Therapiewandel in der Inneren Medizin Internist 2004 · [Suppl 1] 45:S6–S14 DOI 10.1007/s00108-004-1218-3 Online publiziert: 15.Mai 2004 © Springer-Verlag 2004

P. Propping · S. Aretz Institut für Humangenetik,Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

Die genetische Revolution Bedeutung für Therapie und Prävention

D

ie Geschichte der Entdeckungen ist nicht immer gerecht. Gregor Mendel veröffentlichte 1865 eine Theorie der Vererbung, die bis heute Bestand hat. Als „Privatgelehrter“ im Kloster einer Provinzstadt – ohne Forschungsförderer und organisatorisches Netzwerk! – hatte er an Erbsen 30.000 gezielte Kreuzungen durchgeführt,die Bestäubungen per Pinsel vorgenommen, zur Beschleunigung der Züchtung ein Treibhaus gebaut und eine sorgfältige mathematische Analyse der Kreuzungsergebnisse vorgenommen.Mit den nach ihm benannten Gesetzen war Mendel der Entwicklung so weit voraus, dass die Zeitgenossen die Bedeutung seiner Entdeckung nicht wahrnahmen. Erst 35 Jahre später sind die Vererbungsgesetze „wiederentdeckt“ worden.Gregor Mendel hat den Erfolg seiner Entdeckung nicht erlebt. Ganz anders verhält es sich mit der Entdeckung der Doppelhelixstruktur der DNA durch James Watson und Francis Crick 1953.Beide Forscher können die gesamten Konsequenzen ihrer Theorie noch über die Sequenzierung des menschlichen Genoms hinaus miterleben. Genetik und Humangenetik haben in den letzten 100 Jahren viele wichtige Entwicklungsschritte erlebt – und jedes Mal sah man sich auf einer qualitativ neuen Stufe der Erkenntnis, vom Nachweis der Gültigkeit der Mendelschen Theorie für den Menschen bis zum HapMap-Projekt [8]. Wo stehen wir heute und worin liegt die Bedeutung der Genetik für die Medizin in Gegenwart und Zukunft?

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Variabilität im menschlichen Genom Die Humangenetik untersucht die erblichen Unterschiede zwischen den Menschen und die Gesetzmäßigkeiten ihrer Weitergabe über die Generationen. Die Sequenz der 3,2 Mrd. DNA-Bausteine des menschlichen Genoms ist seit 2003 bekannt.Vergleicht man die Genome zweier beliebiger Menschen, dann stellt man eine Übereinstimmung in 99,9% der Nukleotide fest, die verbleibenden 0,1% bedeuten etwa 3 Mio.Sequenzunterschiede. Von diesen dürfte allerdings nur eine Minderzahl funktionell relevant sein. Diese Unterschiede sind die genetische Grundlage für die Einmaligkeit jedes Menschen im Hinblick auf Aussehen,Persönlichkeit, Begabung und auch Krankheitsdispositionen [4]. Es sind im Wesentlichen 3 Typen von Varianten, die im menschlichen Genom vorkommen: ▂ „single nucleotide polymorphisms“ (SNP, Einzelbasenaustausche), ▂ „short tandem repeats“ (STR, Mikrosatelliten), ▂ Minisatelliten. Die beiden letzteren liegen in der Regel in nichtkodierenden DNA-Abschnitten und werden als repetitive Sequenzen zusammengefasst, sind also durch ein kurzes, sich mehrfach wiederholendes Sequenzmotiv gekennzeichnet (⊡ Abb. 1). SNP liegen sowohl in kodierenden als auch nichtkodierenden Regionen.Sie sind

der mit Abstand häufigste Typ genetischer Variabilität beim Menschen und machen etwa 90% der interindividuellen genetischen Variabilität aus (⊡ Abb.2; [5]). SNP sind der Schlüssel zum Verständnis der genetischen Disposition solcher Krankheiten,die in der Bevölkerung häufig sind. Man schätzt [9], dass es 11 Mio. SNP gibt, bei denen das seltenere Allel eine Mindesthäufigkeit von 1% hat (⊡ Tabelle 1). Die Bedeutung einer Variante im Genom für Gesundheit und Krankheit hängt davon ab,wie sie sich auf der Protein- bzw. Funktionsebene auswirkt. Die formalgenetische Untersuchung von Genwirkungen hat wichtige Hinweise auch für die Aufklärung von Genfunktionen gehabt.

Monogene und genetisch komplexe Krankheiten Die Analyse und systematische Dokumentation monogen erblicher Krankheiten hat die medizinische Genetik außerordentlich befruchtet [15].Merkmalsträger unterscheiden sich deutlich von Nichtmerkmalsträgern, und der einfache Erbgang dieses Unterschieds weist auf eine spezifische Ursache hin.Durch die Abgrenzung jedes weiteren monogen erblichen Merkmals wird potenziell ein weiteres Gen abgegrenzt. Heute sind über 1700 Mendelsche Krankheiten bekannt,für die Mutationen in etwa 1200 Genen verantwortlich sind. Die meisten monogen erblichen Krankheiten haben in der Bevölkerung geringe Häufigkeiten. Diese Krankheiten tragen

e g i e z n A e n i e t h e t n e Hier st m e s i t r e v d a This is an

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Abb. 1  Polymorphe Stellen in der DNA-Sequenz im Vergleich zweier Chromosomen. Ein „single nucleotide polymorphisms“ (SNP) ist durch den Austausch einer einzelnen Base gekennzeichnet, Mini- und Mikrosatelliten haben Sequenzmotive, die unterschiedlich oft wiederholt sind. (Aus [4])

Abb. 2  Genetische Variabilität in einem 100.000 bp langen DNA-Abschnitt auf dem kurzen Arm von Chromosom 8. Die Striche unter dem DNA-Strang zeigen die Lokalisation von bekannten Mikrosatellitenmarkern (STR) und „single nucleotide polymorphisms“ (SNP): etwa 40 SNP stehen 3 STRMarkern gegenüber

als Experimente der Natur v.a.zum theoretischen Verständnis bei und haben deshalb geradezu allgemein-biologische Bedeutung. Trotz des klaren theoretischen Konzepts monogen erblicher Krankheiten ist die Wirklichkeit komplizierter. Nur eine Minderzahl monogener Krankheiten schlägt sich in 100% phänotypisch nieder. Bei einem guten Teil der Krankheiten – insbesondere beim dominanten Erbgang – sind die ursächlichen Genotypen nicht voll penetrant. In der Periode der klassischen Humangenetik umschrieb und quantifizierte man mit dem Begriff einer „herabgesetzten Penetranz“ die Abweichung des Beobachtungswerts vom Erwartungswert.Auf molekularer Ebene kommen für eine herabgesetzte Penetranz eine Reihe von Mechanismen in Betracht [20], z. B. Promotormutationen [22], allelische Variation der Genexpression [13, 28], alternatives Splicing [3], Imprinting infolge differenzieller epigenetischer Kompensation in Abhängigkeit von der

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parentalen Herkunft [10]. Dazu kommt eine Fülle möglicher Modifikation auf organismischer Ebene, z. B. die Kompensation der Eisenspeicherung bei Hämochromatose durch die latente Anämie bei Frauen während der reproduktiven Phase [2]. Genetisch komplexe (multifaktorielle) Krankheiten sind durch eine gewisse Familiarität des Auftretens charakterisiert, lassen formalgenetisch jedoch keinen klaren Erbgang erkennen.Zu dieser Kategorie gehören v. a. die in der Bevölkerung häufigen Krankheiten wie Hypertonie, Atherosklerose,Atopie,Diabetes mellitus, Epilepsie,Schizophrenie,affektive Störungen. Genetische Kopplungsuntersuchungen an Familien – gefolgt von der Strategie der positionellen Klonierung – haben auch bei dieser Krankheitsgruppe in einer zunehmenden Zahl von Fällen zur Identifikation von Genen geführt,die Dispositionsallele enthalten können.Beispiele sind der Diabetes mellitus Typ 2 [6], Asthma bronchiale [23],Empfänglichkeit für Lepra-Infektionen [14] und Schizo-

phrenie [17, 18, 21]. Der Vorteil dieses Forschungsansatzes ist, dass er keine Vorgaben über Ätiologie oder Pathogenese braucht, insofern also voraussetzungslos ist. Die Aufarbeitung der genetischen Dispositionen der multifaktoriellen Krankheiten steht noch am Anfang; vielfach bedarf auch ein aufgedeckter Risikogenotyp noch der weiteren Feinanalyse. Die bisherigen Befunde zeigen,dass das relative Risiko für die Träger eines krankheitsrelevanten Genotyps oft niedrig ist (Odds Ratio meist 1,5–2). Die betreffenden Mutationen können daher nur einen kleinen Anteil der Ätiologie erklären. Wegen des begrenzten Beitrags der einzelnen Mutationen sind zur Absicherung des Zusammenhangs große Kollektive von Patienten und Kontrollen notwendig (jeweils >1000). Häufig wird die Frage gestellt, bis zu welchem Grade der Phänotyp einer genetisch komplexen Krankheit durch disponierende Genotypen erklärt werden kann.

Zusammenfassung · Abstract Die Frage lässt sich pauschal auf der Basis der Zwillingsbefunde beantworten.Für die meisten genetisch komplexen Krankheiten liegt die Konkordanzrate eineiiger Zwillinge um 50%. Dieser Wert stellt die Obergrenze der Erklärbarkeit durch konkrete genetische Faktoren dar. Die Konkordanzraten eineiiger Zwillinge weisen auch darauf hin, dass es exogene Faktoren geben muss, die bei dem Auftreten dieser Krankheiten eine Rolle spielen.Für multifaktorielle Krankheiten lässt sich ganz allgemein aussagen, dass es keinen genetischen Determinismus gibt.

Funktionelle Kandidatengene Neben dem positionellen Ansatz hat man schon länger Mutationen in sog.funktionellen Kandidatengenen auf ihre Beteiligung an der Krankheitsätiologie untersucht. Dabei hat man die Häufigkeit des Vorkommens verschiedener Varianten in den betreffenden Genen in Kollektiven von Patienten und Kontrollen verglichen, z.B.APO E4 (Alzheimer-Krankheit),Faktor V (Thrombosen), ALDH-Defizienz (Alkoholismus bei Asiaten). In den meisten Fällen ergibt sich nur ein statistischer Zusammenhang zwischen Genotyp und Krankheit, der für das Individuum wie beim positionellen Ansatz nur eine begrenzte prädiktive Aussage zulässt. Wie bei anderen Laboruntersuchungen kann die Aussagekraft des genetischen Testresultats durch eine Reihe von Kenngrößen beschrieben werden [26]: Sensitivität: Anteil Testpositiver unter allen Betroffenen, Spezifität: Anteil Testnegativer unter Nichtbetroffenen, positiv prädiktiver Wert: Anteil Betroffener unter Testpositiven; negativ prädiktiver Wert: Anteil Nichtbetroffener unter Testnegativen.

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Die genetische Revolution. Bedeutung für Therapie und Prävention Zusammenfassung Nach der erfolgreichen Sequenzierung des menschlichen Genoms wird in naher Zukunft die genetische Variabilität zwischen den Menschen bekannt sein.Die erblichen Unterschiede sind die Grundlage für Unterschiede in Krankheitsdispositionen.Es geht jetzt darum,die große Zahl genetischer Varianten mit den phänotypischen Auswirkungen zu korrelieren.Dies war bei den monogen erblichen Krankheiten bereits sehr erfolgreich,wird jedoch auch bei den genetisch komplexen Krankheiten gelingen.Bei einem monogenen Erbgang kann eine Mutation den Phänotyp fast ganz erklären,bei genetisch komplexen

Krankheiten besteht nur ein statistischer Zusammenhang.Eine prädiktive genetische Diagnostik erfordert eine humangenetische Beratung;sie erscheint sinnvoll,wenn es eine effektive Prävention bzw.Therapie gibt.Dies gilt z.B.für verschiedene familiäre Krebsdispositionen.Ärzte müssen in Zukunft mit genetischen Risikoziffern umgehen und den Patienten vermitteln können. Schlüsselwörter Genom · Genetische Medizin · Erbliche Krebskrankheiten · Prädiktive genetische Diagnostik · Humangenetische Beratung

The genetic revolution – impact on therapy and prevention Abstract After the successful sequencing of the human genome the genetic variation between individuals will be worked out in the near future.The genetic differences are the basis for different predispositions to diseases.The next goal is to correlate the host of genetic variants with phenotypes.This endeavor has already been successful for monogenic diseases;however,it will also be possible in genetically complex diseases.If a trait follows a monogenic mode of inheritance,a phenotype results nearly completely from a single mutation;in genetically complex diseases there exists only a statistical relationship.Predictive

genetic diagnostics should only be considered after genetic counseling;it makes sense,if there exists efficient prevention or therapy,respectively.This applies e.g.to various familial cancer predispositions.In the future,medical doctors should be able to apply genetic risk figures and to convey them to their patients. Keywords Human genome · Genetic medicine · Familial cancer predispositions · Predictive genetic diagnosis · Genetic counseling

Das „relative Risiko“ (RR),das ein für eine Krankheit prädisponierender Genotyp mit sich bringt, lässt sich ausdrücken als RR = positiv prädiktiver Wert/(1− negativ prädiktiver Wert). Unter dem „attribuierbaren Risiko“ (auch: ätiologische Fraktion) versteht man Der Internist Suppl 1 · 2004

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Therapiewandel in der Inneren Medizin Tabelle 1

Zahl von „single nucleotide polymorphisms“ (SNP) im menschlichen Genpool. (Aus [7]) Frequenz des selteneren Allels [%]

Erwartete Zahl von SNP [Mio.]

Erwartete SNP-Frequenz (1 SNP auf n Basenpaare)

1

11,0

5

7,1

290 450

10

5,3

600

20

3,3

960

30

2,0

1570

40

0,97

3280

Tabelle 2

Präventive Empfehlungen bei Faktor-V-Mutation. (Aus [27]) Thromboseereignis

Dauer der oralen Antikoagulation Heterozygote Mutation

Keine Thrombose

Keine Antikoagulation

Risikosituationen (Immobilisation, Operation)

Ggf. temporäre Antikoagulation

Erste Beinvenenthrombose

Bis zu 1 Jahr

Auf Dauer

Bein-/Beckenvenenthrombose Thrombose mit Lungenembolie

Bis zu 5 Jahren

Auf Dauer

Zweitthrombose

Auf Dauer

den Anteil von Erkrankungsfällen in einer Bevölkerung, der einem bestimmten prädisponierenden Phänotyp zugeschrieben werden kann. Das attribuierbare Risiko wächst mit der Höhe von RR und der Häufigkeit des prädisponierenden Genotyps in der Population. Dieser Umstand hat Konsequenzen für die Anwendung prädiktiver Tests in der Bevölkerung,mit deren Hilfe zum Beispiel auf Krankheitsdispositionen untersucht werden soll,für die Präventionsmaßnahmen existieren. Es ist nicht sinnvoll,in einer Bevölkerung nach seltenen Genotypen mit geringfügig erhöhtem RR zu suchen. Es kann jedoch von präventivem Nutzen sein, Genotypen zu identifizieren, die mit einem mäßig erhöhten RR einhergehen, die in der Bevölkerung häufig sind und für die es Präventionsmöglichkeiten gibt (z. B. Faktor-V-Mutation und Risiko für Thrombosen). Die Vermittlung dieser Zusammenhänge gegenüber Betroffenen stellt kein geringes Problem dar.Bei der Beratung und Aufklärung sollten die relevanten Informationen in natürlichen Häufigkeiten, nicht in relativen Wahrscheinlichkeiten

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Homozygote Mutation

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kommuniziert werden [7]. Das Risiko einer Erkrankung kann zum Beispiel als RR mit „10fach höher als in der Allgemeinbevölkerung“ angegeben werden; es kann aber gegenüber einem Patienten auch mit der folgenden Erklärung kommuniziert werden:„Das allgemeine Erkrankungsrisiko liegt bei 1:100.000,in diesem Fall beträgt das Risiko dagegen 1:10.000“.

Prädiktive genetische Diagnostik Die Identifikation von Genotypen, die zu genetisch komplexen Krankheiten disponieren – sei der Zusammenhang über eine positionelle Forschungsstrategie oder über funktionelle Überlegungen aufgedeckt worden – hat große Bedeutung für die Aufklärung der Pathophysiologie der Krankheiten sowie für die Entwicklung neuer pharmakologischer Prinzipien. Hierbei handelt es sich um Erkenntnisse, die sich langfristig auswirken werden. Welche praktischen Folgerungen lassen sich für die Prävention und Therapie kurzfristig ableiten? Die meisten Krankheiten entstehen durch ein Zusammenwirken genetischer

Faktoren und umweltbedingter Einflüsse. Mit Hilfe prädiktiver genetischer Diagnostik lassen sich Risikokonstellationen erkennen,sodass gegebenenfalls präventiv oder therapeutisch eingeschritten werden kann.Unter prädiktiver Diagnostik versteht man die Untersuchung eines gesunden Menschen auf Anlagen, die zu Erkrankungen im weiteren Leben disponieren.Entscheidend ist der medizinische Nutzen. Unter Berücksichtigung des relativen Risikos,der Häufigkeit und Schwere der Krankheit sowie den Präventionsund Therapiemöglichkeiten muss entschieden werden, ob eine prädiktive genetische Diagnostik sinnvoll ist, ggf. in Form eines Screening. Auf Grund der Kompliziertheit des Sachverhalts muss für jeden Genort und jede Genvariante unter Berücksichtigung der vorhandenen genetisch-epidemiologischen Daten durch Experten festgelegt werden, ob eine prädiktive genetische Diagnostik sinnvoll ist. Beispielhaft sei die Faktor-V-Mutation angeführt ([27]; ⊡ Tabelle 2). In vielen Fällen ist der prädiktive Wert so gering oder gar unsicher, dass für die untersuchte Person kein medizinischer Nutzen resultiert. Über das Internet wird gegenwärtig national und international eine Fülle von Gentests propagiert, die größtenteils einer vernünftigen Grundlage entbehren.Derartige Angebote wecken falsche Hoffnungen, beruhigen eventuell unzulässigerweise und diskreditieren ein ganzes Wissenschaftsgebiet. ▃ Auch zur Vermeidung eines diagnostischen Wildwuchses sollte von einem Expertengremium für jeden genetischen Test eine Indikation definiert werden. Innerhalb der humangenetischen Präventionskonzepte haben erbliche Krebsdispositionen bereits heute eine herausragende Stellung.Diese für die Medizin neue Dimension der Diagnostik hat sehr verschiedene Aspekte, auf die wir paradigmatisch eingehen wollen.

Erbliche Tumordispositionen Man schätzt,dass 10% aller Krebserkrankungen auf der Grundlage einer vererbten Disposition entstehen.Diese Zusammenhänge sind bisher nur ansatzweise aufge-

Tabelle 3

klärt.Am einfachsten und daher am besten verstanden sind die autosomal dominanten Tumordispositionskrankheiten. Ursache sind Mutationen in jeweils einem für die Erkrankung verantwortlichen Gen, die über die Keimbahn an durchschnittlich 50% der Kinder eines Mutationsträgers weitergegeben werden. Für die dominant erblichen Tumorsyndrome ist ein im Vergleich zu den sporadisch auftretenden Krebserkrankungen frühes Manifestationsalter, das Auftreten mehrerer Karzinome bei einer Person,die familiäre Häufung der Erkrankung sowie ein charakteristisches Tumorspektrum. Beim gegenwärtigen Stand des Wissens sind diese phänotypischen Besonderheiten entscheidend, um den Verdacht auf eine erbliche Krebskrankheit aufkommen zu lassen [1]. Bei den erblichen Tumordispositionen hat die Erkennung der Risikokonstellati-

Autosomal-dominant erbliche Tumordispositionen und Vorsorgekonzepte.(Aus [1]) Erbliche Tumordispositionen (Gen)

Vorsorgekonzept, Procedere (Früherkennung – Entfernung prämaligner oder maligner Veränderungen)

Mamma- und Ovarialkarzinom (BRCA1+2)

Tastuntersuchung Brust, Ultraschall Brust und Ovarien, Mammographie, MRT

HNPCC (MLH1, MSH2)

Darmspiegelungen, gynäkologische Vorsorge

Familiäre adenomatöse Polyposis (APC)

Darmspiegelungen, Magen- und Dünndarmspiegelung

Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (RET)

Schilddrüsenentfernung im Kleinkindesalter

Retinoblastom (RB1)

Augenspiegelung alle 3 Wochen bis 5. Lebensjahr, Laserkoagulation neoplastischer Veränderungen

Neurofibromatose Typ 1 (NF1)

Keine einheitlichen Empfehlungen zur Früherkennung bösartiger Tumoren

Tuberöse Sklerose (TSC1, 2)

Ultraschall Niere und kraniales CT/MRT alle 1–3 Jahre, Echokardiographie

Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL)

Augenuntersuchungen (Beginn möglichst vor dem 5. Lebensjahr), Abdomenultraschall und Blutdruckmessung jährlich

Familiäres Melanom (CDKN2A/P16)

Selbstuntersuchung, dermatologische Überwachung, Überwachung Pankreas

Familiärer Wilms-Tumor (WT1)

Ultraschall Niere

Tabelle 4

Etablierte Früherkennungsprogramme hereditärer Tumorsyndrome. (Aus [1])

Tumorspektrum

Vorsorge Beginn Untersuchung – Zeitabstand [Jahr]

Prophylaktische Therapie

Brustkrebs

Erbliches kolorektale Karzinom ohne Polyposis (HNPCC)

Familiäre adenomatöse Polyposis

Mammakarzinom, Ovarialkarzinom

Kolorektales Karzinom, Endometriumkarzinom, Ovarialkarzinom, Urothelkarzinom, Duodenalkarzinom, Magenkarzinom, Hauttumoren, Hirntumoren

Kolorektales Karzinom, Duodenalkarzinom, Desmoide, Osteome, Epidermoidzysten, Hirntumoren

>25. Lebensjahr bzw. 5 Jahre vor frühestem Erstmanifestationsalter in Familie Selbstuntersuchung Monatlich Körperliche Untersuchung Brust Tastuntersuchung 0,5 Abdomensonographie Frauenarzt Brust-Ultraschall 1 Komplette Koloskopie

1

Ab dem 10. Lebensjahr Körperliche Untersuchung

1

1

Abdomensonographie

1

1

Rektoskopie (bei Polypen oder attenuierter Form komplette Koloskopie) Ösophagogastroduodenoskopie (ab 30. Lebensjahr oder vor Kolektomie, Intensität abhängig vom Befund)

1

Mammographie

1

Gynäkologische Untersuchung auf Endometrium- und Ovarialkarzinom

Kernspintomographie

1

Urinzytologie 1 Ösophagogastroduodenoskopie (bei 1 familiärer Häufung von Magenkarzinomen)

Mastektomie, Ovarektomie

Polypektomie, Kolonresektion, Hysterektomie

1

1–3

Polypektomie, Kolektomie, Medikamente (Sulindac®)

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Therapiewandel in der Inneren Medizin

Abb. 3 ▲ Stammbaum einer Familie mit HNPCC. Bei Person III:2 konnte die verantwortliche Keimbahnmutation im MLH1-Gen identifiziert werden. I:1 Darmoperation mit 46 J; II:1 Darmkrebs mit 37 J; II:3 Herzinfarkt mit 68 J; II:4 Darmkrebs mit 32 J; III:1 nicht untersucht; III:2 Darmkrebs mit 38 J; III:3 Darmkrebs mit 33 J, Unterleibskrebs mit 38 J; III:4 Darmkrebs mit 27 J; III:5 Endometriumkarzinom mit 34 J; IV:1 drei Polypen, Nachweis der MLH1-Mutation; IV:2 MLH1-Mutation ausgeschlossen; IV:3, IV:4 und IV:5 Risikopersonen, bisher nicht untersucht; IV:6 gesund, MLH1-Mutation nachgewiesen; IV:7 und IV:8 gesund, MLH1-Mutation ausgeschlossen. (Aus [1]).

Abb. 4  Mutationsspektrum bei familiärer adenomatöser Polyposis (FAP)

on sowie gegebenenfalls die Durchführung einer prädiktiven genetischen Diagnostik besondere Bedeutung,weil die Behandlungsmöglichkeiten bei rechtzeitiger Diagnose z. T. sehr gut sind. Dies gilt zum Beispiel für die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN),das erbliche kolorektale Karzinom ohne Polyposis

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(HNPCC, Lynch-Syndrom), das erbliche Mamma-/Ovarialkarzinom und das Retinoblastom (⊡ Tabelle 3). Wenn auf Grund des Familienbefunds der Verdacht auf eine dominant erbliche Tumorkrankheit besteht, dann sollte ein für die betreffende Krankheit spezialisiertes Zentrum eingeschaltet werden.Abhängig vom Verwandtschaftsgrad und dem

Alter können die gesunden Verwandten eines Patienten Risikoperson für die betreffende Krebsform sein. Der klinische Betreuer sollte den Patienten über den Verdacht und die Konsequenzen informieren. Die Risikopersonen sollten im Rahmen einer humangenetischen Beratung über die für sie wichtigen Implikationen aufgeklärt werden [25].

Früherkennungsprogramme bei häufigen Tumordispositionen

Humangenetische Beratung

Fazit für die Praxis

Die verschiedenen Formen des familiären Darmkrebs – HNPCC und FAP – sowie das familiäre Mamma-/Ovarialkarzinom gehören zu den häufigen erblichen Krebskrankheiten (⊡ Abb. 3). FAP kann in vielen Fällen durch den Gastroenterologen eindeutig diagnostiziert werden. Für HNPCC ist das Phänomen der Mikrosatelliteninstabilität im Karzinom charakteristisch, das Folge eines Defekts in der Mismatchreparatur ist.Der immunhistochemische Ausfall des betreffenden Enzyms kann für die Auffindung der Keimbahnmutation wegweisend sein. Indikation für diese Untersuchungen sind die Bethesda-Kriterien [19]. Die genannten familiären Krebskrankheiten haben ein außerordentlich großes Mutationsspektrum (⊡ Abb.4).Trotz Methodenfortschritts ist die Identifikation der in einer Familie ursächlichen Mutation immer noch keine leichte Aufgabe. Die Detektionsrate liegt auch in klinisch gut charakterisierten Familien gegenwärtig noch bei 70%. Um bei einem Angehörigen eine prädiktive Diagnostik durchführen zu können, muss die pathogene Mutation bei einem erkrankten Familienmitglied diagnostiziert sein. Träger einer Keimbahnmutation sollten sich einem langfristigen Früherkennungsprogramm einschließlich regelmäßiger Rektosigmoidoskopien (FAP) bzw.Koloskopien (HNPCC) unterziehen (⊡ Tabelle 4). Die Untersuchungen können zwar dezentral durchgeführt werden, wegen des Risikos für multiplen Organbefall und der Kompliziertheit der diagnostischen und präventiven Gesamtsituation sollte jede Risikoperson jedoch an ein spezialisiertes Zentrum angebunden bleiben. Sowohl für HNPCC [11] als auch für FAP (Aretz et al., in Vorbereitung) konnte bei den Trägern einer Keimbahnmutation eine außerordentliche Effektivität der Krebsfrüherkennung und der Überlebensraten nachgewiesen werden. Für das erbliche Mamma-/Ovarialkarzinom gibt es bisher kein überzeugendes Vorscreening; hier sind Erkrankungsalter und Familienbefund entscheidend [16].Die hohe Effektivität der Krebsfrüherkennung konnte aber auch bei dieser Krankheit nachgewiesen werden [12].

Die Kenntnis der eigenen genetischen Besonderheiten kann für einen Menschen eine Hilfe, aber auch eine Belastung sein. Nach allgemeiner Auffassung hat jeder Mensch das Recht, seine Erbanlagen zu kennen, er hat aber auch das Recht auf Nichtwissen.Die Entscheidung über eine genetische Untersuchung kann nur auf der Basis kompetenter Information getroffen werden. Dies gilt besonders für prädiktive Untersuchungen. Die relevante genetische Information,verbunden mit einer Besprechung der Konsequenzen der möglichen Untersuchungsergebnisse, wird im Rahmen einer humangenetischen Beratung vermittelt. 1983 hat die Kartierung des Gens für die Huntington-Krankheit ein Schlaglicht auf eine neue Dimension der Medizin geworfen – die prädiktive genetische Diagnostik. Wenn man eventuell Jahrzehnte vor dem Auftreten einer unbehandelbaren Krankheit die spätere Manifestation vorhersagt, dann kann dieses Wissen das Leben eines Menschen nachhaltig verändern. Neben der Bedeutung für die persönliche Lebensplanung und die möglichen seelischen Belastungen sind auch die eventuellen Auswirkungen auf die Versicherbarkeit eines Menschen und das Arbeitsleben zu bedenken. Die Huntington-Krankheit wurde daher auch paradigmatisch für die Regelung der genetischen Diagnostik [24]. Diese Regelung wird heute auch für andere unbehandelbare genetische Krankheiten angewandt, die erst im Laufe des Lebens manifest werden, z. B. myotone Dystrophie,dominante Formen der AlzheimerKrankheit, spinozerebelläre Ataxien.

Die Medizin der Zukunft wird maßgeblich von der Genetik geprägt sein.Deshalb ist die humangenetische Ausbildung der Studenten besonders wichtig.Wenn der Familienbefund den Verdacht auf eine bestimmte erblich bedingte bzw.mitbedingte Krankheit lenkt, wird es in naher Zukunft möglich sein, eine Risikoperson auf ganze Serien von Mutationen in den betreffenden Genen durchzumustern.Um die Relevanz der gefundenen Genotypen beurteilen zu können, müssen die Ärzte lernen, in epidemiologischen Kategorien zu denken.Sie müssen die Risiken in einen vernünftigen Rahmen stellen und dies den Patienten angemessen vermitteln können. Die humangenetische Beratung wird im Zusammenhang mit der prädiktiven genetischen Diagnostik einen hohen Stellenwert haben.

Zentren für erbliche Krebskrankheiten Die erblichen Krebskrankheiten stellen besondere Anforderungen an die klinische und genetische Diagnostik,an Überwachung und Führung der Patienten und Risikopersonen.In den letzten Jahren haben sich – unter anderem durch die Förderpolitik der Deutschen Krebshilfe – an verschiedenen Orten Zentren für bestimmte erbliche Krebskrankheiten gebildet. Nur derartige Zentren sind in der Lage, den hohen fachlichen Ansprüchen gerecht zu werden.

Korrespondierender Autor Prof. Dr. P. Propping Institut für Humangenetik, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, Wilhelmstraße 31, 53111 Bonn E-Mail: [email protected] Interessenkonflikt: Der korrespondierende Autor versichert,dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist,oder einer Firma,die ein Konkurrenzprodukt vertreibt,bestehen.

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Warum schwankt der Cholesterinspiegel?

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Erstmals genetischen Einfluss quantifiziert Herz-Kreislauf-Erkrankungen stehen weltweit an erster Stelle der Todesursachen.Blutfette, insbesondere das LDL-Cholesterin, gelten dabei als die größten Risikofaktoren.Doch der Cholesterinspiegel im Blut ist Schwankungen unterworfen.Je größer der Quotient aus LDLund HDL-Cholesterinwerten, desto größer ist das Risiko für den Einzelnen, eine Herz-Kreislaufkrankheit zu entwickeln.Der Frage, ob die Schwankungen hauptsächlich genetisch bedingt sind oder die Umwelt dabei eine entscheidende Rolle spielt, gingen Wissenschaftler der Franz-Volhard-Klinik der Charité/Helios Klinikum Berlin und des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch nach.Eine Vielzahl von Genen, die in den Cholesterinstoffwechsel involviert sind, sind schon bekannt.Die Berliner Wissenschaftler haben in den vergangenen Jahren 13 besonders wichtige Gene des Fettstoffwechsels und ihre spezifischen Veränderungen, in der Fachsprache kurz SNP`s genannt, bei 250 Familien mit insgesamt 1054 gesunden Personen untersucht.Dabei stellten sie fest, dass zwei Drittel der genetisch bedingten Schwankungen im Cholesterinspiegel durch die untersuchten SNP`s zu erklären sind.Ihre Arbeit ist in der Zeitschrift Human Molecular Genetics (Knoblauch H.et al., Hum Mol Genet, 2004, 13:10, p.993-1004) erschienen.Das nächste große Ziel ist, anhand der unterschiedlichen Ausprägungen der Gene das Risiko für die Betroffenen vorhersagen zu können, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorzubeugen.

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Quelle: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)

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