Fokus FORUM 2014 · 29:316–323 DOI 10.1007/s12312-014-1159-2 Online publiziert: 5. Juli 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

I. Appelmann1 · T.H. Brümmendorf2 1 Cancer Biology and Genetics Program, Lowe Laboratory, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York 2 Klinik für Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Euregionales

Comprehensive Cancer Center Aachen (ECCA), Uniklinik der RWTH Aachen, Aachen

Neue Entwicklungen in der Therapie maligner hämatologischer Erkrankungen Die Möglichkeiten, hämatologische Neoplasien molekular zielgerichtet zu behandeln, haben sich in den letzten 5 Jahren weiter substanziell verbessert. Sie sind einerseits dem besseren Verständnis der Pathophysiologie und der damit verbundenen Identifizierung neuer Zielstrukturen zu verdanken. Andererseits sind sie Folge der Entwicklung von erfolgversprechenden Therapeutika gegen bereits bekannte Zielstrukturen, wie z. B. den BZell-Rezeptor-Signalweg bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), oder von monoklonalen Antikörpern gegen CD38 beim multiplen Myelom. Dieser Beitrag gibt einen Überblick über eine Auswahl neuer zielgerichteter­ Substanzen bei malignen hämatologischen Erkrankungen. Hierbei wird sowohl auf neu zugelassene Medikamente­ eingegangen als auch auf Substanzen, deren­ Zulassung aus Sicht der Autoren mittelbar zu erwarten ist (. Tab. 1), ohne­ Anspruch auf Vollständigkeit.

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Autor Dr. med.Iris Appelman Memorial Sloan Kettering Cancer Center New York, USA

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Chronische myeloische Leukämie und myeloproliferative Neoplasien Die chronische myeloische Leukämie (CML) besitzt aufgrund der pathophysiologisch zentralen Rolle des Fusionsgens BCR-ABL [1] Modellcharakter für die molekular zielgerichtete Therapie von Malignomen insgesamt (Übersicht in [2]). Neben der Einführung von Imatinib [3] um die Jahrtausendwende wurden mittlerweile weitere Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) der 2.  (Nilotinib [4], Dasatinib­[5], Bosutinib [6]) und 3. Generation (Ponatinib [7]) für die Erst-, Zweitund Mehrlinientherapie zugelassen. Charakteristisch für die TKI der 3. Generation ist ihre Wirksamkeit auch gegen die BCR-ABL-Mutation T315I. Die Gesamtheit der TKI unterscheidet sich im Hinblick auf das kinaseinhibitorische Spektrum (. Abb. 1), die Inhibition resistenzvermittelnder Mutationen und das hämatologische, vor allem aber nichthämatologische Nebenwirkungsspektrum teils deutlich (Übersicht in [8]). Während das primäre Therapieziel der Behandlung die Vermeidung des Übergangs der CML von einer chronischen Phase in eine Blastenkrise darstellt, haben die Erfahrungen mit der Langzeittherapie (entgegen der initialen Erwartung) mittlerweile gezeigt, dass in einer Subpopulation der Patienten mit langjährig tiefer Remission der Erkrankung eine Beendigung der TKI-Therapie

möglich ist, ohne dass es zu einem klinischen Rückfall der Leukämie kommt [9]. Es besteht große Hoffnung, dass die Rate der Patienten, bei denen nach definierten Kriterien ein Absetzen der Therapie möglich wird, unter primärer Nutzung der Substanzen der 2. Generation in der Erstlinientherapie gegenüber Imatinib weiter zunehmen wird. Durch die Identifikation von somatischen Mutationen im Calreticulin-Gen [10, 11] als einem weiteren molekularen Marker zur Identifikation einer klonalen Hämatopoese können mittlerweile >95% der klassischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) molekular charakterisiert werden (. Abb. 2). In der Therapie dieser­ BCR-ABL-negativen MPN konzentrieren sich seit der Identifikation der aktivierenden Mutation V617F [12] bei einem großen Teil der Patienten die Hoffnungen auf den Einsatz von Inhibitoren der Tyrosinkinase JAK2 [13]. Hier zeigt sich an Patienten mit Myelofibrose (MF), dass dieses Therapieprinzip (am Beispiel der bislang einzigen zugelassenen Substanz Ruxolitinib) insbesondere im Hinblick auf am ehesten zytokinvermittelte, konstitutionelle Symptome, aber auch auf eine Verkleinerung der prätherapeutisch teils deutlich vergrößerten Milz auch dann sehr wirksam ist, wenn keine direkt aktivierende Mutation im JAK2Gen selbst vorliegt [14, 15]. Erste Daten deuten auch auf einen Überlebensvorteil von mit Ruxolitinib behandelten MF-Pa-

Abb. 1 8 Spektrum inhibierter Kinasen durch Tyrosinkinaseinhibitoren der ersten und zweiten Generation in der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie. (Aus [8], mit freundl. Genehmigung) MPN-Subtyp

Onkogen

(% Patienten)

Chronische myeloische Leukämie (CML)

BCR-ABL

ca. 98%

Polycythaemia vera (PV)

JAK2 V617F, JAK2 Exon 12 Calreticulin

ca. 95% ca. 2% 0%

Primäre Myelofibrose (PMF)

JAK2 V617F MPL Calreticulin

ca. 60-70% ca. 5-10% ca. 25%

Essentielle Thrombozythämie (ET)

JAK2 V617F MPL Calreticulin

ca. 50-60% ca. 1-5% ca. 46%

97%

Abb. 2 8 Verteilung molekularer Veränderungen auf die Subtypen klassischer myeloproliferativer Neoplasien

tienten gegenüber der besten verfügbaren konventionellen Therapiealternative hin [16]. Weitere Substanzen mit unterschiedlichen Aktivitäten gegen Mitglieder der JAK-Kinasen werden gegenwärtig klinisch getestet [13]. Ein vollständig neues Therapieprinzip zur Behandlung der MF stellt das neu entwickelte direkt antifibrotisch wirkende synthetische Pentraxin-2-Analogon PRM-151 dar, das gegenwärtig in einer Phase-II-Studie untersucht wird [17].

Akute myeloische Leukämie Vielversprechend für die zielgerichtete Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) erscheint eine pharmakologische Inhibierung der prognostisch ungünstigen FLT3-Längenmutation („internal tandem duplication“, ITD), die bei etwa einem Drittel der AML-Patienten mit normalem Karyotyp im Erwachsenen-

alter nachweisbar ist [18, 19]. Mindestens drei FLT3-ITD- (bzw. FLT3-Wildtyp-)Inhibitoren befinden sich derzeit in klinischer Testung. Quizartinib wurde bei Patienten mit therapierefraktärer/rezidivierter Erkrankung geprüft. Mit Dosierungen von 30  oder 60 mg Quizartinib wurde eine 66%ige Gesamtansprechrate beobachtet, darunter konnten komplette Remissionen (CR) bei 47% der Patienten verzeichnet werden [20]. Crenolanib zeigte besonders in Kombination mit dem Multikinaseinhibitor Sorafenib eine In-vitro-Aktivität gegen FLT3-ITD-positive Zelllinien und wird derzeit bei Patienten mit rezidivierter AML geprüft [21, 22, 23]. Neben FLT3-ITD inhibiert Midostaurin auch c-Kit, VEGFR-1, H-Ras und KRas, sodass bei dieser Substanz mehrere Mechanismen parallel die bereits in klinischen Studien beobachteten positiven Effekte, insbesondere die verbesserten CRRaten bei Kombination von Midostaurin

mit einer Induktionstherapie nach dem 7+3-Schema, erklären [24]. Ein weiterer vielversprechender Angriffspunkt bei der Behandlung der AML ist der teilweise spezifisch veränderte Metabolismus von AML-Zellen: Bestimmte Punktmutationen im Isocitrat-Dehydrogenase-Gen 1 oder 2 (IDH1, IDH2) sind mit einer Verschlechterung der Prognose bei AML-Patienten verbunden [25, 26, 27, 28]. Bei etwa 15–20% aller Patienten mit AML ist eine dieser Mutationen nachweisbar [29], sodass die derzeit in klinischer Testung befindlichen IDH-Inhibitoren bei positiven Studienergebnissen einer relevanten Patientensubpopulation zugutekommen könnten. Für die Behandlung älterer Patienten mit AML bereits zugelassen und als epigenetisch modifizierende Substanz wirksam ist Decitabin [30, 31]. Auch Azacytidin verlängerte bei tolerabler Toxizität das Gesamtüberleben von älteren Patienten mit einem geringen Blastenanteil im Knochenmark [32] und zeigte sich in einer retrospektiven Analyse als überlegen im Vergleich zu Decitabin (geringeres Hospitalisierungsrisiko, längeres Gesamtüberleben [33]). Ebenfalls auf epigenetischer Ebene als Chromatinmodulatoren wirken Bromodomänen-Inhibitoren, insbesondere Inhibitoren des zur BET-Familie der Bromodomänen gehörenden Chromatinmodulators BRD4, für den präklinisch der Inhibitor JQ1 und dessen Nachfolgesubstanzen getestet werden [34].

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Fokus

Akute lymphatische Leukämie Trotz einer Weiterentwicklung von Chemotherapie- und allogenen Stammzelltransplantationsprotokollen bleibt das Therapieergebnis bei Erwachsenen mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) besonders in der Rezidivsituation unbefriedigend. Der Einsatz von TKI wie Imatinib, Dasatinib, Nilotinib oder Ponatinib bei der BCR-ABL-positiven ALL führt zur Verbesserung der Lebensqualität bei älteren Patienten, die mit TKI in Kombination mit Steroiden behandelt wurden [35]. Bei jüngeren Patienten konnten auch das Gesamtüberleben und die Remissionsraten durch die Zugabe von TKI zur Chemotherapie verbessert werden [36, 37, 38, 39], jedoch bleibt aufgrund der schnellen Resistenzentwicklung die allogene Stammzelltransplantation weiterhin die einzige kurative Option bei speziell dieser Erkrankung.

»

Zur Therapie der ALL werden immunologisch wirksame Substanzen geprüft Dennoch hat sich das therapeutische Spektrum bei der ALL um einige vielversprechende, insbesondere immunologisch wirksame Substanzen erweitert: So führte der bispezifische Antikörper Blinatumomab als sog. BiTE-Antikörper („bispecific T-cell engaging antibody“), der gleichzeitig gegen den T-Zell-Oberflächenmarker CD3 und den B-Zell-Oberflächenmarker CD19 gerichtet ist, bei 80% der behandelten Patienten mit persistierender oder rezidivierter minimaler Resterkrankung („minimal residual disease“, MRD) zu einem MRD-basierten Therapieansprechen [40, 41]. Ebenso erfolgversprechend erscheint die Therapie mit chimären Antikörperrezeptoren, die aus T-Zellen des jeweiligen Patienten gewonnen werden können (CAR-T). Die patienteneigenen T-Zellen werden neu kodiert und „lernen“ dadurch, Zellen mit einer spezifischen Proteinexpression zu erkennen, anzusteuern und zu zerstören [42, 43]. Derzeit wird CART19 klinisch bei der B-ALL und beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom getestet. Studien zur Therapie auch

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Zusammenfassung · Abstract FORUM 2014 · 29:316–323  DOI 10.1007/s12312-014-1159-2 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 I. Appelmann · T.H. Brümmendorf

Neue Entwicklungen in der Therapie maligner hämatologischer Erkrankungen Zusammenfassung Das Spektrum von molekular zielgerichteten Therapieprinzipien bei malignen hämatologischen Erkrankungen hat sich, ausgehend von Modellerkrankungen wie z. B. der chronischen myeloischen Leukämie (CML), in den vergangenen Jahren wesentlich verbreitert und gleichzeitig deutlich vertieft. Dies ist zum einen dem rapiden Erkenntniszuwachs bezüglich des Verständnisses der molekularpathogenetischen Zusammenhänge bei der Entstehung und Progression dieser Erkrankungen, zum anderen aber auch der zunehmenden effektiveren Umsetzung dieser Erkenntnisse in klinisch nutzbare therapeutische Prinzipien zu verdanken. Der vorliegen-

de Beitrag gibt eine Übersicht über aktuelle molekular zielgerichtet wirksame Therapeutika im Bereich ausgewählter myeloischer und lymphatischer Neoplasien, die entweder in jüngerer Zeit bereits zugelassen wurden oder deren Zulassung in absehbarer Zeit zu erwarten ist. Zusätzlich werden am Beispiel einiger derzeit in präklinischer oder früher klinischer Prüfung befindlicher Substanzen mögliche zukünftige Entwicklungslinien aufgezeigt. Schlüsselwörter Molekular zielgerichtete Therapie · Tyrosinkinase · Krebsmedikamente · Leukämie · Lymphom

New developments in the therapy of malignant hematologic diseases Abstract Over the past 10 years substantial progress has been made in the identification of novel therapeutic targets and the development of molecularly targeted agents for the treatment of hematologic malignancies. This process was fostered by continuous methodological improvements allowing a deeper understanding of the principles and networks underlying disease pathogenesis first in model disorders, such as chronic myeloid leukemia (CML) but now expanding to the whole spectrum of myeloid and lymphoid neoplasms. Moreover, recently these insights

anderer hämatologischer Neoplasien sind in Vorbereitung. Als weiterer, ebenfalls immunologischer Therapieansatz ist Combotox bei Patienten mit ALL und einer mehr als 50%igen Expression von CD19 und/ oder CD22 auf den ALL-Blasten zu nennen. Diese Substanz stellt eine 1:1-Mischung von monoklonalen Antikörpern gegen CD22 (RFB4-dgRTA) und CD19 (HD37-dgRTA) dar, die an eine deglykosylierte ­Ricin-A-Kette gekoppelt sind. In einer Phase-I-Studie konnte bei etwa 15% von Kindern mit vorbehandelter und rezidivierter ALL eine CR mit Combotox erreicht werden. Gegenwärtig wird eine Kombination von Cytarabin und

have more effectively been translated into clinically approved therapeutic principles, e.g. agents targeting components of the B-cell receptor signaling pathway in lymphoid malignancies. This review focuses on novel targeted agents for the treatment of hematologic malignancies that have either already been clinically approved or show promise for rapid translation to the clinic in the near future. Keywords Molecular targeted therapy · Tyrosine kinase · Anticancer agents · Leukemia · Lymphoma

Combotox­ bei Erwachsenen mit therapierefraktärer bzw. rezidivierter ALL und >50% CD19/CD22-positiven Blasten klinisch geprüft [44, 45].

Chronische lymphatische Leukämie und maligne Lymphome Der B-Zell-Rezeptor(BCR)-Signalweg hat sich in den vergangenen Jahren als äußerst attraktives Ziel für die molekular zielgerichtete Therapie von B-Zell-Neoplasien bestätigt (. Abb. 3). Als am weitesten klinisch entwickelte Vertreter der TKI bei CLL bzw. B-Zell-Lymphomen sind gegen-

Tab. 1  Auswahl neuer zielgerichtete Substanzen zur Therapie maligner hämatologischer Erkrankungen Substanz Tyrosinkinaseinhibitoren Nilotinib Dasatinib Bosutinib Ponatinib Ruxolitinib FLT3-Inhibitoren Quizartinib Crenolanib Midostaurin IDH-Inhibitoren Epigenetisch wirksame Substanzen Decitabin Azacytidin

BRD4-Inhibitoren Immunologisch wirksame Substanzen Blinatumomab CAR-T Combotox Ofatumumab Obinutuzumab Brentuximab-Vedotin

Ibritumomab-Tiuxetan Elotuzumab Lorvotuzumab-Mertansin Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs Ibrutinib Idelalisib GS-9973 Immunmodulierende Substanzen (IMiDe) Lenalidomid

Pomalidomid Proteasominhibitoren Bortezomib Carfilzomib Oprozomib Ixazomib Marizomib Delanzomib

Zugelassen für bzw. Studienphase CMLa,b CMLa,b BCR-ABL-positive ALLa,b CMLa,b CMLa,b BCR-ABL-positive ALLa,b Myelofibrosea,b Chronische Neutrophilenleukämieb,c AML: Phase IIId AML: Phase IId AML: Phase IIId AML: Phase Id AML (ältere Patienten)a,b MDSb MDSa,b CMMLb AML (ältere Patienten) mit 20–30% Blasten und Mehrliniendysplasiea,b,c Präklinisch ALL: Phase IIId CD19-positive Leukämien/Lymphome: Phase Id ALL: Phase Id CLL (in Kombination mit Chlorambucil bei Nichtdurchführbarkeit einer Fludarabin-haltigen Therapie)b,d B-NHL: Phase IId CLLb,d B-NHL: Phase I/IId M. Hodgkin nach autologer Transplantationb,c,d Großzelliges anaplastisches Lymphom (refraktär)b,c CD30-positives NHL: Phase I/IId AML: Phase I/IId FLa,b,c MM: Phase Id MM: Phase Id CLLb,d (bislang nur FDA-Zulassung, EMA-Zulassung voraussichtlich 2014), MCLb,d (bislang nur FDA-Zulassung, EMA-Zulassung voraussichtlich 2014) CLLb,d: Zulassung voraussichtlich 2014 B-NHL: Phase II MMa,b,c (nach mindestens einer vorangehenden Therapie, Änderung des Zulassungsstatus erwartet) MCLb (nach zwei vorangehenden Therapien, darunter Bortezomib) MDSa,b,c (niedriges oder intermediäres Risiko, Veränderungen 5q) MMb,d (nach zwei vorangehenden Therapien, die Bortezomib und Lenalidomid enthielten) MMa,b,c MCLb,d (nach mindestens einer anderen vorangehenden Therapie) MMb,d während oder nach vorangehender Therapie mit Bortezomib oder IMiD MM: Phase I/IId MM: Phase I/IId; AML: Phase Id MM: Phase I/IId MM: Phase I beendetd

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Fokus Tab. 1  Auswahl neuer zielgerichtete Substanzen zur Therapie maligner hämatologischer Erkrankungen (Fortsetzung) Substanz

Zugelassen für bzw. Studienphase

HDAC-Inhibitor Panobinostat

MM: Phase I/IId; AML: Phase I/IId

aFachinfo (http://www.fachinfo.de).bNational Cancer Institute (NCI, http://www.cancer.gov).cEuropean Medicines Agency (EMA, http://www.ema.europa.eu).dNational Insti-

tutes of Health Clinical Trials Registry (https://clinicaltrials.gov).ALL akute lymphatische Leukämie, AML akute myeloische Leukämie, B-NHL B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, CLL chronische lymphatische Leukämie, CML chronische myeloische Leukämie, CMML chronische myelomonozytäre Leukämie, FDA Food and Drug Administration, FL follikuläres Lymphom, MCL Mantelzelllymphom, MDS myelodysplastisches Syndrom, MM multiples Myelom.

CD79b

P Lyn

CD79a

BCR

Syk

P

Ibrutinib

Lyn Syk

P

P

BTK P

GS-9973 NFAT NFʃB ERK

P

PLC

DAG IP3, Ca2+ Ras, MEK

wärtig die Substanzen Ibrutinib und Idelalisib zu nennen. Ibrutinib hemmt irreversibel die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) (. Abb. 3)und führte bei Patienten mit refraktärer BCLL zu einer Ansprechrate von 67%. In einer weiteren Studie ließ sich bei älteren Patienten, die keine Standardchemotherapie erhalten konnten, bei der First-Line-Therapie mit Ibrutinib sogar eine Ansprechrate von 71% mit einer CR-Rate von 10% beobachten [46]. Insbesondere wurden auch beachtliche Ansprechraten bei Patienten in der Höchstrisikogruppe (Vorliegen einer 17p-Deletion) dokumentiert. In der RESONATE-Phase III-Studie wurde Ibrutinib bei refraktärer CLL mit Ofatumumab verglichen. Diese Studie wurde aufgrund der Überlegenheit von Ibrutinib vorzeitig im Januar 2014

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geschlossen, im Februar 2014 erfolgte durch die Food and Drug Administration (FDA) eine beschleunigte Zulassung von Ibrutinib bei refraktärer CLL [47]. Zuvor war Ibrutinib bereits für die Therapie des ­refraktären Mantelzelllymphoms zugelassen worden. Auch bei dieser Erkrankung hatten eine beachtlich hohe Ansprechrate von 68%, eine CR-Rate von 21% und eine mediane Remissionsdauer von 17,5 Monaten zu einer beschleunigten FDA-Zulassung geführt [48]. Idelalisib als Inhibitor der Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase δ (PI3Kδ) zeigte Wirksamkeit bei therapierefraktären indolenten B-Zell-Lymphomen und bei der CLL. In einer Phase-II-Studie wurde ein Therapieansprechen bei 57% der Patienten mit therapierefraktären indolenten BZell-Lymphomen beobachtet, die CR-Ra-

Abb. 3 9 Ausschnitt aus dem Signalweg des B-ZellRezeptors (BCR) mit exemplarischen Angriffspunkten zielgerichteter Substanzen. Lyn „Lck/Yes novel tyrosine kinase“, Syk „spleen tyrosine kinase“, BTK „Bruton’s tyrosine kinase“, PLCγ Phospholipase Cγ

te lag bei 5%. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in diesem Patientenkollektiv 11 Monate. Bei Patienten mit CLL, die aufgrund einer Knochenmarkdepression unter Chemotherapie keine weitere Zytostatikagabe erhalten konnten, führte die Kombination von Idelalisib mit Rituximab zu einer Remissionsrate von 83% und einem progressionsfreien Überleben von 14 Monaten (vs. Rituximab plus Placebo: 5,5 Monate; [49, 50, 51, 52]). Eine weitere vielversprechende Substanz ist der Syk-Inhibitor GS-9973 [53](. Abb. 3), der eine Weiterentwicklung der Vorgängersubstanz Fostamatinib [54] darstellt. Weitere Substanzen, die mit der Signaltransduktion des BCR direkt oder indirekt interferieren, befinden sich in klinischen Studien zur Behandlung des B-Zell-NonHodgkin-Lymphoms [55, 56, 57].

Eine Weiterentwicklung des seit vielen Jahren erfolgreich u. a. bei der CLL eingesetzten CD20-Antikörpers Rituximab ist Ofatumumab, das im Vergleich zu Rituximab in vitro eine größere komplementund antikörperabhängige Zytotoxizität besitzt und auch bei Resistenz gegen Rituximab wirksam bleibt. Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil wurde bei Patienten eingesetzt, bei denen keine Fludarabin-basierte Standardchemotherapie durchgeführt werden konnte­. Im Vergleich zur Kontrollgruppe, die mit einer Chlorambucil-Monotherapie behandelt wurde, profitierten Patienten in der Prüfgruppe bezüglich des progressionsfreien Überlebens (22,1 vs. 13,1 Monate [58, 59]).

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Der BCR-Signalweg ist molekulares Angriffsziel bei B-Zell-Neoplasien In der Primärtherapie von Patienten mit CLL und relevanten Vorerkrankungen (z. B. eingeschränkte Nierenfunktion) wurde die Kombination von Chlorambucil mit einem weiteren neuen monoklonalen Antikörper, Obinutuzumab, geprüft. Auch hier ließ sich im Vergleich zu Chlorambucil mit Rituximab oder Chlorambucil-Monotherapie eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens beobachten (26,7 Monate vs. 16,3 Monate vs. 11,1 Monate). Darüber hinaus wurden signifikant höhere CR-Raten bei Patienten in der Chlorambucil-Obinutuzumab-Gruppe im Vergleich zur Chlorambucil-Rituximab-Gruppe dokumentiert (20,7 vs. 7%) und auch das Gesamtüberleben war signifikant verlängert [60, 61, 62, 63]. Eine weitere erfolgreiche immunologische Therapiemöglichkeit ist Brentuximab-Vedotin, ein Konjugat aus dem monoklonalen CD30-Antikörper Brentuximab und einem Immun- bzw. Mikrotubulustoxin (Monomethyl-Auristatin E, MMAE). Bislang ist dieses Immunkonjugat zugelassen bei nach allogener Stammzelltransplantation rezidiviertem M. Hodgkin bzw. nicht durchführbarer Hochdosistherapie sowie beim anaplastischen großzelligen T-Zell-Lymphom. Gegenwärtig wird in diversen klinischen Stu-

dien die Integration von Brentuximab-Vedotin in die Primärtherapie des M. Hodgkin und der T-Zell-Lymphome getestet [64, 65, 66, 67].

Multiples Myelom Für Patienten mit multiplem Myelom steht inzwischen eine Vielzahl von zielgerichteten Medikamenten zur Verfügung. Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid sind den Vertretern der immunmodulierenden Substanzen (IMiDe) zuzuordnen. Sie weisen u. a. immunmodulierende und antiangiogenetische Effekte auf und greifen mittels einer Inhibierung von Cereblon (CRBN) in die Ubiquitinierung von Proteinen (E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex) ein [68]. Weitere sehr effiziente Substanzen sind Bortezomib als reversibler Proteasominhibitor und die Nachfolgesubstanz Carfilzomib. Letztere führt zu einer irreversiblen Proteasomhemmung, geht mit einer deutlich niedrigeren Polyneuropathierate einher und ist auch bei Therapieversagen unter Bortezomib wirksam [69, 70]. Weitere, erstmals oral applizierbare Vertreter der Proteasominhibitoren (Oprozomib, Ixazomib, Marizomib und Delanzomib) befinden sich in unterschiedlichen Phasen der klinischen Testung [71]. Zur Behandlung älterer, nichttransplantabler Patienten wurden Daten aus einer großen Multicenterstudie vorgestellt [72], in der die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason, einmal als durchgehende Therapie bis zur Progression und einmal als Therapie für insgesamt 18 Zyklen (72 Wochen), gegen eine Therapie mit Melphalan, Prednison und Thalidomid geprüft wurde. Hier zeigte sich eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien (primärer Studienendpunkt) und des Gesamtüberlebens bei den Patienten, die bis zur Progression mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, was zu einer Veränderung der Zulassungssituation für Lenalidomid führen könnte, das bislang nur in der Rezidivsituation beim multiplen Myelom zugelassen ist. Gleiches gilt für Pomalidomid, das sich nach Therapieversagen unter Lenalidomid oder Thalidomid sowie nach Vorbehandlung mit Alkylanzien als wirk-

sam gezeigt hat und für die Rezidivsituation daher bereits die Zulassung erhielt [73, 74]. Panobinostat ist ein Pan-DeacetylaseInhibitor, der sich durch eine synergistische Wirkung mit Bortezomib auszeichnet und dadurch Aggresom (lysosomale Degradation) und Proteasom inhibiert. In einer Phase-III-Studie wurde die Kombination von Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason bei therapierefraktären Patienten geprüft. Durch Zugabe von Panobinostat konnte eine Verbesserung er nCR/CR-Rate von 16% auf 28% und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) um ca. 4 Monate im Vergleich zum placebohaltigen Bortezomib/Dexamethason Kontrollarm erreicht werden [75]. Auch beim multiplen Myelom kommt immunologischen Therapien ein wachsender Stellenwert zu. Beispielsweise wird der CS1-Antikörper Elotuzumab in Kombination mit Bortezomib oder Lenalidomid erfolgreich eingesetzt [76]. Sowohl in der Rezidivsituation als auch für die Primärtherapie wird Elotuzumab derzeit in klinischen Studien geprüft. Gleiches gilt für den CD38-Antikörper Daratumumab [77] und das Antikörper-Toxin-Konjugat Lorvotuzumab-Mertansin [78, 79].

Fazit F Eine genaue Kenntnis der spezifischen genetischen bzw. molekularen Charakteristika der jeweiligen Erkrankung ist für den Einsatz „neuer“, zielgerichteter Therapien bei malignen hämatologischen Erkrankungen von zentraler Bedeutung. F Die Identifikation geeigneter prädiktiver Biomarker und die fortgesetzte Überprüfung dieser neuen, vielversprechenden Behandlungsoptionen in klinischen Studien sind unabdingbar. Nur so lassen sich diese neuen Substanzen in bestehende Therapiealgorithmen einordnen.

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Fokus Korrespondenzadresse Prof. Dr. T.H. Brümmendorf Klinik für Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Euregionales Comprehensive Cancer Center Aachen (ECCA), Uniklinik der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  I. Appelmann gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. T.H. Brümmendorf erhält Forschungsförderung von Novartis sowie Honorare für Beratungs- und Vortragstätigkeit von ARIAD, BristolMyers Squibb, Novartis und Pfizer. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Gastrointestinale Tumoren Gastrointestinale Tumoren gehören zu den häufigsten Malignomen. So ist seit mehreren Jahrzehnten unter anderem ein deutlicher Anstieg der Inzidenz des Barrett-Karzinoms des Ösophagus zu beobachten. Die Erforschung der molekularen Pathogenese dieser Neoplasien sowie die Suche nach Präventionsstrategien und Methoden der Frühdiagnose stellen eine große Herausforderung dar. Dazu trägt auch das komplexe Therapiespektrum bei. Die Fachzeitschrift Der Internist greift die aktuelle Relevanz dieser zunehmenden Komplexität auf und stellt in Ausgabe 1/2014 ein Schwerpunktheft zu diesem Thema vor. Lesen Sie im Schwerpunktheft mehr zu folgenden Themen: 5 Multimodale Therapie des Ösophaguskarzinoms 5 Therapie des Magenkarzinoms 5 Therapie des hepatozellulären Karzinoms 5 Multimodale Therapie des Pankreaskarzinoms 5 Chemotherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms Bestellen Sie diese Ausgabe zum Preis von 37,- EUR zzgl. Versandkosten bei Springer Customer Service Center Kundenservice Zeitschriften Haberstr. 7 69126 Heidelberg Tel.: +49 6221-345-4303 Fax: +49 6221-345-4229 E-Mail: [email protected] Suchen Sie noch mehr zum Thema? Mit e.Med, dem Online-Paket von Springer Medizin, können Sie schnell und komfortabel in über 600 medizinischen Fachzeitschriften recherchieren. Weitere Infos unter   springermedizin.de/eMed.

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