Über die Wirkungen des Curarin und Verwandtes

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XI. Aus dem pharmakologischen Institut der Universitat Leipzig. U b e r die W i r k u n g e n des Curarln und Yerwandtes. Von

R. Boehm. Inhalt. I. Welchen Einflutl hat Curarin auf die direkte Reizbarkeit des Skelettmuskels durch Induktionsstr6me? II. Wie verhalten sich der normale and der curariniaierte Froschmuskel gegen Kondensatorentladu~gen? III. Vergiftung und Entgiftung (Curarin und andere Ammoniumbasen)durch Osmose yon au~en.

Da die Curarewirkung neuerdings yon mehreren Seiten wieder diskutiert worden ist, seheint es mir an der Zeit, die Resultate einiger Versuehsreihen der Offentlichkeit zu libergeben, die ich im Laufe der letzten 6 Jahre ausgefiihrt habe, wenn sie auch in keinem unmittelbaren Zusammenhang miteinander stehen. Dis Versuehe sind ausschliel~lich mit yon mir selbst dargestelltem reinen Curarin (Normaldosis fiir Friisehe 0,28 mg p. Kilo) an Esculenten angestellt. I. Welchen Einflufi hat Curarin auf die direkte Reizbarkeit des Skelettmuskels dureh InduktionsstrSme? Es ist allbekannt, dai~ Curare die direkte Reizbarkeit des Skelettmuskels herabsetzt. Ist nun des Niveau, auf welches die direkte Reizbarkeit - - wie man annimmt infolge der Aussehaltung des Nerveneinflusses - - durch Curare oder Curarin heruntergeht~ ein konstantes oder sinkt es - - etwa in Folge zunehmender Intensit~tt der Wirkung bei steigender Dosis weiter ? Ich hatte mir diese Frage schon frliher vorgelegt und darauf 1895 eine Antwort gegeben 1). Es war ein Frosch mit 0,01 g Curarin, der 2000 fachen derjenigen Dosis vergiftet worden, die zur vSlligen Aufhebung der indirekten Reizbarkeit ausreichend ist; ich konnte an den Muskeln dieses Tieres eine Stunde nach der Vergiftung keine Abweichung yon dem gewShnliehen Verhalten eurarinisierter Muskeln konstatieren. Leider babe ich damals keine gcnaueren Aufzeichnungen gemacht, und da in jiingster Zeit Beobaehtungen fiber Wirkung des C u r a r e auf den Skelettmuskel verSffent. lieht worden sind, die meinem obigen Befund mit Curarin nieht entspreehen, so habe ieh den Gegenstand nochmals grtindlieh untersueht. 2) Dieses Archiv 35 p. 19. Archly f. experiment. P~thol. u. Parmakol. Bd. 63.

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XI. R. BoEnz.

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V e r s u r h 1 u. 2. Zwei Esculenten ampufierte ich unter 8ehonung des N. isehiadicus und sorgfiiltiger Vermeidung einer Blutung den einen Unterschenkel und vergiftete die Tiere eine Stunde spiiter mit der zirka 4 fachen 51. D. Curarin. Die Priifung der E r r e g b a r k e i t d e r b e i d e r M u s k e l p a a r e mii) flit ()ffnungsinduktionsschli~gel) e r g a b : l a. lb. 2a. 2b.

(Gastrocne-

n o r m a l e r Muskel. 8 e h w e l l e n w e r t h (0ffnungssehlag) 190 v e r g i f t e t e r M u k e l (1 Stunde n. d. Vergiftung) 120 n o r m a l e r Muskel :: , 178 v e r g i f t e t e r (1 8 t u n d e n. d. Vergiftung) 112

mm mm mm mm

RA. RA. RA. RA.

Diese Zahlen geben eine ungef~hre Vorstellung yon dem Urnrange, in welehem die direkte Reizbarkeit dureh Curarin verringert wird. Dal~ aber aueh in diesem Punkte bei den Muskeln nieht blofi versehiedener sondera aueh ein und desselben Tieres erhebliehe Sehwankungen vorkommen, braucht kaum betont zu werden. Tabelle 1. SchliesBungsschlag

Oeffnungssohlag ,.

~mmor.

3a

6~

6b 7a 7b 8a 8b 9a 9b 10a 10b 11

I

erf

Curarindosis.

Schw~ll~n.I maxim~ae Imaxim~X.lS~h~el~en-[m~ximal~[m~xi,~aX.F (N.D.) reiz

3b 4a 4b 5a 6b

,.

135 142 164 140 155 133 123 172 130 120 120 120 tt2 11l 123 122 92

Zuekung IZuekung. I

reiz.

! Zuekung [Zuckung.'i

a) nicht vergiitete Muskeln 20mm 162 120 152 120 29 ,, 165 80 30 ,, 163 70 42 ,, 161 130 40 ,, 157 90 b) vergiflete Muskeln 9mm 125 35 7 125 45 9 125 25 12 ~ 123 30 11.5 126 30 25 125 5,5 26 : 127 20 23 129 20 20.5 130 30 23 127 30 13 [ 126 10 -

-

120 120 140 120 120 80

100 70 80 80 75 30 90 80 50 60 30

20ram 30 ,, 30 ,, 43 ,, 42 ,, 10.5., 11.%

3 ~N.I~. 5.4 N.D~

15 ,, 16.5, 30 . 30 , 27 ,, 28 28 ,, 31 ,,

7.0 N.D. 16.0 N.D. 16.0 bLD. 20.0 N.D

1) Hier und in allen spMeren Versuehen kam ein Schlitteninduktorium mit 20000 Windungen der sec. Spirale, gespeist durch einen auf 2 Volt geladenen Akkumulator in Verwenflung. Die Prilfung geschah am Myographion (Elektr0_den am Oberschenkelknochen und der Achitlessehne).

0ber die Wirkungen des Curarin und Verwandtes.

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In Tabelle 1 sind die Ergebnisse einer Anzahl weiterer Versuehe tibersiehtlieh geordnet; sie registriert die RollenabstKnde fur Sehwellen- und Maximalreize fur Sehliel~ungs- und OffnungssehlKge, a) normaler und b) vergifteter Muskeln. Die Muskeln der mit 3,0 bis 20 N. D. vergifteten FrSsehe (durehwegs die M.M. gastroenemii) wurden 1--1~/2 Stunden naeh der Vergiftung prKpariert. Wie ersichtlieh ist der Sehwellenwert mr Schliel~ungs-und OffnungssehlKge bei Vergiftung mit versehiedenen Curarindosen durchaus nieht yon der GrSfie der Dosis abhKngig; andererseits erwies sieh aueh naeh Vergiftung mit den grSfiten Dosen, wie es aueh sonst der Fall ist, der Muskel empfindlieher ffir Offnungssehl~ge als fiir SehliefiungssehlKge; nur einmal (Versueh 6b) und zwar bach der k 1 e i n s t e n Giftdosis war die Schwelle ftir den Sehlie~ungssehlag um 2 mm niedriger als fiir den Offnungsseh!ag ; ieh kann also in diesem Punkte die Angaben yon M. u. Mme. L a p i e q u e 1) auf welehe ieh im 2. Absehnitt zurliekkommen werde, nieht bestiitigen. In einer anderen Versuehsreihe sollte entsehieden werden, ob bei der l~tngeren Einwirkung yon CurarinlSsungen in R i n g e r seher Fltissigkeit auf Muskeln (Gastroenemii u. Sartorii) eine progressive Wirkung des Curarins auf die direkte Reizbarkeit des Muskels zu Tage tritt. Die bei diesen Versuehen benutzte Methode habe ieh sehon fi'tiher "-')kurz besohrieben und die dazu dienenden Apparate in einer klirzlieh ersehienenen Mitteilung 3) dureh Abbildungen veransehanlieht. Gleiehnamige Muskeln eines Frosehes (Sartorii oder Gastroenemii) kamen in ein Bad bestehend aus einer LSsung yon Curarin in R i n g e r s e h e r Fl~issigkeit a) im Verhs yon 1:1000 b) 1 : 10000. F~r jeden Muskel sind 10 e 3 der LSsung erforderlieh; im Falle a) befindet sieh der Muskel in einer CurarinlSsung~ die 0,01 g, also soviel Curarin enthielt, um zirka 7t3 FrSsehe zu ls ~Nimmt man als Curaringehalt des Calebasseneurare den Durehsehnitt yon 7,0 Proz. 3), so wtirde etwa die LSsnng yon 0,14 g eines solehen Curare in 10 oz Wasser (also yon 1~4 Proz.)dem Curaringehalt naeh obigem Curaringiftbade entspreehen. Ieh hielt es fur ausreiehend die Wirkung der beiden Konzentrationen (0~l bis 0,01 Proz.) mit einander zu vergleiehen. 1) Compt. rend. de la Soc. de Biolog. 1906. p. 993. 2) Dieses Archly. 58. 265. 3) Dieses Archiv 63. 156. 3) vgl. R. B o e h m. Abhdl. der k. ss Gesellsch. der.Wissenseh, mathem. phys. C1. Bd. 24 Nr. 1. p. 11. 12"

180

XI. R. BOEa~.

Versueh 12 gibt den Vergleieh der Wirkung des 20 sttindigen Aufenthaltes sehon yore Kreislaufe aus maximal eurarinisierter M. M. tartorii eines und desselben Tieres in 0,01 (a) - - 0,l (b) prozeutiger Curarin RingerlSsung. Weder aus den Versuehszahlen noeh aus der in Fig. ta. u. b. wiedergegebenen graphisehen Aufzeiehnung des Versuehes ist ein fortsehreitender Einflul~ des Curarins auf die VerhStltnisse der direkten Reizbarkeit des Muskels zu erkennen. Fig-. 4a. u. b. gibt die Ergebnisse eines zweiten in gleieher Weise aus~eflihrten Versuehes wieder, dessen Protokoll der Raumersparnis halber weggelassen wurde. Die Versuehe mit den beiden Muskeln wurden gleiehzeitig an zwei Myographien ausgefiihrt, deren Sehreibhebel genau gleieh lang' waren. Die versehiedene ZuekungshShe ist also auf individuelle Differenzen der beiden Muskeln zurilekzufiihren. - - In Versueh 13 Fig. 2a. u. b.) wurden ebenfalls 20 Stunden lang" die beiden M. M. sartorii eines maximal eurarinisiertenFrosehes in giftfreier R i u g e r seher LSsungbeobaehtet; die Resultate weiehen yon denea des Versuehes 12 nieht merklieh ab; der Versueh gibt nebenbei Gelegeaheit, die Versehiedenheit der Reizbarkeit gleiehnamiger Muskeln eines Tieres wahrzunehmen. Obiger Versueh sowie viele andere im 3. Absehnitte mitgeteilten best~ttigten die sehon vielfaeh yon anderer Seite gemaehte Erfahrung, da$ R i n g e r sehe Flfissigkeit aueh naeh relativ sehr langer Einwirkung die Reizbarkeit des Skelettmuskels far I n d u k t i o n s s t r ti m e nicht beeinflufit, leh kann hinzufiigen, daft das Gleiehe d u r e h a u s n i e h t fiir Reizungdes Muskels mit K o n d e n s a t o r e n t l a d u n g e n (vgl. Absehnitt 2) gilt. In diesem Falle fand ieh, dab die Reaktion des in R i n g e r seher LSsung verweilenden Muskels sehon naeh 2--3 Stunden fortsehreitend erheblieh alteriert wird. In Versueh t4 Fig. 3a. u. b.) pr/tparierte ieh die beidea M. M. ffastroenemii eines nieht vergifteten Tieres mit den Nerven zusammen; der eine Musket a kam in ein Giftbad yon 0,01, der andere in ein solehes yon 0,i Prozent. Nach zirka einer Stunde war die indirekte Reizbarkeit beider Muskeln aufgehoben; sie blieben dann noeh 20 Stunden in den Giftb/idern. In allen Versuehen wurde die direkte Reizbarkeit sttindlieh gepriift. Aueh bei der letzten Anordnung hatte die Curarinkonzentration keinen EinflulL Versueh 12. Eseulenta 55,0 g Das Tier wurde 1 S t u n d e naeh Vergiftung mit 072 mg (3~6 mg p. Kilo) Curarin getStet und beide M. M. s a r t o r i i auspriipariert. I0 h 10' resp. 10 h 20 ~ kamen beide Muskeln in das Giftbad~ und zwar a (reehts) in 0,01~ b (links) in 0,1% Curarin in R i n g e r s Fliissigkeit; sie wurden~ wie in den anderen Versuchenr nur w~thrend der in

~Tber die Wirkungen des Curarin und Verwandtes

181

s t i i n d l i e h e n Z w i s e h e n r i i u m e n s t a t t f i n d e n d e n R e i z u n g aus d e m G i f t b a d e entfernt und waren mit je einem Myographen verbunden.

Zeit

a: Schwellenwert fur direkte Reizung in mm R . A .

maximale Zuckung beobaehtet bei mm R, A.

7. 11 Uhr 12 ,, l

.

3

.

4

.

5

,

6 7

, ,

8 9

10 ,, S , (a~ folg. Morgen)

124 128 128 125 i28 125 125 125 125 128 125 125 110

H~he der maximalen Zuekung in mm

(o.o O/oI b. 138 140 138 134 136 135 132 132 13l 135 134 130 128

20 20 20 20 20 20 2O 20 20 20 20 20

20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20

22 23 25 24 24 25 27 27 28 27 26 27 II

O/o 34 34 34 33 33 32 32 33 32 31 28 30 16

Versueh 13. E s e u l e n t a 40~0 g (U). Das Tier wurde 1 Stunde n a e h d e r V e r g i f t u n g m i t 0,02 m g (0~5 m g p. Kilo) C u r a r i n getiitet~ h i e r a u f b e i d e M. M. s a r t o r i i auspr~ip a r i e r t u n d die b e i d e n M u s k e l n s o d a n n in R i n g e r s e h e r F l U s s i g k e i t b e l a s s e n , a u s d e r s e l b e n n u r in e i n s t i i n d i g e n Z w i s e h e n r i i u m e n zum Z w e e k der Reizung voriibergehend entfernt. Jeder Muskel war mit einem Myographen verbunden, a : ( r e e h t s ) , b : (links).

Zeit

$chwellenwert ftlr direkte tteizung in mm R, A. a

10 Uhr 11 ,, 1

.

2

.

3 4

, ,

5

.

6 . 8 , -10 , 8 (am fol~. Morgen)

145 145 140 145 145 145 145 145 145 140 140 130

maximale Zuckung bei mm R . A .

ttShe der maximalen Zuckung in mm

6

a

6

a

6

128 135 130 128 125 128 125 125 125 125 115 100

20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20

20 20 2O 20 20 20 20 20 20 20 20 20

17 16

29

15

15 15 15.5 15 15

16 15 14 10

25 27 26 25

25 22 20 23

17 10 7

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XI. R. BOSHM.

Versuch 14. Eskulenta 56,0 g. Die beiden M.M. gastrocnomii m i t d e n lg. 5;. i s o h i a d i c i aus dem gettiteten T i e r e friseh auspriipariert. Das Gewieht der beiden Muskeln ( h a t h dem Versuche bestimmt) b e t r u g : rechter 0,94 g; linker 0,95 g. Vor der Vergiftung: a) rechts: 8ehwellenwert fiir indirekte Reizung: 410 mini maxim. Zuek. bei 18 ram, maxim. Zuekungshiihe 23 ram. b) links: 8ehwellenwert fiir indirekte R e i z u n g : 260 mm maxim. Zuekung bei 145 mm maximale Zuekungshiihe 33 ram. 9h. 25 ~, resp. 9h. 3V, werden beide Muskeln (mit den lgerven aul~erhalb) in das Oiftbad and zwar a (reehts) in 0,01% , b (links) in 0~01% Curarin in R i n g e r s Fliissigkeit gebraeht und darin bis zum Ende des Versuehs belassen. Schwellenwert f. di r e k t e~ Maximale guekung i Hi~he der maximalen Reizung in mm R.A. beobachtet bel9 mm R A. i Zuckung in mm

Zeit

oi]

a. (o.otO/o)l b. (o.1%)

(oo,o/o)/b.

10Uhr45Min. resp. 10 Uhr 25 Min. war indirekte Reizu~g attch mit tetan. $tr~Jmen bei beiden Muskeln erfolglos. I0 ,, 30 ,, I0 ,, 49 ,, II

,, 3 0 . ,

12 ,, 30 ,,

[

,, 30 ,,

-130

122 ~

-40

60 60

-25

33 -34

132

122

40

60

25.5

129

120

40

60

26

34

127

119

30

50

26

34

2 ,, 30 ,,

127

115

30

50

24.5

29

3 ,, 30 ,,

125

110

30

40

24

30

4 ,, 30 ,,

126

I18

30

30

23

3t

5 ,, 30 ,~

125

i15

30

30

23

30

6 ,,

30 ,,

124

I13

50

30

21

28.5

7 . 30 ,,

124

112

40

30

2l

28

120

105

20

30

18

23

110

100

20

20

9

10

II

,,

--

,,

8 ,, n~iohsten Morgens

Fig. 1 a. r

i

9

Fig. l b.

Uber die Wirkungen des Curarin und Verwandtes.

Fig. 2a.

Fig. 2b.

Fig. 3a.

Fig. 3b.

Fig. 4a.

Fig. 4b.

183

184

XI. R. BosoM.

Ein Einflufi des Curarins auf die direkte Reizbarkeit des Muskels h~ttte dann angenommen werden miissen~ 1. wenn die Reizbarkeit in den CurarinlSsungen raseher abgenommea h,~tte als in R i ng e r seher FlUssigkeit; 2. wenn der Abfall der Reizbarkeit in der 10 mal so starken CurarinlSsung sehneller erfolgt w/ire als in der verdtinntem Wie die Protokolle and die Kurven zeigen, ist keine dieser Voraussetzungen realisiert worden. Die indirekte Reizbarkeit ist vielmehr in demselben Tempo herabgesunken~ wie es bet jedem im Absterbeprozel~ begriffenen Muskel aueh in R i n g e r seher Fltissigkeit oder in einer feuehten Kammer der Fall ist. Wenn also in konzentrierteren CurarelSsungen wie z. B. in den Versuehen yon L an g"I e y 1) eine progessive Abnahme tier direkten Reizbarkeit des Muskels stattfindet, so ist diese Wirkung jedenfalls nieht dem Curarin zu zuzusehreiben. L a n g l e y selbst 1/iBt die MSgliehkeit often, dal~ die Kalisalze des Curare dabei beteiligt sein kSnnen. Es ist aber aul~erdem zu erw/igen, dab im Curare aul]er den Mineralsalzen noeh in viel grSfierer Menge organisehe Stoffe enthalten sind~ deren Einwirkung auf den Muskel und andere Gewebe sich vollst~tndig unserer Kenntnis und Beurteilung entzieht. Es dtirfte nieht tiberfilissig sein, hinzuzufiigen~ daft das oben Dargelegte aueh nur fiir das Curarin aus Calebassen oder TontSpfen (Protoeurarin) gilt. J a e a b h a z y 2) hat in meinem Laboratorium nachgewiesen, dab Tuboeurarin (das in dem in BambusrShren verpaekten Pfeilgift entlaltene Alkaloid) eine seh~digende, die direkte Reizbarkeit des Muskels herabsetzende Wirkung austibt. W. K t i h n e 3) beobaehtete sehon 1860~ dai} ein vom Kreislauf aus mit Curare vergifteterM, sartorius (der dureh tetanisierende InduktionsstrSme vom Rtiekenmark aus nieht mehr erregbar war)~ bet direkter Reizung in der N/~he des Nerveneintritts erregbarer war als yon hier aus naeh den beiden Enden him Die Untersehiede waren aber geringer als es im allgemeinen bet unvergifteten Sartorten der Fall ist. K ii h n e sagt: ,,Dureh Vergiftung mit Curare sinkt die Erregbarkeit des Muskels fiir elektrisehe Reizung nut in den nervenhaltigen Teilen, die nervenfreie reine kontraktile Substanz bleibt absolut unver/indert." Er findet ferner~ dal~ bet Verwendung zweier Sartorien des gleiehen Tieres, der eine~ yon der Nerveneintrittstelle aus in Anelektrotonus versetzt (4--8 grove)~ D Journ. of Physiol. 89. 1909. 2) Dieses Arch. 4~2.p. 10. 3) Arch. f. Anat. u. Physiol. 1860. p. 477.

Uber die Wirkongen des Curarin und Verwandtes.

185

dessert l~erven also dureh den Anelektrotonus gelfthmt sind, weniger reizbar ist als der andere naeh Vergiftung mit Curare. (Die Differenz betrug am Rheotom h~ufig 50 em des Neusilberdrahts). K 0 h n e sehliel~t hieraus, dal~ die letzten Enden der intramuskul~ren Nerven (derjenige Teil der ,,Primitivfasern", weleher mit der kontraktilen Substanz physiologiseh verkntipft ist), yon dem Gifte versehont bleiben. Die Angaben W. K ti h n e s wurden yon C. S a e h s 1) bestritten; er fand bei hiareichend stark vergifteten Muskeln keine Erregbarkeitsdifferenz zwisehen den nerverhaltigen und nervenfreien Muskelteilen, P o 1 1 i t z e r ~), der unter K ii h n e den Gegenstand noehreals eingehend untersuehte, best~tigte K ti h n e s Befunde aueh bei starker Curarevergiftung und erweiterte sic noch dahin, dab sowohl am normalen wie am eurarisierten Muskel zwei Stellea h S h e r e r Reizbarkeit vorhanden sind. In letzter Zeit konstatierte endlieh F. B. H o f m a n n 3), daiS sieh der Sartorius meehanisehen Reizen gegen0ber ganz analog verh~lt wie elektrischen. Aueh bei meehaniseher Reizung ist die Reizbarkeit an versehiedenen Stellen versehieden. ~Die Stellen hSehster Reizbarkeit fallen auf jene Muskelpartien, we sieh die meisten I~ervenendigungea anh~ufen.: DaB aber die hohe Reizbarkeit dieser Stellen nicht aussehlie~lieh auf die Anwesenheit nervSser Elemente zu beziehen ist, das geht daraus hervor, das die Sehwellendifferenzen~ wean aueh etwas abgesehw~eht, aber doeh noeh ganz deutlieh welter bestehen l~lieben, wenn man die motorisehen Nerven vorher zur Degeneration gebraeht hatte?' F . B . H o f m a n n fand ferner, dai} wenn man das Versuehstier vorher mit Curare oder Curarin in einer Dosis, welehe eben zur vSlligen L~hmung hinreieht, vergiftet hat, der vergiftete Muskel naehher genau dieselben lokalen Untersehiede der meehanischen Reizbarkeit zeigt wie der normale. Die Beobaehtungen F. B. tt o f m a n n s erstreeken sieh also auf eben vollst~ndige Curare- resp. Curarinvergiftung. P o 11 i t z e r gibt ausdr0eklieh an~ groi~e Curaredosen gebraucht zu haben, teilt aber leider nur sehr weuig z a h l e n m ~ i g e Versuehsdetails mit. Ieh besehlo~ daher aueh fiber diesen Gegenstand selbst eine VersuehSreihe und zwar mit grol~en Curarindosen anzustellen. Die yon P o 11 i t z e r gew~hlte Versuehsanordnung ist etwas kompliziert; es ist aueh nieht angegeben, wie die Reizeffekte beim Aufsuehen des Sehwellenreizes beobaehtet wordea sind. Ieh be1) Arch. f. Anat. n. Physiol. 1874. p. 57. 2) Journ. of. Physiolog. 7. 18~6. 1) Medizin. Klinik. No. 38 u. 39. 1909.

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Xi. R. Bo~.r~r.

diente mieh des folgenden einfaehen Verfahrens. Der dem vergifteten Tier 1--11/2 Stunde naeh der Vergiftung entnommene M. sartorius wurde in einer feuehten Kammer, das Knieende naeh oben vertikal aufgeh~ngt und mit dem Myographion (Belastung 10,0 g) verbunden. Hinter dem Muskel befand sieh genau vertikal befestigt eine Millimeterskala~ deren Nullpunkt dem oberen Muskelende angepaint wurde; an einer seitliehen Saule waren vertikal versehiebbar die Elektroden angebraeht; sie bestanden aus zwei 0,5 mm dieken7 2 em langen Platindrahten~ die einen Vertikalabstand yon 2 mm hatten, aber sehr~tg so in einem Halter befestigt waren, dal~ der Muskel zwisehen ihnen lag and der Induktionssehlag die Muskelsubstanz sehritg in der Distanz yon 2 mm durehsetzen mul~te; die eine Elektrode lag also der $tuBeren, die andere 2 mm weiter unten der inneren Muskelfiitebe so an, das bei sieherem Kontakt die freie Bewegliehkeit des l~Iuskels nieht gehemmt war. Die Reizstellen konnten auf diese Weise bequem an der Skala abgelesen werden. Als Reize dienten ()ffnungsinduktionssehl~ge. Ein kalibriertes Induktorium stand leider nieht zu Verfiigung; die Differenzen der Rollenabst~nde~ die den versehiedenen Sehwellenreizen entspraehen~ waren auf alle Falle grol~ genug, um die Versehiedenheit der Reizbarkeit in versehiedenen Reg'ionen hervortreten zu lassen und eine annahernde Vorstellung yon der GrSl~enordnung dieser Differenzen zu gestatten. Es folgen die Protokolle yon 5 auf diese Weise ausgeflihrten Versuehen : Versuch 15. Eseulenta 61.0 g. I Versueh 16. Esculenta 85.0 g. u mit 11.4 faeh. N.D. I Vergiftg. mit 4: fach. ST. D. Lange des Muskels 4:1 ram. Lange des Muskels 4:4: ram. Nerveneintritt bei 14 ram: Nerveneintritt bei 15 ram. ReizReizstelle schwelle I Std. mm R.A. sp~tter 37--40 34--37 30--33 26--29 22--25 18--21 14--17 10--13 6--9 2--5

226 '226 208 198 204 210 173 208 162

210 230 217 2O5 165 170 176 208 182

[

Versueh 17. Esculenta 106 g. Vergiftg. mit 4= fach. N. D. Lange des Munkels 45 ram.

Reizstelle mm

Reizschwelle R.A.

Reizstelle mm

Reizschwelle R.A.

41--44 37--40 33--36 29--33 25--28 21--24 17--20 13.16 9--12 8--1l 4--7 2--5

183 198 193 188 182 180 180 189 196 193 178 162

41--44 35--4[ 35--38 32--35 29--32 26--29 23--26 20--23 17--20 14--17 11--13 8--11 5--8 2--5

138 166 178 183 183 179 178 176 182 186 184 20~ 190 168

i I I ~ i I

Uber die Wirkungen des Curarin und Verwandtes.

187

Versuch 18. Esculenta 6S.0g. Versuch 19. Esculenta 54.2 g. Vergiftg. mit 6 faeh. N. D. LRnge des Muskels 42 mm. Vergiftung mit 18 fach. N .D. Eintrittsstelle des Nerven LKnge des Muskels 35 ram. bei 15 ram. Reizstelle mm 38--41 34--37 30--33 26m29 22--25 19--22 15--18 10--13 3--6

Reizschwelle R.A.

50" 155 170 201 199 203 200 190 184

Reizstelle mm

Reizsehwelle R.A.

32--34 28--30 25--27 22--24 21--23 20--22 15--17 10--12 5--7

95 150 164 171 175 179 159 163 163

Die Protokolle zeigen, daft aueh noeh bei der Vergiftung mit der 13 faehen bTormaldosis Curarin die Erregbarkeitsuntersehiede an versehiedenen Stellen des M. sartorius gut naehweisbar und die Angaben yon K li h n e und 1) o 11 i t z e r aueh fur den Fall hoher Giftdosen zutreffend sind. Es gibt also a u e h i m C u r a r i n z u s t a n d e am Skelettmuskel des Frosehes Orte versehiedener Erregbarkeit; ob denselben histologiseh oder ehemiseh differenzierte Substanzen entspreeheu and ob letztere dem Bereiehe des Nerven oder der kontraktilen Substanz angehSren, dtirfte zuniiehst experimentell mit Sieherheit kaum zu entseheiden sein. II. W i e v e r h a l t e n sieh der n o r m a l e a n d der e u r a r i n i s i e r t e Frosehmuskel gegenKondensatorentladungen? Weitaus die meisten Untersuehungen tiber die physiologisehen Eigensehaften des Skelettmuskels sind am eurarisierten Muskel angestellt worden, der aueh heute noeh yon der Mehrzahl der Physiologen als ,entnervt '~ angesehen wird. Da M~igliehkeiten, auf andere Weise a l s dureh Curare den Nerveneinflufi auszusehalten, wie z. B. dureh den Anelektrotonus nur in besehritnktem Umfang experimentell verwertbar sind, so gibt es eigentlieh nur wenige Tatsaehen in der Physiologie, die sieh auf den dem Nerveneinflufi entzog'enen normalen, d. h. nieht mit Curare vergifteten Skelettmuskel beziehen.

188

XI. R. BOErrM.

Auf Grund vieler frtiherer experimenteller Beobaehtungen gilt ziemlieh allgemein die Annahme, daft das Ourare die kontraktilen Substanzen des Skelettmuskels nieht - - oder hSehstens in unerhebliehem Mal~e beeinflul~t und daft die Untersehiede, die in dem Verhalten des normalen und des dureh Curare ,entnervten" Muskels deutlieh genug hervortreten, wie die Abnahme der Erregbarkeit itir InduktionsstrSme und das zuerst yon E. B r tl e k e ~) beobaehtete Verhalten des eurarisierten Muskels gegen konstante Str6me yon kurzer Darter - - eben nieht auf einer Muskelwirkung des Curare sondern auf dem Weg'fall des Einflusses der intramuskul~tren Nerven beruhen. M. et Mine. L. L a p i q u e ~ ) haben im Jahre 1908 eine neue Theorie der Curarwirung aufgestellt; das Wesea der Vergiftung beruht naeh derselben auf einer V e r l a n g s a m u n g des Erregungsvorgangs im M u s k e l . Im normalen Muskel sind die Erregungsprozesse im Nerven und im Muskel isoehron, d. h, yon der g'leiehen Periode3). Dureh die Wirkung des Giftes, in Folge der Verlangsamung des Erregungsvorgang'es im Muskel wird die [lbertragung der Erregung vom Nerven auf den Muskel unmSglieh. Da der Beweis far die Riehtigkeit dieser Annahme mit Curare allein nieht zu ftihren ist, wird ein anderes Nervenend~ift, das Stryehnin herangezogen. Dieses b e s e h I e u n i g t (naeh Versuehen yon Mme. L a p i e q u e~)) den Erregungsvorgang im Nerven ohne die Periode der Muskelerregung zu beeinflussen. Der Effekt ist aber der gleiehe - - die Differenz der Erregungsperioden vereitelt die Ubertragung der Erregung yon dem einen auf das andere reizbare Gebilde. Ganz besonders wird aufierdem yon M. et Mine. L a p i e q u e hervorgehoben, daft die Verlangsamung des Erregungsprozesses im Muskel bei Steigerung tier angewandten Curaredosis aufierordentlieh zunimmt, und, wie sehon im ersten Absehnitt dieser Abhandlung erw~bnt wurde, soll dieser ver~tnderte Zustand des i 1) E. B r ti c k e, 13bet das Verhalten entnervter Muskeln gegen diskontinuierliche elektrische Strfme. Bet. d. K. Akad.' d. Wissenseh. z. Wien 58. 2 (1868) p. 125; vgl. auch ibid. 56. 2 (1867) p. 594. 2) M. e t M i n e . L. L a p i c q u e . Sur le m~canisme d e l a curarisation; compt, rend. hebdom, de la soc. d. Biologie 1908 II. p. 733; und Variations de l'excitabilit~ du muscle dans la curarisation. Ibid. 1906 I. p. 901. 3) D i e s e 1 b e n: Comparaison de l'excitabilit~ dn muscle ~t celle de son nerve moteur. Ibid. 1906 I. p. 898. 41 M m e . L. L a p i c q u e: Action de la Strychnine sur l'excitabilit~ du nerve moteur, Bull. de la soc. de Biolog. 1907, I. p. 1062.

~ber die Wirkungen des Curarin und Verwandtes.

189

Muskels aueh darin sieh zu erkennen geben, dag er bei Reizung mit Induktionssehl~igen filr die l~ngerdauernden Sehliefiungsschl~ige empfindlieher wird als ftlr (')ffuungssohl~ge. Das Gebiet der Wirkung des Curare wird durch diese Theorie also in den Muskel verlegt und dem Gifte aulerdem eine p r o g r e s s i r e Wirkung auf die Muskelsubstanz zugesohrieben. Ieh komme unten auf diesen Gegcnstand zurtiek. Vorerst mSchte ich hier noch der Versuehe yon L u o a s K e i t h l ) gedenken, dereu Ergebnisse, soweit ich sehe~ im wesentlichen m i t der bisherigen Auffassung des Wesens der Curarewirkung konform sind. Der Autor experimentierte am isolierten M. sartorius des FroSehes mit KettenstrSmen, deren Dauer dureh einen Peudelapparat exakt variiert werden konnte und gelangt zu der Aufstellung dreier reizbarer Substanzen im Nervmuskelapparat: a) der koutraktilen Substanz, fl) der Substanz der Myo-neuralverbindung, 7) der :Nervensubstanz; sic unterscheiden sich dutch die Geschwindigkeit des Erregungsverlaufs, d i e a m geringsten in a, am grSfitcn in fl gefunden wurde. Die weniger ,,sehnellen" Substanzen sind dureh sehwachere StrSme reizbar. Der normale Apparat gibt eine komplexe Kurve, in welcher der l~bergang yon einer reizbaren Substanz zu der anderen sich dureh einen Knick kennzeiehaet. Curare in kleiner Menffe beseitigt erst den durch 7 (~qervensubstanz), in grSfierer Menge aus dem dureh fl verursaehten Knick. ,The action of curare observed in these experiments may be summed up in this way: There is a strength of curare, which renders excitation through the nerv impossible but leaves the substance fl still excitable and in functional connection with the muscle. Curare of a strength slightly greater than this abolishes the curve of the substance fi, either by slowing its exeitationsproeess or by depressing its excitability , but leaves the substance a practically unchanged, both in excitability and in rapidity of its exeitationsproeess." Eine progressive Wirkung des Curare auf den Muskel (Substanz a) hat also offcnbar L u c a s K ei t h nicht beobaehtet. - Ich cropland das Bedtirfnis, mich, s o w e i t e s s i c h u m d i e Curarewirkung handelt, yon den Tatsachen, aufwelehe M r . e t Mme. L. L a p i c q u e ihre neue Theorie sttitzen, dutch eigene Beobaehtung zu tiberzeugen. Diese Tatsachen wurden erhalten mit Hilfe der Methode der Reizung mit Kondensatorentladungen. Bekanntlich sind die Ergebnisse dieser Methode in 4) L u c a s K e i t h ; Journ. of Physiolog. 36~ l[4

190

XI. R. BoEing.

neuerer Zeit mehrfaeh yon den Physiologen als Grundlage Far die Theorie des Erregungsvorgangs im Nerven und Muskel verwertet worden. Flir den vorliegenden Zweck wird es an dieser Stelle genligen, einige orientierende Vorbemerkungen fiber die Kondensatormethode vorauszusehieken. Ihr Hauptvorzug besteht bekanntIieh darin, dal~ die bei der Reizung yon blerven oder Muskeln mit Kondensatorentladungen stattfindenden elektrisehen Einfliisse genau nummerisch bestimmbar und in weiten Orenzen abstufbar sind. Die in Betraeht kommenden Faktoren siud die Kapazit~t des Kondensators (e) gemessen in M i k r o f a r a d s , das Potential~ auf welohes der Kondensator geladen wird (p) in M i l li v o 1 t, and der Widerstand im Muskelkreise (w) in 0 h ms. Das Produkt p. c gibt die b e i d e r Ladung odor Entladung gelieferte Elektrizit~tmenge (Quantit~t) in 1/t00o M i k r o e o u 1 o m b s, der Ausdruek P 2 2e- " 10-5 die Gesamtenergie der Ladung oder Entladuag in Ergs. Dureh einfaehe Reehnung kann auiSerdem aus den obigen Daten (aus der Kapazit~it und dem Widerstand im Muskelkreise) der zeitliehe Ablauf - - die Dauer einer Ladung oder Entladung gefunden werden. Der Gang eines Versuches ist gew5hnlieh der, da~ fiir eine Zahl versehiedener Kapazit~iten die Ladungspotentiale aufgesueht werden~ die ats Sehwellenreize wirken, i. 6. eben eine minimale Zuekung des Muskels auslSsen. Alle bisherigen Untersuchungen ') haben iibereinstimmend ergeben~ da5 bei abnehmender KapazitStt das fiir den Sehwellenwert erforderliehe Potential stetig zunimmt. Das Produkt p e (die Elektrizit~tsmenge) und die Gesamtenergie sinken dageffen mit abnehmender Kapazititt, und zwar die Quantitit/en stetig; die Energie erreicht bei einer gewissen KapazitiLt ein Minimum (Optimum) und steigt dann wieder an; letzterer Punkt wird yon L. H e r m a n n 2) als sines der wiehtigsten Ergebnisse der Kondensatorversuehe bezeiehnet. J. L. H o o r w e g 3) und G. W e i fi 4) hubert bekanntlieh, ersterer mit Zugrundelegung yon Kondensatorversuehen, letzterer naeh Beobaehtung'en mit KettenstrSmen yon genau abgestufter Dauer era1) VgI hier~iber C y b u l s k i & Z a n i e t o w s k i , P f l i i g e r s Arch. 56~ i894. H o o r w e g , ibid. 92, 1892. G. W e i l ~ , Arch. italien, de Biolog. ~ , 1,901. L. H e r m a n n , P f l i i g e r s Arch. l l l , 1906. M. e r m i n e . L a p i c q u e Journ. el. Physiol. et de Patholog. g~n. 1903 p. 990, u. 1. c. 2) P f l i i g e r s Arch. 111, 541. 3) Pfltigors Arch. 92, p. 9~. 4) Arch. italienn, do Biol. 3~, 440.

Uber die Wirkungen des Curarin und Verwandtes.

191

pirische Formeln far den Erregungsvorgang im Nervenmuskelapparat aufgestellt. Obwohl hier nieht beabsiehtigt wird, auf die theoretisehe Seite der Frage einzugehen, muff doeh dieser mathematisehen Formulierung Erwahnung gesehehen, weil sie fiir die Darstellung und die yon l~Ir. e t M m e . L. L a p i e q u e gewahlte Auswertung der Versuehsresultate yon Bedeutung ist, Ieh kann mieh hier auf die H o o r w e g sehe Formel besehranken; sie lantet: b P ~ aR + - e - ' we P die Polspannung, e die Kapazitat des Kondensators, R den Widerstand und a und b zwei Konstanten sind. Die Oleiehung ltifit sieb, wie yon L. H e r m a n n ~) und aneh yon L. L a p i e q u e 2) dargelegt wurde, wenn der Widerstand wiihrend des Versuehes nieht variiert wird, dureh Weglassung yon R vereinfaehen und lautet dann p = a + b . g o o r w e g land bei Kone densatorversuehen am Mensehen die Beobaehtungen in guter Ubereinstimmung mit obiger Formeh L. H e r m a n n (1. e.) zeigte dann an einem gr6geren Versuehsmaterial (N, isehiadieus mit Oastroenemius des Frosehes) daft die g o o r w e g sehe Formel nut annahernd seinen Beobaehtungen entspraeh. Die Formel ist die Oleiehung einer geraden Linie. Wenn man die Werte ftir e auf der Abzisse, die far p. e. (die Quantitaten) auf der Ordinate eines reehtwinkligen Koordinatensystems auftragt, mtigten letztere Werte auf einer geraden Linie liegen. L. H e r m a n n (1. p. e. 565) fand diese Bedingung in seinen Versuehen nieht erf'tillt, und aueh M. e t M m e. L a p i e q u e konstatierten, daft insbesondere im Bereiehe der kleineren Kapazitaten und an ,,langsameren" Muskeln die Kurve der p. e. yon der Geraden ahweieht und gegen die Abszisse konkav verlauft; sie benutzten in solehen Fallen eine dureh ginzunahme einer dritten Konstanto korrigierte Gleiehung, namlieh : pe = u + fie - - yp, we a, fl und y die aus den Beobaehtungen zu bereehnenden Konstanten sind, Die Quotienten der Konstanten a und b, -~-, oder a, fl und 7, (~---~-flY) definieren M. e t Z eit

Mme.

L. L a p i e q u e ~ )

als e i n e

(Quantitiit: Intensitat) und benutzen diese Quotienten bei

l) 1. c. 2) 1. c. p. 998. 3) Compt. rend. de la Soc. de Biol. 1905, I. p. 502; vgl. auch Journ. d. Physiol. et d. Patholog. g~neral. 1903 p. 999.

192

XI. R. BosoM.

ihren Versuehen als Mal~stab far die Gesehwindigkeit des Erregungsvorganges. Naehdem mir einige orientierende Versuehe gezeigt hatten, daii die Ergebnisse tier direkten Muskelreizung des eurarinisierten und nieht eurarinisierten Muskels je naeh den Versuehsbedingungen in ziemlieh we iten Grenzen versehieden sind, daft namentlieh aueh der Zustand der Versuehstiere einen grogen Einfluil austibt, kam ieh zu der Einsieht, dal~ wenige Versuehe nieht ausreiehen wiirden, um zu einem sieheren Resultate zu gelangen; es ersehien unerl~filieh, nieht nur: die Dosierung des Curarins in weitem Umfang zu variieren, sondern aul~erdem aueh ausgedehntere Erfahrungen tiber das Verhalten des normalen l~Iuskels gegen direkte Kondensatorreizung zu sammeln. Lag in beiden Reihen eine grSl~ere Zahl einwandsfreier Beobaehtungen vor, 'so konnte wenigstens einigermagen der Vergleieh ein Urteil gestatten, aufierdem wird die einfaehe •ebeneinanderstellung der einzelnen Versuehe einen lehrreiehen Einbliek in die vorkommenden nattirliehea Sehwankungen gewiihren. Die mSgliehst vollstandig'e Mitteilung meines Versuehsmaterials ersehien sehon aus diesem Grunde zweekmiigig. Zur Methode. Ieh bediente mieh im wesentliehen der gleiehen Versuehsanordnung, die L. l i e r m a n n 1) bei seinen Versuehen benutzt hat and die aueh in R. T i g e r s t e d t s Handbueh der physiologisehen Methodik, II. Bd. 4, Abt., p. 317 yon S. G a r t e n besehrieben worden ist. Als Elektrizitiitsquelle dienten 4, bei Bedarf aueh 5 stets a u f j e 2 Volt geladene Akkumulatoren. Dureh die Widerstande yon StSpselrheostaten (a and fi) konnte alas zur Ladung des Kondensators verwendete Potential (auf 1 Ohm genau) abgestuft werden; es ergibt sieh ans der bekannten Beziehung

n ~fl' w o n die Pol~+ spannung tier Batterie in Volt (ira vorliegenden Falle 8 oder 10) und a und fl die beiden Widerstande (in Ohm) bedeuten. Ieh verwendete einen Priizisionsglimmerkondensator yon Dr. A. E d e l ta a n n (Mtinehen), der die Abstufung der Kapazitaten yon 1,0 his 0,001 m F (Mikrofarad) zuliel~. Im Kondensatorkreis befand sieh entweder (bei der Minderzahl der Versuehe) nur ein Tastersehltissel, dureh dessen Sehlufi resp. ()ffnung der Kondensator geladen resp. entladen wurde ; es gingen dann sowohl Ladung als aueh Entladung 1) 1. e.

(~ber die W i r k u n g e n des C u r a r i n - u n d V e r w a n d t e s .

193

dureb den Muske b wurde aber ausnahrnslos nur die Wirkung der Entladung" registriert. In den rneisten Versuehen war zur Bewerkstelligung rnSgliehst rnornentaner Sehlief~ung und ()ffnung dern Kondensatorkreis ein feinerer elektro-magnstissher Quesksilberkontaktapparat und sine Tastervorriehtung angesshlossen, die es ermSgliehte, (tie LadestrSrne dureh Kurzschlul~ vorn Muskel abzublenden, so daft nur die Entladung ins Pr~parat gelangte. Dureh eine Wippe ohne Kreuz war rnit dern Kondensator-Muskelkreis die Vorriehtung zur Messung des Widerstandss naeh der K o h 1 r a u s e h sehen Telephon,methods verbunden. Als Stromquelle dients bier die sekund~ire Spirale eines mit 2 Volt gespeistsn vertikalen Sehlitteninduktoriums, dessert Unterbreehsr so eingeriehtet war, dal~ er einen gleiehm~f~igen gut hSrbaren Ton srzeugte, so dal~ die Besfirnrnung des Widerstandes genau wie bsi den physikaliseh-ehernisehen Widerstandsbestirnrnungen mit Mef~draht und Telephon leieht und mit ausreishender Genauigkeit in beliebigen Zeitpunkten stattfinden konnte. Die Strornsti~rke wurde so gswahlt, dal~ der Strom fUr den Muskel gerads noeh untersehwellig" war. Ieh babe rnehffaeh vergleiehshalber den Widerstand aul~erdem mit Hilfe des konstanten Strornes (2 Volt) nnd eines Galvanometers bestirnmt, und bin, da die Resultate gut ~bsrsinstirnrnten, bei dem bequerneren K o h 1 r a u s e h sehen Verfahren geblieben. Von der Aufnahrne eines Zusatzwiderstandes in den Muskelkreis, wie er yon den meisten Forsehern bei Versuehen am N e r v s n verwendet wurde, babe ieh abgesehen, da withrend der relativ kurzen Dauer einer Beobaehtungsreihe (30--409 eine srhebliehe ~t.nderung des Widerstandes nieht erfolgt und andererseits bei wiederholten Beobachtungen an einern und demselbsn Pr@arats tier Widerstand jedesmal yon Neusm bestimrnt worden ist. N~theres hiertiber ist aus den Versnehsprotokollen ersiehtlieh. Bei Kondensatorversuehen sind unpolarisierbare Elsktroden unerllilllieh ; bei rneinen Experirnenten haben sieh die t t e r i n g sehen bewegliehen Zink-Zinksulfat-Koehsalzton-Wollfadenelektroden ganz vorztiglieh bewahrt. Ish benutzte 2 mm dieke Faden aus feiner weifier Wolle, die man vorher rnehrere Tage lang irn S~0 x b 1 e h t sehen Appara~e rnit Ather entfettet, hierauf dureh 1/~ngeres Erhitzen irn Troekensehrank auf 100 o vollst~ndig yon anhaftendsrn ~ther befreit und in 0,7 prozentiger KoehsalzlSsung aufbewahrt; der sine kiirzere Faden wurde urn das obere fixierte~ der andere l~ngere nm das entgegengesetzte freie Muskelende gesehlungen. Angaben fiber den Widerstand dieser Elektroden, der Archly f. experiment, l~athol, u. Pharmakol. Bd. 63.

]3

194

XI. R. Bo~JaM.

haufig gesondert bestimmt worden ist, finden sieh in den Versuehsprotokollen. An der feuehtea Kammer, in welcher der Muskel w~hrend dec ganzen Versuehsdauer verblieb, waren die Stromleitnngsklemmen aul~en an einer Hartgummiplatte angebraeht. Der Muskel (Gastroenemius oder Sartorius) stand mit einem Myographion mit langem und sehr leiehten Sehreibhebel in Verbindung, der die Feststellung der minimalen Zuekung gut ermSglichte. (Belastung bei Gastroenemiusversueheii immer 15,0 g, bei Sartoriusversuehen 7,0 g). Wie man bei solehen Versueheii leieht ersieht, birgt wohl die Feststellung der Minimalzuekung (und dureh sie des Sehwellenreizes) die relativ ffrSfite Fehlerquelle, der gegenliber es kaum ins Gesieht fallen kanll, daft bei der Bestimmung des Potentials nur gauze Ohm bertieksiehtigt worden sind. Als Versuehstiere kamen IIur Eseulenten (WinterfrSsehe, Dezember his Mitte April) in Verwendung~ meistens friseh aus Budapest bezogene niigarisehe FrSsehe, die den einheimisehen, was Reizbarkeit und Dauerhaftigkeit der Muskeln betrifft, meistens erheblieh t~berlegen wareii. In deii Protokollen sind hiesige Tiere (L) die anderen dutch (U) bezeiehnet. Dis Muskeln kamen gewShnlieh unmittelbar naeh dar Praparation in die feuchte Kammer; es empfiehlt sieh aber, die Beobaehtung dann nicht sofort, sondern erst ca. 30' sp~ter zu beginnen. Die Temperatur des Versuehsraumes tiberstieg niemals 20 0 C., gewShnlieh betrug sie 18--19 ~ - - Zm" Vermeidung voii Ermtidung des Muskels wurde nur alle 1/2 Minuteii eiii Reiz appliziert. Aus den Versuehsprotokollen sind ohne Weiteres die verwendeten Kapazit~tten, die beobaehteten Potentiale und daraus bereehiiet die Ergs und Quantitaten ersiehtlieh. In tier Regel tritt bei einer bestimmten Kapazit~tt das Minimum (Optimum) der Eaergie deutlieh hervor; die betreffenden Zahlen in den Protokollen sind fettgedruekt. Wo dies nicht der Fall ist, waren die verwendeteii Poteiitiale IIieht ausreiehend, um zu einem Minimum der Energie zu gelangeii. In den folgeiideu Spalten tier Versuehsprotokolle siiid die far die Konstanteii der empiricheii Gleiehung a, fi uiid 7 dureh Bereebnung erhaltene Werte angegeben~ und dis wiederum aus diesen bereehneten Werte you p.e. den beobaehteten gegentibergestellt und die Abweiehungen in Prozenten q- oder --hinzugeftigt. Ftirjeden Versueh ergeben sieh dureh Einsetzen der Werte fur e und p in die Gleiehung ep ~ a -4- fie - - 7P ebeiisoviele Gleiehungen als Kapazit~ten untersueht wordeii sind; aus diesen Gleiehuiigen berechnet

Uber die Wirkungen des Curarin und Verwandtes.

195

man naeh dem Vorgange yon L. H e r m a n n (l.e.) mit Hilfe der Methods der kleinsten Quadrate die wahrsoheinliehstsn Werte der Konstanten ~). Einzelne in die Protokolls nieht mit aufgenommene Daten wie z. B. die Quotienten ( a - - fl7 ) werden in der Diskussion der Versuchsergebnisse mitgeteilt. Ieh babe die oben angegebene yon M. et 1V[m e. L. L a p i s q u e vorgesehlagene Formel der einfachen H o o r w e g sehen vorgezogen~ well sieh bei der graphischen Registrierung meinsr Versuehe, sowohl am normalen wie am surarisierten Muskel ohne Ausuahme ergab, dal~ die Kurve der p.e. gegen die Abszisse konkav war. Wie die Prstokolle zeigen, sind in der Regel in jedem Versuehe in absteigender Reihenfolge 6--8 Kapazit~tten untersueht worden; gewShnlieh das Bereieh von 1,0 m F bis 0~01 m F~ also 100 : 1; beim normalen Muskel kamen hiiufiger noah kleinere Capaeit~ten (0,001--0,009 m F) in Betraeht. A. V e r s u e h e am n o r m a l s n M u s k e l . Zur bequemeren Ubersieht sehieke ish eine tabellarisehe Zusammenfassung" tier Hauptresultate tier in Anhang A abgedrusktea Versuehsprotokolle voraus. Die Versushe sind hash steigenden Widerstanden geordnet. Tabelle N. V e r s u s h e Bereich der untersuchteu Kapazit~tten

an n o r m a l e n

Widerstand in

6 7 8 9 10 1l

0.01--l.0 0.01--1.0 0.005--1.0 0.01--1.0 0.003--1.0 0.005--l.0

Optimum der Energie bei

a--fly fl

O

(m. F.)

(m.3.) 0.002--i.0 0.01--1.0 0.001--1.0 0.01--1.0 0.002--1.0

Muskeln.

L M. sartorius. 10970 20210 21450 27500 47600 IL M. g a s t r o o n e m i u s . 8263 8577 9742 9905 12220 15070

Erg.

0.01 0.02 0.01 0.02 0.005

0.45 0.32 0.09 0.26 0.116

0.021 0.084 0.028 0.045 0.017

0.03 0.05 005 0.05 0.02 0.01

1.17 0.53 0.58 0.69 0.4l 0.98

0.069 0.067 0.075 0.012 0.062 0.028

1) Wer diese sehr zeitraubeaden Rechnungen vermeiden will, kann die K onstanten, wenn auch sehr viel weniger zuverlhssig, auch aus nur drei Gleichungen einer Versuchsreihe berechnen. 13,~

XI. R. BOEEM.

196

Es ergab sieh, wie vorrauszusehen war, im Wesentliehen die Best~tigung bereits bekannter Tatsuehen; nut gestatten die etwas zablreieheren u auch einen Einbliek in die bei versehiedenea Tieren vorkommenden Differenzen. Das Energieoptimum war in allen Versuchen vorhanden und l~g beim M. sartorius (mit Ausnahme des letzten Versuehes mit 0,005 m F.) bei 0,01--0,02 m F.: beim

Gastrocnemius bei 0,1--0~05

inF.

Der

a--fl7 fl

Quotient

variiert yon 0~018--0,084 (Sartorius) und yon 0,012--0,075 (Gastroenemius). Die beideu letzten Kolumnen der ausftihrliehen Versuchsprotokolle zeigen, da~ die naeh der oben angegebenen Gleiehung bereehneten Werte flit p. e. mit den beobachteten anntihernd tibereinstimmen; die Differenzen erreiehen in einzelnen Fiillen • 31 Prozent; ein Gang ist innerhalb eines einzelnen Versuehs in den Differenzen nieht zu bemerken, nur finden sieh die relativ grSi~ten Abweiehungen hiiufiger bei den kleineren als bei den grSl~eren Kapazitaten. Aus den nieht reproduzierten graphisehen Durstellung der Versuehsergebnisse ergab sieh (aul~er der schon hervorgehobenea kontanten Abweiehung der p. e. Kurve yon der Geraden) aueh die fiir die Zunahme der p bei abnehmender Kapazit~it eharakteristisehe asymptotische Kurve (vgl. Hoorweg. 1. e.). Die nieht unerhebliehe Versehiedenheit der Anfangswerte p bei 1,0 resp. 0.5 m F. ist ohne Weiteres aus den Versuehsprotokollen ersiehtlieh. u

1.

A n h a n g A. 22. II. Eseulenta (U) 102.0 g.

M. Sartorius(Liinge

des Muskels 4 4 r a m ) . Beobachtung sogleich nach der PrRparation. Widerstand: 1 0 9 7 0 ~ . p. c. in 1/looo Mikroeoulombs. 0

Mikrofarads

1.0 0.5 O.l 0.05 0.03 0.01 0.005 0.003 0,002

P Millivolt

1249 1305 1548 1.701 2096

3000 4322 5847 7602

p

2c.10 _ 5

bereehnet

2

]~rgs

gefundeu

7.80 4.26 1.20 0.72 0.66 0AS 0.47 0.51 0,58

1249 652.5 154.8 85.1 62.9 30.0 21.6 17.5 15.2

a ~ ~ 7 ~

31.7 1227.3 9.026

1255 641.6 150 88.1 62.4 35.3 25,3 18.4 12.l

x/ in ~

---

0.5 1.7

3.2

+

3.5

---

0.8 17.7

+ 16.8 + 5.0 - - 20.0

Ober die Wirkungen des Curarin und Verwandtes.

197

Versuch 2. 24. I. E s c u l e n t a (L). M. S a r t o r i u s . Beobachtung sogleich nach der Pr~iparation. W i d e r s t a n d : 20 2 1 0 $2. p. o. in 1/1ooo Mikroeoulombs. C

1VIikrofarads

1.0 0.5 0.l 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01

P Millivolt

647 736 979 1200 1330 1488 1789 1907

p~el0 -~ 2 Ergs

2.09 1.35 0.47 0.36 0.35 0.33 0.82

0.35

gefunden

647 368 97.9 60.0 53.2 44.6 35.8 19.1

! berechnet a ~ 67.4 # = 607.3 7 ~ 0.027 657 351 101.7 65.4 55.8 45.4 31.2 22.0

in a/O --

1.2

--

4.6

-~

4.0

+ + +

9.0 5.1 l.s

--

12.8

+ 15.3

Versueh 3. 18. II. E s c u l e n t a (U) 85.0 g. M. S a r t o r i u s . N o r m a l (unv e r g i f t e t ) . W i d e r s t a n d : 21450 $2. ( W i d e r s t a n d der E l e k t r o d e n 8720 $2. p. o. in ~/looo Mikrocoulombs. 0

Mikrofarads

1.0 0.5 0.1 0.05 0.01 0.005 0.003 0.002 0.001

P Millivolt

417 417 523 627 1361 2203 3192 4460 7872

~ rl0 - 5 Ergs

gefunden

0.87 0.43 0.13 0.098

417 208.5 53.20 31.35 13.61 11.01 9.57 8.92 7.87

0.093

0.120 0.15 0.19 0.31

berechnet a ~ ll.56 # = 404.4 7 = 0.00056 415.7 213 51.67 31.4l 14.84 12.35 10.99 9.87 7.56

J i l l 0/0

--

0.4

-~

2.4

--

2.9 0

+ 9.0 + 12.o --~ 1 4 . 8

+1o.1 --

5.2

Versuch 4. 25. I. E s c u l e n t a (U) M. S a r t o r i u s . Beobachtung sogleich n a c h der T(itung und Priiparation. W i d e r s t a n d 27 500 $2 p. c. in '/looo Mikroeoulombs. o

Mikrofarads

P Millivolt

P2__e lO--S 2 Ergs

gefunden

l berechnet I a ~ 32.5 • ~ 634.4 7 ~

1.0 0.5

666 690

2.21 1.19

666 345

J in %

(I.0065 663 345

0.5 0

198

XI. R. BOEHM. Fortsetzung yon Versueh 4. p. e. in ~/1ooo Mikroeoulombs. o

p.

Mikrofarads

Millivolt

0.1 0.05 004 0.03 0.02 0.01

915 1161 1200 1366 1636 2475

p~O.lO - 5 2 Ergs

0.42 0.34 0.29 0.28 0.26 0.31

gefunden

bereohnet a ~ 32.5 fl ~ 634.4 17 ~ 0.00065

91.5 58.0 48.0 40.9 32.7 24.7

90,0 56.7 50.1 42.7 34.5 22.8

,d in ~

--

1.6

2.2 + 4.4 @ 4.4 --

+

5.5

- - 22.8

Versuch 5. 14. II. E s e u l e n t a (U) 76.0 g. hi. S a r t o r i u s . Der h i u s k e l b e f a n d sich v o r d e r B e o b a e h t u n g 4 S t u n d e n l a n g in tier feuehten Kammer. W i d e r s t a n d : 4 7 6 0 0 ~2. p. e. in ~hcoo Mikrocoulombs. p2 C ., ~5 '10

Mikrofarads

Millivolt

2

Ergs

gefunden

r

7 ~

1.0 0.5 0.l 0.05 0.03 0.02 0.01 0.005 0.002

V ersueh

bereehnet a ----- 20.17 fl ~ 877A

889 920 1013 1103 1333 1530 1846 2161 2543

6.

3.95 2.11 0.5l 0.30 0,26 0.23 0.17 0.116 0.125

889 460 101,3 55,2 40.0 30,6 18.5 10.8 5.l

z./

892 453.4 101.8 57.5 38.5 28.5 17.9 11.6 6.7

+ 0.34 --

11 U h r .

1.4

+0.5 +4.2 -3.8 --

7.0

3.3 7.3

-

+

+ 31.o

17. II. E s e u l e n t a (U) 80.0 g. hi. g a s t r o e n e m i u s .

Das ( n i e h t v e r g i f t e t e ) Tier get(itet. h i u s k e l s . W i d e r s t a n d : 8 2 6 3 12.

o/o

in

0.0059

9 Uhr.

Prliparation

des

p. e. in 1/looo Mikroeoulombs. o

p~

Mikrofarads

Millivolt

p"e.10--5 2 Ergs

ge/unden

bereohnet a ~ 75.8 ~ = 1007.5 7 ~

1.0 05 0.1 0.05 0.63 0.01

1072 1162 1725 2203 2788 5419

5.76 3.38 1.49 1.21 1.17 1.37

1072 581 172.5 110.2 83.6 54.2

in O/o

0.0061

1077 572 166.2 112.7 89.0 52.8

+

0.5

--

1.6

--

3.7

+ 2.3 + 6.4 --

2.7

Ober die Wirkungen des Curarin und Verwandtes Versueh sinister.

7.

199

2. IV.

E s c u l e n t a (U) 73.0 g. M. g a s t r o e n e m i u s I~ormal unvergiftet). W i d e r s t a n d : 8 5 7 7 ~2. p. c. in ~/1ooo Mikrocoulombs.

C

1Vfikrofarads

1.0 O.h 0.l 0.08 0.05 0.03 0.02 0.01

P Millivolt

793 889 1189 1305 1~95 1893 2245 3453

Ergs

gefunden

berechnet a ~ 59.6 fl = ~51 y = 0.0117

3.1 1.9 0.71 0.68 0.53 0,54 0.50 0.59

793 444.5 118 104 74.8 56.8 44.9 34.5

823 424 120 104 80.6 60.0 48.3 27.0

P % . 1 0

- 5

2

in o/o -[- 3.7 4.5 + 1.6 0 + s.o + 5.6 --~ 7.5 -- 20.7 --

Versueh 8. 19. II. E s e u l e n t a ( U ) 4 6 . 0 g . M. g a s t r o e n e m i u s . Das T i e r (nieht vergiftet) w u r d e um 9 Uhr g e t ~ t e t ; beide M. g a s t r o e n e m i i p r a p a r i e r t und der zu diesem V e r s u e h e d i e n e n d e 2 Stunden 30 Min. in der feuchten K a m m e r aufbewahrt. W i d e r s t a n d : 9742 ~2. p. c. in t/looo Mikrocoulombs.

Mikrofarads

p Millivolt

1.0 0.5 0.1 0.0~ 0.03 0.01 0.005

694 793 1133 1530 2007 3710 5890

C

p2 c 5 --.10 2 Ergs

2.41 1.57 0.64 0,,58 0.60 0.69 0.87

gefunden

berechnet f a ~ 51.8 = 65I.s 7 ~ 0.0044_[

694 386.5 113.3 76.5 60.2 37.l 29.5

700.5 374.2 112 77.7 62.6 42.0 29.1

d in ~ -~ --

0.9 3.2

--

1.2

+

1.6 + 4.0 + 13.~ -1.3

Versueh 9 . 2. IV. E s e u l e n t a (U) 73.0 g. M. g a s t r o e n e m i u s dexter. N o r m a l ( u n v e r g i f t e t ) . W i d e r s t a n d : 9905 ~2. (Der Mtiskel w u r d e eine Stunde s p ~ t e r als d e r linke Muskel desselben T i e r e s nntersucht.) Vgl. Vers. 7. p. c. in 1/1ooo Mikroeoulombs. C

p.

Mikrofarads

Millivolt

1.0 0.5

1248 1305

pUc 5 --'10 2 Ergs

~.8 4.2

gefunden

berechnet a~ 19 f l = 1232 y ~ 0.0026

1248 652

1254 638

,J

in % -~- 0.4 -2.2

200

Xl. I~. Bo]~u~I. Fortsetzung yon Versuch 9. p. c. in 1/looo Mikroeoulombs. 0

Mikrofarads

P Millivolt

-p~o --10 5 2 Ergs

gefunden

berechnet u ~ 19 fl ~ 1232

! [ i

.,,:1 in ~

7 ~- 0.OO26 i 0.10 0.08

1333 1443

0.05

1701

0.03 0.02 0.01

2203 2771 4184

0.89 0.83 0.69 0.73 0.78 0.80

142

133 115 85 66 55 41.8

12o 85 62 51 42.1

1

+ 6.~ +

4.3 0

~

- - 6.(~ - - 7.4 -F- 0.7

Versuch 10. 1 9 . II. E s e u l e n t a (U) 46.0 g. M. g a s t r o e n e m i u s . U n t e r s u e h u n g s o g l e i c h n a e h d e r P r l i p a r a t i o n . W i d e r s t a n d : 12 22 0 ~2. p. o. in 1/1ooo Nikrocoulombs. 0

Mikrofarads

1.0 0.5 0.1 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.005 0.003

P Millivolt

825 982 1305 1626 1750 1962 2366 3280 4844 6666

p2c. 1 0 - - ~ 2 Ergs

3.40 2.41 0.85 0.66 6.61 0.57 0.41

0.53 0.59 0.67

gefunden

825 481 130.5 81.3 70.0 58.9 47.3 32.8 24.2 20.0

berechnet = 54.l fl = 794.4 7 ~ 0.(}064 843 445 125.2 83.6 74.7 65.3 55.6 41.5 27.3 13.8

z/ in

%

@ 2.3 -7.5 -4. t + 3.2 + 6.7

+ + + +

lO.7 17.7 26.4 13.o,

--

31.(~

Versuch 11. 21. II. E s c u l e n t a (U) 103.0 g. M. g a s t r o e n e m i u s . Priiparation und Beobaehtung unmittelbar nach T6tung des Tieres. W i d e r s t a n d : 15 0 7 0 ~2. p. c. in 1/1oo~ Mikrocoulombs. C

Nikrofarads

P Millivolt

p2c.10--5 2 ]~rgs

gefunden

bereehnet a ---~ 41.6 fl ~ 1395.4 7 ~

1.0 0.5 0.l

1344 1443 1822

10.41 5.20 1.66

1443 721.5 182.2

A in o/~

0.002

1434 736.4 177.5

m

--

0.6 2.~ 2.6

201

U b e r die W i r k u n g e n des C u r a r i n u n d V e r w a n d t e s . Fortsetzung yon Yersueh 11. p. e. in 1/1oooMikroeoulombs. O

Mikrofa fads

P Millivolt

0,05 0.03 0.02

2245 2667 3224

O.O1

485~

0.005

6702

pZe. 10- 5 2 Ergs

1.26

1.07 1.04 0.98 1.12

gefunden

berechnet a ~ 54.1 fl = 794.4 7 ~ 0.0064

112.3 80.0 64.5 43.6 33.5

B. V e r s u e h e am e u r a r i n i s i e r t e n

106.9 78.l 63.1 46.8 35.2

z/

in % --

4.9

--

2.6

--

2.l

+ 7.3 + 5.0

Muskel.

Die Curarindosis variierte ieh i n den Grenzen yon 1--20 Normaldosen (~. D.) (l N. D . ~ 0 . 0 0 0 2 8 mg pro 1.0 g Froseh); die Vergiftung" gesehah vom Brustlymphsaek aus dureh Injektiort der 0.t oder 0.01prozentigen L5sung des Curarins; es waren also nut sehr kleine Fltissigkeitsvolumina (0.1--0.4 ecru) erforderlieb, die bet lebensfrisehen Tieren in einigen Minutea restlos resorbiert werden. Mit gri56eren Dosen vergiftete Tiere wurden naeh 1/2--1 Stunde, mit kleineren Mengen vergiftete naeh 1--2 Stunden get5tet und im letzteren Falle. stets am N. isehiadieus geprtift, ob die indirekte Reizbarkeit ganz aufgehoben war. Bekanntlieh verm'saehen ffr5fiere Curarindosen aa Fr5sehen eine Beeintr~tehtig'ung der Blutzi~'kulation. Wahrseheinlieh infolge starker Erweiterung der Blutgeffifie nimmt die Fiillung des Herzens bald naeh der Vergiftung so sehr ab, dal~ nut noeh eta triiger Kreislauf unterhalten wird. Es ist zu vermuten, daft infolge dessert und infolge der nur noeh dureh die Haut vollzogenen Sauerstoffaufnahme eine mehr oder weniger weitgehende Sauerstoffverarmung der Gewebe eintritt. Aus diesem Grunde habe ieh in der Regel die Tiere nieht liinger als hSehstens 1 1/2 Stunden liegen lassen. Um aber aueh dem eventuellen Einwurf zu begegnen~ dal~ etwa die Resorption gr51~erer Giftdosen naeh dieser Zeit noeh nieht vollendet sein k5nnte, sind aueh Versuehe so ausgefUhrt worden, da6 die verffifteten Tiere erst 3--10 Stundea naeh der Verg:iftung get5tet wurden. Mit Hilfe eines kleinen automatiseh funktionierenden Apparates habe ieh diese Tiere vom Maule aus ktinstlieh respiriert und erreiehte dadureh, dal3 das bet eurarisierten Fr5sehen sonst ziemlieh dunkle Blur seine lebhaft helle arterielle Farbe be hielt. Die Resultate (vgl. Protok. No. 37 u. 38)

202

XI. R. BoEaM.

wiehen nicht wesentlieh yon den ubrigen ab; ieh habe bei dieser Gelegcnheit abet eine andere Beobaehtung gemaeht, auf welehe ieh welter unten noeh zuriickkommen werde. Im tibrig'en wurden die Curarinversuche nach dem gleiehen Schema durehgefiihrt wie die an normalen Muskeln; meistens begann ieh mit 1.0 und suehte die kleinste Kapazitat auf, bei welcher der Muskel (Batterie yon 8--10 Volt) noch reagierte, hTur diese ist in den Protokollen angegeben; die n~ichstfo]gende, bei weleher die Reaktion ausblieb, ist weggelassen. Zur bequemeren Ubersicht sind aueh die Hauptresultate der Curarinversuehe. deren Protokolle man im Anhang B. findet in e i n e r Tabelle (C) zusammengestellt. Tab. C. Versuehe an curarinisierten Muskeln. [ Nummer

Bereieh der untersuehten Kapaeiti~ten (m, F')

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

0.01--1.0 0.02--0.5 0.01--1.0 0.04--1.0 0.01--1.0 0.02--0.5 0.02--1.0 0.02--0,5 0.01--1.0 0.01--1.0 0.02--1.0 0.01--1.o (}.005--1.0 0 01--1.0 0.01--1.0 0.01--0.5

28 29 30 31 32 33 34

0.02--I.0 0.03--1.0 0.03--1.0 0.02--l,0 0.02--1,0 0.02--1.0 0.04--1.0

Widerstand in s

Optimum der Energie bei c

I

- ~

]~rg.

(m. F.) I I. M. s a r t o r i u s . 17 280 0.03 17 360 0.04 18 370 0.04 | 9 600 0.05 19 660 0.03 19 670 0.06 19 800 0.05 19 890 006 19 940 o.03 20 030 0.04 20 300 0.07 20 680 0.02 21 250 0.05 21 490 0.04 23 220 0.03 26 660 0.02 II. M. g a s t r o c n e m l u 8 399 8 506 9 048 9 183 9 217 9 600 10 600

0.05 0.04 0.04 0.10 0.03 0.04 0.05

0.83 1.61 2.84 3.57 1.72 400 1.73 2.10 2,40 0.99 4.05 1.18 1.05 0.80 2.25 4.94

.--

Curarmdosis inNormaldosen (N. D.)

0.21 0,17 0.32 0.17 0.36 0.46 0.25 0.27 0.43 0.24 0.29 0.2/ 0.30 0.25 0.15 0.16

4.6 16.8 15.7 15.0 16.0 15.0 14,3 20.0 3.5 5.5 18.0 1.4 4.6 5.6 3.4 16.4

0.15 0.43 0.24 0.20 0.26 0.33 0.27

1.3 3.8 15.3 1.0 1.7 6.4 16.8

8.

1.84 b.49 3.05 1.73 3.01 2.96 6.40

0 h e r die Wirkungen des Curarin und Verwandtes

203

Fortset~.ung yon Tab. C.

Nummer

35 36 f 37 f

37a 37b 38 a 38b 38e

Bereich der untersuehten Kapazitaten

Widerstand

(m. F.)

$2

0.02--1.0 0.03--1.0 0.02--1.0 0.01--1.0 0.01--1.0 0.03--1.0

loToo

0.0'2--1.0 0.02--1.0 0.02--1.0

in

11 280 9 23l 9 263 8 855 9 743 9 19r 9 194 9 139

Optimum tier Energie bei

Curarindosis in Normaldosen (N. D.)

0

(m F.)

Erg.

0.05 0.10

3.03 5.12

0.02 0.04 '

2.64 2.38

0.05 0.03 0.03

6.0 5.1 5.0

0.37 0.33 0.33 0.33 0.25 0.26 0.29 0.33 0.24

4.0 2.4 10.7 10.7 10.7 15.0 15.0 15.0 15.0

In Tabelle C sind die Versuche ebenso wie in Tabelle N in zwei Gruppen geteilt, je naehdem es sieh um den M. sartorius oder gastroenemius handelt. Die Versuehe jeder Gruppe sind naeh zunehmendem Widerstand geordnet, um zu zeigen, daft in dieser Beuiehung" mit Ausnahme einzelner F~tlle keine allzugrofen Sehwankungen vorgekommen sind. D a f die Erregbarkeit des eurarinisierten Muskels gerin~er ist als die des normalen, ist aus den Versuehsprotokollen in Anhang A und B zu ersehem Die Sehwellenwerte entspreehen in den meisten Curarinversuehen hSheren Spannungen (p) als beim normalen Muskel. Bei den grSferen Kapazititten (1.0--0.5 m. F.), die bekanntlieh bei gleiehem Widerstand im Kreise eine l~ngere Entladungsdau'er haben~ tritt dieser Untersehied viel weniger regelm~il~ig und seharf zuta~e, als bei den kleineren Kapazitiiten mit ktirzerer Entladungsdauer. Deutlieh erkennt man dies aueh an den (hier nieht reproduzierten) asymptodisehen Kurven der p, die in den Curarinversuehen zwar nieht immer, aber doeb in der Mehrzahl der F~lle steiler ansteigen als die normaler Muskeln. In diesen Verhaltnissen tritt also im wesentlichen das gleiehe zutage, wie bei den Versuehen B r t i e k e s hinsiehtlieh des Verhaltens des curarisierten Muskels gegen konstante StrSme yon kiirzerer Dauer. Beim Vergleieh you Tabelle N und C findet man ftir die ~,Energie" (Ergs) viel hShere Betr~ge naeh Curarin als am normalen Muskel, und auferdem zeigt sieh, daft das Optimum der Energie im ersteren Falle bei hShereu Kapaziti~ten beobaehtet wurde als im tetzteren. Aueh wenn man in den einzelnen Versuehen fiir diejenige Kapazit~t, bei weleher das Optimum auftrat, aus dem Widerstand

204

Xl. R. BonaM.

und der Kapazit~tt die Entladnngszeit bercehnet (vgl. fiber diese Bereehuung: L. H e r m a n n 1. c. p. 551) stellt sich heraus~ dab die Werte ffir den curarinisierten Muskel h5her liegen. Beim normalen Muskel schwanken sie zwisehcn 0.8--3.7 a (Gastroenemius) und 1.42--3.46 a (Sartorius) ( a ~ 0 . 0 0 1 Sekunden); im Curarinzustand zwiseheu 0.9--5.6 a (Gastrocnemius) und 2.0--6.2 a (Sartorius). Die Bereehnung der Versuche naeh der H o o r w e g- L a p i eq u e sehen Glciehuug ergab eine bald mehr bald weniger gute Ubereinstimmnng mit der Beobachtung (vgl. hierliber die letzten Kolumnen der Protokolle).

Die Sehwankungen des Quotienten ~ - ~

sind (vgl. Tab. C.)

nieht sehr bedeutend; er ist abet durehweg viel grSfier (0.15--0,46 (Sartor); 0.15--0.43 (Gastroenem.) als beim normalen Muskel. In dieser Beziehnng best/ttigen meine Versuche die Angaben yon M. u. Mine. L a p i c q u e . Wie verh/~lt es sieh nun abet hinsichtlioh der Dosis des Curarins? Zur noeh bequemeren Ubcrsioht babe ich die Hauptresultate in Tabetle D nochmals nach s t e i g e n d c r C u r a r i n d o s e n g'eordnet. Tabelle D. ])osis

Curarin in N.D. (Normaldosen 1.0 1.3 1.4 1.7 2.4 3.4 3.5 3.8 4.0 4,6 4.6 5.5 5.6 6.4 10.7 10.7 10:7

Versuchsnummer

t~ereich

der Kapazit~ten

Optimum der Energie bei m F.

31 28 23 32 36 26 20 29 35 12 24 21 25 33 37 37a 37b

0.02--1.0 0.02 -1.0 0.01--1.0 0.02--1.0 0.03--1.0 0.01--1.0 o.01--1.o 0.03--I 0 0.02--1.0 0.02--1.0 0.005 -- 1.0 0.01--1.0

0.01--I .0 0.03--l.0 0.02-- 1.0 0.01 - I , 0 0.01--.to

a--fl 7

Erg

0.10 0.05 0.02 0.03 0.10 0.03 0.03 0.04 0.05 0.03 0.05 0.04 0.04 0.04

1.73 1.84 1.18 3.01 5.12 2.25 2.40 5.49 3.03 0.83 1.05 0.99 0.80 2.96

0.02 0.04

2.64 2.38

0.20 0.15 0.21 0,26

b.33 o.15 0.43 0.43 0.37 0.21 0.30 0.24 0.25 0.33 0,33

i

0.33 0,25

Ober die Wirkungen des Curarin und Verwandtes.

Dosis Curarin in N.D. (Normaldosen) 14.3 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.3 15.? 16.0 16.4 16.8 16.8 18.0 20.0

Versuchsmtmmer

18 15 17 38 38 a 38b 38 o 30 14 16 27 13 34 21 19

Bereich tier Kapazitiiten

0.02--l.0 0.04--1.0 0.02 - 0 . 5 0.03 - 1 . 0 0.02--1.0 0.02--l.0 0.02--1.0 0.03--1.0 0.01--l.0 0.01--l.0 0.01--0.5 0.02--0.5 9.04--1.0 0.0l--1.0 0.02--0.5

Optimum der Energie bei m.F.

Erg.

0.05 0.05 0.06

1.73 3.57 4.00

0.05 0.03 0.03 0.04 0.04 0.03 0.02 0.O4 0.05 0.04 0.06

6.0 5.1 5.0 3.05 2.84 1.72 4.94 1.61 6.40 0.99 2.10

205

a--fiT fl

0.25 0.17 0.46 0.26 0.29 0.33 0.24 0.24 0.32 0.36 0.16 0.17 0.27 0.24 0,27

Nirgends tritt ein EinfluB der DosengrSl~e auf das Resultat

deutlieh hervor, aueh nieht hinsichtlieh des Quotienten a--fiT

Wenn

aueh zuzugeben ist, daft das Versuehsmaterial nieht ganz gleiehartig ist und nieht jeder Versueh unbedingt mit jedem anderen vergliehen werden darf, so sind doeh diese Differenzen nicht so erheblieh, daft nieht Beziehung'en der DosengrSl~e in den Resultaten irgendwie zum Vorsehein kommen konnten, lch kann daher auf Grund meiner Versuehe eine p r o g r e s s i v e Muskelwirkung des Curarins nieht annehmen. Sehliefilieh sind noeh einige Bemerkungen zu den beiden letzten Curarinversuehen (No. 37 und 38) hinzuzufiigen. Die Gastrocnemien der betreffenden mit 10.7 resp. 15.0 N. D. vergifteten Tiere wurden erst 3 resp. 10 Stunden naeh der Vergiftung" den Tieren entnommen und dann die Untersuehung drei- resp. viermal in grSl~eren Zeitintervallen wiederholt. Bekanntlieh iindert sieh die Erregbarkeit normaler oder eurarisierten Muskeln yon guten WinterfrSsohen bei kiihler Temperatur im Laufe yon ca. 12 Stunden in der Regel nur wenig. Ieh hatte sehon bei der Ausftihrung der iibrigen in den Protokollen aufg'eftihrten Versuehe die Untersuehung zuweilen 2--3 Stunden naeh den ersten wiederholt (vgl. z. B. Vers. No. 36) und dabei keine erhebliehen ]knderungen koastatieren k5nnen. Die

206

Xl. g. Bo~HM

beidea Versuehe No. 37--38 ergaben nun aber im Verlaufe yon 6 Stunden nach der Pr/iparation eine deutliche Zunahme der Erregbarkeit des Mnskcls. In Versueh 37 lag" die Reaktionsgrenze 45' naeh der Pr~tparation bei 0.02 mF und ein Optimum der Energie wurde bei dieser ersten Untersuchung tiberhaupt nieht erreicht; 21/~ Stunden sp~tter reagierte der Muskel auch bei 0.01 mF. und das Optimum dcr Energie trat bei 002 inF. nunmehr seharf hervor. Bei der dritten Untersuehung war das Optimum naeh 0.04 inF. verschoben, allerdings zugleich im Zeitraum zwisehen der zweiten und dritten Untersuchung der Widerstand um 400 ~2 geringcr geworden; die Quotienten betrugen 0.33, 0.33, 0.25. Ganz analog verlief Versueh 38; aueh bier stieg die Erregbarkeit yon der ersten bis zur dritten Priifung; yon der drittea his zur vierten blieb sie ann/ihernd konstant. Die ~_ndernngen des Widerstandes in diesem Versuehe yon der zweitea bis zur vierten Untersuchung waren so uncrheblich, dal~ sie keinen Einfiul~ auf das Resultat haben konnteni die Quotienten waren: 0.25, 0.29, 0,33 und 0.24. Ein ahnliches Verhalten konstatierte ieh endlieh noeh an einem normalen Muskel. Das betreffende Tier wurde deeapitiert und das Rtickenmark ausgebohrt - - wobei bekanntlieh die ttauptmenge des Blutes ausfiiel~t. Das Tier blieb dann iiber Nacht an einem kilhlen Orte liegen; am n~chsten Morgen wurde tier Gastroenemins priipariert und wiederholt untersucht. Auch hier dauerte es etwa sechs Stunden, ehe die Erregbarkeit ihr Maximum erreichte und dann mehrere Stunden konstant blieb. Ich vermute, dal~ es sich bier um eine Art langsamer Erholung des durch Sauerstoffmangel etwas geschi~digten Muskels handelt. - Die Resultate tier ia dicsem Abschnitt mitgeteilten Versuche kann man dahiu zusammenfassen, daft auch durch Kondensatorversuche e i n e p r o g r e s s i v e M u s k e l w i r k u n g d e s reinenCurarins sich nicht feststellen l~Bt. Die in den einzelnen Versuchen hervortretenden Differenzen kSnnen als der Ausdruck der physiblogischen Schwankungen angesehen werden, die auch normale Muskeln versehiedcner und des gleichen Tieres aufweisea. Eia Einflul~ der Curarindosis auf diese Verh~tltnisse 1/trOt sieh aus meinen Resultaten nicht entnehmen. Zu irgendwelehen weiterg'ehenden Schlutifolgerungen hinsichtlieh der Theorie der Curarinwirkung berechtigeu sie zunitchst noch nieht.

207

U b e r die W i r k u n g e n des C u r a r i n u n d V e r w a n d t e s .

A n h a n g B. Versueh 12. 4. II. Esculenta (U) 84.0 g. M. s a r t o r i u s . 9 Uhr 30 Minuten: 0.1 mg Curarin (1.2 mg p. Kilo, 4.6 fache ~N. D.) 10 Uhr Praparation. Widerstand: 17280 ~. p. c. in 1/1ooo Mikrocoulombs. o

p

Mikrofarads

Millivolt

P2__c 10 - ~ 2 Ergs

gefanden

bereehnet = 110 fl ~ 472.5

0.018

7 ~ 1.0 0.5 0.1 0.05 0.04

558 727 1361 1893 2139

1.55 1.32 0.92 0.89 0.9l

0.03

2366

0.83

0.02 0.01

2960 4491

0.87 1.01

J in ~

558 364 136 95 86 71 59 45

573 334 146 100 90 81 66 31

--~

2.7 8.2

--

+

7.4 ~.3 4.6

+

+

-{- 14.l --{- 11.9 - - 22.7

Versuch 13. 7. II. Eseulenta (U) 85.0 g. M. s a r t o r i u s . 9 Uhr 15 Minuten. 0.4 mg Curarin (4.7 mg p. Kilo. 16.8 facho N D.) 9 Uhr 45 Minuten. Das Tier wird getiftet. Preparation, Widerstand 17360 ,.(2. Widerstand der Elektroden 7 653 ~2. p. e. in 1/,ooo Mikroeoulombs. 0

p.

Mikrofarads

Millivoli

0.b 0.2 0.1 0.07 0.05

982 1388 1916 2t60 2539

0.04

2838

0.03 0:02

3348 4t33

p'2c. l O - - ~ 2 Ergs

2.41 1.92 1.84

1.63 1.61 l 1.610 1.68 1.96

gefunden

bereehnet a ~ 140.3 fl = 744.5 7 ~ 0.017

49l 278 192 15l 127 114 100. 89

J

in %

496

+

1.0

266 182

---

4.3 5.2

156

§

.%3

134

-4-

5.5

12~

+

7.0

lo6

+

0.o

80

- - 10.1

Versueh 14. 18. II. Eseulenta (U) 89.0 g. M. s a r t o r i u s . 3 Uhr: 0.4 mg Curarin (4.4 mg p. Kilo. 15.7 faehe N. D.) 4 Uhr: Pr~tparation. Widerstand: 18 370 ~Q. p. c. in l/lcoo Mikrocoulombs. C

Mikrofarads

P Millivolt

1.0 0.5

857 1103

---10

2 :Ergs

gefunden

3.67 3.04

857 552

bereehnet a ~ 228.3 fl = 658.5 7 ~

J

0.023

867 532

-~- 1.2 - - 3.6

208

XI. R. Bomnm. Fortsetzung yon Versuch 14. p, c. in *]1ooo Mikrocoulombs. _ _

P Millivolt

Mikrofarads

5

P e t . 10 2 Ergs

gefunden

bereehnet a ~ 22~.3 ~ ~ 658.5 7 =

0.1 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01

u

3.13 3.27 2.8~ 3.12 2.~7

2502 3616

3767 4559 5265 7590

2.ss

I {

i

i

250 18l 151 137 105

237 I54 168 143 120 00

76

in ~

0,023 --

5.2

--

14.9

+ 11.3 --{- 4.4 14.3

+ --

21.0

15. 5. II. Esculenta (U) 71.0g. M. s a r t o r i u s . 10Uhr 5 Minuten: 0.3 mg Curarin (4.2 mg p. Kilo. 15.0 fache N. D.) 10 Uhr 35 Minuten: Preparation. Widerstand: 19600 ~. p. C. in i/,ooo Mikroeoulombs p2 c 5 ---19 2 Ergs

P Millivolt

C

Mikrofarads

gefunden

berechnet a = 197.9 fl = 108S.5 7 ~

1.0 0.5 0.1 0.0b 0.04

1277 1409 3000 8778 4444

8.15 4.9S 4.50 3.~7 3.95

Versuch 16. 21. II. E s c u l e n t a 15 M i n u t e n : 0.2 m g C a r a r i n 3 U h r 45 M i n : P r a p a r a t i o n .

1277 705 300

189 178

J in %

0.013 1270 724 268 203 183

--

0.5

-t- 2.7 --

-~-

§

10.7 7.4

2.s

( U ) 49.0 g. M. s a r t o r i u s . 3 Uhr (4.5 m g p. K i l o . 16.0 f a c h e N. D.) Widerstand: 19660 ~. p. c. in 1/looo Mikrocoulombs.

o

i

Mikrofarads !

1.0

0.5 0.I 0.05 0.03 0.02 0.01

P

Millivolt

760 1013 2095 2954 3928 4S93 7100 *)

*) ungenau.

p 2~,

9

105

:Ergs

gefunden

2.8 2.5 ~ 2.20 2 22 1.72 2.39 2.52

760 507 210 149 118 98 71

E

berechnet a ~ 226.7 fi ~ 56S.7 7 ~ 0.031 772 4S0 219 163 122 86

J in ~ + --

+ § + --

1.6 5.3

4.3 9.4 3.4 12.2

ITber die Wirkungen des Cararin und Verwandtes.

209

Versuch 17. 8. II. E s c u l e n t a (U) 95.0 g. M. s a r t o r i u s . 9 Uhr 15 Minuten: 0.4 mg Curarin (4.2 m g p. Kilo. 15.0 l a t h e N. D.) 9 U h r 45 Minuten: Pr~tparation. G e s a m t w i d e r s t a n d 1 9 6 7 0 $2. W i d e r s t a n d der E l e k t r o d e n 1 1 3 9 0 ~2. p. e. in 1/1ooo Mikroeoulombs. -

c

Mikrofarads

P Milliv01t

0.5 0.2 0.1 0.07 0.06 0.05 0.03 0.02

1145 2074 2888 3415 3625 4059 5480 6666

-

__5

P~e. IO 2 Ergs 3.28 4.30 4.16 4.08 ~:.00 4.12 4.50 4.44

gefunden

573 415 289 " 239 218 203 164 133

berechuet g = 309,1 fl = 622.0 7 = 0.030

z/ in %

586 371 285 250 238 218 163 122

--[- 2.3 -10.6 --

1.4

+ +

4.6

--

9.2 ~.4 0.6

--

8.3

+

Versuch 18. 4. II. E s e u l e n t a (U) 75.0 g. M. s a r t o r i u s . 3 Uhr 30 Minuten: 0.3 m g Curarin (4.0 m g p. Kilo. 14.3 l a t h e N. D.) 4 U h r : Priiparation. W i d e r s t a n d : 1 9 8 0 0 ~2. p. e. in l/1ooo Ylikrocoulombs. o

u

Mikrofarads

P Millivolt

1.0 05 0.1 O.Ob 0.04 0.03 0.02

760 928 1893 2631 3000 3485 4406

Ergs

gefunden

berechnet a ~ 169.2 fl ~ 612.7 7 ~ 0.023

2.89 2.4l

760 464 189 132 120 165 88

764 454 177 139 125 107 80

P%.lo -s

t.79

1.73 1.80

1.82 1.94

d in % + 0.5 2.2

---

6.3

+ 5.3 -~- 4.2

+ t.9 --

9.1

19. 8. II. E s e u l e n t a (L) 53.0 g. M. s a r t o r i u s . Ii U h r 25 M i n u t e n : 0.3 m g Curarin (5.66 m g p. Kilo. 20.0 l a t h e N. D.) 11 U h r 55 M i n u t e n : Pr~tparation. G e s a m t w i d e r s t a n d 1 9 8 9 0 ~2. W i d e r s t a n d der E l e k t r o d e n 9 700 ~2. p. c. in 1/1ooo Mikroeoalombs. p~c 10 - ~

Mikrofarads

P Millivolt

0.5 0.2

1043 1650

5.43 2.72

c

Ergs

gefunden

bereehnet a ~ 210.4 fl ~ 696.8

H in ~

7 ~ 0.029

A r c h l y f. e x p e r i m e n t Pa thol. u. P h a r m a k o l . Bd. 63.

551 330

528 301

-}- 1.0 8.5

--

14

9.10

Xl. R. BOCHe. Fortsetzung yon Versuch 19. p. e. in lhooo Mikroeoulombs. o

Mikrofarads

p2 6

~2-10--

P Millivolt

Ergs

5

gefunden

bereohnet = 210.4 fl = 696.8 7 ~

2244

0.1 0.08 0.07

2444 2539

0.06

2648

0.05 0.04 0.03 0.02

2924 3335 3918 4940

2.51 2.34 2.25 2.10 2.13 2.22 2.30 2.44

224 195 178 159 146 133 117 99

J in ~

0.029

215 195 186 174 160 141 75.9 81.1

"-~ 4.0 0

+

4.5 9,0 9.o 6.0

+ +

+

- - 35.0 -18.0

V e r s u e h 20. 9. II. Eseulenta (U) 77.0 g. M. s a r t o r i u s . 3 Uhr 10 Min.: 0.08 mg Curarin (1.0 mg p. Kilo. 3.5 fache N.D.) 4 Uhr 30 Min.: Das Tier wird get~itet. Pr~iparation. Widerstand 19 940 ~2. p. e. in 1/~ooo Mikroeoulombs. 0

p

Mikrofarads

Millivolt

2---c. 10--~ P 2 Ergs

gefunden

berechnet a ~ 325.7

fl = 668.2 7 ~

1.0 0.5 0.2 0.l 0.07 0.05 0.04

920 1277 1893 2502 2805 3224 3580

4.24 4.08 3.58 3.13 2.75 2.59 2.56

2.40

0.03 0.02 0.01

5062 7727*)

2.52 3.00

920 638 378 250 196 16l 143 120 10l 77

in

~

0.054

944 591 357 257 221 185 159 130 66

-~- 2.6 7.4 5.5

+ 2.s + 12.s --~ 14.9

+ 11.2 + s.3 - - 34.6

*) ungenau.

V e r s u e h 21. 3. IL Eseulenta ( L ) 6 4 . 0 g. M. s a r t o r i u s . 9 Uhr 30 Minuten: 0,1 mg Curarin (1.56 mg p. Kilo. 5.5 faehe N. D.) 10 Uhr 15 Minuten: Praparation. Widerstand: 20 030 2. p. c. in lh~oo Mikrocoulombs. C

P

Mikrofarads

Millivolt

/ P2e'20--5--2 !

Ergs

gefunden

bereohnet a ~ 111.5 fl ~ 439.4 7 ~

1.0 0.5

523 727

1.37 1.32

523 364

z/ in

%

0.012

545 223

-[--

4.2 11.3

Uber die Wirkungen des Curarin uud Verwandtes.

211

Fortsetzung yon Versuch 21. p. c. in 1/looo Mikroooulombs. 0

Mikrofarads

P Millivolt

0.17 0.05 0.04 0.03 0.02 0.0l

1443 2031 2225 2702 3556 5868

P2C10--5 2 Ergs

!.04

1.03 0.99 1.09

1.26 1.72

gefunden

berechnet a ~ 111.5 fl = 439.4 7 ~ 0.012

144 102 89 8l 71 59

138 109 102 92 78 46

J in ~ --

4.2

+ 6.9 + 14.6 + 13.6 + 9.9 - - 22.0

Versueh 22. t7. II. E s c u l e n t a (U) 57.0 g. M. s a r t o r i u s . 3 Uhr 15 M i n u t e n : 0.3 m g C u r a r i n (5.2 m g p. K i l o . 18.0 f a c h e N. D . ) 3 U h r 45 M i n u t e n : P r i i p a r a t i o n . G e s a m t w i d e r s t a n d : 2 0 3 0 0 ~2. W i d e r s t a n d d e r E l e k t r o d e n : 9 8 8 0 ~2. p. c: in t/1ooo Mikrocoulombs. 0

Mikrofarads

P MilRvolt

P2~. 10--5 2 :Ergs

gefunden

7.80 6.40 4.41 4.05 4.27 4.90 6.4O

1249 800 297 238 207 171 160

bereohnet a ~ 328.9 ~ ~ 984.l

J in ~

7 = 0.038 1.0 0.5 0.l 0.07 0.05 0.03 0.02

1249 1600 2968 g~02 4135 5714 8000*)

1265 760 314.5 268.5 221.0 141.3

-~- 2.3 5.0

+ 5.7 + 12.6 + 7.3 --~ 17.5

*) ungenau. Versuch 23. 21. II. E s c u l e n t a (U) 50.0 g. M. s a r t o r i u s . 9 Uhr: 0.02 rag. (0.4 m g p. Kilo. 1.4 f a c h e N. D.) 10 U h r : D a s T i e r w i r d get~itet; i n d i r e k t e R e i z b a r k e i t ist a u f g e h o b e n . Pr~tparation. W i d e r s t a n d : 2 0 6 8 0 $2. p. o. in 1/1ooo Mikrocoulombs. 0

Mikrofarads

P Millivolt

p2o 10--5 2 Ergs

gefunden

berechnet a ~ 132.5 7 ~

1.0 0.5 0.1 0.05

694 825 1600 2496

2.41 1.70 1.27

1.56

694 413 160 125

J

= 5~7.9

in ~

6.019 697 406 160 114

-}- 0.4 -1.7 0 8.8

14"

212

XI. R. Bov.a~. Fortsetzung yon Versuoh 23. p. e. in ~ooo Mikrocoulombs. - -

0

Mikrofarads

0.03 0.02 0.01

P Millivolt

5

P2C 10 2 J~rgs

2822 3441 5025

gefunden

1.19 1.18

85 69 50

1.26

berechnet ~ 132.5 = 577.9 7 ~ 6.019 96 To 43

,d in ~ -4- 12.9 + 14.5 - - 14.5

Yersueh 24. 19. II. E s e u l e n t a (U) 46.0 g. M. s a r t o r i u s . 9 Uhr: 0.06 m g C u r a r i n ( I . 3 m g p. Kilo. 4.6 f a e h e I~. D.) 10 U h r 30 M i n u t e n : P r i i p a r a t i o n . G e s a m t w i d e r s t a n d : 21 2 5 0 ~2. W i d e r s t a n d d e r E l e k t r o d e n : 6 4 7 9 ~2. p. ~. in t/1000 Mikroeoulombs.

Mikrofarads

P Millivolt

1.0 0.5 0.1 0.05 0.03 0.02 0.Ol 0.005

488 694 1469 2074 2805 3592 5464 8257

0

n~.2 6 ---10

9 ^

1

5

Ergs

gefunden

bereohnet (~ ~ 124.8 = 387.6 7 ~ 0.013

1.19 1.20 1.07 1.05 1.18 1.29 1.49 3.57

488 347 147 104 84 72 55 41

506 310 146 117 100 86 58 19

2

d in % q-

3.7

--

10.7

--

0.7

+ 12.5 + 16.o + 19.4 + 5.5 -- 53.7

Versueh 25. 3. I L E s c u l e n t a (U) 63.0 g. M. s a r t o r i u s . 3 Uhr 10 M i n u t e n : 0.1 m g C u r a r i n 0 . 5 8 m g p. Kilo. 5.6 f a c h e N. D.) 3 U h r 50 M i n u t e n w i r d d a s T i e r getiJtet. P r i i p a r a t i o n . Beoba e h t u n g n a c h 3 s t i i n d i g e m V e r w e i l e n des Muskels in d e r f e u c h t e n Kammer. W i d e r s t a n d : 21 490 ~2. p. o. in lflooo Mikrocoulombs. o

Mikrofarads

1.0 0.5 0.1 0.05 0.04:

0.03 0.02 0.01

P Miltivolt

488 627 1277 1822 2OO.7 2366 3000 4735

P%.

10 -5

:Ergs

gefunden

.1-.19 0.98 0.81 0.83 0.80 0.84 0.90 1.12

488 314 128 91 80 71 60 47

berechnet a ~ 100.0 ~g = 404.7 7 ~ 0.014 498 294 i23 95 88 79 66 38

d in % -+- 2.0 -6.4 --

3.9

+ + + +

4.4 lo.o lO.O

--

19.0

ll.3

U b e r die Wirkungen des Curarin und Verwandtes. Versueh

26.

9. I I .

E s e u l e n t a 78.0 g (U).

M. s a r t o r i u s .

30 M i n u t e n : 0.08 m g C u r a r i n (1.0 nag p. Kilo. 11 U h r 20 M i n u t e n : Pr~tparation.

213

Widerstand

10 U h r

3.4 f a e h e N. D.) 23 2 2 0 ~2.

p. o. in 1/1ooo Mikroeoulombs. 0

Mikrofarads

P Millivolt

Pg_Oo 10--5 2 Ergs

gefunden

bereehnet a ~ 201 =

1141

7 ~

0.024

J_/

in ~

1.0

1220

7.45

1220

1313

0.5

1701

7.23

855

730

--

0.2

2245 2502 2667

5.04

449

375

--. 17.0

3.13

250

255

+

3.20

240 233

239.7

0.1 0.O9

-~- 7.6 15.0 2.0

0

0.08 0.07 0.06

2822 3000

3.19 3.15

3224

3.11

210 193

0.05 O.O4

3362

2.82

168

178

+

3616

2.62

144

160

-~ 11.0

0.03

8876

2.2~

116

142

0.02 0.01

4758

2.27

95

109

+ 22.0 + 14.o

7279

2.65

73

u

27.

7. I I .

E s e u l e n t a (U) 65.0 g.

224.6 207.8

4.0

---

2.0

0

193

M. s a r t o r i u s .

5.9

3 Uhr

0.3 m g C u r a r i n (4.6 nag p. Kilo. 16.4 f a e h e N. D.) 45 M i n u t e n : Pr~tparation. G e s a m t w i d e r s t a n d : 2 6 6 6 0 $2. s t a n d tier E l e e t r o d e n : $2.

3 Uhr Wider-

p. e. in 1119oo Mikrocoulombs. o

Mikrofarads

P

Millivolt

p9O.lo-~ 2 Ergs

gefunden

bereehnet 80.86

= 7 ~

0.5 0.2 0.1 0.05 0.04 0.03 0.02 0.0l

592

876

296

888 1133 1475 1620 !893 2223 3428

7.78 6.42 5.43 5.24 5.37

177.6

H

'a ~

452

in ~

0.018

296

0

113.3 72.7

105.6

--

7.0

76.9

§

5.0

69.8 60.0 49.8

+

8.0

+ +

5.0

~:.94:

64.8 56.8 44.5

8:67

34.3

23.7

- - 32.0

9.0

214

XI. R. BOEaM.

Versach 28. 28. I. E s e u l e n t a (L) 51.0 g. M. g a s t r o e n e m i u s . 1 Uhr 30 M i n u t e n : 0.02 m g Curarin (0.38 m g p. Kilo. 1.3 faehe N.D.) 5 Uhr l0 Minuten: Praparation. Indirekte Reizbarkeit (vom 1~. isehiadie arts) w i e d e r vorhanden. Z u e k u n g (0ffnung Sch.) bei 170 mm R. A. W i d e r s t a n d : 8 399 52. p. c. in t/1ooo Mikroeoulombs. p2 C .^__5 o

Mikrofarads

1.0 0.5 0.l 0.05 0.03 0.02

P Millivolt

I0O0 1161 2000

2712 3818 4956

2 Ergs 5.0 3.4 2.0 1.8~ 2.19 2.45

bereehnet gefunden

a ~ 135.4 fl ~ 885,2 7 ~ 0.012

1000 581 200 136 115 99

1007 564 200 147 116 94

in ~ -~ 0.7 -2.9 o +

8.t

+ 0.9 --

5.0

Versueh 29. 31. I. E s e u l e n t a (L) 55.0 g. M. g a s t r o e n e m i n s . 7 Uhr 45 M i n u t e n : 0.06 m g Curarin (1.09 m g p. Kilo. 3.8 faehe N.D.) 10 U h r : Pr~iparation. W i d e r s t a n d : 8 5 0 6 ,(2. p. e. in 1/1ooo Mikrocoulombs. o

Mikrofarads

P Millivolt

p2c 10--~ 2 Ergs

gefunden

7.79 6.81 6.01 5.76 5.49 6.29

1249 826 347 240 209 194

berechnet ~ 411.l

J

8 = ~05.1

in ~

7 ~ 1.0 0.5 0.1 0.05 0.0~ 0.03

1249 165! 3467 4800 521~ 6476

0.042

1264 794 356 255 228 166

--~ 1.2 -3.9

+ 2.6 + 6.3 +

o.1

14.4

--

Versuch 30. 29. I. E s e u l e n t a (L). M. g a s t r o c n o m i u s , i Uhr 45 Minuten: 0.3 m g Curarin (4.3 m g p. Kilo. 15,3 faehe N . D . ) 2 Uhr 40 Minuten. Das T i e r wird getiidtet. Prltparation. W i d e r stand: 9048. 52 p. e. in 1/looo Mikroeoulombs. 20

O.

Mikrofarads

1.0 0.5

0.4 0.3

P Millivolt

1041 1313 1385 1522

5

p - e 10 2 Ergs 5.22 4.30 3.8g 3.47

gefunden

1041 657 554 457

berechnet a ~ 224.7 = 859.5 y ~ 0.02l 1067 627 549 451

,J in ~ + 0.2 4.6

--

- -

0.9

--

1.3

(~ber dio Wirkungen des Curarin und u

215

Fortsetzung yon Versueh 30. p. c. in 1 lo0o Mikroooulombs.

MikrofaraJs

0.2 0,1 0,05 0.0~ 0.03

P Millivolt

1804 2512 374l 8910 4857

p2~ to- ~ 2

Ergs

gefunden

3.25 3.15 3.49 3.05 3.53

36t 251 187 156 146

berechaet a = 224.7 fl = 859.5 y ~--- 0.02~

J in %

359

- - 0.5

258 189

+ 2.8 + i1

178 149

+ 14.1 -4- 4.4

Versueh

31. 28. I. E s c u l e n t a (L) 68.0 g. M. g a s t r o n o m i u s . 7 U h r 30 M i n u t e n 0,02 m g 0 u r a r i n (0.29 m g p. Kilo. 1 f a e h e N. D. 10 U h r 25 M i n u t e n P r a p a r a t i o n . D e r Iq. i s e h i a d i e , dureh starke Striime n o e h s e h w a e h r e i z b a r . Widerstand 9183 ~. p. o. in t/looo Mikroeoulombs. c

p

Mikrofarads

Millivolt

P~__~ lo - 5 2 Ergs.

gefunden

berechnet a ~ 175.0

J

# = 852.8

in ~

7 ~ 1.0

0.5 0.1 0.05 0.03 0.02

1000 1200 1862 3209 4065 4875

5.0 3.6 1.73 2.57 2.47 2 36

tO00 600 186 160 122 98

0.020 1008 577 223 153 119 95

+ 0.8 3.8 --~ 19.9 4.4 2.5 3.1 --

Versuch 32. 27. I. E s c u l e n t a (L) M. g a s t r o c n e m i u s . 9 Uhr 27 M i n u t e n . 0.1 m g 0 u r a r i n (1.7 m g p. Kilo. 6.0 f a c h e lq. D.) 1 0 U h r 15 M i n u t e n . D a s T i e r w i r d getiitet. Pr~tparation. W i d e r s t a n d 9 2 1 7 ~2. p. c. in lhooo Mikrocoulombs. 0

Mikrofarads

1.0 0.5 0.3 0.2 0.t 0.08 0.05 0.04 0.03 ~).02

P Millivolt

10O0 1330 1636 1928 2571 2800 3473 3894 ~A81 6000

P2~eI0--5 2 Ergs

gefunden

bereehnet a = 270.1 fl = 899.1 7 ~ 0,036

5.00 4.42 4.01 3.71 3.30 3.14 3.03 3.04 8.01 3.60

1000 668 491 386 257 224 174 156 134 120

1133 672 481 381 267 241 190 166 136 72

.,4 in ~ 9--}-13.3

+

0.6

--

5.6

--

1.3

+ + + + +

3.0 7.6 9.2 ~.4 1.5

- - 40.0

9 216

XI. R. BOEHM.

Versueh 33. 27. I. E s e u l e n t a (L) 54.0 g. M. g a s t r o e n e m i u s . 3 U h r : 0.1 mg. C u r a r i n ( I . 8 mg. p. Kilo. 6.4 f a e h e BT. D.) 3 U h r 30 Mira: D a s T i e r w i r d g e t S t e t . P r i i p a r a f i o n . W i d e r s t a n d : 9 6 0 0 ~2. p. P Millivolt

Mikrofarads

o.

gefunden

berechuet a ~ 319.2 = 843.9 7 = 0.05I

6.07 4.54 4.42 4.01 3.73 3.30 3.32 3.19 2.96 3.03

1102 674 595 49t 386 257 23l 179 153 135

1107 673 58l 489 390 273 239 179 158 115

] 1.O 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.08 0.05 0.0~ 0.03

1102 1348 1488 1636 1932 257l 2883 3575 3818 4500

in 'hooo Mikrocoulombs.

P~_cc.10--~ 2 Ergs

J in ~

+

0.5

--

0.1

--

2.3

0.4 --~ 1.0 + 6.2 --~ 3.5 0 + 3.3 - - 14.8 - -

Versuch 34. 7. II. E s e u l e n t a (U) 85.0 g. M. g a s t r o e n e m i u s . 16.8 f a e h e 9 U h r 15 M i n u t e n : 0.4 rag. C u r a r i n (4.7 rag. p. Kilo. 57. D.) 9 U h r 45 M i n u t e n : D a s T i e r w i r d g e t ~ t e t . M u s k e l in Widerstand : d e r f e u e h t e n K a m m e r bis 11 U h r 15 M i n u t e n . 1 0 6 0 0 t2. W i d e r s t a n d d e r E l e k t r o d e n 8 3 1 5 ~2. p. c. in 'fiooo Mikrocoulombs. 0

p

Mikrofarads

Millivolt

1.O 0.5 0.2 O.l 0.08 0.05 0.04

1750 2117 2968 3979 4097 8080 5880

P2__ c. 10- ~ 2 :Ergs 15.31 11.68 8.81 7.97 6.71 6.40 6.96

gefunden

berechnet = 447.2 f l - - 1397 7 ~ 0.049

1750 1059 594 398 328 254 235

1758 1042 581 387 358 248 215

.d iu ~

+ ---+ ---

0.5 1.6 2.2 2.8 9.1 2.4 8.5

Versuch 35. 31. I. E s e u l e n t a (L) 51.0 g. M. g a s t r o e n e m i u s . 4 f a c h e 57. D.) 3 U h r : 0 . 0 6 m g . C u r a r i n (1.16 rag. p. Kilo. W i d e r s t a n d : 10 700 t2. 3 U h r 40 M i n u t e n : P r e p a r a t i o n . p. o. in tfiooo Mikrocoulombs. p'2 o 5 berechnet --'10 0 P 2 J a ~ 281.2 Millivolt Mikrofarads gefunden / 3 - 762.6 ~rgs in ~ T ~ 0.034 1.0 0.5

982 136l

4.83 4.63

982 681

1010 616

-[- 2.9 -9.5

Uber die Wirkungen des Curarin und Verwandtes.

217

Fortsetzung von Versueh 35. p. o. in ~/1~oo Mikrocoulombs. 0

P

Mikrofarads

Millivolt

0.1 0.05 0.03

0.02

2483 8~85 4667 5867

P2--~ e- 1 0 2 Ergs 3.08 8.08 3.37 3.44

gefunden

248 174 140 117

berechnet a = 281.2 fl ~ 762.6 y ~ 0.034 273 20l 145 97

,d in ~ --}- IO.1 + 15.~ + 3.6 --

17.l

Versueh 36. 26. I. Esculenta (L) 5 8 . 0 g . M. g a s t r o e n e m i u s . 10 Uhr 15 Minuten 0.04 mg Curarin (0.69 mg p. Kilo. 2.4 l a t h e N . D . ) 1! Uhr 10 Minuten t)raparation. Reizung des N. isehiadie. mit starkem tetanisirenden Strom bewirkt noeh schwache Zuckung. Widerstand: 11280 ~ . p. c. in 1/loco Mikroeoulombs. 0

Mikrofarads

1.0 0.5 0.1 0.05 0.04 0.03

P Millivolt

1200 1471 3200 5000 5714 6193

2% 10 --5 2 Ergs

gefunden

7.25 5.65 5.12 6.25 6.52 7.16

1200 736 32O 250 229 186

bereehnet a ~.301.1 fl ~ 925 y ~ 0.021 1201 733 326 242 218 199

z/ in

9/o

-~ 0.1 0.4 + 1.9 -3.2 --

--

4.8

+ 7.0

Widerholung des Versuehs 2 Stunden sparer. Widerstand: 10450 32. 1.0 0.5 0.1 O.O5 0.04 0.03

1293 1648 3117 4528 526l 7869

8.36 6.26 ~.85 5.i3 5.56 9.28

1293 824 312 226 210 236

Versuch 37. 13. IV. Eseulenta (U) 100.0 g. M. g a s t r o e n e m i u s . 6 Uhr 30 Minuten friih 0.3 rag. p. Curarin (3.0 rag. p. Kilo. 10.7 fache N. D.) Bei automatiseher ktinstlicher Atmung wurde das T i e r liegen gelassen bis 9 Uhr 45 Minuten. Priiparation um 10 Uhr. Der Muskel kam in die feuchte Kammer um 10 Uhr; I. Beobachtung 10 Uhr 45 Minuten; II. Beobachtung t2 Uhr 30 Minuten (2% Stunden naeh der Priiparation); III. Beobachtung 4 Uhr 15 Minuten p. m. (53/4 Stunden nach der Prliparation).

218

XI. R. BOEI:I~. Der Muskel Kammer.

o Mikrofarads

l.u 0.5 O.1 0.05 0.04 0.03 0.02 O.01

verblieb

w~thrend

I. Beobachtunff. 45 Minuten naoh tier Preparation. Widerstand: 9231 62.

I

ganzen

P I'/1ooo Millivolt Mikroouu!ombs

6.~5 5.58 4.59 3 97 3.66 3.56 3.52 --

1072 1361 2719 3592 3664 4347 5142 7856

in tier feuehten

II-I. Beobazhtung. 5 8tunden 45 Minaten naeh der Preparation. Widerstand: 8855 ,(2. l

I pc

1152 747 303 199 170 146 119

Zeit

II. Beobachtung, 2 Stunden 30 Minuten naoh der Pr~tparation. Widerstand: 9263 62.

pc

P I lh~176176Ere Millivolt ] Mikrooo alombs 1162 1495 3031 3989 4270 4875 5935

der

1072 680 272 179 146 130 102 78.5

_Erff [~lKillivolt P

5.74 4.6 3.69 3.22 2.68 2.83 2,64 3.0~

1013 1333 2406 3107 3453 4009 4992 7679

'/looo Erg Mikrocoulombs] 1013 666 240 155 138 120 99 76.8

5.15 4.44 2.89 2.41 2.88 2,41 2.49 2.94

Versueh 38. "14. IV. Esculenta (U) 85.0 g. M. g a s t r o c n e m i u s s i n i s t e r . Das Tier wurde am 13 IV., 11 Uhr p. m. mit 0.4 rag. Curarin (4.7 mg p. Kilo, 15.0 faehe 1V. D.) vergiftet, wiihrend der I~aeht bei automatiseher kiinstlieher Rapiration liegen gelassen. I0 Uhr: (11 Stunden naeh der Vergiftung) Priiparation. 10 Uhr 10 Minuten erst% 12 Uhr zweite, 2 Uhr dritt% 4 Uhr vierte Beobaehtung. Der Muskel verblieb wahrend der ganzen Zeit yon 10 bis 4 Uhr in der feuchten Kammer.

c Mikrofarads

i i I. Beobachtung, i II, Beobachtung. 2 Stunden hash I 10 Minuten naeh ! der Pritparation. ! d e r Pri~paratlon. Widerstand : Widerstand : 9 194 62. 9 743 S~

i

I :Erg

O.

~

l . , .~

IV. Beobaohtung 6 Stunden naeh der Fraparation. Widerstan d : 9139 62.

III. Beobaehtung. 4 Stunden nach der Priiparation. Widerstand : 9 194 ,.(2.

Erg

Erg

---=- 8 o 2

1.O 0.5 0.1 0.05 0.03 0.02

2007 2007 20.1 2631 1315 17.3 4819 481 11.6 6616 330 10.9 8264 247 10.2 --

1548 1548 i L9 1305 2031 1015 10.3 1725 3348 3778 377.8 4573 245 4911 5867 192 6409 7899 i 156 6.2 ,7368

1305 / 862 / 335 / 2281 175 147

8.5 1267 1267 850 7.4 170l 328 5.6 3 2 8 0 5.2 4498 225 5.1 5796 173 5.4 7289 145 i

8.l 7.5 5.4 5.05 5.03 5.3

Uber die Wirkungea des Curarin und Verwandtes.

219

III. Y e r g i f t u n g u n d E n t g i f t u n g d u r e h O s m o s e yon A u s s e n . (Curarin und andere Ammoniumbasen.) Curarin und andere basisehe Nervenendgiffe werden yon der Oberfiaahe des Frosahmuskels aus leiaht in solaher Menge aufgenommen, dal~ aueh auf diese Weise die maximale Nervenendwirkungzu erzielen ist. Es war zu erwarten, da~ siah ftir die relative Toxiaitat dieser Gifte ein Mal~stab ergeben mtiSte an den Giftkonzentrationen, aus welehen das Nervmuskelpr~tparat eben noah die fiir die maximale Wirkung erforderliche Giftmenge aufzunehmea vermag. Naeh diesem Plane sind Versuehsreihen mit Curarin und den Chloriden des Tetralmethyl-, Trimethylaethyl-, Trimethylvalerylammoniums, des Neurins und Cholins an Nervenmuskelpri~paraten des Oastroanemius und Semimembranosus ausgefiihrt worden. Die Muskeln waren in die GiftlSsung (mit Ringerscher Fliissigkeit) dauernd versenkt, wiihrend der Nerv au[~erhalb der Liisung auf geeigneten Elektroden in ether ieuehten Kammer lag. Der Zeitpunkt des Eintritts der maximalen Wirkung (Aufhebung der indirekten Reizbarkeit aueh bet Reizung" mit tetanisierendem Strom R.A. 0) tit~t sieh leieht auf wenige Minuten genau bestimmen. Der im Curarinbade liegende Muskel verliert je naeh der Curarinkonzentration mehr oder weniger rasch die indirekte Reizbarkeit, w~thrend die direkte sieh ausnahmslos nur in sofern ~tndert, als die Reizsehwelle fiir Einzelsehliige erhSht wird (vgl. den I. Absehnitt dieser Abhandlung). W~thrend der Wintermonate 1906/7 ist eine Reihe yon 42 Einzelversuehen ausgeftihrt worden, bet welehen dis Curarinkonzentration yon 1 : 1000 bis 1 : 4000000 variiert und mit jeder Konzentration mindesten 2~ h~tufig 3--5 Einzelbeobaahtungen vorgenommen wmden. An der unteren Grenze stellte siah naeh 21 Stunden bet guter direkter Reizbarkeit noah eine maximale Curarin. .wirkung ein; mit Rtieksieht auf die besehr~tnkte Lebensdauer der Pr~tparate bin iah in der Verdtinnung niaht wetter gegangen. Wie aus der in Tabelle I gegebenen Zusammenstellung zu ersehen ist, sind die Sehwankungen der Zeitwerte bet mit gleiehen Konzentrationen ausgeftihrten Versuahen nieht sehr bedeutend; es zeigt sieh aul~erdem, daft bet hiiheren Konzentrationen herunter bis etwa I : 200 000 (0,0005O/o) die Gesehwindigkeit der Wirkung langsamer abnimmt als die Konzentration; innerhalb der sahwaehen Konzentrationen yon 1 : 400000 - - I : 4 000 000 bleibt das Produkt yon Konzentration und Zeit (e. t.) annithernd konstant. Die Gesehwindigkeit der Wirkung nimmt hier p r o p o r t i o n a 1 mit der Konzentration ab.

220

XI. R. BOEa~.

Tabelle L E Curarinkonzentration

15 20 2l 8 10 11 12 13 9 16 18 19 17 22 23 24 25 26

27 28 29 30 3l

Zeitdauer in Minuten bis zum Mitre] cX~ *) :Eintritt des Maximum

1 : 1000 38.7 3.87 38 J 1 : 10.000

49 54 51 50 60

53

0.53

1 : 20.000

i [~ !i

[~

Zeltdauer Curarin-

Minuten in ~ittel eXt his zum *} konzentration E i n t r i t t des Maximum 1 : 200.000

108 |

,, ,, ,, 1 : 400.000 ,, ,, ,, ,,

103 I i13 108 183 170 150 130 149

,

56

0.28

1 : 40.000 60

015

1 : 100.000 80

0.08

108 0.054

169 0.042

198

,, 1 : 1.000.000 , ,,

190 312 296 335

319 0.032

l : 2.000.000 ,,

333 614 589

606 0.030

l : 4.000.000 ,

1269 1290

i 1279 0.032

*) eXt ist erhalten durch Multiplikation " mit~leren Wirkungszeiten m i t dem r o z e n t g e h a l t der Giftliisung.

Dureh weitere Beobachtungen stellte sieh heraus, daI~ es far die l=Ierbeiftihrung der maximalen Wirkung ausreiehend ist, den Muskel nur ganz kurze Zeit in eine CurarinlSsung yon 0,1--0,01 Proz. einzutauchen. Nach der Entfernung aus dem Giftbad wurde der Muskel sofort in grSBeren Volumina yon R i n g e r scher LSsung mehrmals gut abgewasehen und das Pr/~parat hierauf in der feuchten Kammer (oder aueh in Ringerscher Fltissigkeit) weiter beobaehtet. Die Wirkung sehreitet auch unter diesen Bedingungen stetig fort und erreicht je nach der Dauer der Einwirkung und tier Konzentration der CurarinlSsung frtiher oder sp/iter das Maximum. Schon eine Sekunde gentigt, um dem Muskel das far die maximale Wirkung erforderliehe @iftquantum einzuverleiben. Tabelle [I gibt die Zusammenstellung einer so im Monat M/irz ausgefiihrten Vet-

Uber die W i r k u n g e n des C u r a r i n u n d V e r w a n d t e s ,

221

suehsreihe. Die Eseulenten waren zu dieser Zeit yon etwas hSherer, zugleich aber auch in weiteren Grenzen sehwankender Empfindlichkeit, so daft die Zahlen mit denen von Tabelle I nieht unbedingt vergleiehbar sin& Tabelle II. Fortlaufende ~llm-

Zeitdauer der

Curarinkonzentration

Einwirkung des

mel?

Giffes

1

1 : 1000

1

Sekunde

2 3

.

5

n

,

5

tl

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

,

10

,, ,, ,, ,, ,, ,,

10 I0 10 10 I0

16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

10

.

15

,

30

,

60

.

60 ~J 60 60 60 JJ 60 t! 3 Minuten

,, . ,, ,

. . .

5 5 10

,, ,,

10 17

l : 10.000

~J

73 69 60 90 46 73 104 100 85 54 40 45 58 56 56 25 32 31

3o } %

u

Jt

Mittel

64.5

79

43

29 27

~2

1

5

Zeit in Minuten bis zum Eintritt des Maximum

30 30 5S 57

27

Ein Aufenthalt im Giftbade yon 1--30 Sekunden ftihrt, wie aus tier Tabelle ersichtlieh, naoh 60--80 Minuten zur Vollwirkung; hat die Einwirkung eine Minute und dartiber gedauert, so vcrgiftet sieh der Muskel ann~hernd ebenso sehnell, wie wenn er bis zum Eintritt des Maximums im Giftbade verblieben wiire.

222

XI. R. BOBH~.

Man konnte an die MSgliehkeit denken, dab die Giftl5sung in offene Blutgefiil~e einfliefien oder li~ngs der Nerven oder yon kleinea Verletzungen aus in tiefere Sehiehten gelangen konnte. Es sind daher wiederholt vor dem Aussehneiden des Pritparates alle Gef,~e tiber dem Knie doppelt unterbunden und durehsehnitten, aul~erdem die dureh mehrere dtinne Nervenstammehen mit der hinteren Gastroenemiusfl~iehe verbundene Haut nieht abg'estreift sondern naeh Durehsehneidung jener Nervea sorgfiiltig abpri~pariert worden; diese Vorsichtsma6regeln ~nderten aber niehts an dem Ergebnis der Versuehe. Man mu6 daher annehmen, da~l sohon bei der momentanen Beriihrung der Muskeloberfl/~ehe mit etwas konzentrierteren CurarinlSsungen das Gift festgehalten - - vielleieht ehemiseh oder dureh Adsorption so fest gebunden wird, daft es dureh Abwasehen mit indifferenter Fliissigkeit nicht mehr zu entfernen ist und dann im zirkulationslosen Muskel weiterwandert. Da6 es sieh hierbei nieht blo6 um passiv osmotisehe Vorgitnge -handeln kann, vielmehr die Giftaffiniti~t der versehiedenen Muskelund Nervenelemente bei der Verteilung eine Rolle spielen mul~ ist wohl nicht zn bezweifeln. Der M. semimembranosus, an welchem weniger zahlreiehe Versuche ausgeftlhrt wurden~ verhftlt sieh ebenso wie der Gastroenemius. Bemerkenswert ist, dal~ ein friseh angelegter Quersehnitt des M. semimembranosus Curarin viel langsamer aufnimmt und weitertransportiert. Der frische Quersehnitt wurde etwa 1 mm tief in das Curarinbad eingehiingt~ der Muskel naeh versehieden langer Zeit (30"--30 ~) herausgenommen, abgesptilt und dana mit dem Nerv zusammen weiter beobaehtet. Das Maximum der Wirkung trat unter diesen Umstiinden erst naeh 3--12 Stunden ein. Curarin steht hinsiehtlieh des gesehilderten Verhaltens der Muskeloberfl~ehe nieht vereinzelt da. Es lie6 sieh feststellen, dal~ aneh bei den einfaeheren Ammoniumbasen z. B. dem Trimethylvalerylammonium (Valearin), dem etwa 1/6o der Toxieit~tt des Curarins zukommt, die Vergiftung des Muskels naeh kurzdauernder Benetzung seiner Oberfl~ehe mit dem Gifte und dem darauffolgendem Absptilen auch im Bade von reiner R i n g e r seher Fltissigkeit bis zum Maximum fortsehreitet. Die Wirkungszeiten bei hSheren Konzentrationen sind daher jedenfalls komplexe GrSfien, w/~hrend bei sehr starker Verdlinnung sehr wohl die Geschwindigkeit der Wirkung ann~hernd proportional der in derAul~enfltissigkeit enthaltenen Zahl der Giftmolektile sein kann. Ein im Curarinbade yon 0,1 Proz. maximal vergifteter M. gastrocnemius nimmt das V i e I f a c h e des zur maximalen Wirkung er-

l)ber die Wirkungen des Curarln und Verwandtes.

223

forderliehen Curarin auf, gibt das Gift aber nur sehr langsam wieder ab, wenn er in R i n g e r scher Fltissigkeit gebracht wird; aueh bei permanenter Sptilung mit R i n g c r s LSsung gelingt es nicht die Entgiftung eines solchen Muskels zu erreichen. Hitngt man naeh grtindlichem Absptilen einen solchen Muskel in ein geeignetes mit R i n g e r seher Fltissigkeit beschicktes Gef~il~, so dais neben ihm ein zweites frisches Nervmuskelpritparat aufgehangt werden kann, so kann man im Laufe eines Tag'es dureh das vom vergifteten Muskel an die Fliissigkeit abgegebene Curaria vier und mehr frische Muskeln maximal vergiften~ ohne dab dabei die Entgiftung des ersten Muskels dureh Rtickkehr der indirekten Reizbarkeit nachweisbar wird. Ein in der bezeiehneten Weise vergifteter Muskel (Gewicht 0,85) wurde naeh dem Abspiilen u , d Abtroeknen mit Flie•papier unter Alkohol zerkleinert und der Rtickzustand des Alkoholauszuges einer Esculenta yon 34~0 g in den Lymphsack injiziert; die Wirkang war naeh 38 Minuten maximal und dauerte bis zum dritten Tage. Der Muskel enthielt also mindestens die zur Vergiftung eines ganzen Frosches yon 34:0 g erforderliehe Curarinmenge (ungef~ihr 0,01 rag). Im 1 e b e n d e n T i e r e (Kalt- und Warmbliiter) ist bekanntlich die Curarinwirkung in weiten Grenzen umkehrbar. Bei FrSsehea erfolgt die physiologische Entgiftung unter allen Umstitnden langsam~ ich kann in dieser Beziehung auf die Untersuehungen yon T i l l i e 1) und J a k a b h a z y 2) verweisen. Der yore K r e i s l a u f aus maximal (dureh 2--3 N.D.) vergiftete Gastrocnemius l~fit sich nun dureh Auswasehen mit R i n g e r seher Fltissigkeit soweit entgiften~ da~ Reizung des 57erven zuletzt sehoa bei 250--300 mm R.A. (()ffaungsschlitge) wieder Muskelzuekungen bewirkt. Es sind zahlreiche Versuche gemaeht worden~ deren Ergebnis kurz in Folgendem zusammen gcfafit werden kann. Pritpariert man den M. gastroenemius mit •. iseh~dicas 1--2 h nach der Vergiftung, und bringt ihn in R i n g e r sche Fltissigkcit , die alle 1/2 Stunden erneuert wird, so zeigt sieh die erste Reaktioa auf indirekte Reizung mit stitrkstem tetanisierenden Strom (R. A. 0) sehon naeh 5--20 Minuten. Die stitrksten E i n z e l s c h l i t g e waren frtihesten nach 16 Minuten in der Regel erst einige Stunden nach der Priiparation wieder wirksam. Es dauert dann gewShnliell 1) Dies. Arch. 27. 1. 2) Jbid. 42. 10.

224

XI. R. B o ~ .

noeh weitere 3--6 Stunden, im Ganzen 8--10 Stunden, bis die Sehwellenwerte ftir indirekte Reizuag mit Einzelschl~gen wieder nngefahr das normale Niveau en-eichen und der Muskel soweit entgiftet ist, da~ auch die ftir den abklingenden oder anwachsenden Cnrarinzustand charakteristisehe rasche Ermtidbarkeit durch rhythmisehe indirekte Reize mehr oder weniger vollst~ndig verschwunden ist. Im Ganzen wird also dutch Auslangen die Erholung in ungef~hr dem Ftinftel der Zeit erreicht~ die im lebendea Tiere yon der Vergiftung bis zur Erholung verstreieht. Es ist bei diesen Versuehen aueh auf einen frtiher lebhaft erSrterten Pnnkt geachtet worden, oh sich n~mlieh im Erholungsstadium bei allmiilieher Riiokkehr der indirekten Reizbarkeit der Nerv am proximalen und distalen Ende der gew5hnlichen Regel entgegengesetzt verh~tlt; man hat bekanntlich aus solchert Beobaehtungen auf eine zentripetal fortsehreitende Erholung der Nerven und indirekt auf eine direkte Nervenwirkung des Curare g'esehlossen. In allen unseren Versuehen verhielt sieh der Nerv der bekannten Regel gem~i~. Der Sehwellenwert war in der Nithe des ktinstliehen Quersehnittes niedrig'er als am distalen Ende. Die Chloride der einfaehel'en quaterni~ren Ammoniumbasen dring'en ebenso wie das Curarin leioht in den Muskel ein. In Konzentrationen yon 0~1 Proz. mit CurarinlSsung vergliehen erweisen sieh die giftigeren (Muscarin, Tethramethyl- und Trimethylvalerylammoniurn) dem C u r a r i n i n s o f e r n t i b e r l e g e n , als das Maximum d e r W i r k u n g in viel k i i r z e r e r Z e i t (10--16 Minuten) e r r e i e h t wird i sonach die Osmose durch den Muskel bier vial raseher als beim Curarin erfoigt. Ihre im Vergleich zum Curariu geringere Toxioitiit gibt sieh abet daran zu erkennen, da~ die zur maximalen Wirkung ausreiehende Giftspeieherung schon yon einer mehr oder weniger hohen Konzentrationsgrenze an unmSglieh wird. Die Resultate ftir Valearin Muscarinehlorid~ Tetramethylammoniumchlorid und Neurinehlorid sind in Tabelle III zusammengestellt. Mit Cholinehlorid und einigen anderen ~hnliehen Stoffen, wurden nur kleinere Versuchsreihen angestellt. Nach der Grenzkonzentrar in welcher eine maximale Wirkung nieht mehr zu erzielen war~ ordnen sich die Basen in folgender Reihe. Cholin . . . . . . . . . . . 0,35 Prozent Tetraeaethylammonium . . . . . 0,125 ,~ Trimethylaethylammonium . . . . 0,015 , ~Neurin . . . . . . . . . . . 0,012 ~,

Uber die W i r k u n g e n des Curarin und Verwandtes.

Tetramethylammonium . . . . . . . Musearin . . . . . . . . . . Trimethylvalerylammonium (Valearin) Curarin . . . . . . . . . . . Tabelle

0,005 Prozent 0,0025 0,001 ,, 0,00001 ,

!II.

Valeariu

Konz entration

Muscarin

Zeitdauer in Minuten bis zum :Eintritt des Maximum

Mittel

2 : 1000

Zeitdauer in Minuten Konzentration his zum Eintritt des Maximum 1 : 1000

16 14 16

u

14

5 : 10.000 t~

1 : 1000 2l 19

n

18

2.5 : 10.000

16 21 2 : lO.O00 20

11

t~

18

1 : 10.000

1 : 10.000

tt

19

5 : 100.000

29 2O 33 29 26 24 37 34 3O 25 58 49 99 48 174 61 108

~t

n

r,

2.5 : 100.000 ~J ~J

2 : 100.000 1.5 : 100.000 n n

1 : 100.000

225

25

Jt

5 : 100.000 27

Mittel

14}

12 26 29 19 23 24 34 26 37 32 48 37 34 31 33 33 48 59

24

32

36

17S ~X~,

2,b : I'00.000

64

3[

53

98

O~2 O~

~ehiv

f. e x p e r i m e n t .

Pathol.

u. Pharmakol.

B d . 63.

13

15

226

XI. R. BoErm Tetram

Konzentration

thylamm Zeltdauer in Minuten bis zum Eintritt des Maximum

1 : 1000 , ,, ,, 5 : 10.000

15 } 12

urin

Mittel ]Konzentration

Zeitdauer in Minuten bis zum Mit;tel Eintritt des Maximum

1 :

13

10

1000

5 : 10.000

23

19t

34

17

2l

33

2.5 : 10.000

7,

,, 2.5 : 10.000 1 : I0.000

5 : 100.000 ,,

~n__A" .

< <

13 14 17 40 53 34 69 540 540

15

49 1.2 : 10.000

34 38 28 41 49 41 63

37

O~ OC

O~

Maximal mit einer der obengenannten Ammoniumbasen durch Osmose vergiffete Nervmuskelpr~iparate kSnnen, vorausgesetzt, dab nicht allzu hohe Konzentrationen angewandt worden sind, leieht dureh Splilung mit Ringer entgiftet werden Besonders bemerkenswert ist hinsichtlich des Entgiftungsvorganges das Verhalten des mit Muscarin vergifteten Nervmuskelprtiparates, das sich nach Vergiftung mit sehwiteheren Konzentrationen, wenn auch nicht immer so d0eh haufig yon selbst bis zur Rtickkehr der indirekten Reizbarkeit ftir Einzelschliige in der feuchten Kammer erholt. Ebenso verhalten sieh veto Kreislauf aus mit Musearin-Atropin vergiftete Muskeln, wenn sogleich naeh Eintritt der maximalen Wirkung (d. h. vSlliger Aufhebung aller Reflex@ das Nervmuskelpr~parat hergestellt wird. Diese Eigentiimliehkeiten besonders aber die naeh u mit Muscarin oder Valearin zwar nieht konstant aber doeh in etwa 50 Proz. der Beobaehtungen anftretende Herabsetzung der direkten Muskelreizbarkeit (vgl. hiertiber meine frtihere Mitteilung) lassen es fraglieh erseheinen, ob man die ~qervenendwirkung des Curarins u. der aliphatisehen Ammoniumbasen .ohne weiteres als qualitativ gleiche Zustiinde ansehen daft. Darttber mtissen weitere Untersuchungen Aufsehluf5 geben.

Uber die Wirkungen des Curarin und Verwandtes.

227

Die zuletzt mitgeteilten Tatsachen lehren yon neuem, datl die enorme Wirkungsintensit~t des Curarin jedenfalls zun grollen Teil auf der Festigkeit seiner Verankerung mit den Elementen seiner Affinit~tt beruht~ oder -- was etwa dasselbe besagt - - dal~ sehoa eine eine aul~erordentlich niedrige Curarinkonzentration in der Perilymphe gentigt, um die Dissoziation der Verbindung des Giftes mit den empfindliohen Elementen zu verhindern.

15"

Über die Wirkungen des Curarin und Verwandtes

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