Abstracts Monatsschr Kinderheilkd 2013 · 161:466–476 DOI 10.1007/s00112-013-2877-8 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

Abstracts der 81. Wissenschaftlichen Halbjahrestagung der Gesellschaft   für Pädiatrische Onkologie   und Hämatologie e.V. (GPOH) 24.–25. Mai 2013, Berlin Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. Angelika Eggert

Improving outcomes for teenagers and young adults (TYA) with cancer – the European Network for TYA with Cancer (ENTYAC)

Krebs bei Heranwachsenden und jungen Erwachsenen – Probleme und Chancen aus der Sicht eines Erwachsenen-Onkologen

D. Stark1, S. Morgan2, I. Lewis3 1 Leeds University, UK, 2Leeds TH NHS Trust UK, 3Leeds TH NHS Trust UK

M. Freund1, D. Lüftner1,2 1 Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), Berlin, 2Medizinische Klinik mit Schwerpunk Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité Campus Benjamin Franklin, Berlin

The management of TYA with cancer is undergoing a gradual but accelerating revolution across Europe and the world. This is necessary because of: – the unique disease profile in TYA, – the challenges within professional structures of care for this group, – the clear wishes of many patients and carers to see improvements. The key areas of potential improvement are: – improvement in survival and the quality of survival, where TYA are disadvantaged by existing structures of care, – provision of all the required expertise in dedicated and effective multi-professional teams, sometimes across traditional healthcare boundaries, – provision of an environment for care that meets the specific needs of TYA. To help achieve this goal within the EU-FP7 collaborative network ENCCA, ENTYAC is working jointly with other work programmes in ENCCA, including bone sarcoma, education, ethics and others, to deliver improvements in 6 key areas: – a European Multidisciplinary Framework for TYA Cancer, to promote collaboration and provide strategic direction, – promoting and developing TYA multi-professional education for the workforce, – improving access to clinical trials for all TYA in the EU, – developing a European TYA research initiative, examining biology, epidemiology and health services, – promoting healthy lifestyles in the TYA population and cancer survivors, – placing patient and support organisations at the heart of what we do. Improving outcomes for TYA is proceeding at different speeds in different parts of the world. In some there are established teams, bringing together paediatric and adult specialists from many healthcare professions, reviewing and contributing to the optimal care of all TYA with cancer as part of national health policy. In some there are specialised wards and out-patient services tailored to meet the needs of TYA. In several there are charities and patient groups working alongside professionals to achieve these aims. All those with a stake in improving TYA cancer care can support each other to improve the outcomes of care.

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Pro Jahr wird in Deutschland bei etwa 4500  Patienten im Alter zwischen 15 und 39 Jahren die Diagnose Krebs neu gestellt – bei insgesamt 450.000 Neuerkrankungen. Heranwachsende und junge Erwachsene machen absolut gesehen einen sehr geringen Anteil der ErwachsenenOnkologie aus. Sie haben jedoch eine besondere Bedeutung für die Entwicklung onkologischer Therapiestrategien. Eine besondere Herausforderung stellt die Heterogenität der Diagnosen dar. Neben den klassischen hämatologischen Erkrankungen wie Lymphomen und Leukämien werden im Alter zwischen 18 und 39 Jahren Mammakarzinome, Hodenkarzinome, Zervixkarzinome, Melanome, Schilddrüsenkarzinome, Hirntumoren, kolorektale Karzinome sowie in einer geringeren Anzahl Sarkome diagnostiziert. Diagnose und Therapie verteilen sich damit in der Erwachsenen-Medizin auf sehr unterschiedliche Fachdisziplinen. Dabei ist die Biologie der Erkrankungen im jungen Erwachsenenalter in sich heterogen und verändert sich mit zunehmendem Lebensalter. Die Erforschung der Unterschiede und ihrer Konsequenzen für die Therapie ist im Zeitalter neuer molekularbiologischer Techniken eine wichtige Aufgabe und Chance. Sie setzt den Aufbau umfassender Netzwerke voraus. Die Betreuung junger Krebspatienten stellt eine besondere Herausforderung an die ärztliche und pflegerische Kompetenz dar. Die Krebserkrankung trifft die jungen Menschen in einer Lebensphase, die von Rebellion, Aufbruch, Planung und ehrgeiziger Zielsetzung geprägt ist. Die Krebsdiagnose erschüttert die Lebensplanung, führt nicht selten in soziale Notlagen und stellt den Patienten im weiteren Verlauf vor immer neue Herausforderungen. Dies gilt auch für den Umgang mit den Nebenwirkungen und zeitlichen Belastungen onkologischer Therapien, was zu mangelnder Compliance und vorzeitigen Therapieabbrüchen führen kann. Der Aufbau eines psychosozialen Netzwerks zur Betreuung dieser Patienten ist von besonderer Bedeutung. Die Prognose dieser Patientengruppe insgesamt ist gut, mehr als 80% werden langfristig geheilt. Damit stellt sich die Verantwortung für die systematische Überwachung der Patienten auf Langzeitnebenwirkungen und die entsprechende Optimierung der Therapiestrategien. Die DGHO setzt hier einen neuen Schwerpunkt. Schlussfolgerung. Krebs bei Heranwachsenden und jungen Erwachsenen ist für die DGHO zu einem wichtigen Fokus geworden. Er verdeutlicht in besonderem Masse die Rolle des Medizinischen Onkologen als übergreifenden Ansprechpartner für die medikamentöse Therapie,

die Notwendigkeit zur interdisziplinären Zusammenarbeit, Entwicklung der psychosozialen Betreuung und Förderung von translationaler Forschung. Nicht zuletzt ist er ein Kristallisationspunkt für die Zusammenarbeit von GPOH und DGHO geworden. Semiautomatische quantitative Methode zur Diskriminierung zwischen adäquater und inadäquater Frühresponse in der FDG-PET/CT bei Kindern und Jugendlichen mit einem Hodgkin-Lymphom (PHL).

Aufbau eines besonderen Versorgungsangebots für Krebspatienten in der Adoleszenz an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) A. Mohr2, K. Welter1, D. Reinhardt1 Medizinische Hochschule Hannover, 1Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, 2Tumorzentrum der MHH Hintergrund. Die besonderen Bedürfnisse und Belange von Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Leukämien oder bösartigen Erkrankungen werden in Deutschland weder in der Pädiatrie noch in der Erwachsenen-Onkologie ausreichend berücksichtigt. Trotz der vorhandenen Anerkennung der Problematik, gibt es wenige relevante wissenschaftliche Erkenntnisse noch Einrichtungen, die über punktuelle Projekte hinausgehen. Ziele. An der MHH startete im September 2011 ein Modellprojekt, das sich, basierend auf einer strukturierten Bedarfsanalyse (Interview/Fragebögen), mit dem Aufbau eines Betreuungskonzepts für an Krebs erkrankte Jugendliche und junge Erwachsene im Alter von 15 bis 25 Jahren befasst. Dieses Projekt soll die tatsächlichen Bedürfnisse dieser Patientengruppe in Bezug auf Krankheitsbewältigung, Informationsbedarf, Kommunikation und psychosozialer Beratung erfassen und angepasste Lösungsvorschläge entwickeln und umsetzen sowie die Effekte evaluieren. Aktueller Stand und Ergebnisse. Im Jahr 2011 wurden 104 Patienten mit 268 stationären Aufenthalten (Fälle) und 2278 Pflegetagen stationär in der MHH betreut. Die Patienten wurden von 16 medizinischen Fachdisziplinen auf 27 Stationen, wobei die ICD-10-Diagnosegruppen Knochen- und Weichteiltumoren sowie Leukämien/Lymphome zusammen mehr als 75% aller Fälle ausmachen. Seit dem Projektstart wurde das Projekt MHH-intern in allen betroffenen Abteilungen und Mitarbeitern bekannt gemacht, um eine Sensibilisierung für diese Patientengruppe zu erreichen. Die Befragung des Personal (n=268; Rücklauf n=68: 24%), ehemaliger Patienten n=38; Rücklauf: 29%) und der stationären Patienten (n=21 Rücklauf: 62%) ergab: – Bedarf an Beschäftigungsangeboten, die sich an den Bedürfnissen und Interessen jugendlicher und junger erwachsener Patienten ausrichten (62%), – Verbesserung der räumlichen bzw. baulichen Umstände und Möglichkeiten für Besuch und Betreuung dieser Patientengruppe (61%), – soziale Unterstützung durch die Möglichkeit der Kontaktaufnahme und des Erfahrungsaustauschs zu bzw. mit gleichaltrigen Mitpatienten (physisch oder virtuell; 71%). Daher wurden jugendgerechte Aktivitäten initiiert, um einen Rahmen zum Austausch untereinander zu schaffen. Dazu zählen u. a.: – die Einrichtung eines Aufenthaltsraumes, – die Organisation von Kosmetikseminaren der DKMS LIFE, – Abende mit geschulten Mentoren einmal pro Monat, – Angebot eines individuellen Sportprogramms durch die Sport- und Rehabilitationsmedizin der MHH. Perspektive. Zentrales Projekt wird der Aufbau einer internetbasierten Kommunikationsplattform sein. Sie soll den sicheren Austausch untereinander fördern und die Möglichkeit bieten, virtuell mit den Patienten zu kommunizieren, um ihnen auch projektimmanente Informationen mitteilen zu können. Daneben soll in der Nachsorge der Jugendlichen der Übergang der Betreuung von der Pädiatrie in die Erwachsenenonkologie (Transition) in einem kooperativen Programm verbessert werden. Im Anschluss an eine strukturierte, begleitende Evaluation der Effekte der Angebote und Veränderungen, soll das Modellprojekt als Vorlage und Multiplikator für andere Einrichtungen dienen. Förderung durch die Thorben Müller – Jugendkrebsstiftung.

Zweijährige Erfahrung mit der Betreuung Jugendlicher und junger Erwachsener mit Krebs auf einer interdisziplinären AYA-Unit T. Bernig Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Halle (Saale) Obwohl einer zur pädiatrischen Onkologie vergleichbar guten Prognose bringt die Behandlung von Jugendlichen und jungen Erwachsenen („adolescents and young adults“, AYA) mit Krebs zusätzliche Herausforderungen. Die lebensbedrohliche Diagnose trifft die jungen Patienten in einem Lebensabschnitt zunehmender Selbstständigkeit und eigener Identitätsfindung, was neben der onkologischen Behandlung frühzeitig auch eine professionelle psychoonkologische Unterstützung bei der Bewältigung sozialer, beruflicher und finanzieller Probleme erfordert. Daneben wird der junge Erwachsene mit Krebs durch die zu erwartende lange Lebenserwartung nach Heilung der Primärerkrankung mit dem Risiko von Zweittumoren und des Auftretens von gesundheitlichen Langzeitfolgen durch die Therapie konfrontiert. Von dem behandelnden Arzt wird somit eine differenzierte Evaluation therapiebedingter Nebenwirkungen und möglicher Spätfolgen der geplanten Behandlung gefordert. Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) hat 2010 für diese spezielle Patientengruppe eine Behandlungsleitlinie erarbeitet und ein deutschlandweites AYA-Netzwerkes initiiert. Auf dieser Basis werden seit dem 01.03.2011 am Universitätsklinikum Halle (Saale) Jugendliche und junge Erwachsenen im Alter von 16 bis 25 Jahren mit Krebs gemeinsam von pädiatrischen und internistischen Onkologen interdisziplinär auf einer Station betreut. Gemäß den Leitlinien der DGHO werden die Patienten bis zum Alter von 18 Jahren nach den Therapieoptimierungsstudien der pädiatrischen Onkologie behandelt, während Patienten >18 Jahre eine Behandlung in einem internistischen Therapieprotokoll erhalten. Über den Zeitraum von 2 Jahren wurden 16 AYA-Patienten im Alter von 16 bis 25  Jahren mit unterschiedlichen hämatologischen bzw. soliden Malignomen behandelt. Obwohl sich die Therapiemodalitäten in der pädiatrischen und internistischen Onkologie ähneln, erhielten die beteiligten Mitarbeiter einen Einblick in die aktuellen Behandlungskonzepte des anderen Fachgebietes. Die Patienten selbst zeigten eine hohe Akzeptanz und Zufriedenheit im Bezug auf das angebotene ganzheitliche Behandlungskonzept, welches ihrer altersbedingt komplexeren therapeutischen und psychosozialen Situation besser Rechnung trug.

Haploidentische Stammzelltransplantation mit nachfolgender Immuntherapie: aktuelle Optionen P. Lang1, T. Feuchtinger1, H-M. Teltschik1, P. Schlegel1, H. Lode2, P. Schwarze1, M. Ebinger1, M. Schumm1, R. Handgretinger1 1 Universitätsklinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universität Tübingen, Tübingen, 2Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Greifswald, Greifswald Die Transplantation haploidentischer Stammzellen eines Elternteils konnte in den letzten Jahren sukzessive verbessert werden. Neue Methoden der Transplantatbearbeitung (Graft-Manipulation) erlauben es, nicht nur reine Stammzellen wie bei der CD34+ oder CD133+ Positivselektion zu verabreichen, sondern durch Entfernen von T- und BZellen (CD3/CD19 Depletion) auch Effektorzellen wie NK-Zellen und Monozyten und aktuell durch selektivem Entfernen von ausschließlich T-Zell-Rezeptor alpha-beta-positiven T-Zellen zusätzlich noch T-ZellRezeptor gamma-delta-positive T-Zellen zu transplantieren. So konnte die transplantationsassoziierte Mortalität (TRM) u. a. durch diese Maßnahme von 35% nach CD34-Selektion in Kombination mit TBI oder Busulfan basierten Konditionierungsregimes auf 8% (Tag 365) nach CD3/C19 Depletion in Verbindung mit einem intensitätsreduzierten Melfalan basiertem Regime gesenkt werden (n=46 Patienten mit akuten Leukämien). Aufgrund einer vermuteten Nk-Alloreaktivität wurde dieses Prinzip auch auf Patienten mit rezidivierten soliden Tumoren angewandt (Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom). Monatsschrift Kinderheilkunde 5 · 2013 

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Abstracts So konnte bei 36 Patienten mit einem Neuroblastom Stadium IV und erstem oder höheren Rezidiv eine TRM von 0% (Tag 365) erzielt werden. Die Rezidivrate ist hingegen insbesondere bei Patienten mit unzureichender Remission vor Transplantation weiterhin problematisch (2-Jahres-EFS für ALL/AML in CR: 46%, für NR jedoch nur 10%; 2-Jahres-OS für rezdivierte Neuroblastome 28% ), so dass die SZT als Basis gesehen werden muss, auf die weitere Maßnahmen z. B. immuntherapeutische Strategien, folgen können. Für Patienten mit rezidivierten Neuroblastomen wurde daher eine klinische Studie begonnen, die den Einsatz eines chimären Anti-GD2-Antikörpers (CH14.18) nach SZT evaluiert (i.v.-Gaben von 5×20 mg/m2 insgesamt 6-mal/Monat, in Kombination mit Low-dose-Interleukin  2). In-vitro-Antikörper und Komplementvermittelte Anti-Tumoreffekte konnten nachgewiesen werden. Bei 6 von 9  Patienten, die bisher das Protokollende erreicht haben, konnte ein klinisches Ansprechen („stable disease“ oder „improvement“) erzielt werden. Das vorläufige 1-Jahres-OS beträgt 60%. Bei Patienten mit ALLs der B-Zellreihe konnte mit einem chimären CD19-Antikörper im Rahmen von Einzelheilversuchen bei 6 von 7 Patienten eine Reduktion der MRD-Last erzielt werden; eine klinische Studie wird angestrebt.

Allogeneic transplantation from alternative donors in children and young adults with acute leukemia P. Bader, J. Soerensen, A. Jarisch, T. Klingebiel University Children’s Hospital Frankfurt am Main, Germany It has become well accepted, that the immune system plays an important role in the success and/or failure of allogeneic stem cell transplantation. Modern transplantation approaches therefore try to harness the graft-versus-leukemia effects to eradicate tumor cells, while at the same time trying to reduce the risk for graft-versus-host diseases and viral infections. In children with high risk leukaemia, who are devoid of any HLAidentical stem cell donor, the transplantation of megadosis (>10×10 E6/ kgBW) and fully T-cell depleted stem cell grafts has allowed to provide haploidentical stem cell transplantations from either parent. However, the incidence of graft rejection and delayed immune reconstitution has led to the further development of stem cell grafts that are depleted of CD3-T-lymphocytes and B-lymphocytes, while at the same time retaining other immune effector cells, such as monocytes and NK cells. These cells are expected to facilitate engraftment, speed up immune reconstitution and provide also anti tumour activity in vivo. Here we present the preliminary results of our pilot study in children and adolescents who were grafted from their haploidentical parents or from unrelated donors using CD3/CD19-depleted peripheral stem cell grafts. Since the recurrence of viral infections (such as e. g. CMV and EBV), as well as aspergillosis, are a major cause of post transplant mortality, the management of such complications is crucial for the success of haploidentical transplantations. Here, new technologies allow the adoptive transfer of highly purified, antigen specific donor lymphocytes. Hence, stem cell transplantation has developed to a sophisticated immune therapeutic regime that takes advantage of the different immune effectors cells provided with the graft to eradicate leukaemia and fight viral infections.

Haploidentische Stammzelltransplantation bei Hämoglobino­ pathien S. Corbacioglu Päd. Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Regensburg Etwa 5% der Weltbevölkerung sind gesunde Träger eines Sichelzell- oder Thalassämie-Gendefektes. Jährlich wird bei mehr als 300.000 Neugeborenen eine Sichelzellerkrankung (SCD) diagnostiziert. Damit ist die SCD eine der hämatologischen Erkrankungen mit der höchsten Prävalenz weltweit. Die SCD ist die klinische Präsentation genetisch gut cha-

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rakterisierter Hämoglobinopathien. SCD verursacht lebensbedrohliche Komplikationen wie vaso-okklusive Krisen, Schlaganfälle, pulmonale Hypertension, Septikämien, Milzsequestrations- und aplastische Krisen sowie andere chronische Organschädigungen. Die Lebensqualität dieser Patienten ist signifikant beeinträchtigt. Trotz substanzieller Fortschritte in der Prävention und Behandlung SCD bedingter Komplikationen, ist die Morbidität und Mortalität weiterhin extrem hoch. Die einzige kurative Therapie einer Hämoglobinopathie ist die Stammzelltransplantation (SCT). Während aber Thalassämien seit Langem nach etablierten Kriterien erfolgreich transplantiert werden, wird die Indikation bei SCD wegen fehlender Konsensuskriterien einerseits sehr restriktiv und andererseits zu spät gestellt. Gründe hierfür sind die hohe klinische Variabilität und die Tatsache, dass effiziente Supportivtherapien die durchschnittliche Lebenserwartung in Industrieländern deutlich verlängern. Leider verringern die Supportivtherapien weder das Risiko schwerer zerebraler und pulmonaler Komplikationen, noch hat die Mehrheit der Patienten in Schwellenländern Zugang zu etablierten Supportivtherapien und sicheren Blutprodukten. Neben der unbefriedigenden medizinischen Situation, liegen sozioökonomisch betrachtet die Kosten für eine konservative Therapie deutlich über denen einer SCT. Aufgrund des großen Fortschritts vieler Aspekte der SCT der letzten Jahre ist es an der Zeit die therapeutischen Empfehlungen und Transplantationsrichtlinien zu revidieren. Die Cure2Children Foundation (http://www.cure2children.org/) zeigt eindrucksvoll, dass Hämoglobinopathien sicher und zu realistischen Konditionen erfolgreich in Schwellenländern transplantiert werden können. Unter Berücksichtigung dieser Aspekte erscheint die haploidente SCT für Patienten ohne Zugang zu unverwandten Spendern bzw. Nabelschnurbanken als rationale und kostengünstige Option einen Spender für nahezu jeden Patienten zu finden. Zwei Entwicklungen der letzten Jahre, die haploidente SCT ohne T-Zelldepletion einerseits und ein wartungsarmes integriertes Zell-Prozessierungs-System andererseits, konkurrieren um die beste Umsetzbarkeit des haploidenten SCT-Konzeptes in den Ländern mit dem höchsten Patientenaufkommen.

Haploidentische Stammzelltransplantation bei ­schweren ­kombinierten Immundefekten (SCID) C. Schütz1, B. Neven2, C. Dvorak3, M. Hönig1, S. Knirsch1, I. Furlan1, W. Friedrich1, A. Fischer2, M. Cowan3, A.S. Schulz1 1 Universitätsklinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universität Ulm, 2 Unité d’Immuno-Hématologie, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assitance Publique-Hôpitaux de Paris, 3 Division of Allergy, Immunology and Blood and Marrow Transplant, University of California San Francisco Benioff Children’s Hospital, San Francisco, California Unter den primären Immundefekten nehmen schwere kombinierte Immundefekte (SCID) im Hinblick auf die Therapie durch Stammzelltransplantation (SZT) eine Sonderrolle ein. So ist bei Patienten mit klassischem T− B+ bzw. T−B−-SCID wegen des fehlenden Risikos einer Abstoßung eine SZT ohne vorangehende Chemokonditionierung möglich. Allerdings ist – insbesondere nach T-Zell-depletierter haploidentischer Transplantation ohne Konditionierung – kein Stammzellengraftment, sondern lediglich ein peripheres T-Zell-Engraftment zu erwarten. Daher bleibt bei so therapierten Patienten ein humoraler Immundefekt bestehen. Eine myeloablative Konditionierung ist bei SCID-Patienten u. U. mit besonderen Risiken behaftet: einerseits wegen vorbestehender opportunistischen, z.  T. lebensbedrohlicher Infektionen, andererseits wegen potenzieller erhöhter Toxizität in der Untergruppe der radiosensitiven SCID-Formen (z.  B. durch DCLRE1C/ARTEMIS-Defekte). Der Stellenwert der myeloablativen Konditionierung insbesondere bei Patienten mit B−-SCID wird daher kontrovers diskutiert. In einer retrospektiven Analyse aus 3 Transplantationszentren wurden Daten von 145 Patienten mit B−-SCID ausgewertet, die eine SZT mit und ohne Konditionierung erhalten hatten. Davon wiesen 69 Patienten einen radiosensitiven ARTEMIS-Defekt und 76 Patienten einen nicht

radiosensitiven RAG-Defekt auf. Es ergab sich kein Unterschied in der Akut-Toxizität, in der Inzidenz oder Schwere einer akuten GvHD oder im Überleben (62%) in Abhängigkeit von Konditionierung oder genetischen Defekt. Sekundäre Malignome wurden bei einem Follow-up von bis zu 28 Jahren nach SZT (Median: 8,5 Jahre) nicht beobachtet. Obwohl die T-Zell-Rekonstitution in beiden Krankheitsgruppen gleich war, litten ARTEMIS-Patienten im Langzeit-Follow-up signifikant häufiger unter Infektionen, was mit fehlendem Knochenmarkengraftment und damit persistierendem B-Zelldefekt einhergeht. Des Weiteren ist die Verwendung von alkylierenden Substanzen in der Konditionierung bei ARTEMIS-Patienten mit vermindertem Längenwachstum, abnormaler Zahnentwicklung und endokrinen Spätfolgen assoziiert. Auf der Grundlage und am Beispiel dieser Daten wird ein rationales Vorgehen bei der SZT von SCID-Patienten diskutiert.

Peripheral blood stem cells versus bone marrow in ­pediatric ­unrelated donor stem cell transplantation R. Meisel1, T. Klingebiel2, D. Dilloo3 for the German/Austrian Pediatric Registry for Stem Cell Translantion (PRST) 1 Clinic for Pediatric Oncology, Hematology and Clinical Immunology, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, 2Department of Pediatric Hematology, Oncology and Hemostaseology, Goethe-University Frankfurt/Main, 3Department for Pediatric Hematology and Oncology, Rheinische FriedrichWilhelms-University Bonn The relative benefits and risks of peripheral blood stem cells (PBSC) versus bone marrow (BM) for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (SCT) are still a matter of highly controversial debates, in particular in the pediatric setting. We therefore retrospectively compared the long-term outcome of contemporaneous unrelated-donor SCT in 220 children transplanted with BM (n=102) or PBSC (n=118) for hematologic malignancies and reported to the German/Austrian pediatric registry for SCT. All patients had received myeloablative conditioning followed by unmanipulated SCT from HLA-matched unrelated donors. PBSC and BM groups were comparable with regard to patient and donor age, sex, and CMV serostatus, disease status at transplant, GvHD prophylaxis, growth factor use and degree of HLA-matching. The groups differed with regard to disease category with slightly more MDS patients (p=0.02) and a higher CD34cell cell dose (p=0.001) in the PBSC group. Neutrophil and platelet engraftment was achieved significantly faster after PBSC than BM transplantation. Of note, in this entirely pediatric cohort the incidence of clinically relevant grade II–IV acute GvHD did not differ. Most importantly, the incidence of chronic GvHD (PBSC vs. BM: 35% vs. 33%, p=0.9) and extensive chronic GvHD proved low and was virtually identical in both groups. With a median follow up of three years overall survival (PBSC vs. BM: 50±5% vs. 46±6%; p=0.63) and event-free survival (45±5% vs. 44±6%; p=0.59) are comparable. In multivariable analysis the only significant independent risk factor for treatment failure is advanced disease status at transplant (RR 2.4, 95%CI 1.5–3.8, p=0.001). The stem cell source (PBSC vs. BM), in contrast, has no effect (RR 1.1, 95%-CI 0.7–1.6, p=0.8). Our registry-based analysis provides evidence that in pediatric recipients of HLA-matched unrelated-donor transplantation with consistent antithymocyte-globulin (ATG) use during conditioning, transplantation with PBSC and BM results in comparable clinical outcome without detectable difference in the risk of acute and, most importantly, chronic GvHD.

Immunotherapy with CD19ζ gene-modified T cells after transplant in children with high-risk acute lympho­blastic leukemia: status of a European multicenter phase I/II clinical trial C. Rössig1, P. Bader2, B. Kremens3, M. Sauer4, P. Amrolia5 1 University Children’s Hospital Muenster, Pediatric Hematology and Oncology, Muenster, 2Section of Stem Cell Transplantation, Center for Child and Adolescent Medicine III, Goethe-University Frankfurt/Main, Frankurt/Main, Germany, 3Department of Pediatrics, Division of Pediatric Hematology and Oncology, University of Essen, Essen, Germany, 4Department of Pediatric Hematology and Oncology, Hannover Medical School, Hannover, Germany, 5 Department of Haematology and Bone Marrow Transplantation, Great Ormond Street Hospital for Sick Children NHS Trust, London, United Kingdom On the occasion of the first patient on trial, we report the current status of a European multicenter phase I/II study aiming to maintain remission post-transplant in the highest subgroup of children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (CD19TPALL). The study is based on the novel approach of chimeric antigen receptor (CAR) transfer. In preclinical studies, we have demonstrated that T cells gene-modified to express CARs against the leukemia associated B-cell antigen CD19 efficiently prevent engraftment of human leukemia xenografts and increase survival in mouse models without significant toxicity. Here, we administer CD19-redirected donor T cells to children who develop evidence of MRD after allogeneic stem cell transplantation. The CD19 TPALL study will take place at 9 sites across 4 European Union countries, including 4 German transplant centers. The sponsor is University College of London. Besides establishing the feasibility and safety of the approach, we will study the antileukemic efficacy by minimal residual disease monitoring. Moreover, immunological follow-up studies will assess the persistence and in vivo functionality of the transferred T cells as important parameters for their biological efficacy. After undergoing Voluntary Harmonization procedure, the CD19TPALL study has been approved by Paul-Ehrlich-Institute in October 2011. Funding for the immune monitoring and for study treatment at the German sites was secured by grants to the Deutsche Kinderkrebsstiftung and Deutsche Krebshilfe, respectively. The study in Germany is currently awaiting Ethical board approval. In London, CD19TPALL has opened in November 2012 and has recruited the first patients. The CD19TPALL study illustrates successful European collaboration in clinical translation of innovative, experimental strategies. The CD19TPALL approach may be of major benefit to children with high-risk acute leukemia and may provide proof of principle for targeting other malignancies using CAR transfer.

Cytostatic drugs in infants H. van den Berg1,2,3 1 Emma Children Hospital Academic Medical Centre, University of Amsterdam, NL, 2Medicines Evaluation Board, Utrecht, NL, 3Member Paediatric Committee European Medicines Agency, London, NL Below a certain age protocols in paediatric oncology on cytostatic drug therapy advise use, of other parameters such as weight for dosing; this instead of the most conventional parameter, i.e. body surface area. In infants it is not uncommon that additional reductions are put on top of this for each cytostatic drug to be administered. The rationale behind this is often lacking. Differences related to the ontogeny of absorption, distribution, metabolism and excretion are often not mentioned. Considering characteristics, such as lipophilia, ionization in relation to pH and size of the molecule and linking these characteristics with age related shifts in the gastrointestinal tract, composition of the body and renal function; predictions on pharmacokinetics (PK) in these infants can to a certain extent be made. More difficult are the shifts in activity of phase I and II enzymes, which are often not known for a specific product. In this presentation data on the ontogeny of relevant pharmacokinetic pathways and summarized data from pharmacokinetic (PK) Monatsschrift Kinderheilkunde 5 · 2013 

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Abstracts studies in infants are presented. The data show that the administration of cytostatic drugs in infants is often based on limited or even no data at all. Based on such a lack of evidence on treatment of infants with cancer; it should be mandatory that in each infant treated with cytostatic drugs pharmacokinetic data are collected. Compiling these data in a global database would enable evidence-based drug therapy in infants with malignancies, resulting in a more effective treatment with less toxicity in this vulnerable population.

Besonderheiten der akuten Leukämien bei Säuglingen A. Möricke1, D. Reinhardt2, M. Zimmermann2, U. Creutzig2, M. Schrappe1 1 Allgemeine Pädiatrie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, 2Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover Hintergrund. Bei der akuten Leukämie im Säuglingsalter handelt es sich mit ungefähr 22 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland um eine sehr seltene Erkrankung. Die Patienten erkranken zu etwa gleichen Teilen an einer akuten myeloischen oder lymphoblastischen Leukämie (AML oder ALL). Im Vergleich zu den akuten Leukämien bei älteren Kindern ist die Prognose der erkrankten Säuglinge mit ALL schlecht, Säuglinge mit AML haben ähnliche Überlebenschancen wie ältere Patienten. Der hohe Anteil an Mischformen mit sowohl myeloischen als auch lymphoblastischen Anteilen (bilineäre oder biphänotypische Leukämien) und die Genetik könnten vermuten lassen, dass sich AML und ALL im Säuglingsalter biologisch näher stehen, als es bei älteren Patienten der Fall ist. In der vorliegenden Analyse wurden die klinischen und biologischen Merkmale sowie die Therapieergebnisse von Säuglingen mit AML und ALL im Vergleich miteinander und in Gegenüberstellung zu den älteren Patienten (1 bis 17 Jahre) untersucht. Patienten. In die Analyse wurden 215 Säuglinge (Alter <1 Jahr) mit AML (n=126) oder ALL (n=89) eingeschlossen, die zwischen den Jahren 1998 und 2010 in den Studien AML-BFM 98 und 2004 bzw. INTERFANT 99 behandelt wurden. Ergebnisse. Sowohl bei AML als auch ALL unterschieden sich die klinischen und biologischen Eigenschaften im Säuglingsalter maßgeblich von denen der älteren Patienten. Die Säuglingsleukämien hatten einen höheren Anteil an prognostisch ungünstigen Merkmalen, während insbesondere die mit einer guten Prognose assoziierten genetischen Aberrationen nahezu fehlten. Während sich dieses Muster bei den ALL-Patienten bereits in der zweiten Hälfte des ersten Lebensjahres zugunsten der prognostisch günstigeren „Kleinkinder-ALL“ verschiebt, grenzt sich die AML auch noch im zweiten Lebensjahr deutlich von der AML der älteren Patienten ab. Der Anteil der Patienten mit Nachweis eines MLL-Rearrangements ist sowohl bei den Säuglingen mit AML als auch mit ALL besonders hoch (49% der AML, 69% der ALL); die in diese Translokationen involvierten Partnergene waren jedoch sehr unterschiedlich. Das ereignisfreie Überleben der Säuglinge mit AML und ALL war vergleichbar (5-Jahres-pEFS 45% SE 4% vs. 48% SE 5%), im Gesamtüberleben waren die Ergebnisse für die AML etwas – allerdings nicht signifikant – besser als für die ALL (5-Jahres-pOS 67% SE 4% vs. 54% SE 5%; p=0,14). Das Fehlen eines MLL-Rearrangements war bei den Säuglingen mit ALL prognostisch günstig, wohingegen das Überleben der AML-Patienten mit und ohne MLL-Rearrangement nicht unterschiedlich war. Schlussfolgerung. Diese eingehende Analyse der Säuglingsleukämien demonstriert, dass sich ALL und AML im Säuglingsalter – trotz einiger Gemeinsamkeiten und ähnlicher Therapieergebnisse – in ihren klinischen und biologischen Merkmalen relevant unterscheiden.

Rhabdoide Tumoren im Säuglingsalter: Muss man wirklich ­aggressiv behandeln? M.C. Frühwald, K. Bartelheim für die Studiengruppe EU-RHAB Schwäbisches Kinderkrebszentrum, I. Klinik für Kinder und Jugendliche, Klinikum Augsburg und Universitätskinderklinik Münster, Pädiatrische ­Hämatologie und Onkologie Fragestellung. Rhabdoide Tumoren sind eine gehäuft bei Säuglingen auftretende, aggressive Tumorerkrankung, die annähernd jedes Organsystem betreffen kann. Das europäische Register für rhabdoide Tumoren EURHAB erfasst pro Jahr etwa 20 erkrankte Kinder in Deutschland und zusätzlich mind. 10 im europäischen Ausland. Seit 2006 wurden 171 Patienten registriert, 42% (n=72) waren bei Diagnose unter 1 Jahr alt. Müssen die Behandlungsoptionen des als Standard empfohlenen multimodalen und intensiven Therapiekonzepts an diese Altersgruppe angepasst werden? Studiendesign. Von 72 betroffenen Säuglingen wurde der Behandlungsverlauf dokumentiert und ein Follow-up erhoben. Entsprechend zwei der empfohlenen, unterschiedlichen Therapieschemata erfolgte eine Aufteilung in eine Kohorte 1 (Rhabdoid 2007) mit n=15 Patienten (53% m, 47% w), die von 2006 bis 2009 mit 2���������������������� ×��������������������� VD, 3���������������� ×��������������� ICE/VCD+ICE behandelt wurden und eine Kohorte 2 (EU-RHAB). Diese umfasst n=57 Patienten (53% m, 47% w), die von 2009 bis 2013 mit 3×DOX/ICE/VCA oder 2�������������������������������������������������������� ×������������������������������������������������������� DOX/ICE/VCA und teilweise anschließender Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) mit PBSZT behandelt wurden. Die Empfehlung sieht eine Strahlentherapie (RT) ab (12–)18 Monaten vor. In beiden Kohorten wird für AT/RT intrathekales MTX bis zur RT empfohlen. Ergebnisse. Bei einem Kind wurde die Erkrankung bereits intrauterin, bei 3 connatal diagnostiziert. Bei 6% (n=4) wurde kein Therapieversuch unternommen. Operiert wurden 86% (n=4 keine Operation, n=6 fehlende Operationsdokumentation), davon wurde bei 31% eine komplette Resektion erzielt. Bei 19% wurde eine HDCT durchgeführt. Die nach Literatur (Dufour et al. 2011) bei etwa 35% vorliegende Keimbahnmutation (KBM) konnte in unserem Säuglingskollektiv bislang bei 22% (n=16) nachgewiesen werden, von denen 4 Patienten synchrone Tumoren aufwiesen. Trotz des jungen Alters erhielten n=13 (18%) eine Strahlentherapie. Elf Patienten (15%) weisen bereits eine Nachbeobachtungszeit seit Diagnose von >3 Jahren auf (in einem Fall trotz KBM). Insgesamt leben noch 50% der 72 registrierten Patienten, von denen sich allerdings einige noch unter Behandlung befinden. Als schwerwiegende Nebenwirkungen wurde von 4 Patienten je 1 SAE (2����������������� ×���������������� VOD, Ventrikulitis, Sepsis mit “capillary leak syndrome” nach HDCT) gemeldet. Spätfolgen der Therapie wurden noch nicht systematisch untersucht. Schlussfolgerung. Da bei 94% der Patienten eine angepasste Standardtherapie mit nur wenigen Meldungen von schwerwiegenden Nebenwirkungen möglich war und bislang 11 Langzeitüberlebende >3  Jahre dokumentiert sind, erscheint die intensive Therapie auch bei Säuglingen vertretbar. Ein sorgfältiges Abwägen im Hinblick auf therapiebedingte Spätfolgen wird erst zukünftig möglich sein. Selbst Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren wie z. B. dem Nachweis einer KBM oder einer metastatischen Erkrankung können von einer aggressiven, multimodalen Therapie profitieren.

Das Neuroblastom als Modell einer onkologischen ­Erkrankung   bei Säuglingen B. Hero für die Deutsche Neuroblastomstudiengruppe Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Hämato­ logie und Onkologie, Uniklinik Köln Hintergrund. Mit einem Anteil von 30% an allen malignen Erkrankungen im Säuglingsalter und einer alterspezifischen Inzidenz von 80,4 auf 1 Mio. Säuglinge ist das Neuroblastom die häufigste maligne Entität dieser Alterperiode (Daten des Kinderkrebsregisters 2000–2009). Methoden. Im analysierten Zeitraum (2000–2009) wurden für die Neuroblastomstudien der GPOH 614  Patienten mit Diagnose im ersten Lebensalter gemeldet (44% aller gemeldeten Neuroblastome). Die

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Erkrankung war bei 61% der Säuglinge bei Diagnosestellung lokalisiert und bei 29% metastasiert (12% Stadium  4; 27% Stadium  4S). Das mediane Alter bei Diagnose lag bei 3,7  Monaten; bei 8,3% der Säuglinge war ein Tumor bereits pränatal diagnostiziert worden, bei weiteren 17% innerhalb der Neonatalperiode. Patienten mit lokalisiertem Neuroblastom (Median: 3,0 Monate) und Patienten mit Stadium 4S (Median: 3,2  Monate) waren bei Diagnose jünger als Patienten mit einem Stadium 4 (Median: 8,0 Monate; p<0,001). Ergebnisse. Ungünstige molekulargenetische Marker fanden sich seltener als bei älteren Kindern: 8,7% aller im Säuglingsalter diagnostizierten Neuroblastome waren MYCN-amplifiziert, weitere 8,4% der nichtamplifizierten Tumoren wiesen Aberration des Chromosoms 1p auf. Obwohl nur bei 45% der Säuglinge eine zytostatische Therapie nötig wurde (33% der Patienten mit lokalisiertem Neuroblastom; 50% der Patienten mit Stadium 4S), war die Prognose überaus günstig: das 5-Jahres-Überleben betrug 93±1% (lokalisiert: 98±1%; Stad. 4S: 88±3%; Stad. 4: 80±5%). Wie für das Stadium 4S seit Langem bekannt, konnte auch bei Patienten mit lokalisiertem Tumor eine Regression der Tumormanifestationen beobachtet werden (48% der Patienten mit Beobachtungsstrategie). Bei einem Teil der Patienten, deren Tumor nicht komplett regredient war, trat eine Differenzierung im Tumor ein. Schlussfolgerung. Zusammengefasst präsentiert das Neuroblastom im Säuglingsalter meist eine günstige Form der Erkrankung mit der Fähigkeit zur Regression und Differenzierung, aber selten können selbst im Säuglingsalter aggressive Verlaufsformen mit ungünstigen molekularen Markern auftreten.

CD19-targeted Therapie der ALL im Kindesalter R. Handgretinger Universitätskinderklinik Tübingen, Abteilung für Hämatologie/Onkologie Hintergrund. Das CD19-Antigen ist ein spezifischer B-Zell-Korezeptor der Immunglobulin-Superfamilie, der bereits auf frühen Vorstufen der B-Zellreihe, den Pre-B-Progenitorzellen bis zur reifen aktivierten B-Zelle auf der äußeren Zellmembran exprimiert wird. Das Korezeptorprotein CD19 ist dabei direkt an der B-Zell-Entwicklung, Differenzierung und Proliferation über den SYK(„spleen tyrosine kinase“)-Signalweg beteiligt. Es ist ein signalerhaltender, positiver Regulator des B-Zell-Rezeptors(BCR)-Signalwegs, kann jedoch auch BCR-unabhängig die Proliferation maligner B-Zellen steigern. Methoden. Da nahezu alle pädiatrischen B-ALL (cALL und CD10 negativen Non-T-ALL) das CD19-Antigen exprimieren, ist es ein interessantes Target für antigenspezifische Therapieansätze. Ein erfolgversprechender Ansatz ist die Therapie mit bispezifischen „T-cell engager“ (BiTE). Es handelt sich hierbei nicht um reguläre, vollständige Antikörper, sondern um bispezifische Antikörperkonstrukte, die nur aus zwei Antigenbindungsstellen und einer Verbindungskette bestehen. Blinatumomab ist ein CD19/3-BiTE, das über die Bindung an das CD3-Molekül bei gleichzeitiger Bindung an das CD19-Molekül auf malignen B-Zellen T-Lymphozyten aktiviert und aufgrund der geringen Molekülgröße effizient die Formation einer zytolytischen Synapse ermöglicht, welches die Grundlage für die direkte T-Zell-vermittelte Lyse der Leukämiezellen darstellt. Dieser Therapieansatz ist selbst bei chemorefraktären und fortgeschrittenen Leukämien sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter hocheffektiv. Ein weiterer Ansatz ist die Therapie mit einem kompletten Anti-CD19Antikörper, der hinsichtlich seiner ADCC („antibody dependent cellular cytotoxicity“) optimiert wurde und somit über natürliche Killer (NK) Zellen effektiv CD19-positive Blasten lysieren kann. Dieser Antikörper scheint sich für die Behandlung von MRD-positiven Patienten vor oder nach allogener Transplantation oder Patienten mit einem sehr hohen Rezidivrisiko nach Transplantation zu eignen. Eine weitere Methode ist die Herstellung und Applikation von „chimeric antigen receptor“ (CAR) T-Lymphozyten. Hierbei wird der antigenerkennende Anteil des Anti-CD19-Antikörpers in Kombination mit anderen für die Signaltransduktion wichtigen Molekülen in T-Lymphozyten transduziert. Dies führt zu T-Lymphozyten, die das CD19-Anti-

gen erkennen und dadurch die zytotoxischen Mechanismen aktivieren. Erste klinische Anwendungen dieser Methode zeigten bereits erfolgversprechende Ergebnisse. Schlussfolgerung. Insgesamt ist das CD19-Antigen ein interessantes Target im Bereich der zellulären und humoralen Immuntherapie der kindlichen CD19-positiven Leukämie.

Drug response profiling to identify new targets in refractory ­leukemia V. Frišmantas1,2, A. Rinaldi1,2, J. Boutter1,2, R. Lehal3, F. Radtke3, B.C. Bornhauser1,2, J.-P. Bourquin1,2 1 Department of Oncology, University Children’s Hospital Zurich, Switzer­ land, 2Children’s Research Center (CRC), University Children’s Hospital, Zürich, Switzerland, 3Swiss Institute for Experimental Cancer Research, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Switzerland Functional correlation of oncogenetic lesions and drug response profiles are ill-defined for childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). We have developed an automated ��������������������������������������������� microscopy-based image analysis approach for higher content screening of small bioactive molecules in ALL cells co-cultured on human bone marrow mesenchymal stroma cells (MSCs). Using this platform, we provide first evidence for reproducible activity profiles in samples from distinct ALL subgroups to a selection of bioactive molecules and new therapeutic agents. We compiled a small molecule library containing 110 compounds including chemotherapeutic agents as well as compounds in preclinical and early clinical development. We obtained patient specific response patterns by comparing samples from two distinct subtypes of precursor B-cell ALL as defined by a translocation t(17;19)-a highly resistant subtype- and t(1,19)-a subtype that is associated with good outcome, as well as T-cell ALL samples. This approach identifies classes of compounds with a high degree of activity across multiple samples. We also illustrate the potential of this platform by correlating distinct T-ALL genotypes with activity of new compounds that target activated NOTCH, which is frequently mutated in T-ALL. We demonstrate a strong correlation between activity of a new inhibitor of NOTCH to correlate with detection of activated cleaved intracellular NOTCH also in absence of mutations in the NOTCH pathway as they would be screening in a clinical setting. Our data, albeit preliminary, indicate that specific drug response profiles can be detected in genetically distinct ALL subtype and that our platform will be useful for large scale in vitro drug profiling of ALL. We expect to derive relevant functional information directly from individual patient samples, which may mirror perturbations in relevant cellular programs. We will evaluate this system for the identification of novel anti-leukemic compounds, for the definition of predictive profiles of clinical response and as a tool to more effectively evaluate new agents directly in multiple combinations in order to identify new alternatives for the treatment of refractory ALL.

Development of targeted agents in pediatric oncology B. Geoerger Institut Gustave Roussy Over the last two decades, new drug development in oncology has been focusing on the development and introduction of “targeted anticancer agents”. This therapeutic approach inclines to consider the various hallmarks of cancer. Their successful implication will depend on biological alterations, their role in oncogenesis, and the development in a relevant target population. A tremendous influx of data on the biology of several pediatric tumors has been provided mainly through high-throughput technology and whole genome sequencing approaches in the past few years. The challenge of the next decade will be to incorporate this information into meaningful standard of care for these tumors. First most encouraging examples for how detailed knowledge of molecular and genetic abnormalities might pave the way to more efficiently Monatsschrift Kinderheilkunde 5 · 2013 

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Abstracts target specific pathways leading to a personalized treatment with higher beneficial patient outcome can be reported. The first was the use of imatinib mesylate in BCR/ABL positive leukemia. Recent reports show the successful treatment of tuberous sclerosis complex associated subependymal giant cell astrocytomas with mammalian target of rapamycin inhibitors, Hedgehog-activated medulloblastoma with Smoothened inhibitors, as well as the use of Anaplastic Lymphoma Kinase inhibitors in Anaplastic large cell lymphoma. Nevertheless, we have learned that clinical trial designs need to be modified for targeted agents and a major challenge will be meaningful combination therapies in order to overcome resistance mechanisms.

Targeted Therapie bei Kindern mit Hirntumoren O. Witt, T. Milde, S. Pfister Sektion Pädiatrische Hirntumore, KKE Pädiatrische Onkologie, Pädiatrische Neuroonkologie, Universitätsklinikum und Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg In den letzten Jahren konnten eine Reihe von spezifischen onkogenen Mutationen in pädiatrischen Hirntumoren identifiziert und als „drug targets“ funktionell validiert werden. Hierzu zählen beispielsweise Mutationen im BRAF/MAPK- und mTOR-Signalweg bei einigen niedrigund hochgradigen Gliomen und Veränderungen im SHH-Signalweg bei einer Subgruppe von Medulloblastomen. Diese Erkenntnisse lassen sich nun in klinische Studien übersetzen, in denen mit spezifischen kleinmolekularen Substanzen eine zielgerichtete Therapie evaluiert wird. Die meisten Studien hierzu befinden sich noch in der frühen Phase. Für den mTOR-Inhibitor Everolimus wurde kürzlich erstmalig die Zulassung für eine zielgerichtete Substanz für eine pädiatrische Hirntumorentität (subependymales Riesenzellastrozytom, SEGA) erreicht werden. Neue Genom-Sequenzierungsdaten von pädiatrischen Hirntumoren zeigen aber auch, dass für viele Tumoren keine offensichtlichen Mutationen für „druggable targets“ gefunden werden können und epigenetische Mechanismen eine wichtige Rolle zu spielen scheinen. Die Herausforderung für die nächsten Jahre besteht in der Identifizierung von geeigneten Biomarkern für die individuelle Selektion von Patienten für die passende zielgerichtete Therapie („personalisierte Onkologie“) sowie die sinnvolle Testung und Implementierung von zielgerichteten Therapien in die Erstlinientherapie von Kindern und Jugendlichen mit Hirntumoren im Rahmen der multimodalen Therapiekonzepte der GPOH.

Das Rist Design: ein molekulargerichteter multimodaler Therapieansatz für die Behandlung von Patienten mit rezidivierten und refraktären Neuroblastomen D. Steinbach1, H. Lode2, B. Gruhn3, M. Frühwald4, G. Strauss5, M. Bröckelmann6, M. Suttorp7, G. Escherich8, G. Cario9, K. Ehlert10, B. Meister, T. Simon12, K. Debatin1, M. Kuhlen13, S. Corbacioglu14 1 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Universitätsklinikum Ulm, 2 Päd. Hämatologie und Onkologie Universitätsmedizin Greifswald, 3 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Universitätsklinikum Jena, 4 I. Kinderklinik am Klinikum Augsburg, 5 Klinik für Pädiatrie mit S. Onkologie und Hämatologie, Charité Berlin, 6 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Ev. Krankenhaus Bielefeld, 7Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Dresden, 8Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, 9Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, 10Päd. Hämatologie und Onkologie Universitätsklinikum Münster, 11Univ.Klinik für Kinder und Jugendliche Innsbruck, 12Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Uniklinik Köln, 13Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, 14Päd. Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Regensburg Patientencharakteristika. Die Prognose von Kindern mit refraktären und rezidivierten Neuroblastomen ist trotz aggressiver Therapieansätze

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weiterhin unbefriedigend, so dass moderne nebenwirkungsarme Therapieoptionen dringend benötigt werden. Basierend auf In-vitro-Daten wurden Patienten mit rNB im Rahmen von Einzelfallbehandlung mit einem multimodalen Therapieansatz (RIST Design) behandelt. Das metronomisch gestaltete Therapiekonzept besteht aus einer Kombination von Rapamycin/Dasatinib (R/S) mit Irinotecan und Temolzolomid (I/T) die als konsekutive Therapiekurse alternierend verabreicht werden. Eingeschlossen wurden 21 Patienten (medianes Alter: 38 Monate), 19 mit Stadium IV und zwei mit Stadium III. Fünf waren therapierefraktär, 8 hatten ein Erst-, 8 ein Zweit- bzw. Drittrezidiv. Sieben Patienten stellten sich innerhalb von 18 Monate nach Erstdiagnose (medianes Alter: 28 Monate) vor. MIBG-positiv waren 18, und 4 waren N-MYC positiv. Ergebnisse. Die Patienten erhielten im Median 16 R/S Kurse (4 bis 72) und 7 I/T-Kurse (4 bis 65). Ein initiales Ansprechen (Bildgebung) war bei 18 Patienten (90%) nach einem Median von 7 R/S- und 4 I/T-Kursen (mediane Behandlungsdauer: 12 Wochen) zu beobachten. 12 (57%) zeigten eine CR, 3 (14%) eine PR und bei 4 (19%) Patienten blieb die Erkrankung stabil (SD). Das mediane EFS betrug 86 Wochen. Nach einem Median von 148 Wochen sind weiterhin 9 Patienten (43%) in CR oder PR. Eine therapieassoziierte Mortalität konnte in dieser mehrfach vorbehandelten Population nicht beobachtet werden. Grad-III- und GradIV-Toxizitäten (CTC 3.0) waren wie folgt: Thrombozytopenie bei 81%, Leukopenie bei 76%, Anämie bei 71% und Durchfall bei 71%. Beurteilung. Das RIST Design ist ein molekular basierter multimodaler Therapieansatz mit einem nebenwirkungsarmen Toxizitätsprofil. Therapeutisch erscheint das RIST Design sehr vielversprechend, v. a. wenn man die lange Follow-up-Zeit von nunmehr 3 Jahren berücksichtigt, so dass eine prospektive Evaluation sinnvoll ist. Entsprechend werden diese präliminären Ergebnisse einer prospektiven Prüfung in einer multizentrischen, randomisierten Studie unterzogen.

Adrenocortical carcinomas in children and adolescents in ­Germany – results of the GPOH-MET 97 trial N. Boxberger1, A. Redlich1, K. Wechsung1, P. Vorwerk1 for the GPOH-METstudy group 1 University Children’s Hospital, Pediatric Oncology, Otto-von-Guericke University Magdeburg Purpose. Evaluation of diagnosis, treatment and outcome of children with adrenocortical carcinomas (ACC) in Germany. Method. 60 children with ACC aged 0.2 to 17.8 years were admitted to the GPOH-MET 97 trial. The protocol suggested in complete resected tumors without lymph node involvement no additional chemotherapy. In advanced stages polychemotherapy and mitotane was recommended. Retrospective analyzes comprise especially therapeutic opportunities and outcome depending on possible prognostic factors. Result. The overall survival rate (OS) was 64.8%, the event-free survival rate (EFS) 43.4%. Most patients had signs of hormonal excess (84.5%). Stage  II (n=26) and IV tumors (n=25) were predominant. 48 patients underwent primary surgery, 40 with complete resections. Salvage operations were done in 21 patients. 12 patients received neoadjuvant chemotherapy, 11 because of primary inoperability. In 8 patients a subsequent tumor operation was feasible, 5 with complete resection. Only 20 of 29 patients with higher tumor stages received chemotherapy according to the protocol. Salvage chemotherapy was given in 16 patients after local relapse (n=9) or metastases (n=7). Mitotane was given in case of primary inoperable tumors (n=11), in stage III/IV (n=8) and in salvage situation (n=15) at a median duration of 9.7 month. In six patients mitotane was terminated due to toxic side effects. A strong association of OS and mitotane levels >14 mg/l was found. Seven patients received additional percutan radiation in salvage situations. After a mean follow up of 4.4 years (0.1–15 y) 33 patients were in first complete remission (6 LFU), 2 patients in second remission, 6 still in therapy (1 LFU) and 19 dead. In summary, tumor biopsy, tumor spillage, incomplete tumor resection, local recurrence, age and tumor size were negatively associated with OS.

Conclusion. Pre- and perioperative management as well as systemic treatment in higher stages is important for outcome. Most of the tumors are hormonally active and can be diagnosed clinically. The need of tumor biopsy has to be discussed critically.

Neuroendocrine neoplasms of the fore-, mid- and endgut in children – results of the GPOH-MET 97 trial K. Wechsung1, A. Redlich1, N. Boxberger1, P. Vorwerk1 for the GPOH-MET-study group 1 University Children’s Hospital, Pediatric Oncology, Otto-von-Guericke University Magdeburg Introduction. Neuroendocrine neoplasms (NEN) are rare in children and comprise well differentiated neuroendocrine tumors (NET, previously termed carcinoid tumors) as well as poorly differentiated neuroendocrine carcinomas (NEC). In 1997 the GPOH-MET 97 trial was established in Germany to standardize treatment of NEN in children. The protocol recommended surgery as first line treatment and chemotherapy for non-resectable disease. Methods. We analyzed tumor site, histology, diagnostics, therapy and follow up of patients with NEN registered in the GPOH-MET 97 trial from 1997 to 2012. The objective of this study was to evaluate improvements and deficits in the management of children with NEN in Germany. Results. The 316 patients with NEN accounted for a third of the overall trial population. Appendix was the most common site (n=276) followed by pancreas (n=14), bronchus (n=12), stomach, gut, omentum and nasopharynx (n=8). Five patients presented with metastatic NEN of unknown primary. Tumors of the appendix and bronchus were well differentiated NET without distant metastases. In appendix NET a tumor size of >15 mm was identified as the optimal cut-off point for the prediction of metastatic spread into the lymph system. Any NET of the appendix, bronchus and 43% of the pancreatic NEN were completely resected. After a mean follow up of 2.9 years all patients with R0 resection are in complete clinical remission. Patients with metastatic NEN (n=15) received radio- and/ or chemotherapy (50% according to MET 97 protocol). 27% are alive after a mean follow up of 1 year. Conclusion. According to the results of the GPOH-MET 97 trial, guidelines for appendix NET were updated. The additional right hemicolectomy is now recommended only in tumors >15 mm in size. If resected completely, prognosis of localized NEN is good, but data concerning long-term follow up is still lacking. For metastatic NEN no effective treatment exists and prognosis is serious. Therefore it is essential to continue data collection in the GPOH-MET Registry.

Retrospective analysis of pediatric colorectal carcinoma diagnosed in Germany, Austria and Switzerland between 1990 and 2013 I.B. Brecht1, M. Weber1, P. Kaatsch2, D.T. Schneider3 for the involved Pediatric Oncology Departments within the German Society for Pediatric Oncology and Hematology (GPOH) and the German Registry for Rare Pediatric Tumors (STEP) 1 Pediatric Oncology and Hematology, University Children’s Hospital Erlangen, Erlangen, 2German Childhood Cancer Registry (GCCR), Institute of Medical Biostatistics, Epidemiology and Informatics (IMBEI), University Medical Center Mainz, Mainz, 3Clinic of Pediatrics, Municipal Hospital Dortmund, Dortmund Introduction. Colorectal carcinoma (CRC) is the second most common cancer in adults. However, it is extremely rare in childhood and adolescents. Among young patients, CRC seems to be associated with aggressive behavior, diagnosis at advanced stage and a genetic predisposition. This retrospective analysis targets to better characterize CRC of the youth. Method. Patients were identified through the German Childhood Cancer Registry (GCCR), the Kiel Pediatric Tumor Registry, the Tumor re-

gistry of the University Erlangen, and the German Registry for Rare Pediatric Tumors (STEP). 31 patients with CRC under the age of 20 years were treated in Germany, Switzerland and Austria in 1990–2012. We received complete data of 26 patients (17 male, age 9–18 years, median age 13.8 years); data were evaluated for clinical and pathological criteria as well as survival. Results. With exception of one patient all presented with typical symptoms for CRC. In 42% of patients an underlying tumor syndrome was reported, most often diagnosed after the diagnosis of CRC. There was an equal distribution between right and left colon; 38% of patients presented with peritoneal spread, 96% with advanced stage (III and IV). 34% of cases were mucinous adenocarcinoma (signet cell carcinoma). After 3 years of follow-up, Overall survival was 38.5%. 3-year survival according to stage was 100% in stage II (n=1), 78.6% in stage III (n=14), 23.7% in stage IV (n=9). Conclusion. Children and adolescents with CRC are often diagnosed in advanced stage, and their prognosis is unfavorable. A high percentage of patients suffer from a tumor predisposition syndrome. Therefore, children of risk families should be included in screening programs and appropriate medical care structures should be developed.

EpCAM – a novel molecular target for the treatment of pediatric germ cell tumors S. Schönberger1, D. Topolar1, D.T. Schneider2, G. Calaminus3 1 University of Bonn, Department of Pediatric Hematology and Oncology, Bonn, Germany, 2Clinic of Pediatrics, Municipal Hospital Dortmund, Germany, 3University of Münster, Department of Pediatric Hematology and Oncology, Münster, Germany Purpose. Germ cell tumors (GCTs) are thought to develop from totipotent primordial germ cells. Although the epithelial cell adhesion molecule (EpCAM) is expressed on embryonic stem as well as different tumor cells in adults, it has not yet been extensively studied in GCTs. Thus, we analyzed various GCTs for EpCAM expression and evaluated EpCAM as a target for GCT immunotherapy. Methods. EpCAM expression was analyzed in 48 fresh-frozen primary GCT and the GCT cell lines NCCIT, GCT27, JAR and 2102Ep by quantitative real-time reverse transcription PCR. Superficial EpCAM expression was visualized by immunohistochemistry of corresponding paraffin embedded tumor tissues or flow cytometry of used cell lines. Finally, cytotoxicity of monoclonal and trifunctional EpCAM specific antibodies were measured by Europium release assay. Results. EpCAM is expressed in malignant in contrast to benign GCTs irrespective of age, sex, site and clinical tumor stage (p=0.001). EpCAM expression increases in teratomas with their grade of immaturity (mean 2-ΔCt values: mature teratomas 0,230, immature teratomas 1,605, p=0.007). Extraordinary high EpCAM expression levels were determined in primary non-seminomatous GCTs such as yolk sac tumors (8,494) and a choriocarcinoma (13,535). Similarly in vitro, the highest EpCAM expression was measured in GCT cell lines comprising yolk sac (2102Ep: 5,548; 99.6% EpCAM+) or choriocarcinoma (JAR: 10,647; 99.7% EpCAM+) components. Addition of trifunctional EpCAM specific antibody to GCT cell lines incubated with PBMC (ratio 50:1) resulted in dose-dependent cell lysis up to 45% (JAR), 60% (GCT27), 67% (NCCIT) and 91% (2102Ep), respectively. Conclusion. For the first time our study identifies EpCAM as a new molecular target for antibody-based immunotherapy in embryonal tumors, in particular for malignant non-seminomatous GCTs. Supported by the Barbara and Hubertus Trettner Foundation.

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Abstracts Mediastinal germ cell tumors – an analysis of the MAKEI 96 study D.T. Schneider , K. Heinemann, U. Göbel, G. Calaminus on behalf of the MAKEI study group 1 Clinic of Pediatrics, Municipal Hospital Dortmund, Dortmund 1

Introduction. After infancy, the mediastinum constitutes one of the most frequently involved sites of extragonadal germ cell tumors (GCTs). In adults, mediastinal malignant GCTs are considered prognostically unfavorable. Method. Patients were prospectively enrolled onto the MAKEI 96 study. Tumors were staged in analogy to the TNM system for soft tissue sarcomas. Histological classification was done according to WHO. Tumors were resected. Malignant GCTs were treated with PEI combination chemotherapy. After 2006, adolescents with malignant GCTs were offered a dose-intensified chemotherapy. Radiotherapy was recommended for refractory or recurrent tumors, only. Results. Between 1996 and 2011, 75 patients were identified [teratoma (mature/immature): 40 (31/9), seminoma: 2, malignant nonseminomatous GCT: 33]. Regardless of age, there was a female predominance in teratomas (27 f/13 m). Among malignant GCTs, there was an age dependent pattern: in children <10 years, 6 of 10 tumors arose in female, while 22 of 23 patients >10 years were male. All but one teratoma remained in CR after surgical resection. For 29 patients with malignant GCTs sufficiently long follow-up was documented. Patients received 3 to 6 cycles of PEI, and 5 patients were treated with dose intensified chemotherapy. Both, 5-year progression free and overall survival of malignant GCTs were 0.64±0.09 (19/29), with no patient being successfully salvaged after progression or relapse. Conclusion. Within GPOH, approximately 5 patients with mediastinal GCTs are diagnosed each year, among which almost half suffer from malignant GCTs with a comparably unfavorable prognosis. Epidemiological and genetic analyses indicate for biological differences according to age. Due to low incidence and high heterogeneity, international cooperation is justified, in particular to develop successful salvage strategies. Supported by the Barbara and Hubertus Trettner Foundation.

Progression-free survival of patients (pts) >10 years with advanced testicular malignant GCT is inferior to those ≤10 years. Results of the MAKEI registry for extracranial germ cell tumors (GCT) G. Calaminus1, D.T. Schneider2, I. Leuschner3, U. Göbel4 1 University of Münster, Department of Pediatric Hematology and Oncology, 2Clinic of Pediatrics, Municipal Hospital Dortmund, Germany, 3University of Kiel, Department of Paidopathology, 4University of Düsseldorf, Coordination Center for Clinical Studies Objective. In MAKEI 96 pts with malignant testicular GCT are diagnosed by imaging, markers (AFP/HCG) and histology. Patients. 184 protocol pts were registered (up to 13.08.2012). Age range was 0–20 years, 110/184 were >10  years, 100/184 with Lugano stage I (30/100 pts >10 years), 17/184 stage IIa–IIb (16/17 pts>10 years), and 67/184 with stage IIc–III (64/67 pts >10 years). In 68/100 pts with stage I yolk sac tumor (YST) was the leading diagnosis. In 47/67 pts with stage IIc– III choriocarcinoma was the prominent histology. Patients with YST and stage Ia received resection followed by w&w strategy. All other pts underwent a DDP-based chemo according to stage, consisting of DDP 100 mg/m2 day 1–5, VP16, 100 mg/m2 day 1–3, Ifosfamide 1.5 g/m2 day1–5, or Bleomycin 15 mg/m2 day 1+2. Results. 5 year progression-free survival (PFS) of patients with stage I is 0.97±0.02, 2 relapses occurred (32 months) and were salvaged; in stage IIa–IIb PFS is 1.00, one metachronous disease was observed (after 90 months), the pt is alive. In stage IIc–III PFS is 0.79���������������������� ±��������������������� 0.06, 11 relapses occurred (3/11 were salvaged), with one metachronous disease, 77 months after diagnosis. Of 17 pts >10  years with stage IIIb, 15 are in CR (PFS 0.87±0.09) whereas only 10/15 patients ≥10 years and stage IIIc are in CR (PFS 0.62±0.14).

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Conclusion. In testicular malignant GCTs, histology, stage and prognosis correlate with age. Higher stages and choriocarcinoma are mainly seen in pts >10 years. With risk adapted treatment all pts with Lugano stage I–IIb survived. The maximum risk group are pts >10 years and Lugano stage IIIc. For this group an intensified treatment is necessary. Supported by Deutsche Krebshilfe and Barbara and Hubertus Trettner Foundation.

A rationale for the detection and prevention of brain metastases during follow-up of children and adolescents with extracranial malignant germ cell tumors: a decision tree analysis of the MAHO/ MAKEI-Registry data U. Göbel1, R. von Kries2, A. Beyerlein3, G. Calaminus4 1 University of Düsseldorf, Coordination Center for Clinical Studies, 2University of Munich, Institute for Social Paediatrics and Adolescent Medicine, 3 University of Düsseldorf, Coordination Center for Clinical Studies, 4University of Münster, Department of Pediatric Hematology and Oncology Background. The overall risk for brain metastases among children and adolescents with extracranial malignant germ cell tumors (mGCT) is low but contributes to a dismal outcome. Definition of subgroups at risk is therefore important. Procedure. Out of 2,160 patients from the German MAHO/MAKEI registry 900 children and adolescents with mGCT are evaluable and were analyzed. We excluded per definition pure teratomas (grade 0–3) and intracranial sites. In addition patients with primary metastases were preclosed. Follow up of the included patients had to be longer than 32 months after diagnosis as this was the longest interval to develop a brain metastasis in the analyzed cohort. Patients were censored at detection of brain metastases or death due to other causes. A decision tree analysis considering age, gender, site of primary tumor, and presence of other metastases at diagnosis as risk factors for brain metastases was performed. Results. Among 838 eligible patients, 9 developed brain metastases during follow-up, of whom 5 died of this event. There were no brain metastases detected if no other extracranial metastases at diagnosis were seen. If extracranial metastases were detected in absen��������������� ce of mediastinal mGCT the risk for brain metastases was 1.2% (95% CI: 0.2–3.5%). In contrast, risk was increased to 37.5 (95% CI 15.2–64.6%) in patients with mediastinal GCTs and extracranial metastases. Conclusion. A high-risk subgroup is detected with this decision tree analysis approach. For these patients at risk a closer surveillance for CNS metastases is warranted. Furthermore these patients may benefit from an intensified initial chemotherapy. Supported by the Barbara and Hubertus Trettner Fund.

Maligne endokrine Tumoren im Kindes- und Jugendalter  Ergebnisse der GPOH-MET 97-Studie und Ausblick auf GPOH-METRegister A. Redlich1, N. Boxberger1, M. Frühwald2, P. Vorwerk1 für die GPOH-MET Studiengruppe 1 Arbeitsbereich Pädiatrische Onkologie, Universitätskinderklinik Magdeburg, 2Schwäbisches Kinderkrebszentrum, I. Kinderklinik am Klinikum Augsburg In der Therapieoptimierungsstudie „Maligne Endokrine Tumoren“ GPOH-MET 97 wurden 921 Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen (n=329), Nebennierenrindentumoren (n=94), Phäochromozytomen/ Paragangliomen (n=60) und neuroendokrine Neoplasien (n=343) erfasst. Die Zahl der jährlich gemeldeten Patienten stieg auf etwa 80 Patienten pro Jahr an. Differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC). 279 Patienten wurden erfasst. Die Prognose von DTC im Kindesalter ist ausgezeichnet. Daher wird für bestimmte Patientengruppen (papilläres Mikrokarzinom) eine

Therapiereduktion angestrebt. Ein Patient verstarb an einer Lungenfibrose nach wiederholter Radiojodtherapie. Medulläre Schilddrüsenkarzinome (MTC). 50 Patienten mit MTC wurden erfasst. Durch die prophylaktische Thyreoidektomie bei familiären MEN-2-Patienten kann heute das Auftreten eines MTC bei diesen Patienten verhindert werden. Die häufigsten Anfragen fanden sich zur persistierenden Hypercalcitoninämie in der Nachsorge. Ziel ist es, zukünftig auch Kinder mit C-Zellhyperplasie zu erfassen, die sich als Präkanzerose bei prophylaktischer Thyreoidektomie findet. Nebennierenrindentumoren. 65 Nebennierenrindenkarzinome (ACC) wurden erfasst. Eine Zwischenauswertung zeigte, dass prä- und perioperatives Management sowie die systemische Therapie mit Mitotane bei fortgeschrittenen Tumoren direkten Einfluss auf das Überleben hat. Um weitergehende Erkenntnisse zur Tumorbiologie der Nebennierenrindentumoren zu erhalten, wurde auch mit der systematischen Erfassung von Adenomen begonnen (bisher n=27). Phäochromozytome. Ein genetischer Hintergrund fand sich bei fast allen Patienten, daher sind asynchrone Zweittumoren häufig. Die Prognose ist bei den mehrheitlich benignen Tumoren exzellent. Ein maligner Verlauf kann jedoch primär nicht ausgeschlossen werden. Neuroendokrine Neoplasien (NEN). Die häufigsten Lokalisationen waren Appendix, Bronchus und Pankreas. Nach Auswertung der Patienten mit Appendix-NEN wurden die Therapieempfehlungen zur chirurgischen Resektion angepasst. Eine kurative Therapie für fortgeschrittene metastasierte NEN ist nicht verfügbar. GPOH-MET-Register. Nach Abschluss der Patientenrekrutierung für die GPOH-MET-97-Studie werden Patienten mit MET seit 01.01.2013 im GPOH-MET-Register erfasst. Die Empfehlungen der GPOH-METGruppe zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge basieren auf den Erkenntnissen der GPOH-MET-97-Studie und werden individuell zur Verfügung gestellt.

Stereotactic brachytherapy with 125Iodine-Seeds (SBT) for treatment of inoperable low grade gliomas in children: long-term outcome of 147 patients M.I. Ruge1, T. Simon2, F. Berthold2, J. Voges3 1 Department for Stereotaxy and Functional Neurosurgery, University of ­Cologne, 2Department of Paediatric Haematology and Oncology, University of Cologne, 3Department of Stereotactic Neurosurgery, University of Magdeburg Objective. Resection is generally considered as gold standard for treatment of low grade gliomas (LGG) WHO°I+II in childhood. However, approximately half of these patients are inoperable due to tumour localization in highly eloquent brain areas. Scarce reports have suggested stereotactic brachytherapy (SBT) with implantation of 125Iodine (125I) seeds as a safe and effective local treatment alternative. This single-centre study summarizes the long-term outcome after SBT in one of the largest reported series. Methods. All paediatric patients treated with SBT (125I-seeds, cumulative therapeutic dose 50–65 Gy within 9 months) by our group for LGG I+II with follow-up >6 months were included. Clinical and radiological outcome, time to progression and overall survival were evaluated. Prognostic factors (age/gender/Karnofsky Performance Status (KPS)/tumor volume/ histology) for survival and disease progression were investigated. For statistical analysis Kaplan-Meier estimates, Log-rank and χ2–test were used. Results. A total of 160 patients underwent SBT (1982–2009). Among 147 patients further evaluated no procedure related mortality was found. 30-day morbidity was transient and low (5.4%). Survival rates at 5 and 10 years were 93%, and 82%, respectively, with no significant difference between WHO°I+II (median follow-up 67.1±57.7 months). 21/147 patients (14.8%) presented with tumor relapse; 11 died after multimodal treatment. The remaining 126 patients revealed complete response in 24.6%, partial response in 31.0% and stable disease 29.6%. Neurological status improved (57.8%) or remained stable (23.0%). None of the evaluated factors had

significant impact on the study’s endpoints except tumor volume >15 ml causing significantly higher rates of tumor recurrence (p<0.05). Conclusion. We demonstrate that SBT represents a safe, minimally invasive and highly effective local treatment option for pediatric patients with inoperable LGG WHO°I+II.

Evaluierung prognostischer Biomarker für das Hepatoblastom R. Kappler, M. Eichenmüller, M. Kreuder, B. Häberle, I. Regel, D. von Schweinitz Kinderchirurgische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München, München Zielsetzung. In der abgeschlossenen HB99-Studie erfolgte bei Kindern mit Hepatoblastom (HB) die Therapiestratifizierung nach der Einteilung in eine Standardrisikogruppe mit nicht metastasierten, potenziell resektablen Tumoren und eine Hochrisikogruppe mit Tumorbefall der gesamten Leber und/oder Fernmetastasen. In einer Metaanalyse der Studien der GPOH, SIOPEL, COG und JPLT werden derzeit weitere Hochrisikoparameter wie AFP<100 ng/ml, geringer Differenzierungsgrad, Gefäßinvasion, PRETEXT-Stadium 4 und Erkrankungsalter >2 Jahren definiert. Für die nächste HB-Therapiestudie, deren Durchführung auf internationaler Ebene geplant ist, sollen neben histopathologischen und klinischen Parametern auch biologische Marker zur Risikostratifizierung getestet werden. Wir haben deshalb verschiedene genetische und epigenetische Veränderungen des HB auf deren klinische Relevanz hin überprüft. Methode. Von 40 Patienten der HB99-Studie wurde aus Tumorgewebe die DNA und RNA isoliert. Die Mutationsanalyse für β-Catenin wurde mittels Sanger-Sequenzierung, die Methylierungsanalysen mittels methylspezifischer PCR, und die Bestimmung der 16-Gensignatur nach Cairo & Bundia mithilfe von Real-time-PCR durchgeführt. Es folgte die Korrelationsanalyse der molekularen und klinischen Daten. Ergebnisse. Bei 33 Patienten wurde eine Mutation in β-Catenin gefunden, bei 13 eine Methylierung von “insulin-like growth factor binding protein 3” (IGFBP3), bei 13 eine Methylierung von “Ras association (RalGDS/ AF-6) domain family member 1” (RASSF1), bei 11 von “hedgehog interacting protein” (HHIP), bei 9 von “secreted frizzled-related protein 1 gene” (SFRP1), und bei 17 die Gensignatur des aggressiven C2-Subtyps. Dabei zeigte sich eine signifikante Assoziation von IGFBP3-Methylierung mit Gefäßinvasion (p=0,0037), Metastasierung (p=0,0463) und PRETEXTStadium 4 (p=0,0057), von RASSF1-Methylierung mit Gefäßinvasion (p=0,0402), Metastasierung (p=0,0069), embryonaler Differenzierung (p=0,0455) und schlechtem Überleben (p=0,0002), sowie von C2-Subtyp mit Gefäßinvasion (p=0,0049), Metastasierung (p=0,0176), embryonaler Differenzierung (p=0,0009) und schlechtem Überleben (p=0,0022). Interessanterweise zeigten die beiden Tumoren mit geringem AFP-Level unmutiertes β���������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������� -Catenin (p=0,0014). Geschlecht, Erkrankungsalter und multifokales Wachstum waren hingegen mit keinem Biomarker assoziiert. Schlussfolgerungen. Die Methylierung der Gene IGFBP3 und RASSF1 sowie die C2-Gensignatur stellen aussichtsreiche Biomarker zur Risikostratifizierung von HB-Patienten dar und sollten in der kommenden Therapiestudie routinemäßig bestimmt werden. Ein möglicher Zusammenhang zwischen geringem AFP-Level und unmutiertem β-Catenin müsste an einer größeren Fallzahl schwach AFP-produzierender HB untersucht werden.

Smac mimetic LBW242 sensitizes childhood ALL cells for chemo­ therapy-induced apoptosis independent of TNFα and NFκB K. Schmelz, N. Weichert, G. Henze, P. Hundsdoerfer Department of Pediatric Oncology/Hematology, Charité Medical School, Berlin, Germany Purpose. Targeting inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) using small molecular Smac mimetics has been shown to offer a novel promising treatment strategy for resistant malignant diseases including childhood

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Abstracts acute lymphoblastic leukemia (ALL). Nevertheless, the molecular mechanism of the effect of Smac mimetics is not yet well characterized. Material and methods. Different B-precursor and T-ALL cell lines as well as primary leukemia cells from children with ALL were treated with the Smac mimetic LBW242 alone or in combination with drugs used within standard induction therapy for childhood ALL. The effects of LBW242 treatment on IAP degradation and activation of NFκB, TNFα and RIP1 pathways were analyzed. Results. The major effect of Smac mimetics on apoptosis induction has been reported to be mediated by degradation of cellular IAP (cIAP) 1/2 followed by activation of TNFα�������������������������������������� pathways. In our cell system, we demonstrate low pro-apoptotic potential of LBW242 alone despite rapid and sustained degradation of cIAP1/2. However, LBW242 sensitizes ALL cells for chemotherapy-induced apoptosis mediated by activation of caspase-8. This effect was independent of activation of TNFα������������������� pathways. Smac mimetics have been reported to block the pro-survival canonical and to activate the non-canonical NFκB pathway. Surprisingly, knockdown of NEMO or RelB, central regulators of canonical and non-canonical NFκB pathways, as well as chemical NFκB inhibition had no impact on LBW242-mediated sensitization for chemotherapy in ALL cells. Conclusions. In conclusion, we provide evidence for a TNFα- and NFκBindependent mechanism of Smac mimetic-mediated sensitization for chemotherapy in childhood ALL cells. Our data support a strong rational for clinical translation of IAP inhibition by Smac mimetics in combination with standard chemotherapy into treatment for children with refractory ALL.

Whole genome sequencing identifies complex molecular rearrange­ments in childhood acute myelogeneous leukemia with translocation t(10;11)(p12;q23) S. Ghosh1, C Bartenhagen2, A. Teigler-Schlegel3, A. Borkhardt1 1 Department of Pediatric Oncology, Hematology and Clinical Immunology, Medical Faculty, Center of Child and Adolescent Health, Heinrich-HeineUniversity, Düsseldorf, Germany, 2Department of Medical Informatics and Biomathematics, University of Münster, Münster, Germany, 3Department of Pediatric Hematology and Oncology, Justus Liebig University Giessen, Giessen, Germany In acute leukemia, the mixed-lineage leukemia (MLL) gene is a very promiscuous oncogene, which fuses to about 70 other chromosomal loci, mostly by balanced chromosomal translocations. Among all MLL gene fusions the MLL-MLLT10 are mechanistically the most complex ones, due to the opposite orientation of MLLT10 and MLL on their respective chromosomal loci, 10p12 and 11q23. Thus, at least three chromosomal breaks are required to form a fused MLL/MLLT10 oncoprotein as a result of chromosomal translocation t(10;11). In this study we applied lowcoverage whole genome paired-end sequencing to samples of six pediatric AML patients with various forms of translocation t(10;11) to decipher the precise mechanism of the complex rearrangement within the origin chromosome region. In addition to MLL/MLLT10, we detected further structural and numerical aberrations in all six patients. Remarkably, in two patients, members of the ring-type zinc finger protein (RNF) family (RNF214 and RNF169) were involved in the MLL/ MLLT10 rearrangement, leading to in-frame gene fusions. In conclusion, by applying next generation sequencing with paired-end read analysis, we were able to characterize complex genomic structural variants in pediatric patients suffering from t(10;11) AML in a resolution not feasible so far.

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Der Wert der Primärtumorresektion in der Behandlung von Patienten mit Neuroblastom Stadium 4 im Alter ab 18 Monaten T. Simon1, B. Häberle², B. Hero1, D. von Schweinitz², F. Berthold1 1 Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Uniklinik Köln, ²Klinik für Kinderchirurgie am von Hauner‘schen Kinderspital, Universitätsklinik München Hintergrund. Die Heilungsraten von Patienten mit Neuroblastom Stadium  4 konnten in den zurückliegenden Jahrzehnten durch zunehmend komplexere Therapien schrittweise verbessert werden. Der Wert einzelner Therapieelemente kann beim Fehlen prospektiver randomisierter Studien oft nicht exakt beurteilt werden. Insbesondere die Notwendigkeit einer radikalen Tumorresektion wird kontrovers diskutiert. Patienten und Methoden. In die Analyse wurden alle Patienten der Studie NB97 mit Neuroblastom Stadium 4 eingeschlossen, die bei Diagnosestellung 18 Monate oder älter waren. Zusätzlich zu den prospektiv im Rahmen der Studie erfassten Daten wurden die Operationsberichte und Befunde der Bildgebung von zwei unabhängigen Untersuchern analysiert und hinsichtlich der erreichten Radikalität bewertet. Das Ausmaß der Radikalität der Tumorresektion im Rahmen des initialen Eingriffs vor Beginn der Chemotherapie und dem Engriff mit der höchsten Radikalität („beste Operation“) während der Behandlung wurde mittels χ2-Test mit dem Vorliegen von Image Defined Risk Factors (IDRF) und mittels Log-rank-Test und Cox-Regressionsanalyse mit dem ereignisfreien Überleben, der lokalen Kontrollrate und dem Gesamtüberleben korreliert. Ergebnisse. Insgesamt 278 Patienten wurden in die Analyse eingeschlossen. Das Vorliegen von Image Defined Risk Factors (IDRF) korrelierte mit dem Ausmaß der Tumorresektion bei der initialen Operation (p<0,001) und der besten Tumorresektion (p<0,001). Vor Chemotherapie hatten 6,1% der Patienten eine komplette Tumorresektion, 5,0% eine inkomplette Tumorresektion und 88,5% eine Biopsie oder keine Operation des Primärtumors. Das Ausmaß der initialen Operation hatte keinen Einfluss auf das ereignisfreie Überleben (EFS; p=0,207), das lokale progressionsfreie Überleben (LPFS; p=0,195) und auf das Gesamtüberleben (OS; p=0,351). Bis zum Abschluss der Induktionschemotherapie wurde bei 54,5% der Patienten eine makroskopisch komplette Tumorresektion und bei 30,6% eine inkomplette Tumorresektion durchgeführt, 13,3% der Patienten hatten nur eine Tumorbiopsie oder keine Operation des Primärtumors. Das Ausmaß dieser besten Operation hatte keinen Einfluss auf EFS (p=0,877), LPFS (p=0,299) und OS (p=0,778). Auch in der multivariaten Analyse konnte kein unabhängiger Einfluss der Tumorresektion auf EFS, LPFS und OS nachgewiesen werden. Schlussfolgerung. Im Rahmen einer intensiven multimodalen Behandlung von metastasierten Neuroblastomen bei Kindern im Alter ab 18 Monaten hat die Radikalität der Primärtumoroperation keinen Einfluss auf das ereignisfreie Überleben, das lokale progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Die vorgestellten Daten rechtfertigen derzeit nicht den kompletten Verzicht auf eine Tumorresektion, eine makroskopisch vollständige Tumorentfernung muss aber nicht zwingend angestrebt werden.