Archly fiir Gyn/~kologie 206, 25--33 (1968)

Osteodystrophia hereditaria Albright und Ullrich-Turner-Syndrom H . - J . LIESCItKE u n d R. WITKOWSKI Medizinische Klinik der Karl-Marx-Universit/it Leipzig (Direktor: Prof. Dr. med. habil. R. EMMRIC~) Hautklinik der Medizinischen Fakulti~t (Charit6) Berlin (Direktor: Prof. Dr. Dr. W. GERTLEI~) Eingegangen am 3. Oktober 1967

08teodystrophia Hereditaria Albright and Ullrich- Turner-Syndrome Summary. This is a report on an 18 year old female patient with "UllrichTurner-Syndrome" and marked skeletal symptoms (shortened metacarpals and shortened metatarsals). The symptoms are consistent with a combination of Osteodystrophia hereditaria Albright (i.e., the milder form of O.h. Albright = Pseudo-pseudohypoparathyroidism) and the chromatin-negativ gonadal dysgenesis. The authors feel that this questionable combination is in fact Ullrich-TurnerSyndrome with more pronounced skeletal symptoms, which are resembling symptoms of Osteodystrophia hereditaria Albright but which are never accompanied by a history of tetany. The cytogenetic studies revealed a ring chromosome which is described in detail. It should be of interest that this ring chromosome could also be observed on a female patient with classical Osteodystrophia hereditaria Albright (with history of tetany).

Zusammen/assung. Es wird fiber eine 18j/ihrige Patientein mit Ullrich-TurnerSyndrom und deutlicher Skeletsymptomatik (Brachymetacarpie, Brachymetatarsie) beriehtet. Die Symptomatik entsprach der Kombination Osteodystrophia hereditaria Albright (gemeint ist dabei die leichte Form der O.h. Albright = PseudoPseudohypoparathyreoidismus) und chromatinnegativer Gonadendysgenesie. Es wird die Meinung vertreten, daB es sich bei dieser fraglichen Kombination um U1L rich-Turner-Syndromf~lle mit ausgepr~gter Skelettsymptomatik handelt, die nur der Symptomatik der 0steodystrophia hereditaria Albright ~hneln, aber nie eine Tetanieanamnese aufweisen. Bei der cytogenetischen Untersuchung wurde ein Ringchromosom gefunden, das n/~her beschrieben wird. Interessanterweise wnrde dieses Ringchromosom auch bei einer Patientin beobachtet, die eine klassische Osteodystrophia hereditaria Albright (mit Tetanieanamnese) aufwies. P s e u d o h y p o p a r a t h y r e o i d i s m u s (ALBI~IGI{T,1942) u n d Pseudo-Pseudoh y p o p a r a t h y r e o i d i s m u s (ALBI~IGHT, 1952) werden j e t z t (nach ScI~I6NGUT, 1 9 6 3 ) a l l g e m e i n als Osteodystrophia hereditaria Albright (O.h.A.)

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zusammengefaSt, da ihre einheitliche Nosologie aufgrund des Vorkommens beider Erkrankungen in g]eichen Familien crwiesen sein dfiffte. Die Nomenklatur ist jedoch in der Literatur nach wie vor uneinheitlich. SC~WARZ (1964) verwendet den Begri/f ,brachymetaearpaler Kleinwuehs", um die einheitliche Nosologie zu demonstrieren, obwohl man wegen der grSl~enmi~l~igen Zusammensetzung der Gruppe besser yon ,brachymetacarpalem Minderwuchs" sprechen sollte. Die Symptomatologie der O.h.A. (Schema 1) l~St eine Obersehneidung mit anderen Krankheitsbildern erkennen. Aufgrund der gemeinsamen brachymetapodalen Dysostose seheinen die Beziehungen zu der Myositis ossificans, den multiplen cartilagin~ren Exostosen sowie der Gonadendysgenesie ~ui~erlieh am deutliehsten zu sein (Schema 2). Die J~hnlichkeit der Skeletveri~nderungen bereehtigt jedoch nieht zu dem Schema 1. Symptomatologie der Osteodyst~vphia hereditaria Albright (Pseudo- und

Pseudo-Pseudohypoparathyreoidismus) A. Bei Pseudohypoparathyreoidismus obligat: 1. Hypocalciimie, 2. fehlender oder ungenfigender hypercalcii,mischer Effekt nach t~glichen intramuskul~ren Injektionen yon Parathormon. ]3. Bei Pseudohypoparathyreoidismus gewShnlich vorhanden: 1. Hyperphosl0hat~mie, 2. Verkalkung der Basalganglien, 3. Te~anie oder Kr~mp~e in der Anamnese. C. Bei Pseudo- und Pseudo-Pseudohypoparathyreoidismus gewShnlich vorhanden: 1. Metacarpal- und/oder Metatarsalanomalien, 2. Minderwuehs (unter 1,50 m), 3. rundes Gesicht, 4. subcu~ane Kalkeinlagerungen und/oder Ossifikation, 5. Zahnaplasie oder verzSgerte Dentition. D. Bei Pseudo- und Pseudo-Pseudohypoparathyreoidismus o/t vorhanden: 1. einzelne zum Krankheitsbild geh5rige Anomalien in der Famflie, 2. geistiger Riickstand, 3. Exostosen, 4. Linsentriibungen, 5. Verdickungen des Schiideldaches. E. Bei Pseudo- bzw. Pseudo-Pseudohypoparathyreoidismus gelegentlich vorhanden: 1. Endokrinopathien: a) Diabetes mellitus (manifest oder latent), b) Hypothyreoidismus, c) Diabetes insipidus. AuBerdem kSnnen eine Hyloomenorrhoe,eine erniedrigte 17-Ketosteroid-Ausscheidung und eine verzSgerte Pubert~t vorhanden sein. 2. Genu valgum. 3. Radiusverkrfimmungen, 4. blaue Skleren, 5. Gonadendysgenesie.

Albright und UlMeh-Turner-Syndrom

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Schema 2. Uberschneidungen der Symptome yon Pseudo- bzw. Pseudo-Pseudohypoparath yr eoidismus ( P H, P P H ) mit anderen K rankheiten (nach Sc~rccA:az,1964) P P H und hereditiire Skeletanomalien

PH und Nebensehilddriiseninsu//izienz

1. 2. 3. 4. 5.

1. 2. 3. 4.

Chondrodysplasie Exostosen Radius curvus bilater. blaue Skleren Hereditiit

Hypocalei~imie Hyperphosphati~mie Tetanie Epilepsie

PH und PPH

1. Klein- und Zwergwuehs 2. Chondrodysplasie 3. Ektopisehe Verkalkungen 4. Oligophrenie 5. Heredit/% P P H und chromatinnegative Gonadendysgenesie

1. Symptome der Gonadendysgenesie 2. Symptome des PPH

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Komi)likationen yon Hypocalciiimie und H yperphosphat~imie

1. Katarakte 2. Stammganglienverkalkungen

Schlul3, dag die obengenannten Krankheitsbilder genetisch mit der O.h.A. in Z u s a m m e n h a n g stehen. Oifenbar handelt es sieh bei der b r a c h y m e t a p o d a l e n Dysostose u m ein unspezifisches (?) l%eaktionsmuster des waehsenden Skeletsystems, das im R a h m e n versehiedener Erk r a n k u n g e n auftreten k a n n (SP~A~GE~ und I~O~W~DDn~, 1965). Eine ,,Kombination" y o n O.h.A. u n d ehromatinnegativer Gonadendysgenesie wurde mehrfach gefunden. Sc~wA~z (1964) besehreibt in seiner Monographie 8 bekannte F/ille. Es m u g jedoeh folgendes beriicksiehtigt werden: 1. Bei allen Patientinnen mit dieser ,,Kombination" tritt n u t die leichte F o r m der O.h.A. (Mso der Pseudo-Pseudohypoparathyreoidismus) aui; 2. handelt es sich bei diesen Patientinnen nie u m farniligre, sondern stets u m sporadische F/ille; 3, b e t a n d bei diesen Patientinnen immer ein Zwergwuehs (entsprechend der Lenzsehen N o m e n k l a t u r (M--5 a).

Kasuistik Wir beobachteten eine jetzt. 18jiihrige Patientin (Abb. 1). Gr613e 1,30 m, Gewicht 39 kg. Geburtsgewicht 2000 g, GeburtsgrSge 41 cm. Die Geburt sei zum errechneten Terrain erfolgt. Die Mutter war zLlm Zeitpunkt der Geburt 25 Jahre, der Vater 27 Jahre alt. Keine weiteren Schwangersehaften. Erbliche Anomalien oder

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Kleinwuchs waren in der Familie nicht bekannt. Die Patientin erziihlte, dab sie immer kleiner als ihre Altersgefghrten gewesen sei. Die Einschulungsgr6Be betrug mit 7 Jahren 107 cm, die Gr6ge mit 12 Jahren 1,18 m, mit 13 Jahren 1,22 m, mit 16 Jahren 1,26 ra und mit 18 Jahren 1,30 m. Wir fanden bei der Untersuchung eine proportionierte, zwergwfichsige Patientin mit allgemeiner Adipositas, keine lymphoangiektatischen Odeme. Rundes Gesieht, Prognathie, Anomalien des Herzens und der grogen Gef~ge wurden nicht gefunden. Auff~llig war eine Verkfirzung des 4. und 5. :Fingers beidseits sowie sine Verk/irzung der 3. und 4. Zehe reehts und der 4. Zehe links, d.h. es bestand ein positives Metacarpal- und Metatarsalzeichen. Die Intelligenz lag an der unteren Grenze der Norm. Die R6ntgenbilder (Abb. 2a--d) best~Ltigten den klinischen Befund der Brachymetaearpie bzw. -tarsie. Gyn~kologiseher Untersuchungsbefund: Am ~uBeren Genitale fiillt sine nur schwache Sehambehaarung auf. Virgo intacta, die Sondenl~nge der Vagina betr~gt 61/2 bzw. 71/2 em. Bei der rectalen Untersuchung ist ein Uterus nicht sieher zu tasten, die Adnexe sind beiderseits frei. Laborwsrte. Chromatincharakteristik naeh BARtt : 0% = chromatinnegativ. Mineralien: Serumealcium 9,4 mg-%; Serumphosphor 4,1 rag-%. 17-Ketosteroids naeh ZI~I~I~R~A~N (Mittelwert yon drei 24-Std-Sammelperioden): 3,6 rag/24 Std. 17-Ketosteroids unter ACTH-Belastung (25 iE ACTH im 8-Std-Dauertropf) : kein Anstieg. 17-ketogene Steroide nach NORYMBERSKI (Mittelwert yon drei 24-Std-Sammelperioden): 5,0 rag/24 Std; Anstieg Abb. 1. 18j~ihrige Patientin um 10% des Ausgangswertes bei ACTH-Belastung. mit Braehymetaearpien und Gesamtoestrogene: unter 20 ME (M~useuterusBr~ehymetatarsien bei einheiten) naeh AImEN-DoIsY. Gonadotropine: Ullrieh-Turner-Syndrom fiber .100 ME, unter 500 ME (modifizierter Asehheim-Zondek). Ellsworth-Howard-Test: vor Parathormon: 7,1, 6,2, 6,1 mg P/24 Std; naeh 200 E/USP P~rathormon: 6,2, 6,0, 5,7, 6,1 mg P/24 Std. C h r o m o s o m e n u n t e r s u c h u n g e n bei O.h.A. sind bisher n u r vereinzelt durchgeffihrt worden. SCltL]~IClt U. Mitarb. f a n d e n 1963 bei einem Fal] y o n O.h.A. (mit T e t a n i e a n a m n e s e ) i n , , K u r z k u l t u r e n aus F i b r o b l a s t e n der H a u t " keinen a b n o r m e n K a r y o t y p . Bei einem zweiten Fail, der die , , K o m b i n a t i o n " y o n O.h.A. u n d c h r o m a t i n n e g a t i v e r Gonadendysgenesie zeigte, f a n d e n ScltWAl~z u n d WAI~TEI~ (1962) die Geschlechtschromos o m e n k o n s t i t u t i o n XO, strukturelle A b e r r a t i o n e n waren n i c h t vorhanden. Zahl der Chromosomen: 43 44 45 46 47 Zah] der untersuchten Zellen (insges. 22) : 3 0 16 1 2 JAN(3At~ berichtete 1965 y o n einer Chromosomenanomalie bei einem Fall v o n O.h.A. Ob allerdings die y o n i h m beobachtete Vergr6Berung des

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kurzen Armes eines D-Chromosoms mit dem Syndrom in Zusammenhang steht, ist noeh zweifelhaft. Bei unserer Patientin war das auff/~lligste Zeiehen des Ullrich~ Turner-Syndroms der Minderwuehs (Zwergwuchs naeh LENz).

Abb. 3. Karyogramm mit 46 Chromosomen 44A-~-XR

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Diesem Phanotyp lag folgendes ChromosomenmosMk zugrunde: Zahl der Chromosomen: 44 45 46 47 Zahl der untersuchten Zellen (insges. 66) : 0 52 14 0 Sexchromatin konnte in der Mundsehleimhaut nieht gefunden werden. Die Zellen mit 45 Chromosomen hatten den K a r y o t y p 44A@XO, bei den Zellen mit 46 Chromosomen war dar/iber hinaus noeh ein kleines ringfSrmiges Chromosom vorhanden, das als Rest eines zweiten X-Chromosores gedeutet wurde. Dieses Chromosom hatte etwa die Gr513e eines Y-Chromosoms (Abb. 3). Eine direkte Durehsieht war bei Lagerung des Ringes in den versehiedenen diesbezfigliehen Mitosen nieht m6glich. Gew6hnlich lagen die Ringchromosomen so, dag sic in der verkanteten Aufsieht zu sehen waren. In einzelnen F/~llen lag eine Aufspaltung in Chromatiden vor. Das Chromosom imponierte dann als Doppelring mit einer Verbindung am Centromer. Dag es sich bei den Ringehromosomen um Gonosomenabk6mmlinge handelte, war aus der pMnotypisehen Erscheinung der Patientin zu folgern. Autosomale Ringbildungen drfieken sieh phgnotypiseh in viel schwereren Migbildungen aus. Diskussion

gingehromosomen sind sehon sehr lange aus der Pflanzen- und Drosophilagenetik bekannt. Ihre Pathogenese wird daher aueh ffir den Mensehen dutch terminMe Deletion mehr oder weniger groger Stiieke beider Arme und naehfolgende Versehmelzung der beiden Bruehenden eines Chromosoms miteinander erkl/trt. Ihre ph/tnotypisehe Auswirkung ist deshalb einerseits dutch die Deletion und andererseits dureh einen infolge der Versehmelzung auftretenden Positionseffekt bedingt. Sic gelten als instabil und haben die Tendenz, w~hrend der Mitose verlorenzugehen. --- Beim Mensehen wurden die ersten Ringehromosomen in b6sartigen Tumoren gefunden (Lv,va~, 1956). Inzwisehen sind sehr viele MiBbildnngskombinationen bekannt geworden, denen I~ingbildung yon Chromosomen ganz untersehiedlieher Gruppen zugrundeliegen. Jeder Fall ist dabei sowohl chromosomal als aueh ph/tnotypiseh anders gelagert. Ein dutch ein bestimmtes gingehromosom bedingtes, fest umrissenes Krankheitsbfld kann also nieht abgegrenzt werden. Das gilt aueh ffir die Ringbildung beim X-Chromosom. Die MannigfMtigkeit ist dabei nieht nut dutch die unterschiedliehe Gr6ge des ringfSrmigen X-Chromosoms bzw. der Deletionen, sondern aueh dureh die Vielfalt der Mosaike bedingt, an denen diese Chromosomen beteiligt sind. In den meisten uns aus der Literatur bekannten F/~llen bestand ein Mosaik mit einem XOK a r y o t y p . Ph~notypiseh lag stets Minderwuehs mit mehr oder weniger ausgeprggter Ullrich-Turner-Symptomatik vor (L~]~s u. Mitarb., 1964; B~ u. Mitarb., 1965; PaOLINI U. Mitarb., PFEIF~E~ u. Mitarb.). Die K6rpermage yon Patienten mit Isoehromosomen lassen darauf sehlieBen, dag die genetische Information ffir die K6rpergr6Be hauptsgchlich auf

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dem kurzen Arm des X-Chromosoms lokalisiert ist. I n allen diesen FMlen, einsehliel~lieh des unseren, kann also vermutet werden, dMt an der Ringbildung vor Mlem der lange Arm beteiligt ist: Unser Fall stimmt kliniseh mit den aus der Literatur bekannten F/s iiberein, soweit er die Symptomatik der Gonadendysgenesie betrifft, l~ber ]4hnliehkeiten zur A.h.O. beriehtet jedoeh keine der erreiehbaren Arbeiten. SCHWARZ (1964) ~ul~ert in seiner Monogralohie , daft die leiehte Form der O.h.A. (Pseudo-Pseudohypoparathyreoidismus) und die Gonadendysgenesie am gleichen Patienten genetisch offenbar yon einander unabh/s sind. Manche F~lle yon Gonadendysgenesie zeigen im Rahmen ihrer sehr vielgestaltigen und variablen S y m p t o m a t i k aueh Symptome, die denen der O.h.A. gleiehen. Das hat Mlerdings zur Konsequenz, dal~ man einen grol~en Teil der Patientinnen mit Minderwuehs, die in der Schwarzsehen Monographie dargelegt wurden, dem TurnerSyndrom und nieht der O.h.A. zuordnen miif~te. Neuerdings haben genetische Untersuehungen und vor Mlem die Tatsaehe der Vater-Sohn-Vererbung die Vermutung nahegelegt, dab es sich bei der O.h.A. um dominant autosomale Gene handelt (SPI~A~GE~ und ROr[W~DD~, ]965). Aueh wir beobaehteten eine Famihe mit VaterSohn-Vererbung. Zusammenfassend kann in dieser Hinsicht gesagt werden, dal~ die Ullrich-Turner-Symptomatik durch das Vorhandensein eines Zellstamrues mit dem K a r y o t y p 4 4 A + X O hinl~nglich erkl/~rt ist. Eine Milderung der Symptome k6nnte dureh die andere Zellreihe bedingt sein, bei der immerhin ein Teil eines zweiten X-Chromosoms vorhanden ist. Inwieweit der MosMzismus und das Ringchromosom mit dem Ph/~notyp der O.h.A. im Zusammenhang stehen, kann hier vor allem aueh im Hinbhck

auf den postulierten autosomalen Erbgang des Syndroms noch nieht entsehieden werden. Es ist jedoeh hinzuzufiigen, dM3 wir eine zweite Patientin zytogenetisch untersuehen konnten, bei der eine klassisehe O.h.A. (mit Tetanieanamnese) vorlag und die ebenfalls ein derartiges Ringchromosom aufwies. Hier war allerdings die Verteilung der einzeinen K a r y o t y p e n in den Mitosen anders: Zahl der Chromosomen: 44 45 46 47 Zahl der untersuchten Zellen (insges. 53) : 0 16 34 3 Bei den 3 Zellen mit 47/XXR fand sieh also ebenfalls ein gingchromosom. Diese Patientin war sexehromatinpositiv (46 XX). Aus dem Mosaik 45/X0 / / 4 6 / X R kann gefolgert werden, dM~ das gingchromosom bereits in der Zygote vorhanden war und sp/s bei einem Tefl der Zellen aufgrund seiner Instabflit/~t verlorengegangen ist. Die Tatsaehe, dal~ in der Literatur eine Zellreihe X R stets yon einer solchen XO begleitet ist, bests diese Vermutung. Ftir die technische Assistenz sei Frau U. PIEI)E herzlichst gedankt.

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