Med Chir Pied (2005) 21: 14-30 © Springer 2005 DOI 10.1007/s10243-005-0034-3

MISE AU POINT/UPDATE

Les kératodermies palmo-plantaires héréditaires M. MOKNI1, S. TRIKI1, S. GUEDAMSI1, A. BEN OSMAN DHAHRI1, M. EL EUCH2 1 Service

de Dermatologie ; 2 Service de Rhumatologie de l’hôpital La Rabta, Rue Jabbari, Bab Saadoun 1007, Tunis, Tunisie

Résumé : Les kératodermies palmo-plantaires (KPP) sont un groupe hétérogène de maladies cutanées, caractérisées par une hyperkératose des paumes et des plantes, parmi lesquelles on distingue trois groupes : KPP héréditaires, génodermatoses avec KPP et KPP acquises. Les KPP héréditaires sont classées selon le mode de transmission, l’aspect clinique et le type d’hyperkératose (diffus, focal ou ponctué), l’atteinte d’autres structures ectodermales, la présence ou l’absence de symptômes associés non ectodermaux, les données histologiques et la physiopathologie. Nous présentons un bilan des connaissances actuelles sur les principales KPP héréditaires. Mots clés : Kératodermie palmoplantaire héréditaire – Génodermatoses – Meleda

Hereditary palmoplantar keratoderma Abstract: Palmoplantar keratoderma (PKK) refers to a genetically heterogenous group of skin diseases characterised by hyperkeratosis of the palms and soles. They can be subdivided into three groups: hereditary PPK, genodermatosis with PPK and aquired PPK. Hereditary forms are classified on the basis of the morphology, distribution of the kyperkeratosis (diffuse, focal or punctate), associated symptoms, mode of inheritance and histopathologic findings. We report a review of the principal hereditary PPK. Keywords: Hereditary palmoplantar keratoderma – Genodermatosis – Meleda

Les KPP sont un ensemble hétérogène de maladies cutanées caractérisées par une hyperkératose des paumes et des plantes parmi lesquelles on distingue trois groupes : KPP héréditaires, génodermatoses avec KPP et KPP acquises. Les KPP héréditaires sont classées selon le mode de transmission, l’aspect clinique et le type d’hyperkératose (diffus, focal ou ponctué), l’atteinte d’autres structures ectodermales, la présence ou l’absence de symptômes

associés non ectodermaux, les données histologiques et la physiopathologie. Nous présentons un bilan des connaissances actuelles sur les principales KPP héréditaires.

Les kératodermies palmo-plantaires diffuses autosomiques récessives La kératodermie palmo-plantaire type Meleda La KPP type Meleda tire son nom de l’île adriatique de Meleda, actuellement nommée Mljet, en Yougoslavie (Croatie). Les premiers cas ont été rapportés par Stulli en 1826, mais l’origine de cette maladie remonterait à 1763 [10]. Cette affection rare est de distribution géographique large, surtout observée dans les pays à forte consanguinité traditionnelle. Le début se fait dans les premières semaines de vie ou dans l’enfance par un érythème palmo-plantaire compliqué de desquamation et d’une hyperkératose d’évolution progressive au fil des ans (caractère progrediens). L’hyperkératose est diffuse, souvent épaisse, jaunâtre ou jaune-brunâtre, parfois fissurée, à fond érythémateux (Fig. 1). Son aspect peut être punctiforme, l’hyperkératose est ponctuée de minuscules puits noirâtres [93, 148]. La KPP est inconstamment limitée par une bordure érythémato-violine. Elle s’étend sur les faces dorsales des mains et des pieds, remonte sur le tendon d’Achille en prolongement triangulaire, sur les malléoles, et déborde à la face antérieure du poignet, prenant parfois un aspect « en gants et en chaussettes » (caractère transgrediens) (Fig. 2). Une hyperhidrose est fréquemment associée entraînant une hyperkératose macérée malodorante [21, 93, 148, 155]. Cette KPP est souvent surinfectée par des dermatophytes [155]. L’évolution du mal de Meleda peut être émaillée de périodes d’exacerbation en rapport avec le travail manuel [148]. Cette affection se caractérise par une expression phénotypique très variable [93]. Des lésions érythémato-kératosiques bien limitées, parfois d’aspect lichénoïde peuvent se localiser aux coudes et aux genoux

Correspondance : M. Mokni, e-mail : [email protected] * Les figures de cet article sont disponibles en couleur sur le site springerlink.com

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Fig. 1. Mal de Meleda : hyperkératose diffuse jaunâtre de la plante des pieds

OMIM 601214). Cette KPP, transmise sur le mode autosomique récessif, est associée à une cardiomyopathie arythmogène et à des cheveux anormaux laineux [3, 120]. L’aspect histologique du mal de Meleda est non spécifique. Il associe une hyperkératose orthokératosique plus ou moins intense, une hypergranulose, une papillomatose et une acanthose, avec un infiltrat inflammatoire modéré lymphocytaire et histiocytaire du derme superficiel [92, 148, 155]. Urbina et al. [148] ont également noté une spongiose basale focale. De rares études ultrastructurales sont rapportées. Les anomalies notées sont un épaississement de la couche granuleuse, une zone transitionnelle caractérisée par des cellules à enveloppe marginale, une hyperkératose considérable et des granules de kératohyaline d’aspect hétérogène [52]. Sur le plan génétique, le mal de Meleda (OMIM 248300) est de transmission de mode autosomique récessif [21, 92, 93, 155] liée au chromosome 8q24. Le gène responsable du mal de Meleda, gène ARS (component B)-81/S a été localisé sur le bras long du chromosome 8 (8q24-8qter) après une analyse génétique de 3 larges familles algériennes consanguines [11]. Des mutations du gène ARS (component B)-81/S ont été identifiées dans différentes populations : la délétion (82delT) précédemment décrite dans des familles algériennes [98], turques et croaties et les mutations C99Y et C77A récemment identifiées dans des familles consanguines tunisiennes [20]. Des manifestations cutanées de la maladie ont été récemment rapportées chez des femmes tunisiennes hétérozygotes [102].

Le syndrome de Papillon-Lefèvre

Fig. 2. Mal de Meleda : prolongement de l’hyperkératose palmaire sur les faces dorsales des doigts

[74, 148, 155], plus rarement aux creux poplités, aux plis de flexion des coudes, ou aux plis axillaires et inguinaux [21] et à la région sacrée [155]. Les lésions unguéales sont notées de façon fréquente, à type de pachyonychie, hyperkératose sous-unguéale, koïlonychie, onychogryphose, sillons longitudinaux [93, 155]. Lestringant et al. [93] ont décrit au niveau des ongles des doigts un aspect convexe et une coloration rose de la partie proximale alors que le quart distal est pâle (« pink-pale fingernails »). D’autres signes associés ont été rapportés : érythème péri-oral [148, 155], brachyphalangie [21, 92, 93, 155], coussinets des phalanges, constrictions digitales de type pseudo-Ainhum [92]. Des amputations spontanées des orteils sont survenues vers l’âge de 23 ans chez ce même patient japonais, traité par radiothérapie pour sa kératodermie plantaire à l’âge de 4 ans [74]. Une KPP proche cliniquement du mal de Meleda a été décrite dans l’île grecque de Naxos (mal de Naxos,

Le syndrome de Papillon-Lefèvre a été décrit par Papillon et Lefèvre en 1924 [115]. C’est une génodermatose rare, caractérisée par une KPP diffuse transgrediens et une parodontite sévère avec perte prématurée des deux dentures temporaire et définitive. Environ 200 cas sont rapportés dans la littérature internationale jusqu’en 1995 [64]. Cliniquement, la KPP débute généralement entre 6 mois et 4 ans, d’abord de façon discrète, marquée par un érythème palmo-plantaire qui se couvre progressivement de squames. Les lésions érythèmato-squameuses palmoplantaires sont diffuses, symétriques, bien limitées, plus ou moins fissuraires, et plus ou moins épaisses. Cette KPP est extensive et transgrédiente débordant sur les faces latérales et dorsales des mains et des pieds, sur le tendon d’Achille et sur les malléoles externes [106, 136]. Des placards érythemato-kératosiques psoriasiformes peuvent être observés au niveau des coudes et des genoux [106, 136], plus rarement au niveau des jambes, des bras, du tronc [106], ou au niveau des pavillons des oreilles et des conduits auditifs externes [106]. Une hyperhidrose palmoplantaire malodorante est fréquente, parfois il existe une anhidrose. Des lésions unguéales ont été rapportées,

16 à type d’onychodystrophie, d’onychogryphose, de striations transversales ou longitudinales et de ponctuations unguéales [106]. La KPP évolue par poussées successives avec des aggravations hivernales ou estivales et lorsque la parodontite est active. L’atteinte dentaire est constante dans le syndrome de Papillon-Lefèvre. L’éruption et le développement de la première dentition se déroulent normalement. Entre 2 et 4 ans apparaissent des poussées de gingivite congestive hypertrophique saignotante et douloureuse, associées à une alvéolyse et d’une altération des ligaments péridontiques. Une fois la dent expulsée, la cicatrisation de la gencive se fait normalement. Les dents perdues sont intactes et sans anomalies. La chute des dents se fait dans le même ordre que leur apparition. Le processus inflammatoire gingival chronique se poursuit jusqu’à l’édentation complète vers l’âge de 4 ou 5 ans. Les dents sont généralement coniques, jaunâtres et mal implantées. Le même phénomène inflammatoire affecte la deuxième dentition pour aboutir, généralement avant l’âge de 20 ans, à un sujet complètement édenté avec une arche dentaire atrophique. Le syndrome de Papillon-Lefèvre peut s’associer chez certains patients à une susceptibilité accrue aux infections cutanées telles que la furonculose, les pyodermites, les abcès cutanés récidivants [137], ou viscérales comme les abcès hépatiques [5, 137]. D’autres signes associés ont été rapportés : calcifications intra-craniennes [34], arachnodactylie [136]. Des altérations des fonctions des polynucléaires neutrophiles, des anomalies du chimiotactisme et de la phagocytose ont été observées par certains auteurs [137]. L’aspect histologique de la peau kératodermique est non spécifique. Il réalise une hyperkératose, parfois avec parakératose, une hypergranulose, une acanthose et une papillomatose. Le derme superficiel est le siège d’un infiltrat péri-vasculaire modéré lympho-histiocytaire [34, 106]. L’examen ultrastructural montre des vacuoles pseudolipidiques au niveau des cornéocytes et des granulocytes, des granules de kératohyaline irréguliers et une réduction des tonofilaments [106]. Sur le plan génétique, le syndrome de Papillon-Lefèvre est transmis sur le mode autosomique récessif. Fischer et al. ont montré que ce syndrome est lié au locus 11q 14 dans cinq familles de différentes origines géographiques [43].

Les kératodermies palmo-plantaires diffuses autosomiques récessives La kératodermie palmo-plantaire de Thost et Unna La KPP de Thost et Unna a été décrite par Thost [157] en 1880 comme une forme d’ichtyose « congénital ichthyosis of the palms and soles ». En 1883, elle fut distinguée de l’ichtyose par Unna [147] qui adopta la terminologie « Keratoma palmare et plantare hereditarium ».

Fig. 3. KPP de Thost-Unna : hyperkératose plantaire jaunâtre

L’incidence de la KPP de Thost-Unna a été estimée à 1/40 000 en Irlande du Nord. En Slovénie, une incidence de 1/12 000 a été rapportée. Dans une région située au nord de la Suède (Norrbotten) l’incidence s’élève à 1/200 [51, 52]. Cliniquement, la KPP de Thost-Unna débute généralement au cours des premiers mois de vie, elle est évidente dans la majorité des cas vers l’âge de 2 ans. Dans certaines familles elle apparaît dès la naissance. Elle se révèle plus rarement à l’âge adulte [87, 96, 156]. Elle se caractérise par une hyperkératose des paumes et des plantes, diffuse, uniforme, jaunâtre ou gris-brunâtre, épaisse, débutant sur les bords et évoluant vers le centre, les limites sont nettes (Fig. 3). Cette hyperkératose est séparée de la peau saine par une bordure érythémato-violacée qui disparaît au fil des années. La kératodermie peut être crevassée et fissuraire. Elle est non transgrediens, mais des lésions hyperkératosiques bien limitées peuvent être observées au dos des pieds et des mains, au niveau des articulations interphalangiennes (coussinets des phalanges) ou au niveau des coudes et des genoux où elles sont parfois associées à une kératose pilaire. L’hyperhidrose est fréquente, de même que la greffe dermatophytique donnant à la kératodermie un aspect érythémateux, desquamatif avec prurit. Les ongles sont le plus souvent normaux, parfois ils sont épaissis ou dystrophiques. Au cours de l’évolution, on peut noter des accentuations transitoires de la KPP secondaire à des traumatismes locaux. La gêne mécanique que représente l’hyperkératose surtout si elle est fissurée peut entraver l’activité professionnelle. Histologiquement, la KPP de Thost-Unna réalise une hyperkératose orthokératosique, une hypergranulose, une acanthose et souvent un infiltrat inflammatoire modéré du derme superficiel. Mais Küster en examinant, 110 ans plus tard, un descendant de la famille de Thost constate à la biopsie une hyperkératose épidermolytique, et conclut à l’identité entre la KPP de Thost-Unna et KPP épidermolytique de Vörner. Il recommande de ne pas rapporter des

17 cas de KPP de Thost-Unna sans une étude histologique, voire une microscopie électronique, car les foyers d’hyperkératose épidermolytique peuvent être discrets et passer inaperçus en microscopie optique. La présence d’un infiltrat cellulaire mononuclé dans le derme superficiel serait corrélée avec une surinfection dermatophytique [56]. Gamborg Nielsen propose d’adopter l’appellation KPP héréditaire diffuse type Norrbotten pour cette kératodermie. Sur le plan génétique, la KPP de Thost-Unna (OMIM 144200) est transmise sur le mode autosomique dominant avec une liaison aux chromosomes 12q11-q13 et 17q12-q24. Un seul cas a été publié qui montre une mutation de la région globulaire aminoterminale V1 (ISIS-box) de la kératine 1, impliquée dans le cross linkage avec la loricrine dans l’enveloppe cornée [85].

La kératodermie palmo-plantaire de Vörner La KPP épidermolytique de type Vörner (KPPE) a été décrite initialement par Vörner en 1901 [152]. Cet auteur a observé une famille dont 17 membres sur 28 présentaient une KPP isolée, chronique, comportant au point de vue histologique des phénomènes de vacuolisation des kératinocytes. Les critères cliniques et histologiques de cette KPP ont été révisés par Moulin et Bouchet qui ont rapporté en 1977 la première étude ultrastucturale effectuée chez trois patients appartenant à trois familles différentes. La KPPE est cliniquement identique à la KPP de ThostUnna. Elle débute généralement précocement à la naissance ou dans les premières semaines de vie. Elle peut apparaître jusqu’à l’âge de 3 ans. Son début est progressif par un érythème palmo-plantaire, à la suite duquel se constitue une hyperkératose diffuse, jaune et épaisse, recouvrant les paumes et les plantes, avec souvent un liseré érythémateux de démarcation nette. L’hyperkératose est généralement homogène, parfois elle comporte des fissures ou des petites ponctuations. Elle peut s’étendre à la face latérale des doigts et des orteils. Dans de rares cas, elle s’étend à la face dorsale des mains, au niveau des articulations inter-phalangiennes et métacarpophalangiennes. L’hyperhidrose est inconstante. Les épisodes bulleux sont très rares, ils sont habituellement précoces. Les ongles sont généralement sains. Cette KPP est stable, elle est non-progrediens non-transgrediens [95, 99]. Camisa et Williams ont noté chez leur patient des constrictions au niveau des articulations interphalangiennes des doigts [19]. La KPP de Vörner est associée à des cancers familiaux du sein et de l’ovaire dans une famille française rapportée par Blanchet-Bardon et al. [8] comprenant 61 membres sur 4 générations. Il existe 35 cas de KPP héréditaire dont 8 femmes atteintes de cancer du sein et/ou de l’ovaire. Sur le plan histologique, la KPP de Vörner se caractérise par une hyperkératose épidermolytique (HE) qui associe une orthohyperkératose, une hypergranulose et

une acanthose, avec dans les couches moyennes et supérieures de l’épiderme une vacuolisation périnucléaire des kératinocytes, des noyaux pycnotiques et des grains de kératohyaline de taille variable d’aspect basophile ou éosinophile. En microscopie électronique, il apparaît que l’aspect de vacuolisation périnucléaire correspond à une raréfaction des tonofilaments avec respect d’une bande claire périnucléaire où semble exister un nombre élevé de ribosomes. Des amas grossiers périnucléaires en bouquets de tonofilaments et des granules de kératohyaline volumineux et polymorphes sont notés dans les couches supérieures du corps muqueux et dans les couches granuleuses. Sur le plan génétique, la KPPE (OMIM 144200) peut être familiale à transmission autosomique dominante ou sporadique. Le gène de la KPPE a été identifié par Reis et al. au niveau du cluster génique 17q 12-21 codant pour les kératines de type I acides [125]. Ultérieurement, de nombreuses équipes ont identifié des mutations ponctuelles et différentes au niveau du gène codant pour la kératine 9 [9, 39, 67, 86, 105, 124, 131, 144]. La mutation du codon R 162 W apparaît comme la plus fréquente [105]. Le locus génique du cancer du sein et de l’ovaire familial (BRCA 1) est localisé sur le chromosome 17q, ainsi KPP et cancers seraient dus à des événements géniques séparés concernant des gènes étroitement liés qui co-ségréguent dans la même famille [144].

La kératodermie palmo-plantaire de Greither Décrite par Greither en 1952, la KPP de Greither est une KPP héréditaire diffuse transmise selon le mode autosomique dominant, de caractères progrediens et transgrediens. Elle a été individualisée sous le nom de « keratosis extremitatum hereditaria progrediens ». C’est une dermatose très rare. Elle est proche cliniquement de la maladie de Meleda, elle se différencie cependant par le mode de transmission autosomique dominant et l’expression variable intra-familiale [87]. Selon la description princeps de Greither, le début de la maladie se fait après la deuxième année de vie, ce début est plus tardif que dans la KPP diffuse de Thost-Unna. Cependant, dans certaines observations, la kératodermie a débuté à un âge plus précoce, au cours des premiers mois de vie [7, 133]. L’hyperkératose palmo-plantaire est diffuse, bien limitée par une bordure érythémateuse ou violine, avec transgression à la face dorsale des mains et des pieds. L’accentuation de l’hyperkératose au niveau des tendons d’Achille est typique. Cette hyperkératose est parfois fissurée ; elle est toujours associée à une hyperhidrose [45, 133]. Une acrocyanose est rapportée dans quelques cas [7]. Souvent des plaques hyperkératosiques ou érythématokératosiques sont notées au niveau des genoux et des coudes [45, 133], parfois au niveau des plis inguinaux [7]. L’hyperkératose

18 des paumes et des plantes peut être discrète ou même absente, cependant la transgression est constante [45]. Les ongles sont généralement sains [45, 133]. L’évolution de la kératose est marquée par une aggravation pendant l’enfance, une stabilisation à la puberté, et souvent une régression à la cinquième décade [45]. Des cas ont été rapportés avec coexistence de maladie de Greither et érythrokératodermie variable [75]. Seike [133] a rapporté en 1995 un cas de mélanome plantaire associé à quelques cas mélanomes décrits au cours de KPP héréditaires. L’aspect histopathologique en microscopie optique est non spécifique, montrant un épiderme acanthosique, une hyperkératose orthokératosique, une dilatation capillaire et un infiltrat inflammatoire modéré du derme [7]. L’étude en microscopie électronique réalisée par Beylot-Barry [7] met en évidence dans les couches supra-basales des agrégats de tonofilaments autour des noyaux sans véritables bouquets, avec respect d’une zone claire périnucléaire. Les desmosomes sont nombreux et les jonctions des cellules sont souvent imbriquées en particulier dans le stratum corneum. Ces anomalies ultra-structurales restent proches de celles observées dans la KPP épidermolytique de Vörner. Sur le plan génétique, la transmission est autosomique dominante. Une liaison au chromosome 1p34, sites de gènes codant pour des connexines a été rapportée, puis exclue par une étude détaillée.

La kératodermie palmo-plantaire de Vohwinkel La kératodermie héréditaire mutilante ou syndrome de Vohwinkel a été décrite en 1929 [151] chez une femme de 24 ans ayant présenté une KPP diffuse, en nids d’abeilles, avec constrictions fibreuses digitales. Il a dénommé cette entité « keratodema hereditarium mutilas ». Ce syndrome est rare, environ une trentaine de cas ont été rapportés dans la littérature internationale [117]. Le syndrome de Vohwinkel débute dans l’enfance par une hyperkératose palmo-plantaire diffuse avec un aspect ponctué en rayons de miel. La KPP est associée à des lésions hyperkératosiques de couleur saumonée, de forme stellaire ou linéaire, sur la face dorsale des mains et des pieds, mais parfois aussi au niveau des poignets, des avant-bras, des coudes et des genoux. Des bandes fibreuses constrictives de type pseudo-aïnhum apparaissent, souvent précocement, au niveau des articulations interphalangiennes des doigts et des orteils, entraînant des amputations spontanées et indolores [117]. Ce syndrome peut être associé à des anomalies sporadiques variées : alopécie, ichtyose, paraplégie spastique, myopathie, retard mental, anomalies unguéales, hypoacousie, surdi-mutité, modifications ostéoporotiques [117]. L’examen histopathologique montre une hyperkératose avec persistance de cellules à noyaux basophiles arrondis, une hypergranulose, une acanthose modérée, et un discret

infiltrat inflammatoire mononuclée dans le derme papillaire [97, 117]. La transmission est autosomique dominante [117]. Elle est due à des mutations de la connexine 26 qui est une composante des jonctions gap entre les kératinocytes et les cellules épithéliales de l’organe de Corti. En outre, des mutations mitochondriales ont été identifiées dans deux familles avec KPP et surdité. La liaison au chromosome 13q11 est exclue.

Le syndrome d’Olmsted Olmsted a rapporté en 1927 [110] la première observation de KPP congénitale associée à une hyperkératose périorificielle, le syndrome d’Olmsted. Ce syndrome est très rare, son mode de transmission est autosomique dominant. Selon Frias-Iniesta [48] seulement quinze cas sont rapportés dans la littérature internationale. Le syndrome d’Olmsted se caractérise par deux signes majeurs : une KPP symétrique, diffuse, bien limitée par une bordure érythémateuse, parfois d’aspect fissuré, apparaissant généralement au cours des 6 premiers mois de vie, et une hyperkératose péri-orificielle symétrique, bien limitée, intéressant la cavité buccale, les narines, la région périnéale et inguinale, la région péri-anale et moins fréquemment les conduits auditifs, et débutant généralement entre 2 et 4 ans [118]. La KPP s’aggrave progressivement, des déformations en flexion des doigts peuvent apparaître, et des constrictions et des amputations spontanées des doigts et des orteils sont possibles. L’onychodystrophie est fréquente. Une alopécie congénitale est souvent notée. D’autres signes associés sont plus rarement rapportés : leucokératose, paronychie chronique, transgression de la kératodermie palmaire, plaques hyperkératosiques au niveau des plis axillaires et du cou, et petite taille [118]. L’histopathologie est non spécifique montrant une acanthose, une papillomatose marquée, une orthohyperkératose associée à une hypergranulose, et des zones de parakératose avec couche granuleuse absente. Le derme papillaire est le siège d’une riche vascularisation et d’un infiltrat mononucléé [118]. Kress [88] a noté chez son patient un marquage supra-basal intense par l’anticorps AE1 (anticorps monoclonal anti-kératines basales incluant K5 et K14) en peau malade, impliquant la persistance d’un état immature de prolifération.

Le syndrome de Clouston Le syndrome de Clouston ou dysplasie ectodermique hydrotique (DEH), a été décrit par Clouston au Canada français en 1929 [22]. C’est une entité rare caractérisée par la triade : KPP, alopécie, dystrophie unguéale. Les cheveux sont clairsemés, ainsi que les cils, les sourcils, la pilosité axillaire et pubienne. L’alopécie peut être totale. Elle peut apparaître juste après la naissance, mais généralement elle

19 est d’installation progressive à la puberté. La KPP est diffuse, d’aspect papillomateux, fissurée, au niveau des coudes, des genoux et de la face dorsale des articulations inter-phalangiennes. Les altérations unguéales sont observées dès l’enfance, à type d’hypoplasie, déformations et susceptibilité aux infections paronychiques. D’autres signes associés ont été rapportés : polydactylie, syndactylie, retard mental, surdité, anomalies oculaires, hyperpigmentation cutanée. Par rapport à la dysplasie ectodermique hypohidrotique liée à l’X, les dents, la sudation et le faciès sont normaux dans la DEH [84, 96]. Cette affection est de transmission autosomique dominante liée au chromosome 13q11-q12.1. Un éventuel gène candidat dans l’étiologie du syndrome de Clouston est le gène de scielline (chromosome 13q22), protéine précurseur de l’enveloppe cornée.

Le syndrome de Huriez Le sclérotylosis ou syndrome de Huriez a été décrit dans deux familles du Nord de la France [73]. En 1977, Lambert et al. ont rapporté un cas de syndrome de Huriez chez un homme de 58 ans d’origine tunisienne [89]. Le père du patient, un de ses oncles et un de ses frères étaient également atteints. En 1995, Delaporte [29] a fait le point sur les données cliniques, histologiques et génétiques observées chez les 114 membres d’une des deux familles initiales et dont 27 sont atteints de sclérotylosis. Le syndrome de Huriez est caractérisé par l’association d’une KPP diffuse, d’une sclérodactylie et d’altérations unguéales. La maladie est habituellement présente à la naissance. Elle peut apparaître dans les premières années de vie [116]. L’hyperkératose palmo-plantaire est généralement discrète mais constante, parfois elle est plus accentuée aux paumes. L’aspect de la KPP peut être porokératosique. Il s’y associe de façon constante une atrophie des extrémités avec disparition des dermatoglyphes. Les modifications scléroatrophiques des mains et des pieds peuvent être de sévérité variable. Il n’y a pas de phénomène de Raynaud. L’hypohidrose est fréquente. L’atteinte unguéale est inconstante mais fréquente et polymorphe (hypoplasie, onychorrhexis, koïlonychie). Le risque de développement de carcinomes spinocellulaires sur le KPP, parfois à la troisième ou quatrième décade, est un trait fondamental de la maladie. Les carcinomes sont parfois multiples et métastatiques. L’association entre le sclérotylosis et les tumeurs malignes viscérales semble fortuite [29]. L’examen histologique de la peau kératodermique montre une hyperkératose orthokératosique, une hypergranulose et une acanthose. Le derme est dépourvu de cellules inflammatoires, les vaisseaux et les annexes sont normaux. En peau scléroatrophique, l’épiderme montre une orthohyperkératose et une hypergranulose. Les vaisseaux sont normaux, les faisceaux de collagène sont épais au niveau du derme réticulaire, et les fibres élastiques sont

fines à la coloration à l’orcéine [29]. Sur le plan ultrastructural, deux faits sont notés : le caractère hétérogène des granules de kératohyaline disposés en bouquets au niveau de la couche granuleuse, en peau scléroatrophique, et les modifications des fibres élastiques du derme, inhomogènes à bords irréguliers, au niveau des zones scléroatrophiques. Ces modifications sont voisines de celles observées au cours du vieillissement physiologique [29]. L’étude immunohistologique et ultrastructurale pratiquée chez la patiente de Hamm et al. [62] a révélé une absence quasi-totale de cellules de Langerhans au niveau de l’épiderme de la peau malade. Les auteurs ont suggéré que ceci pourrait être à l’origine de la prédisposition de cette forme à la dégénérescence maligne. Le mode de transmission du sclérotylosis (OMIM 181600) est autosomique dominant. Le lien génique initialement décrit avec les locus MNSs du système sanguin (4q28 –q31) n’a pu être confirmé [29, 81].

La kératodermie palmo-plantaire de Gamborg Gamborg Nielsen a identifié dans la partie la plus nordique de la Suède (Norrbotten) deux formes de KPP héréditaires génétiquement différentes, une forme autosomique dominante correspondant cliniquement à une KPP de Thost-Unna et une forme autosomique récessive (OMIM 244850) différant cliniquement et ultrastructuralement de la forme dominante et surtout du mal de Meleda. Cette forme récessive nommée KPP de Gamborg est décrite chez 8 individus, sa fréquence est estimée à 0,002 % [52, 57]. Elle se caractérise par une hyperkératose palmoplantaire jaunâtre, épaisse, bien limitée. Chez la plupart des patients une bordure érythémato-violacée est présente, ainsi que des coussinets des phalanges. Chez un seul patient les lésions hyperkératosiques ont un caractère transgrediens sur la face dorsale des mains. Un autre patient a développé des zones de constriction fibreuse aux doigts depuis l’âge de 16 ans. L’hyperhidrose est constante. Les ongles sont sains. La greffe dermatophytique est notée chez 5 patients. Cette KPP se différencie du mal de Meleda par le caractère moins sévère de l’hyperkératose et par l’absence de dystrophies unguéales et de lésions à distance sauf des coussinets des phalanges. Par rapport au type « Nagashima », décrit au Japon, l’hyperkératose est plus sévère. L’examen histologique montre une orthohyperkératose, une hypergranulose, une acanthose, et un infiltrat inflammatoire mononucléé du derme superficiel. En microscopie électronique, la couche granuleuse apparaît très épaissie, les granules de kératohyaline sont d’aspect très variable dans leur taille, leur nombre, et leur structure. Ils présentent un aspect spongiotique particulier. La zone transitionnelle de la couche granuleuse à la couche cornée se caractérise par des cellules présentant une enveloppe dite marginale.

20 La kératodermie palmo-plantaire de Sybert En 1988, Sybert [141] a décrit une KPP proche cliniquement de la maladie de Greither et de la maladie de Meleda chez une famille américaine d’origine anglaise. Cette KPP se différencie du mal de Meleda par sa transmission autosomique dominante. Elle débute dans la première année de vie par un érythème et une desquamation palmo-plantaires évoluant vers une hyperkératose diffuse sévère associée à des déformations et à des amputations spontanées des doigts. Avec l’âge, l’hyperkératose s’étend aux coudes, aux genoux, au dos des mains et des pieds, à la face postérieure des avant-bras et à la face antérieure des jambes. L’extension et la sévérité de l’hyperkératose sont plus importantes que dans la KPP de Greither. L’examen histologique de la peau lésionnelle montre une acanthose, une papillomatose et une hyperkératose orthokératosique. Les cellules de la couche cornée sont chargées de lipides. Dans la couche granuleuse, on note la présence de granules de kératohyaline globuleux ou irréguliers. La jonction dermo-épidermique est marquée par une petite bande de tissu collagène fortement colorée. Dans le derme papillaire existe un infiltrat inflammatoire péri-vasculaire. Sur le plan ultrastructural, on retrouve des granules de kératohyaline anormaux dans leur distribution, leur structure et leur association aux filaments de kératine. Les anticorps antifilaggrine réagissent dans la couche granuleuse et peu ou pas dans le stratum corneum. L’association dans le stratum corneum entre filaments de kératine et filaggrine ne semble pas se faire normalement. Il n’existe pas une expression anormale de kératines si ce n’est celles associées à une hyperprolifération (K 48 kd fortement marquée par l’anticorps AE1).

Les kératodermies palmo-plantaires focales Syndrome de Richner-Hanhart (SRH) ou Tyrosinemie type II En 1938 Richner [126], un ophtalmologiste suisse, et en 1947 Hanhart [63], un généticien suisse, ont identifié un syndrome associant une kératite, une KPP et de façon plus inconstante un retard mental. Ce n’est qu’en 1973 que Goldsmith a établi le rôle du métabolisme de la tyrosine dans la pathogénie de cette affection [58]. Le SRH ou tyrosinose oculo-cutanée type II (OMIM 27660) est une génodermatose autosomique récessive, liée au chromosome 16q22.1-q22.3 secondaire à un trouble du métabolisme de la tyrosine par déficit enzymatique en tyrosine amino-transférase cytosolique hépatique. Ce syndrome associe de façon variable une KPP douloureuse, une kératite dendritique bilatérale et un retard mental. Il est d’expression variable inter et intra-familiale. Le gène de structure de la tyrosine amino-transférase cytosolique humaine a été localisé au niveau du chromosome 16 [104]. Le SRH est une affection rare, rapportée dans différents

Fig. 4. Syndrome de Richner Hanhart : hyperkératose palmaire d’aspect fissuré

groupes ethniques, et particulièrement dans les pays méditerranéens ou arabes [36, 79, 113, 123, 142]. Ce syndrome a été également décrit aux États-Unis [108], en Allemagne [10], au Japon [134]. Les manifestations cutanées apparaissent à un âge variable, généralement au cours des deux premières années, voire dès les premiers mois de vie, parfois elles sont plus tardives au cours de la deuxième décennie. La kératodermie est bilatérale et asymétrique, le plus souvent punctiforme ou en îlots, parfois linéaire ou arciforme [123]. L’aspect est variable, homogène squameux ou verruqueux, ou non homogène avec un centre translucide et une périphérie érythémateuse. L’hyperkératose peut être de coloration jaune-verdâtre. Elle est parfois d’aspect fissuré, ou le siège de discrètes vésicules [113, 121, 123]. Le début peut se faire par des éruptions bulleuses et érosives des paumes et des plantes évoluant progressivement vers des papules et des plaques hyperkératosiques blanc-jaunâtres [142]. Aux paumes, les lésions se localisent aux pulpes digitales et aux éminences thénar et hypothénar (Fig. 4). Aux plantes, elles se localisent aux points d’appui. L’atteinte palmaire peut manquer dans le SRH [79, 121, 142]. Les lésions palmo-plantaires sont associées à des douleurs d’intensité variable caractéristiques [79, 113, 121]. Des plaques hyperkératosiques localisées aux genoux et aux coudes ont été rapportées dans quelques observations [10]. Une atteinte muqueuse à type de leucokératose en pastille au niveau de la langue a été notée dans trois observations (in 65). Les ongles sont habituellement sains. L’évolution de la kératodermie est cyclique, spontanément favorable en quelques semaines à quelques mois. Une influence saisonnière est parfois notée avec une amélioration estivale [108]. Les signes oculaires motivent souvent les premières consultations. Le larmoiement, la rougeur oculaire, la photophobie douloureuse apparaissent généralement avant les lésions cutanées, dès les premiers mois de vie. L’âge de début peut varier de deux semaines à huit ans [79]. L’examen découvre une kératoconjonctivite bilatérale avec

21 ulcérations épithéliales cornéennes centrales ou para centrales réalisant des aspects dendritiques pseudo-herpétiques, ou une kératite ponctuée superficielle en volutes. Le caractère herpétiforme et bilatéral de la kératite doit faire évoquer le diagnostic [46]. L’évolution peut être compliquée par la persistance de taies cornéennes ou l’apparition d’une cornea plana à l’origine de troubles visuels, faisant de l’atteinte oculaire un facteur de mauvais pronostic [121, 142]. Le retard mental n’est retrouvé que dans la moitié des cas environ. Il est d’importance variable, le quotient intellectuel se situant entre 25 et 75. D’autres anomalies ont été décrites en association avec la tyrosinémie type II : microcéphalie, bec de lièvre, division palatine, hernie inguinale, rein unique, pied bot varus équin [123]. Le diagnostic de SRH est confirmé par la biologie [65]. La chromatographie des acides aminés sanguins et urinaires montre une hypertyrosinémie. Les autres acides aminés sanguins et urinaires sont à des concentrations normales. La chromatographie des acides organiques urinaires trouve une excrétion accrue des acides phénoliques suivants : acides parahydroxyphénylipyruvique (Ac. PHPP), parahydroxyphénylacétique (Ac. PHPA) et parahydroxyphényllactique (Ac. PHPL). Les fonctions hépatique et rénale sont toujours normales dans la tyrosinémie type II, alors qu’elles sont perturbées dans la tyrosinémie type I. La ponction-biopsie hépatique qui objective le déficit en tyrosine amino-transférase soluble cytosolique n’est pas indispensable au diagnostic. L’origine de l’hypertyrosinémie est un déficit hépatique en tyrosine amino-transféase cytosolique soluble alors que la tyrosine amino-transférase dans sa forme mitochondriale est présente et même parfois augmentée. L’examen histologique d’une lésion kératosique cutanée montre une hyperkératose, une acanthose, une parakératose focale, une dyskératose et des kératinocytes multinucléés [142]. L’étude ultra-structurale réalisée par El-Shoura et Tallab [37] a mis en évidence plusieurs anomalies : les cornéocytes ont un cytoplasme hétérogène dans sa densité aux élections contenant de nombreuses gouttelettes de lipides ; dans la couche granuleuse épaissie, le cytoplasme cellulaire est riche en tonofibrilles et granules de kératohyaline ; au niveau de la couche épineuse les kératinocytes apparaissent multinucléés ou à noyaux multilobés, leur cytoplasme est vacuolisé et riche en tonofibrilles. Chaque vacuole comporte un ou deux minuscules cristaux de tyrosine. Les cellules de la couche basale sont normales exceptées les cellules de Merkel qui sont vacuolisées en rapport avec la présence de cristaux de tyrosine.

La kératodermie palmo-plantaire striée ou KPP de Brunauer-Siemens Décrite par Brünauer en 1923 [17] et Fuhs en 1924 [50], la KPP striée a été séparée des autres KPP par Siemens en

Fig. 5. KPP striée : bandes hyperkératosiques longitudinales striées des paumes des mains

Fig. 6. KPP striée : aspect fissuré

1929 : « keratosis palmoplantaris striata » [135]. C’est une KPP focale rare. Elle est transmise sur le mode autosomique dominant, avec une liaison au chromosome 11q14, une expression clinique inter et intrafamiliale très variable. Elle est exceptionnellement sporadique [35]. Elle débute dans l’enfance, ou plus souvent à la puberté ou chez l’adulte jeune, avec un déclenchement facilité par les travaux manuels. Elle réalise des lésions d’hyperkératose linéaires ou des bandes longitudinales striées au niveau des paumes et des faces palmaires des doigts (Fig. 5). Ces lésions s’intensifient aux zones de pression ou de traumatisme. Elles peuvent être fissurées (Fig. 6) et plus ou moins douloureuses. Aux plantes, les lésions kératosiques se disposent en îlots sur les zones d’appui et en bandes longitudinales sur la face plantaire des orteils. Les ongles sont normaux [35, 111]. Dans certains cas, des lésions associées ont été notées : hypoacousie, anomalies dentaires, hypohidrose et pili torti dans l’observation de Egelund et Frentz [33].

22 L’examen histologique est non spécifique montrant une hyperkératose orthokératosique, une hypergranulose, une acanthose et une papillomatose [35, 40]. L’étude ultrastructurale réalisée par Fartash et al. [40] met en évidence d’épais faisceaux de tonofibrilles et de nombreux granules de kératohvaline à configuration anormale en rayons. Une étude immunohistochimique faite par cette même équipe montre une expression précoce de filaggrine et de l’involucrine au niveau de l’épiderme du patient atteint par rapport aux contrôles [40]. Sur le plan génétique, Hennies et al. ont montré que la KPP striée (OMIM 148700) est liée à un locus situé sur le chromosome 18q12 près du cluster génique des cadhérines desmosomiales, desmogléines et desmocollines [66].

Fig. 7. KPP de Buschke Fischer Bauer : atteinte palmaire

La kératodermie palmo-plantaire nummulaire ou maladie des cals douloureux La première description de « callosités héréditaires douloureuses » a été rapportée par Roth et al. en 1978 [130]. Wachters et al. [153] ont décrit en 1983 une entité identique sous le terme KPP nummulaire (KPPN). C’est une KPP focale rare de transmission autosomique dominante liée au chromosome17q12. Des mutations du gène de la kératine 16 ont pu être identifiées. Il s’agit d’une variante symptomatique de la pachyonychie congénitale du type Jadassohn-Lewan Dowsry. Elle se caractérise par des plaques hyperkératosique nummulaires jaunâtres, localisées aux points d’appui des plantes. Ces lésions apparaissent généralement quand le petit enfant commence à marcher. Leur évolution est progressive et elles sont douloureuses, parfois même invalidantes. Il n’y a pas de troubles de la statique du pied. Les paumes sont souvent respectées, sauf chez les travailleurs manuels. L’atteinte unguéale est fréquente, à type de pachyonychie ou d’hyperkératose sous unguéale et périunguéale [109, 145]. Histologiquement, la KPPN est caractérisée par une hyperkératose épidermolytique, observée chez la quasitotalité des patients [96, 109, 145].

La kératodermie palmo-plantaire de Buschke-Fischer-Bauer ou KPP ponctuée La première description de kératodermie palmo-plantaire ponctuée (KPPP) a été probablement faite par DaviesColley en 1879 sous la désignation « disseminated clavus of hands and feet » [27]. En 1910, ce trouble de la kératinisation a été décrit par Buschke et Fischke et Fischer [19] : « keratodermia maculosa desseminata palmaris et plantaris », mais c’est Brauer qui en a souligné le caractère familial en 1913 [15]. Cette entité a été rapportée dans la littérature sous diverses dénominations : keratosis punctata,

Fig. 8. KPP de Buschke Fischer Bauer : atteinte plantaire invalidante

keratoderma punctata, keratoderma disseminatum palmaris et plantaris, maladie de Buchke-Fischer-Brauer, keratodemia palmo-plantaris papulosa [54, 68, 138]. La KPPP est rare, sa prévalence a été estimée à 1,17/100 000 habitants en Croatie, soit 4 fois moins que la prévalence de la KPP type Thost-Unna [138]. Les cas rapportés sont sporadiques ou familiaux avec transmission autosomique dominante. Une prédominance masculine est notée par certains auteurs. L’âge de début varie généralement entre 10 et 45 ans. Il peut être plus précoce (1 an) ou plus tardif (54 ans) [138]. L’affection est caractérisée par des papules cornées, jaunâtres, dures, rondes ou ovalaires, à surface verruqueuse, distribuées irrégulièrement ou symétriquement sur les paumes (Fig. 7) et les plantes. Ces papules varient en taille de 2 à plus de 10 mm (Fig. 8). Elles sont plus ou moins nombreuses, parfois plus de 200 à chaque extrémité. Elles peuvent être douloureuses et invalidantes. L’affection est chronique, les lésions sont généralement d’aspect inchangé, mais elles peuvent augmenter en nombre et en taille. Le rôle des facteurs traumatiques dans la révélation de la KPPP a été suggéré. L’hyperhidrose est

23 habituellement absente [54, 68]. Des lésions unguéales ont été décrites : pachyonychie, hyperkératose sous-unguéale, fissures longitudinales, onychogryphose, onychomadèse [146]. Des associations lésionnelles : maladie de Hodgkin, adénocarcinome colique, rénal, pulmonaire ou pancréatique chez dix adultes parmi les 49 individus atteints de KPPP dans une famille de 4 générations [140]. L’association de KPPP avec une spondylodiscite type Morbus Bechterew et HLA B27 a été décrite dans une famille suédoise par Gamborg Nielsen [54]. Un cas de carcinome verruqueux du talon développé sur KPP de Buschke-Fischer a été rapporté chez un homme de 54 ans [59]. Sur le plan histologique, une hyperkératose orthokératosique est habituellement décrite, avec une hypergranulose et une acanthose, sans lésions inflammatoires dermiques [54, 146] ou associées à un infiltrat inflammatoire péri-vasculaire modéré [146]. Certains auteurs ont noté une hyperorthokératose et un amincissement de la granuleuse avec dépression de l’épiderme sous-jacent [68]. Sur le plan génétique, le lien de la KPPP (OMIM 148600) aux clusters géniques codant pour les kératines localisés sur le chromosomes 17qet12 q a été exclu [82].

Autres KPP focales

Fig. 9. Hyperkératose ponctuée des plis palmaires

L’examen histologique trouve un épiderme hyperplasique, une granuleuse régulière recouverte d’une hyperkératose orthokératosique, et un infiltrat lymphocytaire dermique modéré. Plus tardivement, l’aspect peut être celui d’un clou hyperkératosique comprimant le derme qui est alors aminci [47].

Hyperkératose ponctuée des plis palmaires

Acrokérato-élastoïdose de Costa et hyperkératose acrale focale

Le premier cas d’hyperkératose ponctuée des plis palmaires a été décrit en 1947 par Philips [119]. En 1977, Dupré et al. [31], à propos de 5 cas et d’une revue de la littérature, concluent à l’autonomie de l’hyperkératose ponctuée des plis palmaires (HPPP) au sein du groupe des KPP ponctuées focales. En 1998, Fond et al. [47] rapportent l’observation d’un homme de 53 ans, d’origine tunisienne, et de son fils de 19 ans atteints d’une HPPP. Cette affection est plus fréquemment décrite chez l’homme. L’âge de survenue des lésions se situe à l’adolescence ou plus tardivement, mais le diagnostic est porté au cours de la 3e ou 4e décennie. Une origine génétique est habituellement reconnue à l’HPPP, avec transmission sur un mode autosomique dominant. Cependant, peu de formes familiales ont été rapportées. La lésion élémentaire est une papule kératosique surélevée, de 1 à 5 mm de diamètre. Lorsqu’il est arraché, le bouchon kératosique laisse place à une petite dépression cupuliforme. À cet endroit, une nouvelle formation cornée peut réapparaître. Les lésions sont brunes ou couleur de peau normale, sans érythème adjacent. Leur nombre est variable de quelques éléments à plusieurs dizaines. Ces lésions sont souvent sensibles à la pression, parfois véritablement douloureuses. Leur distribution est élective dans les plis de flexion des paumes et des doigts (Fig. 9). L’atteinte plantaire est plus rare à type soit d’hyperkératose ponctuée des plis, soit de clous cornés plus diffus. Il n’y a pas de localisation hyperkératosique à distance ni d’atteinte muqueuse [47].

L’acrokérato-élastoïdose (AKE) (OMIM 101850) a été décrite initialement par Costa en 1953 [23]. C’est une KPP rare. Elle débute généralement dans l’enfance, l’adolescence ou chez l’adulte jeune, mais parfois très tôt après la naissance. Elle touche les 2 sexes et toutes les races. Elle est caractérisée par des papules kératosiques, jaunâtres ou blanchâtres translucides, ovalaires ou arrondies, parfois déprimées au centre en cupules. Ces papules plus ou moins confluentes siègent sur les faces latérales des régions palmo-plantaires, des doigts, et sur les éminences thénar et hypothénar. Elles peuvent siéger sur les articulations inter-phalangiennes. L’AKE peut s’accompagner d’une kératodermie palmo-plantaire jaunâtre modérée. L’hyperhidrose est un signe inconstant. Cette affection peut être sporadique ou familiale, transmise sur une mode autosomique dominant [25, 32]. Dans une famille algérienne, le mode de transmission apparaît comme autosomique récessif (parents cousins germains indemnes, 3 enfants atteints sur 8) [13]. Sur le plan histologique on note une hyperkératose focale, une acanthose, et des anomalies du tissu élastique. Il s’agit d’une raréfaction et d’une fragmentation des fibres élastiques que confirment les études en microscopie électronique. Des anomalies des fibroblastes avec signes de souffrance cellulaire et présence de granules denses à la périphérie du cytoplasme ont été notées [25]. Il est aisé de distinguer de l’AKE la kératodermie marginale des paumes ou dégénérescence collagène en plaques, affection acquise d’apparition progressive, le plus souvent

24 après 60 ans, chez l’homme. Le rôle des traumatismes et du soleil est invoqué. L’histologie montre une élastose actinique du derme superficiel et une densification du collagène [25]. L’hyperkératose acrale focale (HAF) a été nettement individualisée par Dowd et al. à propos de 15 cas [30]. Elle est cliniquement identique à l’AKE, touchant préférentiellement les femmes et quasi-exclusivement les sujets de race noire, un seul patient arabe est décrit. Elle se différencie de l’AKE par l’absence d’anomalies du tissu élastique. Les cas sont familiaux avec transmission autosomique dominante ou sporadique. Pour certains auteurs il n’est pas clair si l’HAF est une entité distincte ou un sous-groupe de l’AKE où les altérations du tissu élastique peuvent manquer ou être indétectables par les méthodes de routine [14, 28].

Syndrome de Howel-Evans Ce syndrome associant KPP et cancer œsophagien a été initialement décrit dans deux familles de Liverpool (Angleterre) par Howel-Evans et al. en 1958 [72]. Il a été ultérieurement rapporté dans quelques rares familles ou observations sporadiques [83, 139]. Stevens et al. [139] ont récemment étudié une famille germano-américaine où sur 7 générations 125 membres étaient atteints dont 76 ont pu être examinés. Il ressort de cette étude que l’affection est transmise sur un mode autosomique dominant avec pénétrance complète et expression variable. La KPP apparaît entre 6 et 12 ans. Elle revêt un caractère plutôt focal, prédominant aux points d’appui, touchant les plantes plus que les paumes. La douleur est un caractère variable. Les lésions kératosiques disparaissent en cas d’inactivité et de repos prolongé. Des lésions d’hyperkératose folliculaire, d’apparition précoce, localisées aux plis de flexion ou plus diffuses sont notées. Une hyperkératose buccale précédant le début de la KPP est observée chez tous les sujets atteints. Des lésions de leucoplasie orale sont notées chez 2 sujets. Il n’existe pas de lésions unguéales. Parmi les 125 membres atteints, 7 cas de carcinome spinocellulaire de l’œsophage et 1 cas de carcinome spinocellulaire buccal sont notés, avec un risque relatif estimé à 38. L’âge de début moyen du cancer de l’œsophage est de 61 ans (il est de 43 ans dans les 2 familles anglaises décrites par Howel-Evans). Il n’y a pas d’augmentation significative de la fréquence des autres tumeurs malignes. L’examen histopathologique trouve une hyperkératose orthokératosique marquée et une acanthose, sans signes d’hyperkératose épidermolytique [65]. Plusieurs équipes ont établi le lien génétique du syndrome de Howel-Evans (OMIM 148500) avec un locus nommé TEC (Tylosis esophageal cancer gene) situé sur le chromosome 17q23-24, différent du cluster génique des kératines de type I [65, 83, 127, 139].

Porokératose ponctuée Cette KPP focale rare a été décrite par Brown en 1971 [16]. Elle a été rapportée dans la littérature sous divers noms : « punctate keratoderma », « punctate porokeratotic keratoderma », « porokeratosis punctata palmaris et plantaris », « palmoplantar keratosis acuminata », « spiny keratoderma of the palms and soles » [49, 100, 112] (OMIM 175860). Elle est transmise sur le mode autosomique dominant. Une prédominance masculine a été notée. La KPP se développe après la puberté, généralement entre la deuxième et la quatrième décennie, l’âge de début varie de 12 à 70 ans. Les paumes et les plantes sont parsemées de multiples spicules kératosiques, minuscules, de 0,5 à 2 mm de diamètre, de 1 à 3 mm de hauteur, blanchâtres, fermement ancrés. L’extraction de ces éléments est difficile et laisse une dépression punctiforme, mais de nouveaux éléments kératosiques réapparaissent en quelques jours ou semaines. Ces lésions n’ont aucune tendance à la résolution spontanée. En général elles n’entraînent qu’un préjudice esthétique, cependant elles peuvent être douloureuses chez certains patients. Cette KPP est plus marquée chez les travailleurs manuels. Il n’existe pas de lésions unguéales ni d’hyperhidrose ou d’hypohidrose associées [49, 91, 112]. L’examen histopathologique trouve une colonne parakératosique surmontant une couche granuleuse très amincie ou absente et une dépression épidermique. Il n’y a pas de dyskératose ni de dégénérescence vacuolaire de la couche spinocellulaire. Le derme ne comporte pas d’infiltrat inflammatoire. L’épiderme adjacent est normal [49, 91, 100, 112]. Pour certains auteurs, la désignation de cette KPP sous le nom de « spiny keratodema » ou KPP filiforme est plus adaptée. En effet, cette entité peut être distinguée de la porokératose sur des arguments négatifs à la fois cliniques (pas d’extension centrifuge, pas de confluence des lésions), ultrastructuraux (pas de dyskératose, pas de dégénérescence vacuolaire, pas d’amas de tonofilaments dans l’épithélium situé sous la colonne parakératosique) et évolutifs (pas de risque de dégénérescence) [100, 112]. Cette KPP est considérée comme isolée, cependant, Anderson [2] a récemment rapporté son association à une polykystose hépato-rénale. Il est à noter l’existence de quelques observations de KPP filiforme acquise apparaissant après la puberté et se développant progressivement, associée à des néoplasies viscérales [37, 41, 70]. Plutôt qu’un véritable syndrome paranéoplasique, il pourrait s’agir d’un marqueur cutané d’une prédisposition génétique à la survenue d’un cancer.

Pachyonychie congénitale La pachyonychie congénitale (PC) a été initialement décrite par Müller en 1904 [78] et Wilson en 1905 [154]. Mais c’est

25 en 1906 que Jadassohn et Lewandowsky [78] ont rapporté l’association d’un PC à une KPP et à d’autres anomalies ectodermiques. La PC a fait l’objet de nombreuse classifications. La classification de Shönfeld [132] distingue 3 types de PC : – type I (syndrome de Jadassohn – Lewandowsky) : pachyonychie symétrique de tous les ongles, KPP en îlots avec hyperhidrose, kératose folliculaire, leucokératose orale, bulles palmo-plantaires, altération des cheveux ; – type II (syndrome de Jackson – Sertoli ou Jackson – Lawler) : type I avec dents néonatales, stéatocystomes multiples, kystes épidermiques, et absence de leucokératose muqueuse ; – type III (syndrome de Schaffer – Brünauer) associant au type I une dyskératose cornéenne. Feinstein et al. [42] ont revu 168 cas de PC publiés de 1904 à 1985 et ont proposé une novelle classification en 4 types : – type I : KPP, hypertrophie unguéale, kératose folliculaire, leucokératose buccale (prévalence = 56,2 %) ; – type II : type I + bulles palmo-plantaires, hyperhidrose palmo-plantaire, dents néonatales, stéatocystomatose multiple (24,9 %) ; – type III : types I et II+ chéilite angulaire, dyskératose cornéenne, cataracte (11,7 %) ; – type IV : types I et II et III + lésions laryngées, raucité de la voix, retard mental, alopécie, anomalies des cheveux (7,2 %). Cette génodermatose est habituellement transmise sur le mode autosomique dominant avec liaison aux chromosomes 12q11 et 17q12 [42, 132]. Des formes récessives ont été décrites [61]. Les lésions unguéales apparaissent classiquement précocement, au cours des premiers mois, mais des formes à début tardif ont été rapportées [61, 114]. Pour Lucker et al. [96], la PC est caractérisée par une dystrophie de tous les ongles et des lésions dyskératosiques cutanées, la présence d’autres anomalies n’est pas nécessaire au diagnostic. Sur le plan génétique, Mac Lean [101] a identifié une mutation de la kératine 16 dans la PC de type I (JadassohnLewandowsky) et une mutation de la kératine 17 dans la PC de type II (Jackson- Lawler). Bowden [14] a par ailleurs identifié une mutation de la kératine 6 a dans la PC de type I.

l’effet recherché, à raison d’une ou deux applications par jour. Habituellement bien toléré, un risque d’intoxication salicylée existe chez le jeune enfant. • Acide lactique Il est utilisé en préparation à la concentration de 5 % dans une base hydrophile (Lacticare®) ou associé au propylène glycol (Propy-lacticare®). L’utilisation du Propy-lacticare à raison d’une ou deux applications par jour est préconisée au niveau des zones palmo-plantaires avec couverture par un film plastique occlusif après application de la solution. • Acide rétinoïque Utilisé localement il diminue l’épaisseur de la couche cornée, mais ses effets secondaires à type d’érythème, de prurit, de sensation de cuisson limitent son usage régulier dans les KPP. b) Les émollients et hydratants • Urée Elle est utilisée sous forme de préparations à concentrations variables, entre 5 et 30 %, l’action hydratante prédomine à faible concentration, alors qu’il existerait un pouvoir kératolytique à un plus fort pourcentage. • Acide lactique En plus de son effet kératolytique, il a une action hydratante. c) Le calcipotriol Le calcipotriol topique à une concentration de 50 µg/g a été utilisé avec succès chez un patient atteint de KPPE [95]. d) Les moyens mécaniques – Ponçage ou meulage à la fraise des zones kératosiques améliore le confort des patients dans les hyperkératoses très épaisses [26]. – Prise en charge podologique : dans certaines KPP focales le port de semelles orthopédiques permet de varier les points d’appui et peut faciliter la marche. e) Les antifongiques topiques

Moyens thérapeutiques

Pommade de Whitfiels, ou ciclopiroxolamine (Mycoster®), dérives imidazolés (Pévaryl®, Trosyd®, Ketoderm®) et térbinafine (Lamisil®) en crème sont utiles en cas de surinfection mycosique associée à la KPP. Une crème contenant éconazole 1 % et propylène glycol 50 % semble efficace [52].

1) Les traitements locaux

2) Le traitement chirurgical

a) Les kératolytiques

La chirurgie plastique avec résection suivie de greffe de peau mince a parfois donné des résultats satisfaisants [90] ; dans d’autres cas elle a échoué [141]. La levée chirurgicale des constrictions de type pseudoaïnhum au niveau des doigts et des orteils est nécessaire.

Traitement des KPP héréditaires

• Acide salicylique Il est utilisé en préparation dans de la vaseline officinale en concentrations variables de 2 à 25 % en fonction de

26 3) Les traitements généraux a) Les rétinoïdes L’acitrétine (Soriatane®), analogue synthétique de la vitamine A naturelle, normalise les processus de prolifération épidermique, de différenciation et de kératinisation. Il a remplacé l’étrétinate (ex-STigason®). Ses effets indésirables sont : – un effet tératogène majeur contre-indiquant l’acitrétine chez les femmes en âge de procréer et sans contraception efficace ; – des effets cutanéo-muqueux dose-dépendants : chéilite desquamative, sécheresse buccale, sécheresse oculaire avec irritation, fragilité cutanée et unguéale ; – des effets osseux observés lors des traitements prolongés à forte dose : hyperostose, ostéoporose, soudure prématurée des cartilages de conjugaison chez l’enfant ; – des effets systémiques : élévation des triglycérides et du cholestérol, élévation des transaminases et des phosphatases alcalines, imposant une surveillance du bilan hépatique et lipidique avant et pendant le traitement. Dans les troubles congénitaux de la kératinisation, l’acitrétine est prescrit à des posologies comparables à celles recommandées au cours du psoriasis (25 à 40 mg/j chez l’adule, 10 à 20 mg/j chez l’enfant) [4]. b) Les antifongiques systémiques Ils sont proposés lorsque le seul traitement antimycosique local est insuffisant chez les patients présentant une KPP avec infection mycosique surajoutée : griséofulvine, kétoconazole (Nizoral®), térbinafine (Lamisil®). Indications thérapeutiques 1) KPP diffuses D’une façon générale, les rétinoïdes sont efficaces et permettent un bon décapage, sauf dans la KPP épidermolytique au cours de laquelle ils sont susceptibles d’entraîner des érosions invalidantes. Les rétinoïdes n’ont qu’un effet suspensif d’où la nécessité de traitements prolongés. Au bout de quelques semaines de traitement, la KPP est remplacée par une desquamation permanente des paumes et des plantes, avec une modification statique du pied et des modifications sensorielles. La desquamation découvre une peau fine et souple, mais également fragile. Ces inconvénients font que ce traitement est mal accepté par certains malades. Les rétinoïdes sont particulièrement efficaces dans le mal de Meleda, la KPP de Thost-Unna, le syndrome de Vohwinkel et le syndrome de Papillon-Lefèvre. Dans tous les cas les indications devront être réservées au formes sévères. Les traitements intermittents seront préférés dès que possible à des traitements continus. La part des thérapeutiques locales ne devra pas être négligée dans le but de proposer la dose la plus faible possible [4].

Dans les autres cas il faudra se contenter des traitement locaux, kératolytiques et émollients, en sachant qu’ils sont peu ou pas efficaces. Il est fondamental de toujours rechercher et traiter une infection mycosique associée. Le traitement antimycosique permet d’améliorer nettement le confort des patients [69]. 2) KPP focales Un traitement est justifié en cas de gêne fonctionnelle ou esthétique. Les traitements kératolytiques locaux sont habituellement peu bénéfiques. On peut proposer un décapage mécanique des lésions hyperkératosiques les plus gênantes. Des mesures symptomatiques telles que le port de semelles orthopédiques ou l’utilisation des crèmes anesthésiques peuvent être proposées en cas de douleurs intenses [47]. Un essai thérapeutique par du 5 fluoro-uracile topique à 5 % a été réalisé avec succès chez une malade présentant un KPP filiforme [112]. Un autre patient atteint de cette KPP a été amélioré par un gel d’acide salicylique à 6 % utilisé le soir sous occlusion [100]. Les rétinoïdes ont été bénéfiques dans l’AKE [57], dans la KPP striée [35] et dans la KPP de Buschke-Fischer [68,146]. Le traitement par étrétinate a été sans résultat sur l’atteinte unguéale dans la KPP verrucoïde [146]. Dans le syndrome de Richner-Hanhart la prise en charge repose sur un diagnostic précoce et la prescription d’un régime adapté. En effet, seul le traitement diététique réalisant un apport contrôlé en phénylalanine et tyrosine permet l’évolution favorable des manifestations oculocutanées. Institué précocement, il pourrait prévenir le retard mental. L’association des rétinoïdes au traitement diététique autorise un régime moins strict donc plus acceptable [108, 142]. Thérapie génique L’avenir du traitement des KPP héréditaires passe sans doute par la découverte des gènes impliqués dans ces maladies et leur modulation par de futures thérapies géniques [152]. Un conseil génétique est indispensable notamment chez les patients atteints de formes récessives : mal de Meleda, syndrome de Papillon-Lefèvre, syndrome de RichnerHanhart.

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