Onkologe 2001 · 7:1089–1096 © Springer-Verlag 2001

Zum Thema G. Hauschild1,2 · M. Fehr2 · G. Uhr3 · A. Bader1,4 1 Klinik für Thorax-,Herz- und Gefäßchirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover 2 Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover 3 Institut für Zoologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover 4 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung Braunschweig

Die zukünftige Bedeutung von tissue engineering für die Onkologie

Der Bereich der Onkologie stellt nach wie vor hohe Anforderungen an Forscher und Mediziner gleichermaßen. Dabei sind v. a. in den letzten Jahren ermutigende Erfolge in der Entwicklung neuartiger bzw. der Weiterentwicklung bereits etablierter Therapiekonzepte besonders im Hinblick auf chemound radiotherapeutische Maßnahmen erzielt worden. In vielen Bereichen der Onkologie konnte die nur noch palliativ wirkende Intervention durch kurative Konzepte ersetzt werden. Einhergehend mit der so erreichten Steigerung der mittleren Überlebenszeit der Patienten tritt nun vermehrt die Forderung nach einem funktionell-anatomisch nicht nur kurz- sondern auch mittel- bis langfristig wirksamen Ersatz körpereigener Gewebe bzw. ganzer Organe in den Vordergrund. Mit dem neu entstandenen Fachbereich des tissue engineering scheint ein vielversprechender Ansatz gefunden worden zu sein, mit dem bereits heute erste Erfolge im Bereich des funktionellen Gewebe- und Organersatzes erzielt werden können.

Tissue engineering Den stetig wachsenden Ansprüchen an die Leistungsfähigkeit medizinischer Therapiekonzepte kann die Forschung heute nur noch auf Basis weitreichender interdisziplinärer Verzahnungen unterschiedlichster Fachbereiche gerecht werden. Dieser Überlegung folgend ist mit dem Begriff des tissue engineering ein neuer Fachbereich geschaffen worden, der als exemplarisch für diese neuartige, weitfassende Denkweise gelten kann. Zielvorstellung dieser Wissenschaftsund Technologiesparte ist es, sowohl auf der Basis körpereigener Substanzen als auch auf der Grundlage von KompositeMaterialien aus körpereigenem Material und synthetischen, biodegradierbaren Produkten, ein dem zu ersetzenden Organ in Mikro- und Makrostruktur nahezu identisches und damit vitales künstliches Transplantat zu entwickeln, dass sich nach vollständiger Integration in den Empfängerorganismus nicht mehr vom physiologisch-anatomischen, funktionellen Original unterscheiden lässt. Obwohl der gleichwertige Ersatz einer so komplexen Struktur wie der eines kompletten Organs nach wie vor eine kaum zu bewältigende Herausforderung darstellt, ist es in den letzten Jahren aufgrund sich rasant entwickelnder Generierungskonzepte gelungen, in einigen Bereichen einen bioartifiziellen Gewebe- und Organersatz zu entwickeln, der sowohl funktionell als auch anatomisch dem natürlichen Original sehr nahe

kommt.Als Beispiele können hier neueste Entwicklungen in den Bereichen des Knochen-, Leber- und Gefäßersatzes dienen.

Knochenersatz durch tissue engineering Mit dem stetig steigenden Bedarf an Knochenersatzmaterialien in den letzten Jahren ist eine Vielzahl neuer synthetischer, teilsynthetischer und natürlicher Knochenersatzstoffe entwickelt worden. Im Gegensatz zu den überwiegend als Platzhalter fungierenden Materialien wie Biogläser und frühe Hydroxylapatitkeramiken sind unter Berücksichtigung der Zielvorgaben des tissue engineering bioartifizielle Produkte entstanden, die sich durch die mehr oder weniger rückstandslose und vollständige Integration des Transplantats in den Empfängerorganismus auszeichnen.Abund Umbauvorgänge des Transplantates müssen hierbei nahezu simultan ablaufen, sodass der geforderten rückstandslosen Biodegradation zeitgleich der Umbau der mineralischen Phase des Transplantates in die biologische Mineralphase des Knochens gegenübersteht. Beispielhaft hierfür ist die Entwicklung eines neuen Komposite-Transplantats, beDr. Gregor Hauschild Klinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover, E-Mail: [email protected] Der Onkologe 10•2001

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Zum Thema

Abb.1  Knochenbiopsie nach Sinuslift mit Cerasorb; Gewebeentnahme 3 Monate post operationem. (Nach [29])

stehend aus einer Keramik-Matrix und einer darauf aufzubringenden Wachstumsfaktor-Anreicherung. Als Einzelkomponenten finden hier phasenreines ß-Tricalciumphosphat (Cerasorb, Curasan Pharma AG) sowie platelet rich plasma (PRP) Verwendung; beide Komponenten haben sowohl in tierexperimentellen Studien als auch in der humanmedizinisch-klinischen Anwendung vielversprechende Ergebnisse erbracht [10, 13, 14, 27]. Im Gegensatz zu dem makrophagenassoziierten Abbau herkömmlicher Keramiken erfolgt der Abbau der phasenreinen ß-Tricalciumphosphatkeramik Cerasorb durch hydrolytische Prozesse [16]. Auf diese Weise ist es gelungen, die Resorption des bioartifiziellen Materials simultan zur Entstehung neuen Knochengewebes ablaufen zu lassen, was durch zahlreiche immunhistologische Befunde belegt werden kann (Abb. 1, 2). Die Leitschienenfunktion der Keramik ermöglicht neben der interkonnektierenden Porosität des Materials eine gesteuerte Geweberegeneration (GTR: guided tissue regeneration bzw. GBR: guided bone regeneration), die ein zeitlich überschaubares Einwachsen des spezifischen Knochengewebes in den Defekt zur Folge hat [10]. Die Stimulation der dabei in das Trägermaterial einwandernden Osteoprogenitorzellen wird durch die Imprägnierung der Keramik-Matrix mit PRP deutlich ver-

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stärkt bzw. im ersatzschwachen Transplantatlager überhaupt erst ermöglicht. PRP stellt eine Anreicherung verschiedener, für die Knochenheilung wichtiger Wachstumsfaktoren in Form einer konzentrierten Suspension autologer Thrombozyten dar. Nachgewiesen werden konnten: platelet derived growth factor (PDGF), transforming growth factorß1 (TGF-ß1), transforming growth factorß2 (TGF-ß2), insulin-like growth factorI (IGF-I) [12] sowie EGF bzw. EDGF [11].

Die durch die Imprägnierung der Matrix erreichte hohe Konzentration dieser Wachstumsfaktoren im Bereich des Knochendefekts führt über die Stimulation von Fibroblasten, Knochenmarkstammzellen und Osteoprogenitorzellen zu Revaskularisation, Kollagensynthese und Knochenregeneration. Die selektive Stimulation der Mitogenese ermöglicht eine drastisch ansteigende Anzahl heilungsfördernder Zellen im Frakturbereich [21, 23]. Auf diese Weise ist es möglich, auch große ossäre Defekte durch gesteuerten Knochenaufbau bei simultan ablaufender Biodegradation der keramischen Matrix zu überbrücken. Das Endstadium dieses Prozesses stellt die Wiederherstellung der physiologischen Knochenstruktur im Defektbereich dar, wodurch der interaktive Charakter dieser neuartigen Transplantat-Konzeption nochmals deutlich wird. Das Transplantat ist vollständig abgebaut und knöchern substituiert. Eine RES-Belastung mit Keramikrückständen kann histologisch ausgeschlossen werden [22].

Gefäßersatz durch tissue engineering Gefäßerkrankungen zählen zu den häufigsten Erkrankungsformen weltweit. Die Therapie dieser Erkrankungen erfordert dabei in vielen Fällen den Ersatz von irreversibel geschädigten Gefäßen. Dieser Ersatz wird zur Zeit hauptsäch-

Abb.2  Knochenbiopsie nach Sinuslift mit Cerasorb; Gewebeentnahme 10 Monate post operationem. (Nach [29])

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Checkliste Onkologie

nen Materials durch autologe Endothelzellen bereits vor der Implantation in den Empfängerorganismus kommt es zu einer „Humanisierung“ des Transplantats (Abb. 3). Auf diese Weise lassen sich Abstoßungsreaktionen ohne begleitende medikamentelle, immunsuppressive Therapie vermeiden.

Bedeutung und Einsatzbereich einer bioartifiziellen Leber

Abb.3  Querschnitt einer azellularisierten Schweineaorta nach 72-stündiger Perfusion im Bioreaktor; Rebesiedelung mit humanen Myofibroblasten (HE-Färbung, Vergr. 40:1). (Nach [4])

lich durch die Verwendung von Allooder Xenografts gewährleistet, deren wesentlicher und therapiebeschränkender Nachteil in der starken Verminderung ihrer Festigkeit und Langlebigkeit durch Abstoßungsreaktionen des Empfängerorganismus zu sehen ist [26]. Im Bereich autologer Transplantate gewährleistet zurzeit nur die patienteneigene Vene ausreichend Festigkeit bei Kontakt mit den Zellen im Transplantatlager.Allerdings ist es nur bedingt sinnvoll, autologe Venen in Arterienposition zu transplantieren, da es nach etwa 6–8 Jahren zu Restenosierungen kommt, die einen erneuten Eingriff erfordern. Mit den Möglichkeiten des tissue engineering ist es gelungen, neue Transplantat-Konzeptionen zu entwickeln, die den Anforderungen an ein geeignetes Transplantat in vollem Umfang gerecht werden können. Zu den Erwartungen, die dabei an ein bioartifiziell generiertes Gefäß zu stellen sind, gehören die Wachstumsfähigkeit des Transplantates, reduzierte Thrombogenizität, gesteigerte Festigkeit und Langlebigkeit sowie die Fähigkeit, durch die Verwendung autologer Zellen auf die Reparatur- und Wiederherstellungsmechanismen des Empfängerorganismus zurückgreifen zu können. Die Umsetzung dieser Konzeptionen wird in naher Zukunft zu kli-

nisch relevanten Anwendungsformen führen [20]. Wesentliche Nachteile der bisher entwickelten nicht abbaubaren synthetischen Transplantate liegen in der mangelnden Wachstumsfähigkeit und in der nur eingeschränkten Akzeptanz durch den Empfängerorganismus [5]. Ziel des tissue engineering ist es daher, lebende, stabile Strukturen zu schaffen, die den individuellen physiologischen und funktionell-anatomischen Anforderungen am Transplantatlager gerecht werden können. Aktuell entwickelte Konzeptionen bauen dabei unter anderem auf ein Komposite-Material aus azellularisierter xenogener Matrix und autologen Endothelzellen [3, 4, 24]. Dabei wird die extrazelluläre Matrix des Donor-Gefäßes als dreidimensionale Gerüstsubstanz für die In-vitro-Besiedelung mit autologen Endothelzellen im Bioreaktor genutzt, da sowohl die Matrixstruktur als auch ihre Zusammensetzung entscheidend für die Differenzierung der Vorläuferzellen zu biomechanisch kompetenten Endothelzellen ist [19]. So ist es möglich, schon bei der In-vitro-Generierung eine bestmögliche strukturelle Annäherung an die durch den Empfänger vorgegebenen funktional-anatomischen Bedingungen zu erreichen [25]. Durch die komplette Abdeckung des xenoge-

Die internationalen Bemühungen, eine bioartifizielle Leber zu entwickeln, wurden motiviert durch die Erkennntnis, dass die verfügbaren Therapieverfahren des fulminanten Leberversagens zu keinem klinisch befriedigenden Ergebnis führten und eine „restitutio ad integrum“ häufig nicht möglich war. Insbesondere zeigte sich, dass konservative Therapieformen oft keine Leberregeneration ermöglichen konnten, andererseits war die hohe Regenerationsfähigkeit der Leber nach ausgedehnten Leberresektionen seit langem bekannt. Die letztendlich einzige definitive Therapieform des fulminanten „irreversiblen“ Leberversagens blieb trotz allen Anstrengungen bisher die Lebertransplantation. Eine bioartifizielle Leber hat gegenwärtig v. a. zwei denkbare Einsatzbereiche. Hierzu zählt einerseits die Überbrückung bis zum Zeitpunkt der Verfügbarkeit einer für den Empfänger immunologisch kompatiblen Spenderleber. Das eigentliche Ziel ist jedoch die Erweiterung dieses Indikationsbereichs auf längerfristige Einsätze in der Onkologie bzw. nach Tumorchirurgie, um über eine Phase von ca. 1–2 Wochen kontinuierlicher Anwendung dem Patienten genug Zeit zu geben, eine autologe Leberregeneration zu realisieren. Dies könnte insbesondere bei Tumorerkrankungen ausgedehntere und damit evtl. kurative Resektionen ermöglichen. Die Bedeutung dieses potenziellen Indikationsbereichs wird besonders vor dem Hintergrund deutlich, dass multinoduläre Lokalisationen von Tumoren in der Leber bisher oft nur einer palliativen Behandlung, wie z. B. der lokalen Applikation von Chemotherapeutika, zugänglich sind. Andererseits schränken Grunderkrankungen wie Zirrhosen oder Hepatitiden oft die notwendige Resektion einzelner kleiner Tumoren in dem aus therapeutischen Gründen notwendigen Umfang Der Onkologe 10•2001

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Zum Thema ein, da in diesen Fällen oft nur minimale Mitresektionen des den Tumor umgebenden Gewebes möglich sind, um den Patienten nicht unmittelbar vital zu gefährden. Dies hat zur Konsequenz, dass der erforderliche Sicherheitsabstand zum intraoperativ erkennbaren Tumorrand nicht immer einhaltbar ist. Patienten mit Tumorerkrankungen der Leber werden heute nur noch selten transplantiert, da die Wiedererkrankung durch den ursprünglichen Tumor nicht auszuschließen ist. Die zur Zeit erforderliche tranplantationsbegleitende Immunsuppression mag das Auftreten von Rezidiven begünstigen. Es ist sehr schwierig zu definieren, welches Leistungsvermögen eine bioartifzielle Leber aufweisen muss, um einen therapeutischen Vorteil gegenüber etablierten klinischen oder anderen experimentellen Verfahren zu erreichen. Definitionsversuche eines Anforderungsprofils werden noch zusätzlich dadurch erschwert, dass Ätiologie und Pathomechanismen des hepatischen Komas noch immer nicht vollständig aufgeklärt sind. Pionierarbeiten zeigten, dass einzelne Detoxifikationsleistungen von großer Bedeutung sind. Derartige Funktionen können auch von nicht zellgebundenen Systemen erreicht werden [8]. Der Ersatz bestimmter synthetischer Funktionen wie z. B. von Proteinen oder Gerinnungsfaktoren reicht ebensowenig, wobei diese therapeutisch einfach substitutiert werden können. Die Leber hat jedoch eine Reihe von weiteren Funktionen, die für die Hömöostase des Gesamtorganismus von wesentlicher Bedeutung sind. Hierzu zählen auch der Glukose-, Lipid- und Aminosäurenstoffwechsel. Damit verbunden sind endokrine Aufgaben, pH-Regulation und andere, wie z.B. die LPS-Entgiftung. Ein Problem klassischer Filtrationssysteme ist die nicht selektive Entfernung von Toxinen unterhalb bestimmter Molekulargrößen. Dieses Prinzip könnte auch den Verlust anderer Faktoren, wie z. B. von Regenerationsfaktoren der Leber (hepatocyte growth factor, HGF) bedeuten. Dagegen ist Bestandteil des therapeutischen Konzepts einer bioartifiziellen Leber, dass das Blut bzw. Plasma des Patienten durch die kultivierten Zellen möglichst wie durch eine physiologische Leber behandelt werden soll. So wird erwartet, dass Entgiftungsleistungen durch Zytochrom-P-450-

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abhängige Prozesse in den Hepatozyten ablaufen, denen Glukuronidierungen und Sulfatierungen nachgeschaltet sind [15, 28]. Das Plasma wird anschließend wieder vollständig an den Patienten transfundiert. Damit soll der ungewollte Verlust bioaktiver Substanzen und die Blockade regenerativer Prozesse vermieden werden. Die körpereigene Niere soll die in ihrer Wasserlöslichkeit veränderten Substanzen selbständig ausscheiden. Biliär sezernierte Substanzen sollen in den Gallengangskanalikuli zurückgehalten werden.

Aufbau des Bioreaktors und physiologische Mikroumgebung der Leber Der innerhalb unserer Arbeitsgruppe entwickelte Bioreaktor imitiert die in vivo 3-D-Mikroumgebung von Leberzellen in vitro. Die hierfür wesentlichen Prinzipien werden deshalb im Folgenden kurz erläutert: In vivo sind Hepatozyten (parenchymale Zellen, PZ) als Monolayer in der extrazellulären Matrix des Disse-Spaltraums eingebettet. Der Disse-Spaltraum bietet den Hepatozyten und hepatischen sinusoidalen Zellen damit eine dreidimensionale Verankerung. Es ist ein spezifisches Charakteristikum der Leber, dass der Disse-Spaltraum sich parallel zu den beiden sinusoidalen Seiten des Hepatozyten befindet, wodurch der Hepatozyt bilateral durch eine extrazelluäre Matrix eingeschlossen ist (Sandwich-Konfiguration). Die Leber ist jedoch kein rein hepatozelluläres Organ, sondern besitzt nicht parenchymale Zellen (NPZ) in einer spezifischen Anordnung. So sind die Endothelzelloberflächen einerseits zu den Sinusoiden ausgerichtet, andererseits mit der darunter liegenden, die Hepatozyten bedeckenden, extrazellulären Matrix verankert. Kupffer-Zellen befinden sich häufig oberhalb der Endothelzellen. Perisinusoidale Zellen oder Itozellen können ebenfalls im Disse-Spaltraum gefunden werden, wobei diese Zellfortsätze zu den Hepatozyten aussenden. Pit-Zellen werden als in der Leber verweilende Zellen lymphozytären Charakters betrachtet und werden immer im Lumen der Sinusoide gefunden [6, 7]. Sinusoide sind i.Allg. erweiterte Gefäßräume innerhalb der Leber, die eine Mischung aus portalvenösem und arteriellem Blut leiten.

Nährstoffe, Toxine und hepatozelluläre Sekretionsprodukte passieren zuerst die nicht parenchymale Zellschicht und dann den Disse-Spaltraum. Zahlreiche Arbeiten der letzten Jahre im Bereich der medizinischen Biotechnologie beweisen, dass der scale up primärer Zellen mit dem Ziel der Entwicklung extrakorporaler bioartifizieller Organe oder der Expansion und nachfolgender Zelltransplantation die Entwicklung neuer Konzepte in der Kultivierung erfordert [3]. Die traditionell verfügbaren Bioreaktoren lassen sich nur unzulänglich auf die spezifischen Erfordernisse primärer Zellen an Mikroumgebung und Sauerstofftransport adaptieren. So musste festgestellt werden, dass Hohlfasersysteme zwar die Kultivierung primärer Hepatozyten erlauben, die zellspezifischen Leistungen in diesen Systemen wie z. B. die oxidative Biotransformation jedoch oft nur 1/1000 der In-vivo-Leistung dieser Zellen beträgt. Primäre Zellen wie z. B. Hepatozyten reagieren besonders empfindlich auf Scherstress, Sauerstoffverfügbarkeit und die Geometrie extrazellulärer Adhäsionsstrukturen. Dies schließt z. B. auch die erfolgreiche Verwendung von Pendelfermentern, Mikrokarriersystemen, Rührfermentern und insbesondere Systemen mit hohem Volumendurchsatz an Kulturmedium aus. So lässt sich berechnen, dass bei Verwendung von Kulturmedium oder Plasma (wie dies für den angestrebten klinischen Einsatz aus immunologischen Gründen der Fall sein wird) der Volumenaustausch von oxygenierendem Medium 4,5fach höher als der normale hepatische Blutfluss sein müßte. Dies wird von den Zellen jedoch nicht toleriert. Die scheinbar alternative und traditionelle Lösungsmöglichkeit der höheren Anreicherung von Sauerstoff im Kultumedium schädigt jedoch sehr rasch die Hepatoyzten, da diese an niedrige portalvenöse Sauerstoffkonzentrationen adaptiert sind. Die Lösung dieses Problemes besteht in der Kultivierung dieser Zellen auf oxygenationsfähigen Flachmembranen, wobei die Zellen innerhalb von zwei Schichten hydrierten Kollagens eingebettet werden. Damit wird die physiologische Geometrie der extrazellulären Matrix rekonstruiert. Beide Kollagenschichten sind für das Kulturmedium permeabel, wobei es ermöglicht

wird, dass wie unter In-vivo-Bedingungen Nährstoffe,Abbauprodukte und Toxine über beide sinusoidale Seiten der Hepatozyten aufgenommen und abgegeben werden können [18]. Diese Plattenarchitektur stellt ein spezifisches Charakteristikum der Leber dar. In dieser Konfiguration konnte gezeigt werden, dass die zellspezifischen Leistungen (Albuminsekretion, oxidative Biotransformation und Harnstoffsekretion) erstmals sowohl quantitativ als auch qualitativ auch in einer hybriden bioartifiziellen Leber im physiologischen Bereich liegen. Die integrierte und limitationsfreie Oxygenationsmöglichkeit erlaubt zudem die Verwendung von Plasma im Dünnschichtreaktor [9]. Die Entwicklung von Verfahren zur Perfusion mit Plasma sowie Kenntnisse über die Toleranzmöglichkeit von humanem Plasma im mit xenogenen Hepatozyten besiedelten Reaktor sind unabdingbare Voraussetzungen im Hinblick auf eine spätere Anwendbarkeit des Systems zur Therapie des Leberversagens [2]. Die dargestellten Ergebnisse dokumentieren die zellbiologischen Voraussetzungen für den Erhalt eines breiten Spektrums hepatischer Funktionen in vitro sowohl in quantitativer als auch qualitativer Hinsicht und könnten somit eine tragfähige Basis für die Entwicklung einer bioartifiziellen Leber darstellen. Die dargestellte leberspezifische Plattenarchitektur mit integrierten, in einer dreidimensionalen extrazellulären Matrix als Monolayer eingebetteten Hepatozyten stellt wiederum eine Adhäsionsstruktur für nicht parenchymale Zellen dar und ist bilateral von Sinusoiden umgeben. Diese Struktur könnte vorteilhaft in der konzeptionellen Planung für die Konstruktion von Bioreaktoren miteinbezogen werden. Ist das Ziel, ein System zu entwickeln, das unter experimentellen und klinischen Bedingungen nicht nur die beschriebenen hohen funktionellen Leistungen liefert, sondern auch ein standardisierbares Vorgehen ermöglicht, einer kontinuierlichen mikroskopischen Zellkulturkontrolle zugänglich ist, potenziell einfrierbar ist und ein flexibles Handling ermöglicht, so bietet diese Plattenarchitektur durchaus auch technische Vorteile. Bioreaktoren könnten modular konstruiert werden, wobei ein einzelnes Modul eine derartige Zellplatte repräsentieren würde [17]. Dieses modulare Bauprinzip er-

möglicht ein lineares up-scaling und ist derzeit Gegenstand eigener Entwicklungsarbeiten in Flachmembranbioreaktoren. Wesentlich hierbei ist die Integration oxygenierender Oberflächen in kurzer Distanz von den als Zellplatten kultivierten Zellen, wie es oben durch die Verwendung gaspermeabler Folien beschrieben wurde und die zusätzliche Kombination mit einer Perfusion. Dieses Bauprinzip stellt ein spezifisches Charakteristikum dar. Für die klinische Anwendbarkeit stellt die Möglichkeit zur Kryokonservierung des fertigen Bioreaktors eine logistische Erleichterung dar [1]. Erste präklinischen In-vivo-Versuche verliefen erfolgreich.

Ausblick in die Zukunft Einhergehend mit der immer weiter steigenden Leistungsfähigkeit medikamenteller und/oder radiotherapeutischer Konzepte und der häufig mit ihnen verbundenen chirurgischen Interventionen ist es in vielen Bereichen der Onkologie zu einer signifikanten Steigerung der mittleren Überlebenszeit der Patienten gekommen; in einigen Bereichen kann heute eine vollständige und dauerhafte Heilung erzielt werden. Durch die erzielten Erfolge gewinnt der Ersatz von reseziertem und/oder durch medikamentelle und v. a. radiotherapeutische Maßnahmen irreversibel geschädigtem Gewebe zunehmend an Bedeutung für die Versorgung des Patienten nach erfolgter Behandlung des Grundleidens. Besonders in einer Situation, in der die körpereigenen Regenerationsprozesse infolge vorhergehender, aggressiver Therapiezyklen beeinträchtigt sind, ist der Einsatz eines vitalen, integrationsfähigen und die körpereigenen Regenerationsprozesse unterstützenden Gewebeund Organersatzes wünschenswert. Diesen Anforderungen werden in der Zukunft nach den Richtlinien des tissue engineering konzipierte, bioartifizielle Transplantate in idealer Weise gerecht werden können. Bedingt durch die dem zu ersetzenden Gewebe bzw. Organ weitgehend identische funktionell-anatomische Struktur, die Verwendung autologen Zellmaterials zur Generierung des Transplantats sowie der vollständigen Fertigstellung des Transplantats in vitro wird es möglich sein, ein vitales Transplantat in den Empfängerorganismus zu

integrieren, das nahezu unmittelbar nach Implantation alle physiologischen Funktionen des zu ersetzenden Gewebes auf identische Weise erfüllt. Selektive zytostatische Therapiekonzepte sollten dabei im Zusammenwirken mit einem dem Implantatlager in Makro- und Mikrostruktur perfekt angepassten Tranplantat einen weitgehend unkomplizierten Einheilungsmechanismus gewährleisten. Da die Regenerationsleistung des Empfängerorganismus lediglich noch im Bereich des Empfänger-Transplantat-Interface gefordert ist und keine In-vivoBesiedelung des Organsersatzes mehr notwendig ist,könnten die durch die vorhergehende Therapie belasteten Resourcen des Empfängerorganismus geschont werden,was zu einer beschleunigten Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten führen könnte. Die Umsetzung dieses Konzepts erfordert allerdings die Hand-in-Hand-Konzeptionierung aller therapeutischen Maßnahmen. Tissue engineering kann die medikamentelle, chirurgische und radiologische Therapie nicht ersetzen. Es leistet vielmehr einen wesentlichen Beitrag zur Wiederherstellung der Integrität des Gesamtorganismus nach erfolgter Behandlung des Grundleidens und damit zur Steigerung der mittleren Überlebenszeit des Patienten. Zudem erweitert es den Handlungsspielraum für radikalere, aggressive Therapieformen, da in Zukunft der Ersatz kompletter Organe, wie z. B. der Leber oder kompletter Knochen möglich sein wird. So könnte etwa bei Knochentumoren auf die schwierige Abgrenzung des veränderten Gewebes im Knochen verzichtet werden und beispielsweise ein kompletter Oberschenkelknochen entfernt und durch ein bioartifizielles Transplantat ersetzt werden. Eine derartige Vorgehensweise könnte zudem die Möglichkeit eröffnen, weniger drastische chemo- oder radiotherapeutische Protokolle zu verwenden. Der Erfolg des Einsatzes bioartifizieller Transplantate in der Onkologie wird aber nicht zuletzt davon abhängen, ob es gelingt, die Selektivität der zytostatischen Maßnahmen soweit zu verfeinern, dass eine vom Implantatlager ausgehende Beeinträchtigung der Integration des Transplantates in den Empfängerorganismus für möglichst viele Indikationen weitgehend ausgeschlossen werden kann.

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Zum Thema

Fazit für die Praxis Die Zukunft des tissue engineering in der Onkologie liegt v. a. in dem effizienten Ersatz von im Rahmen der kurativen Therapie irreversibel geschädigten Geweben und Organen.Therapeutische Maßnahmen, die einen massiven Gewebeoder vollständigen Organverlust zur Folge haben, werden in Zukunft nicht mehr von der Verfügbarkeit humaner Tranplantate abhängen. Damit kann der Entscheidungsspielraum des Onkologen deutlich erweitert werden. Tissue engineering wird der Onkologie die Möglichkeit eröffnen, die kurativen Erfolge der onkologischen Therapie durch eine beschleunigte und vollständige Regeneration zu ergänzen und so der Restitution ad integrum einen wesentlichen Schritt näher zu kommen.

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Der Onkologe 10•2001

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