APROPOS
D~UN CAS
Andrologie (1996), 6, n ~ 4, 445-450
Une rare association d'un hypgonadisme hypogonadotrophique et d'un carcinome h cellules claires du rein ( h a s a r d o u f a i t s corr416s ?) J. BELAISCH,V. SCETBON
Maternitd de l'HSpital S t Vincent de Paul, Service Pr ChaviniG Paris 75014 et HSpital Europden de la Roseraie
RESUME
r e t a r d p u b e r t a i r e simple et d ' H y p o g o n a d i s me h y p o g o n a d o t r o p h i q u e et il a v a i t re~u u n t r a i t e m e n t d ' c e n a n t h a t e de t e s t o s t 6 r o n e 100 mg/mois + h C G 5000 2 fois / s e m a i n e . E n 1 9 7 7 le t a u x de F S H u r i n a i r e 6 t a i t m e s u r 6 h la F o n d a t i o n de R e c h e r c h e e n H o r m o n o l o g i e h 1 uifl. Sa t e s t o s t 6 r o n e est effondr6e h 0.4 ng/ml. L a r a d i o g r a p h i e de la selle t u r c i q u e 6tait n o r m a l e ai nsi que le caryotype.
La d d c o u v e r t e d ' u n c a r c i n o m e r 6 n a l h cellules claires chez un sujet souffrant d'hypogonadisme hypogonadotrophique, trait~ pendant des ann~es par hCG et plus bri~vement par hMG, c o n d u i t h s ' i n t e r r o g e r s u r la r a i s o n d e cette association. L'association connue d'une aplasie r 4 n a l e u n i l a t ~ r a l e d a n s le s y n d r o m e d e Kallmann, les risques accrus de cancer s u r r e i n a t r o p h i q u e , a i n s i q u e l e s relations entre cancers h cellules rdnales et h y p e r e s t r o g 4 n i e , p o u r r a i e n t e n ~ t r e rexplication.
CONSTATATIONS CLINIQUES Lors de la p r e m i 6 r e c o n s u l t a t i o n le v o l u m e testiculaire 6tait normal : approximativem e n t 20 ml p o u r c h a q u e testicule. Poids et taille : 88,5 kg. ; l m 83. D i s t a n c e sol-pubis : 96cms. E n v e r g u r e : 96cm x2.
E n f i n , la t r o p g r a n d e a c t i v i t ~ s e x u e l l e , s o u s s t i m u l a t i o n , e t l ' a c t i v i t 4 "normale" malgr4 une testost4rone h 0,20 ng/ml m 4 r i t e n t d's soulign~es.
I1 a 3 f r ~ r e s e t u n e sceur t o u s n o r m a u x . L'un est aussi g r a n d que lui, m a i s la taille des a u t r e s est n o r m a l e p o u r la famille. Ils o n t t o u s des e n f a n t s . U n o n c l e m a t e r n e l diab6tique. P a s d ' a u t r e h y p o g o n a d i s m e ni anosmie isol6e connue.
M o t s clds : hypogonadisme hypogonadotrophique, aplasie rdnale hCG, carcinome rdnal.
HISTOIRE DE LA MALADIE M r C. E. n6 en 1959 qui se p l a i n t de st6rilit6 conjugale, n o u s es t a d r e s s 6 en J u i n 1983 pour hypogonadisme hypogonadotrophique ayant r4pondu imparfaitement au traitem e n t c l a s s i q u e g o n a d o t r o p h i n i q u e . L'odor a t de ce p a t i e n t e s t e x c e l l e n t ce qui e s t i m p o r t a n t e n r a i s o n de s a p r o f e s s i o n de t r a i t e u r . A 16 an s il n ' a v a i t pas 6t6 possible de d i s t i n g u e r e n t r e l e s d i a g n o s t i c s de
445
TRAITEMENT Le couple r e c h e r c h a n t p r i n c i p a l e m e n t u n e g u 6 r i s o n de la st 4ri l i t 6 le t r a i t e m e n t suiv a n t a v a i t 6t6 mis en oeuvre h p a r t i r de Mai 1982 : h u m 4 g o n 75u x 3 / s e m et h C G 5000u x 2 / s e m . L'4volution s u i v a n t e des spermog r a m m e s 6tait observ6e :
date J u i l l e t 82 S e p t 82
volume
concentration
mob 1
mob 2
f anormales
? 1,2 ml
azoospermie 2.500/ml
60%
10%
60%
A p a r t i r d'octobre 82 100mg d ' a n d r o t a r d y l / p a r sem ai ne sont ajout~s a u x gonadotrophines. Avril 83
3,2 ml
600.000/ml
60%
35% (6h)
20%
250.000/ml
40%
5%
70%
A r r ~t de u n mois du t r a i t e m e n t : 3 0 J u i l 83
1,5 ml
U n e r~duction de la dose de h C G ainsi que la s u p p r e s s i o n des a n d r o g ~ n e s est d~cid~e e n r a i s o n des ~rections i n c e s s a n t e s dont se
date
volume
plaignait le p a t i e n t avec le t r a i t e m e n t precedent. L a t e s t o s t e r o n e est le 13 sept ~ 7.40 ng/ml.
concentration
mob 1
mob 2
f anormales
Le traitement prescrit est : Inductor 75 x 5/sem + hCG 1500 ou 3000/sem selon tolerance sexuelle. Oct 83
5ml
2.700.000/ml
40%
30% (4h)
73%
D u 2 au 23 nov : I n d u c t o r 75 x 5/sem + h C G 3000/sem Apr~s le 23 nov : I n d u c t o r 75 x 5/sem + h C G 5000/sem
U ne p r e m i e r e IA ~choue. Le 4 J a n v 84 le d e r n i e r s p e r m o g r a m m e montre :
U n e sensibilit~ m a m m a i r e conduit h la perc e p t i o n d ' u n e gyn~comastie. Le v o l u m e de c h a q u e tes ticu le s'~l~ve h 25 ml.
date 4 J a n v . 84
volume
concentration
mob I
mob 2
f normales
5ml
2.500.000/ml
20%
0%
60%
U n e g r o s s e s s e s p o n t a n ~ e e s t alors n o t r e : o v u l a t i o n le 19 Dec 83. A r r ~ t de t o u t t r a i t e m e n t h o r m o n a l : 11 mois plus t a r d c o n s t a t a t i o n s tr~s curieuses. R a p p o r t s 3 fois p a r s e m a i n e (chiffre ~nonc~ d e v a n t sa f emme) alors que sous gonadotrop h i n e s il d e m a n d a i t h avoir deux r a p p o r t s
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p a r jour. Se rase, s e u l e m e n t la m o u s t a c h e , une fois p a r s e m a i n e . N'est j a m a i s fatigue. N ' a r i e n p e r d u de sa force p h y s i q u e . Le volume testiculaire semble avoir peu r~gress~ : 20ml. Pilosit~ p u b o - a b d o m i n a l e toujours peu fournie h limite sup~rieure horizontale. La gyn~comastie n'a pas du t o u t r~gress~.
Les d o s a g e s h o r m o n a u x a u 13 11 85 :
L H :0.4mui/ml.
Testosterone : 0.20 ng/ml. <10pg/ml. F S H : 0 . 3 m u i / m l .
A la m ~ m e d a t e le s p e r m o g r a m m e e s t tr~s faible m a i s n o n n u l :
date N o v e m b r e 85
Estradiol
volume
concentration
mob I
mob 2
f normales
0.5ml
100.000/ml
3%
0%
71%
I1 s ' a g i t d ' u n a d ~ n o c a r c i n o m e h c e l l u l e s claires de 8 cms de d i a m ~ t r e r e s p e c t a n t les lumi~res vasculaires et sans envahissement ganglionnaire.
E n d ~ c e m b r e 86 c o n s u l t e p o u r d ~ s i r d e seconde g r o s s e s s e : il p~se 96 kg. Lors de la c o n s u l t a t i o n s u i v a n t e il r a p p o r t e qu'il n ' a suivi le t r a i t e m e n t conseill~ de 5000 u de h C G p a r s e m a i n e q u e p e n d a n t u n mois e n r a i s o n d e s r ~ p e r c u s s i o n s s u r ses b e s o i n s s e x u e l s q u i d e v e n a i e n t excessifs. I1 lui e s t propos~ u n t r a i t e m e n t de h M G isol~ qu'il ne m e t pas e n oeuvre e n r a i s o n de la s u r v e n u e d ' h ~ m a t u r i e s r~p~t~es f a i s a n t d~couvrir u n e ~ n o r m e t u m e u r d u r e i n op~r~e le 13 avril 87.
date Avril 88
Aucun traitement conseill~.
compl~mentaire
n'est
E n 1988 son b o n ~ t a t de s a n t ~ le f a i t fi n o u veau souhaiter avoir un deuxi~me enfant. Dernier spermogramme :
volume
concentration
mob 1
mob 2
f normales
lml
10.000/ml
0%
0%
90%
ACE 2 . 4 ng/ml et alfa foeto-prot~ine 1.8ng/ml ; hCG molecule enti~re < 1 mui/ml ; sous unit~ 13 <0.1 n g / m l - F S H 0.2 ; L H 0.8 ; T 0.45 ) nous pousse h lui p r e s c r i r e h n o u v e a u u n t r a i t e m e n t de 3 fois 75 unit~s de h M G e t 1500 u de h C G / s e m . U n e i n s e m i n a t i o n e s t effectu~e s a n s succ~s a l o r s q u e le t e s t p o s t coital a v a i t m o n t r ~ la p r e s e n c e de q u e l q u e s spermatozo'ides mobiles. L e couple d~cide de r e c o u r i r h n o u v e a u h l a F I V e t c e t t e fois obtient u n e d e u x i ~ m e grossesse.
U n e h y p e r t r y g l y c ~ r i d ~ m i e h 4g e s t a l o r s d ~ c o u v e r t e : l e s a u t r e s p a r a m ~ t r e s lipidiques sont normaux. D e v a n t n o t r e h ~ s i t a t i o n h p r e s c r i r e le traitement hormonal, son d~sir d'enfant le c o n d u i t h c o n s u l t e r u n c e n t r e de P M A off le c o u p l e e s t s o u m i s h d e s IAC a v e c u n ~jaculat quelquefois azoospermique et contenant parfois quelques centaines de milliers de spermatozoYdes. 3 tentatives de F I V s o n t p r o g r a m m ~ e s m a i s a v a n t l a ponction ovocytaire le sperme est recueilli et ne montre pas de spermatozoides.
E n 1992 t r ~ s g~n~ p a r s a g y n ~ c o m a s t i e il d~cide de se f a i r e o p ~ r e r e t le c h i r u r g i e n r e t i r e 80 g r de t i s s u d e c h a q u e c6t~ e t p r a t i q u e u n e p l a s t i e a r ~ o l a i r e . A u s e i n de t r a c tus f i b r e u x on o b s e r v e u n e p r o l i f e r a t i o n des canaux galactophores sans aucun caract~re atypique.
Cette insistance et la normalit~ de son bilan carcinologique par imagerie et marqueurs :
447
DISCUSSION Le p r e m i e r et plus i m p o r t a n t commentaire c o n c e r n e l ' a s s o c i a t i o n de d e u x a f f e c t i o n s assez r a r e s : l'hypogonadisme hypogonadotrophique et le carcinome a cellules claires du rein. C e t t e association insolite p o u r r a i t t r o u v e r son e x p l i c a t i o n d a n s la fr6quence surpren a n t e observ6e par H a r d e l i n et coll. [2] de l'aplasie r4nale chez les patients a t t e i n t s de s y n d r o m e de K a l l m a n n : 6 fois s u r 11 patients, association publi6e pr4c6demment p a r W e g e n k e [9]. Or on sait que les organes hypoplasiques d6g6n6rent plus souvent que les autres. E n l'occurrence aucune hypoplasie d u r e i n a t t e i n t n ' 6 t a i t o b s e r v 4 e p a r l'urologue, m a i s u n r e l i q u a t e m b r y o n n a i r e p a t h o l o g i q u e p o u r r a i t ~tre a l'origine du d6veloppement de cette t u m e u r . L a question de la parent4 6tiologique e n t r e le s y n d r o m e de K a l l m a n n et l'hypogonadism e h y p o g o n a d o t r o p h i q u e est probablement d ' u n e e x t r e m e complexit6 et loin d'6tre r 4 s o l u e . L e s y n d r o m e de K a l l m a n n l u i m6me est tr6s h4t6rog6ne : sa t r a n s m i s s i o n p e u t 6tre li6 ~ I'X, 6tre autosomique r6cessive ou d o m i n a n t e . I1 p e u t s'agir de formes s p o r a d i q u e s . M6me d a n s les formes familiales li6es ~ I'X, l'exploration g6n4tique est d'une extr6me difficult4 en raison de l'h6t6rog6n6it4 des m u t a t i o n s r e s p o n s a b l e s d u s y n d r o m e de K a l l m a n n . On a en effet pu d6couvrir a u s s i bien des m u t a t i o n s ponctuelles du g6ne [3] qu'une d614tion import a n t e de la r6gion Xp22.3 oh se t r o u v e le g6ne qui c o m p o r t e 14 exons. D ' u n a u t r e c6t6 L a y m a n et al [6] n ' o n t pu m e t t r e en 4vidence d'absence nl! d'~nnm~lio gra,~i6re de la s t r u c t u r e du g6ne de la Gn RH chez 12 p a t i e n t s a t t e i n t s d ' H H et a p p a r t e n a n t 8 f a m i l l e s n o n a p p a r e n t 6 e s . C e p e n d a n t il s'agissait de 10 femmes et 2 hommes alors qu'on connait la forte pr6dominance masculine du s y n d r o m e de K a l l m a n n (5 ~ 7 fois). Les m a l f o r m a t i o n s associ6es au s y n d r o m e de K a l l m a n n sont nombreuses, outre rapla-
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sie r 4 n a l e u n i l a t 6 r a l e , le pes c a v u s , le p a l a i s a r q u 4 , les f e n t e s p a l a t i n e s et des anomalies neurologiques dont l'une a l'origine des m o u v e m e n t s en miroir des m a i n s ont 4t6 d6crits. On sait d'autre p a r t que la prot4ine cod4e p a r le g6ne du syndrome de K a l l m a n n poss6de d'6troites ressemblances avec les p r o t 6 i n e s d ' a d h 6 r e n c e c e l l u l a i r e des n e u r o n e s ce qui explique l'absence de m i g r a t i o n des n e u r o n e s a Gn RH a p a r t i r de la placode olfactive vers r h y p o t h a l a m u s [7, 1]. I1 est possible que le d4faut de ces mol6cules prot4iques soit 6galement a l'origine des anomalies r6nales. Mais le fait que ces anomalies ne sont pas constantes et le fait m6me qu'elles soient unilat4rales conduit a p e n s e r qu'il existe d ' a u t r e s fact e u r s g 4 n 4 t i q u e s ou 6pig6n6tiques impliqu6s dans cette m a l f o r m a t i o n cong6nitale. Le cancer du rein a cellules claires ou carcinome ~ cellules r6nales (renal cell carcinoma) est r a r e - 3% des affections malignes de l'adulte. I1 est consid6r6 comme se d4velopp a n t a p a r t i r des cellules du tube contourn6 proximal. Selon P a v o n e - M a c a l u s o [8]. "I1 semble y avoir peu de doutes que l'ad6noc a r c i n o m e r 6 n a l soit sous u n e sorte d'influence hormonale". 70% de ces t u m e u r s se r e n c o n t r e n t chez l'homme. Chez le h a m s t e r , seul a n i m a l , c e p e n d a n t , a r6agir de cette fa~on, ce c a n c e r est estrog6no-d6pendant. On peut donc se d e m a n d e r si rhyperestrog6nie induite p a r la s t i m u l a t i o n testiculaire par les g o n a d o t r o p h i n e s et dont t6moigne l ' i m p o r t a n t e g y n 4 c o m a s t i e n'a pas contribu6 a u d 6 v e l o p p e m e n t de ce cancer. F a i t digne de r e m a r q u e d a n s ce contexte, ce rare c a n c e r se d 6 v e l o p p e v o l o n t i e r s s u r r e i n unique, l ' a u t r e rein 4 t a n t cong6nitalement a b s e n t ou r e t i r 6 p o u r 16sion b e n i g n e [4]. P a v o n e - M a c a l u s o e t al. c o n s i d 6 r e n t que ad4nomes et carcinomes a cellules r6nales doivent 6tre r 4 u n i e s d a n s le m4me cadre. Ils d6clarent d ' a u t r e part, quoiqu'en 6mett a n t des r6serves, que "il a 6t6 sugg6r6 que les ad6nomes sont plus sujets a se d4velopper sur des reins a t r o p h i q u e s avec hyperplasie focale t u b u l a i r e que s u r des r e i n s
pr6c6dent est un fait biea connu. Les progr6s d e l ' a s s i s t a n c e m 6 d i c a l e h l a p r o c r 6 a tion et les effets m~me insuffisants du traitement classique ont permis la deuxi~me grossesse. Aujourd'hu~ avec l'ICSI les besoins en traitements gonadotrophiniques sont probablement encore bien moindres.
normaux". On est imm4diatement conduit h rapprocher cette anomalie cong6nitale r 6 n a l e d e c e l l e s r e n c o n t r 6 e s d a n s le s y n d r o me de Kallmann. Nous avons pens6 utile de rapporter cette observation pour enrichir la casuistique des hypogonadismes hypogonadotrophiques n o n k a l l m a n n i e n s q u i r i s q u e n t de t r o u v e r un jour une explication mol6culaire. Peut ~tre aussi faut-il consid4rer que l'examen syst6matique par 6chographie des reins sugg6r4 chez tousles sujets atteints de synd r o m e d e K a l l m a n n [2] d e v r a i t 6 t r e 4 t e n d u h tous les hypogonadismes hypogonadotrophiques diagnostiqu6s.
BIBLIOGRAPHIE
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L a s e c o n d e r 4 f l e x i o n se r a p p o r t e h l ' a c t i v i t 6 sexuelle masculine que le couple jugeait tr6s satisfaisante - 3 rapports par semainea l o r s q u e le t a u x d e t e s t o s t 6 r o n e p l a s m a t i q u e 6 t a i t e f f o n d r 6 h 0.20 n g / m l . Ce s u j e t pr4sentait par ailleurs une grande sensibilit6 6rotique h la stimulation hormonale puisque ses besoins sexuels devenaient p6nibles pour sa femme et son 6rection incessante sous gonadotrophines alors que s a t e s t o s t 4 r o n e se s i t u a i t h l a v a l e u r n o r m a l e d e 7.7 n g / m l . D'ofi l e s d i f f i c u l t 6 s d e l'instauration d'un traitement substitutif satisfaisant aussi bien du point de vue sexuel que de la stimulation spermatog4n6t i q u e . C e t t e d i s c o r d a n c e se c o m p l i q u a n t d e l ' i n s u f f i s a n t e r 6 p o n s e - q u i le p r 6 o c c u p a i t de la pilosit6 faciale et corporelle malgr6 la correction du d6ficit androg6nique. C'6tait d ' a i l l e u r s ce d 4 f a u t de l a p i l o s i t 6 q u i a v a i t p o u s s 6 l e p r e m i e r e n d o c r i n o l o g u e -h q u i l ' h y p e r s e n s i b i l i t 6 6 r o t i q u e a v a i t 6t6 c a c h 6 e ajouter de roenantate de testost6rone aux gonadotrophines
3. HARDELIN JP., LEVILLIERS J., DELCASTILLO I., COHEN SALMON M., et al. : X chromosome linked Kallmann syndrome : Stop mutations validate the candidate gene. Proc Natl Acad Sci USA. Genetics 89 : 8190-8194, 1992. 4. DE KERNION JEAN B. : Renal Tumors in CAMPBELL'S UROLOGY, Fifth Edition, vol 2 : 12941342, 1986. 5. KUHN JM., LEFEBVRE H., ~r M. : Aspects endocriniens des tumeurs testicul ~ires ENDOCRINOLOGIE MASCULINE, Editeurs Doin, 1996. h paraitre 6. LAYMAN LC., WILSON J r . , HUEY LO., LANCLOS KD., PLOUFFE L., McDONOUGH PG. : Gonadotropin releasing hormone, follicle stimulating hormone beta luteiniziug hormone beta gene structure in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism.Fertil Steril 57 : 42-49, 1992. 7. LEGOUIS R., HARDELIN JP., LEVILLIERS J., CLAVERIE JM., COMPAIN S., WUNDERLE V., MILLASSEAU P., LEPASLIER D., COHEN D. et al. : The candidate fene for the X linked Kallmann syndrome encodes a protein related to adhesion mol~culor Cell 67 : 4t2.~-a35 1991. 8. PAVONE-MACALUSO M., INGARGIOLA GB., LAMARTINA M : Aetiology of Renal cancer in RENAL TUMORS - Proceedings of the first International Symposium on Kidney Tumors Progress in clinical and biological research, Vol 100, 255-271, 1982.
Le troisi~me commentaire porte sur la dissociation entre un volume testiculaire particuli~rement satisfaisant paraissant s'~tre 41ev6 h 30 m l e t u n e s p e r m a t o g e n ~ s e t o u j o u r s t r ~ s f a i b l e q u e l l e q u ' a i t 6t6 l a d u r 6 e du traitement gonadotrophinique. La grossesse spontan6e malgr6 la faible valeur du s p e r m o g r a m m e t e l l e q u ' e l l e e x i s t a i t le m o i s
9. WEGENKE JD., UEHLING DT., WEAR JBJ., GORDON ES., BARGMAN., et al. : Familial Kallmann syndrome with unilateral renal aplasia. Clin. Genet 7 : 368-381, 1975.
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ABSTRACT Rare association hypogonadotropic h y p o g o n a d i s m a n d r e n a l cells c a r c i n o m a d. BELAISCH, V. SCETBON T h e d i a g n o s i s o f a r e n a l cell c a r c i n o m a in a patient suffering of hypogonadot r o p i c h y p o g o n a d i s m (HH) t r e a t e d f o r y e a r s by hCG, a n d d u r i n g a y e a r a n d half by hMG, leads to hypothesis on the reasons of this association. The observations published on the a s s o c i a t i o n of r e n a l a p l a s i a in HH of
450
the Kallmann syndrom, the possible increased risks of renal carcinoma on hypoplastic kidneys and the putative i n t e r r e l a t i o n b e e t w e n r e n a l cell c a n c e r and hyperestrogenism might be the explanation Besides the excessive sexual activity under testicular stimulation and the "normal" a c t i v i t y i n s p i t e o f a v e r y low p l a s m a t e s t o s t e r o n e (0,20 n g / m l ) a r e underlined. Key words : hypogonadotropic hypogonadism, renal aplasia, hCG, renal carcinoma.
