adipösen Jungen (BMI 35,7 kg/m², >99. P.) mit T1D seit seinem 9. Lebensjahr (BMI bei Manifestation 23,2 kg/m², 90.–97. P.). Initial erfolgte eine intensivierte konventionelle Therapie und bei nicht stabiler Stoffwechsellage und rezidivierenden Hypoglykämien eine Umstellung auf Insulinpumpentherapie. Es bestand ein Gesamtinsulinbedarf von >1,5 IE/kg KG/Tag, die HbA1c-Werte lagen zwischen 7,5 und 9,2%. Darüber hinaus wurde eine Steatosis hepatis dokumentiert. Mehrfach durchgeführte Ernährungsberatungen zeigten keinen Erfolg. Zusätzliche Therapie mit Metformin für 6 Monate hatte keine Verbesserung der Insulinresistenz herbeigeführt. Deshalb entschlossen wir uns im März 2015 eine Off-label-Add-on-Therapie mit einem SGLT2-Inhibitor (Dapagliflozin 5 mg per os) zu beginnen. Ergebnisse. Unter dieser Therapie konnte bei nah-normoglykämischen Werten eine zügige Reduktion der Insulindosis auf 1,3 IE/kg KG/Tag erreicht werden. Der Patient erhielt eine ausführliche Aufklärung über Beachtung der Intimhygiene zur Vorbeugung beschriebener Neben- PD-12 wirkungen, wie einer Harnwegsinfektion oder einer Genitalmykose, Glykogen-Hepatopathie als seltene Komplikation eines und wurde aufgefordert, tägliche morgendliche nüchterne Messungen Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) vom β-Hydroxybutyrat durchzuführen. Erstmalig sind seitdem die *R. Hofmeister1, C. Finetti1, K. Konrad1,2 HbA1c-Werte im Zielbereich (Tab. 1). Es wurde keine Ketonämie be- 1 Elisabeth-Krankenhaus Essen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Essen, obachtet, das Gewicht blieb stabil. Deutschland, 2Universitätsklinikum Köln, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Köln, Deutschland Tab. 1 – PD 10 HbA1c-Werte Nach Dapagliflozin
Vor Dapagliflozin
HbA1c vom 31.03.2015: 7,4% HbA1c vom 28.04.2015: 7,2% HbA1c vom 02.06.2015: 7,3%
HbA1c vom 02.12.2015: 8,4% HbA1c vom 03.02.2015: 8,4% HbA1c vom 10.03.2015: 9,0%
Schlussfolgerung. Die Add-on-Anwendung eines Inhibitors des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 bei Patienten mit T1D und ausgeprägter Insulinresistenz bei Adipositas scheint vielversprechend. Kontrollierte, randomisierte Studien sind jedoch notwendig, um die Effektivität, Verträglichkeit und ggf. Nebenwirkungen dieser Add-onTherapie bei Kindern und Jugendlichen mit einem Typ-1-Diabetes mellitus zu überprüfen.
PD-11 Es ist nicht immer eine Pseudoappendizitis: Fallbericht eines 12-jährigen Jungen mit Manifestation eines Diabetes mellitus Typ 1, Ketoazidose und einer Appendizitis *I. Gottwald1, N. Datz1, M. Fath1, T. Biester1, T. Danne1, O. Kordonouri1 1 Auf der Bult, Diabetes-Zentrum für Kinder und Jugendliche, Hannover, Deutschland Einleitung. Abdominelle Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen gehören zu den klassischen Symptomen einer diabetischen Ketoazidose auf. In der Literatur wird eine Assoziation mit dem Schweregrad der Azidose beschrieben. Selten findet sich jedoch eine andere zugrundeliegende Ursache.
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Einleitung. Die Glykogen-Hepatopathie (früher auch Mauriac-Syndrom genannt) ist eine seltene, weitgehend unbekannte Komplikation eines T1DM. Sie tritt bei ungenügender Blutzuckereinstellung auf und ist charakterisiert durch eine abnorme Anreicherung von Glykogen in den Hepatozyten. Außerdem kann es zu erhöhten Transaminasen, Hepatomegalie und Oberbauchschmerzen kommen. Fallbeschreibung. Wir berichten über eine 14 Jahre alte Patientin, die sich mit Übelkeit, Erbrechen und Oberbauchschmerzen erstmalig in unserer Klinik vorstellte. Die Beschwerden träten intermittierend seit einigen Wochen auf. Es besteht ein bekannter Diabetes mellitus Typ 1 (Manifestation 2007), der bei intensivierter Insulintherapie mit Actrapid und Levemir behandelt wird. In der klinischen Untersuchung fielen eine Hepatomegalie mit Druckschmerz im Oberbauch sowie ein Minderwuchs auf. Die Körperlänge liegt mit 149,1 cm auf der 2. Perzentile. Laborchemisch fanden sich ein HbA1c von 11,8%, eine Transaminasenerhöhung und ein pathologisches Lipidprofil. Sonographisch imponierte eine Hepatomegalie mit angehobener Echogenität des Leberparenchyms bei ansonsten unauffälligem Abdominalbefund. Nach stationärer Aufnahme erfolgte die Anpassung der Insulintherapie zur Verbesserung der Stoffwechseleinstellung. In einer 3 Wochen später durchgeführten Kontrolle der Laborparameter war der HbA1c bereits auf 9,8 gesunken und die Transaminasen lagen fast im Normbereich. Ebenso war die Dyslipoproteinämie gebessert. Sonographisch konnte ein Rückgang der Hepatomegalie verzeichnet werden. Parallel dazu waren die Oberbauchbeschwerden der Patientin rückläufig. Schlussfolgerung. Die Glykogen-Hepatopathie ist eine seltene Komplikation eines schlecht eingestellten Diabetes mellitus Typ 1. Die sonographischen Veränderungen können mit einer Steatosis hepatis verwechselt werden und wie beschrieben zu unnötigen Leberpunktionen
führen. Die Kenntnis dieser seltenen Komplikation erlaubt eine adäquate Einordnung der Beschwerden und Auffälligkeiten. Nur dadurch kann den Patienten eine sinnvolle Therapie mit Chance auf vollständige Reversibilität ermöglicht werden.
PD-13
β������������������������������������������������������ -Zell-Autoimmunität bei Mukoviszidose-bedingtem Diabetes (CFRD) – eine Analyse basierend auf dem DPV-Register *K. Konrad1,2, A. Thon3, N. Scheuing4, T. Kapellen5, E. Lilienthal6, M. Bauer7, D. Wiemann8, R.W. Holl4 1 Elisabeth-Krankenhaus Essen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Essen, Deutschland, 2Universitätsklinikum Köln, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Köln, Deutschland, 3Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Hannover, Deutschland, 4Universität Ulm, Institut für Epidemiologie und Medizinische Biometrie, ZIBMT, Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), Ulm, Deutschland, 5Universitätsklinikum Leipzig, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Leipzig, Deutschland, 6 Universitätskinderklinik Bochum, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Bochum, Deutschland, 7Kinderklinik Linz, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin , Linz, Deutschland, 8Universitätskinderklinik Magdeburg, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin , Magdeburg, Deutschland
bedingten Hypoglykämien biochemisch schwierig sein. Dies stellt eine besondere Herausforderung in der molekularen Diagnostik und genetischen Beratung dar. Eine exakte genetische Klassifikation erlaubt teilweise therapierelevante Rückschlüsse (Responsivität auf Diazoxid, Wahrscheinlichkeit einer operablen fokalen Form, gezielte Suche bzw. Erklärung extrapankreatischer Begleitsymptome), gelingt jedoch mittels herkömmlicher Sequenzierungsverfahren je nach Subtyp nur in maximal 50–90% der Patienten mit CHI. So stellte sich die Frage, ob eine breiter angelegte genetische Differentialdiagnostik die genetische Zuordnung/Klassifikation verbessern und damit das klinische Management erleichtern kann. Methoden. Wir etablierten wir ein eigenes NGS(Next-GenerationSequencing)-basiertes Panel mit mehr als 200 Genen: alle bislang bekannten Gene für CHI, andere in der Literatur beschriebenen Gene für monogenetische Insulinsekretionsstörungen (z. B. monogener Diabetes, syndromaler Hyperinsulinismus), andere monosymptomatische oder syndromale Hypoglykämieerkrankungen sowie einige weitere Kandidatengene. Diese Diagnostik wurde seit Anfang 2014 allen Patienten mit potentiell monogenetischen Hypoglyämieerkrankungen angeboten, bei denen die konventionelle genetische Untersuchung einzelner Kandidatengene keine eindeutige genetische Klärung erbracht hatte. Ergebnisse. Wir berichten hier über unsere Erfahrungen anhand der Analyse von mehr als 50 Patienten mit Hypoglykämieerkrankungen. Neben zahlreichen bekannten/vorbeschrieben genetischen Veränderungen konnten bei einem signifikanten Anteil von Patienten erst durch die Untersuchung mittels NGS seltene, teilweise syndromale, vorab nicht vermutete Erkrankungen identifiziert werden. Schlussfolgerungen. Zusammenfassend können wir zeigen, dass das NGS-basierte Verfahren Diagnosen ermöglichte, die klinisch und biochemisch nicht gleichermaßen zuzuordnen gewesen wären und so zu einer sowohl quantitativ als auch qualitativ deutlich verbesserten genetischen Diagnostik führen kann. Dies unterstreicht den potentiellen Stellenwert breit angelegter genetischer Differentialdiagnostik mittels NGS im Management angeborener Hypoglykämieerkrankungen.
Einleitung. Der Diabetes mellitus ist die häufigste Endokrinopathie bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF). Die Pathogenese beruht auf einer Kombination aus Insulinmangel und Insulinresistenz. Es gibt nur wenige Daten zur Häufigkeit der ����������������������������������� β���������������������������������� -Zell-Autoimmunität und deren Einfluss auf den Diabetesverlauf bei Patienten mit CFRD. Mit Hilfe der DPV (Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation)-Daten ist eine Analyse dieser Patientengruppe möglich. Material und Methoden. Daten von 655 Patienten mit CFRD aus der DPV-Datenbank mit Datenbestand März 2015 wurden mit Hilfe der SAS 9.4 Software analysiert. Ergebnisse. Bei 65 Patienten (10%) ließen sich β-Zell-Autoantikörper nachweisen. Diese Patienten unterscheiden sich signifikant hinsichtlich ihres Alters bei Diabetesbeginn [13,0 (10,3–15,8) vs. 17,7 (13,4–20,0) Jahre], der Diabetesdauer [6,6 (2,4–10,2) vs. 4,6 (0,7–6,5) Jahre], ihrem PD-15 Insulinbedarf [0,96 (0,62–1,15) vs. 0,75 (0,31–1,0) IE/kgKG], der Häufig- Akute Komplikationen und Blutzuckerkontrolle bei Kindern, keit der Insulinpumpentherapie (18,5 vs. 5,8%) sowie dem Auftreten von Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes Diabeteskomplikationen (Hypoglykämien mit Koma/Krampfanfall (T1D): die weltweite TEENS-Studie und Ketoazidosen; alle p<0,05). 1 2 3 3 4 5, Diskussion. Der Nachweis von β-Zell-Autoantikörpern beeinflusst den *L. Laffel , C. Domenger , V. Pilorget , C. Candelas , T. Danne , M. Phillip 6 7 8 9 10 11 Verlauf des Diabetes bei Patienten mit CFRD. Insbesondere schwere C. Mazza , B. Anderson , R. Hanas , S. Waldron , R. Beck , C. Mathieu 1 Joslin Diabetes Center, Boston, USA, 2Sanofi, Paris, Frankreich, 3Sanofi, Diabeteskomplikationen sind häufiger. Chilly Mazarin, Frankreich, 4Kinder- und Jugendkrankenhaus “Auf der Bult”, Hannover, Deutschland, 5Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petah Tikva, Israel, 6Hospital de Pediatria J P Garrahan, Buenos Aires, PD-14 Argentinien, 7Baylor College of Medicine, Houston, USA, 8Gothenburg UniNext-Generation-Sequencing (NGS) bei Patienten mit konversity, Gothenburg, Schweden, 9Hosted by West Midlands Stategic Clinial genitalem Hyperinsulinismus und unklaren HypoglykämieNetwork, Birmingham, Vereinigtes Königreich, 10Jaeb Center for Health erkrankungen Research, Tampa, USA, 11University Hospitals, Leuven, Belgien *S. Kummer1, N. Bachmann2, D. Zahnleiter2, E. Mayatepek1, T. Meissner1, Fragestellung. Für zahlreiche Patienten mit Typ-1-Diabetes ist die opC. Bergmann2 timale Blutzuckerkontrolle schwierig. TEENS ist die aktuell größte 1 Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neoweltweite Beobachtungsstudie an jungen Patienten mit Typ-1-Diabetes natologie und Kinderkardiologie, Düsseldorf, Deutschland, 2Bioscientia, (T1D) mit dem Ziel, Ansätze zur Optimierung der glykämischen KonZentrum für Humangenetik, Ingelheim, Deutschland trolle zu identifizieren. Methoden. Auf der Grundlage von Patienteninterviews, medizinischen Fragestellung. Der kongenitale Hyperinsulinismus (CHI) gehört zu den häufigsten Ursachen für persistierende Hypoglykämieneigung im Berichten und Eltern- oder Patientenbefragungen wurden in 219 StuKindesalter und erfordert eine zeitnahe und konsequente Behandlung. dienzentren – verteilt auf 20 Länder – Daten von 5960 jungen T1D-PaEs existiert ein klinisch und genetisch äußerst heterogenes Spektrum tienten gesammelt. Die Patienten wurden in drei Altersgruppen untermit unterschiedlichstem Schweregrad und Manifestationsalter, variab- teilt: Kinder (8–12 Jahre, n=1724), Jugendliche (13–18 Jahre; n=2854) und ler Neigung zur Remission, monosymptomatischen und syndromalen junge Erwachsene (19–25 Jahre; n=1382). Der HbA1c wurde einheitlich Formen sowie histologisch fokalen und diffusen Inselzell-Hyperplasien. mit dem A1cNowTM-Gerät gemessen. Für Patienten ≤18 Jahre wurde der Zudem kann die Abgrenzung zu anderen, nicht-hyperinsulinämisch HbA1c-Zielwert auf <7,5% und <7,0% für Patienten >18 Jahre festgelegt. Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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Abstracts Ergebnisse. Der mittlere HbA1c betrug 8,5±1,8%. 28% aller Patienten er- PD-17 reichten ihre jeweiligen Zielwert (Kinder 32%, Jugendliche 29% Erwach- Diabetestechnologie in der pädiatrischen Diabetologie: sene 19%). Als mediane Zeit seit der Diabetes-Diagnosestellung wurden Boluskalkulator, sensorunterstützte Pumpentherapie und 6,1 Jahre ermittelt. Bei 5,9% aller Patienten wurde eine diabetische Ke- Basalratenabschaltung bei Diabetespatienten aus Deutschtoazidose in den letzten 3 Monaten (Kinder 5,6%, Jugendliche 5,7%, Er- land und Österreich wachsene 6,6%) dokumentiert. Schwere Hypoglykämien mit Anfällen/ Bewusstlosigkeit wurden von 2,7% der Patienten berichtet (Kinder 2,5; *H. Mueller1, N. Scheuing1 Jugendliche 2,2%; Erwachsene 4,1%). In allen Altersgruppen konnte ge- 1DKD Helios Klinik Wiesbaden, Pädiatrische Diabetologie, Wiesbaden, zeigt werden, dass die Inzidenz diabetischer Ketoazidosen höher war Deutschland bei Patienten, die ihren HbA1c-Zielwert nicht erreichten. Mikroalbuminurie, behandlungsbedürftige Retinopathie und Neuropathie waren Fragestellung. Der Einsatz von Insulinpumpen und kontinuierlichen am häufigsten bei Erwachsenen oberhalb des HbA1c-Zielwertes. Die Glukosesensoren hat in den letzten Jahren in der pädiatrischen Diabemultivariate Analyse zeigte einen statistisch signifikanten Zusammen- tologie rasant zugenommen. Meist werden dabei Ergebnisse einzelner, hang zwischen dem Auftreten einer diabetischen Ketoazidose [OR 0,53 besonders engagierter Zentren vorgestellt, nur wenige multizentrische (95% CI 0,39–0,73)] und Symptomen einer diabetischen Neuropathie Untersuchungen liegen bisher vor. [OR 0,47 (95% CI 0,34–0,66) mit nicht erreichten HbA1c-Zielwerten Methoden. Diese Auswertung beruht auf der DPV-Dokumentation, an der sich nahezu alle kinderdiabetologischen Einrichtungen in Deutsch(p<0,001). Schlussfolgerung. Ein Trend zu akuten Komplikationen bei Patienten land und Österreich beteiligen. Über eine elektronische Patientenakte mit erhöhtem HbA1c konnte in der TEENS-Studie verzeichnet werden. im Behandlungszentrum werden diabetesrelevante Daten standardiDass weniger als ein Drittel der Patienten ihre HbA1c-Zielwerte erreicht siert erfasst. Anonymisierte Verlaufsdaten werden zentral validiert, inkonsistente Daten im Behandlungszentrum korrigiert. Anschließend haben zeigt die Notwendigkeit für weitere Verbesserungen. werden komplett anonymisierte Daten in die kumulative Datenbank integriert. Ausgewertet wurde der Datenbestand von März 2015 mittels SAS 9.4. PD-16 Ergebnisse. Bis zum vollendeten 20. Lebensjahr sind insgesamt 22.247 Diagnose eines Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangels im Patienten mit einer Insulinpumpe dokumentiert. Das mittlere Alter bei Rahmen einer diabetischen Ketoazidose – ein Fallbericht Beginn der Pumpentherapie betrug 10,6 Jahre, die mittlere Diabetesdauer 3,6 Jahre. 48% waren männlich, 52% weiblich. Während 21.873 *S. Linke1, G. Escherich2, S. Wenzel1, E. Hammer1 Patienten dem Typ-1-Diabetes (T1DM) zugeordnet werden können, fin1 Kinderkrankenhaus Wilhelmstift, Pädiatrische Endokrinologie und den sich 17 Pumpenpatienten mit einem Typ-2-Diabetes und 357 Patien2 Diabetologie, Hamburg, Deutschland, Universitätsklinikum Hamburg-Epten mit anderen Diabetesformen. In den letzten Jahren hat der Anteil pendorf, Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, der Insulinpumpentherapie insbesondere bei jungen T1DM-Patienten Hamburg, Deutschland rasch zugenommen: im Behandlungsjahr 2014 wurden 84% der PatienEinleitung. Die Inzidenz des Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase- ten unter 5 Jahren mit einer Insulinpumpe behandelt, jedoch lediglich Mangels (G-6-PD-Mangel) liegt im Mittelmeerraum und Asien zwi- 38% in der Altersgruppe 15–20 Jahre. Bei 2243 Pumpenpatienten wurde schen 5 und 40%. Eine Reihe pharmakologischer Substanzen ist neben der Einsatz eines Boluskalkulators dokumentiert, bei 48 eine Hypodem Verzehr von Favabohnen als Auslöser hämolytischer Krisen be- glykämie-Basalratenabschaltung („low glucose suspend“, LGS), bei 144 kannt. Des Weiteren gibt es Fallberichte über akute Hämolysen bei Patienten der gleichzeitige Einsatz von Pumpe und kontinuierlicher Patienten mit G-6-PD-Mangel im Rahmen von BZ-Schwankungen bei Glukosemessung (Sensorunterstützte Pumpe, SUP). 257 Patienten mit Diabetes mellitus. Bei unserem Patienten wurde die Diagnose G-6-PD- T1DM und einer intensiviert-konventionellen Insulintherapie (ICT) Mangel im Rahmen der Diabetesmanifestation mit Ketoazidose gestellt. verwendeten ebenfalls eine Dosis-Rechenhilfe. Patienten mit InsulinFallvorstellung. Im Alter von 10 Jahren wurde der Junge mit Manifesta- pumpe und Boluskalkulator waren deutlich jünger (11,4 Jahre) als Pation eines Typ-1-Diabetes mellitus stationär aufgenommen. Der initiale tienten mit konventioneller Spritzentherapie, welche eine entsprechenBlutzucker lag über 600 mg/dl, es bestanden eine Ketonurie und Glu- de Rechenhilfe für die Insulindosis verwendeten (13,5 Jahre). cosurie sowie eine Azidose (pH 7,21, BE −15,8 mmol/l). Nach initialer Schlussfolgerung. Der Einsatz von Insulinpumpen sowie die dadurch Insulinperfusortherapie erfolgte eine unproblematische Einstellung gegebenen Möglichkeiten einen Boluskalkulator zu verwenden, als auf eine intensivierte konventionelle Insulintherapie mit Normal- und auch die kombinierte Verwendung von Insulinpumpe und kontinuierNPH-Insulin. Am Aufnahmetag hatte der Junge einen normalen Hä- licher Glukosemessung (SUP und LGS) sind heute fester Bestandteil der moglobinwert im Serum (14,9 g/dl, MCV 89 fl). 14 Tage später fiel eine pädiatrischen Diabetestherapie. makrozytäre Anämie bei normwertigen Leuko- und Thrombozytenzahlen auf (Erythrozyten 1,8/pl, Hämoglobin 6,1 g/dl, Hämatokrit 20%, MCV 112fl, Retikulozyten 154,3‰). Haptoglobin war mit 1 mg/dl stark erniedrigt. Die Enzymaktivität der G-6-PD war auf 1,3 U/g vermindert (Normalbereich 7,0–20,5), so dass die Diagnose eines G-6-PD-Mangels gestellt wurde. In der aus Indien stammenden Familie waren bisher keine hämatologischen Erkrankungen und insbesondere kein G-6-PDMangel bekannt. Bei erniedrigter Folsäure (7,02 ng/ml) und erhöhtem löslichen Transferrinrezeptor (>149 nmol/l) erfolgte eine Eisen- und Folsäuresubstitution. Nach weiteren 7 Tagen ließ sich ein Hb-Anstieg auf 8,8 g/dl nachweisen. Die Familie wurde ausführlich über den G-6PD-Mangel aufgeklärt und eine Anbindung an die kinderhämatologische Sprechstunde wurde empfohlen. Schlussfolgerung. Eine Ketoazidose ist ein möglicher Auslöser einer hämolytischen Krise bei Patienten mit G-6-PD-Mangel. Selten wird die Diagnose eines G-6-PD-Mangels erst wie bei unserem Patienten im Rahmen der Diabetesmanifestation gestellt.
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PD-18
Ergebnisse der Subgruppe Europa: Krankheitsmanagement und Ergebnisse in Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes (T1D): die weltweite TEENSStudie *M. Phillip1, L. Laffel2, C. Domenger3, V. Pilorget4, C. Candelas4, T. Danne5, C. Mazza6, B. Anderson7, R. Hanas8, S. Waldron9, R. Beck10, C. Mathieu11 1 Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petah Tikva, Israel, 2Joslin Diabetes Center, Boston, USA, 3Sanofi, Paris, Frankreich, 4Sanofi, Chilly Mazarin, Frankreich, 5Kinder- und Jugendkrankenhaus “Auf der Bult”, Hannover, Deutschland, 6Hospital de Pediatria J P Garrahan, Buenos Aires, Argentinien, 7Baylor College of Medicine, Houston, USA, 8Gothenburg University, Gothenburg, Schweden, 9Hosted by West Midlands Stategic Clinial Network, Birmingham, Vereinigtes Königreich, 10Jaeb Center for Health Research, Tampa, USA, 11University Hospitals, Leuven, Belgien Fragestellung. TEENS ist die aktuell weltweit größte Beobachtungsstudie an 5960 jungen Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1D), deren Ziel es ist, Ansatzpunkte zur Optimierung der glykämischen Kontrolle zu ermitteln. Hier werden die Ergebnisse aus der europäischen Subgruppe (49,4% der Studienpopulation) berichtet. Methoden. 111 der 219 Studienzentren waren in Europa. Es wurden Daten aus Patienteninterviews, medizinischen Berichten und Elternoder Patientenbefragungen gesammelt. In drei Altersgruppen wurden die Patienten unterteilt: Kinder (8–12 Jahre), Jugendliche (13–18 Jahre) und junge Erwachsene (19–25 Jahre). Für die HbA1c-Zielwerte wurde <7,5% für Patienten ≤18 Jahre und <7,0% für Erwachsene festgelegt. Es wurden Fragenbögen ausgefüllt, von Jugendlichen und Erwachsene der PAID (Problem Areas In Diabetes) und Eltern von Kindern/ Jugendlichen den PAID-PR (PAID parent-revised). Ergebnisse. Der mittlere HbA1c-Wert betrug 8,1±1,6%, wobei 35% aller Patienten ihren Zielwert erreichten (Kinder 39%, Jugendliche 36%, Erwachsene 23%). Die mediane Zeit seit Diagnosestellung betrug 6,5 Jahre. Patienten mit Erreichen des HbA1c-Zielwerts verwendeten häufiger eine Insulinpumpe, erfassten häufiger die Kohlenhydrate, überprüften intensiver ihre Blutzuckerwerte und hatten häufiger Glucagon verfügbar als Patienten, die ihre HbA1c-Werte nicht erreichten. Bei Jugendlichen lag der PAID-Mittelwert bei 23,6±18,0 und bei Erwachsenen bei 26,1±18,1. Für Kinder ergab sich ein PAID-PR von 47,6±20,2 und für Jugendliche von 47,1±20,5. Schlussfolgerung. Die HbA1c-Werte erwiesen sich als suboptimal, nur rund ein Drittel der Patienten erreichte ihre Zielwerte. Ein tendenziell intensiveres Krankheitsmanagement konnte bei Patienten mit erreichtem HbA1c-Ziel ermittelt werden. Eltern berichteten über eine signifikant höhere Belastung durch die Therapie im Vergleich zu Jugendlichen. Hier bieten sich Ansatzpunkte zur Optimierung der Behandlungsergebnisse und Reduktion der Belastung.
PD-19
Hohe Frequenz des Hochrisiko-HLA-Genotyps DR4DQB1*0302, HLA-DR3-DQB1*0201 bei früh manifestem Typ-1Diabetes *C. Reinauer1, J. Rosenbauer2, C. Bächle2, K. Förtsch1, J. Enczmann3, B. Karges4, R. Holl5, T. Meissner1 1 Universitätsklinikum Düsseldorf, Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie, Düsseldorf, Deutschland, 2Deutsches Diabetes-Zentrum, Institut für Biometrie und Epidemiologie, Leibniz-Zentrum für Diabetesforschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland, 3Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Transplantationsdiagnostik und Zelltherapeutika (ITZ), Düsseldorf, Deutschland, 4 Universitätsklinikum Aachen, Sektion Endokrinologie und Diabetologie, Aachen, Deutschland, 5Universität Ulm, Institut für Epidemiologie und Medizinische Biometrie, ZIBMT, Ulm, Deutschland Einleitung. Bestimmte DRB1- und DQB1-HLA-Genotypen sind mit einem erhöhten Risiko für Typ-1-Diabetes und einem früheren Manifestationsalter assoziiert. Ziel der vorliegenden Studie war die Verteilung der HLA-Genotypen beim sehr früh manifesten Typ-1-Diabetes im Vorschulalter zu analysieren. Methoden. Untersucht wurden 241 Proben aus der pädiatrischen Biobank Diabetes von Probanden mit vor dem 60. Lebensmonat manifestem Typ-1-Diabetes (54% männlich). Das mittlere Manifestationsalter lag bei 2,7 Jahren. Mit aus EDTA-Blut extrahierter DNA wurde eine Genotypisierung der HLA-DQB1 und DRB1-Loci durchgeführt (multiplex PCR). Bei Patienten unter einem Jahr wurde ein neonataler Diabetes als Folge einer Mutation im KCNJ11-, ABCC8- oder Insulin-Gen ausgeschlossen. Die Frequenz suszeptibler und protektiver Allele wurde analysiert und mit bekannten Kohorten (Awa, Boehm et al., Pediatr Diabetes, 2013) verglichen. Ergebnisse. Bei insgesamt 84,6% der Probanden zeigte sich ein als suszeptibel vorbeschriebener Genotyp, bei 10,4% eine Kombination aus suszeptiblen und protektiven Allelen, bei 3,7% ein neutraler Genotyp und bei 1,2% der Probanden ein protektiver Genotyp. Der mit dem höchsten Risiko assoziierte heterozygote Genotyp HLA-DR4DQB1*0302, HLA-DR3-DQB1*0201 war bei 38,5% der Patienten nachweisbar. Hingegen konnte kein dominant protektiver Genotyp in der Gruppe nachgewiesen werden. Im Vergleich mit vorbeschriebenen pädiatrischen Diabetes-Kohorten aus Deutschland liegt in dieser Kohorte mit früher Manifestation die Häufigkeit der Risikotypen DR3/4 höher als bei Vergleichsgruppen mit Typ-1-Diabetes und späterer Manifestation, Typ-2-Diabetes oder einer gesunden Vergleichskohorte. Schlussfolgerung. Insbesondere bei Manifestation des Typ-1-Diabetes im Vorschulalter spielt die genetische Prädisposition durch HLA-Allele eine entscheidende Rolle. Diese Arbeit wurde gefördert durch das Kompetenznetz Diabetes und das Deutsche Zentrum Diabetesforschung (DZD).
PD-20 A hungry newborn: a case of neonatal hypoglycaemic encephalo pathy *A. Stasinaki1, I. Hoigné2, P. Waibel3, D. L‘Allemand1 1 Ostschweizer Kinderspital, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, St. Gallen, Switzerland, 2Ostschweizer Kinderspital, Intensivmedizin und Neonatologie, St. Gallen, Switzerland, 3Ostschweizer Kinderspital, Pädiatrische Radiologie, St. Gallen, Switzerland Introduction. Hypoglycaemia is common during metabolic transition to extrauterine life. Nevertheless in a minority of cases, neonatal hypoglyceamia can lead to severe encephalopathy. According to the guidelines of Swiss Society of Neonatology (SSN; [1]), newborns with a birth weight <2500 g or <3rd percentile are at high risk for hypoglycaemia. In Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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Abstracts our case, the newborn had a birthweight on the 3rd percentile but because he weighted >2500 g (2620 g) he was erroneously defined as “low risk” patient. Case report. The male patient was born in a peripheral hospital at term to a nondiabetic secundigravida. The mother noticed her child was feeding poor from the first day of life despite extreme hunger. Although small for gestational age (SGA) the infant did not receive complementary feeding nor was the blood glucose monitored. At three days of age he started having seizures with minimum blood glucose of 1 mmol/L, not responding to enteral feeding. After four hours of persistent hypoglycaemia, our NICU was involved and following immediate intravenous glucose infusion, blood glucose normalized quickly. The seizures continued for eight hours upon admission despite antiepileptic medication. A brain-MRI at four days of age disclosed a cytotoxic edema (image A) and loss of corticomedullary differentiation (image B) in the parietal and occipital lobes, consistent with neonatal hypoglycaemic encephalopathy with cortical necrosis. Results. Extended ������������������������������������������������������������ investigations revealed no evidence of endocrinopathy or inborn error of metabolism. In the 6-month follow up the patient showed catch-up growth without signs of hypoglycaemia or seizures. The neurological exam revealed a developmental coordination disorder with hypertonia of the extremities. Conclusions. Every newborn with a blood glucose <1.5 mmol/L should be treated immediately with intravenous glucose infusion. Every hypoglycaemia <2.5 mmol/L without apparent reason should be further investigated, using serum and urine drawn while the patient is hypoglycaemic (Critical Sampling; [2]). The correct application of the 2007 guidelines of SSN is essential for the prevention and/or therapy of hypoglycaemia in newborns. A revision of the Swiss guidelines recognizing SGA (birth weight <10th percentile) as a risk factor for hypoglycaemia could be considered [3]. 1. Berger TM et al (2007) Betreuung von Neugeborenen ≥34 0/7 SSW mit erhöhtem Hypoglykämierisiko oder Hypoglykämie im Gebärsaal und in der Wochenbettstation. SSN, Paediatrica 15:18:5 2. Nuoffer JM, Mullis PE (2005) Hypoglykämien-Diagnostik und Therapie im Notfall. Therapeutische Umschau, Band 62 3. Adamkin DH et al (2011) Postnatal glucose homeostasis in late-preterm and term infants. Pediatrics 127
PD-21 Diabetes bei β-Thalassämie und anderen Hämoglobinopathien – eine Analyse aus der DPV-Datenbank
ten Verlaufsdokumentation)-Register ist eine umfassende Charakterisierung dieser Patientengruppe möglich. Material und Methoden. Innerhalb des DPV-Registers wurden DiabetesPatienten <30 Jahren aus Deutschland/ Österreich mit β-Thalassämia major oder anderen Hämoglobinopathien mit Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1D) und Typ-2-Diabetes (T2D) verglichen. Mit Hilfe der Software SAS 9.4 wurden demographische Parameter, Therapie, Qualität der Stoffwechsellage und die Korrelation von HbA1c und Fruktosamin analysiert. Grundlage dieser Analyse war der DPV-Datensatz von Juni 2015. Ergebnisse. Insgesamt sind 94 Patienten mit Hämoglobinopathien (17 β-Thalassämia major, 12 Sichelzellerkrankung, 65 Thalassämia minor/ andere Thalassämie-Formen) im DPV-Register erfasst, entsprechend 0,13% aller registrierten Patienten mit Diabetes <30 Jahren. 82,4% der Patienten mit Thalassämia major (n=14), 100% der Sichelzell-Patienten (n=12) und >90% der Patienten mit Thalassämia minor/anderen Thalassämie-Formen (n=60) werden mit Insulin behandelt. Beim Großteil der Patienten mit β����������������������������������������������� ������������������������������������������������ -Thalassämia major sind Hinweise auf eine Hämosiderose dokumentiert. Das Auftreten von schweren Hypoglykämien ist bei Diabetes-Patienten mit β-Thalassämia major im Vergleich zu den anderen Gruppen am höchsten (p<0,00001). Patienten mit Diabetes bei Hämoglobinopathien und Patienten mit T1D/T2D unterscheiden sich signifikant hinsichtlich Alter, Alter bei Diabetesbeginn, Diabetesdauer, Blutdruck, Lipidstoffwechselparametern, HbA1c und Fruktosamin (p<0,00001). Fruktosamin und HbA1c korrelieren bei der gesamten untersuchten Patientengruppe (r=0,33; p<0,0001). In den jeweiligen Untergruppen finden sich folgende Korrelationen: Patienten mit T1D und T2D (r=0,32 bzw. 0,36, für beide p<0,0001), Patienten mit β-Thalassämia major (r=0,40; p=0,60), Sichelzellerkrankung (r=0,61; p=0;14), und Patienten mit Thalassämia minor/anderen Thalassämien (r=0,31; p=0,12). Diskussion. Patienten mit Hämoglobinopathien <30 Jahren machen 0,13% der DPV Kohorte aus und werden überwiegend mit Insulin behandelt. Bei den Patienten mit β-Thalassämia major ist der Diabetes mit hoher Wahrscheinlichkeit durch eine Hämosiderose bedingt. Ursache der hohen Rate an Hypoglykämien bei Patienten mit β-Thalassämia major könnte eine fehlende Gegenregulation sein.
PD-22 Erfolgreiche Behandlung eines Säuglings mit diazoxid- und octreotidresistentem kongenitalem Hyperinsulinismus mit dem DepotSomatostatin-Analogon Lanreotid
*S. Wenzel1, C. Beckmann1, E. Hammer1 *K. Warncke1, K. Konrad2,3, E. Kohne4, E. Hammer5, U. Ohlenschläger6, 1 Kath. Kinderkrankenhaus Wilhelmstift, Hamburg, Deutschland S. Herrlinger7, A. Jäger8, R.W. Holl9 1 Kinderklinik München Schwabing, München, Deutschland, 2Klinik für KinFragestellung. Der kongenitale Hyperinsulinismus ist oft konservativ der-und Jugendmedizin, Elisabeth Krankenhaus Essen, Essen, Deutschland, medikamentös nicht ausreichend behandelbar. Die subtotale Pank3 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätskinderklinik Köln, Köln, reatektomie stellt dann die Ultima ratio dar. Sie birgt jedoch ein hohes Deutschland, 4Klinik für Kinder-und Jugendmedizin, UniversitätskinderkliKomplikationsrisiko, insbesondere die Entwicklung einer endokrinen nik Ulm, Ulm, Deutschland, 5Kinderklinik Wilhelmstift, Hamburg, Deutschund exokrinen Pankreasinsuffizienz. Gibt es weitere medikamentöse Therapieansätze, wenn gegen die etablierten Medikamente eine Resisland, 6Klinik für Kinder- und Jugendmedizin (KKJM) am Universitätsklitenz besteht? nikum Frankfurt Goethe-Universität, Frankfurt, Deutschland, 7Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum Bremen Nord, Bremen, Deutschland, Methoden. Bei unserem Patienten besteht eine autosomal-rezessive 8 Kaiser-Franz Josef Spital mit Gottfried von Preyerschem Kinderspital Wien, Form des kongenitalen Hyperinsulinismus mit compound herterozygoter Mutation im ABCC8-Gen. Initial gelang eine Stabilisierung der Wien, Österreich, 9Universität Ulm, Institut für Epidemiologie und med. Blutzuckerwerte unter Therapie mit Glucose-Dauertropfinfusion, GluBiometrie, ZIBMT, Ulm; Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), cagon und Somatostatin i.v. Es bestand eine Diazoxidresistenz. Auch Ulm, Deutschland subkutane Gaben von Octreotid erst in Einzelinjektionen, dann als Fragestellung. Diabetes mellitus ist eine häufige Endokrinopathie bei kontinuierliche Zufuhr über eine Insulinpumpe bis zu einer Dosis von Patienten mit β������������������������������������������������������ ������������������������������������������������������� -Thalassämia major, tritt aber auch bei anderen Hämog- 150 µg/kg/Tag unter Dauersondierung über Nahrungspumpe führten lobinopathien auf. Insgesamt ist “Diabetes bei Hämoglobinopathien” zu keiner stabilen BZ-Einstellung. Daher Abwägung der Möglichkeiten im Vergleich zu anderen Diabetesformen aber ein sehr selten vorkom- weiterer konservativer Therapieoptionen gegenüber einer Pankreasmendes Krankheitsbild. Da der HbA1c-Wert bei diesen Patienten von Teilresektion. Aufgrund von Einzelfallbeschreibungen einer erfolgreigeringer Aussagekraft ist, wird in der Regel Fruktosamin als Verlaufs- chen Therapie mit dem synthetischen Depot-Somatostatin-Analogon parameter eingesetzt. Mit dem longitudinalen DPV-(Diabetes Patien- Lanreotid fiel die Entscheidung für einen Therapieversuch im „off-label
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use“ mit diesem Präparat. Lanreotid ist zugelassen für die Behandlung der Akromegalie im Erwachsenenalter. Ergebnisse. Im Alter von 2 Monaten erfolgte die erste Lanreotid-Depot-Injektion tief s.c. in einer Dosis von 60 mg. Hierunter konnte die intravenöse Glukosezufuhr im Verlauf beendet werden. Unter weiterer Dauersondierung über Duodenalsonde gelang eine Stabilisierung der Blutzuckerwerte. Diese werden mit Hilfe eines CGMS überwacht. Es erfolgen weiterhin Lanreotid-Injektionen in monatlichen Abständen. Im Alter von 3 Monaten war die Entlassung möglich. Die kontinuierliche Nahrungssondierung mittels Nahrungspumpe konnte am Ende des 4. Lebensmonats beendet werden. Inzwischen ist der Junge 11 Monate alt, toleriert Nahrungspausen von bis zu 4 Stunden und zeigt eine bisher eine erfreuliche, altersentsprechende Entwicklung. Therapie-Nebenwirkungen, insbesondere ein vermindertes Längenwachstum sind bislang nicht aufgetreten. Schlussfolgerung. Bei unserem Patienten ermöglichen die LanreotidDepot-Injektionen bereits längerfristig eine stabile BZ-Einstellung im häuslichen Umfeld, ohne dass Nebenwirkungen aufgetreten sind. Dies wurde in der Literatur bereits für einzelne weitere Patienten beschrieben. Möglicherweise stellt das Depot-Somatostatin-Analogon Lanreotid eine neue Option in der konservativen Therapie des kongenitalen Hyperinsulinismus dar und kann dazu beitragen, die Anzahl der notwendigen Pankreasresektionen zu verringern.
PD-23
Neue Missense-Mutation im GCK-Gen als molekulare Ursache eines Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY 2) A. Fürst-Burger1, C. Stelzer2, *G. Wildhardt2, A.J. Driesel2,3, D. Steinberger2,4 1 Praxis für Innere Medizin und Kinderheilkunde Broitzem, Braunschweig, Deutschland, 2bio.logis Zentrum für Humangenetik, Frankfurt am Main, Deutschland, 3Johann Wolfgang Goethe-Universität, Institut für Molekulare Biowissenschaften, Frankfurt am Main, Deutschland, 4Justus-Liebig Universität, Institut für Humangenetik, Gießen, Deutschland Hintergrund. Als Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) wird eine Gruppe erblicher Formen des Diabetes mellitus beschrieben, die durch Mutationen in derzeit 13 bekannten Genen bedingt sind. Ein als MODY 2 bezeichneter Typ ist durch Mutationen im GCK-Gen verursacht. Bei Patienten mit MODY 2 wird meist zufällig im Rahmen von orientierenden Kontrolluntersuchungen eine Hyperglykämie detektiert, ohne dass zuvor klinische Zeichen und Symptome eines Diabetes imponierten. Fallbericht. Wir stellen Familienanamnese sowie klinische und molekulargenetische Befunde eines 16-jährigen Patienten vor. Im Alter von 14 Jahren wurden erhöhte Blutzuckerwerte (135 mg/dl) und ein HbA1c von 7,5% nachgewiesen. Ergebnisse. Die molekulargenetische Analyse des GCK-Gens zeigte im Exon 4 einen Nukleotidaustausch (c.368C>T) in einer Genkopie (heterozygoter Status). Dieser führt zu einem Aminosäureaustausch an Position 123 des GCK-Proteins (p.Phe123Ser). Die Mutation wurde bisher nicht beschrieben. Der Austausch des Phenylalanins zu einem Leucin (p.Phe123Leu) durch eine andere Punktmutation ist bereits für Betroffene mit MODY 2 als genetische Ursache für das klinische Bild publiziert. Bei dem Phenylalanin an Position 123 des Proteins handelt es sich um eine über mehrere Speziesgrenzen hinweg hoch konservierte Aminosäure für einen Genbereich, der für eine N-terminale Hexokinasedomäne kodiert. Für die ebenfalls von einem Diabetes mellitus betroffene Mutter des Patienten wurde die gleiche Veränderung im GCK-Gen wie bei ihrem Sohn nachgewiesen. Schlussfolgerung. Die Befunde und assoziierte Faktenlage implizieren, dass die bei dem untersuchten Indexpatienten nachgewiesene und bisher nicht beschriebene Aminosäuresubstitution die molekulare Ursache der Diabetes-Erkrankungen vom Typ MODY 2 in der untersuchten Familie ist.
Poster Endokrinologie PE-01
Endokrinopathien bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen mit zystischer Fibrose N. Unger1, *C. Kiewert2, A. Simon1, H. Lahner1, U. Mellies3, F. Stehling3, S. Sutharsan4, U. Sommerwerck4, H. Teschler4, C. Grasemann2, B.P. Hauffa2, D. Führer-Sakel1 1 Universitätsklinik Essen, Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen, Essen, Deutschland, 2Universitätskinderklinik Essen, Päd. Endokrinologie und Diabetologie, Essen, Deutschland, 3Universitätsklinik Essen, Päd. Pneumologie und Schlafmedizin, Essen, Deutschland, 4Ruhrlandklinik, Klinik für Pneumologie, Essen, Deutschland Einleitung. Aufgrund verbesserter Therapieoptionen ist die Lebenserwartung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) deutlich gestiegen. Hierdurch werden endokrine Komorbiditäten zunehmend relevant. In dieser Studie wurde im Rahmen der Transition die Prävalenz von Endokrinopathien bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen mit CF, mit und ohne CF-assoziiertem Diabetes (CFRD) untersucht. Patienten und Evaluation. 87 Patienten mit CF (56 weibl., 31 männl.) wurden in die Studie eingeschlossen, davon 45 Patienten mit CFRD und 42 ohne CFRD (nCFRD). Das mittlere Alter lag bei 29,9 Jahren (17,9–54,0 Jahre) bei den CFRD-Patienten und 25,8 Jahren (17,4–48,3 Jahre) bei den nCFRD-Patienten. Bei einem Teil der Patienten (28 Pat. zur Knochendichtemessung, 41 Pat. zur Labordiagnostik) erfolgte eine Verlaufskontrolle 1,1 Jahre (0,6–2,1 Jahre) nach dem initialen endokrinologischen Screening. Neben der Hormonanalytik erfolgte die Bestimmung der Knochendichte mittels DXA-Methode. Ergebnisse. Der HbA1c lag bei 6,80% (5,2–11%) bei den CFRD- und 5,80% (5,2–6,4%) bei den nCFRD-Patienten (p<0,0001). Die Knochendichtemessung ergab T-Werte (L1–L4) von −1,6 (−4,5 bis 1,1) bei den CFRD- und −1,3 (−2,7 bis 1,8) bei den nCFRD-Patienten (n.s.). Die ZWerte lagen bei −1,0 (−3,8 bis 1,5) in der CFRD- und −1,1 (−3,2 bis 2,4) in der nCFRD-Gruppe (n.s.). In der Patientenkohorte mit verfügbaren Verlaufsdaten zeigten sich bezüglich der HbA1c-Werte sowohl bei den Patienten mit CFRD (6,7% initial und im Verlauf) als auch bei den nCFRD-Patienten (5,8% initial vs. 5,9% nach einem Jahr) keine signifikanten Veränderungen. Der T-Wert von −0,9 beim Erstscreening blieb in der CFRD-Gruppe stabil (−0,8 nach einem Jahr, n.s.). In der nCFRDGruppe lagen die T-Werte bei −1,7 bzw. −1,75 (n.s.). Der 25-OH-Vit. DSpiegel lag bei 20,2 ng/ml (4,2–46 ng/ml) bei allen Patienten unter Vit.D-Substitution. Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus, assoziiert mit einem schweren Vit.-D.-Mangel, ließ sich bei 10,3% der Patienten nachweisen. Ein Testosteronmangel oder eine ovarielle Insuffizienz wurden nicht festgestellt, wobei die Beurteilung der Ovarialfunktion durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva eingeschränkt war. Der IGF1 SDS lag bei −0,95 (−3,8 bis 0,84). Erhöhte TPO-Antikörper fanden sich bei 28,6% der Patienten. Schlussfolgerung. Endokrinopathien, insbesondere eine Knochendichteminderung und CFRD sind häufige Komorbiditäten bei Patienten mit CF. Daher ist eine endokrinologische Mitbetreuung sinnvoll, um die Morbidität zu senken und die Prognose von Patienten mit CF zu verbessern.
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Abstracts PE-02 Welchen Effekt hat mütterliches Übergewicht auf die Plazenta und das ungeborene Kind? *S. Appel1, R. Janoschek1, M. Handwerk1, M. Wohlfarth1, E. HucklenbruchRother 1, J. Dötsch1 1 Uniklinik Köln, Kinderklinik, Köln, Deutschland
gestellt wurde. Eine dritte (Kontroll-)Gruppe (CO) erhielt vor, während und nach der Schwangerschaft ausschließlich ausgewogene Mischkost. Ergebnisse. Nach Ende der Stillzeit wiesen die Nachkommen der HF-Gruppe deutliche Unterschiede hinsichtlich Körpergewicht, Körperfettanteil und metabolischen Parametern im Vergleich zur Kontrollgruppe auf, diese waren in den Nachkommen der NI-Gruppe weitgehend normalisiert. Weiterführende Analysen von Fettgewebe und Hypothalamus ergaben zusätzlich signifikante Veränderungen in der Gen- und Proteinexpression verschiedener, stoffwechselrelevanter Signalwege. Schlussfolgerung. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die kurzfristige Verbesserung der mütterlichen Ernährung einen direkten Einfluss auf die Programmierung kindlicher Stoffwechselprozesse hat. Weitere Analysen und Langzeituntersuchungen werden klären, ob eine Nahrungsintervention mit Beginn der Schwangerschaft einen effektiven Ansatz zur Prävention kindlichen Übergewichts und den daraus resultierenden Folgeerkrankungen darstellt.
Hintergrund. Seit Jahren steigen die Zahl übergewichtiger Frauen im gebärfähigen Alter und somit auch die Zahl übergewichtiger Schwangerer stetig an. Dies stellt eine große Herausforderung für das Gesundheitssystem dar, da maternales Übergewicht die Entwicklung des Kindes im Mutterleib maßgeblich beeinflussen und somit langfristige negative Folgen im Leben des Kindes verursachen kann. Es besteht darüber hinaus seit langem der Verdacht eines kausalen Zusammenhangs zwischen einem erhöhten Risiko für eine gestörte Entwicklung der Plazenta, dem Schlüsselorgan bei der intrauterinen Versorgung des ungeborenen Kindes, und mütterlichem Übergewicht. Methoden. In dieser Studie wurde daher im Mausmodell untersucht, welchen Einfluss eine durch fettreiche, hochkalorische Diät ausgelöste Adipositas der Mutter auf die Plazenta hat. Im letzten Drittel der PE-04 Schwangerschaft (Gestationstag g19) erfolgte für die Analysen die Ent- IGF-1 und Leptin im Nabelschnurblut können zur Unterscheidung von makrosomen Neugeborenen beitragen: einfache Makrosomie nahme der Plazenten und auch der Feten. Ergebnisse. Es zeigte sich, dass sowohl die Plazenten wie auch die Feten vs. Makrosomie bei unerkanntem Gestationsdiabetes von adipösen Müttern signifikant leichter sind im Vergleich zu normal*A. Krause1, J. Trost1, M. Thill1, K.O. Schwab1, R. Hentschel1 gewichtigen Müttern. Im Detail finden sich in den Plazenten der über- 1 gewichtigen Mäusemütter auf Proteinebene erniedrigte Endothelzell- Universitätsklinikum Freiburg, Zentrum für Kinder-und Jugendheilkunde, marker sowie erniedrigte Marker von interzellulären Haftstrukturen Freiburg, Deutschland („adherens junctions“). In der Immunhistochemie wird deutlich, dass Hintergrund. Die Anzahl von Neugeborenen mit einem Geburtsgewicht diese Veränderungen besonders im Labyrinth der murinen Plazenta >90. Perzentile steigt dramatisch. Ursächlich kann ein unerkannter lokalisiert sind, also im dem Bereich, der dem villösen Anteil der hu- Gestationsdiabetes der Mutter sein. Die konsequente Umsetzung der manen Plazenta entspricht und in dem der Stoffaustausch zwischen neuen AWMF-Leitlinie zur Früherkennung eines Gestationsdiabetes mütterlichen und kindlichem Blut stattfindet. sollte dieser Entwicklung entgegenwirken. Doch welches makrosome Schlussfolgerung. Wir vermuten daher, dass maternales Übergewicht Neugeborene war tatsächlich einem mütterlichen Gestationsdiabetes den Plazentationsprozess stört und somit eine plazentare Dysfunktion ausgesetzt – mit einem höheren Risiko für kurz- und langfristige Kominduziert, die sich negativ auf die Versorgung des Feten und damit auf plikationen – und welches Neugeborene ist „einfach“ nur makrosom? dessen Wachstum auswirkt. Welche Faktoren genau die plazentare Studiendesign. Prospektive Studie über 5 Monate im Zeitraum vom Dysfunktion bei übergewichtigen Müttern auslösen, ist Gegenstand März 2012 bis August 2012. Studieneinschluss von 127 Frauen: 63 Mütter aktueller Forschung. mit nachgewiesenen Gestationsdiabetes, 17 Mütter von einem makrosomen Neugeborenen aber mit unauffälligem OGT-Test, Kontrollgruppe (n=47). Im Nabelschnurblut wurden IGF-1, Insulin, Leptin, Retinol bindendes Protein 4 (RBP4) sowie Fructosamin postpartal bestimmt. PE-03 Zudem wurden von allen Müttern und Kindern demographische und Ansätze zur Prävention des metabolischen Syndroms in den Nachanthroprometrische Daten erfasst. kommen übergewichtiger Mütter – Auswirkungen einer ErnähErgebnisse. In der Makrosomie-Gruppe lagen im Nabelschnurblut rungsumstellung während Schwangerschaft und Stillzeit IGF-1 (p<0,05) und Leptin (p<0,001) signifikant höher als in der Ges*R. Janoschek1, I. Bae-Gartz1, C. Vohlen1, M. Handwerk1, J. Dötsch1, E. Hutationsdiabetes-Gruppe und der Kontrollgruppe. Keine Signifikanzen cklenbruch-Rother1 waren für Insulin, RBP4 und Fructosamin festzustellen. Für alle 5 Na1 belschnurparameter ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in Uniklinik Köln, Kinder und Poliklinik, Köln, Deutschland der Gestationsdiabetes-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Hintergrund. Die Zahl der übergewichtigen Kinder und Jugendlichen Schlussfolgerung. Leptin und IGF-1 im Nabelschnurblut können zur hat in den letzten Jahrzehnten weltweit dramatisch zugenommen. Ein Unterscheidung einer „einfachen“ Makrosomie vs. Makrosomie bei bedeutender Risikofaktor für kindliches Übergewicht ist mütterliches durchgemachtem Gestationsdiabetes beitragen. Die fehlenden UnterÜbergewicht. Der maternale Stoffwechsel bzw. das intrauterine Milieu schiede zwischen der Gestationsdiabetes-Gruppe und Kontrollgruppe beeinflussen die Programmierung kindlicher Stoffwechselprozesse. könnte Ausdruck der guten Therapieeinstellung mit Insulin bzw. reiner Die molekularen Mechanismen dieses Effektes sind bislang jedoch Diät in der Schwangerschaft sein. nicht ausreichend geklärt, und wirksame Maßnahmen zur Prävention fehlen. Methoden. In unserer Studie wollten wir die Auswirkung einer kontrollierten Ernährungsumstellung während Schwangerschaft und Stillzeit in übergewichtigen Mäusemüttern erforschen. Dazu wurden weibliche C57BL/6N Mäuse ab einem Alter von 3 Wochen mit fettreicher Nahrung (HFD) gefüttert, bis sie übergewichtig waren. Nach der Verpaarung wurden die Muttertiere in zwei Gruppen aufgeteilt. Die erste Gruppe (HF) erhielt während der Schwangerschaft und Stillzeit fortlaufend fettreiche Kost, während bei der zweiten Gruppe (NI) mit Beginn der Schwangerschaft die Ernährung auf eine ausgewogene Mischkost um-
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Langfristige Prägung von somatischem Wachstum, Sozialverhalten und Endocannabinoid-Stoffwechsel durch frühe Ernährungsmodifikation im Cross-fostering-Mausmodell *F. Schreiner , M. Ackermann , M. Michalik , E. Rother , A. Bilkei-Gorzo I. Racz3, J. Dötsch2, A. Zimmer3, J. Woelfle1 1 Universitätskinderklinik Bonn, Pädiatrische Endokrinologie, Bonn, Deutschland, 2Universitätskinderklinik Köln, Pädiatrische Endokrinologie, Köln, Deutschland, 3Universitätsklinikum Bonn, Molekulare Psychiatrie, Bonn, Deutschland 1
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PE-06 3 Kinder mit Chromosome 14 imprinting disorder (Temple-Syndrom) *C. Schröder1, U. Kordaß2, G. Gillessen-Kaesbach3, T. Eggermann4 1 Kinderklinik Greifswald, Neuropädiatrie, Greifswald, Deutschland, 2 Humangenetik MVZ, Rostock, Deutschland, 3Institut für Humangenetik, Lübeck, Deutschland, 4Institut für Humangenetik, Aachen, Deutschland Einleitung. Niedriges Geburtsgewicht, muskuläre Hypotonie, frühe Pubertät und reduzierte Endgröße sind die klinischen Hauptmerkmale des 1991 erstmals beschriebenen Temple-Syndroms. Fall 1. 14-jähriges Mädchen mit UPD (14) mat. Geburt und Säuglingsalter: SG) A (2000 g, 43 cm), Trinkschwäche, Gedeihstörung. Verlauf: Pubertas praecox (Thelarche mit 6, Pubarche mit 7, Menarche mit 9 Jahren). Aktuell: Kleinwuchs (Endgröße 149,5 cm), Adipositas (BMI 27,74 kg/m2, 2,01 SDS), Hypertrichose, Hyperandrogenämie (DHEA-S erhöht), gute Schulleistungen (Gymnasium). Fall 2. 7-jähriger Junge mit Hypomethylierung 14q32 + UPD (7) mat. Geburt und Säuglingsalter: SGA (2410 g, 44 cm), Trinkschwäche, Gedeihstörung. Verlauf: Verbesserung der sprachlichen und motorischen Entwicklung, Wachstumshormontherapie ab 4. Geburtstag. Aktuell: Größe −1,41 SDS, BMI 0,44 SDS, 2. Klasse Grundschule. Fall 3. 1-jähriger Junge mit Hypomethylierung 14q32. Geburt und Säuglingsalter: AGA (3175 g, 50 cm), Hypothermie, ausgeprägte generalisierte muskuläre Hypotonie, Trinkschwäche. Aktuell: Kleinwuchs (−1,97 SDS), Dystrophie (BMI −������������������������������������������ ������������������������������������������� 2,84 SDS), Entwicklungsretardierung, Fortschritte unter Physiotherapie. Schlussfolgerung. Das Temple-Syndrom gehört zu den Differentialdiagnosen von Wachstums- und Gedeihstörungen sowie Muskelhypotonie im Neugeborenen- und Säuglingsalter. Weist die Anamnese diese Kriterien auf, muss auch bei Kindern mit früher Pubertät/Adipositas an das Temple-Syndrom gedacht werden und gegebenenfalls genetische Diagnostik veranlasst werden.
Hintergrund. Epidemiologische Studien belegen eine langfristige Interaktion zwischen Mangelernährung während früher Entwicklungsphasen und der Entstehung von metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen im Erwachsenenalter. Tierexperimentelle Arbeiten legen nahe, dass auch neuropsychologische Merkmale beeinflussbar sind durch Modifikation frühkindlicher Ernährung. Dem Endocannabinoid-System (EC-S), für das ein Einfluss auf Stellgrößen des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels, aber auch eine Beteiligung an der zentralen Regulation von Appetit und Verhalten beschrieben ist, könnte eine Schlüsselrolle innerhalb des „early developmental programming“ zukommen. Methoden. Mittels Neuverteilung der Jungtiere am ersten Lebenstag in Wurfgrößen zu je 3 (Über-), 6 (Kontrolle) oder 10 (Unterernährung) Tieren pro Muttertier erfolgte eine Modifikation der Nahrungszufuhr bis Tag 20. Nach Abstillen und erneutem Umsetzen erhielten alle Tiere anschließend Futter ad libitum. Expressionsanalysen (Leber, Fettgewebe, Ncl. arcuatus) erfolgten im Alter von 50 Tagen. Um Tag 45 wurden zudem Sozialverhalten und motorische Aktivität mittels standardisierter Tests untersucht. Ergebnisse. Neben bis über das Alter von 100 Tagen hinaus persistierenden Unterschieden bei Gewichts- und Längenentwicklung, Fettgewebsmasse (3>6>10; alle p<0,01) sowie Markern des WH-abhängigen somatischen Wachstums (hepatische IGF-I-Expression 3>6>10, p<0,01) zeigten Expressionsanalysen in Leber- und weißem Fettgewebe Unterschiede auch für Schlüsselenzyme des EC-Metabolismus. So zeigten PE-07 sich Tendenzen zu erhöhter Expression der EC-synthetisierenden En- A 19-year-old adolescent with short stature and scrotal zyme im Fett in vormals überernährten Tieren (3>6>10; DAGLa p=0,02; tumour NAPE-PLD p=0,06). Gleichsinnige Unterschiede (3>6>10) fanden sich für die am EC-Abbau beteiligten Enzyme FAAH (p=0,01, Leber) und *K. Heldt1, D. L‘Allemand-Jander1, P. Waibel1 MGL (p=0,03, Fett bzw. p<0,01, Leber). Im hypothalamischen Ncl. ar- 1Ostschweizer Kinderspital St. Gallen, Pädiatrische Endokrinologie/Diabecuatus zeigen vormals unterernährte Tiere eine tendenziell höhere Ex- tologie, St. Gallen, Switzerland pression von EC-Rezeptor-Transkripten als überernährte Tiere (CB1R p=0,04; CB2R p=0,08). Verhaltenstests ergaben Hinweise auf Unter- Introduction. Primordial short stature can have many different causes. schiede im Sozialverhalten. So zeigten sich vormals unterernährte In addition to maternal factors (e.g. placental insufficiency), genetic or Tiere am kontaktfreudigsten (Besuchsdauer und -frequenz zu fremder skeletal disorders may be found in the child. It is important to identify Maus, p<0,01). Die lokomotorische Aktivität war hierbei vergleichbar the underlying aetiology in time, since not only the risk of diabetes is increased, but also the prevalence of insufficient gonadal function and zwischen den Ernährungsgruppen. malignancy, e.g. in mixed gonadal dysgenesis (MGD). Schlussfolgerung. Unsere Daten deuten auf eine Plastizität des EC-S, mit Einfluss von früher Über- und Unternährung bereits innerhalb der Case report. A 19-year-old adolescent presented with primordial short natürlichen Variationsbreite. Unterschiede der hypothalamischen EC- stature (2500 g, 47 cm at birth, GA 40 weeks). History revealed urinary Sensitivität könnten die beobachteten Unterschiede im Sozialverhalten tract infections in earlier childhood and double kidneys as well as milderklären. Einer frühen Prägbarkeit des EC-S in metabolisch aktiven Ge- ly impaired intelligence. Puberty was delayed with an onset at the age of weben, wie hier in Leber und Fett gezeigt, könnte eine wichtige Rolle 16 years. Phenotype was male with well-proportioned short stature, exbei der Entstehung metabolischer Erkrankungen infolge perinataler cept for a broad chest. He presented dysmorphic signs like low-hairline, low-set ears, multiple pigmented naevi; there were no cardiovascular or Malnutrition beim Menschen zukommen. renal anomalies. The external genitals showed a normally formed penis with two intra-scrotal hypotrophic testes with a volume of 5 ml each, in the presence of nearly adult pubertal stages P5, G4-5. The palpation of the scrotum revealed an indolent scrotal tumour well separated from the testes. Endocrinological investigations identified a mixed gonadal dysgenesis with 46,XY(75%)/45,X(25%) karyotype in lymphocytes and normal testosterone production. Elevated FSH was indicative of testicular dysgenesis. Ultrasound investigation of the tumour showed a tubular structure suspected to be a hypoplastic uterus. Surgical exploration showed a circumscribed tumour histologically proved to be a ruMonatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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Abstracts dimentary uterus without evidence of malignancy. Because of sufficient mechanismus der Androgensensitivität in verschiedenen Entwickgonadal function and male phenotype the testes remained intra-scrotal lungsstadien von der Kindheit zum Erwachsenenalter hin. Biologisch and will be checked by ultrasound regularly. gesehen, könnte dieser Unterschied auf dem bestehenden WachstumsConclusions. In male and female children with primordial (or non- potential der äußeren Genitalien in Jungen als Antwort auf pubertäres familial) short stature and even discreet dysmorphic signs of Ulrich- Androgen beruhen, während die Genitalentwicklung im erwachsenen Turner’s syndrome, a karyogram should be performed in time, since Mann trotz langzeitiger Anwesenheit hoher Androgenspiegel an ein several types of gonadal neoplasms have been described in MGD. MGD festgesetztes Ende gelangt. conditions are accompanied by a wide phenotypical range and comprise the entire spectrum from normal testes or ovaries, unilateral streak gonads with contralateral testis, ovary or uterus to bilateral streak gonads. PE-09 This is the first report of an intra-scrotal uterus which is well delimited EU-Studie: dsd-LIFE from the testis in a male patient with MGD. Furthermore, there is a controversial discussion of the proceeding in male patients with MGD *B. Köhler1, W. Arlt2, C. Bouvattier 3, A. Brac de la Perriere4, C.-L. Gaye4, because of the increased risk of testicular malignancy. Though fertility H. Claahsen-van der Grinten5, P. Cohen-Kettenis6, A. Nordenstrom7, may be already impaired, we decided not to perform orchiectomy in C. Pienkowski8, A. Richter-Unruh9, J. Slowikowska-Hilczer10, F. Paris11, this patient since there were no indicators of malignancy, a well-accessi- M. Szarras-Capnik12, N. Reisch13, U. Thyen14, C. Wiesemann5 ble intra-scrotal location of the testes and an otherwise normal gonadal 1Charité, Klinik für Pädiatrie m. S. Pädiatrische Endokrinologie und Diabetofunction. Regular clinical and ultrasound examinations should detect logie, Berlin, Deutschland, 2University of Centre for Endocrinology, Diabemalignant degeneration in time. tes and Metabolism, Birmingham, Vereinigtes Königreich, 3Université ParisSud, Hôpital Bicêtre, Paris, Frankreich, 4Université Claude Bernard Lyon 1 , Hôpital Mère-Enfant, Lyon, Frankreich, 5Universitätsmedizin Göttingen, PE-08 Institut für Ethik und Geschichte der Medizin, Göttingen, Deutschland, 6VU Korrelation von Expression und transkriptioneller Aktivität des Medical Center, Neuroscience Campus, Amsterdam, Niederlande, 7KarolinsAndrogenrezeptors in kultivierten menschlichen Genitalhautfibroka, Institutet, Stockholm, Schweden, 8Le Centre Hospitalier Universitaire , blasten Toulouse, Frankreich, 9Westfälische Wilhelms-Universität, Paediatric Endo10 1 1 1 1 2 3 *N. Hornig , P. Rodens , M. Ukat , J. Demiri , A.K. Eckstein , C. Seif , C. van der crinology, Münster, Deutschland, Medical University of Lodz, Andrology, 11 Lodz, Polen, Centre Hospitalier, Universitaire, Montpellier, Frankreich, Horst4, O. Ammerpohl5, P.-M. Holterhus1 12 Children‘s Memorial Health Institute, Paediatric Endocrinology, Warsaw, 1 Klinik für allgemeine Pädiatrie, CAU, UKSH, Pädiatrische Endokrinologie Polen, 13Ludwig-Maximilians-Universität, Endokrinologie, München, 2 und Diabetologie, Kiel, Deutschland, Praxisklinik Kronshagen GmbH & Deutschland, 14Universität zu Lübeck, Pädiatrie, Lübeck, Deutschland Co.KG , Kiel, Deutschland, 3Urologie Zentrum Kiel, Kiel, Deutschland, 4Urologische Gemeinschaftspraxis Prüner Gang, Kiel, Deutschland, 5Institut für Hintergrund. dsd-LIFE ist eine umfassende klinische Studie, die meHumangenetik, CAU, UKSH, Kiel, Deutschland dizinische, chirurgische, psychosoziale und ethische Aspekte von Menschen mit den verschiedenen Diagnosen, die unter dem Begriff Hintergrund. Die Entwicklung primärer und sekundärer männlicher Störungen/Varianten der Geschlechtsentwicklung (dsd) zusammengeGeschlechtsmerkmale hängt wesentlich von der Wirkung des Androfasst sind, untersucht. Das Ziel der Studie ist die Behandlung und Vergenrezeptors (AR) ab, welcher durch seinen Liganden Dihydrotestossorgung der Betroffenen zu verbessern. Das multidisziplinäre dsd-LIFE teron (DHT) aktiviert wird. Verminderte AR-Aktivität kann dabei Konsortium besteht aus 14 europäischen Zentren und der Medizinethik. zu Untervirilisierung und Infertilität bei chromosomal männlichen Methoden. 2013 wurden das Studienprotokoll und die Online-DatenIndividuen führen. Wir haben bereits einen Funktionsassay etabliert, bank in 6 Sprachen entwickelt. Patientenselbsthilfegruppen haben bei welcher die ligandenabhängige, transkriptionelle Aktivität des AR in der Entwicklung des Studienprotokolls mitgewirkt. Die Studie wird in menschlichen Genitalhautfibroblasten misst. Unklar ist, wie stark die Deutschland, England, Frankreich, Schweden, den Niederlanden und gemessene AR Aktivität mit der AR Expression im Kindes- sowie ErPolen durchgeführt. Die Rekrutierungsphase der Studie begann im wachsenenalter korreliert. Februar 2014 und endet am 30. September 2015. Patienten >16 Jahren Ziele. Eine Korrelationsanalyse von AR-Expressions- und Aktivitätsmit den folgenden Diagnosen können an der Studie teilnehmen: Beeindaten in GF von orchidopexierten Jungen sowie fertilen erwachsenen trächtigung der Testosteronsynthese (z. B. 5-alpha-Reductase-2-ManMännern. gel, 17-beta-HSD-3 Mangel, LH-Rezeptor-Defekte), Beeinträchtigung Methoden. Kultivierte Genitalhautfibroblasten (GF) wurden aus Skroder Testosteronwirkung (komplette Androgeninsensitivität, CAIS; talhautbiopsien während einer Vasektomie bei fertilen Männern sopartielle Androgeninsensitivität, PAIS), Dysgenesie von Testes oder wie während einer Orchidopexie bei Jungen entnommen. In diesen Ovarien, gemischte Gonadendysgenesie, Karyotype 46,XY/46,XX, GF wurde die AR mRNA-Expression bestimmt und gleichzeitig die 46,XX Männer, Ovotestes, Hypospadie, Turner Syndrom, KlinefelterAR-Transkriptionsaktivität durch die DHT-abhängige Induktion des Syndrom, AGS. AR-Zielgens ApolipoproteinD (APOD) gemessen. Ein KorrelationskoErgebnisse. Bis Juni 2015 wurden durch das Konsortium 1090 Betroffeeffizient zwischen APOD Induktion (AR-Aktivität) und AR Expression ne mit den unterschiedlichen Diagnosen rekrutiert. Eine Eltern-Webwurde berechnet. site wurde entwickelt. Datenanalysen, Publikationen und die EntwickErgebnisse. Vasektomie-Patienten (fertile Männer n=29) zeigten eine lung von europäischen Empfehlungen zur Behandlung und Versorgung 3- bis 5-fache Heraufregulierung der APOD mRNA nach DHT-Zugabe. sind 2016 geplant. http://www.dsd-life.eu Die gemessene AR-Expression ist stark variabel, wodurch eine geringe Korrelation zwischen AR-Expression und AR-Aktivität entsteht (0,12). Im Gegensatz dazu wiesen orchidopexierte Jungen (n=10) einer größere Variabilität in der APOD-Induktion durch DHT auf, welche gut mit der AR-Expression korrelierte (0,84). Die AR-Expression unterschied sich allgemein nicht signifikant zwischen Jungen und Männern. Diskussion. Unsere Ergebnisse zeigen, dass während der Kindheit die AR-Aktivität stark mit der Expression der AR mRNA korreliert, wogegen dieser Zusammenhang im Erwachsenenalter verloren geht. Dies deutet auf einen grundlegenden biologischen Wechsel im Regulations-
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PE-10 46,XY-Hypogonadismus und Nephroblastom bei männlichem Säugling aufgrund einer WT1-Gen-Mutation *E. Panou1, B. Gohlke1, B. Hoppe2 1 Universitätsklinikum Bonn, Kinderklinik, Endokrinologie, Bonn, Deutschland, 2Universitätsklinikum Bonn, Kinderklinik, Nephrologie, Bonn, Deutschland
Methods. Mutation screening was performed by whole exome sequencing (WES). Associated signs of polyneuropathy were studied by electrophysiological and high resolution ultrasound examinations. Histopathological examination of the gonads was performed. Results. We identified a novel homozygous R124Q mutation in the Desert Hedgehog gene (DHH). Residue R124 is conserved among the three mammalian hedgehog ligands SHh, IHh and DHh and lies in a conserved overlapping binding region and makes contacts to hedgehog co-receptors Cell adhesion molecule, down-regulated by oncogenes (CDO) and Brother of CDO (BOC) and the hedgehog interacting protein (HHIP). The elder sister developed a seminoma while the gonads of the younger sister showed partial gonadal dysgenesis with loss of Leydig cells in tubular areas with seminoma in situ. Immunohistological analysis showed a hyperplasia of Leydig-cell like cells expressing CYP17A1 in more dysgenetic parts of the gonad. In adulthood, both sisters developed a glove and stocking like polyneuropathy. Electrophysiological analysis revealed reduced compound muscle unit potentials, reduced motor nerve conduction velocity and reduced or absent sensory nerve action potentials. High resolution ultrasound revealed a abnormal echotexture of the peripheral nerves. Conclusion. Mutations in DHH can lead to 46,XY gonadal dysgenesis and are associated with the development of germ cell cancer and a polyneuropathy with minifascicle formation in adulthood. Gonadal dysgenesis in these cases may be due to impairment of Sertoli cell – Leydig cell interaction during gonadal development.
Hintergrund. Mutationen des Wilms-Tumorsuppressorgens sind u. a. mit Denys-Drash-Syndrom assoziiert, das durch diffuse mesangiale Sklerose, männlichen Hypogonadismus und Nephroblastom gekennzeichnet ist. Wir berichten über einen Säugling mit penoskrotaler Hypospadie, Kryptorchismus und Nephroblastom aufgrund einer WT1-Gen-Mutation. Fallbericht. Das Kind wurde mit 39+5 SSW spontan geboren. Bei der Erstversorgung fiel eine Hypospadie mit Kryptorchismus auf. Die Chromosomenanalyse ergab einen unauffälligen männlichen Karyotyp und die Hormonbestimmung zeigte keinen Hinweis auf einen Testosteronbiosynthesedefekt. Die molekulargenetische Untersuchung des WT1-Gens ergab dann den Nachweis einer trunkierender WT1-Mutation im Exon 7. Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos erfolgten regelmäßige sonographische Kontrollen der Nieren. Außerdem konnte der linke Hoden inguinal und der rechte intraabdominal dargestellt werden. Im Alter von 4 Monaten Darstellung einer echogener Struktur zentral an der rechten Niere. In Verlauf rasches Wachstum der Raumforderung mit Infiltration des Nierenbeckenkelchsystems und konsekutivem Harnstau. Bei Verdacht auf diffus wachsendes Nephroblastom erfolgte eine Nephrektomie rechts. Histologisch wurde ein Wilms-Tumor Ib, PE-12 intermediärer Typ, nachgewiesen. Es musste dann eine adjuvante Che- Hydrocephalus and hypothalamic involvement in pediatric motherapie mit Vincristin erfolgen. Heute im Alter von 13 Monate, geht patients with craniopharyngioma or cysts of Rathke’s pouch: es dem Patienten gut, die linke Niere wird regelmäßig sonographisch impact on long-term prognosis kontrolliert und zeigt bisher keinen Tumorverdacht. *A. M. Daubenbüchel1, A. Hoffmann1, M. Warmuth-Metz2, A. S. Sterkenburg1, Schlussfolgerung. Dieser Fall zeigt, dass WT1-Mutationen mit einem U. Gebhardt1, H. L. Müller1 rasch progredienten Nephroblastom assoziiert sein können. Bei Säug- 1 lingen mit Hypospadie, Kryptorchismus und unauffälligem 46,XY Ka- Klinikum Oldenburg, Medical Campus University Oldenburg, Zentrum für 2 ryotyp sollte eine molekulargenetische Untersuchung des WT1-Gens Kinder- und Jugendmedizin, Oldenburg, Germany, Univerity Würzburg, Dep. of Neuroradiology, Würzburg, Germany erfolgen.
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A homozygous desert hedgehog mutation in two 46,XY sisters associated with partial gonadal dysgenesis and polyneuropathy *R. Werner1, H. Merz2, W. Birnbaum1, L. Marshall1, T. Schröder3, B. Reiz4, J.M. Kavran5, T. Bäumer6, P. Capetian7, O. Hiort1 1 Division of Experimental Paediatric Endocrinology and Diabetes, Department of Paediatric and Adolescent Medicine, University of Luebeck, Luebeck, Germany, 2Department of Pathology, University of Luebeck, Luebeck, Germany, 3Department of Gynecology, University of Luebeck, Luebeck, Germany, 4Institute for Integrative and Experimental Genomics, University of Luebeck, Luebeck, Germany, 5Department of Biophysics and Biophysical Chemistry, John Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA, 6 Paediatric and Adult Movement Disorders and Neuropsychiatry, Institute of Neurogenetics, University of Luebeck, Luebeck, Germany, 7Department of Neurology and Institute of Neurogenetics, University of Luebeck, Luebeck, Germany Background. 46,XY disorders of sex development (DSD) comprise a heterogeneous group of congenital conditions. Mutations in a panel of genes can affect gonadal development, androgen biosynthesis or androgen action and thereby influence the development of the internal and external genital organs. Objective. To elucidate the genetic cause of 46,XY DSD in two sisters of a consanguineous family
Background. �������������������������������������������������������� Pediatric patients with sellar masses such as craniopharyngioma (CP) or cyst of Rathke‘s pouch (CRP) frequently suffer disease- and treatment-related sequelae. Objective and hypotheses. We ������������������������������������������ analyzed the impact and prognostic relevance of initial hydrocephalus (HY) and hypothalamic involvement (HI) on long-term survival and functional capacity (FC) in children with CP or CRP. Method. Using retrospective analysis of patient records, presence of initial HY or HI was assessed in 177 pediatric patients (163 CP, 14 CRP). Twenty-year overall survival (OS) and progression-free survival (PFS), functional capacity, and body mass index (BMI) were analyzed with regard to initial HY, degree of resection, or HI. Results. 105 patients (103/163 CP, 2/14 CRP) presented with initial HY and 96 presented with HI. HY at diagnosis was associated (p=0.000) with papilledema, neurological deficits, and higher BMI at diagnosis and during follow-up. OS, PFS, and FC were not affected by HY at initial diagnosis. HI at diagnosis (96/177) had major negative impact on long-term prognosis. Sellar masses with HI were associated with lower OS (0.84±0.04; p=0.021), lower FC (p=0.003), and higher BMI at diagnosis and last follow-up (p=0.000) when compared with sellar masses without HI (OS: 0.94±0.05). PFS was not affected by HI or degree of resection. Conclusion. Initial HY has no impact on outcome in patients with sellar masses. OS and FC are impaired in survivors presenting with initial HI. PFS is not affected by HY, HI, or degree of resection. Accordingly, gross-total resection is not recommended in sellar masses with initial HI to prevent further hypothalamic damage.
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Abstracts PE-13
ROHHADNET – ein seltenes Adipositas-Syndrom *C. Denzer1, G. Borck2, C.- J. Partsch3, M. Wabitsch1 1 Universitätsklinik für Kinder und Jugendmedizin, Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Ulm, Deutschland, 2Universitätsklinikum Ulm, Institut für Humangenetik, Ulm, Deutschland, 3Endokrinologikum, Hamburg, Deutschland
sierend auf diesen Beobachtungen bieten wir Patienten mit hypothalamischer Adipositas eine Off-label-Therapie mit Dextroamphetamin an. Methodik. Seit 2010 führen wir eine prospektive Beobachtungsstudie durch. Retrospektiv wurde die Entwicklung des BMI-SDS vor Beginn der Behandlung ermittelt. Der Antrieb wurde auf einer Scala von 1–5 sowohl vor Beginn der Behandlung als auch im Verlauf bestimmt. Die Dextroamphetamin-Therapie wurde begonnen mit 5 mg/Tag in 1 ED und nach Wirkung gesteigert bis maximal 20 mg/Tag in 2–3 ED. Ergebnisse. Neun Patienten (3 männlich), mittleres Alter 17,2 Jahre (13,0–23,8 Jahre) wurden in die Studie eingeschlossen. Die häufigste Diagnose war Kraniopharyngeom (6 Patienten), 1 Patientin mit Gangliogliom WHO °III, 1 Patientin mit neonataler Meningitis und eine Patientin mit Astrozytom. Der Zeitraum zwischen ZNS-Erkrankung und Beginn der Dextroamphetamin-Therapie betrug im Mittel 5,7 Jahre (4 Monate bis 17,4 Jahre). Bis zum Beginn der Therapie zeigten alle Patienten eine stetige Zunahme des BMI. Zwei Patienten wurden wegen offensichtlicher Non-Compliance von der Auswertung ausgeschlossen. Der initiale BMI-SDS der restlichen 7 Patienten war 3,2 (1,9–4,4). Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 1,8 Jahren verringerte sich der BMI-SDS um durchschnittlich 0,5 (0–1,36) und die mittlere Bewertung des Antriebs erhöhte sich von 1,3 auf 2,8. Es wurden keine signifikanten Nebenwirkungen berichtet. Schlussfolgerung. Dextroamphetaminsulfat führte in einer kleinen Fallserie von Patienten mit hypothalamischer Adipositas zu einer anhaltenden Reduktion des BMI-SDS sowie zu einer deutlichen Steigerung des Antriebs. Die Therapie wurde nebenwirkungsfrei vertragen.
Hintergrund. Das ROHHADNET-Syndrom („rapid-onset obesity with hypoventilation, hypothalamic, autonomic dysregulation, and neural tumor“) ist eine seltene Erkrankung mit hoher Mortalität bedingt durch Atem- und Herz-Kreislauf-Stillstand. Die klinische Präsentation des ROHHADNET-Syndroms ähnelt monogenetischen Adipositas-Syndromen im Kleinkindesalter und ist im Verlauf u. a. durch verschiedene Störungen der hypothalamohypophysären Funktion gekennzeichnet. Methoden. Wir berichten über zwei männliche Patienten im Alter von 9 8/12 und 9 4/12 Jahren albanischer (Patient 1) bzw. syrischer (Patient 2) Herkunft, bei denen nach Vorstellung in unserer endokrinologischen Ambulanz die Diagnose eines ROHHADNET-Syndroms gestellt wurde. Ergebnisse. Beide Patienten sind die Kinder nichtkonsanguiner Eltern und die einzigen Betroffenen mit einer extremen Adipositas (aktueller BMI-SDS Patient 1: 3,14; Patient 2: 3,62) in ihren Familien. Beide Patienten zeigten eine extreme Zunahme des Körpergewichtes seit dem zweiten Lebensjahr. Patient 1 wurde erstmals im Alter von 3 Jahren klinisch auffällig mit wiederholter schwerer Hypernatriämie (max. Serum-Natrium 204 mmol/l) im Rahmen von infektiösen Gastroenteritiden sowie einer chronischen Hypernatriämie in der Folge (Serum-Natrium zwischen 148 und 156 mmol/l). Das Vorliegen einer Hyperprolaktinämie PE-15 und der polysomnographische Nachweis eines schweren Schlafapnoe- Nonalcoholic fatty liver disease and fatigue in long-term Syndroms mit kombinierten zentralen und obstruktiven Apnoen führ- survivors of childhood-onset craniopharyngioma ten zur Diagnosestellung. Im weiteren Verlauf ereignete sich eine Episo- *A. Hoffmann1, K. Bootsveld2, U. Gebhardt1, A.M. Daubenbüchel1, de mit schwerer Hypothermie (minimale Körpertemperatur 35,1°C) im A. S. Sterkenburg1, H.L. Müller1,3 Rahmen einer Infektion, zudem entwickelten sich eine tertiäre Hypo- 1 Klinikum Oldenburg, Medical Campus University Oldenburg, Zentrum für thyreose und ein Wachstumshormonmangel. Bisher in bildgebenden Kinderund Jugendmedizin, Oldenburg, Germany, 2Radiologie Oldenburg, Untersuchungen kein Nachweis eines Tumors. Patient 2 stellte sich mit 3 akuter respiratorischer Insuffizienz im Rahmen einer Pneumonie vor. Oldenburg, Germany, Univerity Würzburg, Dep. of Neuroradiology, Würzburg, Germany Aufgrund einer ausgeprägten CO2-Retention erfolgten Intubation und Beatmung. In der Folge ebenfalls Diagnose eines kombinierten Schlaf- Objective. Hypothalamic obesity in childhood craniopharyngioma apnoesyndroms sowie in der CT-Thorax Nachweis eines thorakal ge- (CP) patients bares a high risk for development of metabolic syndrome. legenen, paravertebralen Tumors, dessen Ätiologie histopathologisch In metabolic syndrome, the development of nonalcoholic fatty liver disbisher nicht geklärt werden konnte. Gleichzeitig bestehen bei Patient ease (NAFLD) is known. The aim of this study is to detect the risk for 2 eine Hyperprolaktinämie sowie der V. a. einen Wachstumshormon- NAFLD in childhood-onset CP. mangel. Beide Patienten erhielten eine dauerhafte nächtliche BIPAP- Design. This cross-sectional study included liver computed tomography bzw. APAP-Therapie, im Fall von Patient 2 mit zusätzlicher O2-Gabe. (CT); ultrasound analysis of abdomen; measurements of serum paramSchlussfolgerung. Störungen der hypothalamisch-hypophysären Funk- eters, height, weight and body composition and daily medication of pation sollten bei allen Kindern mit frühmanifester extremer Adiposi- tients with childhood-onset CP. tas an das Vorliegen eines ROHHADNET-Syndroms denken lassen. Methods. 384 patients recruited in trials HIT Endo and KRANIOAufgrund der wahrscheinlich hohen Mortalität sind die frühzeitige PHARYNGEOM 2000 were analyzed. 94 survivors were included Diagnosestellung eines Schlafapnoesyndroms sowie die regelmäßige by fulfilling the criteria of proven hypothalamic involvement (HI), a Durchführung bildgebender Untersuchungen zum Tumorausschluss minimum time interval of five years between diagnosis and study, and entscheidend für das Überleben von betroffenen Patienten. a minimum age of 18 years at time of evaluation. A total of 19 patients agreed to participate. To quantify the degree of steatosis hepatis, analyses of liver density were performed once by non-contrasted CT of liver PE-14 sections. Results. NAFLD occurs in about 50% of CP patients with HI and is assoTherapie mit Dexamphetaminsulfat bei hypothalamischer Adiposiciated with elevated liver enzymes and homeostasis model assessment tas – eine klinische Fallserie – aktueller Stand HOMA index. Body mass index (BMI) is not an effective predictive fac*F. Denzer1, B. Lennerz1, C. Denzer1, M. Wabitsch1 tor but body fat mass measured by near-infrared spectroscopy (NIRS) is. 1 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Endokrinologie und Over half of CP patients (60%) with NAFLD are treated with stimulatDiabetologie, Ulm, Deutschland ing agents with risk of hepatic side effects. Conclusions. NAFLD is a major adverse late effect in childhood-onset Hintergrund. Auf Grund von Einzelfallbeschreibungen in der LiteraCP. NIRS rather than BMI should be used to measure body compositur kann bei Patienten mit hypothalamischer Adipositas ein positiver tion and predict NAFLD. Stimulating agents for treatment of fatigue Effekt einer Dextroamphetaminsulfat-Therapie im Sinne einer Anand daytime sleepiness in CP should be prescribed judiciously. triebssteigerung und einer Gewichtsstabilisierung erwartet werden. Ba-
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PE-16
History before diagnosis in childhood craniopharyngioma: impact on initial presentation and long-term prognosis *A. Hoffmann1, S. Boekhoff1, U. Gebhardt1, A.S. Sterkenburg1, A.M. Daubenbüchel1, H.L. Müller1 1 Klinikum Oldenburg, Medical Campus University Oldenburg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Oldenburg, Germany
presented no further increase in BMI. QoL in CP patients with HI was impaired by obesity, physical fatigue, reduced motivation, dyspnea, diarrhea, and non-optimal psychosocial development. Conclusion. OS and QoL are impaired by HI in long-term survivors of CP. HI is associated with severe obesity, plateauing after 12 years. OS/ PFS are not related to degree of resection, but gross-total resection should be avoided in cases of HI to prevent further hypothalamic damage, exacerbating sequelae.
Background. Childhood craniopharyngiomas (CP) are often diagnosed after long duration of history (DOH). Tumor size, hypothalamic involvement (HI), and obesity have major negative impact on overall PE-18 survival (OS) and functional capacity (FC). The impact of DOH and Mutation im GATA-3 Gen – eine seltene Ursache eines Hypopara specific symptoms in history on presentation at initial diagnosis and thyreoidismus long-term prognosis are unknown. *T. Aktas1, E. Hammer2, M. Kemper3 Methods. Histories of 411 CP patients recruited in HIT Endo, KRA- 1 Wilhelmstift, Pädiatrie, Hamburg, NIOPHARYNGEOM 2000 were retrospectively evaluated for DOH, Katholisches Kinderkrankenhaus 2 Pädiatrische symptoms and characteristics. Impact of specific manifestations and Deutschland, Katholisches Kinderkrankenhaus Wilhelmstift, 3 Endokrinologie und Diabetologie, Hamburg, Deutschland, UniversitätskliDOH on clinical presentation and tumor characteristics at time of initial CP diagnosis and long-term outcome were analyzed. Main outcome nikum Eppendorf, Pädiatrische Nephrologie, Hamburg, Deutschland measures were 10-year OS and progression-free survival (PFS), FC, and Einleitung. Das GATA-3-Gen ist in der Chromosomenregion 10p14body mass index (BMI) during longitudinal follow-up. 10pter lokalisiert und spielt für die Entwicklung der Nieren, der GlanResults. Median �������������������������������������������������������� DOH was 6 months (range: 0.1–108 months) and cor- dula parathyreoidea und des Innenohres eine wichtige Rolle. Das related with age at diagnosis. Tumor size, HI, degree of resection, and HDR-Syndrom („hypoparathyreoidism, sensorineural deafness, renal BMI at diagnosis were not related to DOH. Visual and neurological dysgenesis“) wurde 1977 erstmals von Barakat et.al. beschrieben, es liegt deficits were associated with larger initial tumor size and impaired eine Haploinsuffizienz des GATA-3-Gens zugrunde. Die Prävalenz des 10-year OS. Weight gain and growth failure, resulting in BMI changes, sehr seltenen Syndroms ist unbekannt. were observed with longest DOH. PFS and FC were not related to any Fallvorstellung. Im Rahmen eines Infektes fiel bei unserem damals specific symptom. Endocrine deficits at diagnosis were associated with 2-jährigen Patienten eine asymptomatische Hypocalcämie auf (Serumlong DOH. Kalzium gesamt 1,8 mmol/l, ionisiertes Kalzium 0,9 mmol/l). In der Conclusions. CP is frequently diagnosed after long DOH, especially in nachfolgenden Diagnostik war das Parathormon im Serum inadäquat older children. However, DOH has no impact on tumor size, HI, sur- niedrig (35 pg/ml, Normbereich 15–65 pg/ml), so dass die Diagnose vival or FC. Visual and neurological deficits necessitate rapid diagnostic eines Hypoparathyreoidismus gestellt und eine Therapie mit Kalzium work-up. Endocrine deficits, growth failure, weight gain, and headache und 1-OH Vitamin D eingeleitet wurde. Zu diesem Zeitpunkt waren are indicative for CP, with no impact by long DOH. bereits eine sensorineurale Schwerhörigkeit, ein Ventrikelseptumdefekt (VSD) sowie ein vesikouretraler Reflux III° bekannt. Im Alter von 4 Jahren entwickelte der Junge eine Niereninsuffizienz (Serumkreatinin 0,79 mg/dl, GFR 55 ml/min/1,73 m2 KOF). Sonographisch war die EchoPE-17 Survival, hypothalamic obesity, and neuropsychological/psy- genität der Nieren erhöht. Aufgrund eines renalen Hypertonus wurde eine Therapie mit Amlodipin eingeleitet. Eine konventionelle Chromochosocial status after childhood-onset craniopharyngioma: somenanalyse war unauffällig, es lag keine Mikrodeletion 22q11.2 vor. newly reported long-term outcomes Aufgrund der Symptomenkombination wurde schließlich eine Sanger1 1 2 1 *A.S. Sterkenburg , A. Hoffmann , M. Warmuth-Metz , A.M. Daubenbüchel , Sequenzierung des GATA-3-Gens ergänzt, die eine heterozygote pathoU. Gebhardt1, H.L. Müller1 gene Mutation im GATA-3 Gen (c.404dupC) zeigte. Beide Eltern sind 1 phänotypisch gesund. Aktuell ist unser Patient 6 Jahre alt, seine mentaKlinikum Oldenburg, Medical Campus University Oldenburg, Zentrum für le und statomotorische Entwicklung ist altersentsprechend. Er wird akKinder- und Jugendmedizin, Oldenburg, Germany, 2University Würzburg, tuell mit 1-OH Vitamin D (0,024 µg/kgKG/d), Amlodipin und Ramipril Dep. of Neuroradiology, Würzburg, Germany behandelt. Das Kreatinin im Serum betrug zuletzt 1,07 mg/dl (GFR: 60 Background. ����������������������������������������������������������� Quality of life and long-term prognosis are frequently, of- ml/min/1,73 m² KOF), Kalzium im Serum war normal mit 2,40 mmol/l. ten severely impaired in craniopharyngioma (CP) patients. Schlussfolgerung. Das HDR-Syndrom ist eine seltene DifferentialdiagObjective and hypotheses. �������������������������������������������� Knowledge of risk factors for long-term out- nose des Hypoparathyreoidismus. Innenohrschwerhörigkeit und Niecome is important for optimization of treatment. reninsuffizienz werden evtl. erst im Verlauf diagnostiziert. Kardiale Method. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS), Fehlbildungen wurden nicht als assoziiertes Symptom einer GATA-3body mass index (BMI), neuropsychological status (EORTCQLQ-C30, Haploinsuffizienz beschrieben. Der VSD bei unserem Patienten hatte MFI-20), and psychosocial status were analyzed in 261 patients with zunächst den Verdacht auf eine Mikrodeletion 22q11.2 gelenkt. childhood-onset CP diagnosed before 2000 and longitudinally observed in HIT-Endo. Results. 20-year OS was lower (p=0.006) in CP with hypothalamic involvement (HI; n=132, 0.84±0.04) when compared to CP without HI (n=82, 0.95±0.04). OS was not related to degree of resection, gender, or diagnosis age or year (before/after 1990). PFS (n=168, 0.58±0.05) was lower in younger (age <5 years at diagnosis; n=30, 0.39±0.10) compared with patients 5–10 years (n=66, 0.52±0.08) and >10 years (n=72, 0.77±0.06). PFS was not associated with HI, degree of resection, nor gender. HI led to severe weight gain during the first 8–12 years of follow-up (median BMI increase: +4.59SD) compared to no HI (median increase: +1.20SD; p=0.00). During >12 year follow-up, patients with HI Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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Abstracts PE-19 „Hungry bone syndrome“ (HBS) nach Operation eines Adenoms der Nebenschilddrüse *K. Gaßmann1, C. Schöfl2, R. Carbon3, J. Jüngert4, H.-G. Dörr5 1 Kinder- und Jugendklinik Universitätsklinikum Erlangen, Endokrinologie, Erlangen, Deutschland, 2Universitätsklinikum Erlangen, Medizin 1, Endokrinologie und Diabetologie, Erlangen, Deutschland, 3Universitätsklinikum Erlangen, Kinderchirurgische Abteilung in der Chirurgischen Klinik, Erlangen, Deutschland, 4Kinder- und Jugendklinik Universitätsklinikum Erlangen, Ultraschall, Erlangen, Deutschland, 5Kinder- und Jugendklinik Universitätsklinikum Erlangen, Endokrinologie und Diabetologie, Erlangen, Deutschland Hintergrund. Der primäre Hyperparathyreoidismus ist im Kindes- und Jugendalter selten und wird daher oft spät diagnostiziert. Fallbericht. Wir berichten über ein 14 Jahre altes türkisches Mädchen, das sich erstmals mit Kopfschmerzen, Schwindel und einem seit zwei Wochen anhaltenden Nüchtern-Erbrechen vorstellte. Sechs Monate vorher wurde von Urologen eine Urolithiasis (Kalziumoxalatsteine) festgestellt und mit Lithotripsie behandelt. Die von uns gefundene laborchemische Konstellation mit Hyperkalzämie (3,9 mmol/L), Hypophosphatämie (0,65 mmol/L), einer hohen alkalischen Phosphatase (AP; 988 U/L), Hyperkalziurie und einem erhöhten Parathormon (PTH; 1235 pg/ml) sprachen für einen primären Hyperparathyreoidismus. Mittels Sonographie und Magnetresonanztomographie des Halses wurde ein Tumor der Nebenschilddrüse rechts diagnostiziert und operativ entfernt (Histologie: Adenom). Intraoperativ zeigte sich ein Abfall des PTH auf 169 pg/ml. Nach fünf Wochen fand sich laborchemisch erneut ein hoher PTH-Spiegel von 335 pg/ml (Se-Kalzium 2,1 mmol/L, Se-P 0,76 mmol/L), eine erhöhte AP mit 513 U/L und ein niedriger Vitamin-D-Spiegel mit 18 ng/ml. Schlussfolgerung. Diese neue Konstellation spricht für eine postoperative seltene Komplikation nach Korrektur eines primären Hyperparathyreoidismus und wird als „hungry bone syndrome“ (HBS) bezeichnet. Bedingt durch die präoperative Hyperkalzämie kommt es nach Wegfall der vermehrten Parathormonbildung nach Operation, zu einem Rückgang der exzessiven Osteoklasten- und zu einer Zunahme der Osteoblastenaktivität. Die Folge ist eine rasche Knochenremineralisation, welche zu einer Hypokalzämie und zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus führt. Nach Einleitung einer Therapie mit Kalzium und Vitamin D normalisierten sich die Laborparameter.
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Verzögertes Wachstum bei juveniler Osteoporose *G. Gemulla1, L. Hofbauer2, A. Hübner1 1 Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dresden, Deutschland, 2Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Dresden, Deutschland Hintergrund. Eine primäre Osteoporose im Kindesalter ist sehr selten. Die Hauptsymptome sind vertebrale Kompressionsfrakturen und metaphysäre Frakturen der langen Röhrenknochen. Die Knochendichte ist vermindert, jedoch fehlen klinische Zeichen einer Osteogenesis imperfecta. Fallbericht. Ein 11-jähriger Junge wurde zur Abklärung einer pathologisch reduzierten Wachstumsgeschwindigkeit (2 cm/Jahr) überwiesen. Aufgrund eines allergischen Asthmas bronchiale inhalierte er in den Sommermonaten mit Beclometason, zudem wurde eine allergische Rhinitis seit mehr als vier Jahren kontinuierlich mit Fluticason nasal behandelt. Begleitend lag eine Adipositas mit einem BMI von 27,7 kg/ m2 vor (+2,8 SDS). Im Alter von 4 Jahren kam es nach Bagatelltraumata zu einer LWK1-Kompressionsfraktur (Sturz von der Rutsche) und später zu einer mehrfragmentären Femurschaftfraktur rechts (Sturz im Schwimmbad). Seit vier Monaten bestanden Rückenschmerzen mit Be-
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wegungseinschränkung, die als „Thorakalsyndrom“ gedeutet wurden. Bei der klinischen Untersuchung imponierten ein knapp proportionierter Körperbau mit kurzem Rumpf und eine deutliche Kyphosierung der Brustwirbelsäule. Dysmorphiezeichen oder klinische Hinweise auf eine Osteogenesis imperfecta fanden sich nicht. Das Hodenvolumen lag bei 4 ml beidseits. Resultat. Laborchemisch gab es keinen Anhalt für einen Hypercortisolismus, eine Hypothyreose, einen Wachstumshormonmangel, eine Leber- oder Nierendysfunktion. Ein schwerer Vitamin-D-Mangel war nachweisbar (25-OH-Vitamin D 9,8 µg/l). Das Knochenalter war mit 13 Jahren akzeleriert. Das bisherige Wachstum ließ eine Endgröße deutlich unterhalb des genetischen Zielgrößenbereiches von 181 cm ±7,5 cm erwarten. Im MRT zeigten sich erhebliche Abflachungen der Wirbelkörper von BWK 3 – LWK 5 mit stärkster Ausprägung im thorakolumbalen Übergang ohne Anhalt für einen Morbus Bechterew oder einen Morbus Scheuermann. Die Knochendichtemessung war mit einer vertebralen Osteoporose vereinbar (Z-Wert minimal −4,5). Eine iatrogene Nebenniereninsuffizienz bei Langzeitkortikoidtherapie wurde mittels CRH-Test ausgeschlossen. Verlauf. Aufgrund des ausgeprägten Befundes wurde neben einer Sub stitutionstherapie mit Vitamin D eine Behandlung mit dem Bisphosphonat Neridronat i.v. eingeleitet. Wir verordneten eine Sportbefreiung und einen doppelten Schulbuchsatz. Im Verlauf sistierten die Rückenschmerzen. Genetische Untersuchungen wurden veranlasst, die Befunde stehen noch aus. Schlussfolgerung. Nach Ausschluss anderer Diagnosen sollte bei pathologischer Wachstumsgeschwindigkeit insbesondere in Kombination mit einer geringen Sitzhöhe an eine juvenile Osteoporose gedacht werden. Neben dem schweren Vitamin-D-Mangel hat bei unserem Patienten annehmbar die Langzeittherapie mit topischen Kortikosteroiden zu der deutlich verminderten Knochendichte beigetragen.
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Klinisch relevante Osteopathologie bei Kindern mit hämolytischer Anämie M.M. Schündeln1, *S.C. Goretzki1, P.K. Hauffa2, R. Wieland1, J. Bauer1, L. Baeder2, A. Eggert3, B.P. Hauffa2, C. Grasemann2 1 Universitätsklinikum Essen der Universität Duisburg-Essen, Klinik für Kinderheilkunde III, S. Hämatologie und Onkologie, Essen, Deutschland, 2 Universitätsklinikum Essen der Universität Duisburg-Essen, Klinik für Kinderheilkunde II, S. Endokrinologie und Diabetologie , Essen, Deutschland, 3 Universitätsmedizin Berlin – Charité , Klinik für Pädiatrie m. S. Onkologie und Hämatologie, Berlin, Deutschland Einleitung. Bei Patienten mit Sichelzellanämie und Thalassämie findet sich häufig eine Beeinträchtigung der Knochengesundheit. Um zu untersuchen ob auch bei Kindern mit hämolytischen Anämien bereits Veränderungen am Skelettsystem auftreten, haben wir eine Querschnittsstudie in einer pädiatrischen Kohorte durchgeführt. Methoden. Die Studie wurde durch die Ethikkommission der Medizinischen Fakultät genehmigt und in der hämatologischen Ambulanz der Kinderklinik III des Universitätsklinikums Essen durchgeführt. Insgesamt wurden 45 Patienten (25 weiblich) mit den folgenden Diagnosen rekrutiert: HBSS (n=16), HBSS-alpha-Thalassämia (n=1), HBSC (n=2), HBS-beta-Thalassämia (n=1), beta-Thalassämia major (n=6), beta-Thalassämia minor (n=1), hereditäre Sphärozytose (n=14), Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (n=2), paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (n=1) und hämolytische Anämie unklarer Genese (n=2). Die größten Untergruppen stellten Patienten mit homozygoter Sichelzellanämie (HBSS, n=16) und mit Sphärozytose (n=14). Klinische und biochemische Parameter des Wachstums, der Pubertätsentwicklung und des Knochenstoffwechsels wurden gesammelt. Bei einer Untergruppe wurde die Knochendichte mittels Osteodensitometrie (DXA) bestimmt. Ergebnisse. Ein Vitamin-D-Mangel (<20 ng/ml) wurde bei 80,5% der Patienten und ein sekundärer Hyperparathyroidismus in 23% beobach-
tet. Knochenschmerzen nach körperlicher Aktivität bestanden bei 31%. geben. Bei erniedrigten Werten im BHI-SDS sollte zusätzliche DiagDie Serumspiegel von RANKL und Osteoprotegerin (OPG) waren bei nostik bzgl. des Knochenstoffwechsels eingeleitet werden. den Patienten verändert mit einer signifikant höheren RANKL/OPG 1. Van Rijn RR, Lequin MH, Thodberg HH (2009) Automatic determination Ratio (Gesunde: 0,08+0,07; Patienten: 0,26+0,2; p=0.0007). Die Spieof Greulich and Pyle bone age in healthy Dutch children. Pediatr Radiol gel von Osteocalcin waren bei den Patienten erniedrigt (68,5+39,0 ng/ 39:591–597 ml vs. 118,0+36,6 ng/ml; p=0.0001). In einer multiplen schrittweisen 2. Thodberg HH, van Rijn RR, Tanaka T, Martin DD, Kreiborg S (2010) A paeRegressionsanalyse fand sich ein signifikanter (p<0.025) Einfluss von diatric bone index derived by automated radiogrammetry. Osteoporos Int LDH (partial r2=0,29), des Subtyps der hämolytischen Anämie (partial 21:1391–1400 r2=0,05) und des Patientenalters (partial r2=0,03) auf die Osteocalcin Spiegel. Patienten mit HBSS zeigten mehr und schwerere skeletale Veränderungen als Patienten mit Sphärozytose. PE-23 Schlussfolgerung. Bei Kindern mit hämolytischer Anämie finden sich Aktivierende Kalzium-Sensing-Rezeptor-Mutation als Veränderungen des Knochenstoffwechsels. Dies betrifft, Patienten mit Sphärozytose aber insbesondere Patienten mit HBSS und wird mögli- Ursache einer persistierenden symptomatischen Hypo cherweise durch ein Ungleichgewicht im RANKL/OPG System verur- kalziämie bei einem Neugeborenen sacht. Ein Vitamin-D-Mangel ist häufig bei Kindern mit hämolytischer *L. Ronceray1, A. Raimann2, G. Häusler2, O. Haas1, E. Pracher1, W. Holter1, Anämie und sollte substituiert werden. S. Riedl1,2 1 St. Anna Kinderspital, Wien, Österreich, 2Medizinische Universität Wien, Abteilung für Kinder-und Jugendheilkunde, Wien, Österreich
PE-22 Ist der „Bone Health Index“ (BHI) in BonExpert® zur Beurteilung der Knochengesundheit bei Kindern nutzbar?
*L. Marschke1, M.M. Schündeln2, J.J. Bauer1, P.K. Hauffa2, B. Schweiger3, D. Führer-Sakel4, H. Lahner4, B.P. Hauffa1, C. Grasemann1 1 Universitätsklinkum Essen, Kinderklinik II Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie , Essen, Deutschland, 2Universitätsklinikum Essen, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Kinderklinik III , Essen, Deutschland, 3 Universitätsklinikum Essen, Institut für Radiologie und Neuroradiologie, Essen, Deutschland, 4Universitätsklinikum Essen, Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, Essen, Deutschland Einleitung. Die Beurteilung der Knochengesundheit bei chronisch kranken Kindern stellt eine Herausforderung für den Kinderarzt dar, der hierfür hormonelle, biochemische, klinische und radiologische Surrogatparameter bestimmen und interpretieren muss. Zur Beurteilung der Knochendichte wird die DXA-Messung (Osteodensitometrie) der lumbalen Wirbelkörper genutzt, deren Ergebnisse alters- und größenabhängig sind, oder die periphere quantitative Computertomographie (pQCT) an distalem Radius oder Tibia. Die Bestimmung des Skelettalters anhand von Röntgenbildern der linken Hand ist bei chronisch kranken Kindern häufig indiziert. Mit BonExpert® steht eine automatisierte, radiogrammatische Methode für die Skelettalter Bestimmung zur Verfügung [1]. Zusätzlich errechnet das Programm anhand von 3 Metakarpalknochen den „Bone Health Index“ (BHI) und den BHI-SDS [2]. Methoden. Wir haben untersucht ob BHI- und BHI-SDS-Werte vergleichbar zu den Ergebnissen der Knochendichtebestimmung in DXA und pQCT sind. Kollektiv: In 337 digitalisierten Röntgenbildern der linken Hand wurde retrospektiv der BHI des BonExpert® erhoben, sowie klinische und laborchemische Daten der Patienten gesammelt. Eine vergleichende DXA-Messung (Lunar Prodigy, GE Healthcare) lag bei 203, eine pQCT Messung (XCT 900, Stratec) bei 117 Bildern vor. Spearman Korrelationen und t-Tests wurden mit PRISM 6 for MAC OS X (La Jolla, CA, USA) gerechnet. Die Studie wurde von der Ethikkommission genehmigt. Ergebnisse. BHI- aber nicht BHI-SDS-Werte, korrelieren positiv mit Alter (p<0,0001; r=0,54), Körperhöhe (p<0,0001; r=0,57), Gewicht (p<0,0001; r=0,52) und BMI (p<0,0001; r=0,33). BHI-Werte korrelieren positiv mit den DXA-Werten für die einzelnen Wirbelkörper (je: p<0,0001; r>0,64) und L1–L4 (p<0,0001; r=0,73). Der BHI-SDS korreliert mit dem DXA-Z (p=0,002; r=0,23). Auch die im pQCT erhobenen Werte für die Knochendichte korrelieren positiv mit dem BHI. Schlussfolgerung. Der BHI und BHI-SDS von BonExpert® ist in diesem pädiatrischen Kollektiv zur Einschätzung der Knochendichte gut nutzbar. Röntgenaufnahmen der linken Hand könnten somit Untersucherunabhängig Informationen zur Knochenmineralisation bei Kindern
Einleitung. Aktivierende Mutationen des Kalzium-Sensing-Rezeptors (CaSR) sind selten. Bisher wurden knapp 50 pädiatrische Fälle in der Literatur beschrieben. Dabei werden auf Grund einer Verschiebung der Kalziumhomöostase niedrige Werte bereits als „normal“ interpretiert, was zu einem verminderten SerumKalzium bei gleichzeitig gesteigerter Kalzium-Harnausscheidung führt. Das klinische Spektrum reicht je nach Ausmaß des Defektes und der Hypokalziämie von asymptomatischen Formen bis hin zu früh einsetzenden Krampfgeschehen, neuromuskulärer Hyperexzitabilität, Apnoen, Nephrokalzinose und Stammganglienverkalkungen. Da eine Therapie mit Kalzium die Entstehung einer Nephrokalzinose und Nephrolithiasis begünstigen kann, ist eine medikamentöse Behandlung nur bei eindeutiger Klinik empfohlen. Fallbericht und Ergebnisse. Wir berichten von einem Säugling, der mit rezidivierenden ca. 10 s dauernden Apnoe-Attacken ohne Zyanose in den ersten Lebenswochen symptomatisch wurde. Laborchemisch fielen eine geringe Hypokalziämie (SerumKalzium: 2,20 mmol/l, ionisiertes Kalzium: 1,081 mmol/l) eine Hyperphosphatämie (2,82 mmol/l) und ein vermindertes PTH (9,2 pg/ml) auf. Bei Verdacht auf einen späten, transienten neonatalen Hypoparathyreoidismus wurden engmaschige ambulante Kontrollen veranlasst. Es zeigte sich eine Persistenz der Laborveränderungen bei Sistieren der Apnoe- Symptomatik. Aufgrund einer Erhöhung des Kalzium-Kreatinin-Quotienten im Spontanharn, wurde der Verdacht auf eine autosomal-dominant vererbte hyperkalziurische Hypokalziämie gestellt. In der molekulargenetischen Analyse konnte eine heterozygote Mutation nachgewiesen werden, die zu einer übermäßigen Aktivierung des CaSR führt. In der Schädelsonographie fanden sich Hinweise auf Stammganglienverkalkungen, die Nierensonographie war unauffällig. Aufgrund einer zunehmenden Schreckhaftigkeit im Sinne einer neuromuskulären Hyperexzitabilität, wurde bei konstant vermindertem ionisiertem Serumkalzium (um 1 mmol/l), mit einer niedrig dosierten Calcitriol-Therapie begonnen. Diskussion. Während transiente neonatale Hypokalziämien öfters vorkommen, muss bei Persistenz der Symptomatik bzw. biochemischen Veränderungen eine weiterführende Abklärung erfolgen. Bei unserem Patienten fand sich ein molekulargenetisch nachweisbarer Defekt des Kalzium-Sensing-Rezeptors mit milden Symptomen der Hypokalziämie. Auf Grund der Klinik wurde eine medikamentöse Behandlung mit aktivem Vitamin D begonnen. Bei Auftreten einer Nephrokalzinose bzw. Problemen im Behandlungsverlauf könnte eine Therapie mit Parathormon einen teilkausalen Therapieansatz darstellen. Wegen der großen klinischen Variabilität muss eine allfällige Behandlung für jeden Patienten individuell adaptiert werden.
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Abstracts PE-24 Cushing syndrome due to adrenocortical carcinoma in a 3 month old infant with a large interstitial deletion of chromosome 5q including the APC gene *H.I. Akkurt1, E. Schulz 1, K. Reinshagen 2, J. Johannsen 3, I. Vater 4, A. Caliebe 4 1 Altonaer Kinderkrankenhaus, Pädiatrie, Hamburg, Germany, 2Altonaer Kinderkrankenhaus, Kinderchirurgie, Hamburg, Germany, 3Universitätskrankenhaus Eppendorf, Pädiatrie, Hamburg, Germany, 4Institut für Humangenetik, Schleswig-Holstein Universität, Campus Kiel, Kiel, Germany
ciency“ erwogen werden. Die weitere Abgrenzung zu einem persistierenden Hypocortisolismus ist wichtig, jedoch zunächst oft schwierig. Fallübersicht. Wir berichten über sieben Neugeborene mit Hypocortisolismus, welche mit Hypoglykämie (5/7), Icterus prolongatus (3/7), arterieller Hypotonie (6/7) bzw. Hyponatriämie (2/7) auffielen. Vier dieser Kinder wurden term/eutroph geboren, davon zwei mit einer Asphyxie und eines mit einer respiratorischen Anpassungsstörung. Das vierte Kind wurde aus grünem Fruchtwasser geboren. Drei Kinder wurden preterm (SSW: 34+4, 35+5 bzw. 36+2) geboren. Alle Frühgeborenen zeigten eine gute kardiorespiratorische Adaptation. Bei allen Kindern war der morgendliche Cortisolwert im Blut im Alter von Median (Mn) 7,8 Tagen in mindestens zweimaliger Bestimmung <2 SDS. Eine Hydrocortison(HC)-Substitution (Mn: 9,4 mg /m2 KOF) wurde begonnen. Anschließend zeigten sich die Kinder diesbezüglich asymptomatisch. Ein vor Beginn der Substitution veranlasstes Urinsteroidprofil zeigte bei drei Patienten (zwei term, eines preterm) eine erhöhte Fetalzonensteroiddiurese; bei den übrigen vier Patienten wurden die Steroidmetaboliten im Normbereich/leicht erhöht gemessen. Bei zwei Kindern wurde mittels eines ACTH-Kurztestes die Integrität der HPA-Achse im Verlauf nachgewiesen. Die Sonografie von Schädel und Nebennieren war bei allen Kindern altersphysiologisch. Die HC-Therapie konnte bei allen Patienten im Verlauf komplikationslos beendet werden (Mn: 53,4 Tage). Eine Fludrocortisonsubstitution war bei keinem Kind erforderlich. Diskussion. Die 7 Kinder zeigten klinische und paraklinische Zeichen eines neonatalen Hypocortisolismus ohne ätiologische Klärung. Die Ursachen in dieser Alterskohorte sind, wie beschrieben, vielfältig. Mögliche analytische Fehler infolge Kreuzreaktivität mit Fetalzonen-/ plazentaren Steroiden verkomplizieren die Diagnostik, so dass die Einführung alternativer Untersuchungsparameter erwogen werden sollte. Die Indikation zur HC-Substitution muss streng gestellt und in kurzfristigen Abständen überprüft werden.
Background. Childhood adrenocortical tumors (ACT) are rare and have well been described as part of familial cancer susceptibility syndromes which are caused by single gene mutations including P53, MEN1, PRKAR1A, CTNNB1 and APC. Adenomas are the most common ACT, but adrenocortical carcinomas (ACC) occur as well. Childhood ACC can be part of the Li-Fraumeni Syndrome and Beckwith-Wiedemann Syndrome. ACC can also occur in familial adenomatous polyposis coli (FAP). FAP is a colon cancer predisposition syndrome caused by germline inactivation of the adenomatous polyposis coli tumor-suppressor gene (APC) located on the long arm of chromosome 5 (5q21-5q22). The main feature of FAP is polypogenesis beginning in early adulthood, ACC have been reported only in adult patients. Case report. We report on a male infant, offspring from non-consanguineous German parents, who presented with clinical signs of Cushing Syndrome at the age of 3-months. Additionally the child had unilateral club foot and micropenis. Diagnostic work-up revealed ACTH-independent hypercortisolism due to unilateral adrenocortical tumor. Tumor resection was performed at the age of 4 months, the tumor was classified as adrenocortical carcinoma (T2 N0 M0). Clinical signs of hypercortisolism resolved, but the child’s facial features remained dysmorphic. Poor growth in association with micropenis as well as IGF1 and IGF BP3 levels far below the normal range led to further endocrinological evaluation at the age of 10 months. Severe growth hormone neuPE-26 rosecretory dysfunction was diagnosed. Subsequent growth hormone Cholestatic hepatopathy and hypoglycaemic seizures as primary substitution led to catch-up growth, but the child’s severely retarded manifestation of hypocortisolism in infancy psychomotor development and muscle hypotonia remained unaffected. At the age of 12 months comparative genomic hybridization identified *P. Saupp1, M. Friedt1, C. Bergmann2, T. Meißner1, S. Kummer1 a large interstitial deletion of chromosome 5q expanding over a 19.4- 1 Univsersitätsklinikum Düsseldorf, Kinderheilkunde, Düsseldorf, Germany, Mb region (5q21.3-5q23.3) including the APC gene. Other genes within 2 Bioscientia Labor, Humangenetik, Ingelheim, Germany the deleted region may be responsible for psychomotor retardation und muscle hypotonia. Background. Cholestatic hepatopathy is a rare but serious threat to neoConclusion. ACT caused by deletion of the ACC gene may occur even in nates and young infants. Their immature hepatic excretory function childhood and infancy. Chromosomal deletions including known can- predisposes for severe and rapidly progressive hepatic injury. Because cer susceptibility genes should be suspected in children with ACT and of the wide range of possible etiologies, it is often difficult to make an unexplained additional features. accurate diagnosis. One rare endocrine cause can be primary or secondary hypocortisolism. Case presentation. 1) A seven-week-old term-born female with cholestasis, elevated liver enzymes, fatigue and history of hypoglycaemic PE-25 seizures was referred to our center. Parents are consanguineous. ConSymptomatische transiente Nebennierenrindeninsuffizienz bei Reifgeborenen und späten Frühgeborenen – differential- jugated bilirubin was 9.6 mg/dl (<0.3), AST 884 U/l (<79), ALT 215 U/l (<48). ACTH was elevated (>2000 pg/ml) and serum cortisol was not diagnostische Überlegungen, Therapiestrategie und Überdetectable. Mutational analysis revealed a homozygous mutation in sicht über 7 Fälle Melanocortin 2 receptor-associated protein (MRAP) as cause of ACTH resistance due to defective receptor signaling. 2) A two-day-old full*F. Reschke1, M. Flury1, A. Pyper1, G. Gemulla1, H. Gurth2, B. Eger2, S. Brenner2, term girl presented due to hypoglycaemic seizures. She was treated A. Hübner1 with intravenous glucose. At this time only Gamma-GT was elevated to 1 Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Pädiatr. Endokrinologie 300 U/l (<181). She was discharged 13 days later with normalized blood & Diabetologie, Dresden, Deutschland, 2Universitätsklinikum Carl Gustav sugars. Two weeks later she developed cholestasis, anemia and elevated Carus, Neonatologie/Päd. Intensivmedizin, Dresden, Deutschland liver enzymes: conjugated bilirubin was 5.35 mg/dl (<0.3), AST 797 U/L Einführung. Während eine transiente Nebennierenrinden(NNR)-Insuf- (<79), ALT 278 (<48). Basal cortisol levels were decreased (0.3 µg/dl) and fizienz in der Neonatalperiode bei Frühgeborenen vor 34+0 SSW häufig ACTH and cortisol showed a diminished reaction on stimulation with mit der Unreife der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse CRH (ACTH max. 16.9 pg/ml and cortisol max 4.9 µg/dl). MRI revealed (HPA) begründet wird, müssen bei älteren Früh- bzw. term Geborenen septo-optic pituitary dysplasia. In both cases hydrocortisone replacedifferentialdiagnostisch auch eine akute NNR-Blutung, eine externe ment led to complete normalization of liver enzymes and bilirubin. Steroidzufuhr oder eine „critical-illness-related corticosteroid insuffi-
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Conclusion. Since symptoms may be unspecific or very subtle, diagno- PE-28 sis of neonatal/infantile hypocorticsolism can easily be missed with Wirksamkeit der Therapie mit rhIGF-I bei einer Patientin mit significant delay in starting hormonal replacement therapy. Therefore, Leprechaunismus we strongly emphasize to analyse cortisol levels in the work-up of cho1 1 1 lestasis in newborns and infants in particular in association with severe *H.A. Nobel , C. Kamrath , S.A. Wudy 1 Universitätsklinikum Gießen, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendhypoglycaemia. medizin, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Gießen, Deutschland
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Salzkristallsekretion der Meibom-Drüsen ist pathognomonisch für die systemische Form des Pseudohypoaldosteronismus Typ 1 (PHA1) *N. van der Werf-Grohmann1, E. Lausch2, M. Wurm1, C. Kannan3, H. Fuchs4, U. Spiekerkötter1, K. O. Schwab1 1 Univ. Kinderklinik Freiburg, Päd. Endokrinologie und Diabetologie, Freiburg, Deutschland, 2Universitätsklinikum Freiburg, pädiatrische Genetik, Freiburg, Deutschland, 3St Elisabethen Krankenhaus, Zentrum für Kinderund Jugendmedizin, Lörrach, Deutschland, 4Univ. Kinderklinik Freiburg, Abteilung für päd. Intensivmedizin, Freiburg, Deutschland
Hintergrund. Kinder mit schwerem kongenitalem Insulinresistenzsyndrom zeigen eine prä- und postnatale Wachstumsretardierung sowie eine schwere Gedeihstörung. Fallbericht. Unsere Patientin ist die 4 Jahre alte Tochter gesunder, nicht konsanguiner Eltern, die mit einem Gestationsalter von 40 SSW mit einem Gewicht von 1970 g (−3,6 SDS) spontan geboren wurde. Postnatal fielen neben Nüchternhypoglykämien und erhöhten Blutdrücken Blutglukosewerte bis >400 mg/dl sowie eine extreme Erhöhung von Insulin (>2000 mU/ml) und C-Peptid (>60 ng/ml) auf. Molekulargenetisch konnte eine Compound-Heterozygotie für zwei Mutationen im Insulinrezeptorgen nachgewiesen werden. Im Alter von 35 Monaten wurde das Mädchen erstmals mit einer Körperlänge von 80,4 cm (−3,7 SDS) und einem Gewicht von 8,8 kg in unserer Klinik vorgestellt. Bei der Untersuchung fielen eine Acanthosis nigricans, ein Hirsutismus sowie ein vermindertes subkutanes Fettgewebe auf. Laborchemisch zeigten sich stark erniedrigte Werte für IGF-I (1 µg/L, −8,0 SDS) und IGFBP-3 (0,18 mg/L, −9,4 SDS). Die Therapie mit rhIGF-I (Increlex©, Ipsen, Ettlingen, Deutschland) wurde mit einer Dosis von 0,6 mg 2-mal tgl. s.c. begonnen. Nebenwirkungen der Behandlung traten nicht auf, die Blutglukosewerte zeigten sich stabil, der HbA1c-Wert blieb im Verlauf mit 5,7% normwertig. Die IGF-Werte lagen bei 91 µg/L (−0,08 SDS) vor bzw. 274 µg/L (+2,2 SDS) 2 Stunden nach s.c.-Applikation des rhIGF-I bei weiterhin niedrigem IGFBP-3 (0,94 mg/L, −3,6SDS resp. 0,82 mg/L, −4,28 SDS). Mit einem Alter von 48 Monaten konnte bei der Patientin bei einer Körperlänge 89,6 cm (�������������������������������������� −������������������������������������� 3,0 SDS) ein beginnendes Aufholwachstum entsprechend einer Zunahme der Körperlänge um 0,7 SDS innerhalb des ersten Jahres unter rhIGF-I-Therapie dokumentiert werden. Fazit. Bei unserer Patientin mit schwerem Insulinresistenz-Syndrom und IGF-I-Defizienz führt eine Therapie mit rhIGF-I zu einem beginnenden Aufholwachstum.
Einleitung. PHA1 ist eine sehr seltene endokrinologische Erkrankung, betroffene Patienten weisen eine mit Mineralokortikoid-Resistenz (MR) auf. Neonatale Manifestationen führen zu lebensbedrohlicher Dehydratation durch einen massiven Salzverlust, metabolischer Azidose und Trinkschwäche. Klinisch-genetisch wird eine systemische von einer renalen PHA1-Form differenziert. Die systemische Form wird durch Mutationen in Genuntereinheiten (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G) der epithelialen Salzkanäle (ENaC) verursacht, wohingegen die renale Form durch Mutationen der Mineralokortikoid RezeptorGene (NR3C2) in der Niere verursacht werden. Fallbericht. Ein männliches, eutrophes Neugeborenes wurde wegen auffallender Trinkschwäche und leicht beschleunigter Atmung am ersten Lebenstag in einer externen neonatologischen Einheit aufgenommen. Schwangerschaftsverlauf, Geburtsverlauf und initiale Adaptation waren unauffällig, auch die Familienanamnese unverdächtig; die Mutter ist eine 2. Gravida/2. Para. Bei Verdacht auf eine neonatale Infektion wurde sofort eine antibiotische Therapie und adäquate Infusionstherapie initiiert, was zunächst prompt und scheinbar anhaltend zur Stabilisierung führte. Sekundär entwickelte sich jedoch am 6. Lebenstag eine rasch progrediente, kritische Verschlechterung mit Tachydypnoe, erneuter Dehydratation, metabolischer Azidose und Elektrolytent- PE-29 gleisung (Hyponatriämie, Hyperkaliämie) wie bei einer konnatalen Gleiche Wirksamkeit der Zomacton®-Therapie (Somatropin) Nebenniereninsuffizienz. Eine Hydrocortison Therapie wurde wie bei bei PatientInnen nach nadelfreier Applikation (ZomaJet akutem Salzverlust im Rahmen eines möglichen AGS begonnen. Nach Vision) im Vergleich zur Nadelinjektion (FERRING Pen) bei Ausschluss eines klassischen AGS im Neugeborenen-Screeningzent- Kindern mit Wachstumshormonmangel und Ullrich-Turnerrum Heidelberg erfolgte die Verlegung in unser tertiäres Zentrums zur Syndrom weiteren Abklärung. Die Re-Stabilisierung gelang bei adäquater Infu1 2 sions- und Supportivtherapie. Beeindruckend war die makroskopisch *R. Schmedemann , P.-M. Holterhus sichtbare Salzkristallsekretion der Meibom-Drüsen an den Augenli- 1Ferring Arzneimittel GmbH, Medizin, Kiel, Deutschland, 2Universitätsklidern Laborchemisch war sowohl Renin als auch Aldosteron deutlich nikum Schleswig-Holstein, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, erhöht Die molekulargenetische Analyse bestätigte eine compound Kiel, Deutschland heterozygote SCNN1B-Mutation. Fragestellung. FERRING Arzneimittel GmbH führt eine nicht inSchlussfolgerung. Die Salzkristallsekretion (Salzkrusten) der Meibomterventionelle Studie zur Wachstumshormontherapie mit Zomacton® Drüsen ist pathognomonisch für die systemische Form der primären (Somatropin) bei Kindern mit Wachstumshormonmangel und UllrichPHA1 und kann in einer Blickdiagnose diagnostiziert werden. Der geTurner-Syndrom durch. Für die vorliegende Untersuchung wurden für zielte Ausgleich bestehender Elektrolytstörungen im Notfall erlaubte ® die rasche Rekompensation. Eine lebenslange Substitution der Salzver- den Zeitraum von 2009 bis 2015 Daten aus der Zomacton -online-Studie erhoben, um zu klären, ob es einen Unterschied in der Wirksamkeit luste und eine kaliumarme Ernährung sind notwendig. zwischen nadellosen Injektionsgeräten und solchen mit Nadeln gibt. Methoden. Es werden deskriptive Daten zur Wirksamkeit der 253 mit Zomacton® behandelten Kinder im ersten Therapiejahr vorgestellt. Die Kinder wurden entweder mit einem Nadelpen (Nadelinjektion, NI) oder mit dem nadellosen ZomaJet Vision (Jetinjektion, JI) behandelt. Die NIS wurde an 64 deutschen pädiatrisch-endokrinologischen Zentren durchgeführt. Es wurden 4 Patientengruppen definiert: (1) Jungen, JI; (2) Jungen NI, (3) Mädchen JI, (4) Mädchen NI. Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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Abstracts Ergebnisse. Alter und BMI sind in den 4 Gruppen vergleichbar (BMI PE-31 Jungen JI: 16,7±3,7; NI: 16,7±2,9; BMI Mädchen JI: 16,1±2,7; NI:16,9±3,3; Abnahme der Sprungkraft bei Jugendlichen mit schwerem WachsAlter Jungen JI: 9,8±3,7 Jahre; NI: 9,5±3,7 Jahre; Alter Mädchen JI: 8,1±3,9 tumshormonmangel (sGHD) nach Beendigung der Wachstums Jahre; NI: 8,6±3,6 Jahre). Das gilt auch für den Height-SDS zu Thera- hormontherapie piebeginn (Jungen: Height-SDS vor Therapiebeginn: JI: −2,6±1,25; NI: 1 1 1 −2,7±0,93; Mädchen: Height-SDS vor Therapiebeginn: JI: −2,89±1,03; *R. Schweizer , J. Ziegler , G. Binder 1 NI: −2,77±0,65). Das Δ-Height-SDS nach dem ersten Therapiejahr war Universitätskinderklinik, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, für alle 4 Behandlungsgruppen vergleichbar (Jungen: Δ-Height-SDS Tübingen, Deutschland nachdem ersten Therapiejahr: JI: 0,41±0,52; NI: 0,45±0,43; Mädchen: ΔHeight-SDS nach dem ersten Therapiejahr: JI: 0,51±0,48; NI: 0,55±0,48). Hintergrund. Nach Beendigung der Wachstumshormontherapie Die verabreichten Wachstumshormondosierungen in den 4 Behand- kommt es bei männlichen Jugendlichen mit schwerem Wachstumshorlungsgruppen waren vergleichbar (Jungen: JI: 0,029±0,006 mg/kg/Tag; monmangel zu einer signifikanten Abnahme der Lean-Body-Mass und NI: 0,030±0,004 mg/kg/Tag; Mädchen: JI: 0,032±0,006 mg/kg/Tag; NI: Zunahme der Fettmasse. Wie sich diese Änderungen auf die Muskel0,031±0,007 mg/kg/Tag). Somit wurden durch beide Injektionsarten funktion auswirken wurde bisher nicht untersucht. vergleichbare Therapieergebnisse bei vergleichbaren Wachstumshor- Ziel. Ziel der Studie war es die Veränderungen der Sprungleistung bei mondosierungen im ersten Therapiejahr erzielt. Ein Geschlechtsunter- Jugendlichen mit GHD in der Transitionsphase (Wachstumsende) nach Beendigung der Wachstumshormontherapie zu untersuchen. schied ließ sich nicht nachweisen. Schlussfolgerung. JI und NI weisen bei vergleichbaren Wachstumshor- Patienten und Methode. Wir untersuchten 64 Patienten (Mädchen mondosierungen keine Unterschiede in der therapeutischen Wirksam- N=17) mit idiopathischem Wachstumshormonmangel. Die Therapie mit Wachstumshormon wurde am Ende des Wachstums gestoppt, um keit nach dem 1. Therapiejahr auf. die Wachstumshormonachse erneut zu Testen (Alter 16.4±1.5 Jahre, Größe -0.5±0.9 SDS). Bei allen Patienten wurde am Ende der Therapie und 6 Monate nach Ende auf der Leonardo-Sprungplatte (NovoTec PE-30 Medical, Deutschland) ein Zweibeinsprung analysiert. Erfasst wurden Signifikante Verminderung von small dense LDL-Cholesterin und die Peak Jump Power (PJP in W), PJP/kg Körpergewicht (in W/kg) und Lipoprotein-assoziierter Phospholipase A2 infolge einer Therapie die Time in Air (tAir in s). sGHD wurde definiert als eine maximale mit menschlichem Wachstumshormon bei Kindern und JugendWachstumshormonsekretion im Arg-GHRH-Test <16 ng/ml und IGF-I lichen mit Wachstumshormonmangel und SGA-Status <−1 SDS. Ergebnisse. Dreizehn Patienten hatten einen sGHD und 51 Patienten 1 1 1 2 1 1, *K.O. Schwab , T. Kratzin , J. Doerfer , K. Winkler , C. Brichta , M. Wurm einen transitorischen GHD (tGHD). Vor Beendigung der Therapie wa1 1 1 N. van der Werf-Grohmann , A. Krause , A. Krebs ren PJP, PJP/kg and tAir in beiden Gruppen ähnlich (2,7 vs. 2,5 W und 1 Universitätsklinikum Freiburg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, 46,6 vs. 43,0 W/kg und 0,467 vs. 0,447 s bei tGHD vs. sGHD). Nach Freiburg im Breisgau, Deutschland, 2Universitätsklinik Freiburg, ZentralBeendigung von Wachstumshormon nahmen PJP, PJP/kg and tAir labor, Freiburg, Deutschland bei sGHD signifikant ab (delta=−0,17 W, −3,33 W/kg und −0,019 s; p<0,01). Bei tGHD änderte sich PJP, PJP/kg und tAir nicht signifikant Hintergrund. Kinder und Jugendliche mit Wachstumshormon-Mangel (GHD) oder SGA-Status (SGA) haben ein erhöhtes kardiovaskuläres (delta=0,01 W, −0,69 W/kg und 0,000 s). Die Veränderungen waren bei Risiko. Daher untersuchten wir die antiatherogenen Effekte einer The- weiblichen und männlichen Patienten gleich. Der WachstumshormonPeak korrelierte nicht mit den Änderungen in PJP, PJP/kg und tAir, rapie mit Wachstumshormon. Methoden. Es wurden die Subfraktionen von LDL- und HDL-Choles- aber mit PJP/kg (r=0,27; p=0,0332) und, nur bei männlichen Patienten, terin, Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2), und hoch- mit tAir (r=0,33; p=0,021), 6 Monate nach Beendigung der Wachstumssensitives C-reaktives Protein (hsCRP) zu Beginn, nach 8 und 52 Wo- hormontherapie. chen Therapie mit Wachstumshormon bei 51 Patienten mit GHD und Schlussfolgerung. Bei schwerem Wachstumshormonmangel resultiert SGA untersucht. GHD Patienten (n=18) bekamen Wachstumshormon die Verminderung der Muskelmasse in einer Verschlechterung der in der Dosierung von ca. 0,025 mg/kg Körpergewicht, SGA Patienten Sprungleistung.
(n=33) dagegen in der Dosierung von ca. 0,035 mg/kg Körpergewicht. Ergebnisse. In der Gesamtgruppe wurde nach 8-wöchiger Behandlung mit Wachstumshormon sowie nach 1 Jahr eine signifikante Reduk- PE-32 tion von LDL-C (p=0,016), Lp-PLA2 (p=0,001) und hsCRP (p=0,005) Mädchen mit Kleinwuchs und auffälligem Haar-Rasopathie gesehen jedoch eine signifikante Erhöhung von HDL2a-Cholesterin *J. Woywod1, I. Akkurt1, P. Meinecke2 (p=0,025). Die SGA-Kinder zeigten eine Verminderung ihrer small1 Altonaer Kinderkrankenhaus, Päd. Endokrinologie/Diabetologie, Hamdense LDL-C-Werte(p=0,02), von Lp-PLA2 (p=0,002) und hsCRP 2 (p=0,037) sowie einen Anstieg von HDL2a-C (p=0,004). Die Kinder burg, Deutschland, Medizinische Genetik, Altonaer Kinderkrankenhaus, Hamburg, Deutschland mit Wachstumshormonmangel dagegen zeigten nicht signifikante Verminderungen von small-dense LDL-C, Lp-PLA2, hsCRP und Anstiege Fallbericht. Präsentiert wird eine Patientin die sich mit 1,2 Jahren mit von HDL2a. ausgeprägtem Kleinwuchs (−4,9 SDS) in der Sprechstunde zeigte. Bei Schlussfolgerung. Sowohl Wachstumshormonmangel-Patienten wie auffälligem Phänotyp wurde an eine Kleinwuchsform aus dem Bereich auch Kinder mit SGA-Status scheinen von einer Wachstumshormonder Rasopathien (Synonym: Neuro-Kardio-Fazio-Kutane-Syndrom therapie zu profitieren. Es kommt zu einer Wachstumsbeschleunigung NCFC) gedacht, eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe mit und gleichzeitig zu einer Verminderung ihres kardiovaskulären RisiKeimbahnmutationen des RAS/Mitogen-aktivierten Proteinkinasekos. Möglicherweise ist diese Verminderung bei SGA-Kindern etwas Signalwegs. ausgeprägter als bei Wachstumshormonmangelpatienten. Ergebnisse. Es zeigte sich die folgende Mutation: SHOC2: Exon 2:c.4A→heterozygot (p.S2G) Rekurrente Missense-Mutation p.S2G im SHOC2 Gen. Bei Patienten mit der Mutation im SHOC2-Gen sind die dünnen, feinen und gekräuselten Haare sehr charakteristisch. Der weitere klinische Verlauf unter Behandlung mit Wachstumshormon wird
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aufgezeigt. Die Patientin zeigt ein gutes Aufholwachstum und eine rasante Besserung ihrer motorsichen Entwicklung. Schlussfolgerung. Leitsymptome der Rasopathien sind Kleinwuchs, kardiale Anomalien, kraniofaziale Merkmale, eine variable Entwicklungsretardierung sowie Neigung zu Tumoren.
PE-33
Testotoxikose bei einem Kleinkind: eine therapeutische Herausforderung *S. Fracassi1, C. Kiewert1, C. Grasemann1, B. Hauffa1 1 Kinderklinik II, UK-Essen, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Essen, Deutschland
PE-34 Vorzeitige Pubertätsentwicklung eines Säuglings mit Schilddrüsenhormonresistenz ohne TSH-Erhöhung infolge einer bisher nicht beschriebenen Mutation im TRβ-Gen *E. Hahn1, J. Pohlenz2, C. von Noorden1, P. Beyer1 1 Evangelisches Krankenhaus Oberhausen, Pädiatrie, Oberhausen, Deutschland, 2Universitätsmedizin Mainz, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Mainz, Deutschland Fallbericht. Wir berichten über ein Kleinkind, das erstmals im Alter von 9 Monaten zur Abklärung einer Brustdrüsenschwellung in unserer endokrinologischen Ambulanz vorgestellt wurde. Im Labor zeigte sich u. a. eine deutliche Erhöhung von fT3 u. fT4 bei normwertigem, nicht supprimierten TSH sowie eine mäßige Erhöhung des Prolaktins. Im LH-RH-Test sahen wir eine überschießende FSH-Antwort bei insgesamt präpubertärem Muster. Das Skelettalter war leicht akzeleriert, sonographisch zeigte sich eine deutliche Struma mit ausgeprägter Hyperperfusion sowie eine pubertäre Uterusgröße mit Schleimhautsignal. Molekulargenetisch Nachweis einer bisher nicht beschriebenen heterozygoten Mutation in Codon 313 (ntG>T) mit konsekutivem Aminosäurenaustausch von Met nach Val im TRβ-Gen. Es wurde eine Therapie mit L-T4 eingeleitet, darunter zunächst sonographisch Normalisierung der Uterusgröße und Abnahme der Struma und Hyperperfusion. Ergebnisse. Das Auftreten einer vorzeitigen Pubertät in Verbindung mit einer Hypothyreose wird im van-Wyk-Grumbach-Syndrom beschrieben: Hier führt die Hypothyreose zu exzessiv erhöhten TSH-Werten und einer FSH-dominierten vorzeitigen Pubertätsentwicklung durch direkte Wirkung des TSH am FSH-Rezeptor. Durch Behandlung mit L-T4 kommt es auch zur „Normalisierung“ der Pubertätsentwicklung. Eine Schilddrüsenhormonresistenz ist charakterisiert durch eine reduzierte Hormonwirkung in Relation zu den zirkulierenden Hormonspiegeln. Es finden sich erhöhte Schilddrüsenhormonspiegel bei nicht supprimiertem oder gar erhöhtem TSH. Schlussfolgerung. Wir denken, dass die Symptomatik einer vorzeitigen Pubertät mit der Schilddrüsenhormonresistenz in Verbindung zu bringen ist. Ein möglicher Pathomechanismus wird diskutiert.
Einleitung. Eine familiäre Testotoxikose ist eine selten auftretende Erkrankung männlicher Kinder, die aufgrund einer aktivierenden Mutation des LH Rezeptorgens (LHCGR-Gen/Chromosom 2p21) zu einer vorzeitigen erhöhten Synthese von Testosteron in den Leydig-Zellen des Hodens führt. Jungen entwickeln im Rahmen der Erkrankung schon im frühen Kindesalter eine gonadotropinunabhängige Pubertas preacox. Die Übertragung der Erkrankung erfolgt autosomal-dominant. Fallvorstellung. Der syrische Junge unverwandter Eltern entwickelte im Alter von 6 Monaten eine zunehmende Pubesbehaarung und Vergrößerung der Hodenvolumina. Bei laborchemischer Konstellation einer gonadotropinunabhängigen Pubertas praecox wurde 2011 durch Kliniken in Syrien und im Libanon eine molekulargenetische Untersuchung des LH Rezeptorgens in Frankreich (Prof. V. Procaccio, Angers) veranlasst. Es konnte eine heterozygote aktivierende Mutation im Exon 10 des LH Rezeptorgens (D578Y) passend zu dem Krankheitsbild der Testotoxikose nachgewiesen werden. Daraufhin wurde eine Therapie mit einem Aromatasehemmer (Letrozol, 1����������������������������������� ×���������������������������������� 2,5 mg) und einem Aldosteron-Antagonisten (Spironolacton 2×25 mg) eingeleitet. Verlauf. Übernahme des Patienten im Alter von 4 2/12 Jahren durch die Kinderendokrinologie des Universitätsklinikums-Essen. Aufnahmebefund: Pubertätsstadium Ax 1, B1, PH3, G3, gestreckte Penislänge 8,5 cm (>2,5 SD altersgleicher Jungen). Hodenvolumen (Orchidometer) 9 ml bds. (nl. <3 ml) und Skelettalter 7,25 Jahre. Sonographisch sind beide Hoden hyperperfundiert mit einem Volumen von 3 ml. Aufgrund der zunehmenden Knochenalterakzeleration werden ergänzend zu der be- PE-35 stehenden Therapie mit dem Aromatasehemmer nun das nichtsteroi- Osteopathologien bei 128 Überlebenden einer akuten lymdale und selektive Antiandrogen Bicalutamid (25 mg/Tag) als Off-label- phatischen Leukämie (ALL) im Kindesalter Therapie eingesetzt. 6 Monate später findet sich ein Pubertätsstadium PH3, G3 mit einer gestreckten Penislänge von 8,9 cm. Das Längen- *P.K. Hauffa1,2, C. Grasemann1, J. Bauer1,2, C. Kiewert1, S.C. Goretzki2, wachstum verläuft entlang der 50. Perzentile und damit im oberen el- L. Marschke1, N. Unger3, A. Eggert4, D. Reinhardt2, B.P. Hauffa1, M.M. Schünterlichen Zielgrößenbereich (MPH 171,5±8,5 cm). Radiologisch hat sich deln2 die Akzeleration des Skelettalters mit 7 6/12 Jahren und einem ΔBA/ 1Universitätsklinikum Essen, Kinderklinik II, Essen, Deutschland, 2UniverΔCA von 0,5 unter der Therapie verlangsamt. Laborchemisch besteht sitätsklinikum Essen, Kinderklinik III, Essen, Deutschland, 3Universitätsweiterhin die Konstellation einer gonadotropinunabhägigen Pubertas klinikum Essen, Klinik für Endokrinologie, Essen, Deutschland, 4Charité präcox mit adulten Testosteronwerten von 33,9 nmol/l (nl. <0,35–0,39), – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie m. S. Onkologie und LH 2,3 IU/l (nl. 0,26–2,76), FSH 3,2 U/l (nl. 0,14–4,65). Hämatologie, Berlin, Deutschland Schlussfolgerung. Unter erweiterten Therapiemaßnahmen hat sich das Voranschreiten der Pubertätsentwicklung verlangsamt. Bicalutamid Einleitung. Das 5-Jahres-Überleben einer ALL-Erkrankung im Kindes(off-label) kann als gute Ergänzung bei der Behandlung der Testotoxi- alter liegt bei nahezu 90% [1]. Im Rahmen der therapiebedingten Spätkose angesehen werden. Die Behandlung einer Testotoxikose ist auch folgen finden sich auch Osteopathologien, deren Entstehung schwierig zu erfassen ist. heute noch eine Herausforderung für Ärzte und die Familie. Methoden. Um die Knochengesundheit bei kindlichen ALL-Überlebenden zu untersuchen, haben wir bei 128 Patienten in onkologischer Nachsorge (59 weiblich) klinische, laborchemische, hormonelle und radiologische Parameter der Knochengesundheit, sowie Erkrankungsund Therapiedaten, einschließlich der Dosen für Chemotherapie und Glukokortikoide, erfasst. Eine Selbsteinschätzung der Knochengesundheit und relevante Lebensumstände wurden mittels Fragebogen erhoben. Die Knochengesundheit wurde unter Hinzuziehung aller verfügbaren Daten von einem unabhängigen Experten klassifiziert [sichere Osteopathologie (n=23, 18%) vs. knochengesund (n=39, 30%) vs. nicht zuzuordnen (n=66, 52%)]. Zur Untersucher-unabhängigen Beurteilung Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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Abstracts Tab. 1 – PE-36 Gruppierung der Befunde nach Diagnose und Geschlecht Chronologisches Alter (Jahre)
AMH (ng/ml) (w: 1,3–7,0, m: 2–4)
Inhibin B (ng/l) (w: 10–200, m: 100–400)
Östradiol (pg/ml) (w: 40–250)
Testosteron (ng/dl) (m: 250–1000)
Testes (ml)
26,21±2,80 17,96±3,18 19,68±4,05 15,03±1,29 18,47±2,29
0,94±0,62 2,76±1,30 3,15±3,77 2,74±1,65 0,31±0,80
8,67±2,88 60,82±42,29 46,66±49,51 79,75±41,23 21,88±37,84
94,35±40,29 77,04±101,89 132,81±193,13 101,27±116,19 58,59±30,24
– – – – –
– – – – –
20,20±2,84
23,07±21,63
67,0±35,10
–
737,40±312,02
HP (n=20)
18,32±3,01
6,40±3,53
272±170,19
–
629,15±258,24
AGS(n=9)
18,64±3,25
6,03±3,02
180, 71±92,10
–
482,78±186,75
SGA (n=9)
16,53±0,72
6,50±3,37
285,87±106,07
–
496,22±153,01
KS (n=3)
18,17±0,22
14,18±5,32
40,0±29,51
–
501,0±163,64
Li 10,4±8,4 Re 10,2±8,6 Li 19,3±4,3 Re 19,8±4,3 Li 18,6±6,0 Re 18,9±2,9 Li 15,8±2,6 Re 16,3±2,9 Li 4,0±0,0 Re 3,7±0,6
Mädchen HHH (n=4) HP (n=14) AGS (n=12) SGA (n=9) UTS (n=23) Jungen HHH (n=5)
des Knochens wurde der Bone Pathology Harbinger (BPH) mit folgenden möglichen Punkten entwickelt: PTH>65 ng/ml, Ca: Krea i. U.<0,01 mg/mg, AP/BAP erhöht, DPD erhöht, pathologische Frakturen, Knochenschmerzen, Osteopenie (Densitometrie). Die statistische Auswertung erfolgte mit SAS 9.4. Die Studie wurde von der Ethikkommission genehmigt. Ergebnisse. Mittleres Alter 11,9±4,8 und Zeitabstand zur Diagnose 5,9±3,8 Jahre, SDS der Größe -0,4±1,3 und des Gewichtes 0,1±1,2. Bei 43,7% findet sich ein schwerer Vitamin D-Mangel (25 OH Vitamin D<10 ng/dl), bei 14,8% ein sekundärer Hyperparathyreoidismus und bei 31,4% Knochenschmerzen. Bei bestehender Osteopathologie (Expertenmeinung) ist der BPH signifikant gegenüber Knochengesunden erhöht (0,06 vs. 0,34; p<0,001). Patienten, die im Rahmen der Therapiebestrahlt wurden, sowie Patienten nach KMT wiesen signifikant höhere BPH Werte auf (p<0,05; Wilcoxon Test), während sich kein Einfluss der Chemotherapie und Steroiddosis fand. Die Selbsteinschätzung der Knochengesundheit der Patienten spiegelt sich ebenfalls in Unterschieden im BPH wider (p=0,01; Kruskal-Wallis). Schlussfolgerung. Überlebende einer ALL zeigen häufig bereits im Kindesalter eine Osteopathologie, die im BPH abgebildet werden kann. Ein Vitamin-D-Mangel ist häufig und sollte ausgeglichen werden, um eine PTH-Erhöhung zu vermeiden. Besonders Patienten nach KMT bedürfen einer risikoadaptierten Nachsorge des Knochens. Ein Einfluss der Glukokortikoid-Dosis für die Knochengesundheit fand sich in diesem Kollektiv nicht.
PE-36 Serumparameter der Fertilität von Adoleszenten mit chronischen Endokrinopathien zum Zeitpunkt der Transition *J. Mittnacht1, D. Choukair1, D. Klose1, I. Inta1, M. Bettendorf1 1 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Sektion für Endokrinologie und Diabetologie, Heidelberg, Deutschland Fragestellung. Untersuchung von Fertilitätsmarkern im Serum bei Jugendlichen mit chronischen Endokrinopathien nach einer den internationalen/nationalen Empfehlungen folgenden pädiatrischen Hormontherapie zum Zeitpunkt der Transition. Methoden. Parameter der Fertilität [Anti-Müller-Hormon (AMH), Inhibin B, Östradiol, Testosteron] wurden bei Adoleszenten nach dem
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Erreichen der Endgröße im Serum mit Standard Immunoassays gemessen. Ergebnisse werden als Mittelwert ± SD präsentiert. Patienten und Eltern haben in die Teilnahme an der Studie eingewilligt und ein positives Ethikvotum lag vor. Ergebnisse. 120 Patienten im Alter von 14 bis 30,6 Jahren (70 weiblich, 50 männlich) wurden rekrutiert: Ullrich-Turner Syndrom (UTS; n=23), Adrenogenitales Syndrom (AGS; n=21), Hypophyseninsuffizienz mit hypogonadotropen Hypogonadismus (HH) und Testosteron(T)- oder Östrogen(E2)-Substitution (HHH; n=9), Hypophyseninsuffizienz ohne HH (HP; n=34), SGA-Kleinwuchs (SGA; n=18), Klinefelter-Syndrom (KS; n=3) und Sonstige (n=12). Die Befunde wurden nach Diagnose und Geschlecht gruppiert (Tab. 1). Serum AMH und Inhibin B sind bei Mädchen mit HHH und UTS vergleichbar erniedrigt (ns). Serum AMH bei Jungen mit HHH und KS ist erhöht und Serum Inhibin B erniedrigt (ns). Bei Patienten ohne Störung der gonadotropen Achse sind diese Serummarker der Gonadenfunktion altersentsprechend. Schlussfolgerung. Patienten mit HP, SGA und AGS haben eine altersentsprechende Gonadenfunktion. Bei männlichen und weiblichen Patienten mit HHH und Adoleszenten mit UTS und KS ist eine Störung der Gonadenfunktion unabhängig von der Lokalisation in der gonadotropen Achse evident. Unklar bleibt, ob diese Gonadendysfunktion bei Patienten mit HHH apriori oder als Folge der T/E2-Substitution besteht. Die individuelle Fertilität aller untersuchten Patienten ist jedoch unklar.
PE-37 Phänotypische Variabilität in 2 Familien mit Kallmann-Syndrom durch FGFR1- bzw. FGF8-Mutation *S. Riedl1,2, T. Karas2, M. Krecu2, T. Ranner2, W. Schlegel2 1 Medizinische Universität Wien, St. Anna Kinderspital, Wien, Österreich, 2 Medizinische Universität Wien, Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie, Allergologie und Endokrinologie, Wien, Österreich Hintergrund. Kallmann-Syndrom, ursprünglich als Assoziation von hypogondatropem Hypogondismus mit Riechstörung beschrieben, hat in den letzten Jahren mit der Entdeckung einer Vielzahl weiterer ursächlicher Gene eine enorme phänotypische Erweiterung erfahren. Wir beobachteten 2 Familien mit Kallmann-Syndrom durch FGFR1- bzw. FGF8-Mutation mit großer Variabilität hinsichtlich des Vorliegens
einer Hyp-/Anosmie, Zahnaplasien, Spaltbildungen, Pubertätsentwick- fT4-Werte im altersentsprechenden Normbereich auf. 19 Patienten zeiglung und Fertilität. ten normale, 7 Patienten leicht erhöhte und 5 Patienten leicht erniedFalldarstellung. Die 18-jährige Indexpatientin der Familie I mit FGFR1- rigte TSH-Werte. In der Kontrollgruppe konnten keine SchilddrüsenMutation war normosmisch und hatte eine bei Tanner 4 arretierte Pu- Antikörper detektiert werden. Patienten mit HT zeigten Auffälligkeiten bertätsentwicklung, eine primäre Amenorrhoe sowie eine Aplasie der im Bereich emotionale Regulation und wiesen höhere CBCL-Scores im Molaren im Ober- und Unterkiefer. Ihr 17-jähriger Bruder hatte eine Vergleich zur Kontrollgruppe auf (jeweils p<0,05). Bezüglich der IntelPubertätsentwicklung Tanner 2 (Testesvolumen 4 ml), war anosmisch ligenz konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden, auch und hatte keine Zahnaplasien. Biochemisch zeigten beide eine normale die GBBKJ-Befunde der HT-Patienten unterschieden sich nicht von den Stimulierbarkeit der Gonadotropine im LHRH-Test bei dem Pubertäts- Kontrollgruppebefunden. stadium entsprechenden Basalwerten, jedoch deutlich verminderte Se- Schlussfolgerung. Kinder und Jugendliche mit HT zeigen insbesondere xualsteroide. Die nachgewiesene FGFR1-Mutation war vom Vater ver- mehr Verhaltensauffälligkeiten auf als gesunde Kinder und Jugendlierbt worden, der eine normale Geschlechtsentwicklung und Fertilität che im selben Alter, weisen jedoch nicht mehr intellektuelle Probleme erreicht hatte. Bei Familie II mit FGF8-Mutation hatte der 17-jährige auf. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob die sozioemotionalen Indexpatient mit ausgebliebener Pubertätsentwicklung (Testes 2 ml) Probleme spezifisch für HT sind, oder einer Affektion durch eine chroeine Anosmie und Zahnaplasien, seine ebenfalls betroffene 11,5-jährige nische Krankheit per se geschuldet sind. Schwester hatte Syndaktylien im Bereich beider Hände (Spalthände) sowie des rechten Fußes und eine Normosmie, der 14,5-jährige Bruder eine normale Pubertätsentwicklung (Testosteron 3,15 ng/ml) und keine PE-39 sonstigen Auffälligkeiten bis auf eine Dysplasie im Bereich des rechten Hypothyreose mit Struma bei einem 11-jährigen Jungen durch eine Ohrknorpels. Der Vater, der die FGF8-Mutation an alle 3 Kinder vererbt neue Mutation im DEHAL1-Gen hatte, war phänotypisch komplett unauffällig. Diskussion. Wir beobachteten eine große phänotypische Bandbreite der *E. Schulz1, A. Iglesias2, H.I. Akkurt1, K. Helmke1, J. Moreno2 jeweils selben Mutation in 2 Familien mit Kallmann-Syndrom, was für 1Altonaer Kinderkrankenhaus, Hamburg, Deutschland, 2Institute for Medieine variable Penetranz und/oder bisher unbekannte, die klinische Ex- cal and Molecular Genetics (INGEMM), La Paz University Hospital, Thyroid pression beeinflussende zusätzliche genetische Faktoren spricht. Erwei- Molecular Laboratory, Madrid, Spanien terte genetische Untersuchungen ermöglichen den Nachweis von Veränderungen auch bei oligosymptomatischen Formen, was prognostisch Hintergrund. Jodotyrosin Dejodinase (DEHAL1) ist ein thyreoidales und in Hinblick auf Zeitpunkt von Maßnahmen zur Pubertätsinduk- Enzym, welches für die Dejodinierung von Monojodtyrosin und Dijodtyrosin (MIT, DIT) verantwortlich ist und Jod als essentielles Spution bzw. eine Fertitlitätsbehandlung enorm wichtig ist. renelement für die Schilddrüsenhormonsynthese recycelt. Ein Iodotyrosindejodinasemangel (Dehalogenasemangel) führt zu Hypothyreose, Struma und mentaler Retardierung in unterschiedlichem Ausmaß. Das PE-38 Alter der klinischen Manifestation ist sehr variabel und vermutlich abVerhalten und Intelligenz bei Kindern und Jugendlichen mit hängig von der individuellen Jodaufnahme. Hashimoto-Thyreoiditis Fallpräsentation. Wir berichten über den Fall eines Jungen, 3. Kind konsanguiner Eltern aus dem Libanon, der sich im Alter von 11 Jahren mit *C. Boettcher1, B. Brosig2, H. Windhaus3, S.A. Wudy1, A. Hahn3 einer ausgeprägten Struma ohne weitere klinische Symptome vorstellte. 1 Justus-Liebig-Universität, Zentrum f. Kinderheilkunde & JugendmediDie Struma hatte sich innerhalb von 3 Wochen entwickelt. Die Laborzin, Pädiatrische Endokrinologie & Diabetologie, Gießen, Deutschland, untersuchung ergab eine ausgeprägte Hypothyreose (TSH>150 mU/l, 2 Justus-Liebig-Universität, Zentrum f. Kinderheilkunde & Jugendmedizin, fT4 0,2 ng/dl, fT3 2,4 ng/l, Thyroglobulin 8828 ng/ml, keine Autoanti3 Psychoanalytische Familientherapie, Gießen, Deutschland, Justus-Liebigkörper). Zwei Wochen nach Behandlungsbeginn mit L-Thyroxin 75 µg/ Universität, Zentrum f. Kinderheilkunde & Jugendmedizin, KinderneuroTag verkleinerte sich die Struma subjektiv (sonographisch gemessenes logie & Sozialpädiatrie, Gießen, Deutschland Volumen 30 ml, N<5,4 ml). In den nächsten 1,5 Jahren keine Zunahme Hintergrund. Die autoimmun-vermittelte Hashimoto-Thyreoiditis des SD-Volumens und keine Hypothyreose trotz unregelmäßiger, z. T. (HT) ist sowohl die häufigste Schilddrüsenerkrankung als auch die fehlender L-Thyroxineinnahme über Monate. Danach erneute rasche häufigste Ursache einer erworbenen Hypothyreose im Kindes- und Ju- Zunahme des Schilddrüsenvolumens auf 150 ml mit laborchemisch gendalter. Bei Erwachsenen mit HT wurden Konzentrationsprobleme, nachgewiesener schwerer Hypothyreose. Nach erneuter regelmäßiger L-Thyroxin-Einnahme Rückgang der Struma auf 110 ml in 4 Monaten. Gedächtnisstörungen sowie eine erhöhte Depressionsrate beschrieben. Ziel. Mit der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob Kinder und Die molekulargenetische Untersuchung des DEHAL1-Gens zeigte eine Jugendliche mit HT im Vergleich zu Gesunden mehr Verhaltensauf- neue homozygote Mutation mit Insertion eines Nucleotids in Exon 1 fälligkeiten, emotionale Probleme und/oder eine niedrigere Intelligenz (c.168-169insA), die bei den gesunden Eltern heterozygot vorlag. Diese Deletion führt zu einem frameshift mit frühem stop-codon bei Aminoaufweisen. Methode. Bei 31 Patienten mit HT (mittleres Alter: 15,3 Jahre), die über säure 62 (p.A57SfsX62) des Proteins. unsere pädiatrisch-endokrinologische Ambulanz rekrutiert wurden, Schlussfolgerung. DEHAL1-Gendefekte können in einer gut jodversowie bei 28 gesunden Kontrollprobanden (mittleres Alter: 14,7) erfolg- sorgten Umgebung über viele Jahre nach Geburt asymptomatisch te eine psychometrische Testung: Zur Erfassung der Intelligenz wurde bleiben und sich im Rahmen der Pubertät mit einer ausgeprägten Klider „Cultural-Fair-Intelligence“-Test (CFT-20-R) angewandt, körperli- nik präsentieren. Das Strumavolumen kann sich rasch ändern, in Abche Beschwerden wurden über den „Gießener Beschwerdefragebogen hängigkeit von einer euthyreoten Stoffwechsellage. Die neue Mutation für Kinder und Jugendliche“ (GBBKJ) abgefragt. Daten zur emotiona- ist die bisher am weitesten amino-terminal lokalisierte Mutation und len Regulation bzw. zu Verhaltensauffälligkeiten wurden mit der „To- führt zu einem funktionellen Verlust der Nitroreduktase-Domäne des ronto-Alexithymie-Skala“ und der „Child-Behaviour-Checklist“ (CBC) Enzyms. Die Bestimmung von MIT/DIT im Urin als mögliche Bioerhoben. Ein Befundvergleich der beiden Gruppen erfolgte mittels t- marker für die präklinische Diagnose eines DEHAL1-Gendefekts ist Test. Zudem wurden Serum-Antikörper gegen Thyreoperoxidase und Bestandteil gegenwärtiger Forschung. Thyreoglobulin in beiden Gruppen, sowie TSH und fT4 in der Patientengruppe bestimmt. Ergebnisse. Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich Alter, Geschlecht oder elterlichem Bildungsstatus. Alle Patienten wiesen Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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Abstracts PE-40 Hypothyreose und ACTH-Mangel bei einer TBX-19-Mutation. Koinzidenz oder pathogenetische Korrelation? *E. Schulz1, H. I. Akkurt1, C. Mühlhausen2, R. Santer2, M. Welzel3, P.-M. Holterhus3 1 Altonaer Kinderkrankenhaus, Hamburg, Deutschland, 2Universitätsklinik Eppendorf, Kinderklinik, Hamburg, Deutschland, 3Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Kiel, Deutschland Hintergrund. Der kongenitale isolierte ACTH-Mangel ist selten und ist charakterisiert durch niedrige Plasma ACTH- und Cortisolspiegel bei normaler Sekretion anderer hypophysärer Hormone. TBX19 ist ein t-box Transkriptionsfaktor mit einer spezifischen Funktion in der embryonalen Differenzierung der corticotrophen Zellen. TBX19-GenMutationen können bei Patienten mit frühem Auftreten eines isolierten ACTH-Mangels gefunden werden. Fallpräsentation. Wir berichten über ein 2;6 Jahre altes Mädchen, 1. Kind konsanguiner türkisch stämmiger Eltern, das in der 40. SSW per Sectio bei Plazentainsuffizienz geboren wurde. Das Mädchen entwickelte eine schwere Hypoglykämie am ersten Lebenstag und eine Cholestase in den ersten Lebenswochen. Wegen muskulärer Hypotonie erfolgte die Ernährung zunächst über eine Sonde, weitere Hypoglykämien wurden darunter nicht beobachtet. Umfangreiche Laboruntersuchungen im Hinblick auf metabolische und infektiöse Ursachen blieben ohne pathologischen Befund. Im Verlauf zeigte sich eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung. Im Alter von 8 Monaten wurde eine zentrale Hypothyreose festgestellt und eine Substitution mit L-Thyroxin begonnen. Im Alter von 15 Monaten kam es erneut zu einer schweren Hypoglykämie mit epileptischem Status, eine antikonvulsive Therapie wurde begonnen. Trotz der vorhandenen charakteristischen Symptome eines kongenitalen Hypocortisolismus (neonatale Hypoglykämie, verlängerter Ikterus, Cholestase, muskuläre Hypotonie) wurde die Diagnose eines Hypocortisolismus erst im Alter von 2 Jahren gestellt. Die weiteren Untersuchungen ergaben einen isolierten ACTH-Mangel. Das Wachstum war normal, IGF1 und IGFBP3 lagen im oberen Normbereich. Die molekulargenetische Untersuchung des TBX-19-Gens ergab eine homozygote Mutation im Exon 6: c.856C>T (p.Arg286*). Diese Mutation ist bereits beschrieben und als ursächlich für den isolierten ACTH-Mangel anzusehen. Schlussfolgerung. Der isolierte ACTH-Mangel ist selten und eine mögliche Ursache eines kongenitalen Hypocortisolismus. Unseres Wissens ist bislang kein Patient mit einer TBX19-Gen Mutation und gleichzeitiger zentraler Hypothyreose beschrieben. Ob es sich dabei um eine Koinzidenz handelt, oder ein pathogenetischer Zusammenhang besteht, bleibt ungeklärt.
PE-41 Diagnostisches Vorgehen bei Neugeborenen von Müttern mit „Schilddrüsenerkrankungen“ *P. Weissenfels1, J. Woelfle1,2, E. Korsch2, B. Gohlke1 1 Univ.-Kinderklinik Bonn, Päd. Endokrinologie/Diabetologie, Bonn, Deutschland, 2Kinderkrankenhaus, Köln, Deutschland Hintergrund. Schilddrüsenhormoneinnahme in der Schwangerschaft ist häufig. Oft liegen dem Arzt, der das entsprechende Neugeborene betreut keine Informationen zur Indikation für die Einnahme vor. Welche Diagnostik erfolgt postpartal zur Verhinderung einer möglichen Schilddrüsendysfunktion? Methode. Bei 216 Müttern (1819 Geburten) des Jahrgangs 2012 eines nichtuniversitären Krankenhauses bestand anamnestisch eine Schilddrüsendysfunktion. Wir untersuchten pränatale Vorgehensweise der einweisenden Gynäkologen, postnatal eingeleitete Diagnostik und au-
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xiologische neurologische Entwicklung der Kinder bis zum 2. Lebensjahr. Ergebnisse. Vorgehensweise der einweisenden Gynäkologen: eine Jodidgabe wurde grundsätzlich empfohlen, allerdings variierte diese zw. 100 und 250 µg. Eine routinemäßige Kontrolle des TSH erfolgte nur bei zwei Dritteln, wobei eine weiterführende Diagnostik bzw. L-Thyroxingabe in 68% ab einem Grenzwert von >2,5 IU, in 9% ab einem TSH>3 (9%) oder in 23% bei TSH>4 IU erfolgte. Eine routinemäßige Bestimmung der Schilddrüsen-Antikörper führten nur 50% der Gynäkologen durch. Schilddrüsenmedikation: 214 Mütter (12%) nahmen Thyroxin ein. Lediglich bei 20% der Mütter war eine Thyreoiditis als Ursache bekannt. In 37 Fällen (17%) lag eine Hashimoto-Thyreoiditis vor, bei 7 Müttern (3%) ein M. Basedow. Durchgeführte Diagnostik: In der Geburtsklinik wurden bei 8/37 Müttern mit Hashimoto-Schilddrüsenparametern bei den Müttern und sechsmal bei den Kindern überprüft. Bei 5/7 Müttern mit M. Basedow lagen bereits Laborwerte vor, lediglich bei einem Kind erfolgte eine Überprüfung. Bei 12/169 (7%) Kindern deren Mütter mit L-Thyroxin behandelt wurden erfolgte eine Labordiagnostik. Postpartale Entwicklung: Geburtsmaße der Kinder deren Mütter Schilddrüsenmedikation bekamen unterschieden sich nicht von denen einer Schilddrüsen-gesunden Kontrollgruppe. Geburtsmaße und auxiologische wie auch neurologische Entwicklung der Kinder von Müttern mit bekanntem M. Basedow waren nicht signifikant unterschiedlich von den übrigen Kindern, deren Mütter Thyroxin während der Schwangerschaft eingenommen hatten. Schlussfolgerung. Viele Neugeborene von „schilddrüsenkranken“ Müttern bedürfen keiner über das Neugeborenen-Screening hinausgehenden Diagnostik. Eine Bestimmung der Schilddrüsen-Antikörper beim Neugeborenen ist dann indiziert wenn das Vorliegen von TSH-Rezeptor-Antikörpern (TRAK) wahrscheinlich ist. Die uneinheitliche Vorgehensweise zeigt, dass ein Algorithmus wünschenswert ist, der in der Situation einer „schilddrüsenkranken“ Mutter eine Empfehlung für rationale Diagnostik beim Neugeborenen gibt.
PE-42
Umfassende Next-Generation-Sequencing(NGS)-basierte Analyse widerlegt triallelische und oligogene Vererbung in der bislang größten untersuchten Kohorte von 163 Patienten mit Bardet-Biedl-Syndrom N. Bachmann1, E. Decker1, M. Hiersche1, C. Decker1, H.J. Bolz1, A. Bohring2, D. Mitter3, G. Borck4, S. Al Khatani5, A.O. Khan6, M. Cetiner7, *C. Bergmann1,8 1 Bioscientia, Zentrum für Humangenetik, Ingelheim, Deutschland, 2Universität Münster, Institut für Humangenetik, Münster, Deutschland, 3Universität Leipzig, Institut für Humangenetik, Leipzig, Deutschland, 4Universität Ulm, Institut für Humangenetik, Ulm, Deutschland, 5Armed Forces Hospital, Khamis Mushayt, Saudi Arabien, 6King Khaled Eye Specialist Hospital, Abteilung für pädiatrische Ophthalmologie, Riyadh, Saudi Arabien, 7Universitätsklinikum Essen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Pädiatrische Nephrologie, Essen, Deutschland, 8Universitätsklinikum Freiburg, Zentrum für Klinische Forschung, Freiburg, Deutschland Hintergrund. Das Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) zählt zu den Zilienerkrankungen und ist klinisch und genetisch heterogen. Zu den Hauptmerkmalen zählen Adipositas, Hypogonadismus, Retinitis pigmentosa, Zystennieren, Polydaktylie und Entwicklungsverzögerung. Zudem werden weitere endokrinologische Auffälligkeiten (z. B. Diabetes mellitus, Hyperlipidämie) beschrieben und es bestehen erhebliche Überlappungen mit anderen Zilienerkrankungen (z. B. Alström-Syndrom, Nephronophthise und Joubert-Syndrom). Bisher sind 20 Gene für BBS beschrieben, die jedoch keine überzeugende Genotyp-Phänotyp Korrelation erlauben. Diese beträchtliche Heterogenität und die Beschreibung einiger triallelisch und oligogen vererbter Fälle stellen eine beson-
dere Herausforderung in der molekularen Diagnostik und genetischen PE-43 Beratung dar. Polyglandular autoimmunity caused by LRBA-Deficiency syndrome Methoden. In Anbetracht dieser Gesichtspunkte etablierten wir ein is marked by variable endocrine manifestations during childhood eigenes NGS(Next-Generation-Sequencing)-Panel mit aktuell 381 Ge1 2 3 3 nen für BBS und andere Zilienerkrankungen. Wir berichten hier über *U. Paetow , L. Gamez-Diaz , F. Ruemmele , F. Charbit-Henrion , N. Cerf3 4 4 4 die Ergebnisse der Analyse in 163 Patienten mit BBS. Bei der großen Bensussan , T. Klingebiel , P. Bader , S. Bakthiar Mehrzahl der Patienten wurden homozygote oder compound-hetero- 1Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum der Goethe Universität zygote Mutationen in einem BBS-Gen oder ALMS1 identifiziert. Hier- Frankfurt/ Main, Pädiatrische Endokrinologie, Frankfurt, Germany, 2Unibei handelte es sich hauptsächlich um private Mutationen, 50 Mutatio- versity Hospital, Center for Chronic Immunodeficiency, Freiburg, Germany, nen waren bisher nicht in der Literatur beschrieben. Darüber hinaus 3University René Descartes, Department of Pediatric Gastroenterologyermöglichte NGS die Detektion pathogener CNVs („copy number Hepatology and Nutrition Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France, variants“), die mittels konventioneller Diagnostik vermutlich nicht de- 4Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum der Goethe University tektiert worden wären, da zum jetzigen Zeitpunkt für keines der BBS- Frankfurt, Division for Stem Cell Transplantation and Immunology, FrankGene ein MLPA-Kit erhältlich ist. Erst die parallele Analyse aller Gene furt, Germany mittels NGS erlaubte bei einigen Patienten eine Interpretation des zuBackground. Autoimmune polyglandular syndromes are characterized grunde liegenden Genotyps. by more than one autoimmune disorder affecting several endocrine Ergebnisse. Bei vielen Patienten konnten zusätzliche Mutationen in anderen Ziliopathie-Genen detektiert werden. Während ein Einfluss glands and may manifest during early childhood. Some primary immodifizierender Gene auf eine variable Expressivität bei BBS denkbar munodeficiencies (PID), specifically those affecting the homeostasis erscheint, stehen unsere Ergebnisse in Einklang mit einem rezessiven of the regulatory T-cells, are known to be causative for immune dysErbgang und widerlegen bisherige Annahmen einer triallelischen oder regulation and poly-autoimmunity. Mutations in Lipopolysaccharide oligogenen Vererbung bei BBS. Mehr als 95% der typischen BBS Patien- responsive beige-like anchor (LRBA) gene, having been described as a ten tragen pathogene Mutationen in einem der bekannten BBS-Gene, PID affecting the human immune system, have its role in host defense sodass wir eine weitergehende Heterogenität als limitiert einschätzen. and immune regulation. Patients with LRBA-deficiency syndrome usuUnsere Daten veranschaulichen, dass NGS-basierte Verfahren zu einer ally present with a severe phenotype of autoimmunity. The variability sowohl quantitativ als auch qualitativ deutlich verbesserten geneti- in immune-related phenotypes and the complex network of molecules schen Diagnostik des BBS führen. Dies stellt die bislang umfangreichste conferring normal host immunity often complicate a specific diagnosis. Typically presenting with autoimmune enteropathy in early life, some sequenzierbasierte Studie in Patienten mit Bardet-Biedl-Syndrom dar. patients also suffer from variable endocrine clinical symptoms. We describe three pediatric patients with LRBA-deficiency syndrome presenting with endocrine clinical symptoms of variable intensity. Conclusion. Within the spectrum of polyglandular endocrine diseases, LRBA-deficiency has to be considered. Pediatric patients may present with different endocrine symptoms at early childhood. Some patients remain refractory to the standard therapy. Extended immunosuppressive therapy may result in stable disease. For some patients SCT might be the only curative option.
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Abstracts
Autorenindex Ackermann, M. Akkurt, H. I.
PE-05 PD-09, PE-24, PE-32, PE-39, PE-40 Aktas, T. PE-18 Al Khatani, S. PE-42 Ammerpohl, O. PE-08 Anderson, B. PD-08, PD-15, PD-18 Appel, S. PE-02 Arlt, W. FVE-01, PE-09 Augst, D. PD-01 Bachmann, N. PD-14, PE-42 Bader, P. PE-43 Bae-Gartz, I. FVE-07, PE-03 Baechle, C. FVD-03 Baeder, L. PE-21 Bakthiar, S. PE-43 Bauer, J. PE-21, PE-22, PE-35 Bauer, M. PD-13 Bechtold-Dalla Pozza, S. PD-02 Beck, R. PD-08, PD-15, PD-18 Beckmann, C. PD-22 Bergmann, C. PD-14, PE-26, PE-42 Bettendorf, M. EV-01, PE-36 Beyer, P. PE-34 Biester, T. PD-03, PD-04, PD-05, PD-10, PD-11 Bilkei-Gorzo, A. PE-05 Binder, G. PE-31 Birnbaum, W. PE-11 Boekhoff, S. PE-16 Boettcher, C. PE-38 Bohring, A. PE-42 Bollow, E. PD-02 Bolz, H. J. PE-42 Bootsveld, K. PE-15 Borck, G. PE-13, PE-42 Bouvattier, C. PE-09 Brac de la Perriere, A. PE-09 Brandt, S. FVE-05, PD-06 Brenner, H. PD-06 Brenner, S. PE-25 Brichta, C. M. PD-07, PE-30 Brosig, B. PE-38 Bächle, C. PD-19 Bäumer, T. PE-11 Böttcher, C. PD-02 Caliebe, A. PE-24 Calvi-Gries, F. PD-08 Candelas, C. PD-08, PD-15, PD-18 Capetian, P. PE-11 Carbon, R. PE-19 Cerf-Bensussan, N. PE-43 Cetiner, M. PE-42 Charbit-Henrion, F. PE-43 Chen, W. FVD-01 Choukair, D. PE-36 Claahsen-van der Grinten, H. FVE-01, PE-09 Cohen-Kettenis, P. PE-09 Corda, H. FVD-06 Dalla Pozza, R. PD-02
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Danne, T.
Datz, N. Daubenbüchel, A. M. Debatin, K.-M. Decker, C. Decker, E. Demiri, J. Denzer, C. Denzer, F. Doerfer, J. Domenger, C. Driesel, A. J. Duvigneau, U. Dörr, H.-G. Dötsch, J. Eckstein, A. K. Eger, B. Eggermann, T. Eggert, A. Enczmann, J. Enders-Seidlitz, H. Ernert, A. Ernst, J. Escherich, G. Fath, M. Ferrari, N. Finetti, C. Fischer-Posovszky, P. Flury, M. Fracassi, S. Friedt, M. Fröhlich-Reiterer, E. Fuchs, H. Funcke, J.-B. Förtsch, K. Führer-Sakel, D. Fürst-Burger, A. Gamez-Diaz, L. Gaye, C.-L. Gaßmann, K. Gebhardt, U. Gemulla, G. Gierschik, P. Gillessen-Kaesbach, G. Gohlke, B. Gong, M. Goretzki, S. Gottwald, I. Graf, C. Grasemann, C. Griffin, A. Grüters, A. Gurth, H. Haas, O.
PD-03, PD-04, PD-05, PD-08, PD-10, PD-11, PD-15, PD-18 PD-04, PD-10, PD-11 PE-12, PE-15, PE-16, PE-17 FVE-03 PE-42 PE-42 PE-08 FVE-03, FVE-05, PE-13, PE-14 FVE-03, PE-14 PE-30 PD-08, PD-15, PD-18 PD-23 PD-09 PE-19 FVE-07, PE-02, PE-03, PE-05 PE-08 PE-25 PE-06 PE-21, PE-35 PD-19 FVD-01 FVD-01 FVE-02 PD-16 PD-04, PD-10, PD-11 FVE-07 PD-01, PD-12 FVE-03, FVE-04 PE-25 PE-33 PE-26 FVD-05 PE-27 FVE-03 FVD-03, PD-19 PE-01, PE-22 PD-23 PE-43 PE-09 PE-19 FVE-06, PE-12, PE-15, PE-16, PE-17 PE-20, PE-25 FVE-03 PE-06 PE-10, PE-41 FVD-01 PE-21, PE-35 PD-04, PD-10, PD-11 FVE-07 PE-01, PE-21, PE-22, PE-33, PE-35 FVE-01 FVD-01, FVD-02 PE-25 PE-23
Hahn, A. Hahn, E. Hammer, E.
PE-38 PE-34 PD-16, PD-21, PD-22, PE-18 Hanas, R. PD-08, PD-15, PD-18 Handwerk, M. PE-02, PE-03 Hauffa, B. P. PE-01, PE-21, PE-22, PE-33, PE-35 Hauffa, P. K. PE-21, PE-22, PE-35 Heger, S. FVE-02 Heldt, K. PE-07 Helmke, K. PD-09, PE-39 Hentschel, R. PE-04 Herrlinger, S. PD-21 Hiersche, M. PE-42 Hilgard, D. FVD-04 Hiort, O. PE-11 Hofbauer, L. PE-20 Hofer, S. PD-02 Hoffmann, A. FVE-06, PE-12, PE-15, PE-16, PE-17 Hofmeister, R. PD-12 Hoigné, I. PD-20 Holl, R. W. FVD-03, FVD-05, PD-02, PD-13, PD-19, PD-21 Holter, W. PE-23 Holterhus, P.-M. PE-08, PE-29, PE-40 Hoppe, B. PE-10 Hornig, N. PE-08 Hoyer-Kuhn, H. EV-02 Hucklenbruch-Rother, E. FVE-07, PE-02, PE-03 Häusler, G. PE-23 Hübner, A. PE-20, PE-25 Iglesias, A. PE-39 Inta, I. PE-36 Jacobsen, M. FVD-03 Janoschek, R. FVE-07, PE-02, PE-03 Johannsen, J. PE-24 Jäger, A. PD-21 Jüngert, J. PE-19 Kamrath, C. PE-28 Kannan, C. PE-27 Kapellen, T. PD-13 Kapitzke, K. PD-04, PD-10 Karas, T. PE-37 Karges, B. FVD-03, PD-19 Kavran, J. M. PE-11 Kemper, M. PE-18 Khan, A. O. PE-42 Kiewert, C. PE-01, PE-33, PE-35 Kliesch, S. EV-03 Klingebiel, T. PE-43 Klose, D. PE-36 Kohlhase, J. PD-07 Kohne, E. PD-21 Konrad, K. FVD-05, PD-01, PD-02, PD-12, PD-13, PD-21 Kordaß, U. PE-06 Kordonouri, O. PD-03, PD-04, PD-05, PD-10, PD-11 Korsch, E. PE-41
Kratzin, T. Krause, A. Krebs, A. Krecu, M. Krone, N. Krude, H. Kulle, A. Kummer, S. Köhler, B. Kühnen, P. L‘ Allemand, D. Laffel, L. Lahner, H. Lahr, G. Lammert, E. Lausch, E. Lennerz, B. Lilienthal, E. Linke, S. Lischetzki, G. L‘Allemand-Jander, D. Mahmood, S. Manzoor, J. Marg, W. Marquard, J. Marschke, L. Marshall, L. Mathieu, C. Mayatepek, E. Mazza, C. Meinecke, P. Meissner, T.
PE-30 PD-07, PE-04, PE-30 PE-30 PE-37 FVE-01 FVD-01, FVD-02 EV-04 FVD-06, PD-14, PE-26 PE-09 FVD-01, FVD-02 PD-20 PD-08, PD-15, PD-18 PE-01, PE-22 FVE-03, FVE-05 EV-05 PD-07, PE-27 PE-14 PD-13 PD-16 PD-09 PE-07 FVE-04 FVE-04 FVD-05 EV-05 PE-22, PE-35 PE-11 PD-08, PD-15, PD-18 EV-05, FVD-03, PD-14 PD-08, PD-15, PD-18 PE-32 EV-05, FVD-03, PD-14, PD-19 Meißner, T. FVD-06, PE-26 Mellies, U. PE-01 Menzel, U. PD-09 Merz, H. PE-11 Meusers, M. FVD-04 Michalik, M. PE-05 Mitter, D. PE-42 Mittnacht, J. PE-36 Moepps, B. FVE-03 Mooij, C. FVE-01 Moreno, J. C. PE-39 Morfeld, C. PD-04 Moss, A. FVE-03 Mueller, H. PD-17 Möller, H. FVE-02 Mühlhausen, C. PE-40 Müller, H. L. FVE-06, PE-12, PE-15, PE-16, PE-17 Nieswandt, A. PD-04 Nobel, H. A. PE-28 Nordenstrom, A. PE-09 Ohlenschläger, U. PD-21 Otter, S. EV-05 Overberg, J. FVD-02 Paetow, U. PE-43 Panou, E. PE-10 Papsch, M. FVD-05 Paris, F. PE-09 Partsch, C.-J. PE-13 Phillip, M. PD-08, PD-15, PD-18 Pienkowski, C. PE-09 Pijnenburg – Kleizen, K. FVE-01 Pilorget, V. PD-08, PD-15, PD-18 Pohl, M. PD-07
Pohlenz, J. Postma, F. P. Pracher, E. Pyper, A. Racz, I. Raile, K. Raimann, A. Ranner, T. Reinauer, C. Reinhardt, D. Reinshagen, K. Reisch, N. Reiz, B. Remus, K. Reschke, F. Richter-Unruh, A. Riedl, S. Rodens, P. Rohrer, T. Ronceray, L. Rosenbauer, J. Rothenbacher, D. Rother, E. Ruemmele, F. Santer, R. Saupp, P. Saur, C. Scheuing, N. Schlegel, W. Schmedemann, R. Schreiner, F. Schroers, E. Schröder, C. Schröder, T. Schulz, E. Schwab, K. O. Schweiger, B. Schweizer, R. Schöfl, C. Schönau, E. Schündeln, M. M. Seif, C. Semler, O. Seyfarth, J. Simaite, D. Simon, A. Slowikowska-Hilczer, J. Sommerwerck, U. Spagnoli, F. Span, P. Spiekerkötter, U. Stachow, R. Stasinaki, A. Stegherr, R. Stehling, F. Steinberger, D. Stelzer, C. Sterkenburg, A. S. Stock, P. Sutharsan, S. Sweep, F. Szarras-Capnik, M. Teschler, H. Thill, M.
PE-34 FVE-06 PE-23 PE-25 PE-05 FVD-01, PD-02 PE-23 PE-37 FVD-03, PD-19 PE-35 PE-24 PE-09 PE-11 PD-03, PD-04, PD-05, PD-10 PE-25 PE-09 PE-23, PE-37 PE-08 FVD-05, PD-02 PE-23 FVD-03, PD-19 PD-06 PE-05 PE-43 PE-40 PE-26 PD-09 FVD-05, PD-13, PD-17 PE-37 PE-29 PE-05 FVD-05 PE-06 PE-11 PE-24, PE-39, PE-40 PD-07, PE-04, PE-27, PE-30 PE-22 PE-31 PE-19 EV-02 PE-21, PE-22, PE-35 PE-08 EV-02 FVD-03 FVD-01 PE-01 PE-09 PE-01 FVD-01 FVE-01 PE-27 FVD-05 PD-20 PD-06 PE-01 PD-23 PD-23 PE-12, PE-15, PE-16, PE-17 PD-09 PE-01 FVE-01 PE-09 PE-01 PE-04
Thimm, A. Thon, A. Thyen, U. Treptau, N. Trost, J. Ukat, M. Unger, N. van der Horst, C. van der Werf-Grohmann, N. van Herwaarden, T. Vater, I. Vohlen, C. Vollbach, H. von dem Berge, W. von Noorden, C. von Schnurbein, J. von Schütz, W. Wabitsch, M. Waibel, P. Waldron, S. Warmuth-Metz, M. Warncke, K. Weissenberger, M. Weissenfels, P. Welters, A. Welzel, M. Wenzel, S. Werner, R. Wiegand, S. Wieland, R. Wiemann, D. Wiesemann, C. Wildhardt, G. Windhaus, H. Winkler, K. Woelfle, J. Wohlfarth, M. Wolf, J. Woywod, J. Wudy, S. A. Wurm, M. Zahnleiter, D. Ziegler, J. Zimmer, A.
FVD-04 PD-02, PD-13 PE-09 PD-01 PE-04 PE-08 PE-01, PE-35 PE-08 PD-07, PE-27, PE-30 FVE-01 PE-24 FVE-07, PE-03 FVE-05 PD-04 PE-34 FVE-03, FVE-04 PD-04 FVE-03, FVE-04, FVE-05, PD-06, PE-13, PE-14 PD-20, PE-07 PD-08, PD-15, PD-18 PE-12, PE-17 FVD-05, PD-21 FVE-04 PE-41 EV-05 PE-40 PD-16, PD-22 PE-11 FVD-01, FVD-02 PE-21 PD-13 PE-09 PD-23 PE-38 PE-30 PE-05, PE-41 PE-02 FVD-05 PE-32 PE-28, PE-38 PD-07, PE-27, PE-30 PD-14 PE-31 PE-05
Monatsschrift Kinderheilkunde 10 · 2015
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