ATTUALITÄ DELLO XILITOLO Lo xilitolo o xilite è l'alcool dello xilosio. Questo pentitolo sta quindi allo xilosio come il sorbitolo sta al glucosio. La fig. 1 riporta comparativamente gli alcooli ed i chetoderivati sia dello xilosio che del glucosio. La presenza di xilosio in tessuti animali era stata notata fin dal I910 da un biochimico giapponese st. A quella segnalazione e ad altre che seguirono non renne tuttavia attribuita grande importanza. Successivamente venne rivelata la presenza di pentosi nella composizione degli acidi nucleici e divennero noti i cicli metabolici cui partecipano gli alcooli ed i chetoderivati dello xilosio e d e l ribosio. Da allora, gli stud~ sul metabolismo dei pentosi si moltiplicarono e, soprattutto per quanto riguarda lo xilosio, lo xilitolo ed il ribosio, [urono ben presto raggiunti risultati di grande rilievo, s~ da giustificare l'attuale interesse di biochimici e di clinici per queste sostanze. Nell'agosto 1967 si è svolto a Hakone (Giappone) un Simposio Internazionale praticamente dedicato interamente allo xilitolo 42

TOPICAL INTEREST OF XYLITOL ed to In of

Xylitol or xylite is the alcohol derivfrom xylose, i.e. a pentitol which is xylose what sorbitol is to glucose. fig. 1 alcohols and keto-derivatives both sugars are compared.

Xylose had been noted to be present in animal tissues as rar back as 1910 by a Japanese biochemist sl. However, neither this first report nor subsequent ones received much attention. Later, the presence of pentoses in the composition of nucleic acids was pointed out and metabolic pathways became known in which alcohols and ketoderivatives of xylose and ribose take part. Since that time, an increasing number of studies have been performed on the metabolism of pentoses in general and the results obtained in studies concerning xylose, xylitol and ribose in particular were of such momentum as to justify the present interest of biochemists and clinicians for these substances. An International Symposium held at Hakone (Japan) in August 1967 was pra¢tically devoted exclusively to xylito142

Inizialmente l'interesse si polarizzò sull'aldopentoso, assai diffuso nel mondo vegetaIe. Gli studi sullo xilosio costituirono il punto di partenza delle ricerche sullo xilitolo, e per tale motivo riteniamo opportuno ricordare brevemente i risultati ottenuti.

At first, interest was focused on the aldopentose, which is widely distributed throughout the plant kingdom. Research on xylose was the starting point for studies on xylitol, which is why we shall briefly summarize the results obtained.

1) Lo xilosio vierte assorbito nella parte prossimale del digiuno e, solo in piccola parte, nel duodeno 26. Il suo assorbimento avviene anche contro un gradiente di concentrazione e richiede la presenza di sodio 1.

1) Xylose is absorbed in the proximal jejunum; only a ffaction is absorbed in the duodenum 26. It is absorbed even against a concentration gradient and the presence of sodium is required ~. This suggests an active

Data di arrivo in Redazione 1-9-1970.

Acta diabet, lat. 7, 1033, 1970. 1033

TOPICAL INTEREST OF XYLITOL

', ù-9=o ',

ù2-c-oH

il H-C-OHI , LH_O_.C._H__j

H-C-OH HO-C-H

i

t

i

,2-C-OH C=O HO-C-H

ù9-OH

H-9-OH

H-#-OH

Ha-C-OH d]xylose

Ha-G-OH xylito]

H2-C-OH d-xylulose

H-C=O ', l i H~C-OH j

H2-rC-OH

H2-C-OH

IL-----I-----J HO-C-H ',

H-f-OH

H-,G-OH H2-C-OH d-glucose

H-C-OH

HO-C-H I ,

H-G-OH H-C-OH H2-C-OH sorbitol

C=O

HO-C-H

H-C-OH H-C-OH H•-C-OH d-fructose

Fig. 1 - Formule del glucosio, dello xilosio e dei loro alcooli e chetoderivati. Si noti l'eguaglianza tra la struttura dei primi 3 atomi di carbonio dell'aldo-pentoso e dell'aldo-esoso. Ciò spiega l'identico meccanismo di assorbimento intestinale dei due osi e la loro sensibilitä all'insulina. Formulas of glucose and xylose and of their respective alcohols and keto-derivatives. Note the structural identity of the first three C-atoms of the aldo-pentose and of the aldo-hexose. This explains the identity of the mecbanism of intestinal absorption of the two sugars and their sensitivity to insulin.

Ciò .la pensare ad un meccanismo di assorbimento attivo sc simile a quello del glucosio, con l'intervento di un « carrier» secondo l'ipotesi di CRaNElZ, 28 schematizzata nella fig. 2. Essendo probabile una competizione tra glucosio e xilosio nel processo di assorbimento 19, si è pensato che il pentoso utilizzi lG stesso « carrier » del glucosio 14. Gib porta ad assorbimento intestinale ritardato ed incompleto (circa il 60 %)2õ, in quanto l'affinitä del « carrier » per lG xilosio è molto in/eriore a quelIa per il glucosio 74

mechanism of absorption 14 similar to that of glucose with the participation of a « cartier », according to CRANE'S17, 18 hypothesis which is schematically represented in fig. 2. Since in the process of absorption xylose is likely to be competing with glucose 19 it has been suggested that both sugars use the same « carrier » 14. This leads to delayed and incomplete intestinal absorption (about 60 %)2~ the a~nity of the « carrier » for xylose being considerably inferior to that for glucose 74.

2) LG xiIosio viene utilizzato sia dal soggetto sang che da quello diabetieo. Nel soggetto sanG, la sua somministrazione orale determina l'aumento del quoziente respiratorio fing a valori med2 prossimi all'unitä «2, 6s mentre nel diabetico l'ineremento è minore 6s (fig. 3). Risultati analoghi sono stati ottenuti in cani normali e diabetici ~L LG xilosio assorbito o iniettato i.v. viene rimosso dal circolo con una velocitä pari allo 0,77 %/min, cioè molto piü lentamente del glucosio e d e l [ruttosio. Dopo 6 h, il 16 % viene ritrovato come C02 nell'aria espirata ed il 23 % nel pool dei bicarbonati 89. Il 15-20 % viene eliminato con le urine al, 67. 89 Secondo alcuni AA., questa percentuale sarebbe molto piü elevata sog Il valore calorico dello xilosio è di 3,7 ca[/g 61. LG xilosio penetra rapidamente nelle cellule, e soprattutto nell'epatocita ~" loo, a l i -

2) Xylose is utilized both by the healthy and by the diabetic organism. Its oral administration raises the respiratory quotient to average values nearing 1 in healthy subjects 62. es while in diabetics the increase is more modest 6s (fig. 3). Similar results bare been obtained in healthy and diabetic dogs 62.

1034

Absorbed or intravenously injected xylose disappears ffom the circulation at the rate of 0.77%/min, i.e. rauch more slowly than glucose and ffuctõse. After 6 hrs, 16 % is found as CO2 in expired air and 23 % is found in the bicarbonate poo189; 15-20 % is eliminated with the urine 6i, 67. 89 but according to some Authors this last percentage is much higher 10o. The calorific value of xylose is 3.7 cal/g «. Xylose penetrates quickly into cells, especially into liver cells ss, loo where it is prob-

S. MARIGO

/

ENTEROCYTE

ENDOPLASMA~

CELL MEMBRANE

/

\ lipid phase

proteJc phase

-•'••
isacc h a r as e ]

I

--

lumen intestinalis

(

I ~~ /\o

carrier~

J

Fig. 2 - Schern« (secondo CRANE18) dell'assorbirnento intestinale dei glicidi. Glucosio, [ruttosio, saccarosio, xilosio e xilitolo entrano liberämente nella rase proteica della mem#rana celIulare dell'enterocita. Il glucosio attraversa attivamente la ]ase lipidica per mezzo di un « carrier ». E necessaria la presenza di Na% Lo stesso « carrier » v i e n e utilizzato per l'assorbimento attivo delIo xilosio, ma in presenza di glucosio avviene una competizione tra i due osi, nella quale prevale la maggiore affinifä del « carrier » per il glucosio. Lo xilitolo, invece, attraversa la membrana cellulare passivamente. Schematic representation (according to CRANE18) of the intestinal absorption of carbohydrates. Glucose, ffuctose, sucrose, xylose and xylitol enter ffeely into the proteic phase of the enterocytic cell membrane. Glucose crosses the lipid phase actively by means of a carrier. Na ÷ taust be present. The same carrier is used in active xylose absorption, hut if glucose is present, the two monosaccharides compete with each other and the greater aflinity of the carrier for glucose prevails. Xylitol, on the other hand, crosses the cell membrane thanks to a passive process.

1035

TOPICAL

INTEREST

OF X Y L I T O L

RESPIRATORY QUOTIENT

1.0 healthy subjects

0.9 diabetic subjects

/./7

/-

0.8

~

I

I

I

t

0

1

2

3

g 40 of xylose per os

4

hrs

~

g 40 of glucose per os

Fig. 3 - Comportamento del quoziente respiratorio dopo somministrazione orale di xiIosio e glucosio, nel soggetto diabetico e di xilosio nel soggetto sano (da MAI~mO e CoIl.6S). Behaviour of the respiratory quotient after oral xylose and glucose in diabeties and after xylose in healthy subjects (after MAgmo et al#S).

vello del quale viene probabilmente metabolizzato. E stata segnalata la sua conversione in glicogeno 38' zs. Lo xi[osio è presente ne[ complesso condroitin-44osfato-proteina, ove occupa una posizione chiave, in quanto la formazione di xiloserina ne costituisce la prima tappa di sintesi. Esso è altres} presente anche in altri mucopolisaccaridi 84.

1036

ably metabolized. Its conversion into glycogen has been described 38,v3 Xylose is present in the chondroitin-4phosphate-protein complex where it occupies a key position becanse the formation of xyloserin is the first step in the synthesis of this complex. Other mucopolysaccharides also contain this sugar 84.

S. MARIGO 3) After oral or i.v. administration of xylose, glycemia hardly changes or does not change at alle6, 100. Improvement of oral glucose tolerance has been described « as well as an increase in the coefEcient of glucose assimilation ~3, 64 both in normal and diabetic subjects after oral and i.v. xylose.

3) Dopo somministrazione orale o i.v. di xilosio la glicemia subisce scarse variazioni o addirittura non risulta affatto modifieata ~6, 1oo. sia nei soggetti sani che in quelli diabetici, sono stati descritti, dopo la sua somministrazione orale od i.v., miglioramenti della tolleranza al glucosio orale « ed aumento del coeffieiente di assimilazione glicidica ~~" « Forti dosi di xilosio aumentano la eliminazione urinaria di quantitä di ribosio e di xilulosio 100 volte superiori alla norma, in quanto lo xilosio determinerebbe il blocco del ciclo dei pentoso-fos/ati nella catena metabolica a valle dei due pentosi 7, ,o, a livello delle reazioni transaldolasica e transchetolasiea (fig. 4).

~

/ /

=0 HCOH O HOCH i HCOH l < H.C

Large doses of xylose increase urinary ribose and xylulose elimination a hundredfold as compared to basal conditions and this is thought to be due to a block in the

pentose-phosphate pathway below the stage of the above mentioned two pentoses 7, 10 i.e. on the transaldolase and transketolase reaction level (fig. 4).

COOI HCOH

H=COH ~=0 ~ HCOH < ~_ HCOH HCOH / ' f ~~~"C'Ö2 HCOH ù2COPO,= ( ~ H=COPO3= 6-phosphog[uconate NADP. ~ NADPH2 ribulose~5-ph~osphate

HOCH

/ / H2COPOa= / / 6-phosphog{u/ ~actone

I -"NADP i I HOOH I ~-~ ' ( TK ~ 1 HCOH / ~ H O C H Ol ~'J'/~l II I I ~ I ' ' HOOH I /.~~" I HO=O HC //[I L~.HÓOH H2COPOa= // II HCOH gluoose6-phosphate / / II H,COPO3= II // II erythrose /)~ // IÆ 4-phosphate

,f y H~COH HO.CH / H~OH -H2COPOa=

~

#o /l

HCOH

glyceraldehyde 3-phosphate / /

C=O HOCH Hr ,COH H2COPOa: xylulose 5-phosphate

HCOH HOOH HGOH H260POa= ribose 5-phosphate

I I

I I

~(

H~:O

i

H2COH HCOH O=O HOCH HCOH I glyceraldehyde I 3-phosphate HCOH HCOH i ] H~COPO~: sedoheptulose 7-phosphate

~~ \ \ ~ k~ T(~ ",--,

1

CH3 ]O=O COO~ pyruvate

A = transaldolase

I TK = transket°'ase ]

Fig. 4 - Schema del ciclo dei pentoso4osfati. Schematic representation of the pentose-phosphate pathway. 1037

TOPICAL INTEREST OF X'YL][TOL

4) Dopo xilosio è stata osservata, in diabetici chetoacidosici, riduzione della elirninazione urinaria di corpi chetonici 66.

4) In diabetics with ketoacidosis reduced urinary excretion of ketone bodies has been found after xylose ~6.

5) I rapporti reciproci tra xilosio ed insulina non sono ben chiari. Sebbene per la penetrazione dello xilosio nelle cellule non sia richiesta la presenza di insulina, la sua assimilazione cellulare è /avorita dall'ormone 2s. a6. ss. 9o e dall'esercizio muscolare as. Nel soggetto diabetico, però, l'insuIina sernbra essere inefficace sotto questo profilo 2s. L'insulino-sensibilitä dello xilosio è /orse dovuta alla eguaglianza con il glucosio per quanto riguarda la configurazione sterica dei primi 3 atomi di earbonio s6 (fig. 1). Gli studf sulle capaeitä insulino-stimolant i d e l pentoso hanno [ornito risultati contrastanti, che probabiImente risentono della diversitä delle metodiche utilizzate. Mentre nel cane lo xilosio sembra essere privo di effetti sulla liberazione insulinica s2, ricerche piü recenti sembrano deporre per la sua efficacia in vitro as, 81

5) The reciprocal relation between xylose and insulin are not quite clear. Although xylose does not require insulin in order to penetrate into cells, its cellular assimilation is favoured by insulin s2, a6, as. 90 and by muscular activity 3s. In the diabetic patient, however, insulin appears to be ineffective from this point of view ss. The insulin sensitivity of xylose might be due to the identity with glucose as rar as the steric structure of the three first carbon atoms is eoncerned s6 (fig. 1). Studies on the insulin stimulating properties of this pentose have led to contrasting results, probably owing to differenees in the methods employed. While in the dog xylose was found devoid of action on insulin release ss, more recent studies seem to indicate that it is active in vitro 32. ss

6) Infine, lo xilosio presenta una tossicitä molto bassa: somministrato p.o. in /orti dosi, può provocare nausea e disturbi intestinali. Nel ratto giovane, la sua sornministrazione protratta dA luogo ad opacitä del cristallino, che successivamente scompare anche se la somrninistrazione del pentoso viene continuata 37.

6) Finally, the toxicity of xylose is very low: very large oral doses may cause nausea and intestinal upsets. Its prolonged administration to young rats brings about clouding of the lens which, however, disappears subsequently even if pentose administration is continued 37.

Ben presto l'attenzione venne richiamata dal pentitolo corrispondente, cioè dallo xilitolo, e ciò sia per le proprietä organolettiche di quesaa sostanza, sia per il suo piü preciso destino metabolico. L o xilitolo è una polvere biancastra, inodora, con potere dolcificante doppio rispetto allo xilosio e, pertanto, assai simile a quello del saccarosio. La tab. 1 riassume le sue caratteristi-

A t t e n t i o n soon became focussed on the p e n t i t o l of this sugar, i.e. u p o n xylitol b o t h on account of its organoleptic p r o p e r t i e s and of its metabolic fate, which is b e t t e t defined than that of xylose. Xylitol is a w h i t i s h odourless powder; its sweetening p o w e r is about twice that of xylose and almost equal to that of sucrose. I t s physico-chemical properties are listed in tab. 1. Xylitol

/ormula grezza peso molecolare punto di /usione concentrazione emoisotonica idrosolubilitä a 25 °C valore caIorico potere dolcificante

molecular formula molecular weight melting point hemoisotonic concentration solubility in water at 25 °C caloric value sweetening power

C»H120s 152,14 93-94 °C 45,6 gfl 642 gll 4,06 cal/g --saccarosio

Tabella 1 - Caratteristiche fisico-chimiche dello xilitolo ss. Physico-chemical properties of xylitol ss. 1038

CsH120s 152,14 93-94 ~C 45.6 g/l 642 g/1 4.06 cal/g ~" sucrose

S. MARIGO che fisico-chimiche. Lo xilitolo cristallizza molto bene, e ciò rende agevole la preparazione di soluzioni assai stabili. Lo xilitolo viene prodotto, utilizzando un procedimento assai semplice, mediante idrogenazione, in condizioni di pressione e di temperatura elevate, dallo xilosio, ottenuto a sua volta da pentosani vegetali.

is easily crystallized and therefore solutions are easy to obtain and are very stable. Xylitol is produced by a simple process of hydrogenation at high pressure and temperature {rom xylose, which in its turn is obtained from plant pentosans.

Metabolismo dello xilitolo Il metabolismo dei pentosi è stato ben studiato nei microorganismi. Nella Candida utilis sono note le tappe che conducono dallo d-xilosio allo d-xilulosio. Come si può rilevare dalla fig. 5, queste reazioni dipendono dalla disponibilitä, rispettivamente, di NADPHe e di N A D e sono reversibili. Successivamente, il d-xilulosio viene /os/orilato e metabolizzato. Tali reazioni sono del tutto analoghe a quelle che si verificano nelle cellule dei mammi[eri per quanto riguarda la tras/ormazione del glucosio in sorbitolo e quindi in ]ruttosio. Nell'uomo, il metabolismo dei pentosi è piü complesso e non ancora ben chiarito in tutte le sue varie tappe, quale ad esempio quella della tras/ormazione del d-xilosio in xilitolo. È certo, però, che anche nell'uomo sia la /ormazione che la utilizzazione dei pentitoli sono legate alIo stato di ossidazione dei piridin-nucleotidi 41.

Xylitol metabolism Pentose metabolism is well explored in microorganisms, We know the stages through which in Candida utilis d-xylulose is formed from d-xylose. As may be seen in fig. 5, both these reactions are dependent upon the availability of NADPH2 and N A D , respectively. These reactions are reversible. Subsequently, d-xvlulose is phosphorylated and metai3olized. All these reactions are perfectly analogous to the transformation of glucose into sorbitol first and into fructose subsequently, which occurs in mammalian cells.

d-xylose

NADPH2 ~

In man pentose metabolism is more intricate and not all stages are known yet, e.g. the transformation of d-xylose into xylitol. There is, however, no doubt that in man, too, both the formation and utilization of pentito•s depend upon the state of oxidation of pyridine nudeotides 41.

xylitol

>"-

d-xyluloseß ATPI d-×ylulose-5-phosphate

Fig. 5 - Tras]ormazione del d-xEosio in d-xilulosio nella Candida utilis. Transformation of d-xylose into d-xylulose in Canclida utilis. 1039

TOPICAL INTEREST OF XYLITOL

Il rnetabolismo dello xilitolo si svolge attraverso due differenti vie metaboIiche: il ciclo dei pentosoffosfati ed il ciclo degli acidi uronici. I1 ciclo dei pentoso-fosfati o ciclo di Horecker-Dickens viene considerato oggi la via metabolica dei primordiali esseri viventi 9Æ, a/fiancata in epoche successive dalla via glicolitica di Embden-Æeyerhof. In essa (fig. 4) compare lo xilulosio-5-fosfato. Poiché nel ciclo dei pentosoffosfati si /ormano due molecole di NADPH2, è probabile che il suo ritmo metabolico sia regolato dal fabbisogno dei tessuti in coenzima ridotto per la sintesi dei lipidi o di altri costituenti cellulari 41. II ciclo fornisce pentosoffosfati per la sintesi di acidi nucleici e di nucleotidi.

I1 ciclo degli acidi uronici o ciclo di Touster è pih complesso e di pih recente acquisizione. In esso lo xilitolo compare come tappa indispensabile per la trasformazione del l-xilulosio in d-xilulosio (fig. 6). Come si può osservare, le reazioni ossidative (quelle da UDP-glucosio ad acido UDP-glicuronico, da l-gluconato a l-xilulosio e da xilitolo a d-xilulosio) richiedono NAD, mentre le reazioni riduttive (come quella da glicuronato a l-gluconato e da l-xilulosio a xilitolo) richiedono NADP. Nel mondo vegetale, il d-xilosio viene prodotto da questo ciclo per mezzo della reazione 24. UD P-->glicuronato--~UD P-xilosio e ciò Ja presumere che anehe nei mammiferi il d-xilosio possa formarsi con lo stesso meccanismo 41 e venire pol utilizzato per la sintesi dei mucopolisaecaridi s4. Di particolare interesse per il metabolismo dello xilitolo sono le reazioni: l-xilulosio-->xilitolo-->d-xilulosio NADPH2 N A D dovute a due pentitolo-deidrogenasi, la prima delle quali (xilitolo-NADPH2ossidoreduttasi) è altamente specifica 40.

1040

Xylitol metabolism foUows two different pathways: the pentose-phosphate pathway and the uronic acid pathway. The pentose-phosphate or Horecker. Dickens pathway is considered the primordial metabolic pathway of living creatures 98 to which the glycolytic or Embden-Meyerhof pathway was added during a later epoch. Xylulose-5-phosphate is a stage in the pentose-phosphate cycle (fig. 4). Since in this cycle two molecules of NADPHz are formed, it may be surmised that the metabolic rhythm of the whole cycle is controlled by the tissue requirement for reduced coenzyme for the synthesis of lipids or of other cell components 41. The cycle supplies pentose-phosphates for the synthesis of nucleic acids and nucleotides. The uronic acid or Touster cycle is more intricate and has been acquired at a later stage in evolution. In this pathway xylitol is an essential stage in the transformation of l-xylulose into d-xylulose (fig. 6). As will be seen, oxidative reactions (such as the steps {rom UDP-glucose to UDP-glycuronic acid, {rom l-gluconate to 1-xylulose, and from xylitol to d-xylulose) require NAD while the reducing ones (such as the step from glycuronate to 1-gluconate and from 1-xylulose to xylitol) require NADP. In the plant kingdom this cycle produces d-xylose by means of the reaction 24: UDP-->glycuronate-->UDP-xylose which leads one m expect th.at in mainmals, too, d-xylose may be formed by the same mechanism « and may then be used in mucopolysaccharide synthesis •4 The following reactions are of particular interest for the metabolism of xylitol: 1-xylulose-->xylitol-->d-xylulose NADPH2 NAD which are controlled by two pentitoldehydrogenases the first of which (xylitol-NADPH2-oxyreductase) is highly specific 40.

S,

MARIGO

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1041

TOI~ICAL INTEREST OF XYLITOL

1l ciclo degli acidi uronici si svolge a livello di pressoché tutti i substrati cellulari, nucleo escluso 9s. Dal punto di vista finalistico, ad esso possono essere attribuiti diversi ruoli, come la produzione di acido ascorbico e di xilosio, ma il piü importante di esst sembra essere il trasferimento di idrogeno dal NADPH2 al NAD 9s

The uronic acid cycle occurs practically in all cellular substrates, except in the nucleus 9s. From a finalistic point of view several roles might be attributed to this pathway among which the production of ascorbic acid and xylose. But its most important function is perhaps the transfer of hydrogen from NADPH2 to NAD 9»

Sulla base di quanto sopra accennato, è possibile rare tre importanti considerazioni: 1) lo xilitolo compare nel ciclo degli acidi uronici ed il suo corrispondente cheto-pentoso anche in quello dei pentosoffos/ati (fig. 7); 2) lo xilitolo, per qualsiasi via somministrato, viene sicuramente introdotto, per la sua utilizzazione nell'uomo, in una di queste vie metaboliche, le quali ne risultano pertanto attivate; 3) la sintesi ex novo di xilosio da parte della cellula dei mammi/eri ed il

From what has been said so far, three important considerations appear to be warranted: 1) xylitol is a step in the uronic acid cycle and its corresponding ketopentose is a step in the pentose-phosphate päthway (fig. 7); 2) by whatever means it is administered, xylitol certainly enters one of these two pathways for its utilization in man and this leacls to the activation of these cycles; 3) ex novo synthesis of xylose by mammal cells and the fact that it is

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1

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Fig. 7 - Schema integrato e ridotto dei cicli dei pentosoffosfati e degli acidi uronici. Posizione in essi dello xilitoIo e dello xilulosio. Integrated and reduced schematic representation of the pentose-phosphate and uronic acid cycles. Position of xylitol and xylulose in both. 1042

S. MARIGO

suo inserimento in complessi mucopolisaccaridici sono indicativi della sua importanza biologica.

built into mucopolysaccharide complexes show the biological importance of this sugar,

Assorbimento intestinale dello xilitolo Contrariamente a quanto si verifica per lo xilosio, l'assorbimento intestinale dello xilitolo è di tipo passivo, in quanto non avviene contro un gradiente di concentrazione e non viene influenzato dalla presenza di 2,4-dinitro/enolo o di florizina 4 (fig. 2). Ciò è dovuto alla dissimiglianza sterica tra xilitolo e glucosio per quanto riguarda i primi 3 atomi di carbonio (fig. 1). Il suo assorbimento dipende quindi dalla sua concentrazione ematica: poiché solitamente i livelli ematici dei pentosi sono trascurabili, l'assorbimento dello xilitolo finisce per essere proporzionale alla velocitä con cui esso viene rimosso dal sangue. L'assorbimento gastrico è molto lento 2o come è possibile rilevare dalla tig, 8. Complessivamente, dopo 6 h e 30 min solamente il 50 OB - - e dopo 10 h e 30 min il 75 OB 4 __ della quantitä di xilitolo somministrata (in soluzione al 10 OB) risultano assorbiti. È stato calcolato che l'assorbimento di soluzioni al 20 % ha un t/2 = 7 + 1 h sz, ciò che corrisponde al 20 OB della velocitä di assorbimento del glucosio. La lunga persistenza del pentitolo nell'intestino è causa di diarrea osmotica, sia nell'uomo che nell'animale. I rar2 sperimentatori concordano nell'asserire che una singola dose di 40 g non determina nell'uomo diarrea osmotica 20, el D'altro canto, tanto nell'uomo quanto nell'animale si verifica un adattamento allo xilitolo. In]atti, dopo 8-10 giorni di dieta contenente una certa percentuale di questo pentitolo, l'assorbimento intestinale si eleva ed il /enomeno diarroico scompare 4, ss (fig. 9). Da quanto è stato detto a proposito del meccanismo di assorbimento dello xilitolo, appare chiaro che questo /enomeno di adattamento è attribuibile all'accelerato turnover del penti-

Intestinal absorption o/xylitol

Contrary to xylose, xylitol is absorbed passively in the gut since absorption does not occur against a concentration gradient and is not influenced by 2,4-dinitrophenol or phloridzin 4 (fig. 2). This is due to the spatial difference between xylitol and glucose in the first three carbon atoms (fig. 1). Thus absorption depends upon blood concentration, and since blood levels of pentoses are usually negligible the absorption of xylitol is proportional to the rate of its removal from the circulation. Gastric absorption is very slow z0, as will be seen in fig. 8. After 6 hrs and 30 min only half the quantity of xylitol administered (in 10 oB solution) is absorbed and after 10 hrs and 30 min 75 % 4. For 20 °B solutions it has been calculated that t/2 = 7 ± 1 h 87, which is only 20 OB of the rate of absorption of glucose. The long permanence of this pentitol in the gut gives rise to osmotic diarrhea both in man and in animals. Various experimentors agree, however, that a single dose of 40 g does not cause osmotic diarrhea in humans 20, 21

On the other hand, both in man and in animals a certain adjustment to xylitol takes place. In fact, after 8 to 10 days on a diet containing a cerrain percentage of this pentitol, intestinal absorption improves and diarrhea does not recur 4, ss (fig. 9). From what has been said above on the mechanism of absorption of this substance it is obvious that adjustment may be attributed to increased turnover of xylitol due to augmented avail1043

TOPICAL INTEREST OF XYLITOL

100

o galactose glucose maltose sucrose ~ fructose

.............. _ù~ ù.~...:,~.:.~ •

80

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Fig. 8 - Percentuale di assorbimento gastrico di galattosio, glucosio, Jruttosio, maltosio, saccarosio, lattosio, xilitolo e sorbitolo nel ratto (tal 1,3 di soluzione al 10 °70). (Ridisegnato da DEHMEL e CollY). Percentages of gastric absorption of galactose, glucose, fructose, maltose, sucrose, lactose, xylitol, and sorbitol in rats (1.3 ml of a 10 % solution). (Redrawn after DEHMELet al. 2°).

tolo che consegue alla sua ripetuta somministrazione, per aumentata disponibilitä dell'enzima specifico (la xilitolodeidrogenasi NAD-dipendente) che ne catalizza la prima tappa metabolica 4, 44

ability of the specific enzyme (NADdependent xylitol dehydrogenase) which catalizes the first stage of xylitol metabolism 4, 44.

Utilizzazione dello xilitolo A differenza dello xilosio, lo xilitolo è in gran parte utilizzato, in quanto il 60 % del carbonio marcato viene ritrovato come C02 ed il 30-35 % è incorporato nel glicogeno sg, di cui il 4-6 % a livello epatico 31. La rimanen-

Utilization of xylitol Contrary to xylose, xylitol is utilized to a large extent, as is shown by the fact that 60 % of the carbon tracer is accounted for in CO2 and 30-35 °/o is incorporated into glycogen sg, 4 to 6 % of which is found in the liver ss. The

1044

S. M A R I G O

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Fig. 9 - Effetti dell'adattamento allo xilosio: assorbimento gastro-intestinale dello xilitolõ (mg 200) in ratti non adattati ed adattati. (Grafico costruito in base ai dati di BXSSLtR 4). Effects of adjustment to xylose: gastroenteric absorption of xylitol (200 mg) in adapted and nonadapted rats. (Graph plotted by using BaSSLER'S4 data).

te parte (5-10 % ) viene escreta con le urine 11, 12, sebbene in queste ultime siano state rilevate percentuali anche piü elevate del pentoso « L'eliminazione urinaria dello xilitolo è chiaramente indipendente dai livelli ematici: essa si protrae in/atti per 4-5 h dopo somministrazione parenterale di una dose singola, laddove i livelli ematici si azzerano nel breve arco di I5 min ss.

rest is excreted in the urine (5-10 %)H' 12, although higher percentages of pentose in urine have also been described 47 Urinary excretion of xylitol is clearly independent on the blood levels of the pentitol: in fact, it continues for 4 to 5 hrs after the administration of a single parenteral dose while blood leveis return to zero within 15 min »8 1045

TOPICAL INTEREST OF XYLITOL

L'assorbimento intestinale è pressoché completo: dopo una singola dose orale di 40 g è stato recuperato nelle [eci soltanto 1 mg della sostanza ss. L'utilizzazione dello xilitolo nell'uomo e nell'animale avviene con una velocitä assai prossima a quella del [ruttosio. La decrescita delle concentrazioni ematiche e tessutali (fig. 9), dopo in]usione della sostanza, è tale da [ar presumere che il turnover dello xilitolo sia di 12 mg~kg~min.

Intestinal absorption is practically 100 %: after a single oral dose of 40 g only I mg of the substance was recovered in the stool ss. The rate of utilization of xylitol in man and in animals is very similar to that of fructose. The rate of decrease of xylitol levels in blood and tissues (fig. 9) after intravenous administration is such that one may calculate the turnover of the substance to be 12 mg/kg/min.

Lo xilitolo penetra molto rapidamente nelle cellule. Infatti, 5 min dopo la sua infusione rapida, l'ambito di distribuzione nell'uomo è stato calcoIato essere di 27-30 l, molto maggiore, cioè, del corrispondente spazio extracellulare ss. Di estremo interesse è il [atto che il turnover dello xilitolo non differisce, nell'animale diabetico (coniglio aUossanizzato ) 7e e nell' uomo diabetico 9, 7~, 83, dai valori rilevati nel soggetto normale: anche la sua eliminazione urinaria è risultata assai simile a quella di individui normali 4z, 7«. L'utilizzazione dello xilitolo non viene incrementata dall'insulina: in[atti, lo spazio della sostanza che eorrisponde al 40 % del peso corporeo 8, non varia dopo somministrazione di insulina 8, sg. Ciò è dovuto alla configurazione stereoehimica degli atomi di carbonio I, 2 e 3, che differisce da quella del glucosio 29 (fig. 1). Poiché, come si è detto, la prima tappa metaboliea dello xilitolo è rappresentata dalla sua tras[ormazione in xilulosio ad opera di una deidrogenasi specifica, la distribuzione di questo enzima nell'organismo, massima a livello epatico e, in minor misura, renale 12, la ritenere che lo xilitolo stesso venga metabolizzato quasi esclusivamente in questi due organi, e soprattutto nel ~egato. Ë stato calcolato che tale metabolizzazione ha luogo per 1'85 Wo nel /egato e per il I5 % nei tessuti extraepatici zó, ma anche il muscolo cardiaco ~ in grado di utilizzare lo xilitolo come ~onte di energia la

Xylitol penetrates into the cells very quickly. In fact, 5 min after its rapid infusion, the distribution space has been calculated to fange between 27 and 30 1, i.e. an order of magnitude rar above that of the extracellular space ss. An extremely interesting point is that in diabetic animals (alloxan diabetic rabbits) 76 and in diabetic humans 9, 71, s3 xylitol turnover does not differ from the figures found in healthy subjects; urinary excretion, too, is very similar to that of normal subjects 47, 71. Xylitol utilization is not enhanced by insulin: in fact the space of distribution of the pentitol which corresponds to 40 % of the body weight 8 does not vary after insulin administration 8, s9. This is due to the stereochemical structure of atoms C 1, C 2 and C 3 which is different from that of glucose a9 (fig. 1).

1046

Since, as has been mentioned already, the first stage in xylitol metabolism is its transformation into xylulose by the specific dehydrogenase, the distribution of this enzyme, which is found mainly in the liver and to a lesser degree in the kidney 12, suggests that xylitol is metabolized almost exclusively in these two organs, and above all in the liver. It has been calculated that 85 % of xylitol is metabolized in the liver and the remaining 15 % in extrahepatic tissues 76, but the myocardium is also able to use xylitol as a source of energy n

S. MARIGO

Come si è detto, il turnover del pentitolo diviene piü rapido con il protrarsi della somministrazione, a causa della maggior disponibilitä di enzima.

As has been mentioned above, the turnover of this pentitol is accelerated after its protracted administration owing to increased availability of the enzyme involved.

Effetti metabolici dello xilitolo La somministrazione orale 0 i.v. di xilitolo determina variazioni glicemiche di scarsa entitä, sia nel soggetto sano che in quello diabetico 3°" 47, 54, 70, 91 e tanto nel giovane come nell'anziano 70. Nel cane, diminuzione della glicemia è stata osservata dopo inJusione di xilitolo. Nel diabetico insulino-dipendente lasciato senza insulina, la glicemia aumenta dopo somministrazione della sostanza; tuttavia, se in sifi ]atta situazione si riesce ad aumentare le riserve epatiche di glicogeno, non si verifica alcun incremento glicemico 7o. Contemporaneamente, sia nei soggetti normali che in quelli diabetici anche il piruvato subisce una diminuzione 47, 103, mentre il lattato tende ad aumentare 47, 7~ La somministrazione di xilitolo determina inoltre la caduta del JosJoro inorganico 2s, 47, conseguenza della Jos/orilazione del pentoso. Di notevole interesse sono gli effetti dello xilitolo sul metabolismo del glucosio nel Jegato, ove la sua somministrazione Ja aumentare il contenuto in glucosio 46 e in glicogeno 6' 46, 47, 68, 87. quest'ultimo Jenomeno sembra riJeribile ad aumento del glucosio-6-Josfato, coJattore essenziale della glieogeno-sintetasi 46. L'incremento della sintesi di glicogeno si verifica tanto nel Jegato normale quanto in quello di ratti allossanizzati 6: in questi ultimi, l' aumento è maggiore di quello che si ottiene per mezzo dell'insulina 46. La glicolisi, diminuita nel fegato diabetico, subisce un incremento ad opera dello xilitolo, forse per un Jenomeno di fee&back positivo 46 Degna di attenzione è anche la diminuzione dei livelli ematici di NEFA 30, 91, m, 103 e di corpi chetonici 4s, 103, rilevata da tutti i ricercatori. Il primo di questi Jenomeni si osserva

Metabolic effects of xylitol Oral or intravenous administration of xylitol brings about changes of little import in the blood glucose level of healthy as well as diabetic subjects so, 47. »4, 70, 91, irrespective of age 70. In dogs, glycemia has been seen to diminish after xylitol infusion. In cases of insulin-dependent diabetes in which the hormone has been withheld, the administration of the substance provokes an increase in glycemia; il, however, in a case of this kind one succeeds in increasing hepatic glycogen stores, the blood sugar level is not raised 7o. At the same time, pyruvate also decreases both in normal and in diabetic subjects47, 103 while lactate tends to in'crease 47, 71

Besides, the administration of xylitol brings about a drop in inorganic phosphorus 28.47 which is due to the phosphorylation of the pentose. A particularly interesting aspect are the effects of xylitol on glucose metabolism in the liver where its administration brings about an increase in glucose 46 and glycogen 6, 46, 47, 68, 87 content; the latter phenomenon appears to be due to the increase of glucose-6-phosphate which is an essential cofactor of glycogen-synthetase 46. This enhanced glycogen synthesis occurs both in the normal liver and in the liver of alloxan treated rats 6; in the latter the increase is larger than that obtained by insulin 46. Glycolysis, which is reduced in the diabetic liver, is augmented by xylitol perhaps owing to a positive fee&back mechanism 46 A further effect worthy of attention is the drop in NEFA 30, 91, i01,103 and ketone body 4s, 103 blood levels which has been observed by all investigators. NEFA decrease is found in normal, 1047

TOPICAL

INTEREST

OF X Y L I T O L

sia nel soggetto normale che nel diabetico e nell'iperlipemico; in queste due ultime situazioni la caduta dei NEFA è maggiore 3o, lo3 L'interpretazione del /enomeno è controversa, in quanto esso potrebbe essere attribuito tanto ad aumentata resintesi lipidica quanto a ridotta lipolisi. Almeno quattro meccanismi possono esser presi in considerazione. 1) Lo xilitolo, analogamente al glucosio, potrebbe diminuire i NEFA accelerando il ritmo metabolico del ciclo dei pentosi e di quello degli acidi uronici. A questo proposito è opportuno ricordare che la sintesi lipidica richiede la presenza di NADPH2. 2) Lo xilitolo esalta la sintesi di glicerolo nel tessuto adiposo 4s: ciò favorisce la sintesi di trigliceridi, determinando caduta dei livelli dei NEFA. 3) La diminuzione dei NEFA potrebbe essere un epifenomeno dell'incremento della secrezione insulinica determinato dallo xilitolo. Questo meccanismo è dubbio, in quanto l'effetto antilipolitico deUo xilitolo è presente anche in vitro 8o e si manifesta anche quando la liberazione di insulina non è influenzata dal pentoso. 4) Lo xilitolo potrebbe agire direttamente sul sistema adenilciclasico degli adipociti: /a pensare a questa possibilitä la capacitä, che esso possiede, di contrastare ormoni lipolitici quali la noradrenalina, il glucagone, I'ACTH e l' ormone della crescita so. lnfine, lo xilitolo determina una evidente caduta dei corpi chetonici ematici ed urinarL Il fenomeno è presente anche in vitro in preparati di fegato di ratti tenuti per lungo tempo a digiuno 34 o resi diabetici per mezzo di allossana s, 45, ss. Ë logico pensare che la riduzione dei corpi chetonici sia secondaria all'aumentata produzione di glicerolo, all'aumentata disponibilitä di acetilCoA e alla diminuzione dei NEFA.

diabetic and hyperlipemic subjects; in the last two groups the drop is more marked than in normals 30, 103. The interpretation of this phenomenon is controversial since it might be attributable to increased re-synthesis of lipids as well as to reduced lipolysis. At least four mechanisms may be envisaged.

Effetti dello xilitolo sulle isole pancreatiche Alcuni AA. giapponesi 39, s6 poterono dimostrare, nel 1966, che lo xilitolo

Effects of xylitol on the pancreatic islets In 1966, Japanese Authors 39, 56 showed the insulin liberating effect of

1048

1) Similarly to glucose, xylitol might decrease NEFA by accelerating the metabolic rhythm of the pentose and uronic acid cycles. In this context it is useful to recall that lipid synthesis requires NADPH2. 2) Xylitol enhances glycerol synthesis in adipose tissue 48, and this favours triglycerid synthesis thus causing NEFA levels to drop. 3) NEFA decrease might be an epiphenomenon of the increased insulin secretion caused by xylitol. This mechanism is, however, doubtful since the antilipolytic effect of xylitol is observed also in vitro 80 and occurs even in situations in which insulin liberation is not influenced by the pentose. 4) Xylitol might act directly upon the adenyl cyclase system of adipocytes. This possibility is suggested by the fact that xylitol antagonizes lipolytic hormones such as norepinephrine, glucagon, ACTH and STH a0. Finally, xylitol provokes a marked drop in blood and urinary ketone bodies. This is found even in vitro in liver preparations of rats killed after prolonged fasting 34 and in alloxan diabetic rats »' 4s, ss. The logical explanation is that ketone bodies are reduced owing to increased glycerol production, increased availability of acetyl-CoA and decreased NEFA level.

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Fig. 10 - Risposta insulinemica ad iniezioni successive di glucosio e di xilitolo (e viceversa) nel cane normale (da HI~ATa e CollY). Insulinemic response to successive injections of glucose and xylitol (and vice versa) in normal dogs (after HI~ATA et al?9).

stimola nel cane la liberazione di insulina, in misura maggiore di quanto non /acciano il glucosio e la tolbutamide 99. Dopo in/usione rapida di xilitolo (0,4 g/kg), vengono raggiunti livelli insulinemici circa due volte e mezza piü elevati di quelli ottenibili con un' eguale quantitä di glucosio i.v. s6. Sempre nel cane, la somministrazione i.v. successiva di glucosio (0,4 g/kg) e di xilitolo (stessa dose), o viceversa, provoca la comparsa di due picchi insulinemici, di cui quello che segue allo xilitolo è sempre molto piü elevato 39 (fig. 10). La differente efficacia dei due zuccheri sulla liberazione insulinica diviene tanto maggiore quanto maggiore è la dose somministrata: alIa dose di 1 g/kg i livelli insulinemici dopo xilitolo sono circa 10 volte maggiori rispetto a quelli raggiunti dopo glucosio (1.000 FU e 100 FU rispettivamente ) sT. Anche quando lo xilitolo viene somministrato per os la risposta insulinemica è assai elevata - - sempre molto

xylitol in dogs to be superior to that of glucose and tolbutamide 99. The insulin blood level obtainable by rapid xylitol infusion (0.4 g/kg) are about two and a half times higher than those obtained by the same intravenous dose of glucose s6. If glucose is administered i.v. to dogs (0.4 g/kg) and subsequently the same dosage of xylitol is given, or vice versa, two insulin peaks are observed the one brought about by xylitol being always considerably higher 39 (fig. 10). The difference in the e~cacy of the two sugars on insulin liberation becomes more accentuated with increasing dosage: at 1 g/kg insulin blood level after xylitol is about tenfold as compared to after glucose (1,000 }tU and 100 FU, respectively) sT.

Even after oral administration the insulinemic response to xylitol is always consideräbly higher than the one 1049

TOPICAL INTEREST OF XYLITOL

piü alta di quella che si osserva dopo glucosio »z __ e si accompagna a caduta della glicemia. L'iperincrezione di insulina è sicuramente dovuta ad un'azione diretta dello xilitolo sulla cellula B, in quanto si manffesta anche in vitro 7s, 79; inoltre, in vivo essa ha luogo solo quando il pentitolo viene iniettato nell' arteria pancreatica, mentre non si verißca se questo viene introdotto nella vena pancreatica ss. La stimolazione della liberazione insulinica ad opera dello xilitolo viene soppressa, al pari di quella provocata dal glucosio, per effetto deL l' adrenalina ss e, seppure incostantemente, della diazoxide ss Il cane con diabete da allossana non presenta alcuna risposta insulinica allo xilitolo .39 A disp'etto di questo potente effetto insulino-liberatore nel cane, esistono, sotto questo profilo, notevoli differenze di intensitä nelle varie specie animali e nell'uomo. CosL nella scimmia la risposta insulinemica al pentitolo è molto scarsa, certamente inferiore a quella al glucosio e alla tolbutamide 99 Nella mucca e nella capra, essa è paragonabile a quella del glucosio, mentre è nettamente inferiore n d cavallo s4. Nell'uomo, le variazioni insulinemiche indotte dallo xilitolo sono incostanti: talvolta esse sono del tutto assenti, mentre altre volte le elevazioni sono di entitä paragonabile a quelle evocate da una eguale dose di glucosio 28, 39, s2 Nel soggetto con diabete lieve sono stati registrati modesti incrementi insulinemici, inferiori a quelli provocati dal glucosio s2, 91. In alcuni casi di iperinsulinismo i livelli insulinemici non subirono ulteriori incrementi dopo xilitolo 0i. Alla luce di questi dati, riesce difficile valutare l'esatta portata ed il significato degli effetti insulinopoietici dello xilitolo. Il ]atto che esso stimoli la liberazione di insulina anche in vitro zs, 79, mentre risulta invece privo di attivitä sulla sintesi delIa proinsulina 60, con]erma l'ipotesi di una sua azio-

1050

to glucose s7 and is accompanied by a drop in blood sugar. This enhancement of insulin secretion is certainly due to a direct action of xylitol on B-cells since it is found in vitro as well rs' vg; besides, it occurs in vivo only if the pentitol is injected into the pancreatic artery, not if it is introduced via the pancreatic vein ss. The stimulating effect of xylitol upon insulin release is suppressed, like that of glucose, by norepinephrine ss and by diazoxide ss although the effect of the latter is unsteady. In alloxan diabetic dogs there is no response to xylitol as far as insulinemia is concerned 39 In spite of this marked insulin l i b erating effect of xylitol in dogs, there are considerable differences between various species from this point of view. Thus in monkeys there is only an extremely rnodest insulinemic response to this pentitol, certainly inferior to that elicited by glucose or tolbutamide 99. In cows and goats the response to xylitol is comparable to that to glucose while it is definitely inferior in the horse s4 In humans, changes in blood insulin level brought about by xylitol are unsteady: sometimes there is no response at all, sometimes the increase is comparable to that provoked by an equal amount of glucose 28, »9. s2 In mild diabetics, a modest increase in insulinemia has been observed, inferior to that induced by glucose s2, 91 In some hyperinsulinemic subjects xylitol did not raise the hormonal blood level any further 91 In the light of these facts it is difficult to evaluate the exact importance and significance of the insulinopoietic action of xylitol. The fact that it stimulates insulin liberation in vitro as weil 7», 79 while being devoid of activity on proinsulin synthesis 60 is evidence in favour of the hypothesis that it acts

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ne sui meccanismi di dismissione dell'ormone. È probabile che ciò avvenga attraverso uno dei metaboliti del ciclo dei pentosi: in talune specie animali, come nel cane, il ciclo dei pentosi potrebbe venire pih intensamente stimolato dalla presenza del pentitolo che non in altre specie, e questo potrebbe spiegare le differenti risposte che si osservano nei var~ animali e nell'uomo.

on the mechanisms of hormonal release. This is likely to occur via one of the metabolites of the pentose pathway: in some animal species, e.g. in dogs, the pentose cycle might be more intensely stimulated by the pentitol than in others and this would explain the different response in various species induding man.

Effetti dello xilitolo sulle ghiandole surrenali Lo xilitolo, infine, penetra liberamente nella cellula corticosurrenale 93 e, accelerando il ritmo del ciclo dei pentosi, crea una situazione particolarmente ]avorevole alla steroidogenesi 7z. Il fenomeno si spiega con il/atto che nel surrene predomina il ciclo dei pentosi 49: probabilmente, la maggiore disponibilitä di NADPH2 0 l'aumentata sintesi di acidi nucleici favoriscono la sintesi ormonale.

Effects o/ xylitol on the adrenals

Xylitol penetrates easily into adrenocortical cells 93 where, accelerating the rhythm of the pentose cycle, it creates a situation that is particularly favourable to steroid synthesis 77. This is explained by the fact that the pentose cycle predominates in this gland 49; increased availability of NADPH2 or enhanced nucleic acid synthesis favour hormone production.

Effetti dello xilitolo sulle emazie Negli eritrociti umani, lo xilitolo /avorisce la riduzione della metaemoglobina ad emoglobina, sia nel sangue /resco che in quello conservato 3, anche il glucosio esercita questo effetto, ma solo nel sangue /resco s. Anche la riduzione del glutatione ossidato, sostanza che negli eritrociti eserc#a azione protettiva sull'emoglobina, viene ]avorita dallo xilitolo e dal glucosio, ma lo xilitolo è attivo anche nel sangue conservato 3. Lo xilitolo penetra con grande /acilitä negli eritrociti ed in essi viene metabolizzato anche dopo settimane di conservazione. A differenza di quanto si verifica per il glucosio, perché esso venga utilizzato non è necessaria la sua preventiva /os/orilazione 3. Ed è probabilmente per queste proprietä che lo xilitolo riduce la fragilitä degli er#roc#i accumulati e li protegge dalla emolisi s.

Effects o/ xylitol on erythrocytes In human red blood cells xylitol favours the reduction of methemoglobin to hemoglobin both in fresh and stored blood3; this effect is shared by glucose hut only as rar as fresh blood is concerned 3. Reduction of oxidized glutathione, a substance possessing protective action on hemoglobin in erythrocytes, is also favoured by xylit01 and by glucose, but the former is active in stored blood as well a Xylitol penetrates easily into red blood cells where it is metabolized even after weeks of storage. Contrary to glucose it does not require phosphorylation before it is ntilized 3.

Altri effetti dello xilitolo A somiglianza del sorbitolo, lo xilitolo possiede una buona attivitä colecistocinetica 16

Other effects oB xylitol Like sorbitol, xylitol is an effective cholecystokinetic 16.

It is probably due to these properties that xylitol reduces the fragility of stored erythrocytes and protects them against hemolysis 3.

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TOPICAL INTEREST OF XYLITOL

Tossicitä dello xilitolo La tossicitä dello xi[itolo è veramente bassa. Nel topo, la DLso è di 25,7 g/kg per la somministrazione orale e di 22,2 g/kg per la somministrazione i.p. s°. Una dose orale singola di 16-20 g/kg provoea ne[ ratto diarrea pro]usa e scarsa reattivitä spontanea e provocata 96. In topi e ratti trattati a lungo con la sostanza non sono stare messe in evidenza lesioni istopatologiche 31, so, ss, 96 né modificazioni della crescita o della fertilitä so, ss. In partico[are, non sono mai stare osservate opacitä del cristallino so, s8 L'unico fenomeno tossico rilevato nell'animale alimentato con xilitolo (30 % ) è la diarrea, che, come si è detto, scompare dopo un periodo di adattamento di circa 10 giorni. Anche net['uomo 1o xi[ito[o è praticamente atossico e, in dosi elevate, provoca solo diarrea, che tende peraltro a scomparire per assue]azione is, e«. La dose limite oltre la quale solitamente inizia la diarrea è di circa 130 g/die: essa non compare, tuttavia, se tale dose viene re]ratta in dosi singole di 40 g, somministrate ad intervalli superiori alle 3-4 h 21 Dopo adattamento, è stato possibile raggiungere la posologia di 220 g/die (re]ratti in dosi di 40 g), senza osservare alcun disturbo; oltre questa quantitä, ha inizio una certa avversione per il sapore dolce 21.

Toxicity of xylitol The toxicity of this pentitol is very low indeed. In mice, LDs0 is 25.7 g/kg on oral administration and 22.2 g/kg after intraperitoneal administration 50 In rats, a single oral dose of 16-20 g/kg causes profuse diarrhea and depresses spontaneous and provoked reactivity 96. In mice and rats having undergone Iong-term treatment with xylitol neither histopathologic lesions 31, so, »8, 96 nor changes in growth or fertility 50, »8 have been found. In particular, clouding of the lens has never been observed »0, s8 The only toxic phenomenon observed in animals red on xylitol (30 °B) is diarrhea whicb, as has been said above, subsides after a period of adjustment lasting some 10 days. In humans, too, xylitol is practically devoid of toxieity and 1arge doses only cause diarrhea which tends to disappear after adaptation 13'21. The critical amount beyond which diarrhea usually sets in is about 130 g/die but if this quantity is divided into doses of 40 g administered at intervals of over 3 to 4 hrs diarrhea does not occur 21. After habituation, it has been possible to administer amounts as high as 220 g daily (in 40 g fractions) without any untoward effect. Amounts of xylitol exceeding this limit give rise to a certain aversion against sweet 21.

Applicazioni cliniche dello xilitolo Le caratteristiche metaboliche delIo xilitolo ed i suoi effetti sui var~ organi e tessuti (tab. 2) ne hanno fatto proporre l'impiego in diverse situazioni cliniche. Nell'insieme, però, si ha l'impressione che le applicazioni in campo umano siano ancora limitate e richiedano ulteriori con]erme ed indagini. Lo xilitolo come alimento. E noto che uno dei piü assillanti problemi dei nostri tempi è costituito dalla ricerca di sempre nuovi alimenti di basso costo e di larga reperibifitä. So~to que-

Clinical use o] xylitol The metabolic properties of xylitol and its effects on various organs and tissues (tab. 2) have suggested its use in a variety of clinical situations. Altogether, however, one gets the impression that its applications in humans are as yet limited and require further res e a r c h and confirmation.

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Xylitol as ]oodstuff. As is well known, one of the most pressing problems of out time is the search for new foodstuffs which are at once cheap and plentiful. From this point of view xy-

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- - Lo xilitolo è l'alcool dello xiIosio. E dolce. Ha poxere calorico pari a 4,06 cd~g; - - l o xilitolo viene assorbito passivamente daIl'intestino mediante un lento processo. Ciò provoca diarrea osmotica. Ripetendo la somministrazione orale per parecchi giorni, l'assorbimento diviene piü rapido e la diarrea osmotica scompare; --l'assorbimento

è praticamente completo;

- - lo xilitolo viene in parte (circa il 5-i0 %) eliminato con le urine; - - l o xilitolo è insulino-indipendente. L'insulina non ne accresce la penetrazione intracellulare; - - lo xilitoIo viene utilizzato sia dall'organismo normale che da quello diabetico per i processi ossidativi e per la sintesi di glicogeno e di mucopolisaccaridi; - - l o xilitolo esalta il ritmo del ciclo dei pentoso-fos/ati (e degli acidi uronici). Ciò aumenta la disponibilitä di NADPH~; - - l o xiI#olo non modifica praticamente la glicemia nell'uomo, mentre riduce la potassiemia e la piruvicemia ed aumenta la lattacidemia; - - l o xilitolo diminuisce i N E F A plasmatici per aumentata liposintesi o ridotta lipolisi; - - lo xilitolo determina diminuzione dei corpi chetonici nel plasma enelle urine per blocco della chetogenesi; - - lo xilitolo stimola Jortemente nel cane la liberazione di insulina. L'effetto è meno evidente ed incostante in altri animali e nell' uomo; - - lo xilitolo ]avorisce la steroidogenesi nella corteccia surrenale; - - l o xilitolo ]avorisce la riduzione della metaemoglobina e d e l glutatione, e ciò preserva le emazie dall'emolisi.

--XylitoI is the alcohol of xylose. It is sweet. Its energetic value is 4.06 cal/g; - - xylitol is absorbed in the gut by a slow passive process. This causes osmotic diarrhea. If oral administration is repeated for several days running, absorption is speeded up and osmotic diarrhea does not occur any more; - - absorption is practically complete; - - x y l i t o l is partly (about 5 to 10 %) excreted in the urine; - - x y l i t o l is independent on insulin. The hormone does not enhance its penetration into cells; - - x y l i t o l is utilized both by the normal and diabetic organism for oxidative processes, for glycogen and mucopolysaccharide synthesis; - - x y l i t o l speeds up the pentose-phosphate (and uronic acid) cycle. As a result, availability of NADPH2 is increased; - - xylitol is practically without influence on glycemia in man, reduces potassium and pymvic acid blood levels and increases lactic acid blood level; - - x y l i t o l causes plasma NEFA to drop owing to increased lipid synthesis or to diminished lipolysis; - - x y l i t o l causes ketone bodies to decrease in blood and urine owing to blocked ketogenesis; - - in dogs, xylitol is a strong stimulant of insulin release. In other animal species and in man this effect is less marked and unsteady; --xylitol favours steroid synthesis in the adrenal cortex; - - x y l i t o l favours the reduction of methemoglobin and glutathione thus protecting erythrocytes against hemolysis.

Tabella 2 - Caratteristiche ed effetti metabolici dello xilitolo. Characteristics and metabolic effects of xylitol.

sto profilo, lo xilitolo presenta caratteristiche m o l t o interessanti. C o m e è giä stato detto, la quantitä m a s s i m a s o m m i n i s t r a b i l e pro dose e p r o die è limitata, m a questo vale per t u t t i gli zuccheri. I l suo gusto non differisce praticam e n t e da quello del c o m u n e zucchero, anche se nel tè s e m b r a che esso sia poco

litol is an interesting substance indeed. As already mentioned, the m a x i m u m a m o u n t that can be a d m i n i s t e r e d p e r dosis and per day is l i m i t e d b u t this characteristic is shared b y all sugars. I t s taste is practically indistinguishable from that of n o r m a l sugar, although in tea it is said to b e less 1053

TOPICAL

INTEREST

gradevole 72. Per questo motivo, 10 xilitolo è stato proposto quale sostituto dello zucchero nel soggetto diabetico, data anche la sua buona utilizzazione pur in assenza di insulina. Poiché esso presenta anche il vantaggio di non aumentare in maniera significativa la glicemia, di diminuire i livelli ematici dei NEFA e di bloccare la chetogenesi, il suo impiego assume particolare interesse nel diabete mellito. A questa conclusione sono giunte alcune ricerche cliniche 9, ss, 69, 72 Naturalmente, lo xilitolo, al contrario del ciclamato e della saccarina, possiede un certo valore calorico (4,06 cal/g), e di ciò è necessario tenere conto nel calcolo delle calorie della dieta di diabetici in sovrappeso. Anche in situazioni cliniche che si accompagnano a difetti dell'utilizzazione glicidica, come ad esempio nell'uremia 92, lo xilitolo è risultato utile come /onte calorica. Analogamente, lo xilitolo può essere utilizzato per l'alimentazione parenterale (in soluzioni al 10-50 % per uso i.v.) in tutte quelle situazioni cliniche in cui l'alimentazione orale è controindicata, come negli operati 33, 97, nei traumatizzati 88, etc. In siffatte situazioni, lo xilitolo riesce utile non solo come sorgente di calorie, ma anche per le sue azioni antichetogena, antilipolitica e tendente a limitare il catabolismo proaeico. Queste proprietä diventano di grande utilitä soprattutto negli operati diabetici ed anziani 97 Lo xilitolo in diabetologia. A p a r t e la sua utilitä quale [onte calorica insulino-indipendente e quale dolcificante, lo xilitolo trova applicazione nel diabete mellito anche a motivo dei giä ricordati effetti sui livelli ematici dei NEFA e sulla chetogenesi. Cos~, nei diabetici compensati la somministrazione per in/usione i.v., alla dose di 30 g (ml 300 di soluzione al I0 % ) , pur non modificando la glicemia a digiuno, determina una marcata riduzione della glicosuria lo2. La diminuzione dei NEFA plasmatici è costante. 1054

OF X Y L I T O L

acceptable 72 Xylitol has therefore been suggested as a substitute for sugar in diabetics, also in view of its satisfactory utilization in the absence of insulin. Since it has the further advantage of not increasing glycemia significantly, of reducing NEFA blood level and of b10cking ketogenesis, its use appears to be particularly advantageous in diabetes mellitus. This conclusion has been reached by several clinical trials 9, 58, 69, 72 Contrary to cyclamate and to saccharin, xylitol, of course, has a certain nutrient value (about 4.06 cal/g) a fact which taust be kept in mind when calculating the calories for overweight diabetics. Even in clinical situations giving rise to deficient utilization of carbohydrates, such as uremia 92, xylitol has been found a useful source of calories. It may further be employed in parenteral nutrition (in 10-50 % solution for intravenous administration) in all those clinical conditions in which oral feeding is contraindicated, such as patients having undergone surgery 33, 97 or trauma 88, etc. In these conditions xylitol is useful not only as a source of calories but also because of its anti-ketogenetic, antilipolytic action and of its limiting effect on protein catabolism. These properties are especially precious in diabetics or elderly patients having undergone surgery 97 Xylitol in diabetology. Apart from its usefulness as a source of energy independent on insulin and as a sweeteher, xylitol may be given to diabetics also in view of the effects on NEFA blood level and ketogenesis already referred to. Thus its intravenous administration (dosage 30 g, i.e. ml 300 of a 10 % solution) in weil controlled diabetics, while not bringing about a change in fasting glycemia, causes a marked reduction of glycosuria 102. NEFA plasma levels are consistently decreased.

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Anche la somministrazione parenterale cronica di 300 ml di xilitolo al 10 OB provoca diminuzione della glicosuria wl, 102, mentre la glicemia e i NEFA plasmatici non vengono modificati m. Ë stato pure segnalato il miglioramento della tolleranza al glucosio in seguito a somministrazione cronica di xilitolo p.o. m. Nell'acidosi diabetica i risultati, seppure assai limitati per quanto concerne il numero di osservazioni, appaiono di eccezionale interesse. In tutti i casi i corpi chetonici ematici si normalizzano giä 4 h dopo l'infusione di xilitolo 2, 27, 43, 102, talora anche in assenza di insulina lo2; il comportamento della glicemia è variabile. Lo xilit010 in pediatria. Nel bambino, lo xilitolo viene utilizzato e provoca gli stessi effetti metabolici che si osservano nell' adulto s3, 94 La sua piü interessante indicazione terapeutica è costituita dal vomito acetonemico ciclico 23, ss, 94, nel quale esso determina un netto miglioramento fin dal secondo giorno di somrninistrazione (0,21,0 g/kg i.v., 1-3 volte al dD. I risultati non si differenziano da quelli che si ottengono con il glucosio ss. La efficacia dello xilitolo sui livelli ematici dei NEFA e d e i corpi chetonici è stata confermata nell'acetonemia indotta mediante dieta iperlipidica ed ipoglicidica s3 Come è logico, l'in•usione di xilitolo risulta particolarmente utile nel diabete infantile chetoacidosico 23. Anche nel prematuro la somministrazione di soluzioni di xilitolo (0,51,0 OB), addizionato a soluzioni di aminoacidi, provoca benefici effetti 23. Un'altra indicazione sembra essere costituita dall'ittero neonatale protratto. In questi casi, lo xilitolo viene in[uso i.v. alla dose di 0,5-1,0 g/kg, apparentemente con buoni risultati: l'ittero recede piü rapidamente per caduta della bilirubinemia ss. Lo xilitolo in anestesia. L'anestesia ed il periodo post-anestetico comportano numerosi contraccolpi metabolici, alcuni dei quali dovuti al digiuno ed

Chronic parenteral administration of 300 ml of a 10 °B xylitol solution has equally brought about a decrease in glycosuria 101,102 leaving glycemia and plasma NEFA unchanged 102. Improved glucose tolerance has also been reported after chronic oral administration of xylitol 102 Although their number is limited, observations on diabetic acidosis are exceptionally interesting. In every case the blood level of ketone bodies was reduced to normal already 4 hrs after xylitol infusion 2, 27, 43, 102, sometimes eren without insulin administrationl°2; effects on blood sugar were variable. Xylitol in pediatrics. Utilization and metabolic effects of xylit01 are the same in children as in adults s3, 94. The most interesting therapeutic use is in cyclic acetonemic vomiting 23, s3, 94 where it brings about a marked improvement already from the second day of administration (0.2-1.0 g/kg i.v., 1 to 3 times daily). Results are not different from those obtained with glucose s3. The effect of xylitol on NEFA and ketone body b100d levels has been confirmed in acetonemia owing to hyperlipidic carbohydrate deficient diet s3

As stands to reason, xylitol is particularly useful in ketoacidotic childhood diabetes 23 The administration of xylitol solutions (0.5-1.0 %) added to aminoacid solutions has also been found advantageous in prematures u3. A further useful indication appears to be persistent neonatal jaundice. In these cases, xylitol is administered i.v. in doses of 0.5-1.0 g/kg and results seem to be good: jaundice yields more rapidly owing to a drop in bilirubin concentration in the blood s3 Xylitol in anesthesia. Anesthesia and the postoperative period are the occasion for a number of metabolic repercussions, some due to fasting, others 1055

TOPICAL INTEREST OF XYLITOL

altri all'azione farmacologica degli anestetici. Della utilizzazione dello xilitolo come alimento parenterale nel periodo pre- e post-operatorio è giä stato detto. Oltre a ciò, sembra che l'infusione i.v. lenta di xilitolo al 5 OB (0,4 g/kg) prima e durante l'anestesia (etere, alotano o ciclopropano) non sia seguita da aumento della glicemia, quale si verifica invece allorché viene iniettato glucosio; i NEFA plasmatici tendono a diminuire e non si ha comparsa di acidosi lo4. Questi effetti sono piü evidenti nei diabetici sottoposti ad anestesia. È intuitivo che nei casi di diabete grave od instabile, anche quando in luogo del glucosio viene usata l'infusione di xilitolo, occorre somministrare insulina lo4 Lo xilitolo nella prevenzione della insufficienza corticosurrenale da terapia steroidea. Nei conigli trattati per 4 settimane con prednisolone alla dose giornaliera di 0,5 mg~kg, il contenuto in corticosterone delle surrenali appare diminuito. La contemporanea somministrazione i.v. di xilitolo (5 tal~die di una soluzione al 10 OB) attenua questa riduzione del contenuto in corticosterone. Anche l'aspetto istologico delle surrenali non mostra, negli animali trattati con prednisolone e xilitolo, quei fenomeni regressivi che sono invece presenti allorché viene attuato il solo trattamento prednisolonico. Infine, la produzione in vitro di 11-OHCS indotta dall'ACTH, che risulta inibita dal pretrattamento con prednisolone, viene favorita dalla presenza di xilitolo nel mezzo di incubazione 7z Anche nell'uomo la risposta alI'ACTH degli 11-OHCS pIasmatici, depressa da un lungo trattamento con steroidi, appare molto piü valida e si avvicina a quella dei soggetti di controllo quando la terapia steroidea viene affiancata dalla somministrazione di xilitolo 7z. Lo xilitolo nelle epatopatie. Poiché lo xilitolo viene in massima parte metabolizzato nel fegato, l'epatopatico non utilizza bene questo pentitolo, co-

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to the pharmacological action of anesthetics. We have already referred to the use of xylitol in parenteral feeding in the pre- and postoperative period. Besides, it appears that slow i.v. infusion of 5 OB xylitol (0.4 g/kg) before and during anesthesia (ether, halothane, cyclopropane) is not followed by a rise in glycemic level as occurs with glucose injections; plasma NEFA level is reduced and acidosis does not occur 104 These effects are even more marked in diabetics undergoing anesthesia. Obviously, in cases of severe or labile diabetes, when xylitol infusion is given instead of glucose, insulin has to be administered i04 Xylitol in the prevention of adrenocortical failure due to steroid treatment. Rabbits treated for 4 weeks with daily prednisolone doses of 0.5 mg/kg show reduced corticosterone content in their adrenals. Simultaneous administration of xylitol (5 ml daily i.v. of a 10 °B solution) attenuates this decrease. The histologic appearance of the adrenals of animals treated with prednisolone plus xylitol does not show the regressive phenomena found in animals treated with prednisolone alone. Finally, the in vitro formation of 11OHKS in response to ACTH which is inhibited by previous prednisolone treatment, is favoured by the presence of xylitol in the incubation medium 7~.

In humans, too, the response of plasma 11-OHKS to ACTH, which is depressed after long-term steroid treatment, is rauch more satisfactory and is close to that of control subjects if xylitol is administered during steroid therapy 77. Xylitol in liver disease. Since xylitol is prevalently metabolized in the liver, patients suffering from hepatic disorders do not utilize this pentitol well.

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me del resto tutti i monosaccaridi, specialmente se esiste grave insufficienza funzionale ro Ciononostante, le steatosi e le cirrosi epaliche sperimentali ottenute in ratti tenuti a dieta povera in proteine e colina vengono prevenute dall'aggiunta di xilitolo alla dieta (10-20 % ) : infatti, il contenuto del fegato in lipidi e la composizione degli acidi grassi restano normali ra Mancano, nell'uomo, dati clinici sperimentali in grado di confermare questi reperti ottenuti nell'animale. Nel complesso, le nostre attuali conoscenze sul metabolismo dello xilitolo e sugli effetti metabolici della sua somministrazione acuta e cronica costituiscono certamente uno stimolante punto di partenza per molteplici studL Soprattutto, ci sembra che questo pentitolo meriti piü profonde ed estese ricerche per quanto concerne le sue applicazioni terapeutiche in patologia umana.

After all, this holds true for all monosaccharides, especially if the functional failure is severe 70. Nevertheless, experimental liver steatoses and cirrhoses induced in rats by protein and choline deficient diets are prevented by the addition of xylitol to the diet (10-20 % ) : in fact, liver lipid content and fatty acid composition remain normal 7s W e have no data on clinicaI experiments which would be apt to confirm the validity of these findings in animals also for man. O n the whole, our present knowledge of xylitol metabolism and of the metabolic effects of its acute and chronic administration are no doubt a stimulating point of departure for a variety of studies. W e believe above all that this pentitol deserves to be studied more thoroughly and on a larger scale as to its therapeutic use in h u m a n pathology.

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TOPICAL INTEREST OF XYLITOL

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Primario Ospedale Civile 19100 La Spezia - Italy

Traduzione a cura dell'A.

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