Nei g i o r n i 6 e 7 maggio 1971 si è svolto, nella localitä t e r m a l e di Luha~ovice, u n C o n g r e s s o sul diabete, organizzato dalla Societä Cecoslovacca di Diabetologia. T e m a : Complicanze cardiovascolari e ipoglicemizzanti orali. Relatore: KEEN H . - L o n d o n L'O., che ha esaminato molti soggetti con diabete « al limite », fornisce l'esatta definizione di quesfi casi; i valori della glicemia alla 2 a h dopo carico orale di glucosio (50 g) sono compresi tra 120 e 200 mg/100 rel. L'O. ha diviso i suoi casi in 4 gruppi, tutfi segulti per 7 anni ad intervalli semestrali. I pazienti venivano esaminafi da diversi punti di vista, specie per quanto riguarda l'apparato cardiovascolare. Nei gruppi trattati con tolbutamide si è avuto un minor numero di incidenti vascolari che in quelli trattafi con placebo, ma la differenza non era statisticamente significafiva. Sembra tuttavia esservi qualche indicazione di un certo effetto protettivo di questo farmaco.

Tema:

Immunofluorescenza anti-insulina e anti-glucagone nel pancreas di feti umani e di neonati di madri normali e diabetiche.

Relatori:

LANGR F., LOMSK~ V., VORTEL V., JIRASEK E. - H r a d e c K r ä l o v é

Lo sviluppo delle cellule contenenfi insulina e glucagone nel pancreas fetale umano è stato studiato con la tecnica dell'immunofluorescenza. Immunofluorescenza specifica antidnsulina e anti-glucagone è stata osservata inizialmente in alcune cellule dei tubuli prirnitivi e delle gemme insulari. 1~ stato altresi rilevato che la distribuzione delle cellule contenenti insulina e glucagone nelle isole primitive e helle isole marginali corrispondeva in larga misura con quanto trovato da altri autori con l'impiego di metodiche istochimiche di colorazione per le cellule A e B. I bambini di madre diabetica presentavano iperplasia delle isole pancreatiche, con notevole aumento numerico degli dementi cellulari contenenti insulina.

T e m a : Adenomi endocrini multipli e sindrome diabetica. Relatore: RYBKA J. - G o t t w a l d o v L'O. riporta i dati fondamentali riguardanti gli adenomi endocrini multipli, facendo al tempo stesso una breve storia della malatfia, nota anche con altre denominazioni (sindrome plurighiandolare; complesso ulcera peptica-adenoma multiplo familiare; sindrome di Job). Si tratta di un'affezione rara, di cui 1'O. descrive un caso di personale osservazione, occorso in un paziente 60enne, nel quale un adenoma endocrino multiplo con sindrome diabetica venne diagnosticato dopo approfondito esame clinico. Erano presenti i seguenfi sintomi clinici tipici della malattia: ipersecrezione gastrica, ulcera pepfica, diarrea, lipomi mulfipli, ipertiroidismo, sindrome di Cushing, iperparatiroidismo, diabete. Questa diagnosi risultò confermata dall'esame autoptico e dalle indagini microscopiche, che rivelarono la presenza di adenomi mulfipli nella tiroide, nell'ipofisi, ndle paratiroidi e nel pancreas. L'O. discute l'eziologia dell'affezione e - - pur riconoscendo la difficoltä di fornire un'esatta spiegazione del manifestarsi dell'adenoma endocrino multiplo - - concorda con la teoria di Wermer, secondo la quäle si tratterebbe di malatfia ereditaria trasmessa per via autosomica dominante. 1291

Tema:

Tumori pancreatici costituiti da cellule insulari contenenti glucagone.

Relatori:

LOMSK~ R., LANGR F., VORTEL V., HEROUT V., HUgKOVÄ M. - H r a d e c Krälové

Per dimostrare la presenza di glucagone in adenomi insulari e in carcinomi del pancreas, gli OO. hanno impiegato tecniche immunoistochimiche. Immunofluorescenza anti-glucagone è stata messa in evidenza: 1) in cellule insulari tumorali in diabetici; 2) nei cosiddetfi tumori insulari non funzionanti, senza sintomi riferibili ad interessamento delle isole di Langerhans; 3) in tumori insulari multipli, quali si riscontrano negli iperinsulinismi organici e nella sindrome di Zollinger-Ellison.

Tema:

Lipoproteine sieriche nel diabete mellito.

R e l a t o r i : ST~~DA M., Ku~~ROV~ L., ~TOR~: A. - P r a h a Le frazioni lipoproteiniche del siero sono stare esaminate mediante elettroforesi su agarosio in 115 pazienti diabetici (dei quali 42 trattati con la sola dieta, 36 con antidiabetici orali e 37 con insuXina) e in un gruppo di controllo di 12 soggetti sani. In questi ultimi sono stafi riscontrati i seguenti valori percentuali medi delle varie frazioni: 0~ 20,8, pre-3 21,3, ~ 57,9, chilomicroni 0. Le medie rilevate nei diabetici erano invece: 0~ 10,5, pre-~ 29, ~ 59,5, chilomicroni 0,5 %. Un confronto statistico dei risultati ottenuti è stato eseguito tra controlli e diabefici e tra i vati gruppi di diabetici variamente trattafi. Le c~-lipoproteine apparivano significativamente diminuite nei diabetici ( p < 0,001). Nei diabetici trattati con la sola dieta, la diminuzione di questa frazione era modesta, ma non significativa se confrontata con quella degli altri gruppi di diabetici. Le pre@lipoproteine risultavano aumentate nel 33 % dei diabetici rispetto al gruppo di controllo (media + 2(~); nei diabetici trattati con la sola dieta e in quelli trattati con ipoglicemizzanti orali, l'aumento era significativamente maggiore rispetto a quello dei pazienti trattati con insulina ( p < 0,02). I valori medi delle pre@lipoproteine corrispondevano al 31,9 % delle lipoproteine totali nei diabetici trattati con la sola dieta, al 30,6 % in quelli trattati con ipoglicemizzanti orali e al 24,2 % in quelli trattati con insulina. Per quanto riguarda le ~-lipoproteine, nei diabetici si è osservata una grande variabilitä (da 0 al 100 %), ma la media era soltanto di poco superiore a quella dei controlli. I valori piü elevati erano rilevabili con maggiore frequenza nei diabetici trattati con insulina e in quelli contemporaneamente affetti da cirrosi epatica. Presenza di chilomicroni è stata riscontrata ne11'8 % dei diabetici e in nessun caso nei controlli.

Tema:

Anomalie della tolleranza glicidica nelle tireopatie.

Relatori:

ZÆMRAZIL V., N ~ M E ¢ V. - B r a t i s l a v a

In 110 soggetti affetti da disturbi di varia natura della funzione tiroidea, sono stare eseguite 134 determinazioni della tolleranza glicidica mediante prova di carico orale con glucosio (OGTT), prova di carico orale dopo triamcinolone (TGTT), prova di carico i.v. dopo pretrattamento con triamcinolone (TIVGTT). In 24 soggetfi, il TGTT è stato praticato prima e dopo evidente modificazione della funzione tiroidea. Nell'ipotiroidismo è stata osservata, in confronto ai soggetfi eutiroidei, significafiva diminuzione della velocitä di scomparsa del glucosio durante TGTT e TIVGTT. Differenze significative nell'aumento glicemico in corso di T G T T sono stare rilevate soltanto nelle prove ripetute prima e dopo modificazione deUa funzione firoidea. Le variazioni riscontrate nell'OGTT non erano invece significative. Nella tireotossicosi, una significativa differenza dell'OGTT rispetto all'eufiroidismo è stata riscontrata unicamente nelle prime fasi de1 test. Ne1 TGTT si è osservato un rapido aumento della glicemia a valori piü elevati, i quali persistevano per tutta la durata della prova. Tuttavia, in un gruppo di individui di etä corrispondente - - come pure dopo esclusione, dai gruppi degli eutiroidei ed ipertiroidei, dei soggetti con TGTT abnorme - - i valori glicemici erano significativamente piü bassi nelle fasi tardive della prova e la scomparsa del glucosio avveniva piü rapidamente. Nel TIVGTT, la scomparsa del glucosio nei pazienti ipertiroidei era significativamente piü rapida. Nei soggetti esaminati prima e dopo trattamento, sono stati osservati, dopo il miglioramento della tireotossicosi, un aumento piü lento e, soprattutto, una piü lenta scomparsa del glucosio durante TGTT. I1 possibile ruolo diabetogeno di un'alterata funzione tiroidea è stato discusso brevemente, specie per quanto riguarda le possibili differenze di tale effetto in soggetti con e senza predisposizione familiare al diabete. 1292

Tema:

Rapporti tra alcuni parametri del metabolismo lipidico e compenso del diabete mellito.

R e l a t o r i : P ä v J., RAME~ I., FORMÄNEK M . - P r a h a Gli OO. hanno eseguito ripetute determinazioni del colesterolo, dei trigliceridi e degli acidi grassi esterificati (EFA) nel siero di 60 diabetici in condizioni di soddisfacente compenso metabolico ed esenfi da nefropafie o da iperlipemia essenziale. Valori al disopra della norma sono stati riscontrati nel 50 % dei casi (nel 25 % sia colesterolo che trigliceridi, nel 18 % unicamente colesterolo e nel 7 % trigliceridi so]tanto). Concentrazioni lipidiche abnormemente elevate sono state osservate con frequenza significativamente maggiore nel gruppo dei diabetici obesi (2/3 dei casi) che in quello dei pazienti senza eccedenza ponderale (1/3 dei casi). Una buona correlazione esisteva tra la concentrazione degli EFA sierici ed il logaritmo del valore dei trigliceridi. Gli OO. ritengono pertanto che, per gli scopi della clinica, il rilievo di quest'ultimo parametro possa essere sostituito dal dosaggio degli EFA.

Tema:

Influenza della saccarina sull'insulina immunoreattiva del siero.

Relatori:

SLABOCHOV~ Z., V~SELKOV~ A.

La saccarina viene di solito considerata un dolcificante arfificiale non calorico e apparentemente privo di qualsiasi effetto sul metabolismo intermedio. ]~ stato però ripetutamente segnalato che la sua somministrazione nell'uomo o negli animali da esperimento determina un abbassamento dei livelli glicemici, interpretabile con una liberazione riflessa di insulina, provocata dal sapore dolce. Ora che è possibile valutare i livelli sierici dell'ormone con metodi relativamente precisi, gli OO. hanno ripreso in esame questo problema, studiando gli effetti della saccarina sul metabolismo glicidico. Sei soggetti sani di sesso maschile, di etä media 21 anni, altezza media 177 cm e peso medio 66 kg, ricevevano al mattino, per periodi di 15 giornh 1) 200 ml di tè lungo con 50 g di glucosio; 2) 200 ml di tè con 165 mg di saccarina, equivalenti a 2 zollette e mezzo di zucchero; 3) la stessa quantitä di tè non dolcificato. Glicemia, NEFA ed insulina immunoreattiva venivano determinati su sangue venoso ad intervalli di 0, 15, 30, 60 e 120 min. Nessuno di questi parametri subl modificazioni significative dopo somministrazione di saccarina o di tè non dolcificato. In un altro esperimento, gli stessi parametri sono stati studiati in giovani donne sane di eguale etä, che avevano usato la saccarina come dolcificante per lunghi periodi di tempo. Neppure in questo studio si osservarono modificazioni. Come detto sopra, gli OO. non hanno potuto dimostrare un qualche effetto delle abituali dosi di saccarina sui livelli della glicemia, dei NEFA e dell'IRI. Poiché altri ricercatori hanno al contrario dimostrato, in esperimenti su animali, che dosi piü elevate di saccarina somministrate per via i.p. influenzano il metabolismo glicidico, gli OO. ritengono che tale effetto non sia attribuibile al sapore dolce della sostanza, ma dipenda da un meccanismo di natura diversa.

Tema:

Necrosi spontanea dell'ipofisi.

Relatore:

D v o ~ ä ~ K o v Ä I. - H r a d e c K r ä l o v é

Nel corso di 17 anni 1'O. ha osservato, in occasione di esami istologici praficati casualmente su materiale autoptico di routine, necrosi acuta delHpofisi in 16 casi e presenza di cicatrici in 3. Si trattava di 11 donne e di 8 uomini, di etä compresa tra 2 mesi e 90 anni, ma per Io piü appartenenti alla terza e quinta decade di vita. I soggetti in cui furono riscontrate tali alterazioni erano affetti dalle piü diverse condizioni morbose, ma in particolare da cardiopatie croniche e da diabete. In 5 casi di necrosi acuta si era verificato uno shock clinicamente dimostrato. La possibilitä che una condizione di shock svolga un ruolo importante nello sviluppo della necrosi acuta delHpofisi viene discussa.

Tema:

Due casi di fenomeno di Houssay in soggetti umani.

Relatore:

D v o ~ Ä ~ K o v ~ I. - H r a d e c K r ä l o v é

L'O. segnala due casi di fenomeno di Houssay. I1 primo caso riguardava una donna di 65 anni con un diabete trattato per oltre un decennio, venuta a morte in coma ipoglicemico tre 1293

giorni dopo un intervento chirurgico per ernia. All'esame necroscopico fu rilevata l'esistenza di una necrosi acuta del lobo anteriore dell'ipofisi. Nel secondo caso si trattava di un uomo 56enne, trattato per diabete da11'etä di 22 anni. In questo paziente, il diabete era scomparso cinque a'nni prima della morte, epoca in cui si era verificata la generalizzazione di un carcinoma prostatico. All'autopsia venne riscontrata una grossa cicatrice a carico dell'ipofisi. In nessuno dei due casi erano rilevabili segni di arteriosclerosi o di occlusione dei vasi ipofisart cui potessero essere attribuite le alterazioni ghiandolari osservate. L'eziologia delle lesioni resta pertanto oscura. L'O. accenna al possibile intervento di un meccanismo autoimmune nel determinismo della necrosi ipofisaria in pazienti diabetici.

Esperienze con fenformina in diabetici obesi. Relatore: REIL P. - O s t r a v a

Tema:

Ad un gruppo di 17 diabetici dell'etä matura, trattati in precedenza con sulfaniluree o con la sola dieta, è stata somministrata fenformina per un periodo di 6 mesi. Tali soggetti avevano un'etä media di 56 anni, una durata media della malattia di 5 anni ed un eccesso ponderale eguale o superiore al 10 % (formula di Broca). La glicemia sub~ una riduzione da 200 a 150 mg%, la glicosuria da 50 a 22 g/die, il peso da 83 a 81,5 kg; tali modificazioni erano statisticamente significative. Non si registrarono invece diminuzioni dei livelli ematici de1 colesterolo e degli acidi grassi esterificati. In un gruppo di 15 diabetici dell'etä matura (eccedenza ponderale 20 %, etä media 56 anni, durata media del diabete 7,2 anni), fino ad allora trattati per varie ragioni con insulina (32-72 U/die), la somministrazione giornaliera di 100 mg di fenformina determinò in 9 casi un soddisfacente compenso metabolico; in 3 casi fu possibile ridurre la posologia dell'ormone; in 2 pazienti il compenso fu ottenuto per mezzo dell'associazione sulfaniluree-fenformina; in un solo paziente fu necessario proseguire il trattamento insulinico esclusivo.

T e m a : Dimostrazione immunoistochimica dell'insulina, del glucagone e della gastri-

na nelle isole di Langerhans umane. R e l a t o r i : LOMSKq R., LANGR F., VORTEL V.

-

Hradec Krälové

Servendosi di tecniche immunoistochimiche, gli OO. hanno potuto dimostrare la sede di origine delI'insulina, del glucagone e della gastrina nelle isole di Langerhans umane. Le cellule immunofluorescenti sono stare identificate istochimicamente con l'impiego di colorazioni speciali per le cellule ]3, A e D rispettivamente. Sono stati anche studiati, in soggetti affetti da varie forme di diabete mellito, le caratteristiche e la distribuzione delle cellule contenenti insulina e di quelle contenenti glucagone.

Tema:

Diabete immunologico nella cavia.

Relatori:

TITLBACH M., KOReAKOVÄ L. - P r a h a

Gli anticorpi precipitanti l'insulina, riscontrati anche in alcuni pazienti diabetici, non sono stati tinora oggetto di approfondito studio. La loro influenza sulle isole pancreatiche è stata studiata soltanto nei riceventi dopo trasporto passivo. Gli OO. si sono pertanto proposti di determinarne gli effetti nei soggetti produttori. Mediante esperimenti condotti in cavie immunizzate con l'ormone in presenza di adiuvante di Freund, essi hanno cercato di accertare: a) se gli anticorpi precipitanti l'insulina possano provocare il diabete nei loro produttori; b) se essi influenzino in qualche modo la morfologia delle isole di Langerhans. Sono stati ottenuti i seguenti risultati: 1) anticorpi precipitanti l'insulina si riscontrano nel siero di cavia giä dopo la seconda o terza immunizzazione; 2) durante lo stesso periodo, i livelli glicemici aumentano in maniera significafiva; 3) si osservano poli- e macronesia di notevole grado; 4) probabilmente esiste anche aumento numerico delle cellule A; 5) helle cellule B si verifica degranulazione di entitä variabile (in alcune isole sono presenti anche infiltrati monocitari sporadici e lieve reazione PASposifiva); 6) l'esame elettron-microscopico delle cellule B mette in evidenza aumento dei citolisosomi ed aumento di volume del reticolo endoplasmico e d e l complesso di Golgi; 7) alcune modificazioni ultrastrutturali sono osservabili anche nel citoplasma delle cellule A (modesta degranulazione; accumulo di granuli c~, con perdita delle 1oro membrane avvolgenti e fusione dei loro 1294

centri; frequente rilievo di corpi densi e lisosomi secondari); 8) nessuna modificazione elettronmicroscopica si riscontra invece a carico delle cellule D. Sulla base di questi reperti, gli OO. concludono che gli anticorpi precipitanti anti-insulina hanno notevole importanza per la comparsa e l'evoluzione di un diabete immunologico. Inoltre, il modello sperimentale rappresentato dalla immunizzazione attiva della cavia sembra dimostrarsi assai utile per ricerche di questo fipo. T e m a : Alterazioni del ricambio lipidico in barnbini Relatori: MICH~LKOVä D., KOI*IAN V. - Bratislava

diabetici.

Gli OO. hanno valutato, in bambini diabetici, il grado di compenso metabolico mediante lo studio di alcuni parametri del ricambio lipidico e la determinazione della glicemia e dei corpi chetonici nel siero. Un ottimo indice dinamico dello scompenso acuto del diabete sembra essere costituito dall'aumento del livello sierico dei NEFA. I valori medi dei NEFA nei bambini sani erano di 250 ~Eq/1, in quelli diabetici di 544 ~tEq/l. Una conseguenza diretta dell'aumento dei NEFA è la chetosi, eventualmente anche la chetoacidosi. Nei bambini diabefici, i corpi chetonici raggiungevano valori di 2,856 mgoß, contro 1,338 mg% dei controlli. Per un'esatta interpretazione dei valori patologici è necessario esaminare tutto lo spettro lipidico. Valutando le cromatografie dei lipidi polari, si è riscontrata una diminuzione della lecifina in confronto ai controlli. Un aumento dell'acido oleico è considerato la conseguenza dell'accresciuta lipolisi nel tessuto adiposo, ne1 quale questo acido è fortemente rappresentato. Concludendo, gli OO. sottolineano la necessitä, nel diabete infantile, di dedicare particolare attenzione al ricambio lipidico. T e m a : Lipidi plasmatici e steatosi epatica nel diabete. R e l a t o r i : KOL~S~R P., BRIXOV~ E., WEISZ P., TOMfK F. - Brafislava Gli OO. hanno studiato alcune frazioni lipidiche nel plasma (aeidi grassi liberi e trigliceridi) e nel siero (colesterolo e fosfolipidi) in diverse forme di diabete e helle complicanze della malattia. Essi hanno inoltre esaminato le alterazioni morfologiche de1 fegato. La steatosi epatica veniva suddivisa in 4 categorie in base al numero delle cellule epatiche contenenti lipidi ( < 5/%, 5-20 %, 20-50 oB, > 50 oB). Gli OO. hanno anche ricercato l'esistenza di un eventuale rapporto tra i dati ematochimici riscontrati ed il grado di steatosi epafica, la durata dell'alterazione della tolleranza glicidica, 1'etä del paziente e l'obesitä. Rispetto al gruppo di controllo, in tutte le forme di diabete sono state osservate iperlipemia e steatosi epafica di varia enfitä. Nei pazienti affetfi da diabete giovanile, con marcata alterazione della tolleranza glicidica per la durata di dieci anni ma senza obesitä, i NEFA plasmatici apparivano aumentati, mentre la trigliceridemia e la colesterolemia erano normali; in nessuno di questi casi esisteva steatosi epafica. Nel diabete latente dell'etä media con anomalia lieve della tolleranza glicidica, gli OO. hanno osservato accresciuti livelli ematici di trigliceridi, colesterolo e fosfolipidi; l'incidenza della steatosi epafica era, in questi soggetti, assai elevata. Secondo gli 00., non sembra esservi una correlazione netta tra durata dell'alterazione della tolleranza glicidica e presenza di steatosi epafica.

T e m a : Diabete steroideo dopo somministrazione di prednisone. R e l a t o r i : SVOUODA Z., PoL~dKOWi H . , To~ovsKÄ A. - P r a h a Gli OO. segnalano l'insorgenza, in 4 pazienti, di una sindrome diabetica in corso di trattamento con prednisone. Tale terapia era stata attuata per la presenza di asma bronchiale, poliartrite cronica primaria, nefrosi e linfogranuloma. I1 diabete steroideo si manifestò entro periodi di tempo variabili da due settimane a sette anni e la sua comparsa era in stretta correlazione con la dose somministrata. Dopo sospensione del prednisone, in due pazienti si ebbe normalizzazione e in altri due migliorämento della situazione metabolica. Alla ripresa del trattamento steroideo, la turba del ricambio glicidico si ripresentava di solito in forma piü grave. Nelle loro conclusioni, gli OO. raccomandano di essere quanto piü possibile cauti nel fissare le indicazioni per la terapia corticosteroidea, specie nei pazienfi con disposizione al diabete. Inoltre, durante la terapia ormonale è necessario controllare confinuamente diversi parametri del metabolismo glicidico. 1295

Tema:

Azione della glibenclamide sul metabolismo lipidico.

Relatore:

RO~TLAPIL J. - P r a h a

In quesfi uhimi tempi, il ricambio lipidico de1 diabefico è stato oggetto di grande attenzione. L'attuale aumento di interesse per gli aspetfi del metabolismo lipidico del diabetico ha portato alla valutazione dei nuovi ipoglicemizzanfi anche da questo punto di vista. Per questo motivo, 1'O. ha esaminato, in 30 pazienfi diabetici, l'azione della glibenclamide sul metabolismo dei lipidi, rilevando diminuzioni marcate sohanto per il colesterolo e le ~-lipoproteine, ma non per le ahre frazioni. In base alle ricerche sperimentali e cliniche preliminari dell'O., la glibenclamide sembra agire sul metabolismo lipidico de1 diabetico in maniera ancora piü vantaggiosa della tolbutamide o della carbutamide. Tuttavia, occorrerä condurre osservazioni cliniche a lungo termine, prima di stabilire se questa azione possa avere utili ripercussioni anche per quanto riguarda le complicanze vascolari della malattia.

T e m a : Contributo di fattori R e l a t o r e : BtEHA O . - P r a h a

extrapancreatici all'eziologia del diabete.

I1 metabolismo dei carboidrati è un sistema in equilibrio, il cui piü importante indice è rappresentato dal livello glicemico. Lo stato di questo sistema è determinato dall'assunzione, dall'immagazzinamento e dal consumo degli alimenti e da a]meno sei ormoni, i quali intervengono in esso in qualitä di segnali regolatori tra loro indipendenti. Questi ormoni sono: l'insulina, il glucagone, l'adrenalina, la tiroxina, il cortisolo e l'ormone della crescita. I1 livello glicemico è quindi determinato in ogni caso da1 vettore di sei fattori regolatori. Insulina e glucagone costituiscono un sottosistema che, mediante un meccanismo di feed-back diretto, mantiene la glicemia entro limiti prossimi a quelli normali, a meno che non sia esso stesso perturbato.

Tema:

Acromegalia e diabete.

R e l a t o r i : gVEC M., ZÄBOJNiKOVÄ D. - T o p o l ~ a n y Gli OO. presentano una casistica di 13 pazienti acromegalici, di cui 2 con giganto-acromegalia. In 4 di questi soggetti (30,76 %) è stato riscontrato un diabete mellito manifesto e in 7 (53,8 %) una glicosuria. Altri AA. forniscono percentuali diverse (dal 10 al 33 %) per quanto riguarda la frequenza del diabete e della glicosuria nei pazienti acromegalici. L'etä media dei pazienti con acromegalia ed aherazioni de1 ricambio dei carboidrati era di 44,5 anni. Nei due pazienfi con giganto-acromegalia (un uomo e una donna), gli OO. non sono stafi in grado di evidenziare, per mezzo del test di tolleranza al glucosio, anomalie de1 metabolismo glicidico o affezioni dell'apparato digerente. Quattro dei soggetfi con diabete manifesto erano donne. In esse, il fabbisogno insulinico variava tra 44 e 88 U. Si presume che queste pazienti osservassero una dieta diabetica. I1 riscontro di chetonuria nel corso del diabete era evenienza rara ed i pazienti sopportavano le notevoli perdite di glucosio con le urine senza accusare sete o perdita di peso corporeo. In 2 pazienfi si procedette all'asportazione chirurgica dell'ipofisi, mentre in ahri 6 fu praticata terapia con raggi X (4.200-4.500 r). In 5 pazienti, le cui condizioni erano stazionarie, si esegut soltanto un trattamento conservativo. In base alle esperienze fin qui raccohe, gli OO. sono dell'avviso che la distruzione della fonte di STH vada attuata nello stadio attivo del processo e il piü presto possibile, ma non per mezzo dei raggi X, dato che dopo un trattamento di questo tipo essi non hanno potuto rilevare alcun miglioramento del diabete, sebbene l'evoluzione progressiva del processo acromegalico si arrestasse, sia dal punto di vista clinico che da quello biochimico. I1 fabbisogno insulinico non subt alcuna riduzione in 2 pazienti: dopo trattamento con raggi X, una paziente renne mantenuta per 11 anni eon 68 U/die. In quest'uhimo caso insorsero complicanze, rappresentate da neuropatia, retinopatia e nefropatia; prima della motte, avvenuta in coma ipoglicemico, si verificarono anche due fratture patologiche de1 femore e la perdita completa della vista. La terapia chirurgica (ipofisectomia) promette risultati migIiori, ma viene di solito rifiutata dai pazienti. In 2 casi, gli OO. hanno osservato miglioramento della sindrome diabetica secondaria. In una paziente si potè gradualmente rinunciare del tutto all'insulina, mentre in un'ahra fu pos1296

sibile ridurre di un terzo la posologia dell'ormone. Gli 0 0 . non hanno esperienza circa la distruzione dell'ipofisi mediante isotopi radioattivi (Y e Au). I1 trattamento conservativo dell'acromegalia è problematico, e altrettanto dicasi della terapia con ipoglicemizzanti orali del diabete che accompagna questa condizione morbosa.

Tema:

Alterazioni mor/ologiche di alcuni organi a secrezione interna.

Relatori:

Z R Ü s T o v Ä M., RO~TLAPIL J. - P r a h a

Ne1 materiale necroscopico relativo a 80 soggetti con diabete clinicamente accertato e a 11 non-diabetici di controllo, gli OO. hanno esaminato le ghiandole a secrezione interna, valutando i vari reperti in rapporto alla durata e alla gravitä della malattia e al tipo di trattamento eseguito. Nei diabetici, i reperti piü frequenti a carico delle isole di Langerhans erano la degranulazione e la ialinizzazione. I1 riscontro di queste alterazioni era piü frequente nei diabetici di etä superiore a 60 anni e con durata di malattia di oltre 5 anni. Marcata riduzione numerica delle isole di Langerhans era osservabile, dopo il 50 ° anno di vita, in pazienti con diabete dell'etä matura prevalentemente trattati con insulina; un simile reperto fu notato anche in 3 donne affette da diabete giovanile. Ne11'ipofisi si riscontravano con grande frequenza aumento delle cellule basofile (70 %) e riduzione di quelle cromofobe (50 %) ed eosinofile (48 %); non vi era peraltro alcun rapporto tra aumento degli elementi basofili e riduzione di quelli eosinofili da un lato e gravitä, durata e tipo di trattamento del diabete dall'altro. Diminuzione delle cellule cromofobe si osservava nei casi di diabete di maggiore durata, trattati con insulina sola od associata con ipoglicemizzanti orali. In tre casi di diabete di minor gravitä si era verificata una necrosi dell'ipofisi, che non costituiva però la causa della morte. Nelle rimanenti ghiandole, i reperti piü frequenti erano rappresentati, nella tiroide, da iperplasia e struma di Hashimoto e, nel surrene, da iperplasia della corticale con aumento dei lipidi; in tutte le altre ghiandole endocrine mancavano alterazioni di rilievo. Lesioni microangiopatiche delle ghiandole a secrezione interna erano riscontrabili nella metä dei casi, e ciò prevalentemente nei diabetici trattati con l'insulina.

T e m a : Risposta dell'insulina immunoreattiva, della glicemia e degli acidi grassi li-

beri ad un carico standard di glucosio e tolbutamide. Relatori:

]3ARTOB V., MALÄKOVÄ B., Vf~EK V., KROMBHOLZOVÄ KIMLOVÄ I., PROKOPEC J. - P r a h a

L.,

M U S l L J.,

Gli OO. hanno studiato, in 17 diabetici, 22 diabetici potenziali (secondo la classificazione dell'OMS), 24 obesi e 13 controlli sani, le modificazioni deIl'insulina immunoreattiva (IRI), della glicemia e degli acidi grassi liberi dopo test i.v. alla tolbutamide (g 1) (TT) e prova di carico con glucosio i.v. (0,5 g/kg per infusione a goccia durante 30 min, con prelievi di sangue fino a 180 min) (GTT). Il GTT si è dimostrato utile per valutare la rase tardiva della secrezione insulinica o la biosintesi dell'ormone. Nei diabetici, questa prova dä luogo ad una curva glicemica tipica; il valore massimo dell'IRI si raggiunge soltanto tra 60 e 120 min, quindi il livello si abbassa lentamente in modo simile alla glicemia, senza peraltro raggiungere il valore di partenza. Nei soggetti sani, le due curve raggiungono il loro massimo verso la fine dell'infusione, per abbassarsi pol rapidamente ai valori di partenza. Anche negli obesi la punta massima dell'IRI si raggiunge dopo 30 min (alla fine dell'infusione); questo aumento è relativamente il piü marcato tra quelli osservabili in tutti i gruppi esaminati e, dopo una lenta diminuzione, i valori di insulina immunoreattiva si trovano ancora, dopo 180 min, a livelli piü elevati di quelli presenti a digiuno. Ad una secrezione insulinica rapida corrisponde un rapido ritorno dei NEFA, con lenta normalizzazione. Nei diabefici potenziali, glicemia e NEFA si comportano in maniera simile a quanto avviene nei soggetti sani, mentre I'IRI si comporta invece come negli obesi. I rapporfi tra glicemia e IRI risultano piü chiari in tutti i gruppi, se rappresentati semilogaritmicamente. Nel TT, i valori di picco si osservano entro i primi 20 min, con ritorno rapido nei soggetti sani e ritardato nei diabetici. Un ritardo ancora maggiore si osserva nei diabetM obesi e quelIo piü marcato di tutti nei diabetici potenziali. I1 TT con prelievi di sangue ogni minuto durante 5 min e quindi ogni 5 min fino al 30 ° min (e talora anche fino al 60 ° min) è quello che consente la migliore valutazione della rase iniziale della secrezione insulinica, specie nei diabetici potenziali. IR.F. 1297

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Nei g i o r n i 15, 16 e 17 s e t t e m b r e 1971 si è svolto in S o u t h a m p t o n il 7° Con-

gresso Annuale della European Association for the Study of Diabetes.

ASPETTI DELLA PRODUZIONE E DELL'AZIONE DELL'INSULINA

T e m a : Azione dell'insulina e dell'ormone della crescita sul metabolismo protidico nel muscolo di coniglio i n vitro. Relatori: TURNER M . R . , REEDS P . J . , MUNDAY K . A . - S o u t h a m p t o n Gli OO. hanno studiato in vitro, nel muscolo di coniglio, gli effetti dell'insulina e deI1'ormone della crescita sull'incorporazione helle proteine di una miscela di aminoacidi. Entrambi gli ormoni eserckano un'azione stimolante sull'incorporazione e tra essi esiste anche un sinergismo di potenziamento. Solo l'insulina, tuttavia, è in grado di sfimolare la captazione degli aminoacidi da parte del muscoIo. I1 pretrattamento, durante 5 giorni, degli animali con una dieta ipoprotidica determina la diminuzione dei valori basali di captazione e riduce altres~ gli effetti de1 GH sull'incorporazione degli aminoacidi.

T e m a : Azione dell'insulina sul trasporto degli aminoacidi nel cuore di embrione di

pollo. Rapporti con la sintesi delle proteine. Relatori:

GAZZOLA G . C., FRA~CHI R., RONCHI P., SAIBV.NE E., GUmOTTI G . G . M i l a n o e Cagliari

Gli OO. hanno studiato gli effetfi dell'insulina sul1'attivitä dei sistemi di trasporto degli aminoacidi a livello de1 tessuto muscolare, in condizioni di sintesi proteica atfiva od inibita. A questo scopo, sono stafi ufilizzati preparafi di cellule miocardiche isoIate da embrioni di pollo dell'etä di 7 giorni ed incubate in presenza o in assenza di insulina e di inibitori della sintesi proteica (puromicina, cicloeximide, acfinomicina D), valutando l'atfivitä dei sistemi di trasporto mediante la determinazione dell'accumulo di acido ~-aminobutirrico-14C in esperienze della durata di 5 min (velocitä iniziale). È stato osservato che l'insulina accelera il trasporto dell'aminoacido e che l'azione sfimolante dell'ormone non viene soppressa dalle sostanze che inibiscono la sintesi delle proteine e dell'RNA. Quest'ultimo fenomeno sembra dovuto ad un'atfivazione di trasportatori inattivi o ad una accelerazione della velocitä operafiva di trasportatori preesistenfi.

T e m a : Le cellule B: studio elettron-microscopico mediante crio-decapaggio. Relatori: O R c I L., LAMBERT A . E . , KANAZAWA Y., STAUFFACHER W . , ROUILLER CH., RENOLD A. E. - G e n è v e L'osservazione elettron-microscopica di cellule B sottoposte a crio-decapaggio consente di esaminare ad elevata risoluzione l'aspetto tridimensionale delle superfici delle membrane. Impiegando questa metodica, gli OO. sono riuscifi ad evidenziare una « stmttura reticolare di guida » (« struetural guiding network »), che sembra rivestire notevole importanza nei processi di spostamento dei granuli di secrezione e/o delle microvescicole all'interno della cellula, iS stato anche osservato un gran numero di particelIe, del diametro di 60-150 Ä, probabilmente in rapporto con gli enzimi globulari legati alla membrana o con complessi multienzimafici. Inoltre, la membrana del reticolo endoplasmico appare perforata a caso per la presenza di pori che potrebbero svolgere un qualche ruolo nella regolazione degli « scambi citoplasmatici transcisternali ». Infine, è stato possibile chiarire molti degli aspetti morfologici connessi con l'attivitä micropinocitosica ed esocitosica a livello della membrana cellulare, come pure numerosi problemi relativi alla funzione dei « complessi di giunzione ». 1298

T e m a : Mobilizzazione riflessa, attraverso il cavo orale, di insulina nel cane sveglio

e sua inibizione mediante anestesia della mucosa. Relatori:

FISCHER U., HOMMEL H . , ZlEGLER M., BIBERGEIL I l . Greifswald

- Karlsburg/

Gli OO. hanno osservato che il picco insulinemico precoce che si osserva nel cane dopo 5 min da un carico orale di glucosio (1 g/kg), allorché la glicemia è ancora immodificata, si manifesta anche dopo somministrazione di acqua o addirittura in seguito all'ingestione simulata di glucosio (in animali con fistola esofagea). Dopo anestesia tetracainica della mucosa oro-faringea, tale picco non compare. Ig quindi probabile che la sfimolazione delle terminazioni nervose a questo livello provochi la liberazione riflessa dell'ormone.

ARGOMENTI CLINICI

T e m a : La normoglicemia nel trattamento della gravidanza diabetica. Relatori: MöLLER E. B., BERCSTRöM A. L., WINCSTRANB H . , P e t s s o N

S. - Boras

In 58 diabetiche gravide, appartenenfi ai gruppi AB-F secondo la classificazione di White e Dolger, gli OO. hanno istituito un trattamento volto a mantenere livelli glicemici corrispondenti a quelli abitualmente osservabili helle gestanti non diabetiche (almeno 100 mg/100 ml), ad individuare precocemente eventuali complicanze e ad evitare il parto prematuro. In questa casistica è stato osservato un solo caso di morte perinatale ( < 2 %). La maggior parte dei nati dalle gravide cost trattate erano di peso e dimensioni normali e presentavano, al test i.v. di tolleranza al glucosio praficato durante i primi tre giorni di vita, valori K sovrapponibili a queUi rilevabili nei figli di madre non diabetica.

T e m a : L'effetto dei contraccettivi orali e dei glicocorticoidi sulla risposta insulinica

alla stimolazione intensiva delle cellule insulari. Relatori: ADaMs P. W . , MtrNDAY M. J., OAKLEY N. W . , WYNa V. - L o n d o n Allo scopo di chiarire i meccanismi della ridotta tolleranza al glucosio osservabile in circa ii 15 % delle donne trattate con contraccettivi orali, di precisare l'eventuale ruolo del cortiso]o nel determinismo dell'alterazione glicometabolica e di elaborare un metodo che consenta di prevedere gli effetti della somministrazione di preparati estro-progestinici, gli OO. hanno praficato, in un gruppo di soggetti sani, un carico orale di glucosio (100 g), seguito dopo 2 h dMla somministrazione combinata di to!butamide (0,5 g i.v.) e di glucagone (1 mg i.v.). I1 test veniva eseguito sia prima che dopo trattamento contraccettivo della durata di almeno 3 mesi; in alcuni soggetti esso veniva sensibilizzato mediante somministrazione di prednisone (40 mg, frazionati nelle 24 h precedenti l'esecuzione della prova). In media, la tolleranza glicidica valutata con il test al prednisone-glucosio è apparsa modicamente alterata rispetto ai valori ottenuti prima della somministrazione del corticosteroide; anche dopo il trattamento con contraccettivi si è notata modesta riduzione della tolleranza al glucosio; netto peggioramento è stato invece riscontrato per quanto riguarda gli effetti degli estro-progesfinici sul test äl prednisone-glucosio. stato altrest osservato un andamento parallelo della glicemia e dell'insulinemia durante le prime 2 h della prova; dopo stimolazione massimale della secrezione insulinica, i livelli dell'ormone nel plasma apparivano strettamente correlati a quelli delle prime 2 h. Sulla base dei risultati ottenuti, l'impiego de1 test al prednisone-glucosio non sembra in grado di fornire dementi utili per prevedere le possibili influenze dei contraccetfivi sulla tolleranza glicidica.

T e m a : Rapporti dose-risposta della liberazione insulinica stimolata dal glucosio in

soggetti normali e prediabetici. R e l a t o r i : CERASI E., LUFT R., E » E N m d S. - S t o c k h o l m Nel pancreas degli animali, sia in vivo che in vitro, le curve dose-risposta della secrezione insulinica stimolata de1 glucosio hanno un andamento sinusoidale: la liberazione ormonale ha 1299

inizio per concentrazioni di glucosio di i00-120 mg% e raggiunge un plateau per concentrazioni di 300-400 mg%. Anche nel pancreas si ottengono risultati analoghi, per quanto concerne entrambe le fasi (precoce e tardiva) della risposta insulino-secretoria. Nei soggetti prediabetici la risposta è ridotta e ritardata, cosicché in scala semilogaritmica la curva si situa paraUelamente a quella degli individui normali, ma a destra di questa (valori rispettivi delle concentrazioni di glucosio per i due tipi di risposta: 300-400 mg% e 600-900 mg%). Appare cos~ confermata l'ipotesi degli OO., secondo cui nel prediabete esisterebbe una ridotta sensibilitä del glucorecettore della cellula B deputato alIa trasmissione del segnale per la liberazione dell'ormone.

T e m a : Valutazione della fotocoagulazione nella retinopatia diabetica: rapporto sulle

esperienze dello studio policentrico sulla Jotocoagulazione nel Regno Unito. Relatori: BLACH R. K., I-IUNGH CHENG - L o n d o n Uno studio policentrico controllato, relativo agli effetti della fotocoagulazione sulla retinopatia diabetica, è stato intrapreso sotto gli auspid ddla British Diabetic Association; ad esso hanno finora aderito 8 centri ospedalieri od universitart britannici, ma ne viene auspicata la partecipazione anche di istituzioni europee. I parametri considerati sono: la distruzione diretta dei vasi neoformati, gli effetti indiretti sui vasi papillari della distruzione della retina ischemica, gli effetti esercitati sulla maculopatia dalla distruzione di vasi con abnorme permeabilitä.

T e m a : L'insulina a componente unica. R e l a t o r e : SCHLICHTKRULL J. - K o b e n h a v n I1 siero di pazienti diabetici trattati con insulina contiene proteine in grado di legare Formone (IgG, IgM, ~-lipoproteine, v.2-macroglobulina, albumina), ciò che rende ragione degli elevati livelli insulinemici osservabili in tali soggetti. La formazione di queste proteine sembra in parte legata alla presenza di impuritä nei preparati di insulina del commercio. L'impiego di insulina pura (« insulina a componente unica ») consentirebbe di evitare la formazione di anticorpi e di altre proteine capad di legare l'ormone.

IMMUNOLOGIA

DELL'INSULINA

T e m a : Nuove possibilitä di evitare la formazione di anticorpi anti-insulina nei pa-

zienti diabetici. Relatori: FANKHAUSER S., MICHL J. - B e r n Anche l'insulina porcina lenta altamente purificata provoca, seppure in misura inferiore rispetto ai preparati di insulina bovina purificati o a quelli d d commercio, la formazione di anticorpi. Gli OO. hanno sperimentato, in 12 diabetici non sottoposti in precedenza a trattamento con l'ormone, gli effetti di una nuova insulina porcina lenta a componente unica, valutati in base alla determinazione del titolo anticorpale, eseguita ogni mese con due differenti tecniche. Per trattamenti della durata di 3-12 mesi, non è stato possibile evidenziare alcun aumento di titolo. Analoga ricerca è stata condotta in 10 pazienti psichiatrici, utilizzando un'insulina porcina ad azione rapida, contenente una quantitä tripla di componente b rispetto ai comuni preparati commerciali. Anche in questo caso non è stato rilevato aumento del titolo di anticorpi. L'antigenicitä dei preparati di insulina sembrerebbe pertanto dovuta principalmente alla componente b, e non alla molecola dell'ormone.

T e m a : Commenti sul ruolo antigenico della contaminazione delle insuline del com-

mercio con diinsulina bovina. Relatori:

HAHN J., RmHT~R O., STEINHILBER S., KERV L. - F r e i b u r g i. Br.

La contaminazione con diinsulina bovina delle insuline del commercio non sembra svolgere, nelI'uomo, un ruolo importante nella produzione di anticorpi anti-insulina bovina. Gli OO. hanno infatti riscontrato, nel siero di 38 pazienti trattati con l'ormone, due tipi principali di siti anticor1300

pali (Aki e Ak2, dotati rispettivamente di ,qtlinitä maggiore il primo e minore il secondo), formanti complessi con l'insulina bovina a componente unica (MCI) e con la diinsulina bovina. Mentre la costante di associazione kx era notevolmente piü elevata per la MCT che per la diinsulina, la costante k2 non presentava significative differenze per quanto riguarda i due antigeni, il che starebbe ad indicare che la molecola dell'MCI bovina si adatta meglio agli anticorpi anti-insulina dei pazienti diabetici che non la diinsulina bovina. Dopo adsorbimento su cellulosa con MCI degli antisieri, non sono stati messi in evidenza anticorpi specificamente diretfi contro i siti antigenici specifici deIla diinsulina bovina.

Tema:

Fabbisogni comparativi in insulina bovina e porcina.

Relatori:

D E MOWBRAY R . R . , TRIGGS S. - L o n d o n

TURNER J . J . ,

GARNER S . D . , BRUCK E., NYE

L.,

Nei diabefici trattati con insulina-zinco solubile (IZS) bovina, il fabbisogno in ormone aumenta rapidamente nel corso del primo anno, mentre ciò non si verifica nei pazienti trattafi con IZS bovina 10 volte ricristallizzata; nei diabefici trattati con IZS porcina 10 volte cristallizzata, la dose media necessaria si riduce nei primi sei mesi e soltanto alla fine del terzo anno il fabbisogno si avvicina a quello raggiunto giä dopo un anno dai pazienti trattati con IZS bovina ricristallizzata. La determinazione degli anticorpi leganti l'insulina, eseguita ad intervalli di tempo regolari, ha dimostrato che questi vengono prodotti piü rapidamente e in quantitä piü elevate nel caso di trattamento con IZS bovina ricristallizzata che non in quello di impiego di IZS porcina egualmente ricristallizzata. Capacitä insulino-legante del siero e fabbisogno in ormone sembrano inizialmente correlati, ma successivamente tale correlazione non è piü dimostrabile. Gli effetti ipoglicemizzanti di una iniezione i.m. unica di insulina solubile o di una frazione amorfa dell'ormone (insulina del commercio o 10 volte ricristallizzata) non differiscono tra loro.

T e m a : Sperimentazione

clinica dell'insulina a componente unica (MC-insulina). Risultati preliminari.

R e l a t o r i : LEVETT R. E., KORp W . - W i e n Gli OO. riferiscono i risultafi di una sperimentazione clinica condotta con l'impiego di insulina a componente unica (MC-insulina) in due gruppi di pazienti con diabete giovanile o ddl'etä matura, rispettivamente trattati o non trattati in precedenza con X'ormone. Nei pazienti con elevato titolo di anticorpi anti-insulina, il passaggio al trattamento con MC-insulina determinava una riduzione de1 fitolo stesso. Nei pazienti mai precedentemente trattafi, la formazione di anticorpi (valutata con metodo immunoelettroforetico) indotta dalla MC-insulina è apparsa minore di quella provocata dall'insulina porcina. L'impiego di siringhe di vetro o di plasfica non sembra influenzare in maniera apprezzabile la formazione di anticorpi antidnsulina.

T e m a : Anticorpi leganti l'insulina in pazienti cliabetici trattati o non con l'ormone. R e l a t o r i : DITZOV S., PENCEV I., ANDRE~V D., SIRAKOV L., TAR~:OLEV V. - Sofiya Impiegando una metodica di elaborazione personale, gli OO. hanno ricercato, in 200 soggetfi normali e in 133 pazienti diabetici (dl cui 50 trattati con insulina e 88 non trattati), l'esistenza nel siero di anticorpi anti-insulina. La ricerca ha dato risultati positivi nel 58 % dei diabefici trattati e ne1 18,7 % di quelli non trattafi, mentre è risultata costantemente negativa negli individui di controllo. La formazione di autoanticorpi insulinici appare pertanto possibile nel diabete e tale fenomeno potrebbe svolgere un importante ruolo nella patogenesi della malattiä.

T e m a : Studio immunoelettroforetico, in soggetti normali e diabetici, delle proteine

sieriche leganti l'insulina. Relatori:

CHRISTIANSEN AA. H . , VOLUNI) AA. - K e b e n h a v n

Le autoradiografie dopo elettroforesi crociata dimostrano che nel siero dei soggetti normali la 12sI-insulina si fissa all'albumina, all'a2-macroglobulina e alla ~-lipoproteina, mentre nel siero dei diabetici trattati con l'ormone essa si fissa altresl alle immunoglobuline IgG e IgM. Con la 1301

radioimmunoelettroforesi è possibile valutare quantitativamente la 12q-insulina legata alle varie proteine, nonché i rapporti tra fissazione dell'ormone e quantitä totale di IRI sierica. Mediante tale metodica, gli OO. hanno potuto dimostrare che nei diabetici l'albumina, l'c~2-macroglobulina e la ~-lipoproteina fissano quantitä di insulina notevolmente superiori rispetto ai non diabetici. Sempre nei diabetici, esiste una relazione diretta tra l'ormone legato alle IgG e quello legato alle frazioni proteiche. Nei pazienti trattati, l'aliquota dl insulina legata alle IgG e alle ahre proteine aumenta o diminuisce in maniera parallela; inohre, in questi soggetti esiste un rapporto diretto tra IRI sierica totale ed insulina legata alle proteine.

SlNTESI ED IMMUNOLOGIA DELL'INSULINA

T e m a : Ricerche sulla immunopatologia dell'insulite sperimentale. R e l a t o r i : FREYTAG G . , KLöPPEL G . - H a m b u r g L'immunizzazione passiva con anticorpi anti-insulina può dar luogo a tre differenti forme di insulite sperimentale: 1) acuta, con prevalente infihrazione di eosinofili; 2) cronico-recidivante, in cui l'infihrazione è principalmente monocitaria ed istiocitaria; 3) cronica primaria, caratterizzata da esclusiva infiltrazione linfocitaria. Questi quadri sono riproducibili nell'animale di laboratorio e, a paritä di quantitä di siero anti-insulina impiegato, i risuhati che si ottengono sono in rapporto con il titolo anticorpale, con il tipo di insulina utilizzato nella preparazione del siero immune e con le modalitä (frequenza) dell'iniezione. L'insulite cronica primaria è irreversibile ed evolve anche dopo la sospensione dell'immunizzazione passiva. Dal punto di vista morfologico, essa presenta notevoli somiglianze con l'insulite prodotta nel coniglio mediante immunizzazione attiva e con i quadri osservabili nelle fasi precoci del diabete giovanile umano. In questa forma intervengono meccanismi di autoimmunizzazione.

T e m a : Il ruolo dell'insulina a componente unica e dell'insulina monocristallizzata

nello sviluppo della tolleranza immunologica nei topi. Relatore: JAN8EN F . K . - D ü s s e l d o r f L'O. ha studiato comparativamente la capacitä dell'insulina porcina a componente unica e di quella porcina monocristallizzata di indurre una tolleranza immunologica completa nel topo, anche in funzione delle dosi impiegate e d e l tempo. 1~ risuhato che entrambi i preparati sono capaci di indurre la tolleranza a dosi elevate e basse; le dosi intermedie stimolano invece fortemente la produzione di anticorpi. Per raggiungere una tolleranza profonda è necessario un tempo di immunizzazione di almeno 2 mesi. L'insulina a componente unica induce la tolleranza immunologica e stimola la formazione di anticorpi piü lentamente rispetto all'insulina monocristallizzata e con dosi dieci vohe piü piccole. Le dosi impiegate in clinica neI trattamento del diabete corrispondono a quelle che stimolano nel topo una notevole produzione di anticorpi per quanto riguarda l'insulina monocristallizzatä e a quelle che inducono invece un'elevata tolleranza immunologica nel caso dell'insulina a componente unica.

T e m a : Tentativo di dosaggio radioimmunologico delle catene A e B dell'insulina. Relatori: ORSETTI

A.,

BALI J . P . , SERRE

A.,

MIROUZE J. - M o n t p e l l i e r

Gli OO. hanno elaborato una metodica per il dosaggio radioimmunologico nel plasma delle eatene A e B dell'insulina. Nella preparazione degli antisieri specifici, l'antigenicitä delle catene è stata artificialmente aumentata mediante l'impiego di adiuvante dl Freund, di carbodiimide e di un lisato di Neisseria perflava. La separazione delle catene è stata ottenuta mediante solfitolisi, la loro marcatura mediante cloramina T; la purificazione mediante doppio passaggio cromatografico su Sephadex G 15 e Sephadex G 5 0 o elettroforesi su gel di agarosio o su gel di poliacrilamide. I~ stata data la preferenza ai metodi di adsorbimento (talco, carbone rivestito da destrano), anziché alle tecniche del doppio anticorpo o a quelle reoforetiche. 1302

Tema:

Resistenza all'insulina in assenza di anticorpi circolanti: presenza di un antagonista?

Relatori: GRÜNEKLEE D., HESSING J., DAWEKE H., HERBERG L., GI{IES F . A . Düsseldorf Esperienze condotte dagli OO. in pazienti insulino-resistenti, trattati con iniezione i.v. unica di un'eguale dose (27 U) di preparati ormonali di differente estrazione (insulina bovina, porcina, umana e di bonito), hanno permesso di evidenziare elevati titoli anticorpali in 7 soggetti su 9. In questi pazienti con presenza nel siero di anticorpi anti-insulina sono stati osservati differenti effetti ipoglicemizzanti delle varie preparazioni di insulina impiegate, particolarmente marcati per quella di bonito. Tale diversitä di effetti può trovare spiegazione nel fatto che gli anticorpi formatisi in risposta all'iniezione di insuline di specie animali diverse presentano differenti capacitä di ]egare l'ormone. L'assenza di anticorpi in 2 dei soggetti esaminati lascia pensare all'esistenza, in questi casi, di un differente tipo di antagonismo insulinico.

Tema:

Il pancreas ]etale di vitello: biosintesi di insulina-arginina.

Relatori: T~ACK N. S., KANAZhWA Y. - G ö t t i n g e n e G e n è v e La biosintesi dell'insulina ne] vitello è stata studiata dagli OO. per mezzo di un preparato di pancreas fetale incubato per 6-12 h con leucina tritiata e glucosio. Negli estratfi, separati mediante cromatografia su colonne di Sephadex G 100 e G 50 ed elettroforesi su gel di poliacrilamide, è stato possibile rilevare la presenza di notevoli quantitä di insulina mono- e diarginina, dotate di ridottä attivitä biologica.

Tema:

La proinsulina ed il peptide C del pancreas di coniglio.

Relatori: P a R g r D. G., TAYLOR K. W . - Brighton Incubando isole isolate di coniglio con aminoacidi marcati, in presenza di un inibitore della tripsina, si osserva prevalente incorporazione della radioatfivitä in una proteina con peso molecolare di circa 9.000, dotata di maggiore basicitä rispetto a11'insul{na.La tripsina è in grado di trasformare tale proteina in insulina. Entrambe le sostanze presentano reatfivitä crociata nei conffonfi di antisieri anti4nsulina bovina. Se l'incubazione avviene invece in assenza de]l'inibitore della tripsina, la radioatfivitä è incorporata soprattutm nell'insulina e in pepfide che mostra le proprietä de1 pepfide C bovino.

TOLLERANZA AL GLUCOSIO

Tema:

Riproducibilitä delle risposte dell'insulina e d e l glueosio plasmatici all'infusione di glucosio della durata di 2 h negli stati prediabetici.

Relatori: I~V[ICHAELISD., JUTZI E., NEWMANN I., SCHULZ B., HILDMAN W., BIBERGEIL H. - K a r l s b u r g / G r e i f s w a ] d In 40 soggetti prediabetici di peso normale, gli OO. hanno studiato la risposta dell'IRI plasmatica all'infusione di glucosio (12 mg/kg/min) durante 2 h, valutando la riproducibilitä del test mediante esecuzione della stessa prova a distanza di 3-4 giorni. I risultafi ottenufi suggeriscono che la ridotta seerezione insulinica, osservata soltanto nella rase precoce, è espressione di una iniziale insufficienza della cellula B. Nella rase tardiva della liberazione ormonale, probabilmente regolata da meccanismi di natura metabolica, si sono invece constatate risposte insuliniche basse od elevate. 1303

Tema: Riproducibilitä del test orale di tolleranza al glucosio con risultato sospetto. Dati relativi a 163 soggetti. R e l a t o r i : ABOULKER J . P . , VALLERON A . J . , PAPOZ L., RATHERY M. - Villejuif Gli OO. hanno eseguito, in 163 soggetti di etä compresa tra 20 e 55 anni e che nella prova di carico orale con glucosio (75 g) deUa durata di 2 h avevano presentato una tolleranza normale accompagnata da glicosuria oppure una tolleranza « al limite », un nuovo test con osservazione protratta fino alla 5 ~ h. L'analisi della varianza ha permesso di valutare quantitativamente la variazione aleatoria media dei tests. Gran parte delle differenze riscontrate nei risultati delle due prove consecufive può essere spiegata con la scarsa riproducibilitä individuale del test. La variabilitä della risposta glicemica alla 2a h in uno stesso individuo non è attribuibile a fattori quali l'etä, il peso corporeo ed i precedenti familiari di diabete.

Tema: Con•ronto tra le prove di carico orale con 50 e 100 g di glucosio in pazienti con tolleranza glicidica al limite. R e l a t o r e : VAN'T LAAR - Nijmegen A1 fine di chiarire quale sia la quantitä piü appropriata di glucosio da somministrare nd corso delle prove di carico orale (50 o 100 g), 1'O. ha valutato, in 30 soggetti che avevano presentato una lieve riduzione della tolleranza glicidica nel cõrso del test dei 100 g, le differenze dei valori glicemici osservabili al 60°, al 90° e al 120° min ddla prova dei 50 g. Queste differenze sono risultate, in tali soggetti, significativamente maggiori che negli individui con normale tolleranza al glucosio. L'O. ritiene che la dose di glucosio dovrebbe essere stabilita in base alla superficie corporea.

Tema: L'espressione del rapporto insulina/glucosio normale e diabetico durante il test di tolleranza orale al glucosio delle 5 h (0-5 hrs OGTT). Relatori: ROSSELIN G., VALLERONÆ. J., ESCHWEGE E., PAPOZ L. - Paris In 128 soggetti normali e in 212 pazienti diabetici, gli OO. hanno eseguito un test orale di tolleranza al glucosio della durata di 5 h, al fine di stabilire quali parametri (S = superfici sottese alla curva; P = valori di picco; T ~ tempo di ritorno al valore di base; Tp ~ tempo necessario per raggiungere il valore di picco) servano meglio per stabilire i rapporti tra insulina e glucosio. E stato rilevato quanto segue: 1) nei non-diabetici, al contrario che nei diabefici, una correlazione positiva tra insulina e glucosio esiste per quanto riguarda i valori S e Tp ed i livelli a 30, 60, 120 e 180 min; 2) nei diabetici, invece, il valore P dell'insulina è correlato negativamente con i valori S e Tp del glucosio.

Tema: Studio epidemiologico sul diabete mellito in Romania. (Ricerche sulla tolleranza orale al glucosio in ambiente urbano e rurale). R e l a t o r i : MINCU I., DUMITRESCU C., CÄMPEANU S., MICHALACHE N., PARVÜLESCU M., GEORGESCU S., NUTEANU V. - ]3ucure~ti Gli OO. hanno eseguito un dépistage del diabete in due grandi gruppi di popolazione, praticando in maniera sistematica la determinazione della glicemia e della glicosuria dopo 2 h dalla somministrazione orale di un carico di 100 g di glucosio. Sono state esaminate complessivamente 8.453 persone di etä compresa tra 25 e 65 anni, di cui 1.340 viventi in ambiente rurale (BudaIlfov) e 7.113 in ambiente urbano (Bucure~ti). Ë stata rilevata un'incidenza della malattia rispettivamente dell'l,44 oB e del 3,7 % dei soggetti (tenuto conto dei casi di diabete giä noti). Nei diabetici viventi in ambiente rurale, l'obesitä era presente nel 69 OB dei casi, mentre nell'ambiente cittadino la corrispondente proporzione era del 51 oB. Nel 2,15 OB dei soggetti esisteva una glicosuria con normale tolleranza al glucosio. Questo reperto, oltre a richiamare l'attenzione sull'importanza della sorveglianza a lungo termine di tali soggetti, dimostra come un dépistage basato unicamente sul dosaggio del glucosio urinario possa fornire risultati completamente errati.

1304

Tema:

La tolleranza al glucosio negli anziani.

Relatori:

SMITH M . J . , HALL M. R. P. - G u i l f o r d e S o u t h a m p t o n

In uno studio comparativo condotto su 53 soggetti anziani non diabetici (di etä compresa tra 85 e 96 anni) e su due gruppi di controllo, rispettivamente costituiti da 19 giovani puerpere (etä media: 29,9 anni) e da 21 donne con metrorragie post-menopausiche (etä media: 52 anni), gli OO. hanno potuto accertare che neI1'etä avanzata non si ha diminuzione della secrezione insulinica, neppure in presenza di intolleranza al glucosio; la quanfitä di ormone liberata sembra addirittura maggiore, e ciò lascia pensare all'esistenza di un antagonismo o di una ridotta attivitä, non in rapporto con l'obesitä.

CORRELAZIONI ENDOCRINE

Tema:

Stimolazione della liberazione di ormone della crescita (GH) e di insulina (IRI) mediante infusione di arginina in pazienti con retinopatia diabetica.

Relatore:

W A L » H ä U S L L. - W i e n

L'O. ha studiato, in 6 soggetti metabolicamente sani, in 5 acromegalici e in 35 diabetici con retinopatia di vario grado, le risposte dell'IRI, de1 glucagone e de1 G H alla somministrazione i.v. di cloridrato di arginina (30 g), ripetuta due vohe a distanza di 90 min. L'aumento dei livelli sierici di G H nei diabetici retinopatici è risultato notevolmente inferiore che nei soggetfi normali. Questo dato non conforta l'ipotesi secondo cui un'esagerata risposta secretoria del G H svolgerebbe un importante ruolo nella patogenesi della retinopatia diabetica.

Tema:

Tirotropina sierica (TSH) radioimmunologicamente misurabile dopo somministrazione di T h y r o t r o p i n R e l e a s i n g F a c t o r (TRF) in pazienti con diabete giovanile.

R e l a t o r i : ROTHENBUCHNER G . , RAPTIS S., BIRK J., L o o s U., PI~EII~Fm~ E. F. - U l m / Donau In 15 pazienti affetti da diabete giovanile (10 dei quali senza complicanze evidenti ed in trattamento insulinico e 5 con retinopatia proliferante) e in 21 soggetti eutiroidei di controllo, gli OO. hanno determinato i livelli sierici di TSH, di G H e di IRI, sia in condizioni di base che dopo iniezione di TRF (Thyrotropin Releasing Factor). I risultati ottenuti permettono di concludere che nei diabetici i livelli basali di TSH sono piü elevati che nei non-diabetici, e soprattutto lo sono nei pazienti retinopatici. Dopo stimolazione con TRF, l'aumento de]la tirotropinemia è particolarmente marcato nei pazienti affetti da diabete. Le concentrazioni sieriche di insulina e di ormone della crescita non subiscono alcuna modificazione per effetto de]la somministrazione di TRF.

Tema:

Liberazione di ormone della crescita endogeno e tolleranza al glucosio in bambini.

R e l a t o r i : LUNDB~K K., SVEICH E., JOHANSEN K., ~3RSKOV H . - A a r h u s Gli OO. hanno eseguito la prova di carico orale con glucosio in una intera popolazione scolastica, costituita da 320 soggetfi sani di etä compresa tra 7 e 17 anni e mezzo. In base ai valori della glicemia a11a 2 ~ h sono stati isolafi 15 bambini con ridotta tolIeranza glicidica, i quali sono stati sottoposfi in seguito a piü approfondito studio (comprendente determinazioni de11'IRI e del G H in corso di prova di carico orale e i.v. di glucosio), il quale ha confermato i primitivi risultati e ha messo in evidenza la presenza, in tali soggetti, di una resistenza all'insulina endogena. Particolarmente interessante il rilievo, in questi casi, come pure in un gruppo di controllo con normale tolleranza al glucosio, di una secrezione abnormemente precoce di GH. Gli OO. ritengono che questa Xiberazione di ormone della crescita, verosimilmente in rapporto con uno stato di ansietä, sia responsabile della resistenza a11'insulina osservata. 1305

T e m a : Effetto del glucagone sull'ormone della crescita e sull'insulina plasmatici e

sulla glicemia di bambini diabetici e non diabetici. Relatori:

STIMMLER. L., SNODGRASS G . J . A . I .

- London

Gli OO. hanno studiato in 34 bambini (24 non diabetici e 10 diabefici) gli effetti dell'iniezione i.v. di 1 t~g di glucagone. In tutti i soggetti è stato osservato aumento dei livelli plasmatici di GH, che al 2 ° min raggiungevano valori doppi rispetto a quelli presenti a digiuno; la risposta massimale si aveva al 20 ° min. L'insulinemia risultava anch'essa aumentata giä al 2 ° min nella totalitä dei non-diabefici, mentre in 5 dei piccoli pazienti diabetici non era evidenziabile alcuna risposta insulinica al glucagone. Incremento dei livelli glicemici è stato riscontrato in tutti i soggetti, anche in caso di assenza di risposta insulinica al glucagone.

T e m a : L'effetto dei bloccanti ~- e ~-adrenergici sulla liberazione di ormone della

crescita indotta dall'esercizio fisico in soggetti normali e in pazienti con diabete giovanile. R e l a t o r e : HANSEN AA. P. - A a r h u s Allo scopo di chiarire quale sia il ruolo svolto dalle catecolamine ne1 determinismo della risposta secretoria del GH a11'esercizio fisico nel soggetto normale e nel paziente diabetico, 1'O. ha studiato gli effetti deI blocco dei recettori ~- e ~-adrenergici sui livelli di ormone della crescita dopo atfivitä muscolare. Ne1 primo caso (perfusione i.v. di fentolamina), la liberazione media di ormone subiva una riduzione da 28 ng/ml a 6,0 ng/ml nei soggetfi normali e da 49 ng/ml a 9,2 hg/tal nei pazienti diabetici; nel secondo (perfusione i.v. di propranololo), invece, si aveva aumento dei 1ivelli medi di GH da 28 ng/ml a 66 ng/ml e da 39 ng/mI a 74 ng/ml rispetfivamente. Questi dati confermano da un lato l'importanza delle catecolamine neUa •iberazione di GH in corso di esercizio fisico e, dall'altro, dimostrano che gli effetti stimolanti sono mediati dai recettori ~ e quelli inibitori dai recettori ~. Tali meccanismi non appaiono alterati nel diabete.

T e m a : Le catecolamine plasmatiche nel diabete giovanile. Relatore: CHRISTENSEN N. J. - A a r h u s La determinazione radioenzimatica dei livelli plasrnatici dell'adrenalina, della noradrenalina e delle catecolamine totali, eseguita dall'O. (sia in clinostatismo che in ortostatismo) in soggetti metabolicamente sani, in pazienti con diabete di lunga durata accompagnato o meno da segni di neuropatia e in diabetici neuropatici sottoposti ad ipofisectomia, ha messo in evidenza: 1) valori medi significativamente ridotti nei diabetici neuropatici; 2) valori normali nei diabetici senza neuropatia; 3) valori significativamente aumentati nei diabetici neuropatici ipofisectomizzati. Quest'ultimo reperto rende ragione della accresciuta resistenza capillare che si osserva, per effetto della vasocostrizione, nei pazienti ipofisectomizzafi. Lo studio delle concentrazioni di catecolamine in corso di chetoacidosi ha inoltre permesso di rilevare notevole aumento dell'adrenalina e de]la noradrenalina; è pertanto possibile che le modificazioni circolatorie che si riscontrano in tali condizioni siano almeno in parte dovute agli elevati livelli plasmatici di catecolamine.

MODELLI ANIMALI

T e m a : Meccanismo d'azione della streptozotocina: indiz2 di una accelerata distru-

zione di NAD. R e l a t o r i : STAUFFACHER W . , BALANT L., AMHERDT M., CAMERON D. P., ORCI L. Genève

Negli animali ad essa sensibili, la streptozotocina provoca dapprimä un'iperglicemia apparentemente non accompagnata da risposta insulinogenica, cui fanno seguito una rase di ipoglicemia dovuta alla fuoriuscita di insulina dalle cellule B e, infine, un diabete permanente da 1306

carenza ormonale. Lo stadio iperglicemico iniziale è stato attribuito ad una stimolazione adrenergica aspecifica; la distruzione e la morte cellulare, invece, alla carenza di NAD provocata dalla sostanza beta-citotossica. Ne1 ratto, il Trenimon (tris-etilene-imino-benzochinone) e il BCNU [1,3-bis(2-cloroetil)-l-nitrosurea] - - quest'ultimo stmtturalmente simile alla catena laterale della streptozotocina - - , che notoriamente riducono il contenuto in NAD dei tessufi accelerando il catabolismo di questo nucleotide, provocano intolleranza al glucosio ed alterazioni morfologiche delle cellule B analoghe a quelle che si osservano durante la prima fase che segue la somministrazione di streptozotocina. Quesfi dati, unitamente al rilievo dell'inefficacia del blocco dei recettori ~-adrenergici nell'aumentare la risposta delle cellule B durante la rase iniziale delI'intossicazione da streptozotocina, lasciano ritenere che anche detta rase rappresenti un effetto diretto del tossico. L'azione della streptozotocina sembra consistere in un'accelerata distruzione del NAD piuttosto che nell'inibizione della sua sintesi, giacché la 5-metil-nicotinamide, pur non essendo un precursore dell'amide nicotinica, protegge efficacemente, al pari di quest'ultima sostanza, la cellula B dall'azione de1 tossico.

T e m a : Stud2 biochimici ed elettron-microscopici su fegati perfusi di topi normali

e obob. Relatori:

ASSIMACOPOULOS F., ORCI L., ROUILLER CH., JEANRENAUD B. - G e n è v e

Gli OO. hanno studiato, in fegati isolafi e perfusi di topi appartenenti a ceppi diversi (svizzeri normali, neri C57 e obesi-iperglicemici), la gluconeogenesi a partire da vari substrati (piruvato, lattato, fruttosio, glicerolo, alanina) e in condizioni di stimolazione della glicolisi ad opera di differenti sostanze (adrenalina 10-9 M, cAMP 10-» M, glucagone 10-~°M). Nei topi normali digiuni, la gluconeogenesi è risultata aumentata in seguito all'aggiunta dei varl substrati, ma scarsamente influenzata dal cAMP e dal glucagone. Essa è apparsa inoltre notevolmente maggiore nei topi obesi-iperglicemici che nei topi neri C57, in presenza o in assenza di substrati aggiunti; l'insulina riduce notevohnente tale processo. L'osservazione elettron-microscopica dei fegati perfusi per 1 h ha messo in evidenza, negli animali obesi-iperglicemici, intensa infiltrazione di goccioline lipidiche (presenti a volte anche nel nucleo), mentre nei topi normali di ceppo svizzero ed in quelli neri C57 l'aspetto ultrastrutturale non subiva modificazioni.

T e m a : Obesitä ed iperplasia insulare nel gerbillo mongolo.

Relatore: ]3OQUIST L. - U m e ä Nella colonia di gerbilli mongoli allevata ne1 laboratorio dell'Istituto di Patologia dell'Universitä di Umeä, alcuni animali presentano obesitä, talora soltanto transitoria, che può accompagnarsi molto incostantemente a lieve iperglicemia, glicosuria, ridotta tolleranza al glucosio, iperinsulinemia. L'aspetto morfologico del pancreas di questi animali è assai variabile, ma in alcuni casi è dato di osservare iperplasia insulare con rare « isole giganti » e presenza di una ricca vascolarizzazione; le cellule B appaiono scarsamente granulate e mostrano accumulo di glicogeno, presenza di vacuoli citoplasmatici e, talora, alterazioni mitocondriali.

T e m a : Induzione, ad opera dell'insulina, della glicerolo-chinasi nel tessuto adiposo

e nel fegato di topi BH-ob e di ratti Wistar. Relatori: KOSCHINSK¥ TH., GRIES F . A . , HeRBERG L. - D ü s s e l d o r f Negli adipociti e negli epatociti isolati di topi obesi-iperglicemici (ob/ob) si osserva presenza di attivitä glicerolo-chinasica, piü evidente di quella rilevabile nei compagni di nidiata magri (ob+/ob ÷) e dipendente dall'etä degli animali; tale fenomeno si accompagna a modificazioni dei livelli sierici di IRI. L'importanza dell'insulina a questo riguardo risulta dimostrata da1 fatto che analoghe variazioni nell'attivitä dell'enzima sono osservabili anche in topi ob/ob resi diabefici mediante somministrazione di streptozotocina e successivamente sottoposti a trattamento ormonale sostitutivo. L'effetto dell'insulina sulla glicerolo-chinasi viene inibito dall'actinomicina D. In vitro, l'aggiunta di insulina al mezzo di incubazione di fetfine di fegato e di tessuto epididimale di ratti Wistar dä luogo a significativo aumento dell'attivitä glicerolo-chinasica, anch'esso soppresso dall'actinomicina D. Si tratta verosimilmente di un fenomeno di induzione enzimatica. 1307

T e m a : Effetto dell'assunzione di carboidrati sull'attivitä lipomobilizzante di estratti

di urine. Relatori:

GÓTH E., FÖVENYI J., HEGEDÜS A. - B u d a p e s t

L'iniezione ne1 topo del fattore lipomobilizzante (FMS = Fat Mobilizing Substance) estratto dalle urine di soggetti obesi mantenuti a dieta ipoglicidica e sottoposti quindi a digiuno provoca un notevole aumento dei corpi chetonici. L'attivitä della FMS differisce in maniera non significativa in rapporto alla presenza, nei soggetti impiegati per la preparazione dell'estratto, di tolleranza al glucosio normale o ridotta.

T e m a : Attivitä muscolare e lipolisi. Relatori: FEDERSPIL G . , RErFO G . C., LUYCKX A., L~FÈBVRE P. - P a d o v a e Liège Nel ratto, l'iniezione i.p. di rosso neutro provoca un evidente aumento dei livelli glicemici, tale aumento compare 15 min dopo la somministrazione del colorante e raggiunge la massima intensitä al 60°-120° min. Anche le concentrazioni plasmatiche di glicerolo subiscono un modesto incremento, che diviene statisticamente significativo alla 1a h. La lattatemia sale rapidamente dopo 60 min. Dopo blocco dei recettori adrenergici mediante pretrattamento con ergotamina, la quale inibisce selettivamente la gluconeogenesi epatica indotta dall'adrenalina, l'iniezione di rosso neutro determina una minore elevazione della glicemia, che raggiunge tuttavia Iivelli significativamente piü alti rispetto a quelli osservabili negli animali di controllo. Sembra pertanto verosimile che gli effetti metabolici prodotti dal colorante siano dovuti in parte a liberazione di glucagone da parte delle cellule A»

REGOLAZIONE DELLA SECREZlONE INSULINICA T e m a : Recettori adrenergici per la secrezione di glucagone ed insulina immunoreat-

tivi da parte del pancreas isolato e perfuso di cane. Relatore:

IVERSEN J. - A a r h u s

Nel pancreas isolato e perfuso di cane, la somministrazione i.v. di quantitä fisiologiche di L-noradrenalina (0,5-2 ng/ml durante 8 min) in presenza di elevate concentrazioni di glucosio (150 mg/100 tal) stimola la secrezione di glucagone - - la cui risposta è perakro di tipo monofasico - - in rapporto alla dose impiegata; la liberazione di insulina risulta invece inibita. L'iniezione contemporanea di fentolamina (1 t~M) aumenta la secrezione di glucagone indotta dalla noradrenalina, mentre trasforma in stimolazione l'inibizione della liberazione insulinica; quella di propranololo (1 I~M) blocca la risposta glucagonica alla noradrenalina e potenzia l'inibizione della secrezione insulinica. Appare quindi dimostrato che la stimolazione delIa secrezione di glucagone è mediata da un recettore ~-adrenergico e l'inibizione di quella insulinica da un recettore ~-adrenergico.

T e m a : Risposta dell'insulina alla somministrazione di glucosio, in presenza di ac-

cresciute concentrazioni plasmatiche dell'ormone. Relatori: VIGAS M., HAIST R. E., BRAUN W . , DRUCKER W . R . rorlto

- Bratislava e To-

L'iperglicemia indotta ne1 cane daUo shock emorragico è seguka da aumento dei livelli plasmatici di insulina ( > 100 I*U/ml). Sia l'iperglicemia che 1'iperinsulinemia persistono per pareechie ore, probabilmente a causa de1 ridotto flusso sanguigno. L'iniezione i.v. di glucosio (1 g/kg) provoca un ulteriore incremento della concentrazione ematica dell'ormone ( > 300 txU/ml). Gli elevati livelli insulinemici non sembrano pertanto inibire la risposta insulino-secretoria del pancreas al glucosio. 1308

Tema:

Differenze ed analogie nella liberazione bi/asica di insulina da parte del pancreas /etale ed adulto di ratto.

Relatori:

MARLISS E. B., KANAZAWA Y., I(UCHI M. K., BURR I. M., STAUFFACHER W . , RENOLD A . E . - G e n è v e

Gli OO. hanno studiato in vitro, in un sistema di perifusione, la dinamica delIa secrezione insulinica da parte del pancreas adulto e fetale (espianti in coltura) di ratto, in risposta a vati stimoli (glucosio, piruvato e aminoacidi, in presenza o in assenza di teofillina e di ouabaina). I differenti risultati ottenuti nelle diverse condizioni sperimentali permettono di concludere che il pancreas fetale, pur rispondendo agli aminoacidi e al glucosio, presenta una relativa insensibilitä a quest'ultimo, esprimentesi principalmente in una scarsa liberazione tardiva di insulina. L'assenza di aumento della risposta secondaria del pancreas fetale all'aggiunta di ouabaina lascia pensare che la seconda rase del processo insulino-secretorio sia regolata da meccanismi differenti da quelli che operano ne1 pancreas adulto, mentre quella precoce sarebbe mediata in entrambi i casi, almeno in parte, da flussi ionici legati a fenomeni di trasporto.

T e m a : Cateterismo ombelicale e prelievo di sangue dalla vena porta per l'esplora-

zione fisiologica sensibile delle secrezioni di insulina e di glucagone nell' uomo. Relatori: ASSAN R., TCHOBROUTS~:Y G . , G R o s s G . - Paris I1 eateterismo ombelicale, eseguito per necessitä di ordine radiologico in 2 soggetti normali, in 2 diabetici e in 2 pazienti affetti da cirrosi epatica, ha consentito agli OO. di determinare l'immunoreattivitä glucagono-simile totale e pancreatica e l'insulinemia (IRI) su campioni di sangue portale e di confrontare i valori ottenuti con quelli presenfi nello stesso momento nel sangue prelevato dalla vena omerale in differenti condizioni sperimentali (infusione di arginina e di pancreozimina, pasto protido-gliddico, ipoglicemia insulinica acuta). Mentre in condizioni basali non esistono differenze nei livelli degli ormoni nel sangue portale ed in quello venoso periferico, dopo stimolazione si osservano in genere aumenti molto piü marcafi nel primo che nel secondo (tranne che nei casi di shunt porto-sistemico). Inoltre, la somministrazione intraportale di glucagone o di insulina determina variazioni della glicemia piü notevoli di quelle che si osservano dopo iniezione i.v. periferica. L'eliminazione del glucagone esogeno iniettato avviene piü rapidamente in caso di somministrazione intraportale.

T e m a : Stud2 sulla secrezione insulinica indotta dalla tolbutamide nell'uomo; effetti

del propranololo e della teofillina. Relatori:

POZZA G., MELOGLI O., VIBERTI G . C., I~APPALETTERA A. E., PALMIERI G . C., TOGNETTI A., GHIDONI A. - M i l a n o

Nell'uomo, la secrezione di insulina indotta dalla tolbutamide risulta parzialmente inibita dal blocco, mediante propranololo, dei recettori ~-adrenergici. Il pretrattamento con teofillina potenzia la risposta insulinemica alla somministrazione della sulfanilurea, e ciò in maniera piü evidente nei soggetti con diabete chimico o latente che negli individui normali. L'azione della tolbutamide sulla secrezione insulinica sembra pertanto essere mediata dal sistema adenilciclasi-AMP ciclicofosfodiesterasi, il quale sarebbe in qualche modo alterato nel diabete.

T e m a : Influenza del blocco c- e ~-adrenergico sulla secrezione insulinica e suUe cate-

colamine plasmatiche, dopo somministrazione nel cane di dosi crescenti di differenti sul/aniluree. Relatori: CORDES

U.,

BEYER J., SELL G . , SCHöFFLING K. - F r a n k f u r t / M a i n

Somministrando i.v. nel cane dosi crescenti di sulfaniluree (tolbutamide, glibenclamide e glibornuride) si osserva stimolazione delia secrezione insulinica anche quando sia stata raggiunta l'attivitä ipoglicemizzante massimale. La liberazione ormonale segue un andamento bifasico, con un primo picco al 5.0 min ed un secondo, caratterizzato da piü lenta insorgenza e da maggiore durata, tra il 30 ° e il 60° min. I1 pretrattamento con fentolamina (1 mg/kg) potenzia la secre1309

zione insulinica, soprattutto nella sua seconda fase; il blocco ~-adrenergico con Kö 592 (2 mg/kg) provoca riduzione marcata dei livelli insulinemici, che interessa in maniera particolarmente evidente il secondo picco. Non è stato ancora possibile stabilire se queste modificazioni della dinamica insulino-secretoria siano dovute a contemporanea liberazione di catecolamine o ad un'azione diretta delle sulfaniluree sui recettori adrenergici.

GLUCOSIO E METABOLISMO LIPIDICO

T e m a : Effetto dei corpi chetonici e degli acidi grassi liberi (FFA) sull'ossidazione

del glucosio nel cane. Relatore:

BArASS~ E . O .

- Bruxelles

L'O. ha potuto dimostrare che i corpi chetonici ed i NEFA (questi uhimi in misura minore) inibiscono l'ossidazione del glucosio in vivo. Le esperienze realizzate dall'O, ne1 cane anestetizzato consistevano ne11'eseguire una perfusione costante di acetoacetato di sodio (64-110 t~moli/kg/min) o di un'emulsione di trigliceridi ed eparina, durante le ulfime 2 h di una infusione a velocitä costante di glucosio ed insulina (glucosio: 10-13 mg/kg/min; insulina: 1,2-2,1 mU/kg/min; durata della somministrazione: 5 h) e nel determinare le concentrazioni del glucosio, dell'acetoacetato, del 3-idrossibutirrato e dei NEFA nel sangue arterioso, nonché l'attivitä specifica del CO2 nell'aria espirata. Nei due gruppi sperimentali, l'inibizione dell'ossidazione del glucosio è risultata rispetfivamente pari al 40 % e al 22 % in confronto ai valori osservafi negli animali che non ricevevano, oltre al glucosio, nessun altro substrato esogeno. I corpi chetonici non influenzano la captazione del glucosio, mentre elevati livelli di NEFA determinano invece una lieve riduzione, dell'ordine del 5 %.

T e m a : Il ruolo del muscolo scheletrico nell'iperlattatemia post-insulinica. Relatori: I-IoISGHTON C. R. S., CATV.RSON I . D . , WILLIAMSON D . H .

- Oxford

Allo scopo di chiarire i meccanismi mediante i quali la somministrazione di insulina in soggetti iperglicemici provoca notevole aumento della lattatemia, gli OO. hanno studiato la risposta del muscolo (treno posteriore isolato di ratto) alla perfusione con glucosio o con glucosio+insulina. Nell'animale normale, l'aggiunta dell'ormone (25 U/m1) al liquido di perfusione contenente glucosio 5 mM non dä luogo ad accresciuta produzione di lattato, la quale è invece osservabile per concentrazioni dell'esoso maggiori (20 mM)» soprattutto in presenza di insulina. Nel ratto con diabete da streptozotocina, i risultati sono differenti a seconda dei livelli glicemici raggiunfi: infatti, quando questi sono bassi, la captazione del glucosio da parte del muscolo diabefico aumenta leggermente e la produzione di ]attato risulta triplicata, mentre per valori glicemici maggiori la captazione diminuisce e la formazione de1 lattato risulta soltanto raddoppiata. La sensibilitä del tessuto muscolare all'insulina non sembra pertanto essere responsabile deX fenomeno, che appare piuttosto in rapporto con l'enfitä dell'iperglicemia.

T e m a : Correlazioni tra grado di riempimento del tessuto adiposo e disturbi meta-

bolici nell'obesitä. Relatori:

BJöI~NTORI" P., SJöSTRöM L. - G ö t e b o r g

Gli OO. hanno studiato le correlazioni tra obesitä e differenti alterazioni de1 metabolismo lipidico e glicidico, i~ stato rilevato che, nei soggetfi giovani o in quelli di etä media e di sesso maschile, le dimensioni degli adipocifi sono correlate con l'insulinemia pifi strettamente di quanto quest'ultima non lo sia con la massa adiposa totale, e ciò in presenza di obesitä, di ipertrigIiceridemia endogena e di distrofia miotonica. Altre correlazioni sono state messe in evidenza tra livelli trigliceridemiei, insulinemia e tolleranza al glucosio. Non sono stati invece evidenziati rapporti statistici significativi tra numero degli adipocifi ed insulinemia. Pertanto, solo l'obesitä cosiddetta ipertroßca (e non, invece, quella iperplastica, assai piü grave) sembra essere connessa con aherazioni del metabolismo. 1310

T e m a : Rapporti tra captazione peri/erica del glucosio e tolleranza glicidica nel dia-

bete dell'etä matura. Relatori:

JACKSON R. A., P~RRY G . , ROCERS J., ADVANI U., PILKINGTON T. R. E. London

Lo studio della utilizzazione del glucosio nell'avambraccio, eseguito in soggetti metabolicamente sani e in diabetici dell'etä matura in corso di prova di carico orale con l'esoso (100 g), ha dimostrato che ne1 diabedco questa diminuisce, accompagnandosi a ridotta tolleranza glicidica, in presenza di un normale contenuto in carboidrati della dieta. Dopo restrizione della quantitä dei glicidi nell'alimentazione, pur osservandosi incremento della captazione del glucosio, la tolleranza glicidica permane compromessa. Ciò sembrerebbe indicare che tale aherazione è dovuta a diminuita utilizzazione del glucosio da parte del fegato piuttosto che del muscolo.

T e m a : Livelli successivi della glicemia post-prandiale in 332 soggetti con e senza

diabete. Relatori:

KOPF A., TCHOB~OUTSKY G . , ESCHW~GE E., DAUCH¥ F. - Paris

Determinazioni sistematiche dei valori della glicemia post-prandiale sono state eseguite dagli OO. in soggetti non diabetici e in pazienti diabetici non sottoposti ad alcuna terapia o variamente trattati, allo scopo di stabilire quale sia il momento migliore per esprimere un giudizio sulla qualitä della regolazlone metabolica e di determinare i valori glicemici massimi accettabili per definire il grado di controllo raggiunto. ]~ stato osservato quanto segue: 1) nei non-diabetici, la glicemia post-prandiale aumenta con l'etä, mentre non presenta alcun rapporto con il sesso, con Feccesso ponderale o con Fospedalizzazione (e con le cause che l'hanno determinata); 2) in questi stessi soggetti, la glicemia comincia a decrescere 1 h circa dopo l'inizio del parto e raggiunge il suo valore piü basso alla 2 ~ h; 3) nei diabetici insulino-dipendenti, soltanto l'iniezione di insulina pronta prima del pasto permette di ottenere una caduta dei livelli glicemici postprandiali cronologicamente comparabile a quella che si verifica nei non-diabetici; 4) l'elevazione della glicemia è, in questi pazienti, tanto minore quanto maggiore e piü frazionata è la dose di ormone somministrata; 5) nei diabetici non insulino-dipendenti trattati, la glicemia media post-prandiale non è pih bassa di quella dei pazienti trattati, in cui la malattia è spesso di grado lieve e datante da breve tempo; 6) nei diabetici trattati, i risuhati osservati sono notevolmente eterogenei, in rapporto forse alla durata e/o alla gravitä delI'affezione, alla maggiore difficohä di osservare un regime dietetico adeguato e ad indicazioni terapeutiche spesso discutibili.

BRGOMENTI VARI T e m a : Effetti dell'insulina e della NSILA-S su colture di fibroblasti di embrione

di pollo. R e l a t o r i : MORELL B., F e o ~ s ¢ H E . R . - Z ü r i c h Gli OO. hanno studiato gli effetd dell'insulina e della NSILA-S (frazione soIubile dell'a~tivitä insulino-simile non sopprimibile) su fibroblasti di pollo in cohura, con particolare riguardo all'accrescimento ddle cellule, alla captazione del glucosio e alla produzione di acido lattico, nonché alla captazione e all'incorporazione di BELtimidina durante la divisione cellulare. A1 pari di quanto si verifica in altri sistemi biologici, anche in questo easo le due sostanze agiscono in maniera qualitativamente analoga, producendo effetti stimolanti. Dal punto di vista quantitativo, la NSILA-S si dimostra circa 100-1.000 vohe piü attiva de11'insulina.

T e m a : Stud2 nell'uomo sul metabolismo dell'insulina umana a componente unica. R e l a t o r i : S~IVaSTAVA M. C., SöNKSEN P. H . , TOMPKINS C. V., NABa~Ro J. D. N. London Servendosi di un metodo di infusione costante preceduta dalla somministrazione di una dose iniziale, gli OO. hanno studiato, in differenti condizioni fisiologiche di equilibrio dinamico, la 1311

velocitä di clearance metabolica (MCR), lo spazio di distribuzione « apparente • (DS) ed il semiperiodo di scomparsa daI siero (T1/2) dell'insulina umana non marcata. I risultati ottenuti in individui normali, in soggetti diabetici non trattati e in pazienti affetti da insufficienza renale od epatica oppure da condizioni morbose spesso accompagnantisi a riduzione della tolleranza al glucosio (tireotossicosi, mixedema, obesitä, acromegalia) indicano l'esistenza di una stretta correIazione tra MCR e DS, ma non tra MCR e T1/2. I livelli delI'ormone nel sangue periferico non riflettono quindi unicamente la produzione totale di insulina da parte delle cellule B del pancreas e la Ioro interpretazione richiede pertanto grande prudenza. T e m a : Ricerche

immunoistologiche,

ultrastrutturali e biochimiche su insulomi

umani. Relatori:

ARNOLD R., CREUTZFELDT C., DEUTICKE U., FRERICHS H . , TRACK N. CREUTZFELDT ~Vvr. - G ö t t i n g e n

S.,

Impiegando una tecnica immunoistologica utilizzante anticorpi marcati con perossidasi, gli OO. hanno ottenuto reazioni positive sia per l'insulina che per il peptide G in 5 insulomi esaminati subito dopo asportazione chirurgica; negii stessi tumori osservati a distanza di un anno, come pure in altri 5 insulomi studiati dopo almeno 9 mesi dalI'intervento, la reazione risultava invece negativa. Nel tessuto pancreatico normale ottenuto dai pazienti portatori del rumore la reazione si manteneva positiva indipendentemente dal tempo trascorso dall'operazione. All'esame elettron-microscopico, granuli ~ normali erano presenti in 7 casi, mentre in altri 3 erano visibili granuli atipici (simili a quelli c~2 o a granuli pal!idi privi di membrana limitante). L'insulina era presente n d tessuto tumorale in quantitä piü elevata che nel tessuto sano adiacente (rispettivamehre 3,5-5,8 e 0,9-4,3 U/g); nel primo caso, con la separazione cromatografica si metteva in evidenza una maggiore proporzione di « big insulin ». T e m a : Impiego di complessi anticorpo-Sepharose nello studio della liberazione del-

l'immunoreattivitä glucagono-simile ( G L I ) da parte dell'intestino tenue di ratto. Relatori: MURPHY R. F., TEALE J. D., BUCHANAN K. D , - Belfast ]Per evitare i fenomeni proteolitici che si verificano, anche dopo äggiunta di Trasylol, nell'ansa digiunale evertita di ratto e che rendono difficoltoso lo studio dell'immunoreattivitä glucagono-simile (GLI) con questo metodo, gli OO. hanno elaborato una tecnica che utilizza anticorpi anti-glucagone pancreatico (che danno cross-reazione con la GLI intestinale), uniti in complesso con Sepharose B 4.

BIGUANIDI T e m a : Il meccanismo d'azione delle biguanidi. Ruolo del pancreas endocrino e dei

tessuti extrapancreatici. Relatori:

LOUBATIERES A., MARIANI M.-M., JALLET F. - M o n t p e l l i e r

Gli OO. hanno studiato in vivo, nel cane normale anestetizzato, gli effetti insulino-secretorl delIa fenetilbiguanide e della dimetilbiguanide, somministrate per perfusione i.v. (alle dosi rispettive di 10 e di 50 mg/kg durante 1 h). Essi hanno osservato che la concentrazione dell'ormone nella vena pancreatico-duodenale aumenta di due volte, per diminuire in seguito dopo l'arresto dell'infusione, mentre ancora persiste l'effetto ipoglicemizzante. Anche nel pancreas isolato e perfuso di ratto, la fenetilbiguanide (50 o 100 mg/l) e la dimetilbiguanide (200 mg/l) aumentano la secrezione delI'ormone (piü rapidamente con la prima sostanza, in maniera piü duratura con la seconda), la quale continua però anche dopo la sospensione della perfusione. Nel cane totalmente pancreatectomizzato e sottoposto ad infusione i.v. di dimetilbiguanide (100 mg/kg durante 1 h), solo dopo la fine della somministrazione si osserva progressiva riduzione dei livelli glicemici; tale fenomeno viene reso piü evidente e pi~ marcato da una seconda introduzione del farmaco. Nel ratto, infine, le biguanidi abbassano la glicemia inibendo l'assorbimento intestinale del glucosio. 1312

T e m a : Effetto delle biguanidi sulla •unzione esocrina del pancreas e sulla secrezione

insulinica indotta da HCl e secretina. Relatori:

CZY~YK A., SZADKOWSKI M., ROGALA H . , LAWECKI J. - W a r s z a w a

Gli OO. hanno studiato, in 13 soggetti sani, gli effetti esercitati sulla secrezione esocrina pancreatica dall'instillazione intraduodenale di HCI (100 ml di una soluzione 0,1 N), seguita dopo 50 min dall'Mezione i.v. di secretina (1 U/kg), nonché le eventuali variazioni indotte da un trattamento con fenformina (150 mg~die per 4 giorni). E stato rilevato che la fenetilbiguanide determina, giä in condizioni basali, notevole riduzione nella quanfitä del secreto e d e i suoi costituenti. Dopo stimolazione, gli effetti inibitori della biguanide si manifestano sia per quanto riguarda il volume del succo pancreatico (soprattutto nel caso dell'infusione intraduodenale di HC1) che il contenuto in amilasi e in bicarbonati. Gli elevati livelli insulinemici che conseguono all'iniezione i.v. di secretina non risultano modificati dalla fenformina, la quale riduce invece la secrezione dell'ormone indotta dall'HC1. Tali dati starebbero ad indicare che le biguanidi antidiabetiche, oltre ad inibire, a livello della parete intestinale, la sintesi della secretina che normalmente si verifica in conseguenza dell'abbassamento locale del pH, diminuiscono l'attivitä di questo entero-ormone sulla funzione esocrina del pancreas.

T e m a : Differenti effetti della [en[ormina sulla gluconeogenesi epatica del ratto nor-

male e diabetico. R e l a t o r e : CONNON J.J. - Belfast Utilizzando un preparato di fegato isolato e perfuso di ratto, I'O. ha studiato gli effetti di differenti concentrazioni di fenformina sulla gluconeogenesi da piruvato (10 mM). Nei ratti diabetici, la gluconeogenesi basale è risultata del 30 % superiore che nei controlli. In entrambi i gruppi, inibizione completa è stata ottenuta in presenza di 40 mg% della biguanide; con dosi inferiori (12 mg %), soltanto negli animali diabetici si è osservato il blocco pressoché totale della gluconeogenesi. Questi risultati sperimentali contribuiscono pertanto a spiegare perché le biguanidi esercitino il loro effetto ipoglicemizzante unicamente nel soggetto diabetico.

T e m a : Influenza delle biguanidi sul t u r n o v e r del glucosio nel ratto e nel cane. Relatori: DAVlES W . H . , MARTIN L . E . , MILLS J . G . , VARDEY C . J . - W a r e In ratti mantenuti a digiuno da 5 h, il pretrattamento con fenformina o buformina (80 mg/kg) determina piü rapida scomparsa dal plasma del glucosio-6-BH che non de1 glucosio-6-14C, mentre la metformina, la fenfluramina e la 7-guanidinobutirramide risultano a questo riguardo prive di effetto. La fen~ormina, che non influenza in vivo il contenuto totale in glicogeno né l'incorporazione del glucosio nel fegato, provoca invece una significativa riduzione del rapporto 3~:~/14Cnel glicogeno epatico, ma non in quello muscolare. La concentrazione in glucosio-6-fosfato del muscolo gluteo appare notevolmente aumentata per effetto della biguanide. Nel cane, la somministrazione orale della sostanza (20 mg~kg~die per 7 giorni) incrementa in notevole misura il turnover e il recycling del glucosio. Tali dati sembrano indicare che la fenformina accresce l'attivitä de1 ciclo di Cori.

T e m a : Effetto della fen/ormina in pazienti diabetici in condizioni di rigoroso bi-

lancio. Relatori: GELDERMANS C., TERPSTRA J., KRANS H . M. J. - L e i d e n Contrariamente a quanto osservato da altri ricercatori, gli OO. hanno riscontrato, in diabetici obesi trattati con fenformina e sottoposti a rigoroso controllo dietetico (regime costante con pasti ad ore risse per tutta la durata della sperimentazione), un modesto aumento del peso corporeo. Accurati studi di bilancio hanno permesso di escludere l'intervento dei numerosi fattori postulati in passato quali responsabili dell'asserito calo ponderale in corso di terapia con la biguanide (imperfetto assorbimento dei principl alimentari, escrezione di prodotti metabolici provvisti di elevato valore calorico, aumento del M.B., modificazioni del Q.R. in senso catabolico), cosicché è presumibi•e che il fenomeno piü volte osservato sia legato esclusivamente all'anoressia frequentemente provocata dal farmaco. 1313

SULFANILUREE T e m a : Soppressione pancreatica, ad opera di derivati sul/anilureici, in roditori nor-

mali. Relatori: SoI)oYEz J . C . , SoI)oy~.z-Gol~FAUX F., DUNBAI~ J. C., FoX P. P. - D e t r o i t Da esperienze in vitro, condotte dagli OO. su isole isolate di hamster pretrattati con differend dosi di tolbutamide o di glibenclamide, è risultato che le sulfaniluree provocano depressione della funzione insulare, proporzionale alla dose del farmaco impiegata ed esprimentesi in una ridotta liberazione di insulina ne1 mezzo di incubazione, sia in condizioni di base che in seguito a stimolazi0ne con glucosio o tolbutamide, nonché in una diminuzione reversibile del contenuto in ormone del tessuto pancreatico.

T e m a : Utilizzazione peri]erica dell'insulina e d e l

glucosio nell'ipoglicemia da tol-

butamide. Relatori: KAI~AMANOS B., BUTT~RI~InIùI~ W . J. H . , ASMAL A. C., WHICHELOW M. J., C o x B . D . - L o n d o n In 5 soggetti normali, gli OO. hanno studiato, impiegando il preparato di avambraccio - - dal quale venivano prelevati campioni di sangue arterioso e venoso ogni 30 sec durante i primi 10 min e, successivamente, ogni 60 sec fino al 60° min - - , la risposta iniziale dell'insulinemia arteriosa all'iniezione i.v. di tolbutamide (1 g), i rapporti tra captazione dell'ormone e del glucosio da parte dei tessuti periferici, nonché il ruolo che questi ultimi fenomeni svolgono nel determinismo dell'ipoglicemia indotta dalla sulfanilurea. E stato possibile osservare che l'aumento del livello insulinemico nel sangue arterioso ha inizio 30 sec dopo l'iniezione e raggiunge il massimo valore al 2 ° min; nel sangue venoso, la cronologia degli eventi presenta un ritardo di 30 see e le concentrazioni dell'ormone sono piü basse. Ad elevati livelli di insulinemia arteriosa si accompagnano alti valori di captazione periferica deIl'ormone e d e l glucosio; tuttavia, la captazione cellulare del glucosio non è sufficiente a spiegare l'ipoglicemia, e a tale riguardo maggiore importanza spetta alla ridotta liberazione dell'esoso da parte del fegato.

T e m a : il trattamento con tolbutamide del diabete mellito presenta dei pericoli? Relatori: BÄCAI~U C., STOICHESCU L., NISTOl~ F., TURCANU V., ANGHELESClJ L. Timi~oara Uno studio retrospettivo è stato eseguito dagli OO. su tre gruppi di pazienti, di etä compresa tra 51 e 90 anni, trattati per periodi di 7-13 anni con regime dietetico, con insulina o con tolbutamide. In ognuno di tali gruppi sono stati considerati 100 casi di morte: affezioni cardiovascolari erano responsabili del 68 % delle morti occorse nel primo gruppo, del 56 % di quelle del secondo e d e l 78 % di quelle del terzo; tuttavia, le differenze rilevate in queste percentuali erano attribuibili all'etä piü avanzata (l'etä media dei soggetti deceduti era infatti rispettivamente di 67, 60,3 e 70,3 anni). Sulla base degli dementi disponibili, le conclusioni dell'UGDP circa l'accresciuto rischio cardiovascolare in corso di trattamento con tolbutamide non sono risultate confermate nella casistica presentata dagli OO.

T e m a : In/arto del miocardio in corso di trattamento con antidiabetici orali. Relatori: HAI)I)E~ D . R . , MONTGOMERY D . A . D . , MAYNE E., W~AWI~ J . A . Belfast

-

Gli OO. riferiscono i risultati di un'indagine retrospettiva relativa a 550 diabetici trattati con ipoglicemizzanti orali da 6-14 anni e riguardante 1'incidenza di episodi infartuali, considerata anche comparativamente con quella di soggetti sottoposti a solo regime dietetico. Vengono anche presentati i primi dati concernenti uno studio prospettivo, iniziato nel 1965, sull'influenza di differenti tipi di trattamento su vati indM cardiovascolari (ECG, colesterolemia, pressione arteriosa, polso tibiale). 1314

GLUCAGONE Tema:

Il glucagone plasmatico nel ratto durante il periodo perinatale.

Relatori:

GIRARD J., B A L D . ,

ASSAN R. - Paris

Gli OO. hanno determinato Fimmunoreatfivitä totale glucagono-simile (GLI) e quella di origine pancreatica (PG) nel plasma fetale di ratto a 18,5 e 21,5 giorni di gestazione (in quest'ultimo caso, anche dopo estrazione de1 fern dall'utero, taglio del cordone ombelicale e mantenimento in Humidicrib a 37 °C). A 18,5 giomi, i livelli di glucagone feta!e sono inferiori a queIli presenfi nel sangue materno. Le massime concentrazioni di ormone si osservano a 21,5 giorni (GLI 580 ± 80 pg/ml; PG = 500 ~ 40 pg/ml); poiché il glucagone esogeno non attraversa la barriera placentare, si deve ammettere l'origine fetale de1 glucagone riscontrato in queste condizioni. Dopo separazione dalla madre, la concentrazione di PG nel sangue fetale subisce un aumenm significafivo a cominciare dal 30 ° e fino al 60°-90° min, per decrescere in seguito verso valori stabili, che vengono raggiunti tra il 120 ° e il 360 ° min. Le variazioni perinatali della GLI sono d o w t e in maniera pressoché esc]usiva al PG. G1i aumenfi di quest'ultimo sembrano essere in stretto rapporto cronologico con la diminuzione deHa glicemia e con l'aumento dell'atfivitä fosforilasica del fegato (cui consegue una brusca caduta del glicogeno epafico). Quesfi dafi fanno pensare che Ie necessitä del neonato in materiali combusfibili siano all'origine dell'aumento della produzione di glucagone, la quale determina a sua volta glicogenolisi a livello epatico. Tema:

Secrezione abnormemente elevata di glucagone da pärte del pancreas isolato e per/uso di ratti con diabete da strepEozotocina. Dimostrazione di una mancanza di inibizione, dovuta all'assenza di liberazione di insulina endogena.

Relatori:

FUSS6ÄNGER R. D., GOBERNA R., SCHRÖDER I(. E., LAUBE H . , PFEn~FER E.F. - Ulm/Donau

Nel pancreas isolato e perfuso di ratti con diabete da streptozotocina, gli OO. hanno osservato un comportamento paradosso della risposta del glucagone a dosi crescenti di glucosio. Infatti, mentre nel pancreas dell'änimale normale elevate concentrazioni di glucosio inibiscono la secrezione dell'ormone, sia in presenza che in assenza di colecistochinina-pancreozimina (CCK-PZ), nel ratto diabetico si osserva un progressivo aumento della quantitä di glucagone liberato; inoltre, mentre nell'animale non diabetico la CCK-PZ potenzia l'azione glucagono-secretrice di basse concentrazioni di glucosio ( z 5,5 mM), in quello trattato con streptozotocina tale effetto non si manifesta né per basse né per elevate concentrazioni dell'oso. L'insulina endogena sembra pertanto regolare la secrezione di glucagone con una duplice modalitä di azione, in rapporto alla concentrazione del glucosio. T e m a : Effetto deIla teofillina sulla secrezione di glucagone nell'uomo. R e l a t o r i : MARCO J., DfAz-FIERROS M., BAROJA I . M . , VILLANUEVA M . L . , VER»E I. - M a d r i d

VAL-

Nel corso di ricerche condotte in un gruppo di soggetti metabolicame~lte sani, gli OO. hanno potuto dimostrare che !a somministrazione di dosi elevate di teofillina (1 g per inf~~sione i.v. della durata di 10 min) non provoca aumento dei livelli basali di g!ucagone, mentre aumenta in maniera significativa la secrezione insulinica. Del pari immodificata risulta la risposta del glucagone alla somministrazione di dosi basse od elevate di arginina (156-458 mg/kg). Appare quindi dimostrato che l'aumento dei livelli intracellulari di AMP ciclico non stimola la secrezione di questo ormone. Tema:

Effetti del glucagone sul metabolismo del calcio e del magnesio.

Relatori:

S¢ANDELLARI C., CON~rE N., FEDERSPIL G . , FREZZATO S., TelSOTTO A . Padova

La somministrazione di glucagone (1 mg per infusione i.v. alla velocitä di 5,5 ~g/min) provoca ipocalcemia, accompagnata da parallela riduzione dei livelli emafici di magnesio. Per quanto concerne il meccanismo di tale ipocalcemia, studi dnetici con 47Ca hanno dimostrato che l'ormone provoca aumento dell'afflusso e dell'efflusso del cafione dal pool scambiabile, con prevalenza di quest'ulfimo fenomeno. 1315

T e m a : L'importanza dell'insulina nei polli normali e parzialmente spancreati. R e l a t o r i : LANGSLOW D . R., FREEMA~ B . M . - H o u g h t o n I1 pollo presenta caratteristicamente insulino-resistenza: ]a somministrazione dell'ormone provoca soltanto modesta riduzione dei livelli glicemici; alte dosi sono richieste per stimolare in vitro la captazione di glucosio e la sintesi di glicogeno nel muscolo; non è dimostrabile un effetto antilipolitico sul tessuto adiposo. Tale resistenza non sembra essere dovuta ad una piü rapida distruzione dell'ormone, giacché nel pollo l'emivita dell'insulina omologa o bovina è pressoché eguale e non differisce da quella ugualmente osservabile nei mammiferi. Poiché né I'allossana né la streptozotocina sono in grado di distruggere selettivamente le cellule B, gli OO. hanno studiato gli ettetti della carenza insulinica in questa specie animale ricorrendo alla pancreatectomia parziale. Dopo l'intervento, i livelli insulitiemici si riducono a circa un quarto di quelli preesistenti; tale diminuzione non è in rapporto con la mancata alimentazione che segue l'intervento, dai momento che ciò non si verifica nei polli normali mantenuti a digiuno. L'unico effetto della privazione insulinica sembra essere rappresentato dal peggioramento della tolleranza al glucosio, mentre la risposta al glucagone appare analoga a quella degli animali normali a digiuno.

T e m a : Analisi

dell'effetto iperglicemizzante della stimolazione adrenergica e di quello ipoglicemizzante del blocco adrenergico in ratti nõrmali e diabetici.

Relatore:

K o ~ ~ c R. - Koßice

Nel ratto sia normale che allossanizzato, la stimolazione dei recettori ~-adrenergici con adrenalina o di quelli ~ e ~ ad opera dell'isoproterenolo (ma non quella dei recettori ~ per mezzo deIla noradrenalina) determina aumento dei livelli glicemici neI sangue periferico e nella vena porta, nella vena cava discendente, nella vena epatica e tiell'aorta; la concomitante diminuzione del contenuto in glicogeno del fegato non è sufficiente a spiegare l'iperglicemia cosi prodotta. I1 blocco simultaneo dei recettori ~ e ~ per mezzo della somministrazione combinata di fentolamina e propranololo provoca diminuzione della glicemia centrale e periferica tiel ratto normale, ma non in quello diabetico. Nel determinismo delle modificazioni riscontrate intervengono verosimilmente momenti di natura circolatoria.

AZlONE DELL'INSULINA T e m a : Azione dell'insulina sulla captazione di ossigeno di A c e t a b u l a r i a m e d i t e r r a n e a . R e l a t o r i : LEGROS F., CONARD V. - B r u x e l l e s Dopo aver previamente accertato che la diluizione dell'insuIina in acqua di mare tion ne influenza l'attivitä biologiea sul tessuto adiposo del ratto, gli OO. hanno studiato con metodo manometrico gli effetti dell'ormone sulla captazione di ossigeno da parte di un'alga unicellulare (Acetabularia mediterranea), incubata in tale mezzo. ~. stato messo in evidenza un aumento di captazione pari al 20-50 %. Appare quindi dimostrato che anche un ormone di origine animale può agire su cellule vegetali.

T e m a : Effetti dell'insulina e della NSILA-S sulla formazione del glicogeno epatico

a partire da glucosio e da ]ruttosio, in ratti normali e con diabete acuto o croÆico. Relatori:

OELZ O . , FROESCH E. R. - Z ü r i c h

GIi O 0 . hanno studiato, in ratti normali o con diabete da streptozotocina (acuto o cronico), gli effetti esercitati sulla glicogenosintesi epatica da un carico i.v. di glucosio o di fruttosio, nonché l'azione della contemporanea somministrazione di insulina. Sono stare altresi indagate eventuali differenze tra gli effetti, da questo punto di vista, dell'itisulina e de1Ia NSILA-S (frazione solubile dell'attivitä insulino-simile tion sopprimibile). Negli animali normali, 1'insuIina e la NSILA-S stimolano l'incorporazione del glucosio nel tessuto adiposo e nel muscolo e la glucotieogenesi epatica, mentre non influenzano in alcun modo la glicogenosintesi a livello epatico; il pretrattamento con siero anti-insulina non modifica tali effetti. Nei ratti diabetici si osserva, al contrario, una significativa stimolazione, ad opera dell'insulina, della sintesi di glicogeno a partire dal fruttosio; 1316

la NSILA-S si dimostra invece inattiva sotto questo profilo. Sia l'ormone che la frazione solubile dell'ILA non sopprimibile agiscono eNcacemente sul diaframma e, in misura minore, sul tessuto adiposo.

T e m a : Contenuto in insulina immunoreattiva di differenti parti del pancreas orte-

nute in corso di autopsia da soggetti diabetici e non diabetici. Relatori: SINHA M. K., RASTOGI G. K., DASH R. J. - C h a n d i g a r h Determinazioni del contenuto in IRI delle diverse parti del pancreas (testa, corpo, coda), eseguite in soggetfi adulfi normali e in pazienti con diabete giovanile o della maturitä, non hanno messo in evidenza differenze significafive nella quanfitä di ormone presente ai vari livelli dell'organo. I1 contenuto in insulina del pancreas dei paziend affetfi da diabete giovanile era, naturalmente, moko scarso. La separazione cromatografica su colonna di Sephadex G-50 non ha dimostrato sensibili differenze del contenuto in proinsulina degli estratfi pancreafici dei soggetti diabetici e non diabefici.

STUDI SULLE ISOLE DI LANGERHANS T e m a : Effetto del glucosio e dell'adrenalina sull'efflusso di 4SCa da isole perifuse. R e l a t o r i : MALAISSE W . J., BRISSON G . R. - Bruxelles Per risoIvere il quesito se l'accumulo del calcio provocato dal glucosio nelle isole di Langerhans isolate sia dovuto ad inibizione delFefflusso o a stimolazione dell'afflusso del catione e per chiarire quale sia la velocitä con cui le modificazioni del metabolismo de11'elemento si verificano nella cellula B, gli OO. hanno eseguito una serie di ricerche sperimentali con impiego di un sistema di perifusione. In presenza di concentrazioni di 4sCa sufficientemente basse da inibire la secrezione insulinica, la riduzione da 3 a 0 mg/tal del contenuto in glucosio del mezzo di incubazione provoca un immediato effiusso dell'elemento. L'effetto deI glucosio, esprimentesi in un ridotto effiusso del calcio, viene antagonizzato dall'adrenalina. La teofillina sembra provocare una traslocazione intracellulare de1 cafione. Le modificazioni del trasporto del calcio sono sufficientemente rapide da giusdficare l'immediatezza e la sensibilitä della risposta insulino-secretoria al glucosio.

T e m a : Distribuzione mirata del calcio nelle celluIe B. Un meccanismo di possibile

importanza per la liberazione di insulina. Relatori:

SEHLIN J., HELLMAN B., TÄLJEDAL I.-B. - U m e ä

Allo scopo di chiarire l'eventuale dipendenza della secrezione insulinica da una accresciuta captazione di calcio da parte delle cellule B del pancreas, gli OO. hanno studiato gli effetti di numerose sostanze (D-glucosio, L-glucosio, mannosio, galattosio, leucina, alanina, glibenclamide, tolbutamide, db-cAMP, teofillina, diazoxide, dinitrofenolo, colina, ouabaina, nitrito di sodio, nitrito di potassio, sodio e potassio extracellulari) sulle concentrazioni di 4sCa+÷ cellulare. Non è stato possibile mettere in evidenza alcuna definita correlazione tra trasporto dell'elemento e liberazione dell'ormone. Sulla base dei dati relativi al contenuto in radioatfivitä delle varie frazioni subcellulari ottenute mediante centrifugazione differenziale di omogenati di isole, gli OO. pensano che la secrezione insulinica potrebbe dipendere dalla particolare distribuzione del catione nei comparfimenti meno mobili delle cellule B, distribuzione che potrebbe essere regolata da meccanismi diversi dal trasporto attraverso la membrana cellulare.

T e m a : Effetto della leucina e dei suoi metaboliti sulla funzione di isole pancreatiche

isolate. Relatori:

PANTEN U., KRIE6STEIN F.. V., POSER W . , SCHöNBORN J., HASSELBLATT A. - G ö t f i n g e n

Gli OO. hanno studiato, in isole isolate e perifuse di topi obesi ed iperglicemici, gli effetti della leucina sulla secrezione insulinica. In concentrazione 10 mM, questo aminoacido provoca 1317

liberazione dell'ormone, cui corrisponde un rapido aumento della fluorescenza dei nucleotidi piridinici ridotti. I1 glucosio (5 mM) inibisce tale effetto della leucina. L'acido ca-chetoisocaproico (10 mM), metabolita desaminato della leucina, determina secrezione insuIinica, che non viene inibita d d gIucosio e si accompagna a modificazioni differenti della cinetica dei nucleotidi piridinici. E pertanto ipofizzabile che leucina e glucosio competano per i medesimi recettori o, ahernativamente, che il glucosio inibisca la transaminazione della leucina.

T e m a : L'effetto della clorpromazina sulla liberazione di insulina da parte di isole

pancreatiche isolate: studio comparativo morfologico e biochimico. Relatori: ORCI L., AMMON H . P. T., STEINKE J. - G e n è v e e B o s t o n Gli OO. hanno studiato in vitro, in isole pancreatiche di ratto isolate mediante collagenasi, gli effetti di varie concentrazioni di clorpromazina (0,01-3 mM) sulla secrezione insulinica indotta dal glucosio (3 mg/tal) e sulla produzione di 14CO2 a partire da ~4C-l-glucosio e ~4C-6-glucosio. J~ stato osservato che, in concentrazioni 0,01-0,1 mM, la sostanza provoca riduzione della secrezione basale dell'ormone, mentre concentrazioni superiori (1-3 mM) determinano un'inversione dell'effetto inibitore e conseguente liberazione nel mezzo di grandi quantitä di insulina. La produzione di *~CO2 da 14C-l-glucosio subisce una significativa diminuzione in seguito all'esposizione delle isole a tutte le concentrazioni di clorpromazina, mentre quella da 14C-6-glucosio risuha inibita dalle concentrazioni piü elevate. L'azione delIa sostanza si esplica direttamente sulle cellule insulari, come dimostrato dalle modificazioni ultrastrutturali osservate (« lesioni focali » di grado variabile, con formazione di corpi residui, per esposizione a concentrazione 0,1 mM; rottura di quasi tutte le cellule, per effetto di concentrazioni 1 mM).

T e m a : Ossidazione del glucosio e degli acidi grassi nelle cellule A2 di isole di Langer-

hans isolate di cavia. Relatori: EI)WARDS J . C . , H~LLERSTRöM C., PETERSSON B., TÆYLOR K . W . Uppsala e Brighton

-

Poiché è stato ipotizzato che gli acidi grassi svolgano un importante ruolo nella regolazione della secrezione di glucagone da parte delle cellule A2, gli OO. hanno determinato nella cavia le differenze esistenti tra i livelli di ossidazione de114C-glucosio, de114C-ottanoato e de1 14C-palmitato nelle cellule A2 e nelle cellule B. A questo scopo, essi si sono serviti di isole isolate da animali normali (rieche in cellule B) o preventivamente trattati con streptozotocina (in cui la distruzione delle cellute B porta ad un arricchimento in cellule A2). Si è cost potuto osservare che gli acidi grassi vengono ossidati piü rapidamente dalle cellule A2 che da quelle B; che tale ossidazione è assai sensibile alle modificazioni della concentrazione degli acidi grassi nell'ambiente extracellulare; che, almeno nella cavia, le cellule B non sembrano ossidare il palmitato; che l'ossidazione del glucosio avviene con velocitä maggiore nelle cellule B che in quelle A2.

T e m a : Gli effetti del furosemide e dell'amiloride

(MK 870) sulla tolleranza al glucosio e sulla secrezione insulinica nel ratto.

Relatori: AYNSLEY-GREEN A., ALBERTI K. G . M. M. - O x f o r d Nel ratto non anestetizzato, l'iniezione i.v. di furosemide (1 o 2 mg/kg) provoca riduzione dei livelli insulinemici (rispettivamente - - 2 6 % e --54 % dopo 1 min e --19 % e --27 % dopo 20 min). La somministrazione preventiva o contemporanea di glucosio (0,5 g/kg) determina dimim> zione iniziale della secrezione dell'ormone e riduzione della velocitä di scomparsa del glucosio (--40 %). Nell'esperimento cronico, al contrario, non si rilevano variazioni della tolleranza a! glucosio o della liberazione insulinica. L'amiloride, un diuretico ad azione potassio-ritentiva, dä invece Iuogo a notevolissimo aumento dei livelli insulinemici, peraltro non accompagnato da modificazioni dell'assimilazione glicidica. Le due sostanze sembrano quindi comportarsi in maniera assai differente per quanto concerne gli effetti sull'utilizzazione periferica del glucosio e sulla secrezione insulinica. 1318

LIBERAZIONE DI INSULINA

Tema:

Liberazione di insulina indotta dall'arginina in rapporto al sistema dell'AMP ciclico nell' uomo.

Relatori:

EFENDId S., C~.~AsI E., LUFT R. - S t o c k h o l m

Gli OO. ritengono che l'arginina eserciti i suoi effetfi sulla secrezione insulinica nell'uomo, agendo direttamente su di un recettore specifico della membrana della cellula B situato tra il recettore del glucosio e l'adenilciclasi ed amplificando la trasmissione del segnale rappresentato dal glucosio. Infatti, gli effetfi dell'aminoacido sulla liberazione dell'ormone si manifestano unicamente in presenza di normali concentrazioni emafiche di glucosio, di cui potenzia l'attivitä insulinosecretoria. Inoltre, dopo infusione di dosi di arginina in grado di inibire la secrezione insulinica, la somministrazione di propranololo non modifica la risposta ormonale al glucosio; nelle condizioni in cui l'arginina esalta la liberazione insulinica stimolata da1 glucosio, gli effetti de11'aminoacido sulla secrezione di glucagone non risultano accresciuti; il pretrattamento con aminofillina potenzia la risposta insulinica all'arginina.

Tema:

Effetti del blocco simpatico, della surrenectomia e della 5-idrossitriptamina sulla secrezione insulinica indotta dall'arginina nel ratto.

R e l a t o r i : BACCHtrS R. A., MEaDE L. G., LONDON D. R. - L o n d o n AI contrario di quanto si verifica nell'uomo, guanefidina, reserpina, desipramina e fentolamina (sostanze che interferiscono sull'azione delle amine biogene) provocano nel ratto un minore aumento dei livelli glicemici dopo infusione di arginina (0,5 g/kg/min per 30 min); esse esaltano inoltre la risposta insulinemica all'aminoacido. Analoghi risultati si ottengono negli animali surrenectomizzati, ciò che sta ad indicare un intervento del sistema nervoso simpafico e delle catecolamine nella regolazione del processo insulino-secretorio. Gli effetti della desipramina sono probabilmente interpretabili in funzione dell'atfivitä antiserotoninica di questo farmaco. Infatti, in condizioni di deplezione catecolaminica (come in caso di pretrattamento con reserpina), la serotonina determina una minore risposta insulinemica all'arginina.

Tema:

Iperlipemia ed effetti /armacologici in un ceppo obeso (OS) di polli con tiroidite autoimmune spontanea.

Relatori:

RUDAS B., W I c I ( G . - W i e n

Gli OO. hanno determinato la glicemia e la concentrazione delle varie frazioni lipidiche nel plasma di polli di razza livornese bianca appartenenti al ceppo OS (obese strain). Oltre il 90 % di quesfi animali sono affetti - - come è noto - - da firoidite autoimmune, accompagnata da segni clinici di ipotiroidismo e da presenza nel sangue di autoanticorpi anti-tiroglobulina. Elevati livelli lipemici sono stafi osservati in 57 di 73 polli esaminati, senza particolare rapporto con il sesso e l'etä degli animali e in grado variabile, notevoli essendo le variazioni individuali riscontrate. La frazione piü costantemente interessata nel senso di un aumento è apparsa quella dei fosfafidi. Dopo iniezione di eparina non è stato osservato alcun effetto chiarificante, ma al contrario si è evidenziato un incremento dei trigliceridi. Un trattamemo della durata di 4 giorni con tiroxina o con insulina-zinco-protamina non ha dato luogo a significative modificazioni de1 quadro lipemico e della glicemia. Gli OO. sottolineano la complessitä dei rapporti tra iperlipemia, tireopatia ed obesitä in questi animali.

GLUCAGONE Tema:

Regolazione della liberazione del glucagone pancreatico da parte dell'insulina edel glucosio.

Relatore:

BUCHANAN K. ]9. - Belfast

La liberazione di glucagone da parte di isole isoIate di ratto dipende dafla quantitä di glucosio e di insulina presenti nel mezzo di incubazione. In condizioni di carenza di insulina (diabete 1319

grave da streptozotocina), venendo a mancare l'azione inibitrice normalmente esercitata dall'ormone sulla secrezione di glucagone, si osserva aumento della liberazione di tale ormone in presenza di elevate concentrazioni di glucosio. D'altro canto, l'aggiunta di insulina al mezzo di incubazione determina una maggiore risposta del glucagone solo per basse concentrazioni di glucosio. T e m a : Immunoreattivitä glucagono-simile (GLI) nell'intestino umano. Relatori: VALVERDE I., BAROJA I . M . , VILLANU~VA M . L . , LOZANO I., MARCO J. Madrid La cromatografia su colonna di gel di poliacrilamide di estratti di intestino umano (digiunoileo) ha permesso di evidenziare un unico picco di immunoreattivitä glucagono-simile, con peso molecolare di circa 5.000. Tali dati consentono di ammettere l'esistenza di differenze nella sequenza polipeptidica tra enteroglucagone umano ed enteroglucagone canino (quest'ultimo presenta infatti, alla separazione cromatografica, due distinti picchi di immunoreattivitä, di peso molecolare 7.000 e 3.500 rispettivamente).

T e m a : Un metodo specifico e sensibile per la determinazione

immunologica del

glucagone. Relatore:

BLOOM S. R. - L o n d o n

L'O. ha elaborato un metodo radioimmunologico estremamente sensibile (in grado di misurare variazioni dell'ordine di 30 pg, con un'esattezza deI 95 %) per la determinazione del glucagone e de11'enteroglucagone umani, utilizzante anticorpi preparati a partire da un estratto di rumore enteroglucagono-secernente. Impiegando tale metodo, I'O. ha osservato, dopo carico orale di glucosio (100 g), aumemo dei livelli dell'enteroglucagone e diminuzione di quelii de1 glucagone pancreafico. Nei soggetfi sottoposti a gastroresezione o a vagotomia - - soprattutto se con sintomi gastro-enterici - - sono stati rilevafi vaIori aumentati di enteroglucagone.

T e m a : Effetti di 6 zuccheri, di 8 aminoacidi, di un carico di lattato e dell'iper-

lattacidemia indotta, sul glucagone plasmatico del ratto. Relatori: ASSAN

R.,

HANOUNE J., ATTALI R. J. - Paris

Gli OO. hanno dosato nel ratto, in varie situazioni sperimentali (digiuno di varia durata; somministrazione intragastrica di sei differenti osi; somministrazione intragastrica o i.p. di otto differenti aminoacidi; somministrazione i.p. di lattato di sodio e di acido lattico; iperlattacidemia indotta dall'ipotermia o dall'esercizio muscolare), i livelli plasmafici di immunoreattivitä totale glucagono-simile, di glucagone pancreatico e di glucagone extrapancreatico. È stato osservato che l'immunoreattivitä totale e quella di origine pancreatica aumentano, per effetto del carico glicidico o aminoacidico, in misura proporzionale alla durata del digiuno. L'immunoreattivitä extrapancreatica aumenta solo nel caso della somministrazione intragastrica di zuccheri assorbiti attivamente, precocemente in alcuni casi (glucosio), piü tardivamente in altri (fruttosio, galattosio, glicerolo); per i restanti osi (mannosio, ribosio) essa non subisce alcun incremento. L'immunoreattivitä pancreatica diminuisce per effetto della somministrazione di tutti gli zuccheri, con aumento secondario tardivo per il solo ribosio. Gli aminoacidi provocano aumento del glucagone pancreatico, indipendentemente dalla via di somministrazione impiegata. Altrettanto si verifica in condizioni di iperlattacidemia.

T e m a : Effetto dell'arginina sulla secrezione del glucagone pancreatico, dell'entero-

glucagone e dell'insulina nell'anatra. Relatori: SAMSEL J., MIALHE I9, KARMANN t7I. - S t r a s b o u r g GIi OO. hanno studiato nell'anatra gli effetti dell'infusione i.v. di arginina (0,19 mM/kg/min per 1 h) sul glucagone immunoreattivo plasmatico (IRG). Negli animali normali, I'IRG presenta due picchi, al 10° e al 60.° min, l'ultimo dei quali si mantiene elevato per 2 h; è stato possibile dimostrare, mediante esperienze eseguite in animali pancreatectomizzati o parzialmente eviscerati, che il picco iniziale è dovuto all'ormone di origine pancreatica, mentre quello tardivo ed i successivi elevad livelli sono in rapporto alla secrezione sia di glucagone pancreatico che di entero1320

glucagone. Anche I'IRI plasmatica aumenta dopo la somministrazione dell'aminoacido, con un unico picco che si situa tra i due del glucagone. Si può pertanto concludere che gli aminoacidi intervengono nella secrezione del glucagone pancreatico, di quello extrapancreatico e dell'insulina. T e m a : Risposta del glucagone all'iperglicemia

nel pancreas isolato e perfuso di ratto e sua modificazione ad opera dei livelli di acidi grassi liberi (NEFA) circolanti.

Relatori:

LU¥CKX A . S . , MASSI-BENEI)ETTI F., LEFÈBVRE P . J .

- Liège

Gii OO. hanno studiato, nel pancreas isolato e perfuso di ratto, gli effetti dell'ipoglicernia sulla liberazione di glucagone e le modificazioni eventualmente indotte dai NEFA, nonché la produzione insulinica in tali condizioni. Essi hanno potuto osservare che, contrariamente alle isole di Langerhans isolate, il pancreas isolato e perfuso risponde all'ipoglicemia con un notevole aumento della secrezione di glucagone (che avviene secondo una cinefica multifasica), accompagnato dalla soppressione pressoché completa della liberazione di insulina. L'aggiunta di ottanoato o di palmitato al liquido di perfusione provoca rispettivamente abolizione e riduzione netta di tale secrezione. La mobilizzazione del glucagone pancreatico sembra essere pertanto in rapporto con la disponibilitä di substrati energetici da parte delle cellule A.

INSULINA T e m a : Secrezione insulinica ed utilizzazione del glucosio da parte di isole pancreatiche umane i n vitro. Relatori: ASHCROFT 8. J. t{., BASSETT J. M., RANDLE P . J . - Bristol In isole di Langerhans isolate, mediante digestione collagenasica, dal pancreas asportato chirurgicamente da un paziente affetto da ipoglicemia idiopatica con iperinsulinismo ma senza presenza di insuloma, gli OO. hanno deterrninato in vitro la secrezione insulinica sfimolata dal glucosio, solo o associato a caffeina, nonché la produzione di 31GO a partire da glucosio-5-3H. In presenza di caffeina, elevando da 60 a 300 mg % la concentrazione di glucosio nel mezzo di incubazione, la liberazione dell'ormone saliva da 10 a 67 ~U/isola/90 min e l'utilizzazione insulare del glucosio subiva parallelamente un aumento da 15 a 85 pmoli/isola/90 min; in assenza di caffeina, i valori apparivano ridotti del 50 %. T e m a : In/luenza di anticorpi insulinici isolati sulla secrezione insulinica i n v i t r o . Relatori: HaHN H . J., ZIEGLER M. - K a r l s b u r g / G r e i f s w a l d Per verificare l'esistenza di una regolazione /eed-back della secrezione insulinica, gli OO. hanno misurato in vitro la quantitä di ormone liberata, in presenza di glucosio, da isole isolate di topi normali, dopo aggiunta al mezzo di incubazione di quanfitä variabili di anticorpi anti-insulina purificafi ottenufi mediante immunoprecipitazione da un siero di capra anti-insulina bovina. In tali condizioni, è stato possibile osservare notevole stimolazione della liberazione ormonale, che raggiunge valori massimali per una concentrazione di anticorpo pari a 8 mg. Poiché l'aggiunta di IgG determina, al contrario, debole inibizione della secrezione insulinica, gli OO. concludono che l'influenza degli antieorpi non sembra rappresentare un effetto aspecifico legato alla natura proteica di quesfi. T e m a : Colture monostratificate di cellule pancreatiche: dimostrazione della sintesi e

della liberazione di insulina. Relatori: LAMBERT A . E . , ORCI Genève

L.,

BLONDEL B., I~ANAZAWA Y., MARLISS E . B . -

Ricerche morfologiche e biochimiche condotte dagli OO. su tessuto pancreatico di ratti neonati, coltivato in strato m0nocellulare, hanno dimostrato che questo preparato mantiene la capacitä di sintetizzare insulina e di rispondere a varl stimoli secretort od inibitori. L'indagine microscopica ha infatti rivelato la presenza di fibroblasti e di cellule epitelioidi, queste ultime rappresen1321

tate in massima parte da cellule B; l'osservazione ultrastrutturale ha permesso di evidenziare il r e g colo endoplasmico, un complesso di Golgi ben sviluppato e contenente numerosi granuli secretorl in via di maturazione, nonché numerose figure di emiocitosi. Il contenuto in IRI aumenta col tempo ed anche la liberazione dell'ormone neI mezzo di coltura subisce un progressivo incremento. La stimolazione indotta dal glucosio (5,5-11 mM) è quantitativamente correlata alla concentrazione di quest'ultimo nel mezzo e risu!ta accresciuta per effetto dell'aggiunta di teofillina. I1 mannoeptulosio, la diazoxide e l'adrenalina provocano inibizione della liberazione ormonale stimolata dal glucosio, mentre arginina, leucina ed alanina si comportano come agenti stimolanfi.

T e m a : Dimostrazione di un trasporto mediato del glucosio in cellule B del pancreas

di mammiferi. Relatori:

TXLJEDAL I.-B., HELLMAN B., SEHLIN J. - U m e ä

M fine di chiarire se il glucosio penetra a11'interno della cellula B per diffusione o con un meccanismo stereospecifico e se un simile meccanismo può dirigere la secrezione insulinica, gli OO. hanno studiato in vitro la captazione del glucosio da parte di isole di Langerhans isolate per microdissezione da topi obesidperglicemici, avvalendosi di una tecnica di doppia marcatura radioisotopica che consente di tener conto della sostanza radioattiva presente nello spazio extraeeIIulare. I risultati ottenuti dimostrano che a livello della membrana della cellula B esiste un meccanismo stereospedfico per ii trasporto deX glucosio e che la secrezione dell'ormone non è diretta dal trasporto totale de1 gIucosio. Poiché la florizina è in grado di stimolare Ia liberazione di insuIina, gli OO. avanzano l'ipotesi che la secrezione dell'ormone possa essere stimolata da un glucorecettore presente sulIa membrana deIIa celIula B.

T e m a : Microdeterminäzione fotocinetica di metaboliti e cofattori nelle isole pan-

creatiche. Relatori:

BROLIN S . E . , BERNE C. - U p p s a l a

Gli OO. hanno applicato, nello studio di differenfi condizioni funzionali delle isole pancreatiche, una metodica fotocinetica per ]a determinazione dei nucleotidi piridinici ridotti ed ossidafi. Tale metodica consente di misurare quantitä di NAD +, NADP +, N A D H e NADPH inferiori a 1 pmoIe.

FI s IOPATOLOGIA T e m a : Il metabolismo dell'insulina durante l'esercizio muscolare prolungato nel-

l~~lo/~o. R e l a t o r i : FRANCKSON J. I{. M., VANROUX t{., LECLERCQ R., BRUNENGRABER H . , OOMS H . - B r u x e l l e s L'assenza di modificazioni dei livelli plasmatici di IRI, quale si osserva spesso in caso di attivitä fisica non accompagnata da sforzo, sembra essere dovuta al concorso di due fenomeni antagonisti, rappresentati da un lato da riduzione della secrezione ormonale per effetto delle catecolamine e, dall'altro, da diminuzione del catabolismo dell'insulina, probabilmente in rapporto con variazioni emodinamiche che si verificano a livello epatico e renale.

T e m a : Accresciuto flusso ematico nell'avambraccio durante la chetoacidosi nel-

l~~lOYflo. Relatore:

LEVlN NI~LSEN S. - K o b e n h a v n

L'O. ha misurato, in 12 pazienfi affetti da diabete giovanile e in corso di riduzione della dose di insulina, in 15 soggetfi normali di controIlo e in 5 individui egualmente normali ma in stato di chetoacidosi artificialmente indotta per mezzo del digiuno totale, il flusso sanguigno nell'avambraccio. Egli ha potuto rilevare quanto segue: che nessuna differenza esiste, in condizioni di ri1322

poso, tra soggetti diabetici e controlli non diabetici; che nei primi si ha, rispetto ai secondi, un maggior flusso a livello del tessuto adiposo sottocutaneo; che nella chetoacidosi il flusso sanguigno aumenta in entrambi i gruppi (+70 % e +50 % rispetfivamente) e riguarda sia la cute che il sottocutaneo ed il tessuto muscolare. E stata messa in evidenza l'esistenza di un rapporto diretto tra l'incremento de1 flusso ed i livelli ematici di bicarbonato, glicerolo e butirrato, mentre nessuna correlazione sembra esistere con la pressione arteriosa e la pressione osmotica. Questa vasodilatazione viene attribuita dall'O, alla caduta del pH intracelIulare o a modificazioni nella concentrazione delle catecolamine.

Tema:

Tolleranza al glucosio ed insulina plasmatica in rapporto all'aumento del peso corporeo.

Relatori:

PYöRÄLÄ K., NIKKILÄ E . A . , LEHTOVIRTA E., TASKINEN NEN t{., SILTANEN I3. - H e l s i n k i

M.-R.,

PELKO-

GIi OO. hanno studiato, in un gruppo di 1.294 vigili urbani di Helsinki, di etä compresa tra 30 e 59 anni, le correlazioni tra le modificazioni del peso corporeo ed i valori delIa glicemia sia a digiuno che 1 h e 2 h dopo somministrazione di un carico orale di glucosio (40 g/mÜ. Sono stati anche esaminati gli eventuali rapporti con i livelli insulinemici alla 1~ h del test di tolleranza orale al glucosio. Nei soggetti di etä superiore ai 25 anni (e particolarmente nel gruppo di etä 35-49 anni) è stata messa in evidenza una correlazione positiva tra aumento del peso corporeo da un lato e livelli glicemici, valore dell'insulinemia alla 1~ h e rapporto insulina/glucosio alla 1a h dall'altro. Nei soggetti che avevano sub~to un incremento ponderale nel corso degli ultimi 5 anni, una correlazione positiva con i valori glicemici è stata riscontrata soltanto nel gruppo di etä 30-39 anni, mentre in tutti i gruppi di etä è stata osservata una correlazione con i valori insulinemici alla 1~ h e con il rapporto insulina/glucosio alla 1~ h. Infine, l'esame dei casi di aumento di peso intervenuto durante l'anno precedente la prova ha rivelato assenza di correlazione con i livelli ematici di glucosio e presenza di lieve correlazione posifiva con gli altri parametri considerati.

Tema:

Effetto dell'ossidazione dei glicidi edei lipidi sulla tolleranza al glucosio e la sensibilitä all'insulina nell'uomo.

Relatori:

GOMEZ F., JEQUIER ]~., CHABOT

V.,

BÜBER V., FELBER J.-P. - L a u s a n n e

In 41 soggetti metabolicamente sani, gli OO. hanno studiato gli effetti de11'aumento o della riduzione dei livelli di NEFA sulla tolIeranza glicidica saggiata mediante i tests di tolleranza orale od i.v. e l'infusione continua di glucosio durante 90 min. La misurazione del consumo di 02 e d e l quoziente respiratorio non-proteico hanno permesso di rilevare che, in presenza di una elevata quantitä di grassi l'ossidazione dei lipidi aumenta a spese di quella dei carboidrati; il contrario si verifica quando i grassi sono presenfi in piccola quantitä. Questi reperti trovano soddisfacente spiegazione neIla teoria di Randle de1 ciclo glucosio-acidi grassi. Tanto l'intolleranza al glucosio e la insensibilitä all'insulina, osservate allorché il livello dei NEFA veniva artificialmente aumentato mediante la preventiva infusione di grassi neutri, quanto la migliorata tolleranza glicidica e 1'appatente ipersensibilitä all'insulina, riscontrate allorché, al contrario, tale livello veniva ridotto per mezzo dell'infusione di f~-piridilcarbinolo, sembrano essere pertanto la conseguenza di reciproche interferenze nell'ossidazione dei lipidi e dei glicidi.

T e m a : Stabilizzatori di membrana R e l a t o r e : CLAUSUN T . - A a r h u s

e trasporto degli zuccheri.

Gli effetti di alcuni anestetici locali (tetracaina, lidocaina, cocaina) e di altri stabilizzatori di membrana (clorpromazina, tiomebumal) sul trasporto de1 glucosio e d e l 3-0-metilglucosio nel muscolo isolato sono stafi studiati da11'O, sia in situazione di base che in condizioni di atfivato trasporto ad opera dell'insulina (1 taU/tal), della tripsina (1 mg/tal), de1 dinitrofenolo (0,05 mM), de11'iperosmolaritä (mannitolo 200 mM) o della stimolazione elettrica. Mentre, in concentrazioni 0,1-1,0 mM, tutte le sostanze esaminate non provocano, in condizioni basali, significative modificazioni della captazione o de1 trasporto del 3-0-metilglucosio, netta e rapida inibizione si osserva a11orché il sistema di trasporto viene attivato ad opera di numerosi sfimoli. Concentrazioni piü elevate determinano notevole aumento della permeabilitä al 3-0-metilglucosio e ai cationi, espressione di fenomeni di lisi della membrana. Poiché gli stabilizzatori di membrana inibiscono l'eccitabi1323

litä e la propagazione degli impulsi a livello della membrana plasmatica, i dati ottenuti dall'O, sottolineano l'importanza che la mobilitä degli ioni e dei gruppi dotati di carica elettrica riveste per l'attivazione del sistema di trasporto del glucosio. T e m a : Utilizzazione ed eliminazione nell'aria espirata, sotto forma di 14C02, di ca-

richi di glucosio, xilitolo, fruttosio e sorbitolo marcati con ~4C, somministrati i.v. nel ratto digiuno e con diabete da streptozotocina. Relatori:

KELLER l.J., FROESCH E. R. - Z ü r i c h

Gli OO. hanno studiato, in ratti digiuni o con diabete da streptozotocina, la cinetica del glucosio, dello xilitolo, del fruttosio e del sorbitolo somministrati i.v. in quantitä equivalenti. I dati ottenuti dimostrano che negli animali sani a digiuno il 35-39 % delle prime tre sostanze ed il 20 % dell'ultima vengono eliminati entro 6 h attraverso le vie respiratorie sotto forma di 14CO2; nei ratti diabefici, tale eliminazione è minore (11-18 %). Negli animali normali, l'emivita dello xilitolo e del sorbitolo è rispettivamente di 180 e 150 sec e la trasformazione in glucosio è assai rapida; il 20 % del sorbitolo si ritrova entro 6 h nell'aria espirata, sotto forma di 14CO2, mentre l'eliminazione attraverso questa via delle altre tre sostanze è maggiore (35-39 %). Nei ratti diabetici, i corrispondenti valori sono piü bassi (11-18 %) e l'eliminazione avviene, in misura pari al 40-55 %, con le urine, principalmente come l*C-glucosio. In entrambi i gruppi sperimentali, le quantitä di 14C presenti nel siero, nel glicogeno epatico e muscolare e nei lipidi totali del fegato sono analoghe per tutti i tipi di osi studiati (naturalmente, negli animali diabetici l'incorporazione del 14C02 nel glicogeno del diaframma è minima). L'unica differenza nel comportamento del glucosio rispetto agli altri substrati riguarda la minore incorporazione nella frazione glicerido-glicerolica dei lipidi epatici, particolarmente evidente nei ratti diabetici. La dimostrata trasformazione di questi « analoghi » del glucosio in glucosio e la conseguente insulino-dipendenza del metabolismo di tali osi induce a riprendere in esame il problema del loro impiego nella dieta del diabetico.

METABOLISMO INTERMEDIO T e m a : La via metabolica del sorbitolo nel cordone ombelicale urnano. Relatore:

BRAC~ET E. - B r u x e l l e s

L'O. ha potuto riscontrare in viaro, nel cordone ombelicale umano incubato in Krebs-Ringer fosfato contenente glucosio, produzione di sorbitolo, ll consumo di sorbitolo esogeno da parte de1 tessuto si è dimostrato invece incostante e solo raramente è stata osservata produzione di fruttosio in presenza di tale substrato; tuttavia, il cordone ombelicale è in grado di captare fruttosio da1 mezzo, senza peraltro dar ]uogo a produzione di sorbitolo. La prima fase del ciclo del sorbitolo (trasformazione de1 glucosio in sorbitolo, catalizzata dall'aldoreduttasi in presenza di NADPH) si verifica quindi normalmente ed è pari, da1 punto di vista quantitativo, a circa 1/6 del glncosio captato. Poiché alcune modificazioni tessutali di tipo edematoso sembrano essere dovute alla conversione locale del glucosio in sorbitolo, è verosimile che questa reazione svolga un certo ruolo nel mantenimento di una condizione di « edema fisiologico » a questo livello. T e m a : Caduta bifasica di A T P nel corso della lipolisi in adipociti di topo. Relatori:

HEINDEL J . J . ,

CUSHMAN S . W . ,

JEANRENAUD B. - G e n è v e

Gli OO. hanno studiato, in adipociti isolati di topo, il contenuto intracellulare di ATP e di CAFA (cell-associated ]atty acids) in corso di lipolisi indotta dall'adrenalina. È stato cos~ osservato che, allorché nel mezzo di incubazione il rapporto NEFA/albumina raggiunge valori di saturazione (5), la liberazione dei NEFA da parte degli adipociti si arresta, mentre i CAFA aumentano e la concentrazione intracellulare di ATP subisce una rapida caduta, la quale non può essere evitata mediante aggiunta di substrati. Se il raggiungimento di livelli di saturazione del rapporto NEFA/albumina viene arfificialmente dilazionato aumentando la concentrazione delI'albumina nel mezzo o riducendo quella dell'adrenalina o, ancora, frenando gli effetti dell'adrenalina stessa mediante aggiunta di insulina, prima della caduta dell'ATP intracellulare sopra descritta se ne verifica un'altra, la quale, a differenza di quanto avviene per quella precedentemente segnalata, si mantiene relativamente costante e non si accompagna a progressivo aumento dei valori di CAFA. Questa caduta bifasica delI'ATP intracellulare assume probabilmente significato assai diverso nella regolazione dei processi energetici in corso di lipolisi. 1324

T e m a : Regolazione della gluconeogenesi

renale ad opera dell'AMP ciclico e degli

acidi grassi liberi. Relatori:

GUDER W . , WI~LAND O. - M ü n c h e n - S c h w a b i n g

In vitro, la produzione di glucosio da parte di tubuli renali isolafi di ratto risulta stimolata sia dai NEFA che dall'AMP ciclico. I1 meccanismo di tale stimolazione sembra tuttavia essere diverso nei due casi, poiché I'AMP ciclico, oltre ad aumentare la gluconeogenesi da tutti i precursori, provoca contemporaneo incremento della captazione dei substrati, mentre i NEFA determinano, al contrario, riduzione di tale captazione; inoltre, tra i due tipi di stimolazione è dimostrabile un sinergi~mo di sommazione. L'AMP ciclico (mediatore celIulare dell'azione del paratormone, il quale notoriamente stimola, a differenza dell'insulina e d e l glucagone, la gluconeogenesi renale) sembra esplicare i suoi effetti accrescendo la disponibilitä di fosfoenolpimvato; i NEFA, invece, agirebbero inattivando la piruvato-deidrogenasL T e m a : Accresciuta sensibilitä al glucagone dell'adenilciclasi di topo nel diabete da

streptozotocina. Relatore:

H E v v K. D. - M ~ n c h e n

Ricerche condotte dall'O, sulta regolazione dell'attivitä adenilciclasica epatica in topi resi diabetici mediante iniezione i.p. di streptozotocina hanno permesso di rilevare un significafivo aumento dell'effetto massimale del glucagone, non accompagnato da modificazioni ne11'attivitä dell'enzima stimolata dal fluoruro e reversibile per effetto del trattamento insulinico degli animali. Sembrano pertanto confermati i risultati di precedenti esperienze, nel corso delle quali era stato dimostrato che l'insulina e la NSILA inibiscono in maniera diretta l'attivitä adenilciclasica stimolata da1 glucagone, mentre non esercitano alcun effetto sull'attivazione enzimatica operata dal fluoruro. L'interazione tra insulina e glucagone si verifica pertanto in un punto situato tra i recettori ormonali e l'unitä catalitica dell'enzima. La conseguenza della carenza insulinica è rappresentata da un'accresciuta sensibilitä del fegato nei riguardi del glucagone.

T e m a : Controllo ormonale della interconversione della piruvato-deidrogenasi nel

tessuto adiposo. Relatori:

W E I S S L., LöFFLER G., Schwabing

SCHIRMANN A.,

WIELAND O.

München-

In omogenati di tessuto adiposo di ratto, privati di lipidi endogeni grazie all'impiego di una parficolare metodica, l'interconversione tra forma attiva ed inattiva della piruvato-deidrogenasi si verifica con le medesime modalitä che negli omogenati di fegato, di rene, di cervello e di tessuto miocardico. Il passaggio dalla forma attiva alla forma inattiva avviene per fosforilazione in presenza di ATP, mentre la trasformazione inversa ha luogo ad opera di una fosfatasi in presenza di Mg *+. In vivo, l'iniezione i.p. di insulina (250 taU) prima della decapitazione dell'animale determina la completa attivazione dell'enzima. L'aggiunta in vitro dell'ormone al mezzo di incubazione del tessuto epididimale (1 mU/ml) aumenta la quota della forma attiva. In tal modo, trova spiegazione l'azione sfimolante esercitata dall'insulina sulla sintesi degli acidi grassi a partire dal piruvato.

COMPLICANZE T e m a : Il valore della biopsia cutanea e del test alla R I S A H nello studio della mi-

croangiopatia diabetica.

Relatori:

GLIGORE V., MOSORA N., I)APILIAN V, V., OLTEAM LUSERU I., HOLAN T., MICLUTIA N. - Cluj

L.,

SERBEN

A.,

CA-

Le correlazioni tra aspetti istologici ed istochimici della microangiopatia diabetica sono state studiate dagli OO. per mezzo della biopsia cutanea e del test all'albumina umana radio-iodata (RISAH). Alterazioni indicative dell'esistenza di una microangiopatia sono state evidenziate in 40 diabefici su 89 esaminati (44,89 %); si trattava nella massima parte di soggetti di etä compresa 1325

tra 0 e 10 anni. La superioritä della biopsia cutanea quale mezzo diagnostico nella microangio. patia diabetica è documentata dal fatto che con altri metodi (oftalmoscopia, valutazione della proteinuria) si ottengono risultati positivi in un minor numero di casi.

T e m a : Patogenesi delle lesioni glomerulari nel diabete genetico. R e l a t o r i : OPPEr(MANN W . , IWATSLIKA H . , EHRENREICH T., G o r ( D o s A., CAMERINIDAVALOS R . A . - N e w Y o r k Lo studio delle correlazioni esistenti nei topi KK tra presenza ed entitä di alterazioni glomerulari simildiabetiche e peso corporeo, livelli glicemici e concentrazioni plasmatiche di insulina ha permesso di accertare che le lesioni diffuse di grado lieve o modesto riconoscono principalmente una base genetica, mentre quelle piü gravi (glomerulosclerosi con lesioni simil-nodulari e/o essudative) si sviluppano per l'intervento di fattori aggiuntivi, quali l'obesitä o condizioni iperglicemiche ed iperinsulinemiche.

T e m a : Escrezione urinaria di albumina in diabetici, diabetici « al limite » e diabetici

potenziali. Relatori:

JAr(r(ETT R . J . , KEEN t l . - L o n d o n

La determinazione dell'eliminazione urinaria di albumina, eseguita per mezzo di una sensibile metodica radioimmunologica in soggetti normali, diabetici, sospetti diabetici e diabetici potenziali, scelti tra i partecipanti alle inchieste di Bedford e di ]3oston, ha permesso di rilevare un differente comportamento dei due diversi gruppi. In tutti i gruppi di etä considerati (20-39, 40-59, 60 e oltre), valori medi di albuminuria progressivamente crescenti sono stati riscontrati nei controlli, nei diabetici « al limite » e nei diabetici di recente diagnosi; il comportamento dei diabetici potenziali non differiva significativamente da quello dei soggetti normali, indipendentemente dalla presenza o meno di anomalie della tolleranza glicidica. Questi dati consentono di escludere, nella genesi di questo fenomeno, l'importanza della predisposizione genetica al diabete.

T e m a : Filtrazione glomerulare (GFR), flusso renale plasmatico (RPF), misure di clearance del destrano ed escrezione urinaria di albumina, prima e durante

trattamento, in pazienti con diabete giovanile di recente diagnosi. Relatore:

MOGENSEN C . E .

- Aarhus

L'O. ha messo in evidenza, in pazienti con diabete giovanile recentemente diagnosticato, un significativo aumento della •trazione glomerulare (GFR), che ritorna verso valori normali nel corso del trattamento. Analogo comportamento seguono i livelli di ormone della crescita a digiuno. Nei pazienti non trattati, la GFR rimane elevata, accompagnandosi a normali valori del flusso renale plasmatico (RPF) e della clearance al destrano (espressa in % del GFR). Durante il trattamento, la quantitä di albumina escreta con le urine, seppure contenuta entro limiti normali, diminuisce. Questi risultati sembrano indicare, quale responsabile dell'aumento della GFR nei diabetici, un'alterazione del tono dei vasi glomerulari afferenti od efferenti (forse in rapporto con una iperincrezione di ormone della crescita) e non un'alterazione della struttura della membrana eapillare.

T e m a : Il ruolo diagnostico dell'angiografia a fluorescenza nei pazienti con diabete

giovanile. Relatori:

BAr(TA L., Br(oosEr( B., MoLsAr( M. - B u d a p e s t

In 102 pazienti affetti da diabete giovanile, nei quali ripetuti esami oftalmoscopici avevano fornito risultati negativi, l'indagine fluoroangiografica ha permesso di evidenziare la presenza di microaneurismi in oltre la metä dei casi. Le lesioni retiniche riscontrate con l'angiografia a fluorescenza non apparivano correlate con la durata de1 diabete, mentre una simile correlazione era chiaramente evidente per quanto concerne le lesioni oftalmoscopicamente visibili. II grado di regolazione metabolica non sembrava influenzare la comparsa di microaneurismi. Ne11'infanzia, la rase asintomatica de1 diabete è di breve durata e le alterazioni oculari si manifestano precocemente. 1326

Tema: Modificazioni dei leucocitL analoghe a quelle della membrana basale, nei diabetici. Relatore:

gKRABALO Z. -

Zagreb

I1 « Gruppo di Zagabria » si è interessato allo studio di un particolare settore del diabete, e piü precisamente allo sviluppo di metodi diagnostici, differenti da quelli comunemente usati, in grado di svelare la malattia il piü precocemente possibile. Nella ricerca di questi nuovi metodi diagnostici, il « Gruppo di Zagabria » ha concentrato la propria attenzione ed i propri sforzi a livello della cellula. La domanda cui occorre date risposta è la seguente: modificazioni simili a quelle che si verificano nella membrana basale possono aversi anche in altre parti dell'organismo ed essere utilizzate per la diagnosi precoce del diabete e dell'angiopatia diabetica? L'O., dopo aver riferito i dati esistenti ne]la letteratura ed i risultati delle ricerche condotte dal « Gruppo di Zagabria » tra il 1964 e il 1971 sul significato delle modificazioni citochimiche nel citoplasma dei linfociti del sangue periferico, perviene alla conclusione che alterazioni simili a quelle osservate nella membrana basale dei piccoli vasi di pazienti con microangiopatia, diabete o disturbi metabolici iniziali di tipo diabetico si riscontrano anche in altre parti dell'organismo (cellule e tessuti di numerosi altri organi, soprattutto nei linfociti del sangue periferico). Tutte queste alterazioni dovrebbero essere ricercate nel maggior numero possibile di parfi dell'organismo, impiegando differenti metodi di studio: è - - questa - - l'ipotesi di lavoro per le ricerche future in questo campo.

Tema: Permeabilitä dei capillari muscoIari nel diabete, misurata con una tecnica di clearance locale. Relatore:

TRAP-JENSEN J. - K o b e n h a v n

L'O. ha misurato - - in base alla velocitä di scomparsa di sostanze marcate iniettate localmente - - la permeabilitä dei capillari muscolari di soggetti diabetici di etä superiore ai 40 anni. Con questa tecnica relativamente semplice è stato possibile mettere in evidenza, nei pazienti affetti da lungo tempo dalla malattia, una accresciuta permeabilitä, e ciò malgrado la presenza di membrane basali notevolmente ispessite.

Tema: Ormone della crescita plasmatico dopo arginina in soggetti diabetici e non diabetici, con e senza vasculopatie.

Relatori: MENZINGERG., JAVlCOLI M., FALLUCCAF., TAMBURRANOG., ANDREANI D . - R o m a Allo scopo di chiarire gli eventuali rapporti esistenti tra ormone della crescita e complicanze aterosclerotiche nel diabete dell'etä matura, gli OO. hanno studiato la risposta del G H all'arginina in pazienti diabetici con o senza arteriopatia, in soggetti arteriopatici senza diabete ed in individui normali, valutando altresl gli effetti del trattamento insulinico. Tale risposta è apparsa ridotta nei diabetici (specie in quelli con arteriopatia) e, soprattutto, nei vasculopatici non diabetici. Nei pazienti trattati con l'ormone, i livelli di G H plasmatico dopo arginina sembrano essere lievemente maggiori.

Tema: Il significato della glicosuria a digiuno in gravidanza. Relatore: SUTHt~RLAND H . W . - Aberdeen Per glicosuria a digiuno in gravidanza si intende la presenza di una quantitä di glucosio superiore a 75 mg/100 ml (metodo del Clinistix) nel secondo campione di urine della giornata, prelevato prima dell'ingestione di qualsiasi alimento o bevanda. Essa è indicativa di una bassa soglia renale per il glucosio, giacché non si accompagna ad aumento dei valori glicemici a digiuno. Secondo 1'O., la glicosuria a digiuno è significativamente correlata con il diabete chimico della gravidanza, con il diabete latente, con l'obesitä matema, con la familiaritä diabetica, con precedenti parti di feti macrosomici, con un piü elevato rapporto tra peso della placenta e peso del neonato, con l'aborto abituale. Frequenti gli aborti, la nafimortalitä, la mortalitä neonatale e la macrosomia fetale.

1327

T e m a : Intolleranza precoce al glucosio e alterata secrezione insulinica nell'emocro-

matosi idiopatica. Relatori:

BIERENS Dt; HAAN B., SCHERRER J. R., STAUFFACHER Genève

W.,

POMETTA D . -

Per chiarire i rapporti tra immagazzinamento del ferro plasmatico e metabolismo glicidico, gli OO. hanno determinato la sideremia, valutato la capacitä di fissazione del ferro ed esplorato la funzione epatica in 4 pazienti affetfi da emocromatosi idiopatica, in 21 loro familiari e in 10 individui sani di controllo. Nei discendenti o collaterali dei soggetti con emocromatosi è stata riscontrata ridotta tolleranza al glucosio, che compare precocemente, si aggräva con l'etä, ma non è in rapporto con la presenza di alterazioni funzionali del fegato o con il grado del sovraccarico marziale. La risposta insulinica al carico di glucosio è apparsa ridotta e/o ritardata, come abitualmente si osserva nel diabete latente. La secrezione insulinica dopo somministrazione i.v. di tolbutamide è risultata normale; con il test di tolleranza all'insulina non è stata evidenziata resistenza all'ormone.

T e m a : Evoluzione a lungo termine del diabete nell'emocromatosi idiopatica fami-

liare. Relatori:

GUILLON J., B o m c L., CHA~BONNEL B. - N a n t e s

Lo studio dell'evoluzione del diabete in 22 pazienti affetti da emocromatosi idiopatica familiare ha dimostrato che in un certo numero di casi i salassi sono suflicienti ad assicurare una buona regoIazione glicometabolica; in altri soggetti è necessario ricorrere al trattamento insulinico, il quale appare tuttavia complicato dalla variabilitä de1 fabbisogno ormonale. La comparsa di complicanze vascolari è in genere tardiva. G.U.

N e l corso del C o n g r e s s o è stata t e n u t a anche la t r a d i z i o n a l e Claude Bernard

Lecture. Tema:

Sviluppi nelle conoscenze e nel trattamento della chetoacidosi diabetica grave.

Relatore:

D£ROT M. (con la c o l l a b o r a z i o n e di TCHOBROUTSKY G . e ASSAN R.) Paris

L'O. riferisce i risultati della propria esperienza quasi cinquantennale relativa al trattamento di pazienti diabetici con chetoacidosi, soffermandosi in particolare ad esaminare la funzione renale e la situazione ormonale e metabolica nel corso di questa grave condizione morbosa, a &lineare l'evoluzione della terapia e a suggerire le misure profilattiche piü idonee per evitare l'insorgenza di episodi di coma. Nel coma chetoacidosico, il riscontro di una insufficienza renale è assai frequente, come documentato dalla presenza, nel 75 % dei casi, di livelli azotemici aumentati e di valori patologici delle dearances dell'insulina e d e l PAI; l'anuria è, al contrario, del tutto eccezionale, in quanto la notevole diuresi osmotica legata alla eliminazione con le urine di abbondanti quantitä di glucosio rappresenta un fattore protettivo nei riguardi di essa. Costante è il rilievo di elevata ammoniuria, cui fa riscontro una relativamente bassa escrezione di fosfati. Rarissimi sono i casi di funzione renale integra, tale da consentire l'escrezione massimale di ioni H+; ciò è della massima importanza, in quanto per valori di pH urinario > 5 i corpi chetonici vengono escreti sotto forma di sali neutri (aumentando pertanto la perdita di ioni Na + e K+), mentre per valori <4,8 lo sono in qualitä di acidi liberi. Queste alterazioni della funzione renale sono peraltro reversibili in un tempo piü o meno breve (giorni o settimane), cosicché la dimostrazione di livelli azotemici inizialmente elevati è priva di significato prognostico. Per quanto riguarda la patogenesi, l'insufficienza renaIe transitoria che accompagna la chetoacidosi diabetica sembra essere la conseguenza della disidratazione globale, dell'ipovolemia e dell'iperviscositä ematica; la deplezione potassica e la possibilitä di una nefrosi osmotica indotta dalla glicosuria sembrano svolgere un ruolo accessorio e comunque incerto. 1328

La situazione metabolica ed ormonale in corso di chetoacidosi diabetica è contrassegnata da accnmulo extracellulare di glucosio, intensa lipolisi, iperchetonemia, iperglucagonemia, elevati livelli di ormone della crescita, ipercortisolemia, aumento dei livelli di catecolamine. La riduzione del glucagone plasmatico, osservabile in corso di trattamento insulinico, lascia ritenere che la secrezione di questo ormone non dipenda esclusivamente dal livello glicemico, bens~ anche dalla utilizzazione del glucosio da parte delle cellule. L'incremento dei livelli plasmatici di GH, quale si riscontra dopo l'inizio della somministrazione di insulina - - specie se associata a quelIa di nicotinato di sodio - - suggeriscono un intervento dei NEFA nella regolazione della secrezione dell'ormone della crescita. L'aumento del cortisolo e delle catecolamine, analogo a quello che si evidenzia in ahre gravi condizioni non accompagnantisi a chetosi (acidosi lattica, coma iperosmolare), è verosimilmente espressione della risposta ad uno stress aspecifico. La correzione dello squilibrio idroelettrolitico ed il trattamento insulinico costituiscono i cardini della terapia del coma diabetico chetoacidosico. Ai fini di una rapida reidratazione, 1'O. suggerisce di somministrare subito 500 ml di una soluzione isotonica di NaHCO3 e 1 1 di soluzione fisiologica; successivamente, occorrerä infondere soluzioni di glucosio al 5-10 %, addizionate con NaC1 (4 g/l) o di KC1 (4 g/l). Inizialmente, allorché esiste uno stato di collasso ipovolemico, possono rendersi utili anche i plasmaexpanders. Lo schema di terapia insulinica consigliato dall'O, prevede l'iniezione di 200 U s.c. e di 100 U i.v. dell'ormone al momento del ricovero e, quindi, la somministrazione i.v. di 100 U / h fino a quando è presente chetonuria. L'aggiunta di nicotinato di sodio (500 mg/h per infusione i.v. lenta) sembra accelerare la scomparsa della chetonuria. Le misure di igiene generale ed i provvedimenti terapeutici di natura aspecifica contribuiscono a migliorare la prognosi, riducendo la frequenza degli esiti letali, strettamente correlata alla durata dell'alterazione dello stato di coscienza. Molto è possibile fare anche nel campo della prevenzione. Poiché la massima parte dei casi di coma si verificano in soggetti con diabete datante da 5-10 anni, si deve ammettere che all'insorgenza degli episodi acuti contribuisca assai spesso l'attitudine psicologica dei pazienti ad un certo rilasciamento nei riguardi dell'osservanza scrupolosa delle prescrizioni mediche. In altre circostanze, invece, errori di carattere tecnico nel controllo delle urine o nella somministrazione dell'insulina sono all'origine della chetoacidosi. L'educazione del paziente diabetico, soprattutto nei casi di coma ricorrente, e la diagnosi precoce della malattia, al fine di prevenire i cosiddetti « coma inaugurali », costituiscono pertanto misure profilattiche di importanza primaria. G.U.

N e l corso del C o n g r e s s o è stata t e n u t a la t r a d i z i o n a l e Minkowski Award Lectu-

re, di cui d i a m o p i ü a m p i o riassunto. Tema:

Le tecniche immunologiche nella ricerca diabetologica.

Relatore:

HALMS C . N .

- Cambridge

Nelle sue ricerche, Minkowski soleva attribuire grande importanza ai problemi di natura tecnica. Negli ultimi anni, i metodi immunologici per l'induzione sperimentale del diabete e per il dosaggio di talune sostanze hanno notevolmente contribuito al progresso delle conoscenze in questo campo. Altra innovazione tecnica recentemente introdotta nella ricerca biochimica è l'impiego di materiali (snbstrati, enzimi, polipeptidi sintetici ed anticorpi) legati ad una matrice di supporto insolubile (« rase solida »). Nella sua conferenza, 1'0. ha appunto sinteticamente riferito in merito a recenti ricerche condotte in campo diabetologico con l'impiego di sistemi immunologici in rase solida. Le determinazioni immunologiche mediante impiego di anticorpi purificati marcati con ~2sI e ad elevata attivitä specifica presentano vantaggi teorici e pratici rispetto ai dosaggi radioimmunologici. Nella tecnica elaborata dall'O., immunoadsorbenti vengono preparati legando gli antigeni, mediante diazotazione, ad un derivato della cellulosa. Gli anticorpi legati all'immunoadsorbente sono sottoposti a iodazione e, quindi, eluiti con un acido diluito. Gli anticorpi cosl marcati vengono poi utilizzati per il dosaggio dell'antigene ovvero conservati legati all'immunoadsorbente. La sensibilitä del metodo varia a seconda dell'affinitä e dell'attivitä specifica dell'anticorpo. La massima sensibilitä finora raggiunta è stata di 2 x 10 -lr moli. Anmenti di specificitä sono stati ottenuti per mezzo di modificazioni di natura metodologica. L'allontanamento quantitativo di anticorpi che presentavano reazioni crociate con altri antigeni è stato realizzato grazie all'impiego di un immunoadsorbente legato all'antigene cross-reagente; la rimozione risultava facilitata dal fatto che gli anticorpi erano marcati. Anticorpi che presentano 1329

reazioni crociate deboli con altri antigeni possono essere impiegati per determinazioni speeifiche, a condizione di scegliere accuratamente le condizioni in cui tali determinazioni vengono eseguite. Ulteriori miglioramenti della sensibilitä e della specificitä del dosaggio sono stati ottenuti elaborando un procedimento a « doppio sito » o a « sandwich ». In questa tecnica, un anticorpo viene legato a cellulosa in forma di bastoncino. Tale complesso viene usato per estrarre l'antigene. Ii complesso insolubile antigene-anticorpo viene pol fatto reagire con un secondo anticorpo, marcato appunto con nsI. Se i due anticorpi compresi nel « sandwich » sono diretti verso estremi opposti della molecola antigene, il procedimento fornisce la possibilitä di misurare le molecole polipeptidiche integre in presenza di frammenti N- e C-terminali parteeipanti ad una reazione croeiata. Questi metodi sono stati ulteriormente sviluppati in diverse direzioni, di notevole importanza ai fini della ricerca diabetologica. La localizzazione dell'antigene a livello ultrastrutturale è stata raggiunta grazie all'impiego di anticorpi marcati e di autoradiografie. Un dosaggio sensibilissimo delle IgG ha portato all'elaborazione di un nuovo metodo per il rilievo e la valutazione di autoanticorpi. Usando un metodo indiretto, è stato anche possibile studiare gli antigeni della membrana cellulare e controllare la purificazione delle membrane plasmatiche. Gli anticorpi in rase solida potranno forse trovare applicazione anche nella purificazione di frammenti di membrana cellulare. (autoriassunto)

N e l corso de1 C o n g r e s s o è stata t e n u t a la cui d i a m o p i ü a m p i o riassunto.

Tema:

22nd Banting Memorial Lecture, di

Modificazioni metaboliche nelle isole di Langerhans in rapporto alla comparsa del diabete mellito.

Relatore:

TA¥LOR K . W .

- Brighton

L'O. ha passato in rassegna le attuali conoscenze fisiologiche e biochimiche riguardanti le isole di Langerhans, illustrando le idee oggi accettate circa i meccanismi della secrezione insulinica, con particolare riguardo al ruolo del glucosio e alla possibile partecipazione dell'AMP ciclico al processo di secrezione. Vengono postulati due meccanismi regolatori, a livello della fosforilazione del glucosio o della formazione dell'AMP ciclico. Prendendo in esame la regolazione fisiologica della liberazione insulinica in particolari condizioni, quali la gravidanza, 1'O. ha presentato nuovi dati sulla sensibilizzazione deiIa cellula B negli animali gravidi, conffontando queste modificazioni con quelle che hanno luogo nelle isole nell'obesitä o dopo trattamento con ormone della crescita. A proposito del quadro clinico della malattia, 1'O. ha avanzato l'ipotesi che il diabete grave chetosieo da carenza assoluta di insulina sia dovuto ad una lesione primitiva, tossica o virale, delle cellule B. In questo contesto, è stata discussa in modo approfondito l'eziologia viraIe del diabete, con particolare accento al possibile ruolo del virus Coxsackie B4; è stato tuttavia sottolineato come, stando ai dati elinM e a quelli dell'osservazione sugli animali, responsabili dell'eziologia de1 diabete potrebbero essere anche altri virus. Anche nei pazienti con diabete non insulino-dipendente esistono segni di alterata funzione delle cellule B; non è tuttavia noto come, sul piano anatomo-patologico, tale compromissione possa essere in rapporto con il diabete di tipo piü acuto. Sono state prese anche in considerazione le basi genetiche del diabete e sono stau presentati ulteriori d a g derivati da indagini su gemelli, dai quali risulterebbe che nei consanguinei di pazienti diabetici la secrezione insulinica è compromessa. Non è oggi possibile affermare con sicurezza quali siano le conseguenze cliniche di queste modeste anomalie della tolleranza glicidica. L'O. ha comunque sottolineato che molti pazienti potrebbero presentare modeste alterazioni metaboliche durante lunghi periodi di tempo, senza che si manifesti tuttavia un peggioramento clinico. Infine, sulla base di esperimenti condotti su animali mediante impiego di virus, sembra probabile che fattori esterni e fattori genetici concorrano tra loro nel determinare la condizione diabetica. Pertanto, in presenza di una compromissione della tolleranza glicidica di natura genetica e dell'azione additiva di un qualche fattore esterno, quale ad esempio un virus, dipende dall'intervento di ulteriori modificazioni legate a11a gravidanza o all'obesitä se, in definitiva, il soggetto diventerä o meno permanentemente diabetico. (autoriassunto) 1330

I1 10 o t t o b r e 1971 si è t e n u t a in B e r g a m o u n a Tavola rotonda sul t e m a : Il diabete oggi, organizzata d a l l ' O s p e d a l e M a g g i o r e e da1 C o m u n e di B e r g a m o , a c o r o n a m e n t o della c a m p a g n a di screening p e r il d i a b e t e s v o h a s i nella stessa settim a n a nella cittä.

Tema:

Che cos'è il diabete?

Relatore:

AI)EZATI L. - G e n o v a

La perdita delle capacitä omeostatiche delle reazioni energetiche o plastiche direttamente o indirettamente dipendenti da un sistema ormonale di cui l'insulina fa parte può dar luogo ad un danno distrettuale o globale di importanti funzioni cellulari, accompagnato o meno da alterazioni nella concentrazione dei substrati circolanti evidenziabili con mezzi chimici. La diagnosi di diabete è inequivoca in presenza di iperglicemia e glicosuria conseguente ad essa, mentre tutti gli stadl in cui tale segno non è presente costituiscono una lesione biochimica e/o morfologica strettamente apparentata con la situazione diabetica intesa in senso restrittivo. ormai certo che nel cosiddetto diabete chimico come in quello latente, e persino nella situazione clinicamente e chimicamente « normale » del diabete potenziale, sono rivelabili, alla analisi funzionale piü raffinata, alterazioni nella omeostasi dei substrati o nella dinamica dei fattori umorali che regolano tale omeostasi. Tali, ad esempio, i rilievi sulle anomalie della captazione di insulina nel preparato di avambraccio, sulla risposta insulinica a stati di iperglicemia indotta fino a valori elevati in maniera inconsueta, sulle irregolaritä del profilo insulinemico dopo stimolo con glucagone o tolbutamide. Per certi aspetti di questo tipo si può affermare l'esistenza di tipiche lesioni umorali o metaboliche di tipo diabetico in soggetti con familiaritä diabetica che presentano, alla osservazione clinica, solo un certo grado di obesitä dinamica. I1 problema diagnostico è arduo per le sue implicazioni tecnologiche, ma rappresenta altrest un grave problema nella condotta pratica de1 medico. Di fronte infatti ad un soggetto, sia egli o no eredodiabetico, in cui appaiano o possano essere evidenziate lesioni endocrino-umorali o metaboliche di questo tipo, porre la diagnosi di « diabete », sia pure in forma aclinica, può creare una grave reazione psichica nel paziente. Minimizzare il reperto può significare una lassitudine di condotta igienico-alimentare, tale da rar evolvere piü precocemente lo stato di malattia fino alle estreme conseguenze metaboliche ed alle correlate lesioni distrettuali, In mancanza di una terminologia adeguata, che consenta di etichettare questi stati di confine con un termine che chiarisca la loro pericolositä potenziale senza richiamarsi al solo concetto di « diabete », sembra opportuno che il medico segnali l'esistenza di una larga serie di aherazioni « apparentate » al diabete, tutte dotate di elevata pericolositä, la cui effettiva apparenza clinica può essere procrastinata, lotse indefinitamente, attraverso l'adozione di opportune misure igienico-dietetiche e farmacologiche.

Tema:

Il diabete a Bergamo.

Relatori:

CRISPINO L., BtEI)A V. - B e r g a m o

Gli OO. hanno fatto riferimento ad alcune indagini di massa per la ricerca del diabete eseguite in Bergamo alcuni anni addietro, ricordando le metodiche impiegate ed i risuhati ottenuti. Hanno quindi riferito sulI'attivitä del Centro Antidiabetico di Bergamo, esponendo il numero degli assistiti, le forme di diabete prevalenti, le piü comuni complicanze, le indagini diagnostiche praticate e l'indirizzo terapeutico segulto.

Tema:

Decorso del diabete.

R e l a t o r e : MARI60 S. - L a Spezia

L'O. ha esordito ricordando le fasi attraverso le quali dal prediabete si giunge al diabete conclamato. Ha considerato quindi la possibilitä di guarigione (cioè di scomparsa del diabete, con ritorno allo stato prediabetico) e di regressione (cioè di ritomo allo stato di diabete chimico). 1331

La guarigione è estremamente rara helle forme infanto-giovanili, come pure nel diabete neonatale ed in quello da stress. In queste due ultime situazioni non si tratta però di un vero diabete. Regressione può verificarsi nel diabete comparso di recente ed accompagnantesi ad obesitä, nonché nel diabete gravidico. Nel diabete infanto-giovanile può verificarsi, dopo pochi mesi dall'esordio, una transitoria regressione. Anche dopo l'espletamento del parto e l'allontanamento di una noxa stressante si può avere una temporanea regressione. Infine, nelle nefropatie ed epatopatie gravi il fabbisogno insulinico si riduce, tanto che è talora necessario sospendere la terapia ormonale sostitutiva. L'O. ha ricordato la durata media della malattia e quella d d periodo in cui è possibile attuare il trattamento con sulfaniluree.

T e m a : II laboratorio nel diabete. R e l a t o r e : ROBBA L. - B e r g a m o L'O. ha esordito ricordando le varie fasi del decorso del diabete. Nel diabete latente e nel diabete chimico, la diagnosi può essere posta solamente sulla base di esami funzionali quali il test di tolleranza al glucosio p.o. ed i.v., il test al cortisone-glucosio, il test alla tolbutamide. Di questi tests, 1'O. ha ricordato le tecniche di esecuzione ed i metodi di valutazione. I1 test di sensibilitä all'insulina può essere utile per distinguere le forme sensibili da quelle insensibili all'ormone. I1 dosaggio dei NEFA plasmatici ed il loro comportamento dopo carico di glucosio può risultare utile soprattutto nella diagnosi di diabete latente. Infine, 1'O. ha parlato delle tecniche per il dépistage del diäbete in vaste popolazioni, facendo riferimento all'esperienza derivante dalla recente campagna condotta nella cittä di Bergamo.

Tema:

Terapia del diabete.

Relatore:

PozzA G . - M i l a n o

La terapia del diabete mellito deve prefiggersi tre scopi: la prevenzione dell'acidosi, il raggiungimento della euglicemia, la profilassi delle complicanze vascolari. La dietoterapia sta alla base del trattamento di ogni forma di diabete. Nel diabetico obeso, essa deve ten&re ad ottenere il dimagramento del paziente. L'insulina deve essere somministrata nelle forme di diabete insulino-dipendente, quale terapia sostitutiva. I prodotti commerciali di insulina contengono generalmente aliquote di proinsulina e sono per lo piü di origine bovina: ciò crea situazioni immunologiche che possono essere causa di formazione di anticorpi e, talora, di insulino-resistenza. Nelle forme non insulino-dipendenti possono essere somministrate sulfaniluree e biguanidi. L'O. ha ricordato le varie sostanze appartenenti a queste due categorie di farmaci precisando, per ciascuna di esse, la vita media, i dosaggi, il meccanismo di azione e gli effetfi collaterali. In particolare, le sulfaniluree possono dar luogo ad ipoglicemie allorché vengano associate a farmaci che ne allungano la vita media, quali il sulfafenazolo, il metilsulfafenazolo, il fenilbutazone e l'ossifenilbutazone. Concludendo, 1'O. ha espresso l'opinione che helle forme di diabete non insulino-dipendente il farmaco di prima scelta debba essere una sulfanilurea e che in caso di scarsa sensibilitä ad essa si debba *netter mano ad una associazione sulfanilurea-biguanide.

T e m a : Aspetti medico-legali ed assicurativi Relatore: GUARNIERI A. - B e r g a m o

del diabete.

I problemi medico-legali riguardanti il diabete mellito sono principalmente cinque: invaliditä e pensionabilitä di un soggetto affetto da diabete, possibilitä che il diabete possa insorgere in seguito a trauma, assicurazione sulla vita di soggetti affetti da diabete, opportunitä della concessione ai diabetici del permesso per la guida di autoveicoli, assenteismo dei diabetici dal lavoro. Per quanto riguarda l'invaliditä, essa è {acilmente valutabile nei casi complicati, mentre è di piü difficile attestazione helle forme insulino-dipendenti, nelle quali l'obbligo della somministrazione di insulina, la necessitä di prendere cinque pasti al giorno ed il continuo pericolo di ipoglicemie determinano una reale diminuzione della capacitä lavorativa. 1332

L'O. ha considerato poi la possibilitä che un diabete derivi da trauma fisico o psichico, trattandone i presunti meccanismi. Nella valutazione medico-legale devono esser tenuti presenti la sede del trauma, la cronologia dei due eventi e la presenza di familiaritä diabetica. Infine, in infortunistica, i casi dubbi debbono essere risolti a carico del diabetico, mentre in ambito penale vengono risolti a carico dell'imputato. Per quanto riguarda l'assicurazione sulla vita di soggetti diabetici, è molto importante valutäre inizialmente non soltanto l'esistenza del diabete, ma anche la sua gravitä. Solitamente, i soggetti affetti dalle forme piü gravi della malattia vengono esdusi dalla assicurazione sulla vita. T e m a : Diabete e genetica. Relatore: BAILO 1:). - B e r g a m o L'O., dopo aver accennato alle difficoltä che si incontrano nello studio genetico del diabete, ha riferito schematicamente le ipotesi mono- e poligeniche che vengono oggi avanzate per interpretare il meccanismo di trasmissione della malattia. Successivamente, egli ha trattato i problemi di eugenetica, che sono divenuti particolarmente assillanti da quando la terapia insulinica ha permesso la sopravvivenza di soggetti in etä feconda ed ha ridotto i rischi per i feti ed i neonati di madre diabetica. I1 rischio di prole ereditariamente tarata è tanto piü alto quanto maggiore è l'incidenza della malattia helle due genealogie: rimarchevole il fatto che il rischio risulta piü elevato allorché la madre è diabetica. Si deve però osservare che, ai fini pratici, i matrimoni tra diabetici sono piü desiderabili dei matrimoni misti, in quanto nei primi la profilassi e l'educazione preventiva sono molto piü facili. Dopo aver preso in considerazione, esprimendo parere sfavorevole, l'aborto terapeutico, la sterilizzazione de1 coniuge ammalato e ]'impiego degli antiovulatori, 1'O. ha fornito alcuni suggerimenti di eugenetica pratica. T e m a : Diabete e gravidanza. Relatore: ALFIERI P. - B e r g a m o L'O. ha considerato la patologia della diabetica gravida e d e l neonato di madre diabetica, discutendo la patogenesi dell'aggravamento del diabete che si verifica in gravidanza ed il problema delle modificazioni neonatali. Per quanto riguarda la terapia, egli ha escluso l'impiego di ipoglicemizzanti orali, ritenendo unico presidio valido l'insulina. Utile la somministrazione di estrogeni ad alte dosi. Per il parto, si è dichiarato favorevole al parto per via naturale, con anticipazione di 21 giorni in quei casi in cui il dosaggio dell'estriolo urinario lo renda consigliabile. Tema:

La neuropatia diabetica.

Relatore: CORBELLA

T. -

Bergamo

L'O. ha innanzitutto accennato alle ripercussioni psichiche del diabete, che può portare talora ad un atteggiamento psiconeurotico ossessivo. Egli ha quindi trattato in maniera estremamehre didattica le alterazioni del sistema nervoso centrale e periferico che possono manifestarsi ne1 diabete mellito. T e m a : La ne]ropatia diabetica. Relatore: M E c c A G . - B e r g a m o Nel diabete, la patologia renale può essere suddivisa in tre gruppi: la glomerulosclerosi, che soprattutto nel giovane rappresenta ia piü specifica complicanza renale del diabete; la nefroangiosclerosi, che non differisce da quella de1 soggetto non diabetico; la pielonefrite, che, pur riconoscendo la stessa origine di quella de1 soggetto non diabetico, è cinque volte pih frequente nei diabetici. L'O. si è soffermato a trattare la patogenesi della glomerulosderosi e della microangiopätia diabetica in generale, considerando i fattori genetici, metabolici, disendocrini ed immunitari che possono esservi implicati. Dopo aver trattato il quadro clinico delle varie forme di complicanze, ha tratteggiato l'indirizzo terapeutico piü confacente a ciascuna di esse. 1333

T e m a : Il diabete senile. Relatore: VAILATI G . - B e r g a m o L'O. ha tratteggiato le caratteristiche del diabete insorto in etä senile. Anche in questa etä vi sono due tipi di diabete, a seconda del grado di compromissione della funzione insulino-secretoria. Le complicanze vasco]ari, soprattutto dei grossi e medi vasi, dominano il quadro. Frequenti le colecistopatie (11,6 oB nella casisdca personale), che interessano in modo particolare il sesso femminile. Importante è l'associazione con altre deviazioni metaboliche, quali la dislipidemia e la iperuricemia. Dal punto di vista terapeutico, gli indirizzi non possono differire da quelli che vengono segulti nel diabete delradulto. Occorre in ogni caso evitare le ipoglicemie. A proposito delle ipoglicemie da insulina, 1'O. ha sottolineato l'importanza patogenetica degli anticorpi anti-insulina, i quali, legandosi all'ormone iniettato e liberandosi dopo qualche ora, sono responsäbili di insensibilitä all'insulina e di crisi ipoglicemiche tardive.

T e m a : Esperienza di Seriate per un dépistage di rnassa della malattia diabetica. Relatore: ANCELI G . - Seriate L'O. riferisce sulle tecniche e sui risultati di una ricerca di screening per il diabete eseguita a Seriate. I risultati dello studio possono essere assunti come indicativi di un determinato ambiente abbastanza omogeneo. Dopo aver accennato alle tecniche diagnostiche adottate ed ai critert valutativi applicati, 1'O. ha fornito i risultati della indagine. Sono stati studiati 9.440 soggetti, pari al 65 °7o della popolazione, con prevalenza de1 sesso femminile. Di essi, 174 sono risultati iperglicemici e glicosurici, 411 solo iperglicemici e 197 unicamente glicosurici. Nel complesso, l'esistenza di disturbi del ricambio glicidico è stata osservata ne11'8,29 °76 dei casi; questi soggetti sono stati suecessivamente studiati con prove funzionali, i cui risultad non possono ancora essere definiti, essendo le indagini tuttora in corso. Si sa però che fino ad oggi sono stati reperiti 120 casi ignorati di diabete, in etä prevalentemente adulta e senile. S.M.

Nei g i o r n i 15 e 16 o t t o b r e 1971 si è t e n u t o in Venezia, presso la F o n d a z i o n e G . C i n i a l l ' I s o l a di S. G i o r g i o Maggiore, u n C o n v e g n o I n t e r n a z i o n a l e su Ipoglicemie e Diazossido, p a t r o c i n a t o d a l l ' I s d t u t o di Semeiotica M e d i c a d e l l ' U n i v e r s i t ä di Padova. N u m e r o s i i c o n t r i b u t i p r e s e n t a t i da studiosi itaXiani e stranieri.

T e m a : Rapporto introduttivo alla /armacologia e al meccanismo d'azione delle so-

stanze che inibiscono la secrezione insulinica. Relatore:

LOUBA:rlt~RES A. - M o n t p e l l i e r

In una vasta rassegna, I'O. espone i dati reladvi agli effetti inibitori esercitati sulla secrezione insuliniea da numerosi fattori fisiologici o farmacologici (riduzione della concentrazione in glucosio, anossia, 2-desossiglucosio, mannoeptulosio, iodoacetato, glucosamina, oIigomicina, antimicina A, cicloeximide, puromicina, mediatori adrenergici e colinergici, blocco ed attivazione dei recettori adrenergici e colinergici, serotonina, modificazioni ioniche del mezzo, scambi di membrana, feed-back insulinico), di cui viene analizzato il meccanismo d'azione. Particolare rilievo viene dato alla trattazione degli effetti della diazoxide e dei suoi derivatL

T e m a : Ricerche recenti sull'antagonismo tra certi sulfamidici ipoglicemizzanti e la

diazoxide. Relatori:

MARIAt;I M.-M., LOU~ATI~R~S A. - M o n t p e l l i e r

Gli OO., proseguendo le loro ricerche sull'antagonismo tolbutamide-diazoxide, hanno studiato, sul preparato di pancreas isolato e perfuso di ratto, l'effetto inibitore di quest'ultima so1334

stanza sulla secrezione insulinica, sia in presenza che in assenza di glucosio (1,5 g/l) nel mezzo, stabilendo inoltre le curve dose-risposta per i due compostL La diazoxide si oppone ad entrambe le fasi (precoce e tardiva) della liberazione ormonale stimolata dalla tolbutamide. Un effetto antagonistico è stato dimostrato anche nei confronti della glibenclamide (nel cane anestetizzato, in vitro ed in vivo), nonché sulla glicemia. Antagonismo tra diazoxide e tolbutamide è stato pure evidenziato per quanto riguarda l'azione congiunta delle due sostanze sullo sviluppo delle isole di Langerhans. In cani sottoposti a pancreatectomia parziale e trattati per parecchi mesi con diazoxide, non si sono manifestati effetti diabetogeni.

T e m a : Effetto della diazoxide sui criceti dorati ipoglicemici, portatori di tumore in-

sulare trapiantabile. Relatori:

L E » ~ B W E P., LUYCKX A. - L i è g e

L'insuloma trapiantabile del criceto siriano (Mesocricetus auratus auratus) provoca grave ipoglicemia a digiuno e notevole aumento dei livelli insulinemici. Gli OO. hanno studiato in tali animali gli effetti di un trattamento acuto o cronico con diazoxide. Essi hanno osservato che la somministrazione cronica della sostanza (250 mg~kg~die) determina un significativo aumento dei valori glicemici negli animali alimentati, mentre ciò non si verifica nei criceti mantenuti a digiuno per una intera notte. Inoltre, l'iperglicemia cost prodotta non si accompagna a riduzione della concentrazione plasmatica dell'ormone. Nella sperimentazione acuta, l'iniezione i.p. a digiuno di 100 mg/kg della sostanza in animali portatori del rumore dä luogo ad un significativo incremento della glicemia, con contemporaneo aumento paradosso dei livelli insulinemici (nelle medesime condizioni sperimentali, i criceti normali rispondono con iperglicemia ed ipoinsulinemia). Tali reperti non si modificano se l'iniezione di diazoxide viene preceduta dalla deplezione dei depositi di catecolamine mediante reserpina (2,5 mg~kg~die per 2 giorni) o dal blocco dei recettori ~-adrenergici mediante propranololo (5 mg/kg). L'azione iperglicemizzante della diazoxide ne1 criceto con insuloma trapian. tabile deve essere pertanto attribuita ad un meccanismo diverso dall'inibizione della secrezione insulinica ed è comunque indipendente dalla ]iberazione di catecolamine.

T e m a : Studl sull'inibizione, indotta daUa diazoxide, della secrezione insulinica e sui

suoi effetti sulla biosintesi dell'insulina. R e l a t o r i : HINZ M., MAI~R V., NIERLE C., SCHATZ H . , P•EIFFER E. F. - U l m / D o n a u Ricerche sperimentali, condotte dagli OO. al fine di chiarire il meccanismo dell'azione inibitrice esercitata dalla diazoxide sulla secrezione insulinica e di dimostrare eventuali influenze sui processi di biosintesi dell'ormone, laanno permesso di accertare che tale composto non interferisce nel metabolismo del glucosio nella cellula B, agendo unicamente sulla membrana. Infatti, l'inibizione indotta dalla diazoxide può essere rimossa per mezzo di sostanze che interferiscono nel sistema de1 3',5'-AMP ciclico o che influenzano il metabolismo del Ca ++ a livello della membrana, ma non da altre che stimolano la secrezione ormonale attraverso il glucorecettore. Inoltre, l'incorporazione di 3H-leucina nell'insulina e nella proinsulina in isole di Langerhans isolate risulta solo lievemente inibita dalla diazoxide.

T e m a : Indagini ]armacotossicologiche sul diazossido. R e l a t o r e : PREZlOSI P. - N a p o l i Estese ricerche farmacotossicologiche condotte dall'O, hanno dimostrato che: 1) l'effetto iperglicemizzante della diazoxide (sia in condizioni di base che dopo carico glicidico) è prontamente reversibile (entro 24 h), tanto nel caso di somministrazione acuta che cronica di dosi anche 6 volte superiori a quelle utilizzate in terapia umana; 2) la tossicitä acuta e cronica della sostanza è assai scarsa, anche per dosi notevolmente piü elevate (2-6 x) di quelle massime terapeutiche per l'uomo; 3) il composto è privo di attivitä teratogena e, in caso di somministrazione ad animali allattanti, non disturba il normale accrescimento dei nati; 4) la tollerabilitä locale del tubo gastro-enterico nei confronti della diazoxide è ottima, sia nell'esperimento acuto che per trattamenti prolungati; 5) la somministrazione di dosi uniche pro kg 10 volte piü alte di quelle terapeutiche umane pro die non dä luogo ad effetti elettrocardiografici, pressort e respiratori di rilievo; 6) la sostanza non esercita alcuna interferenza a livello della periferiä colinergica od adrenergica della trasmissione gangliare e dei centri del SNV.

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T e m a : La diazoxide i n vivo. Osservazioni cliniche, biochirniche e mor/ologiche in

pazienti con insuloma e ricerche ultrastrutturali su cellule pancreatiche B di ratti trattati con diazoxide. Relatori:

FRERICHS H . , CREUTZFELDT C., TRACK N., CREUTZFELDT W . -

Göttingen

Gli OO. hanno riferito circa l'attivitä terapeutica e gli effetti collaterali della diazoxide in • numerosi casi di ipoglicemia grave di natura organica e da tumori pancreatici od extrapancreatici, fornendo inoltre dafi riguardo agli aspetti ultrastrutturali delle cellule B di 17 insulomi, al contenuto totale in insulina e in insulina ad elevato peso molecolare del tessuto neoplastico, alla concentrazione ematica dell'ormone e alIa risposta dell'IRI sierica a vari sfimoli, in rapporto all'efficacia del trattamento con la sostanza. L'azione della diazoxide è condizionata dall'integritä dei meccanismi di liberazione dell'insulina dalla forma di deposito. La sostanza determina uno stato di inattivitä funzionale delle cellule B, cui si accompagna un aumento dei processi di ~-granulolisi.

T e m a : Valore e meccanismo d'azione della diazoxide nel trattamento dell'ipoglice-

rnia spontanea. Relatore:

MARKS V. - E p s o m

L'attivitä iperglicemizzante della diazoxide risuha notevolmente esahata da alcuni diuretici tiazidici (soprattutto dalla clorotiazide), i quali invertono anche le proprietä antinatriuretiche della sostanza. La diazoxide è stata impiegata dall'O., per lo piü in combinazione con clorotiazide, nel trattamento di numerosi casi di ipoglicemia di diversa natura, associati o meno ad iperinsulinismo. Gli effetti collaterali sono piuttosto rari, se si eccettua un modesto grado di irsutismo. In bambini trattati fin dalla nascita e per periodi di tempo assai lunghi (fino a 7 anni), si è avuto uno sviluppo psico-fisico del tutto normale. In casi di trattamento protratto è piuttosto comune il riscontro di una riduzione dei livelli di immunoglobuline, riduzione che peraltro non sembra accrescere la suscettibilitä alle infezioni. Gli effetti pancreatici della diazoxide consistono in inibizione della secrezione insulinica e stimolazione della secrezione di glucagone. Non è stato ancora possibile stabilire se la sostanza sia dotata anche di effetti extrapancreatici.

T e m a : Effetti del trattamento con diazossido in otto casi di iperinsulinismo orga-

nico. Relatori:

PozzA G . , SILVESTRmI F., C m o m N I P. G . , GHmONI A., L I u z z I A., PAPPALETTERA A . E . - M i l a n o

Gli OO. riferiscono i dati della propria esperienza relativa al trattamento con diazoxide di 8 pazienti affetti da iperinsulinismo organico e discutono il significato dei risultati di alcune prove dinamiche (carico orale ed i.v. di glucosio, test i.v. alla tolbutamide, somministrazione orale di leucina, iniezione i.m. di glucagone) eseguite prima dell'inizio della terapia e nel corso di questa. Parallelamente al miglioramento clinico, sono stati osservati aumento dei livelli glicemici e riduzione di quelli insulinemici. I1 preparato si è dimostrato in genere ben tollerato; tra gli effetti collaterali di piü frequente riscontro vanno menzionate turbe digestive, ipertricosi e comparsa di edemi.

T e m a : Trattamento con diazossido in tre pazienti con insulinoma: cornportamento

della glicemia, dell'insulina, del glucagone plasrnatico e deUa calcemia. Relatori:

FALLUCCA F., MENZINGER G . , TAMBURRANO G . , JAVlCOLI M., ANDREANI D. - Rorna

Lo studio delle concentrazioni ematiche di glucosio, insulina, glucagone, calcio e fosforo, eseguito dagli OO. in 3 pazienti portatori di adenomi insulari e trattati con diazoxide, ha permesso di rilevare rapida normalizzazione dei livelli glicemici a digiuno e parallela diminuzione dei valori insulinemici. In corso di terapia con diazoxide era osservabile netta riduzione della tolleranza glicidica (test orale), con assenza quasi completa della risposta insulinemica. La somministrazione 1336

della sostanza in corso di prova di carico con glucosio dava luogo a normale risposta del glucagone plasmatico, al contrario di quanto osservabile invece per effetto della infusione di adrenalina, che provocava enorme aumento dei livelli ematici dell'ormone. Per quanto riguarda il comportamento della calcemia, modificazioni sono stare osservate soltanto in un caso di adenoma paratiroideo, ove per effetto del trattamento con diazoxide si ebbe normalizzazione degli elevati livelli ematici basali dell'elemento.

T e m a : Ricerche cliniche con diazoxide. Relatorh

LUYCKX A., L ~ F ~ B W E P. - L i è g e

Gli OO. hanno impiegato la diazoxide in 4 pazienti portatori di tumori pancreatici insulinosecernend e in un caso di grave ipoglicemia reattiva. In questi soggetti sono stare eseguite numerose prove funzionali (tests orale ed i.v. di tolleranza al glucosio, test alla tolbutamide, test al glucagone), sia prima dell'inizio della terapia che nel corso di questa. Inoltre, in un gruppo di individui normali è stato segu~to il comportamento di numerosi parametri ematochimici (glicemia, NEFA, insulina e glucagone). Infine, su di un ffammento di tessuto tumorale insulo-pancreatico prelevato da una paziente precedentemente trattata con diazoxide, è stata studiata in vitro la secrezione insulinica. Sulla base dei risultati ottenuti, gli OO. discutono le indicazioni ed i limiti dell'impiego clinico delh sostanza.

Tema:

Impiego clinico del diazossido nella terapia dell'iperinsulinismo.

Relatori:

BRUNF.TTI P., SANTEUSANIO F. - P e r u g i a

Gli OO. riferiscono i brillanti risultati ottenuti per mezzo della diazoxide in un caso di grave iperinsulinismo organico. I1 trattamento con la sostanza (50 mg~die) ha determinato la normalizzazione della glicemia a digiuno e delle risposte glicemica ed insulinemica al carico orale ed i.v. di glucosio. Nel corso dei tre anni di trattamento non sono stati mai osservati segni clinici di ipoglicemia. II farmaco si è dimostrato ben tollerato; soltanto inizialmente, allorché la posologia del farmaco raggiungeva i 200 mg~die, si ebbe la comparsa di ritenzione idro-salina di lieve grado e di modesta intolleranza glicidica nei tests di carico orale ed i.v.

T e m a : Ricerche cliniche sull'effetto della diazoxide sul metabolismo glicidico e sulle

sue applicazioni terapeutiche. Relatori:

RAPTIS S., ROTHENBUCHNE~ G . , P F ~ I F F ~ R E . F .

- Ulm/Donau

Gli OO. hanno studiato, in un gruppo di 20 soggetti metabolicamente sani, gli effetti della diazoxide sulla secrezione insulinica. L'infusione i.v. di 600 mg della sostanza in un periodo di 20 min determinava una chiara soppressione della liberazione dell'ormone, con riduzione del coefficiente K (da 2 a 0,2), aumento della glicemia (da 80 a 130 mg%) ed incremento dei NEFA plasmatici (da 500 a 750 mEq/1). L'inibizione della secrezione insulinica indotta dalla diazoxide poteva essere arrestata mediante somministrazione di secretina, pancreozimina, arginina, tolbutamide e glibenclamide, mentre il glucagone si dimostrava al riguardo solo parzialmente atdvo. Sulla base di questi risultati, gli OO. hanno attuato con successo l'impiego terapeutico della sostanza negli insulomi, nelle ipoglicemie infantili da sensibilitä alla leucina ed in quelle sintomadche da neoplasie extrapancreatiche (sarcomi).

T e m a : Trattamento a lungo termine con diazossido in un caso di iperinsulinismo. Relatori:

NERI V., B E C K - P ~ ¢ c o z P., F,¢GLL~ G . - M i l a n o

Gli OO. descrivono il caso di una paziente affetta da grave iperinsulinismo organico, trattata con successo con diazoxide (150 mg/die) per oltre 3 anni. In questo soggetto si ebbe completa scomparsa delle crisi ipoglicemiche e normalizzazione della glicemia a digiuno e dell'insulinemia di base. La terapia non fu invece in grado di modificare l'eccessiva risposta insulinemica alla tolbutamide. Ottima la tollerabilitä della sostanza, con assenza di effetti collaterali significativi. 1337

T e m a : Trattamento con diazossido di due casi di insulinoma. Relatori: TOMASI A., GHIDINI O., BATTOCCUlA A. - V e r o n a Gli OO. segnalano i favorevoli effetti del trattamento con diazoxide di 2 pazienti affetti da insuloma (in un caso, si trattava di un adenoma pancreatico nell'ambito di una sindrome di Wermer). In entrambi i soggetti si ebbe la completa scomparsa delle crisi ipoglicemiche.

T e m a : Un caso di insulinoma insensibile al trattamento con diazossido. Relatori: BIANCHI PORRO G., PET~ILLO M., PE~ACCHI M., BIANCHI P. - M i l a n o Gli OO. descrivono un caso di insuloma maligno della coda de1 pancreas con metastasi epafiche, caratterizzato sul piano clinico da episodi frequenti, gravi e prolungati di coma ipoglicemico e, da1 punto di vista terapeutico, dalla insensibilitä ad ogni fipo di trattamento (diazoxide 800 mg/die + idroclorotiazide 50 mg~die; prednisone 40-60 mg~die; diazoxide + prednisone; glucagone 1 mg ogni 2 h).

T e m a : Diazossido ed ipoglicemia spontanea dell'adulto. Relatori: F~D~RSPIL G . , FREZZATO S., TRISOTTO A., CASARA D., SCANDELLARI C. - P a d o v a

SICOLO N.,

GIi OO. riferiscono i risuhati ottenufi, per mezzo de1 trattamento con diazoxide, in 4 pazienti ipoglicemici (uno affetto da probabile insuloma, un ahro portatore di un carcinoma insulare ed i restanti con soli bassi valori glicemici a digiuno, ma senza contemporanea presenza di elevati liveIli insuIinemici). Favorevoli effetti terapeutici sono stafi ottenufi ne1 primo caso, in cui si sono avuti sensibile aumento della glicemia di base ed evidente diminuzione della concentrazione plasmatica di insulina. I1 secondo caso, insensibile atla diazoxide, ha risposto invece ottimamente alla somministrazione di propranololo. Nei restanti soggetti, pur in assenza di significative modificazioni dei livelli ematici di glucosio e di insulina, si è avuta completa regressione della sintomatologia soggettiva.

T e m a : L'ipoglicemia nell'in[anzia. Relatore: Z u I , PING~~ K. - B e r n

T e m a : La nostra esperienza su alcune [orrne di ipoglicemia del lattante. Relatori: DURAND P., D~LLA CELLA G . , BORRON~ C. - G e n o v a G1i OO. passano in rassegna le varie forme di ipoglicemie de1 neonato (da diabete materno, da glicogenosi fipo I, da intolleranza al fmttosio e al galattosio, da sensibilitä alla leucina, da sindrome di Reye, da insufficienza surrenalica, da iperinsulinismo, da maIassorbimento intestinale, da ipopitukarismo, etc.) e riferiscono la propria esperienza riguardo al trattamento con diazoxide di alcuni casi.

T e m a : Nuove possibilitä terapeutiche nel trattamento della ipoglicemia. Relatore: VARVERI A. - R o m a Vengono segnalati 3 casi di ipoglicemia infanfile (idiopatica in un paziente e da ipersensL bilitä a11a leucina negli ahri due), variamente trattafi (glucosio, corticosteroidi, ACTH, glucagone). In un bambino di 7 mesi, affetto dalla forma leucino-sensibile, risultati assai soddisfacenti sono stafi ottenufi con l'impiego di diazoxide (3 mg~kg~die, suddivisi in 4 somministrazioni); in questo soggetto il trattamento, in corso da due anni, ha permesso di riportare entro limifi normali i valori glicemici e di integrare la dieta con alimenfi contenenti l'aminoacido. 1338

T e m a : Considerazioni su un caso di ipoglicemia idiopatica in]antile trattato con

diazossido. R e l a t o r i : SCHIAVlNI A., QUACLIO P. - N o v a r a In un bambino affetto da ipoglicemia idiopatica e in cui la somministrazione di ACTH non aveva portato ad alcun soddisfacente risultato terapeutico, il trattamento con diazoxide (4 mg/ die) associatä a triclormetazide ha sorfito favorevoli effetti, determinando la normalizzazione dei livelli ematici di glucosio, della tolleranza glicidica e della risposta glicemica alla tolbutamide i.v. Non sono stafi rilevafi effetti collaterali metabo]ici o clinici degni di nota.

T e m a : Sui risultati del trattamento con diazossido nell'ipoglicemia idiopatica leu-

cino-sensibile. Relatori:

MURANO G . , STOPPOLONI G., D1 TORO R. - N a p o l i

T e m a : Ipoglicemia nella malattia emolitica neonatale (M.E.N.) da Rh. Possibilitä

di impiego terapeutico e profilattico del diazossido. Relatore:

CENTA A. - G e n o v a

Nei neonati affetfi da malatfia emolifica da isoimmunizzazione materno-fetale al sistema Rh, in eui l'incidenza di ipoglicemia è valutabile intorno a11'1,5 °B, è stata dimostrata l'esistenza di uno stato di iperinsulinismo, analogo a quelIo presente nei haft da madre diabefica. Nel periodo pre-exsanguinotrasfusionale, le manifestazioni ipoglicemiche sono in genere diretta espressione de11'iperinsulinismo, mentre in rase post-exsanguinotrasfusionale esse sono invece dovute ad un rebound iperinsulinemico provocato dalla stimolazione, ad opera de1 destrosio presente nel sangue trasfuso, di un apparato insulare giä primitivamente iperfunzionante. All'O., l'impiego della diazoxide è sembrato ufile helle forme gravi di malattia emolifica neonatale, sia come terapia dell'ipoglicemia eventuahnente presente, sia come profilassi di quella secondaria all'exsanguinotrasfusione, laddove se ne potesse presumere la comparsa in base alla severitä dei rilievi clinicoematologici. L'esperienza raccolta sembra finora corrispondere a tali premesse.

T e m a : L'azione del diazossido sull'utilizzazione peri]erica del glucosio nella feto-

patia pseudodiabetica. R e l a t o r e : BIASlNI G . - L u g o di R o m a g n a In 2 neonafi affetfi da fetopatia pseudodiabetica, macrosomici ed ipoglicemici, la somministrazione di diazoxide (10 mg/kg) ha determinato la caduta del coefficiente K di ufilizzazione del glucosio da valori rispettivamente di 2,7 e 2 a valori di 2,5 e 1,25.

T e m a : La sindrome del « neonato gigante »; trattamento delle crisi ipoglicemiche

con diazossido. R e l a t o r e : MARINI A. - M i l a n o In un caso di pseudofetopatia diabetica, caratterizzato da crisi ipoglicemiche gravissime legate ad una condizione di marcato iperinsulinismo e ribelli ad ogni trattamento (glucosio i.v., idrocortisone, glucagone, adrenalina), la somministrazione di diazoxide (5-10 mg/kg) e di latte povero in leucina ha consentito di ottenere un soddisfacente equilibrio glicemico, che si è mantenuto per tutta la durata della terapia, volontariamente interrotta dai genitori all'8° mese. La sospensione del medicarnento è stata segulta da ricomparsa delle crisi ipoglicemiche. G.U.

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