■ Oncologie (2012) 14: 87–95

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© Springer-Verlag France 2012 DOI 10.1007/s10269-012-2120-6

What to do after radical prostatectomy? I. Latorzeff1, F. Rozet2, J.-L. Davin3 1

Groupe Oncorad Garonne, clinique Pasteur, 1, rue de la Petite-Vitesse, F-31300 Toulouse, France

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Institut Montsouris, université Paris-Descartes, 42, boulevard Jourdan, F-75014 Paris, France Clinique Rhône-Durance, BP 844, F-84082 Avignon, France

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Reçu le 6 janvier 2012 ; accepté le 11 janvier 2012

Abstract: Patients who have undergone a radical prostatectomy may have to face high risk of recurrence. This recurrence is due to occult metastatic disease at the time of diagnosis. Results of prospective randomized trials on high risk patients have shown a metastatic free survival, progression-free survival and local control benefits with adjuvant radiotherapy. Patients without immediate adjuvant radiation therapy but having subsequent evidence of recurrent disease are candidates for salvage radiation therapy. Hormonal treatment is proposed in this indication. The encouraging results of modern chemotherapy for advanced disease allow to test this therapy in an earlier phase of biological recurrence. This article will discuss the decision criteria for the use of these treatments and the ongoing trials in adjuvant or salvage situations. To cite this journal: Oncologie 14 (2012). Keywords: Adjuvant radiotherapy – Salvage radiotherapy – Chemotherapy – Hormonal treatment – Post surgery clinical trials Résumé : Certains patients après une prostatectomie totale sont à risque de rechute. Cette rechute peut être due à la présence de micrométastases au moment du diagnostic. Les résultats d’essais thérapeutiques randomisés prospectifs conduits chez des patients à haut risque de rechute ont montré que l’utilisation de la radio-

thérapie postopératoire adjuvante permettait d’améliorer la survie sans progression et la survie sans métastase et le contrôle local. Les patients qui n’ont pas reçu de radiothérapie adjuvante mais qui rechutent secondairement sont candidats à une irradiation de rattrapage. L’hormonothérapie se discute également dans cette indication. Les résultats encourageants de la chimiothérapie moderne en phase avancée de la maladie permettent de tester cette attitude thérapeutique à une phase plus précoce à la rechute biologique actuellement. Cet article se propose de faire le point des critères de décision de l’utilisation de ces traitements pour la prise en charge de ces patients à haut risque et des essais en cours en situation adjuvante ou de rattrapage. Pour citer cette revue : Oncologie 14 (2012). Mots clés : Radiothérapie adjuvante – Radiothérapie de rattrapage – Chimiothérapie – Hormonothérapie – Essais cliniques postopératoires

Introduction Après prostatectomie totale, certains patients vont justifier d’une prise en charge complémentaire soit précoce, soit différée en fonction du risque de la survenue d’une récidive. Certains facteurs vont aider à documenter cette notion de risque et permettre de

Correspondance : [email protected]

sélectionner l’approche thérapeutique la plus adaptée à chaque cas. Les propositions complémentaires sont la radiothérapie externe postopératoire, l’hormonothérapie et la chimiothérapie.

Facteurs de la décision de traitement La prostatectomie totale est le traitement le plus souvent effectué pour la prise en charge à visée curative du cancer de la prostate localisé. Dans les séries de prostatectomies, le risque de rechute biologique est compris entre 10 et 40 %, et ce risque impute la survie [21]. Le clinicien est donc amené à se poser deux types de questions : – faut-il dans certains cas envisager un traitement complémentaire associé à la prostatectomie ? – Comment prendre en charge la récidive après prostatectomie ? Les facteurs de décision du traitement sont différents selon les situations rencontrées. Traitement adjuvant Le véritable traitement adjuvant est un traitement multimodal décidé en RCP et dont le plan est établi avant la prostatectomie. Il concerne certaines tumeurs localement avancées et/ou de haut risque pour lesquelles est envisagé un traitement qui peut associer radiothérapie et hormonothérapie. Ce traitement combiné peut être conditionné aux données de certains paramètres

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Quelle prise en charge après prostatectomie totale ?

88 postopératoires (histologie définitive, statut ganglionnaire, PSA postopératoire) [38,42].

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Traitement postopératoire Les données de l’histologie de la pièce opératoire et du curage ganglionnaire peuvent conduire à proposer un traitement qui n’avait pas été décidé en préopératoire, car les renseignements fournis par les données pathologiques sont en faveur d’un risque important de récidive, soit récidive « locale », soit récidive « à distance ». La persistance d’un PSA résiduel est exclue de ce cadre [42]. Un traitement complémentaire immédiat ou « pseudoadjuvant » peut être envisagé pour diminuer le risque de récidive dans plusieurs cas : marges positives, tumeur pT3, score de Gleason élevé, atteinte des vésicules séminales et atteinte ganglionnaire, car tous ces facteurs influent sur le pronostic carcinologique [32]. S’il existe une marge d’exérèse positive, le risque de récidive biochimique est plus important qu’en cas de marge négative [47]. Ce risque est d’autant plus important qu’il s’agit d’une tumeur pT3 et que le SG est élevé [42]. Un traitement complémentaire par radiothérapie peut être proposé (cf. paragraphe Radiothérapie postopératoire) immédiat ou retardé (cf. paragraphe Hormonothérapie complémentaire). Le risque de récidive est plus important en cas de marge supérieure à 3 mm [31] et de marges multiples [37]. L’atteinte ganglionnaire est un facteur de risque important de récidive biochimique, supérieur à 60 % [25]. Un traitement par hormonothérapie est habituellement envisagé (cf. paragraphe Hormonothérapie complémentaire), sauf en cas d’atteinte ganglionnaire minime (≤ 2) où il est actuellement discuté. Échec immédiat du traitement Il se traduit par l’existence d’un PSA résiduel au troisième mois postopé-

ratoire. En dehors d’une lésion R2, il est habituellement le témoin d’une atteinte ganglionnaire infraclinique et peut bénéficier d’un traitement hormonal immédiat ou différé, continu ou intermittent. La décision de traitement est souvent fonction de l’évolution du PSA et de son temps de doublement [42].

Rechute biologique La récidive de la maladie cancéreuse se traduit dans la quasitotalité des cas par une réascension progressive du PSA. Elle témoigne d’un échec du traitement local et suggère un traitement de rattrapage. La récidive après chirurgie est définie par un PSA supérieur à 0,2 ng/ml, confirmé et en augmentation [16,42]. Certains éléments sont en faveur d’une récidive locale : existence de marge(s) positive(s), score de Gleason inférieur à 7, absence d’envahissement des vésicules séminales, curage ganglionnaire négatif, survenue tardive de la récidive, temps de doublement long du PSA ( > 10 mois) [8,20]. À l’inverse, d’autres arguments plaident en faveur d’une récidive « à distance » : tumeur R0, score de Gleason supérieur à 7, atteinte des vésicules séminales, atteinte ganglionnaire, survenue rapide de la récidive (moins d’un an), temps de doublement court du PSA. L’affirmation du caractère local ou non de la récidive peut être rendue difficile par l’existence d’arguments contraires et la récidive peut être mixte [8,10]. La récidive locale est, en principe, prise en charge par un traitement à visée locale, et sa prise en charge doit être précoce [6]. La récidive « à distance » justifie en principe d’un traitement par un traitement hormonal. Le moment idéal de la mise en route de ce traitement est discuté et la prise en compte du temps de doublement est importante.

Radiothérapie postopératoire Radiothérapie postopératoire adjuvante Après prostatectomie totale, le risque de rechute biologique à cinq ans varie de 10 à 40 % et cette histoire naturelle a conduit à proposer une irradiation complémentaire à la chirurgie. Lorsque le risque de rechute est essentiellement local, la radiothérapie complémentaire trouve sa justification avec comme objectif d’améliorer la survie sans rechute biologique, le contrôle local, la survie sans métastase, la survie spécifique et globale, tout en respectant la qualité de vie du patient. Trois études récentes, celle de l’EORTC 22911, celle de l’ARO 9602 et celle du SWOG 8794, ont en commun de retrouver un avantage en survie sans récidive biologique sans entraîner de toxicité majeure supplémentaire très importante. Seule l’étude du SWOG 8794 retrouve une amélioration significative de la survie spécifique et de la survie globale [35,38] : – l’étude EORTC 22911 a comparé une surveillance à une radiothérapie postopératoire de 60 Gy, chez respectivement 503 et 502 patients initialement traités par prostatectomie. Après cinq ans de suivi, la survie sans progression biologique était augmentée dans le groupe radiothérapie postopératoire par rapport au groupe prostatectomie seule (74 contre 53 %). La survie sans progression clinique était également améliorée dans le bras radiothérapie (91 contre 81 %). En revanche, il n’a pas été observé de différence significative en termes de survie globale entre les deux groupes 92 contre 93 % [5] ; – l’étude de phase III, ARO 9602 et AUO AP 09/95, a comparé une irradiation postopératoire de 60 Gy (108 patients) contre une surveillance simple (153 patients). Après un suivi médian de 40 mois, la survie sans progression à quatre ans était de 81 % dans le bras radiothérapie contre 60 % dans le bras surveillance (p < 0,0001) [52] ; – l’étude SWOG 8794 a comparé une radiothérapie adjuvante,

à la dose de 60–64 Gy, dans la loge de prostatectomie (214 patients) à une surveillance (211 patients). Après un suivi médian de 10,6 ans, la survie sans récidive biologique (65 contre 36 %, p < 0,001) et clinique (61 contre 47 %, p = 0,001) étaient statistiquement significatives. Dans la dernière mise à jour de cette étude, la survie sans récidive métastatique et la survie globale étaient également améliorées et le recours à une hormonothérapie palliative était réduit dans le groupe de patients irradiés (10 % des patients du groupe radiothérapie étaient sous hormonothérapie contre 21 % dans le bras témoin à cinq ans, p < 0,001) [48]. Dans cette étude, plus du tiers des patients présentaient après la chirurgie un PSA supérieur à 0,2 ng/ml et donc évaluent autant la radiothérapie de rattrapage que la radiothérapie adjuvante : une analyse subséquente n’a pas retrouvé de différence significative selon la concentration de PSA, pour un taux inférieur à 0,2, compris entre 0,2 et 1, et supérieur à 1, les odd ratios étant respectivement de 0,35, 0,67 et 0 [49]. La relecture anatomopathologique centralisée des pièces opératoires dans l’essai de l’EORTC a permis de préciser que le seul facteur prédictif le plus important de réponse à la radiothérapie postopératoire immédiate est l’existence d’une marge chirurgicale sur la pièce opératoire [7]. On estime que pour 1 000 patients sans marge chirurgicale recevant une radiothérapie adjuvante, 88 récidives biologiques seraient évitées à cinq ans. Devant un cancer pT3 N0 M0 R0, il n’est pas prouvé qu’il y a un bénéfice à irradier les patients. Un cancer pT2 pN0 M0 avec une marge chirurgicale doit conduire à la relecture des lames anatomopathologiques concernant ces marges [51]. Il est nécessaire en outre d’améliorer la sélection des patients qui peuvent bénéficier de l’irradiation, car 40 à 50 % des patients dans le bras chirurgie seule restent en rémission biologique — et donc la

reçoivent pour rien — tandis que 30 % des patients progresseront ou décèderont malgré la radiothérapie. Les patients qui sont à risque de rechute locale (pT3 et marges positives) bénéficient plus d’une radiothérapie complémentaire que les patients à risque de rechute métastatique à distance (pT3b et Gleason 4 prédominant). Les données fournies par ses diverses études retrouvent une toxicité liée à l’irradiation adjuvante, qui s’avèrent être peu importantes [18]. L’étude de l’EORTC retrouve en effet un taux inférieur à 20 % de complication de grades 2 et 3 associés, et une toxicité de grade 3 faible, que ce soit au niveau digestif ou génito-urinaire [5]. Dans l’essai du SWOG, la radiothérapie adjuvante n’apparaît pas délétère sur la qualité de vie à cinq ans, l’impact de la radiothérapie à un an s’effaçant après quelques années [26]. Enfin, la place de l’hormonothérapie adjuvante à la radiothérapie n’est pas définie de façon certaine, aussi l’EORTC a proposé l’essai 22043 de phase III qui compare une radiothérapie adjuvante conformationnelle 3D associée à l’acétate de leuprolide de six mois ou une radiothérapie adjuvante seule. Les patients inclus sont stratifiés selon le pT (pT2R1 versus pT3R0 versus pT3R1), le score de Gleason (≤ 3+ 4 versus ≥ 3 + 4) et le performance statut 0 ou 1. Il est prévu d’inclure 600 patients [13]. Un essai précédent du RTOG 00-11 était proposé avec trois bras (radiothérapie adjuvante versus radiothérapie adjuvante et traitement par analogue de la LH-RH pendant deux ans versus analogue de la LH-RH seule pendant deux ans) mais a été clos en raison d’un recrutement insuffisant [39]. Radiothérapie postopératoire de rattrapage Basé sur les résultats de ces trois essais randomisés, la radiothérapie adjuvante apporte un bénéfice clinique et en survie pour les patients porteurs de cancer de la prostate opérés et à haut risque de rechute [33,35]. Il existe un risque

de traiter des patients qui n’auraient pas évolué après chirurgie en les exposant aux effets secondaires d’une radiothérapie inutile [36]. De fait, il existe une place pour la radiothérapie de rattrapage qui est utilisée chez les patients présentant une non-normalisation du PSA soit de façon précoce (immédiatement après chirurgie), soit une réascension du marqueur après obtention d’un PSA postopératoire indétectable. Les facteurs pronostiques de réponse à une radiothérapie de rattrapage sont bien connus [1,4,28, 42,45] : taux de PSA préopératoire et avant radiothérapie, temps de doublement du PSA, intervalle libre entre la chirurgie et la récidive biochimique, score de Gleason, statut des marges chirurgicales, invasion des vésicules séminales. L’étude multicentrique rétrospective publiée par Stephenson regroupait un effectif de 1 540 patients [45]. Les patients avaient un taux de PSA supérieur ou égal à 0,2 ng/ml confirmé par un autre dosage en ascension, ou un taux supérieur à 0,5 ng/ml. Les taux médians de PSA préopératoire et avant radiothérapie étaient respectivement de 10,5 et 1,1 ng/ml. La dose médiane de radiothérapie était de 64,8 Gy. Quatorze pour cent des patients avaient été traités par hormonothérapie avant et/ou pendant la radiothérapie, pour une durée médiane de quatre mois. Avec un suivi médian de 53 mois, la survie sans récidive biochimique à six ans était de 32 %. Une analyse multivariée a confirmé que le taux de PSA avant radiothérapie, le score de Gleason, le temps de doublement du PSA, le statut des marges, l’envahissement ganglionnaire et l’utilisation d’une hormonothérapie étaient des facteurs pronostiques de réponse au traitement. La survie sans récidive biochimique à six ans était respectivement de 48, 40, 28, et 18 % chez les patients avec un taux de PSA inférieur à 0,5 ng/ml, 0,5–1, 1–1,5, et supérieur à 1,5 ng/ ml. Le cas le plus favorable serait un patient avec un taux de PSA bas (inférieur à 1, voire 0,6 ng/ml), un score de Gleason inférieur à 8, des marges envahies et un temps

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de doublement du PSA supérieur à dix mois [45]. De même dans la série rétrospective de Trock et al. [50], 635 patients ont été évalués selon les bras de traitement suivants : 397 patients étaient observés, 160 étaient traités par radiothérapie de rattrapage et 78 par radiothérapie et hormonothérapie combinées. La survie spécifique à dix ans était de 86 % pour les patients irradiés versus 62 % chez les patients observés (p < 0,001). L’addition d’un traitement hormonal n’améliorait pas dans cette étude la survie spécifique. En se basant spécifiquement sur les patients pT3 (candidat probable à la radiothérapie adjuvante initialement), il était retrouvé un gain en survie globale de 98 contre 89 % à dix ans. La radiothérapie de rattrapage semblait être plus intéressante si le temps de doublement du PSA était inférieur à six mois, ou si le traitement était réalisé dans les deux ans suivant la date de rechute biochimique [50]. Ainsi, la radiothérapie de rattrapage peut être proposée chez les patients ayant un ou deux facteurs défavorables (i.e. score de Gleason : 8 et/ou temps de doublement court du PSA malgré des marges positives et un taux de PSA faible) dans la mesure où, malgré le risque métastatique plus élevé, ce traitement permet d’obtenir une réponse durable chez près d’un tiers de ces patients [42,45]. Les données récentes sont en faveur d’une radiothérapie précoce, lorsque le taux de PSA est inférieur à 1, voire 0,5 ng/ml, bien que la définition de la récidive biochimique après prostatectomie fasse débat. En 2004, le « Prostate Specific Antigen Working Group » avait défini la récidive biochimique postopératoire par un taux de PSA supérieur ou égal à 0,4 ng/ml, confirmé par un second dosage [43]. La définition la plus sensible (taux de PSA supérieur ou égal à 0,2 ng/ml en ascension sur un second dosage) est la plus appropriée chez les patients susceptibles de présenter une récidive locale et d’être traités par une radiothérapie de rattrapage précoce ; cette défini-

tion de la récidive biochimique postopératoire a été adoptée par la plupart des sociétés savantes [10,16]. À ce jour, la radiothérapie est le seul traitement à visée curative dans le cadre de la récidive biochimique et une hormonothérapie ou une inclusion dans un essai thérapeutique ne devrait être envisagée qu’en cas d’échec de la radiothérapie. Ce raisonnement peut être étendu aux patients ayant un ou deux facteurs défavorables dans la mesure où la radiothérapie permet d’obtenir une survie sans récidive biochimique chez un tiers de ces patients [45]. Des essais de phase III sont en cours en vue d’évaluer de façon prospective l’apport de l’hormonothérapie associée à la radiothérapie de rattrapage : – l’essai du RTOG 96-01 de phase III intégrait comme critères d’inclusion les patients pT3, pN0, pT2pN0 avec marges positives, présentant un PSA élevé mais inférieur ou égal à 4 ng/ml avec scanner abdominopelvien et scintigraphie osseuse négatifs. Les traitements comparés sont la radiothérapie de rattrapage à 64,8 Gy + bicalutamide 150 mg/j pendant deux ans versus la radiothérapie de 64,8 Gy + placebo [41]. L’essai a inclus 771 patients et il a fait l’objet d’une communication orale à l’ASCO génito-urinaire en 2011 par le Pr Shippley avec un suivi à sept ans. La survie globale n’était pas statistiquement différente, mais l’apport du traitement hormonal apparaissait bénéfique en temps jusqu’à progression avec un gain significatif statistiquement de 57 versus 40 % (p < 0,001). Les patients présentant un temps de doublement du PSA inférieur ou égal à 24 mois bénéficiaient de l’hormonothérapie. Les résultats à long terme sont attendus [41] ; – l’essai GETUG-AFU 16 en France a comparé une radiothérapie de 66 Gy de la loge prostatique à 66 Gy + agoniste de la LH-RH pendant six mois [14]. Le recrutement est clos après inclusion de 748 patients et les résultats sont en attente également ;

– l’essai à trois bras du RTOG 05-34 (Short-term androgen deprivation with Pelvic lymph node or Prostate bed Only RadioTherapy [SPPORT]) compare une radiothérapie limitée à la loge prostatique, cette même radiothérapie accompagnée d’un traitement hormonal de quatre à six mois et une radiothérapie pelvienne ganglionnaire accompagnée du même traitement hormonal [40].

Comparaison des deux stratégies et essais thérapeutiques en cours Le délai d’initiation du traitement de la radiothérapie est encore un sujet de controverse entre les partisans d’une approche adjuvante précoce postopératoire et les partisans d’une radiothérapie de rattrapage au moment de la réascension du PSA. Aujourd’hui encore, il est difficile de répondre de façon formelle au choix de la population bénéficiant le plus d’une attitude adjuvante ou de rattrapage, et trois essais internationaux sont en cours de recrutement pour permettre d’optimiser les critères décisionnels de ces deux attitudes thérapeutiques en incluant pour certains l’apport de l’hormonothérapie : – l’essai RAVES de phase III du Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) randomise les patients R1 et/ou pT3 entre une radiothérapie adjuvante dans les quatre mois postopératoire à une dose de 64 Gy sur la loge ou une radiothérapie de rattrapage à la même dose pour un PSA réascensionné supérieur ou égal à 0,2 ng/ml [46] ; – l’essai de phase III randomisé Radiotherapy and Androgen Deprivation In Combination After Local Surgery (RADICALS) étudie la question du délai de radiothérapie entre un traitement adjuvant ou de rattrapage et la question de l’hormonothérapie et de sa durée d’utilisation (pas d’hormonothérapie, hormonothérapie de six mois ou de deux ans). La dose de radiothérapie est testée entre 66 Gy en 33 fractions ou 52,5 Gy en 20 fractions. Il est prévu d’inclure

4 000 patients et une ou deux randomisations sont possibles [34] ; – l’essai AFU-GETUG 17 compare la radiothérapie adjuvante et de rattrapage chez les patients pT3-4 R1 pN0 ; un traitement par analogue de la LH-RH est donné pendant six mois dans les deux bras [15].

Hormonothérapie complémentaire Hormonothérapie néoadjuvante L’hormonothérapie néoadjuvante à la chirurgie n’a pas fait la preuve de son efficacité. Les études randomisées (HT versus placebo) ont montré une diminution du taux de marges positives. Aucune n’a montré d’amélioration de la survie sans progression biologique, de la survie spécifique ou globale [2,22]. Hormonothérapie adjuvante Pour les patients avec atteinte ganglionnaire, l’étude de Messing et al. a démontré qu’un traitement hormonal immédiat par analogue de la LH-RH était bénéfique en termes de taux de survie globale (72,5 contre 49 %) et de survie spécifique (87,2 contre 56,9 %) par rapport à un traitement hormonal différé à la progression métastatique [25]. Une étude rétrospective du Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)–Medicare a porté sur une population de patients atteints de cancer de la prostate avec envahissement ganglionnaire après prostatectomie réalisée de 1991 à 1999, ayant reçu un traitement hormonal dans les trois mois postopératoires (209 patients) ou pas de traitement complémentaire (522 patients). Cette étude n’a pas montré de différence en termes de survie globale ni spécifique entre les deux groupes, remettant en cause le principe d’un traitement adjuvant immédiat en cas d’atteinte ganglionnaire histologique à l’ère du PSA [54]. Dans le cas des patients sans atteinte ganglionnaire, la place de

l’hormonothérapie adjuvante n’est pas définie. Dans l’étude Early Prostate Cancer (EPC) comparant le bicalutamide à la dose de 150 mg et placebo après traitement local, le taux de risque de progression biochimique et clinique chez des patients atteints de tumeur de stade cT3 traités par prostatectomie totale était réduit de 25 % avec un suivi moyen de 7,4 ans, mais sans impact sur la survie globale [24]. Dans l’étude allemande randomisant le flutamide dans des tumeurs de stade pT3-4 N0M0 et placebo, le taux de survie sans récidive biochimique était amélioré de 25 % sans bénéfice sur la survie globale avec un recul de six ans [53]. Dans l’étude de Moul et al. portant sur l’hormonothérapie précoce en situation de récidive après prostatectomie totale, les patients atteints d’un cancer de score de Gleason de 8 à 10 ou présentant un temps de doublement du PSA de moins de 12 mois avaient une amélioration du taux de survie sans métastase [29]. Récemment, le SWOG a rapporté la plus large expérience d’hormonothérapie adjuvante à la chirurgie chez des patients à haut risque [12]. Quatre cent quatre-vingt-un patients du bras observationnel de l’étude SWOG 9921 ont été traités par un blocage androgénique complet deux ans après la PT. Avec un suivi médian de 4,4 ans, la survie globale à cinq ans était de 96 %. Il n’existe actuellement pas d’étude randomisée comparant le rôle des analogues de la LH-RH en situation adjuvante versus différée après PT. L’étude AFU-GETUG 20, qui randomise le blocage androgénique après PT pour des patients à haut risque de récidive, devrait permettre de répondre à cette question. Hormonothérapie de rattrapage (rising PSA) Les patients en situation de rechute biologique après PT sont souvent traités par déprivation androgénique avant la mise en évidence des métastases. Moul et al., dans une étude rétrospective incluant 1 352 patients en rechute biolo-

gique postopératoire, n’ont pas rapporté de différence de survie sans progression entre le groupe de patient traité de façon précoce ou tardive [30]. Dans la série de la Mayo Clinic, le traitement précoce améliorait à dix ans la survie sans progression (95 versus 90 %, p < 0,001) et la survie spécifique (98 versus 95 %, p = 0,009), sans modifier la survie globale [44]. Makarov et al. ont rapporté une survie médiane de 168 mois (24–216) après PT chez 91 patients traités par hormonothérapie au moment de l’apparition des métastases [23]. L’intérêt de l’hormonothérapie précoce (récidive biologique) versus tardive (métastases) n’est pas démontré. Les études rétrospectives ne montrent pas d’amélioration de la survie globale, et n’évaluent pas la qualité de vie, les effets secondaires et le coût de l’hormonothérapie précoce. Le traitement hormonal intermittent (THI) est une alternative au traitement continu. Les objectifs du THI sont de minimiser les effets secondaires et le coût du traitement, ainsi que de retarder l’émergence de l’hormonorésistance. Peu d’études prospectives randomisées permettent actuellement de comparer le blocage continu versus intermittent chez les patients en situation de rechute biologique après PT [9]. L’essai de non-infériorité de phase III multicentrique présentée par Crook et al. à l’ASCO 2011 confirme l’intérêt du THI dans cette situation [11]. Mille trois cent quatre-vingt-six patients présentant un PSA inférieur à 3 ng/ml ont été inclus. Le traitement continu associait un agoniste de la LH-RH à un antiandrogène. Le THI était mis en place pendant huit mois (agoniste de la LH-RH + antiandrogène le premier mois). Le traitement était repris lorsque le PSA était supérieur à 10 ng/ml. Un blocage complet était instauré en cas d’échec. Le critère de jugement était la survie globale. Le suivi moyen était de sept ans. La durée de l’hormonothérapie a été de 15 mois pour le THI versus 44 mois pour le bras continu.

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92 Les patients en THI avaient une meilleure qualité de vie : forme physique (p < 0,01), fatigue (p < 0,01), troubles urinaires (p = 0,01), bouffées de chaleur (p < 0,01), libido (p < 0,01) et fonction érectile (p < 0,01). La survie globale médiane était de 8,8 versus 9,1 ans pour le THI et le blocage continu (HR : 1,02 ; IC 95 % : 0,86–1,21 ; p for non-inferiority [HR IAS versus CAD ≥ 1,25] = 0,009). Les antiandrogènes peuvent être utilisés dans cette situation. L’utilisation du flutamide à faible dose (250 mg/j) seul ou en association avec le finastéride a été rapportée dans une étude de phase II [3]. L’analyse multivariée montrait une diminution du risque de progression avec le traitement combiné (HR : 0,21 ; IC 95 % : 0,07–0,63 ; p = 0,005). Le bicalutamide 150 mg n’a pas été étudié dans cette situation [30].

Chimiothérapie Comme dans d’autres localisations cancéreuses, l’utilisation d’agents thérapeutiques actifs en situation avancée de maladie peut apporter un bénéfice clinique et en survie si son utilisation se fait en situation plus précoce dans l’histoire de la maladie traitée [33]. Trois études adjuvantes ont été ainsi montées pour évaluer le gain de l’hormonothérapie adjuvante plus ou moins chimiothérapie : – l’essai de phase III SWOG 9921 randomisait pour des patients à haut risque de rechute après chirurgie soit une hormonothérapie (goséréline et bicalutamide) de 24 mois, soit la même hormonothérapie associée à une chimiothérapie par mitoxantrone (12 mg/m2) + prednisone 5 mg deux fois par jour sur six cycles. Les patients étaient classés selon trois groupes à risque : groupe 1 : patients avec marges chirurgicales positives ou pT3a avec score de Gleason inférieur à 7 et PSA préopératoire supérieur à 15 ng/ ml ou PSA supérieur à 10 ng/ml et un score de Gleason égal à 7. Le groupe 2 comportait les

patients pT3b ou avec un score de Gleason supérieur ou égal à 8 et pN0. Le groupe 3 regroupait les patients pN+. L’essai fut clos en janvier 2007 après détection de trois cas de leucémies aiguës dans le bras chimiothérapie. Il existe un suivi actif de la cohorte sous hormonothérapie de deux ans et ces résultats viennent d’être publiés pour la cohorte des patients sous hormonothérapie seule avec 4,4 ans de suivi. Sur les 481 patients traités, la survie sans rechute biologique est de 92,5 % et la survie globale de 95,9 % dans cet essai considéré négatif [12] ; – l’essai de phase III TAX 3501 projetait d’inclure 2 172 patients à haut risque de rechute après chirurgie entre un traitement immédiat ou un traitement différé à la rechute. L’étude incluait un bras observationnel puis un traitement soit par analogue de la LH-RH de 18 mois ou le même traitement avec une chimiothérapie par docétaxel à 75 mg/m2 toutes les trois semaines pour six cycles. Il existait un bras adjuvant seul par analogue de la LH-RH sur 18 mois et un bras hormonothérapie immédiat associé au docétaxel 75 mg/m2 sur six cycles. Seulement, 228 patients ont été inclus avant que l’étude ne soit close pour défaut de recrutement [33] ; – l’essai de phase II randomisé PR005 comparait chez 47 patients une hormonothérapie de trois ans seule ou associée à une chimiothérapie par paclitaxel à la dose de 100 mg/m2 par semaine sur huit semaines. Les résultats préliminaires de toxicité montraient que cette association hormonothérapie et chimiothérapie était faisable et bien tolérée [33]. Également, après les bons résultats obtenus chez les patients métastatiques avec le docétaxel, et les résultats d’études en néoadjuvant de cette chimiothérapie en monothérapie permettant une diminution du PSA de 20 à 60 %, cette molécule fait actuellement l’objet de différentes études prospectives d’évaluation en situation adjuvante [33,36] :

– l’essai en cours de phase III du Veterans Affairs Cooperative Study 553 randomise après prostatectomie radicale soit une chimiothérapie par docétaxel 70 mg/m2 toutes les trois semaines pour six cycles, soit l’observation avec un traitement hormonal proposé à la rechute [27] ; – l’essai de phase III du Scandinavian Prostate Cancer Group Trial 12 « AdPRo » en cours également randomise 396 patients opérés pT2 ou pT3R1 entre docétaxel 75 mg/m2 ou observation [17]. Enfin, en situation de rising PSA, la question de la chimiothérapie associée à l’hormonothérapie de rattrapage fait actuellement l’objet d’évaluation en situation prospective au travers d’essais de phase III. Cette situation pose l’intérêt aussi de l’apport de la chimiothérapie en phase précoce de la maladie : – l’essai ARTIC-GETUG R-PSACP-03 est en phase d’analyse depuis qu’il a clôturé son recrutement. Le docétaxel était évalué en rechute biologique non métastatique (rising PSA) dans cette étude de phase III randomisée comparant l’association docétaxel plus blocage androgénique incomplet (CT-HT) versus blocage androgénique incomplet (HT) chez les patients à haut risque d’évolution métastatique (au moins un des critères suivants : Gleason > 8, PSADT < 6 mois, marges chirurgicales positives, vélocité du PSA > 0,75 ng/ml par an, atteinte des ganglions pelviens lors du curage pN+, temps jusqu’à progression biologique inférieure à 12 mois), en rechute biologique isolée. Le critère principal de l’étude était le temps jusqu’à progression biologique du PSA. L’étude a permis d’évaluer un seuil de progression biologique (augmentation absolue [AA] du PSA par rapport au nadir) et son effet sur le risque relatif (RR) [33]. Les facteurs de stratification étaient le type de traitement initial (prostatectomie versus radiothérapie) et le temps de doublement du PSA (± 6 mois). Au total, 254 patients ont été inclus entre juin 2003 et septembre 2007 (suivi

médian : CT + HT = 38 et HT = 41 mois). L’analyse en ITT portant sur 251 patients a montré un taux de réponse PSA (%), respectivement pour les bras CT + HT et HT : CR (taux de PSA < 0,1 ng/ml) = 73 versus 64 et PR (réponse PSA > 50 % et > 0,1 ng/ml : 21 versus 32 % et un temps jusqu’à première réponse comparable [p = 0,14]. L’incidence de la toxicité était celle attendue dans la population métastatique traitée par docétaxel, principalement hématologique pour les grades 3–4 neutropénie [47,5 %], neutropénie fébrile [7,3 %], thrombocytopénie [2,5 %] et anémie [< 1 %], 17,1 % ont reçu des facteurs de croissance) et clinique pour les grades 1–2 : asthénie (73,8 %), alopécie (49,2 %), nausées (28,7 %), vomissements (10,6 %), constipation (17,1 %), diarrhée (31,9 %), œdème (24,6 %), altérations des ongles (38,5 %) et neuropathie sensorielle (7,3 %). Le terme AA a été incrémenté de 0,1 à 2,0 ng/ml par escalade de 0,1 ng/ml conduisant à un RR qui variait entre 0,74 et 0,91. Étant donné que le RR était significatif (p < 0,05) autour d’un AA de 1,0 ng/ml de PSA, il est proposé l’utilisation de la définition suivante de la rechute du PSA dans cette population : augmentation du PSA de 25 % par rapport au nadir accompagné d’une AA de 1 ng/ml. Un seul patient avait présenté une évolution métastatique à la date de l’analyse et la PFS clinique est en cours. Des analyses exploratoires des sous-groupes à très haut risque d’évolution métastatique sont également en cours ; – l’essai de phase III SPCG 14 est basé sur le même schéma de randomisation [17] ; – l’essai STAMPEDE s’intéresse aux patients, soit en situation de rising PSA, soit aux patients métastatiques pour lesquels est initié un traitement par hormonothérapie. Il propose une randomisation en sept groupes de traitement [19] : – le groupe A reçoit une hormonothérapie ou une orchidectomie ; – le groupe B reçoit une hormonothérapie ou une orchidectomie + l’acide zolédronique (Zometa®) ;

– le groupe C reçoit une hormonothérapie ou une orchidectomie + le docétaxel (Taxotère®) ; – le groupe D reçoit une hormonothérapie ou une orchidectomie + le celecoxib ; – le groupe E reçoit une hormonothérapie ou une orchidectomie + Zometa® et Taxotère® ; – le groupe F reçoit une hormonothérapie ou une orchidectomie + Zometa® et celecoxib ; – le groupe G enfin reçoit une hormonothérapie ou une orchidectomie + l’acétate d’abiratérone.

Conclusion En 2011, la radiothérapie adjuvante est le traitement ayant prouvé son efficacité en phase III pour la prise en charge du risque local, du risque de progression biologique et du risque de progression métastatique. La radiothérapie de rattrapage, l’hormonothérapie et la chimiothérapie donnée en situation précoce dans l’histoire de la maladie sont des options thérapeutiques. Il demeure encore une incertitude quant au meilleur moment de la mise en route de ces traitements, et les essais thérapeutiques en cours devraient permettre de répondre à cette problématique. Conflit d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt.

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